Estudio de estabilidad del Nitroprusiato de sodio frente a diferentes condiciones de fpH, Temperatura, Luz, oxígeno. Stability study of sodium Nitroprusside against different pH conditions, temperature, light, oxygen. RESUMEN La información sobre la estabilidad de un ingrediente farmacéutico activo es una parte integral del acercamiento sistemático para la evaluación de la estabilidad. Los atributos generales que deben ser evaluados en un IFA en un estudio de estabilidad son la apariencia, la identificación y la potencia o concentración de los productos de descomposición, sin embargo, se pueden utilizar otros parámetros susceptibles de alteración, dependiendo de las características del IFA. En este estudio se evaluará la estabilidad del nitroprusiato de sodio, medicamento antihipertensivo fotolábil, en solución acuosa al 0.75% p/v, donde se hará seguimiento cada 3 día por una semana. Se expuso la solución a una temperatura de 40°C y 25°C, bajo condiciones de exposición o ausencia de luz, aire(oxígeno), sustancias como EDTA, bisulfito de sodio y cobre en forma de sulfato. Además se evaluará el efecto del pH del medio (básico o ácido).La solución se expuso a estas condiciones para determinar posibles cambios físicos y evaluar cuales serían los factores determinantes que deben ser controlados, para el uso adecuado de este medicamento en la práctica clínica. Palabras Clave: Estabilidad, Clave: Estabilidad, pH, temperatura, fotolábil, Nitroprusiato de sodio, práctica clínica. SUMMARY Information on the stability of an active pharmaceutical ingredient is an integral part of the systematic approach to the assessment of stability. The general attributes that must be evaluated by API in a stability study are the appearance, identification, and the power or concentration of the decomposition products, however, can use other parameters which change depending on the characteristics of the API. In this study the stability of sodium Nitroprusside, photolabile antihypertensive drug, in aqueous solution 0.75% w/v, where he will be monitored every third day for a week. solution at temperature of 40°C and 25°C were exposed under exposure conditions or absence of light and air(oxygen), substances such as EDTA, sodium bisulfite and shaped copper sulfate. Besides the effect of the pH of the medium was evaluated (basic or acid). The solution was exposed to these conditions for possible physical changes and assesses the determinants factors that must be controlled proper use of these medicine in clinical practice would be. Keywords: stability, pH, photolabile, sodium nitroprusside, clinical practice. INTRODUCCIÓN
Desde muchos años atrás, la preformulación para el desarrollo de una forma farmacéutica ha sido la etapa más importante para la buena elaboración de un producto farmacéutico cómo puede ser un medicamento. Uno de los objetivos de esta etapa, es la comprobación de la estabilidad frente a los diferentes agentes que pueden causar la degradación del producto, por ende dicho factor se ha vuelto indispensable de estudiar y hasta el día de hoy,es uno de los factores que requiere mayor atención. La farmacopea USP define la estabilidad de un producto farmacéutico como: “Grado en que un producto conserva, dentro de los límites especificados y durante un periodo de almacenamiento y uso ( es decir, su tiempo de conservación), las misma propiedades y características que poseía en el momento de su fabricación”. A su vez, designa 5 tipos de estabilidad que deben ser estudiados en la elaboración de la forma farmacéutica (ver preinforme).(1) En algunos casos se ha establecido un nivel máximo de generación de uno o varios productos de descomposición y en estos, la aparición de los compuestos críticos debe ser evaluada permanentemente a lo largo del tiempo de almacenamiento, para determinar el límite de utilización del IFA.(2) A su vez, es necesario tener muy presente que todo producto farmacéutico al ser terminado debe tener una apariencia fresca, elegante y profesional, durante el tiempo que permanece en el estante debido a que cualquier cambio en la apariencia física, tales como pérdida de color o turbidez pueden hacer que el paciente o consumidor pierda la confianza en el producto.(3) MATERIALES Y MÉTODOS Materiales 1 bureta, 1 pipeta, 1 pipeteador, 32 tubos de ensayo, 2 vasos de precipitados, 1 soporte universal, una pinza, papel aluminio, NaOH (0.1N),sulfato de cobre (3 ppm), EDTA (0.06% p/v), bisulfito de sodio (0.6 %p/v), aceite mineral.(material usado por cada condición) Métodos Para la evaluación de la estabilidad del nitroprusiato de sodio se trata bajo pH básico y acido y a temperatura de 25°C y 40°C. Se prepararon distintas soluciones las cuales contenían sustancias variando entre EDTA, bisulfito de sodio, iones Cu y agua, estas mezclas se colocaron en distintos tubos de ensayo, y posteriormente se les añadió a cada una 1 mL de nitroprusiato de sodio. Se prepararon soluciones duplicado, las cuales igualmente se colocaron en tubos de ensayo En primer lugar, se adicionaron 2 mL de NaoH 0.1N de la 65 a la 128, o HCl 0,1 N en las soluciones de la 1 a la 64 posteriormente, según el árbol de estabilidad se añadieron 1 mL de sulfato de cobre (3 ppm), EDTA (0.06% p/v), y bisulfito de sodio (0.6% p/v), respectivamente y manteniendo ese orden de adición. Además se trabajó en condiciones de aerobiosis y anaerobiosis y se controló la exposición o no a la luz. para mantener la anaerobiosis se colocó una capa de aceite mineral y para controlar la
exposición a la luz se cubrieron los tubos de ensayo con papel de aluminio. Posteriormente se llevaron las disoluciones de la 33 a la 64 y de la a la estufa a 40°C. Se revisaron las soluciones los días martes, miércoles y viernes, observando los cambios físicos en cada una de ellas en el transcurso del tiempo, fenómenos como el cambio de coloración, formación de precipitados y cambios de volumen, se tuvieron en cuenta en el control de seguimiento realizado. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Tubo
Color
Precipitado
Disminución del volumen
1
Azul oscuro
No
si
2
Transparente
No
No
3
Azul muy oscuro
no
no
4
Perdida de coloración en comparación a la muestra control
No
No
5
Amarillo tenue
no
no
6
transparente
No
No
7
Azul
Azul oscuro
No
8
Perdida de coloración en comparación a la muestra control
No
No
9
Azul oscuro
No
Leve
10
Perdida de coloración en comparación a la muestra control
no
No
11
Azul oscuro
No
No
12
Perdida de coloración en comparación al control
no
No
13
Verde aguamarina
No
No
14
transparente
No
No
15
Azul claro
Azul oscuro
No
16
Perdida de coloración en comparación al control
No
No
17
Azul oscuro
No
Si
18
transparente
No
No
19
Azul oscuro
No
No
20
Perdida de coloración en comparación al control
no
no
21
Amarillo tenue
No
No
22
Perdida de coloración en comparación al control
no
No
23
azul
azul
No
24
Perdida de coloración en comparación al control
No
No
25
Azul oscuro
No
No
26
Perdida de coloración en comparación al control
No
No
27
Azul oscuro
No
No
28
Perdida de coloración en comparación al control
No
No
29
Trazas de azul
Azul oscuro
No
30
Perdida de coloración en comparación al control
No
No
31
Azul claro
Gran cantidad azul oscuro
No
32
Perdida de coloración en comparación al control
No
No
33
Amarillo claro
No presenta
si
34
Transparente
No presenta
si
35
Transparente
No presenta
no
36
amarillo claro
No presenta
no
37
Amarillo claro
No presenta
si
38
Transparente
No presenta
si
39
Fase densa amarillo claro
No presenta
no
40
amarillo claro
No presenta
no
41
amarillo claro
No presenta
si
42
amarillo claro
No presenta
si
43
transparentes
No presenta
no
44
Transparente
No presenta
no
45
amarillo claro
No presenta
si
46
amarillo claro
No presenta
si
47
transparente
No presenta
no
48
Fase densa amarillo claro
No presenta
no
49
amarillo claro
No presenta
si
50
Amarillo claro
No presenta
si
51
transparentes
No presenta
no
52
Fase densa amarillo claro
No presenta
no
53
Amarillo claro
No presenta
si
54
transparente
No presenta
si
55
transparentes
No presenta
no
56
transparentes
No presenta
no
57
Amarillo claro
No presenta
si
58
transparente
No presenta
si
59
transparentes
No presenta
no
60
transparentes
No presenta
no
61
Amarillo claro
No presenta
si
62
Amarillo claro
No presenta
si
63
transparentes
No presenta
no
64
Fase densa amarillo claro
No presenta
no
65
amarillo
naranja
no
66
amarillo pálido
no
si
67
amarilla
naranja
no
68
amarillo
naranja
no
69
amarillo intenso
naranja
no
70
amarillo claro
no
no
71
amarillo
naranja
no
72
amarillo intenso
no
no
73
amarilla
naranja
si
74
traslúcida algo naranja
mínima color naranja
no
75
traslúcida algo naranja
naranja
si
76
incolora
naranja
si
77
amarillo verdoso
naranja
si
78
verde tenue
amarillo
si
79
traslúcida hacía naranja
naranja
no
80
amarillo
naranja
no
81
amarilla
amarillo
si
82
incoloro
no
no
83
traslúcida hacia amarillo
naranja
si
84
amarillo intenso
no
no
85
amarillo verdoso
no
no
86
amarillo
no
si
87
naranja claro
naranja
no
88
amarillo intenso
no
si
89
amarillo verdoso
naranja
no
90
incoloro
no
no
91
naranja claro
naranja
no
92
amarillo cobre
no
si
93
amarillo verdoso
naranja
no
94
amarillo claro
naranja muy poco
si
95
amarilla
naranja
no
96
amarilla
amarilla
no
97
amarillo claro
no
si
98
Naranja claro
no
no
99
amarillo turbio
no
no
100
amarillo turbio
no
no
101
amarillo
no
si
102
amarillo claro
si amarillo
si
103
amarillo turbio
si amarillo
si
104
amarillo turbio
no
no
105
amarillo claro
si naranja
si
106
amarillo claro
si naranja
si
107
transparente
si, un poco, amarillo
no
108
transparente
si amarillo
no
109
amarillo oscuro
no
si
110
amarillo claro
si amarillo
si
111
amarillo claro
si amarillo
no
112
amarillo
no
no
113
amarillo turbio
no
si
114
amarillo claro
no
si
115
amarillo turbio
no
si
116
amarillo turbio
no
no
117
amarillo
no
si
118
amarillo
no
si
119
amarillo turbio
no
no
120
amarillo turbio
no
no
121
amarillo claro
si naranja
si
122
amarillo/transparente
si amarillo
no
123
transparente
no
no
124
transparente
no
no
125
amarillo
no
no
126
amarillo claro
si amarillo
no
127
amarillo
no
no
128
amarillo claro
si amarillo
no
El nitroprusiato es un complejo de hierro, que consiste en un anión complejo constituido por un centro de Fe octaédrico rodeado por 5 ligandos de cianuro fuertemente unidos y uno óxido nítrico lineal, la reacciones asociadas a este compuesto se asocian al ligando con el óxido nítrico por desplazamiento del ligando los cuales se dan en presencia de aniones principalmente , el cual tiene
como estado de oxidación en esta especie de (III); el complejo de nitroprusiato tiene una carga neta de -2 razón por la cual este no precipita sino que se mantiene en solución, los iones de Cu en la solución interactúan con el complejo de nitroprusiato generando un nuevo complejo férrico-cuproso, los iones cobre agregados inicialmente tienen estado de oxidación (II), estos en presencia de nitroprusiato de sodio se reducen a Cu(I) y así pueden formar dos complejos que son dependientes del pH, en medio básico predomina el complejo 2− [CuFe(CN )5 NO ] (4) Algunos estudios establecen equilibrios del NPS-NaOH como lo muestra la ecuación 1; dentro de dicho equilibrio se establecieron también otros equilibrios (ecuaciones 2-4) intermedios que generaban NO 2 como producto, lo que nos muestra la disminución de volumen de las mezclas dado el escape de dicho producto. 2−
[ F e(CN )5 NO ]
2−
[ F e(CN )5 NO ]
−
4−
+ 2OH ↔ [ F e(C N )5 NO 2 ] +
−
OH
+
3−
→ [ F e(CN )5NO 2H ]
H 2O
+ H 2O
ecuación 1 ecuación 2
[ F e(CN )5 NO 2H ] 4−
[ F e(CN )5 NO 2 ]
3−
+
+
−
OH
H 2O
4−
→ [ F e(CN )5 NO 2 ] 3−
↔ [ F e(CN )5OH 2 ]
+
+
H 2O
H 2O
ecuación 3 ecuación 4
El mecanismo de oxidación del NPS depende del medio en el que se encuentre, en un medio acuoso la velocidad de autooxidación es dependiente del pH que ocurre muy lentamente en medio acido y que produce coloración amarilla en la solución [Fe(CN)5NO]^-3 + H+ ------> [Fe(CN)4NO]^-2 + HCN EL ph ácido desfavorece el cambio de ligandos que lleva a la liberación del NO, la actividad del EDTA disminuye como agente secuestrante de iones de cobre dado que por su pKa a Ph ácido el EDTA no se encuentra disociado.Deberíamos encontrar que a un pH ácido el nitroprusiato presenta mayor estabilidad pero menor protección ante los iones cúpricos dado dado que eL EDTA no ha formado el complejo de coordinación razón por la cual habría mayor probabilidad de oxidación, en presencia de aquellas soluciones que no contengan bisulfito con agente protector . El ion cobre es un agente oxidante que oxida al nitroprusiato formando compuestos de color azul, pero debido a la presencia de EDTA en un ligando quelador estable con metales oxidantes como el Cu la solución no cambio de color. El NPS es un complejo de hierro que tiene como estado de
oxidación en esta especie de (ll) el complejo de NPS tiene una carga neta de -2 a razón por la cual este no precipita sino que se mantiene en solución, los iones Cu+2 en la solución interaccionan con el complejo de NPS generando un nuevo complejo férrico cuproso, los iones de cobre agregados inicialmente tienen estado de oxidación (ll) estos en presencia de NPS se reducen a Cu(l) y así puede formar 2 complejos los cuales son independientes del pH haciendo que en medio ácido predomine el [CuFe(CN)4NO] Por su parte el bisulfito al ser un agente reductor se oxida con mayor facilidad que el nitroprusiato en presencia del ion cúprico y por lo tanto brinda protección del nitroprusiato. Aunque se encontró en la literatura de que el nitroprusiato pierde estabilidad con la presencia de bisulfito
Se ha reportado que la formación de complejos acuapentacianoferrato (II y III) está relacionado con la presencia de oxígeno en el medio, esto debido a que el oxígeno es un agente que puede convertir el NO- en NO3 y acidificar la solución, también se oxida el Fe+2 a Fe+3, lo que permite la ocurrencia de otro tipo de reacciones secundarias. Si bien la formación de los complejos es una reacción de fotodegradación debido a que el nitroprusiato no reacciona directamente con el oxígeno, este último es un fuerte catalizador de esta. También se debe tener en cuenta que según la estequiometría de la reacción una cantidad determinada de nitroprusiato reaccionara con una cantidad dada de fotones y será catalizada por una determinada cantidad de oxígeno, por tanto sólo en determinadas proporciones de las sustancias, la reacción tendrá su máxima velocidad. La degradación se vuelve más crítica en cuanto sus concentraciones sean más bajas, debido a que el agua contiene en su seno molecular trazas de oxígeno disuelto y la cantidad requerida de fotones para que suceda la reacción va a ser menor, por tanto la reacción alcanza su velocidad máxima con mayor facilidad. En una exposición a la luz del Nitroprusiato de sodio, se observa que se genera un cambio de coloración de aquellas muestras que estuvieron en contacto directo con este. Se debe
principalmente a una liberación de Azul de Prusia (Fe4[Fe(CN)6]3),compuesto responsable de la coloración azul vista en los tubos expuestos a la luz, ácido cianhídrico presentando un pH más bajo, debido a la producción de este y óxido nítrico (producido inmediatamente a la exposición, explicado por el fenómeno anteriormente descrito). La reaccion de descomposicion no se ve favorecida en pH ácido, por ello se presenta un lento cambio de coloración, donde se presenta en la observaciones de una semana. También otro factor que desfavorece la velocidad de reacción es la exposición a luz de baja energía, donde en luz UV se podría presenciar un cambio más veloz, porque se produce un complejo intermediario monoacuoferricianuro en pocas horas se reduce a nitroferricianuro, pero esta reacción necesita medio básico, así que este fenómeno no se presenta en lo observado. Según información reportada en la literatura, la temperatura óptima de almacenamiento del nitroprusiato es de 25 C con un rango de 15 C a 30 C, las muestras de los tubos entre la 33 y la 64 fueron almacenadas a 40 C, además de que las soluciones se recomienda usarlas en 24 horas, por lo que el nitroprusiato puede haberse descompuesto debido a las condiciones de almacenamiento, por lo que se explica la uniformidad del color de las muestras En general en las soluciones de la 33 a la 64 no se presentan cambios importantes, comparando con la muestra guía y con el pasar de los días, en cuanto a la coloración o la precipitación a pesar de estar expuesto a los iones de cobre esto se puede atribuir a que el nitroprusiato permaneció estable ya que dentro de la estufa estaba en condiciones de oscuridad, se ve que los tubos en condiciones aeróbicas pierden volumen por evaporación lo que se puede considerar normal por la presencia de agua en las soluciones preparadas.
En el analisis de pH basico a temperatura ambiente se observa que las muestras ausentes de cobre presentaron menor incidencia a manifestar precipitación y coloración como indicio de mayor estabilidad respecto a las que sí lo presentaron, en las que se observaba un precipitado de color naranja. De igual manera, las soluciones con cobre que contienen EDTA presentaron mayor estabilidad, ya que este último actúa como un compuesto quelante que evita la precipitación, formando complejos con metales, en este caso con el cobre y el hierro, teniendo en cuenta que el cobre es considerado un agente de inestabilidad, debido a que puede oxidar al nitroprusiato en condiciones básicas para formar la especie [CuIFe(CN) 5NO]2−[4] y al estar presente el EDTA evita por complejación de los iones cúpricos la oxidación del ingrediente activo. La luz es otro factor que genera degradación del nitroprusiato, ya que se ha reportado que este compuesto sufre fotodegradación, donde se producen óxido nítrico y cianuro libre . La sensibilidad de este fármaco está restringida a longitudes de onda de la luz blanca y azul (460 – 482 nm), se observa mayor estabilidad en exposición a luz roja (618 – 780 nm) [5] Debido a que es un fármaco muy sensible frente al efecto de la luz, cuando éste es expuesto, una elevada proporción del medicamento (20% o más) se degrada al cabo de 4 horas [6], la luz hidroliza al nitroprusiato y lo convierte en cianuro, que es tóxico. Mientras que la solución sea protegida, ésta puede permanecer estable durante aproximadamente un año.
La reacción producida establece una serie de pasos en los que se involucra la formación de especies fotoionizadas y su posterior conversión a pentacianoferrato (Fe(CN)5(H2O)) ⁻² por la pérdida de monóxido de nitrógeno. El complejo resultante es la liberación del cianuro, aunque tras una fotodisociación completa solo se libera el 10% de monóxido de nitrógeno presente en la molécula, evidenciando posiblemente la formación de moléculas intermedias más estables [5]. Por lo tanto es importante evitar la exposición a la radiación solar de los productos farmacéuticos que contengan este ingrediente activo, ya que la liberación de cianuros implica riesgo de alta toxicidad para el paciente. El efecto de la privación de luz reportó más estabilidad respecto a la presencia de luz principalmente en las muestras 82,86,90 y 94, aunque hay que considerar que se pudo manifestar degradación por efecto de otro factor como la acción del ion cobre como se evidenció en la muestra 74. El bisulfito de sodio es un compuesto que puede oxidarse más fácilmente que el fármaco, por tanto, esta característica ayudará a proteger al nitroprusiato de la oxidación. Aunque debemos tener presente que el bisulfito de sodio no es el único agente antioxidante, en la actualidad en la industria farmacéutica existen diferentes agentes preservante ejemplo: ácido ascórbico [7]. Cabe resaltar que el pH básico trabajado favorece el efecto acomplejante del EDTA mejorando la estabilización que aporta este compuesto ya que de acuerdo al diagrama de distribución de especies [8], el EDTA a pH ácidos no podría ejercer la acción complejante con efectividad que se manifestará con mayor oxidación del activo en presencia de cobre. En cuanto a la exposición al aire se relaciona directamente con el oxígeno y las especies que este pueda formar con nitrógeno debido a que estos son los principales componentes del aire. En este caso la presencia de NO- y NO3- al igual que la acidificación del agua y la oxidación del hierro que desencadena el contacto del oxígeno con la solución, esto a su vez puede desencadenar reacciones secundarias que permiten la formación de complejos y de esa forma desestabilizar la solución. No obstante si bien la formación de complejos es por un agente de fotodegradación, el oxígeno sirve como agente catalizador de la reacción [9]. En el analisis de las muestras en medio basico a 40° se observó en las muestras que estaban expuestas al aire, es decir, que no poseen la capa de aceite mineral, que la mayoría tuvo pérdidas de volumen por efecto de la temperatura (aproximadamente un 25% del volumen total), las moléculas estaban en constante movimiento generando una liberación de estas al ambiente; además, la exposición del aire se relaciona con el oxígeno y las especies que ésta pueda formar con nitrógenos debido a que son componentes principales del aire, la presencia del NO- NO3- al igual que la acidificación del agua y la oxidación del hierro que se desencadena en contacto del oxígeno con la solución, que a su vez pueden formar complejos y puede llegar a desestabilizar la solución, ya que la formación de complejos es por efecto de fotodegradación, mientras que el oxígeno actúa como agente catalizador de las reacciones.
Igualmente observamos el efecto de pH, al comparar con la muestra patrón que era incolora, al trabajar en medio básico obtuvimos muestras con tonos amarillos, esto debido a que el mecanismo de oxidación del Nitroprusiato de sodio depende del medio en que se encuentre, si están presentes aceptores débiles o fuertes de protones ( ácidos o bases). En un medio básico acuoso la velocidad de autooxidación es dependiente del pH, que ocurre muy rápidamente a pH alcalino para producir una solución de color amarillo intenso o naranja. El nitroprusiato es un medicamento fotosensible (expuesto a la luz, tiene una vida media de 4 horas , con una degradación mayor o igual al 20%) por lo que debe mantenerse al resguardo de la luz en envases apropiados, ya que su estabilidad aumenta a un periodo mayor de un año (4); se ha reportado que este compuesto sufre fotodegradación donde se produce óxido nítrico y cianuro libre, la sensibilidad de este fármaco está restringido a longitudes de onda de luz blanca y azul (618-780 nm). La luz hidroliza al nitroprusiato y lo convierte en cianuro, que es tóxico, por lo tanto es importante evitar la exposición a la radiación solar de los productos farmacéuticos que contengan este ingrediente activo, ya que la liberación de cianuro implica riesgo para el paciente. Se observa que en las muestras ausentes de cobre presentan menor incidencia al manifestar precipitación y coloración los cuales presentan mayor estabilidad respecto a los que sí presentaron un precipitado amarillo claro, también las soluciones con cobre que contienen EDTA se vieron más estables, ya que actúa como compuesto gelante que evita la precipitación. La temperatura pudo haber influenciado en la aparición de precipitados ya que algunas muestras en donde no se encontraba cobre y estaban aisladas del ambiente con el aceite por lo que tampoco tenían contacto con el oxígeno presentaron este fenómeno como son la 122, 126 y 128 en las no hubo disminución de volumen por lo tanto la presencia de precipitado tanto en estas como en las demás muestras donde se presentó es un claro indicio de que el fármaco se podría estar degradando,esto se puede además asociar a que en las muestras de la 113 al 128 el ion cobre fue reemplazado por agua, con lo cual la concentración de agua aumentó y al haber interactuado con el ion hierro se pudo haber formado el hidróxido correspondiente. Entre los ensayos que vale la pena resaltar se encuentran el número 123 y 124 estas dos sustancias se sometieron a las mismas condiciones lo unico que cambio fue la exposición a la luz en donde como ya se dijo no se realizó de forma óptima, en esta pruebas no se evidenciaron cambios significativos en la coloración respecto a la sustancia patrón, como tampoco la disminución de volumen y aparición de precipitado por lo que en principio se tendería a pensar que este tipo de condiciones permiten mejorar la estabilidad del fármaco lo cual no se puede corroborar simplemente con pruebas de carácter cualitativo como son las que estamos realizando ya que pudieron haber seguido un camino de degradación diferente en donde no es tan evidente que el nitroprusiato se esté degradando, para confirmarlo habría que realizar pruebas de tipo cuantitativo recomendadas por la literatura para conocer la concentración del nitroprusiato y así determinar si todavía está presente
entre las que se encuentran la espectrometría, cromatografía, potenciometría y la más recomendada la polarografía.
CONCLUSIONES ● aunque el edta sea un protector este no protege de la fotoionización al nitroprusiato y por ende este tiende a liberar grupos ciano lo cual sería un peligro a la hora de ser administrado ● la mejor forma de proteger al nitroprusiato es el uso de antioxidantes ya que estos evitan que se acompleja debido a la oxidación ya que el oxígeno en algunos casos es el catalizador en la fotodegradación ● el ph tiene mucha influencia en la estabilidad y mas el ph básico debido a que este potencia el efecto de los grupos protectores ya que este también impide el acomplejamiento ● El pH ejerce una importante influencia en la estabilidad del nitroprusiato de sodio, de tal forma que a pH básico se favorece la oxidación y degradación de este compuesto. Así mismo se favorece la formación de precipitados de hierro como 3 F e(OH ) . ● La presencia de iones Cu favorece la degradación del nitroprusiato y en especial de la formación de precipitados de hierro. Su efecto se ve disminuído por la presencia de EDTA en la solución, ya que este último es un agente quelante que forma complejos muy estables con el cobre. ● La presencia de luz sobre el nitroprusiato de sodio confiere a la aceleración de la oxidación del producto. AGRADECIMIENTOS Al departamento de farmacia de la Universidad Nacional de Colombia por facilitar las instalaciones del laboratorio de Farmacotecnia , los reactivos y materiales necesarios para el desarrollo de esta práctica. Al profesor Fleming Martínez por su acompañamiento y asesoría durante la práctica. BIBLIOGRAFÍA 1.Decreto 677 de 1995. Tomado de : http://www.col.ops-oms.org/medicamentos/Documentos/dec677_95.htm. Junio 2015 2.Ensayos de estabilidad para ingredientes farmacéuticos activos. Tomado de : http://www.minsalud.gov.co/Documentos%20y%20Publicaciones/6u%c3%8DA%20PARA% 20EL%20DESARROLLO%20Y%20PRESENTACI%C3%93N%20DE%20LOS%20ESTUDIO S%20DE%20ESTABILIDAD%20DE%20MEDICAMENTO%20CONVENCIONALES.pdf 3.Cedeño Cedano DrAngel. “compendio de Tecnología Farmacéutica de preparados Líquidos”. Universidad Autónoma de Santo Domingo. Facultad de ciencias de la salud. 2 edición pág 44-46. 4] Helena M. Carapuçaa, Olga M.S. Filipea, João E.J. Simãoa, Arnold G. Foggb; Electrochemical studies of nitroprusside in the presence of copper(II): formation of Cu(I) reduced nitroprusside species; Journal of Electroanalytical Chemistry, Volume 480, Issues 1–2, 25 January 2000, Pages 84–93.
[5] Arnold, W.P; Longnecker, D.E; Epstein, R.M. “Photodegration of Sodium Nitroprusside: Biologic Activity and Cyanide Release” Anesthesiology 1894, (61), pp.254-260 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6089613 Consultado: 22/11/14 [6] Manual de Preparación de Medicamentos Parenterales. Sánchez, A. Escobar, R. 2006 pp: 146 http://www.conasa.gob.ec/codigo/publicaciones/manual_prepa_m_parenterales.pdf [7] k.A Connors, G.L Amidon, V.J Stella, “ chemical stability of pharmaceuticals- A Handbook for pharmacist” John Wiley and Sons, 1986, 2da edición, pp 88, 101-103 [8] Determinación complexométrica con EDTA de la dureza de aguas corrientes y aguas minerales. Disponible en http://www.escritoscientificos.es/trab21a40/durezagua/pagina05.htm. [9] Van Luenen, AC; Kofs-Kemper, W.’’Stability and degration of sodium Nitroprosside’’ Pharmaceutist Scientist. 1979 pp 52-64 [10]Van Luenen, A.C., Kofs-Kemper, W. ”Stability And Degradation of Sodium Nitroprusside” pharmaceutish Weekload Scientific Edition. 1979, 1(14),pp. 52-64. [11]Toma, H.E. “Iron(II) catalysis in the oxidation of acuapentacyanoferrate (II) complex by molecular oxygen” Inorganica chemical acta. 1975, (15) pp 205 - 211 [12]M. J. Frank, J.B. Johnson, S.H. Rubin, “Spectrophotometric Determination of Sodium Nitroprusside and Its Photodegradation Products”, Journal of Pharmaceutical Sciences, (2010) pp 44-47 ANEXOS - Monografías de las sustancias NITROPRUSIATO DE SODIO:
Nº CAS: 13755-38-9 Fórmula molecular: C5FeN6Na2O.2H2O PM: 297.95 g/mol Almacenamiento: Bien cerrado, en lugar bien ventilado. Acceso sólo autorizado a técnicos especializados. SEco. Temperatura de almacenamiento: sin limitaciones. Información importante en relación con la salud, la seguridad y el medio ambiente: Valor de pH:(50 g/l H2O, 20 ºC) ~ 5 Solubilidad en agua: (20 °C): 400 g/l (descomposición lenta) Condiciones a evitar: Calentamiento fuerte. Materias a evitar: ácidos.
Bisulfito sódico: Otros nombres: Sulfito Ácido de Sodio, Sal Monosódica de Ácido Sulfuroso Fórmula: NaHSO3 Nº CAS: 7631-90-5E Estado: Sólido cristalino Densidad: 423 kg/m3; 0,423 g/cm3 Masa molar: 104.06 g/mol Punto de fusión: 150 K (-123 °C) Sulfato de cobre: Otros nombres: Sulfato de cobre (II), Sulfato cúprico Fórmula: CuSO4 Nº CAS: 7758-98-7 Estado: Sólido Apariencia: Pentahidratado: Cristales azules; Anhidro: Polvo blanco grisáceo Densidad: 3603 kg/m3; 3,603 g/cm3 Masa molar: 159,6 g/mol Pto fusión: 383 K (110 °C) Pto eb.: 923 K (650 °C) Solubilidad en agua: 20,3 g/100 ml (20 °C) Hidróxido de sodio: VER MONOGRAFÍAS ANTERIORES EDTA Nombre (IUPAC) sistemático Ácido 2-({2-[bis(carboximetil)amino]etil}(carboximetil)amino)ac ético
Identificadores Número CAS
60-00-4
Datos químicos Fórmula
C10H16N2O8
Peso mol.
292,24
Sinónimos
EDTA. Ácido edético. Ácido diaminoetanotetraacétic o
Datos físicos Densidad
0,86 g/cm³
P. de fusión
245 °C (473 °F)
Solubilidaden agua
Soluble en medio básico mg/mL (20 °C)
