EL INTERNISTA MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS
Tomo 9
Editores
Manuel Ramiro H Alberto Lifshitz G José Halabe Cherem Alberto C Frati Munari
Coeditores María Guadalupe Castro Martínez Ricardo Juárez Ocaña Alberto F. Rubio Guerra Olga Lidia Vera Lastra Asisclo de Jesús Villagómez Ortíz
NOTA
Debido a que la medicina es una cienc ia en desarrollo constante, a medida que surjan nuevos conocimientos se reque rirán cambios terapéuticos. Los autores y editores de esta obra se han esforzado para que los cuadros referentes a la dosicación medicamentosa sean precisos y coincidan con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la elaboración de este libro garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni d e los resultados que con dicha información se obtengan. Por lo tanto, convendría recurrir a otras fuentes de información, sobre todo, deberá consultarse la hoja informativa que se adjunta con ca da medicamento. Lo anterior es particularmente importante con respecto a fármacos nuevos o de prescripción no frecuente.
EL INTERNISTA. MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS Cuarta edición, 2013 Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio, sin autorización escrita del editor. Derechos reservados © 2013 Manuel Ramiro H.-Edición y Farmacia José Martí 55, Col. Escandón, 11800 Miguel Hidalgo, Ciudad de México. www.nietoeditores.com.mx www.revistasmedicasmexicanas.com.mx ISBN: 978-607-7548-33-1 Coordinación editorial y corrección ortotipográca: Arturo A. Peña Diseño y formación: Elidé Morales del Río Este libro se terminó de imprimir en agosto del 2013 en ARTGRAPH. Av. Peñuelas No. 15-D, Col. San Pedrito Peñuelas, C.P. 76148, Querétaro, Qro., México. Teléfono: (442) 220-8969.
EL INTERNISTA MEDICINA INTERNA PARA INTERNISTAS
Tomo 9
Contenido SECCIÓN XIV ......................................... .................... ......................................... ......................................... .......................... .....
Infecciones Director de área Rogelio Navarre Navarrete te Castro Castro
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SECCIÓN XIV
Infecciones Director de área Rogelio Navarrete Castro
220. Síndrome febril 1389 LUIS C ASANOVA C ARDIEL
221. Fiebre de origen oscuro 1391 A LBERTO L IFSHITZ G.
222. Infecciones en pacientes inmunocomprometidos 1394
E DUARDO M ATEOS G ARCÍA, J ESÚS E. G AYTÁN M ARTÍNEZ 223. Sepsis y choque séptico 1399
ASISCLO V ILLAGÓMEZ O RTÍZ 224. Dengue 1404
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO 225. Uretritis gonocócica y no gonocócica 1413
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN 226. Sífilis 1416
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN 227. Erisipela y celulitis 1420 A RIEL E STRADA AGUILERA ,
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO 228. Gastroenteritis 1422
A RIEL E STRADA AGUILERA, ROGELIO N AVARRETE C ASTRO 229. Fiebre tifoidea y salmonelosis 1433
M ARÍA DEL C ARMEN L EÓN O JEDA 230. Shigelosis 1438
C LAUDIA RODRÍGUEZ ROMERO, M ARÍA DEL P ILAR C RUZ DOMÍNGUEZ , G ABRIELA M EDINA G ARCÍA, O LGA L IDIA V ERA L ASTRA 231. Brucelosis 1443
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN 232. Tétanos 1447
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN 233. Endocarditis infecciosa 1451
LUIS C ASANOVA C ARDIEL, P ATRICIO APARICIO S OTO
234. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 1458
S ANDRA C. T REVIÑO P ÉREZ 235. Infecciones por citomegalovirus 1496
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO 236. Mononucleosis infecciosa 1506
R ICARDO H ERNÁNDEZ M ANDUJANO, M ANUEL P ACHECO RUELAS 237. Infección por el virus del herpes simple 1512
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO 238. Infección por el virus varicela zóster 1518
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO 239. Tuberculosis genitourinaria 1525
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN 240. Tuberculosis miliar 1530
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN 241. Otras formas de tuberculosis 1534
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN 242. Criptococosis 1539
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 243. Histoplasmosis 1541
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 244. Coccidioidomicosis 1544
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 245. Candidosis 1547
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES 246. Micosis superficiales 1550
Y ANNI E. P ALACIOS M ORALES 247. Giardiasis 1561
J OSÉ A NTONIO M ATA M ARÍN 248. Helmintiasis 1563
M ARÍA DEL P ILAR C RUZ DOMÍNGUEZ , D ANIEL H ÉCTOR MONTES CORTES , O LGA L IDIA V ERA L ASTRA
249. Amibiasis intestinal 1574
M ANUEL P ACHECO RUELAS , A LFREDO F RANCISCO V ILLAGÓMEZ RUIZ , O LGA L IDIA V ERA L ASTRA 250. Amibiasis hepática 1580
P ATRICIA M ORÁN S ILVA, C ECILIA X IMÉNEZ G ARCÍA, H UGO O MAR R AMÍREZ RUIZ , M ANUEL R AMIRO H. 251. Cisticercosis 1584
M ANUEL P ACHECO RUELAS , ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
252. Triquinosis 1593
M IRNA PATRICIA G ARCÍA G ARCÍA 253. Leishmaniasis 1596
E LÍAS ASTUDILLO N AVARRETE 254. Paludismo 1600
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO 255. Toxoplasmosis 1608
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN 256. Escabiosis 1610
M AYTE M ARTÍNEZ V ELÁZQUEZ 257. Pediculosis 1614
M AYTE M ARTÍNEZ V ELÁZQUEZ
SÍNDROME FEBRIL ¢ 1389
220. Síndrome febril
LUIS C C ASANOV ASANOVA A C ARDIEL
DEFINICIÓN La ebre es la elevación de la temperatura corporal por arriba de las variaciones diarias nor males. Generalmente es la primera manifestación de una enfermedad infecciosa; sin embargo, puede tener su origen en eventos no infecciosos como algunos procesos inamatorios, neoplá sicos o mediados inmunológicamente. En el ser humano la temperatura corporal promedio es de 36.8 °C, con variaciones de 0.6 a 1.3 °C; alcanza su valor máximo a las 06:00 pm, aproximadamente, y con el valor mínimo a las 03:00 am, con un claro ritmo circadiano que persiste aun a un cuando haya ebre.
En el ser humano, la temperatura corporal promedio es de 36.8 °C, con variaciones de 0.6 a 1.3 °C; alcanza su valor máximo a las 06:00 pm aproximadamente y con el valor mínimo a las 03:00 am, con un claro ritmo circadiano que persiste aun cuando haya fiebre.
PATOGENIA
La característica más importante del síndrome febril es la l a elevación de 1 a 4 °C en la temperatura corporal. El centro termorregulador se encuentra en el hipotálamo anterior (área preóptica) y está encargado de regular la temperatura interna; sin embargo, se ha establecido que esta regulación no es especíca de este centro nervioso u otro, sino más bien una red que incluye la interacción entre el hipotálamo y el sistema límbico con la médula espinal y los ganglios simpáticos; el mecanismo más importante para la regulación es la redistribución del ujo sanguíneo de los lechos vasculares cutáneos a los profundos, con objeto de minimizar la pérdida de calor a través de la piel; también intervienen en esta regulación respuestas autonómicas, componentes endocrinos y los cambios conductuales. La elevación de la temperatura en pocos grados mejora la ecacia bactericida de los ma crófagos, a la vez que inhibe la replicación replicaci ón de muchos microorganismos. Se conoce como pirógeno exógeno a los organismos y sustancias que inducen la libe ración de pirógenos endógenos, también llamados citocinas pirógenas, sustancias que son sintetizadas por las células del hospedero (cuadro 220.1). Las citocinas pirógenas más importantes son: interleucina-1 (IL-lα e IL-1b), factor de necrosis tumoral e interferones. Todas Todas las anteriores son moléculas que causan ebre; debido al peso molecular que tienen (entre 15 000 y 30 000 Da) la barrera hematoencefálica no permite su entrada al sistema nervioso central en cantidad suciente para causar ebre. Al parecer, el sistema nervioso central reconoce a los pirógenos endógenos en los órganos circunventriculares, sitios donde se pierde la barrera hematoencefálica, que corresponden a grupos neuronales situados alrededor del sistema ventricular, con la característica de poseer capilares fenestrados, lo que permite a las neuronas mantener contacto con las sustancias circulantes en la sangre. Hay evidencia de que estos órganos reconocen las citocinas. Las citocinas actuarían sobre diferentes tipos celulares, como neuronas, astrocitos, células de la microglía y, probablemente, células perivasculares para inducir la producción de prostaglandinas (principalmente la E2), que se difunden a través de la barrera glial para entrar en el sistema nervioso central y ocasionar las características clínicas y bioquímicas del síndrome febril. Otros metabolitos del ácido araquidónico y algunos metabolitos lipídicos, entre ellos el factor activador de plaquetas, pudieran ser también mediadores; no se ha esclarecido si las concentraciones sistémicas de estas sustancias son sucientes para actuar en el sistema nervioso central y provocar ebre. Se ha mencionado que algunos neuropéptidos hipotalámicos como la somatostatina, la arginina-vasopresina y la hormona estimulante de los melanocitos α reducen la ebre, por lo que se les ha denominado criógenos endógenos; la producción de éstos se incrementa durante el síndrome febril y se consideran antipiréticos centrales. Cuando se inhiben estas sustancias en animales de experimentación se produce ebre; el poder antipirético de la hormona estimu lante de los melanocitos es 25 000 veces más potente que el paracetamol.
Cuadro 220.1. Produc-
tos que inducen la síntesis de pirógeno endógeno • Virus • Bacterias (lipopolisacáridos,
lípido A) • Peptidoglu Peptidoglucanos canos • Enterotoxinas (S. aureus ) • Toxina 1 del síndrome de
choque tóxico • Toxinas eritrógenas • Tuberculina • Complejos antígeno-anticuerpo • Complemento (C5a, C3a) • Linfocinas (IL-2, IFN) • Ácidos polinucleicos • Esteroides pirogénos • Drogas (antibióticos, bleomicina)
La somatostatina, la argininavasopresina y la hormona estimulante de los melanocitos α reducen la fiebre.
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INFECCIONES
En la fiebre intermitente la temperatura regresa a su nivel normal cada día, con exageración del ritmo circadiano. Cuando esta variación es muy grande se le llama héctica. La fiebre intermitente es característica, pero no diagnóstica, de infecciones piógenas, linfomas y tuberculosis miliar. miliar.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Diversos signos y síntomas acompañan al incremento de la temperatura: taquicardia, hipo tensión, soplos cardíacos, polipnea, lengua saburral, anorexia, sed, retraso en el vaciamiento gástrico, cefalea, astenia, adinamia, insomnio o sueño intranquilo, aumento de la excitabilidad neuronal, convulsiones, delirio, enrojecimiento facial, sudación, calosfríos, mialgias, artralgias, disuria, etcétera. PATRONES DE FIEBRE
Fiebre intermitente La temperatura regresa a su nivel normal cada día, con exageración del ritmo circadiano. Cuando esta variación es muy grande se le llama héctica. La ebre intermitente es característica, pero no diagnóstica, de infecciones piógenas, linfomas y tuberculosis miliar. Fiebre remitente La temperatura disminuye cada día, generalmente por las mañanas, pero sin retornar a lo normal. Éste es el tipo más frecuente, aunque no es característico de enfermedad alguna.
En la fiebre continua las oscilaciones diarias, máxima y mínima, no llegan a 1 °C. Se observa en fiebre tifoidea no tratada, tifo o endocarditis infecciosa.
Fiebre continua Las oscilaciones diarias, máxima y mínima, no llegan a 1 °C. Se observa en ebre tifoidea no tratada, tifo o endocarditis infecciosa. Fiebre ondulante Períodos febriles cortos que ocurren entre uno o varios días de temperatura normal. Puede ocurrir en paludismo, infecciones piógenas, en obstrucción (colangitis, obstrucción uretral) y en enfermedad de Hodgkin. TRATAMIENTO
Las fiebres de grado bajo (< 39 °C) no deben ser tratadas a menos que ocasionen molestias importantes al paciente y sea necesario sacrificar la ventaja adaptativa del estado febril.
Los antiinflamatorios no esteroides tienen efecto antipirético potente y se recomiendan para el control control de fiebres crónicas en pacientes con neoplasias malignas.
¿Debe ser tratada la ebre? Existe una tendencia generalizada del médico a considerar a la ebre como una condición patológica anormal que debe corregirse de inmediato. En realidad, la ebre debe considerarse una respuesta siológica adaptativa normal y sólo en casos donde haya daño al sistema nervioso central o cuando sea mayor de 40 °C debe tratarse, ya que si supera los 40.5 °C el paciente empieza a mostrar desorientación y con más de 43.3 °C puede entrar en coma. Las ebres de grado bajo (< 39 °C) no deben tratarse, a menos que ocasionen molestias importantes al paciente y sea necesario sacricar la ventaja adaptativa del estado febril. Otros pacientes en los que conviene disminuir la ebre son los que padecen cardiopatía isquémica, insuciencia cardíaca, traumatismo craneoencefálico, enfermedades mentales o en las embarazadas. El fármaco antipirético más usado es el ácido acetilsalicílico, que muestra un buen efecto en la disminución de la temperatura y en el alivio de otras manifestaciones del síndrome febril. La dosis habitual es de 0.650 g cada cuatro horas por vía oral. Una complicación de la misma con dosis altas y repetidas es el salicilismo, que se maniesta con cefalea, mareos, visión borrosa, cansancio, somnolencia, temblor, inquietud, sudación, sed, zumbido de oídos, vértigo, hiperventilación, acidosis metabólica, ebre y hasta coma. Por ello, y debido a los efectos adversos que tiene en la mucosa gástrica, en la función plaquetaria y por su relación con el síndrome de Reye, se preere el uso de paracetamol (de 325 a 650 mg cada cuatro ho ras), con una dosis no mayor a 2.6 g dentro de 24 horas, y no debe administrarse durante más de 10 días. Su sobredosis produce necrosis hepática, la cual puede ser revertida mediante la administración de N-acetilcisteína. Los antiinamatorios no esteroides tienen un efecto antipirético potente y se recomiendan para el control de ebres crónicas en pacientes con neoplasias malignas. Aunque son excelentes antipiréticos, los glucocorticoides están formalmente contraindi cados debido a que enmascaran otras manifestaciones de infección e inamación, así como por la gran cantidad de efectos adversos que producen.
FIEBRE DE ORIGEN OSCURO
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El tratamiento de la ebre debe dirigirse a la causa que la produce; se debe tomar en cuenta que la ebre, aun cuando alcance 41°C, no causa daño tisular. LECTURAS RECOMENDADAS • Boulant JA. Role of the preoptic-anterior preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation thermoregulation and fever. fever. Clin Infect Dis 2000;31:S157-61. • Dinarello ChA, Wolff SM. Pathogenesis Pathogenesis of fever and and the acute phase phase response. In: In: Mandell GL, Bennett Bennett JE, Dolin R, editors. Principles and practice of infectious diseases. diseases. 4th ed. EUA: Churchill Livingstone, 1995;pp:530-6. • Katsuura G, Arimura A, Koves K, Gottschall Gottschall PE. Involvement Involvement of organum vasculosum of lamina terminalis terminalis and preoptic area in interleukin lβ-induced ACTH release. Am J Physiol 1990;258:E 163-71. • Lifshitz A. El ritmo ritmo de la ebre. Gac Med Mex 1991;127:115-7. 1991;127:115-7. • Mackowiak PA, PA, Boulant JA. Fever’s Fever’s glass ceiling. Clin Infect Infect Dis 1996; 22:525-36. 22:525-36. • Mackowiak PA. PA. Concepts of fever. Arch Intern Med 1998;15 1998;158:1870-8 8:1870-81. 1. • Saper CB, Breder Breder CD. The The neurologic basis basis of fever. fever. N Engl J Med 1994;330:1880-6.
221. Fiebre de origen oscuro A LBERTO L IFSHITZ G. G.
INTRODUCCIÓN
Si bien la mayor parte de los pacientes con ebre tiene síntomas o signos adicionales que orien tan al clínico acerca de su causa, una proporción pequeña de enfermos sólo tiene ebre, y acaso síntomas y signos inespecícos, de modo que constituyen un verdadero reto diagnóstico. DEFINICIONES
Fiebre en estudio Abarca todos los casos en que el motivo de la ebre no ha sido aún aclarado, pues no se ha concluido la investigación diagnóstica. Fiebre de origen desconocido Abarca los casos en los que se han agotado los recursos diagnósticos y no ha sido posible identicar la causa de la ebre.
Los pacientes que teniendo fiebre no manifiestan síntomas adicionales que orienten hacia su causa constituyen un verdadero reto diagnóstico.
Fiebre de origen oscuro Comprende los casos en que las primeras tentativas de diagnóstico han sido infructuosas y en los que es necesario realizar un estudio sistemático. Desde luego hay muchos otros sín dromes que representan a las ebres de diagnóstico difícil, como las ebres espurias (cticia y facticia), la ebre posoperatoria, la del huésped inmunocomprometido, la adquirida en el hospital, la neoplásica y la ebre por medicamentos. Los comentarios se ce ntrarán en la ebre de origen oscuro. DIAGNÓSTICO
Denir un criterio de ebre de origen oscuro resulta importante en la medida en que a partir de éste se llevarán a cabo procedimientos diagnósticos que a veces resultan costosos o agre sivos; en otras palabras, no conviene emplear estos procedimientos de manera sistemática a menos que se trate realmente de una ebre de origen oscuro. Esto no excluye la necesidad de utilizarlos para conrmar hipótesis diagnósticas en pacientes febriles, pero la indicación es claramente diferente de la que se origina en e n el estudio de una ebre de origen oscuro. El primer requisito es que el paciente tenga, efectivamente, elevación de la temperatura; esto implica tanto un nivel mínimo de termometría como la seguridad de que no se está manipulando el termómetro. Para propósitos prácticos, basta una temperatura bucal mínima de 37.5 °C, corroborada por el médico en más de una ocasión.
La fiebre de origen oscuro comprende los casos en que las primeras tentativas de diagnóstico han sido infructuosas y en los que es necesario proceder a realizar un estudio sistemático.
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INFECCIONES
Antes de abordar metodológicametodológicamente un caso como fiebre de origen oscuro, el paciente debe tener cierto tiempo con fiebre, de manera que no se vayan a estudiar excesivamente los casos en pródromos de una enfermedad infecciosa con historia natural predecible o fiebres de alivio espontáneo de corta duración.
En segundo lugar, antes de abordar metodológicamente un caso como ebre de origen oscuro, el paciente debe tener cierto tiempo con ebre, de manera que no se vayan a estudiar excesivamente los casos en pródromos de una enfermedad infecciosa con historia natural pre decible o ebres de alivio espontáneo de corta duración. A veces, con sólo observar la evo lución del caso se identica la aparición de nuevos indicios que orientan al diagnóstico. Para estos propósitos es suciente un período de observación de dos semanas. Habría que admitir que con frecuencia el concepto de ebre de origen oscuro es relativo, pues depende tanto de las características clínicas de la enfermedad como de la capacidad intelectual y material de estudiar a fondo el caso. En sentido estricto, sólo los casos en que la enfermedad se comporte de manera monosintomática debieran ser considerados como ebre de origen oscuro; por lo tanto, deben excluirse aquéllos en los que la historia clínica se realiza o interpreta de manera deciente, en los que la dicultad diagnóstica se debe a ignorancia o cuando no existen los recursos para llevar a cabo la investigación diagnóstica que se requiere. Habría que admitir, no obstante, que en la mayor parte de las series se ha descubierto que desde el principio había algunos indicios clínicos sutiles que hubiesen hecho sospechar la causa verdadera de la ebre de origen oscuro. PROTOCOLO DE ESTUDIO
En sentido estricto, sólo los casos en que la enfermedad se comporte de manera monosintomática debieran ser considerados como fiebre de origen oscuro; por lo tanto, tendrían que excluirse aquéllos en los cuales la historia clínica se realiza o interpreta de manera manera deficiente, en los que la dificultad diagnóstica se debe a ignorancia o cuando no existen los recursos para llevar a cabo la investigación diagnóstica que se requiere.
La fiebre de origen oscuro no es producida por enfermedades exóticas, sino que más bien es una manifestación rara de enfermedades comunes.
El primer cuestionamiento consiste en saber si la ebre de origen oscuro puede (o debe) some terse a un protocolo rígido de estudio. Para propósitos de investigación sería necesario garanti zar que a un paciente se le realizaron al menos una serie de estudios básicos, pero para ayudar a resolver el problema de un paciente puede ser válido salirse de los algoritmos e incluso uti lizar estrategias no ortodoxas. Si protocolizar el estudio de los pacientes con ebre de origen oscuro implica someterlos a todos de manera acrítica a una serie de maniobras diagnósticas sucesivas, probablemente no resulte válido y, en todo caso, no parece congruente con la lo sofía de la medicina interna que intenta adaptar el estudio al paciente y no obligar al paciente a adaptarse al estudio. Al menos la edad, el género, el estado de nutrición, las enfermedades asociadas, los antecedentes familiares o personales, si no es que algunos indicios relacionados con el propio síndrome febril, pueden individualizar el estudio de cada caso; el estado est ado general, la angustia o las expectativas del enfermo pueden ayudar a determinar la rapidez y la profundidad con que hay que emprender el estudio. Una orientación práctica se basa en la frecuencia de distintas enfermedades como causa de ebre de origen oscuro. En el cuadro 221.1 se observan las causas de este tipo de ebre en México. Mucho se ha dicho que la ebre de origen oscuro no es producida por enfermedades exóticas, sino que más bien es una manifestación rara de enfermedades comunes. Una segunda orientación se relaciona con la sensibilidad de las pruebas para identicar estas causas; la especicidad corresponde a una etapa posterior en la que se trata de conrmar o refutar un diagnóstico; una más tiene que ver con la accesibilidad de las pruebas, con sus riesgos y con sus costos, de manera que si no se tiene que escoger el tipo de pruebas para iniciar el estudio de un paciente con ebre de origen oscuro se podría contestar que basta con las que identi quen las causas más frecuentes en el medio, que tengan alta sensibilidad (sin importar en este momento que no sean muy especícas), que sean accesibles, no agresivas y de bajo costo. A partir de este planteamiento se puede ir progresando hacia la búsqueda de las causas más raras, pruebas más especícas, más invasoras o más costosas. En todo caso, el eje del estudio es, sin duda, la historia clínica; si se parte de la idea de que las enfermedades son evolutivas, entonces la exploración frecuente e incluso el reinterrogatorio pueden apuntar claves muy valiosas para el diagnóstico. Esperar y observar ( “Watch and wait”), si las condiciones del enfermo lo permiten, puede resultar más fructífero que el uso indiscriminado de pruebas diagnósticas complejas y costosas. Históricamente se han cuestionado dos procedimientos por heterodoxos: la prueba te rapéutica y la laparotomía exploradora. La prueba terapéutica tendría que considerarse más como un argumento para corroborar un diagnóstico que como uno para formularlo, pues siem pre parte de una hipótesis que puede estar más o menos sustentada; de hecho, en la práctica
FIEBRE DE ORIGEN OSCURO
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Cuadro 221.1. Causas de fiebre de origen oscuro Infecciones generalizadas
Neoplasias
Tuberculosis Tifoidea Endocarditis infecciosa Brucelosis Paludismo Por virus de Epstein-Barr Por citomegalovirus Por VIH
Enfermedad de Hodgkin Linfomas no Hodgkin Histiocitosis maligna Carcinoma renal Carcinoma de páncreas Cáncer broncogénico
Infecciones localizadas
Hepatitis granulomatosa Enfermedad de Crohn Tromboembolia pulmonar Mixoma auricular Fiebre mediterránea familiar
Abscesos intraabdominales o pélvicos Absceso perirrenal Pielonefritis Colecistitis
Otras
Fiebre de origen desconocido Enfermedades del tejido conjuntivo
Angeítis necrosante Lupus eritematoso Artritis reumatoide
clínica con frecuencia se prescribe una terapia sin tener la certeza incuestionable del diagnóstico, el cual es apoyado si la evolución es la esperada. Prescribir un tratamiento sin un sustento hipotético resultaría un contrasentido. En cuanto a la laparotomía, históricamente ha tenido un rendimiento diagnóstico adicional cuando ya se han agotado otros recursos, pero no deja de ser un procedimiento primitivo. No obstante, de lo que se trata es de ayudar al enfermo, y no hay procedimiento que tenga que ser satanizado a priori; en otras palabras, todo es válido si resulta en benecio del paciente. Lo cierto es que el número de casos en los que tiene que recurrirse a la laparotomía exploradora es cada vez menor. Los cambios que han ocurrido en la frecuencia de las causas de ebre de origen oscuro son un reejo de la transición epidemiológica (una tendencia a disminuir los casos infecciosos y a incrementar los crónicos degenerativos, en particular las neoplasias malignas), pero tam bién de la transición tecnológica en la que se han mejorado las maneras de identicar ciertas enfermedades, en tanto que otras siguen siendo un problema más complejo. La ebre de origen oscuro ha sido tradicionalmente un campo de estudio para el internista, dado que constituye una manifestación inespecíca de una serie de enfermedades de natura leza y localización distintas. Su abordaje no representa más que la aplicación de l os preceptos generales relacionados con el diagnóstico al estudio de una expresión clínica particular. LECTURAS RECOMENDADAS • Anuradha S, Singh NP, Agarwal SK, Krishamani NC. Fever unknown origin. Postgrad Med J 1999;75:495-7. • Arce-Salinas CA, Morales-Velazquez JL, Villaseñor-Ovies P, Muro-Cruz D. Classical fever of unknown origin (FUO): current causes in Mexico. Rev Invest Clin 2005;57(6):762-9. • MacKowiak PA. Concepts of fever. Arch Intern Med 1998;158:1870-81. • Norman DC. Fever in the elderly. Clin Infect Dis 2000;31:148-51.
El abordaje de la fiebre de origen oscuro no representa más que la aplicación de los preceptos generales relacionados con el diagnóstico al estudio de una expresión clínica particular.
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INFECCIONES
222. Infecciones en pacientes inmunocomprometidos
E DUARDO M ATEOS G ARCÍA, J ESÚS E. G AYTÁN M ARTÍNEZ
INTRODUCCIÓN
La inhibición de la inmunidad mediada por células ocurre en pacientes con linfoma, trasplante de órganos, sida y en quienes reciben quimioterapia o radioterapia. Dicha inhibición incrementa la incidencia y gravedad de las infecciones, particularmente las causadas por bacterias y hongos.
Los trastornos de la inmunidad humoral se observan en casos de leucemia linfocítica crónica o mieloma múltiple; éstos no muestran un patrón de infecciones por agentes microbianos específicos, como ocurre con las alteraciones de la inmunidad celular.
El grupo de pacientes con trastornos de la función inmunitaria lo conforman principalmente individuos con neoplasias, trastornos autoinmunológicos y enfermedades renales, cardíacas o hepáticas en fase terminal, los cuales alcanzan mayor supervivencia gracias al empleo de quimioterapia, inmunodepresores, agentes biológicos y trasplante de órganos. Estas modalidades terapéuticas deterioran uno o más mecanismos de defensa contra la i nfección. ALTERACIONES DE LAS INMUNIDADES CELULAR Y HUMORAL
La inhibición de la inmunidad mediada por células ocurre en pacientes con linfoma, trasplante de órganos, sida y en quienes reciben quimioterapia o radioterapia. Dicha inhibición incre menta la incidencia y gravedad de las infecciones, particularmente las causadas por bacterias y hongos. La alteración más común de los granulocitos consiste en la disminución del número ab soluto de neutrólos, como ocurre en la etapa posterior a la quimioterapia. Esta neutropenia se relaciona con una elevada incidencia de bacteriemia y neumonía bacteriana rápidamente progresiva, y mayor riesgo de infección por hongos del género Candida y Aspergillus. Otras alteraciones de los neutrólos se deben a defectos de su estructura y función; es decir, defectos cualitativos entre los que se encuentran anormalidades en la respuesta quimiotáctica, en la función fagocítica y en la lisis bacteriana intracelular, que en última instancia se relacionan con infecciones bacterianas, principalmente abscesos cutáneos y de vísceras causados por Staphylococcus aureus o por bacterias gramnegativas. Los trastornos de la inmunidad humoral se observan en casos de leucemia linfocítica crónica o mieloma múltiple; éstos no muestran un patrón de infecciones por agentes microbianos especícos, como ocurre con las alteraciones de la inmunidad celular. Algunos pacientes con alteraciones bien denidas pueden mostrar predisposición a infecciones con microorganismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus inuenzae, sin que exista aumento de la frecuencia de infecciones por bacterias gramnegativas, cuya incidencia es similar a la de la población general. CONDICIONES ASOCIADAS CON ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN INMUNITARIA
Entre los trastornos y medidas terapéuticas que afectan negativamente la actividad del sistema inmunológico se encuentran la uremia, la diabetes mellitus, la desnutrición, la esplenectomía y la administración de fármacos inmunodepresores.
Entre los trastornos y medidas terapéuticas que afectan negativamente la actividad del sistema inmunológico se encuentran la uremia, la diabetes mellitus, la desnutrición, la esplenectomía y la administración de fármacos inmunodepresores. En la uremia se presentan alteraciones como anergia cutánea, trastornos de la quimiotaxis, disminución de la producción de anticuerpos y reducción de la depuración de partículas opso nizadas en el bazo. En los pacientes en hemodiálisis los problemas se asocian con alteraciones de la activación del complemento y trastornos de la función leucocitaria. Las causas de infección en la diabetes mellitus incluyen las secundarias a enfermedad vascular y neuropatía, como es el caso de los pacientes con vejiga neurógena que tienen mayor riesgo de infecciones de las vías urinarias; las infecciones de tejidos blandos y de los huesos del pie son secundarias a insuciencia vascular en áreas susceptibles de lesiones traumáticas por la neuropatía diabética. Las infecciones por Candida ocurren con frecuencia en pacientes con hiperglucemia crónica. Los diabéticos son propensos a sufrir tuberculosis pulmonar, mucormicosis rinocerebral (principalmente quienes presentan episodios de cetoacidosis) y otitis maligna externa por Pseudomonas aeruginosa. El incremento de la susceptibilidad no es exclusivo de pacientes que desarrollan complicaciones tardías de la diabetes, también se han descrito alteraciones
INFECCIONES EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS
sutiles de la inmunidad del huésped desde el inicio de la enfermedad, como la glicación de las inmunoglobulinas y de la fracción C3 del complemento, retraso de la respuesta inamatoria y alteración de la función de los leucocitos, todas ellas asociadas al control deciente de la glucemia. Los pacientes con esplenectomía o asplenia funcional tienen mayor riesgo de bacteriemia por patógenos encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae o Neisseria meningitidis). La desnutrición caloricoproteínica tiene efectos adversos sobre la integridad de l a piel, las mucosas, la función de las células fagocíticas, la inmunidad celular, la respuesta primaria de los anticuerpos y la función del complemento. Las medidas terapéuticas que inducen inmunodepresión son los factores más importantes, por sí mismos, de aumento de la susceptibilidad a las infecciones. Se emplean en pacientes con enfermedades malignas, reumáticas o con trasplante de órganos sólidos o de médula ósea; pueden ser la radioterapia, la administración de corticoides, fármacos citotóxicos y agentes inmunomoduladores. La radioterapia disminuye el número y la función de los granulocitos y de los linfocitos circulantes, además de dañar en forma signicativa las supercies mucocutáneas y otros tejidos, especialmente del intestino. Los glucocorticoides tienen efectos deletéreos en casi todos los componentes de la res puesta inmunitaria, lo cual da como resultado mayor riesgo de infección por una gran variedad de microorganismos, entre los que se encuentran Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jirovecii (antes Pneumocystis carinii), Aspergillus fumigatus, Toxo plasma gondii y el virus varicela-zóster. Los agentes citotóxicos deterioran las defensas del huésped por su efecto inhibitorio sobre la proliferación celular, lo que induce alteración de la síntesis de anticuerpos y de la inmunidad celular, además de lesionar las supercies mucocutáneas y provocando la complicación más frecuente de la quimioterapia y de la radioterapia: la mucositis orofaríngea. RIESGO DE INFECCIÓN
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Las medidas terapéuticas que inducen inmunodepresión son los factores más importantes, por sí mismos, de aumento de la susceptibilidad a las infecciones. Se emplean en pacientes con enfermedades malignas, reumáticas o con trasplante de órganos sólidos o de médula ósea.
El huésped inmunocomprometido es el individuo que tiene aumentado el riesgo de desarrollar alguna infección grave debido a alteración o deficiencia de los mecanismos básicos de defensa.
El huésped inmunocomprometido es el individuo que tiene aumentado el riesgo de desarro llar alguna infección grave debido a alteración o deciencia de los mecanismos básicos de defensa. Desde un punto de vista clínico las infecciones en estos pacientes no muestran las características que se observan en pacientes con función inmunitaria intacta, esto debido al deterioro de la respuesta inamatoria, aspecto que debe considerarse al evaluar a un paciente con sos pecha de infección en cualquier órgano o sistema. El riesgo de infección, en particular de infecciones oportunistas, es resultado de la inte racción entre: a) el estado neto de inmunodepresión del paciente, y b) la exposición epide miológica a la enfermedad infecciosa. Esta relación indica que si la exposición a un agente infeccioso es lo sucientemente intensa se puede desarrollar una infección grave, aun con inmunosupresión mínima; a la inversa, si la inmunodepresión es importante la exposición mínima a un agente patógeno o comensal puede originar una infección grave. El estado de inmunodepresión se determina por varios factores entre los que se encuen tran los defectos de los mecanismos de defensa del huésped secundarios a la enfermedad subyacente, las alteraciones propias del tratamiento (como la neutropenia), modicaciones de la barrera mucocutánea, desnutrición, uremia, hiperglucemia, o bien por infección con alguno la exposición a un agente de los virus inmunomoduladores como citomegalovirus, virus de la hepatiti s (hepatitis B y C) Si infeccioso es lo suficientemente o el virus de la inmunodeciencia humana. intensa se puede desarrollar una La exposición epidemiológica se divide en dos categorías principales: la que ocurre en la infección grave, aun con inmunocomunidad y a la que se expone el paciente en el hospital. En la comunidad se debe considerar supresión mínima; a la inversa, si la exposición antigua o reciente a micosis endémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis y la inmunodepresión es importante blastomicosis) y micobacterias. En caso de exposición hospitalaria el riesgo se presenta en la la exposición mínima a un agente habitación del paciente o en otras áreas del hospital como la sala de rayos X, el quirófano o la patógeno o comensal puede originar una infección grave. unidad de cuidados intensivos.
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Para trasplante de órganos es muy útil disponer de la “tabla temporal de infección” en la que se delinea un patrón estereotípico de infección para cada etapa del período posterior al trasplante. TIPOS DE INFECCIÓN
La fiebre es el síntoma más temprano y a menudo el único indicador de infección. Puede presentarse dolor como síntoma de inflamación, así como lesiones cutáneas, hipotensión o hipoperfusión tisular, de forma que la hiperventilación o alcalosis metabólica pueden sugerir infección.
A diferencia de lo que ocurre en los pacientes con respuesta inmune normal las infecciones por hongos en sujetos inmunocomprometidos son invasivas y tienden a la diseminación.
Infecciones bacterianas En los pacientes inmunocomprometidos las infecciones bacterianas se dividen en cuatro ca tegorías: a) infecciones por causas idénticas a las que ocurren en la población inmunocompetente (infecciones de las vías urinarias debidas a microorganismos gramnegativos; neumonía por neumococo, etcétera.), b) infecciones relacionadas directamente con defectos de los me canismos de defensa, c) infecciones situadas u originadas en el tracto digestivo (bacteriemia por gramnegativos) y d) infecciones oportunistas por Listeria, especies de Nocardia o especies de Mycobacterium. La ebre es el síntoma más temprano y a menudo el único indicador de infección. Puede presentarse dolor como síntoma de inamación, así como lesiones cutáneas, hipotensión o hipo perfusión tisular, de forma que la hiperventilación o alcalosis metabólica pueden sugerir infección. En la exploración física es importante examinar las zonas susceptibles de infectarse como piel y uñas, cavidad oral, orofaringe y senos paranasales, pulmón, abdomen, región perianal, sitios de inserción de catéteres y heridas quirúrgicas; así como una cuidadosa exploración neurológica. La evaluación inicial incluye al menos dos hemocultivos y muestras para tinción de Gram y cultivo si existe secreción purulenta en los sitios de inserción de catéteres. Realizar cultivos de la luz del catéter ayuda a distinguir el origen de la infección. Debe realizarse aspiración o biopsia de las zonas de celulitis, abscesos y cualquier lesión sospechosa de infección. También deben realizarse cultivos de secreciones cuando el caso lo amerite: esputo, coprocultivo, orina, líquido cefalorraquídeo, lavado broncoalveolar o biopsia transbronquial. El tratamiento antibiótico debe instaurarse de acuerdo con la sensibilidad del agente bacteriano; sin embargo, como esto no siempre es posible, el empleo de tratamientos empíricos está indicado en los casos en que éstos deban iniciarse de inmediato contra agentes tanto gramnegativos como grampositivos. Para ello se emplea un fármaco con actividad sobre Pseudomonas aeruginosa (por ejemplo aminoglucósido y cefalosporina de tercera generación, en especial ceftazidima) a los cuales puede agregarse una penicilina con actividad contra Sta phylococcus, como dicloxacilina vancomicina en caso de prevalencia elevada de Staphylococcus resistente a meticilina en la población en la que se encuentra el paciente. La Listeria monocytogenes es un patógeno importante en pacientes con deterioro de la inmunidad mediada por células. Este microorganismo causa enfermedades como meningitis, meningoencefalitis o encefalitis, aunque puede ocasionar otros trastornos como bacteriemia o endocarditis. La terapia consiste en dosis altas de penicilina o ampicilina asociadas con gentamicina. En los pacientes alérgicos a la penicilina la mejor alternativa como tratamiento y como medida proláctica es la trimetoprima con sulfametoxasol. Se ha observado aumento en la incidencia de tuberculosis con diversas formas de pre sentación que incluyen enfermedad pulmonar con cavitación o sin ella, diseminación miliar, tuberculosis intestinal y cutánea. Son de particular interés las elevadas incidencias de afecciones ósea y articular. Infecciones por hongos Las infecciones por hongos pueden ser de dos tipos: a) las micosis endémicas y b) las infec ciones oportunistas debidas a especies de Candida, de Aspergillus, Cryptococcus neoformans y mucorales. Estas infecciones tienen su origen en el aparato gastrointestinal, en el tracto res piratorio y a partir de la contaminación de heridas o dispositivos intravasculares. A diferencia de lo que ocurre en los pacientes con respuesta inmune normal las infecciones por hongos en sujetos inmunocomprometidos son invasivas y tienden a la diseminación. En años recientes se ha observado la emergencia de infecciones por hongos, algunos de ellos saprotos, como Fusarium, Trichosporon, Curvularia y Alternaria que en estos pacientes actúan como patógenos.
INFECCIONES EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS
El diagnóstico temprano es esencial en el tratamiento de las micosis. Para ello la detec ción de antígenos por medio de enzimoinmunoensayo de adsorción (ELISA); los mananos o glucomananos para Candida o Aspergillus han mostrado una elevada sensibilidad. Aún no hay criterios homogéneos en cuanto al empleo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) por lo que no debe emplearse en el diagnóstico de las infecciones por hongos en pacientes inmunocomprometidos. La tomografía axial computada (TAC) de tórax se ha utilizado con éxito en el diagnóstico temprano de las micosis invasivas ya que es capaz de identicar el clásico signo del halo y los micronódulos, así como la progresión a consolidación (a menudo con afección pleural), infartos y cavitación. La anfotericina B es el tratamiento de elección para la mayor parte de las infecciones micóticas; sin embargo, para su uso deben considerarse algunos aspectos: es un compuesto con toxicidad renal, se administra mediante catéter central y requiere vigilancia cuidadosa de la función renal y de las concentraciones de electrólitos, principalmente potasio y magnesio. Para disminuir la toxicidad renal se han desarrollado varias formas alternas de administración que incluyen preparaciones con lípidos que tienen como principal desventaja su elevado costo. Una modalidad terapéutica son los triazoles, principalmente el uconazol que está disponi ble para administración intravenosa, o bien itraconazol, que tiene como desventaja la resistencia que muestran diversos hongos (algunas especies de Candida o Aspergillus). Estas desventajas de los triazoles se superan con los nuevos agentes de este grupo como el posaconazol o el vori conazol. También está disponible un fármaco del grupo de las equinocandinas: la caspofungina. Otra alternativa de tratamiento es la combinación de antifúngicos como anfotericina B con ucitosina o con uconazol (en dosis de 800 mg al día) para el tratamiento de la cripto cocosis meníngea. La caspofungina se ha combinado con anfotericina B y con voriconazol o posaconazol en el tratamiento de infecciones por especies de Candida resistentes.
Infecciones virales Las infecciones más frecuentes son causadas por virus del herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus varicela-zóster y virus del herpes humano tipo 6 (HHV-6). Otros virus importantes, tanto en frecuencia como en magnitud de alteraciones que producen, son los virus de las hepatitis B y C. La infección por citomegalovirus es la más importante en el paciente inmunocomprometido, principalmente en los receptores de trasplante y puede tener tres patrones clínicos: a) infección primaria; b) reactivación y c) superinfección. El cuadro clínico de la infección por citomegalovirus puede variar desde ebre, mononucleosis y presencia de linfocitos atípicos hasta infección pulmonar extremadamente grave causada por el virus mismo, o bien asociarse con infecciones por patógenos oportunistas. El diagnóstico de las infecciones por HSV-1 y por HSV-2 con frecuencia se realiza por el aspecto característico de las lesiones. Cuando la infección es atípica se pueden emplear varias pruebas de laboratorio entre las que se cuentan la identicación del virus en cultivo, la cito logía o preparación del contenido de las vesículas con prueba de Tzank (la más empleada por su rapidez y bajo costo), estudios con anticuerpos uorescentes, biopsia de tejido y detección del ADN viral por medio de reacción en cadena de la polimerasa. El tratamiento de la infección por citomegalovirus tiene como base la administración de globulina hiperinmunitaria, ganciclovir o foscarnet; estos medicamentos se han empleado solos o en forma conjunta dependiendo de cada caso particular. La importancia de la infección por virus de Epstein-Barr radica en su participación en la génesis de la enfermedad linfoproliferativa asociada con este virus, la c ual se puede presentar en pacientes con inmunodepresión intensa y por tiempo prolongado. Un porcentaje importante de pacientes (10%) presenta reactivación de la infección por el virus varicela-zóster, que puede producir infección diseminada caracterizada por neumonía, encefalitis, lesiones cutáneas hemorrágicas, hepatitis y coagulación intravascular diseminada. En estos casos se ha demostrado que el tratamiento enérgico con aciclovir por vía intravenosa es el adecuado.
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La tomografía axial computada (TAC) de tórax se ha utilizado con éxito en el diagnóstico temprano de las micosis invasivas ya que es capaz de identificar el clásico signo del halo y los micronódulos.
La anfotericina B es el tratamiento de elección para la mayor parte de las infecciones micóticas; sin embargo, para su uso deben considerarse algunos aspectos: es un compuesto con toxicidad renal, se administra mediante catéter central y requiere vigilancia cuidadosa de la función renal.
La infección por citomegalovirus es la más importante en el paciente inmunocomprometido, principalmente en los receptores de trasplante.
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Una terapia inmunodepresora tiene efecto estimulante en la replicación de los virus de la hepatitis B y C, por lo que la recurrencia de la enfermedad es la regla.
Una terapia inmunodepresora tiene efecto estimulante en la replicación de los virus de la hepatitis B y C, por lo que la recurrencia de la enfermedad es la regla a pesar del tratamiento con interferón, peginterferón, tenofovir o ribavirina.
Infecciones parasitarias Estas infecciones ocurren principalmente en pacientes con sida pero también pueden deberse a otras causas de inmunodeciencia. Los parásitos que se encuentran con más frecuencia son dos coccidios (Cryptosporidium parvum e Isospora belli ), un protozoario (G. lamblia) y un helminto (Strongyloides stercoralis). PRINCIPIOS DE TERAPIA ANTIMICROBIANA EN EL HUÉSPED INMUNOCOMPROMETIDO
Como regla general, la duración de la terapia antimicrobiana en los pacientes inmunocomprometidos es más prolongada que en la población normal, de manera que debe continuarse aunque los signos de infección hayan desaparecido.
La vacunación de individuos inmunocomprometidos ha mostrado ser una medida profiláctica eficaz; sin embargo, la aplicación de vacunas en estos pacientes debe llevarse a cabo teniendo en cuenta algunas consideraciones
Hay tres modalidades diferentes de administración de antibióticos en el huésped inmunocomprometido: 1. Terapéutica: es la administración de antibióticos con nes curativos en un paciente con infección establecida. 2. Proláctica: es la aplicación de un fármaco antes de un evento para prevenir la adquisición y desarrollo de una infección. 3. Preventiva: es la administración de un medicamento antes de la evidencia clínica de infección, con fundamento en la información clínica, epidemiológica y de laboratorio para prevenir las manifestaciones completas de una enfermedad infecciosa. Como regla general, la duración de la terapia antimicrobiana en los pacientes inmuno comprometidos es más prolongada que en la población normal, de manera que debe continuar se aunque los signos de infección hayan desaparecido. PROFILAXIS ANTIMICROBIANA
El aspecto más importante en el manejo de las infecciones en pacientes con compromiso de la función inmunitaria es la prevención; como ejemplo de prolaxis antimicrobiana está el empleo de trimetoprima con sulfametoxasol en la prevención de neumonía por P. jirovecii, pues su espectro brinda protección adecuada contra las infecciones por L. monocytogenes y Nocardia. En cuanto a la prolaxis de la tuberculosis, la American Thoracic Society recomienda que los pacientes que reciban tratamiento con dosis mayores de 15 mg de prednisona (o su equivalente) por un período mayor de tres semanas (u otras formas de terapia inmunosde presora), tengan una prueba de tuberculina positiva (induración ≥ 10 mm) y estén excluidos del diagnóstico de tuberculosis activa, deberán recibir prolaxis con isoniacida en dosis de 300 mg diarios durante 12 meses con vigilancia de los datos de hepatotoxicidad. La vacunación de individuos inmunocomprometidos ha mostrado ser una medida pro láctica ecaz; sin embargo, la aplicación de vacunas en estos pacientes debe llevarse a cabo teniendo en cuenta algunas consideraciones: a) a diferencia del huésped normal el enfermo con deterioro de la función inmunitaria muestra una respuesta disminuida de formación de anticuerpos después de la vacunación; b) en los pacientes que reciben terapia antineoplásica el tiempo de vacunación es un determinante crítico de la magnitud de la respuesta y la más adecuada se observa antes del inicio del tratamiento; c) las vacunas disponibles actualmente por lo general son bien toleradas; sin embargo, han ocurrido algunos casos de infección disemina da posterior al empleo de vacunas con virus vivos; d) con excepción de las vacunas contra la varicela y la hepatitis B se desconocen las concentraciones de anticuerpos requeridas para la prevención de una enfermedad en el paciente inmunocomprometido. LECTURAS RECOMENDADAS • Antoniadou A, Giamarellou H. Fever of unknown origin in febrile leukopenia. Infect Dis Clin NAm 2007;21:105590. • Barnes R. Early diagnosis of fungal infection in immunocompromised patients. J Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl 1):i3-i6. • Epstein JB. Mucositis in the cancer patient. Infect Dis Clin N Am 2007;503-22.
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• Fatahzadeh M, Schwartz RA. Human herpes simplex virus infections: epidemiology, pathogenesis, symptomatol ogy, and management. J Am Acad Dermatol 2007;57:737-63. • Huprikar S. Update in infectious diseases in liver transplant recipients. Clin Liver Dis 2007;11:337-54. • Martin-Mola E, Balsa A. Infectious complications of biologic agents. Rheum Dis Clin N Am 2009;35:183-99. • Metcalf SC, Dockrell DH. Improved outcomes associated with advances in therapy for invasive fungal infections in immunocompromised hosts. J Infect 2007;55:287-99. • Pagano L, Ofdani M, Fianchi L, et al. Mucormycosis in hematologic patients. Haematologica 2004;89:207-214. • Rubin ZA, Somani J. New options for the treatment of invasive fungal infections. Semin Oncol 2004;31(Sup pl 4):91-8. • Singh N. Treatment of opportunistic mycoses: how long is long enough? The Lancet Infectious Diseases 2003;3:703-8. • Varani S, Stanzani M, Paolucci M, et al. Diagnosis of bloodstream infections in immunocompromised patients by real-time PCR. J Infect 2009;58:346-51. • Weber DJ, Rutala WA. Immunization of immunocompromised persons. Immunol Allergy Clin North Am 2003;23:605-34.
223. Sepsis y choque séptico
ASISCLO V ILLAGÓMEZ O RTÍZ
INTRODUCCIÓN
Se denomina sepsis a la respuesta inamatoria sistémica aunada a un foco infeccioso evidente; sepsis severa si el proceso infeccioso ocasiona disfunción orgánica aguda o hipoperfusión tisular con hipotensión que revierte a la administración de líquidos intravenosos y choque séptico si requiere administración de aminas vasoactivas. La hipotensión inducida por sepsis se dene como la caída de la presión arterial sistólica por lo menos a 90 mmHg, de la presión arterial media a 70 mmHg, una reducción de la pre sión sistólica igual o mayor de 40 mmHg respecto de la basal o dos desviaciones estándar por debajo de lo normal de acuerdo con la edad en ausencia de otras causas de hipotensión.
Se denomina sepsis a la respuesta inflamatoria sistémica aunada a un foco infeccioso evidente; sepsis severa si el proceso infeccioso ocasiona disfunción orgánica aguda o hipoperfusión tisular con hipotensión que revierte a la administración de líquidos intravenosos y choque séptico si requiere administración de aminas vasoactivas.
EPIDEMIOLOGÍA
La sepsis y sus complicaciones representan un grave problema de salud pública; afectan anualmente a alrededor de 18 millones de personas en el mundo. En Estados Unidos cada año se registran cerca de 500 mil episodios de sepsis y se estima que la mitad de ellos se complica con choque séptico o disfunción orgánica múltiple, lo que la convierte en la primera causa de ingreso y muerte en terapias intensivas no cardiológicas. Con base en datos de más de 10 millones de casos de sepsis registrados en el informe del National Hospital Discharge Survey de Estados Unidos, entre los años 1979 y 2000, la incidencia de sepsis aumentó de 82.7 casos por cada 100 000 habitantes en 1979 a 240.4 por cada 100 000 habitantes en el año 2000. El mismo estudio reporta que la mortalidad durante el mismo período disminuyó de 27.8 a 17.9% ( p < 0.001). En un estudio multicéntrico realizado por Angus y sus colaboradores se reportó que en En América Latina y Centroaméri192 980 casos de sepsis severa se presentó una mortalidad intrahospitalaria de 28.6% . De acuerdo con datos del estudio EPIC II ( European Prevalence of Infection in Intensive ca 60% de los pacientes ingreCare ) en América Latina y Centroamérica 60% de los pacientes ingresados a unidades de sados a unidades de medicina crítica sufre de sepsis y, de ellos, medicina crítica sufre de sepsis y, de ellos, aproximadamente 35% fallece. En el servicio de Urgencias Adultos del Hospital Regional “1º de Octubre” en la Ciudad aproximadamente 35% fallece. de México (un hospital de referencia con 200 camas censables donde el autor labora) ingresan cada año alrededor de 13 000 pacientes y la primera causa de muerte en 2008 fue la sepsis y sus complicaciones, seguida por la cardiopatía isquémica y las neoplasias.
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Por supuesto factores como edad, raza, tipo y sitio de infección, comorbilidades, número de disfunciones orgánicas y estado inmunológico previo juegan un papel relevante en el pro nóstico del paciente. La sepsis es una respuesta sistémica excesiva a un proceso infeccioso (bacteriano, viral, parasitario o micótico) en la que intervienen mediadores bioquímicos que activan principalmente las cascadas de inflamación–coagulación.
El factor de virulencia más importante de las bacterias gramnegativas es una endotoxina que constituye parte de la membrana celular externa de la bacteria. Esta endotoxina es un lipopolisacárido que cuando se produce lisis bacteriana se libera en gran cantidad hacia el torrente sanguíneo.
FISIOPATOLOGÍA
La sepsis es una respuesta sistémica excesiva a un proceso infeccioso (bacteriano, viral, parasitario o micótico) en la que intervienen mediadores bioquímicos que activan principalmente las cascadas de inamación–coagulación y que se expresa con manifestaciones clínicas anormales. Estos microorganismos liberan sustancias que desencadenan la respuesta sistémica, entre otras: a) Lipopolisacáridos (LPS) presentes en la pared de los microorganismos gramnegativos (lípido A). b) Peptidoglicanos de los microorganismos grampositivos. c) Polisacáridos de manosa de la pared de los hongos. La infección sistémica por bacterias gramnegativas es la situación más estudiada en modelos experimentales y humanos. El factor de virulencia más importante de las bacterias gramnegativas es una endotoxina que constituye parte de la membrana celular externa de la bacteria. Esta endotoxina es un lipopolisacárido que cuando se produce lisis bacteriana se libera en gran cantidad hacia el torrente sanguíneo. La respuesta inicial del huésped a la presencia de LPS es la liberación de un reactante hepático de fase aguda denominado proteína jadora de lipopolisacárido. Estos dos productos forman el complejo LPS-proteína jadora de LPS responsable de la activación de una serie de mediadores humorales y celulares en el huésped, causantes de lesiones en la microcirculación y en el endotelio vascular que terminan desencadenando hipoperfusión tisular.
Cinética de oxígeno Durante la fase inicial de la sepsis el consumo celular de oxígeno (VO 2) se incrementa, la respuesta es un aumento en el aporte de oxígeno (DO 2) y luego, si es necesario, aumento en la fracción de extracción (FEO 2) desde el capilar hacia la célula, todo ello con la nalidad de mantener constante el consumo de oxígeno. Normalmente dicho consumo es independiente del aporte; sin embargo, a medida que el proceso infeccioso se perpetúa o progresa el VO2 se hace dependiente del DO2 que, como se señaló, trata de compensarse con aumento en la fracción de extracción para cubrir las demandas celulares de oxígeno. La dependencia patológica al transporte de oxígeno se traduce como hipoxia celular, metabolismo anaerobio, incremento en la concentración sérica de lactato y alteraciones en la saturación venosa central de oxígeno (SvcO2). Citocinas La inyección experimental de LPS en animales o humanos reproduce muchos de los signos y síntomas de la sepsis (ebre, hipotensión, taquicardia, leucocitosis, etcétera) secundaria a la liberación de citocinas proinamatorias, entre las que se incluyen factor de necrosis tumoral α (FNT) e interleucinas 1 (IL-1α, IL-1β) 6 y 8. La liberación de citocinas se da a partir del contacto del LPS con receptores especícos localizados en las células de defensa del huésped (monocitos, macrófagos, neutrólos y células del endotelio vascular). El factor de necrosis tumoral α afecta el endotelio vascular donde induce la producción de óxido nítrico, activa la cascada del ácido araquidónico y al factor activador de plaquetas. El óxido nítrico causa vasodilatación e hipotensión arterial, aumento de la permeabilidad vas cular con síndrome de fuga capilar (extravasación del líquido hacia el espacio intersticial) y activación de la cascada de coagulación con formación de trombos en la microcirculación; en conclusión: desequilibrio entre aporte, extracción y consumo de oxígeno que determina hipoperfusión tisular. La liberación de interleucinas potencia los efectos deletéreos señalados y contribuye al estado de choque.
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Daño endotelial y activación de la cascada de la coagulación La hemostasia representa el equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes; se divide en primaria y secundaria. La primaria incluye la activación, adhesión y agregación plaquetaria. La secundaria consiste en una serie de reacciones escalonadas a partir de la ac tivación endotelial de una proteasa que culmina con la formación de brina (cuadro 223.1). Cuadro 223.1. Factores procoagulantes y anticoagulantes Procoagulantes
Anticoagulantes
Proteasas (II, VII, VIII, IX, X, XI) Cofactores (V,VIII) Fibrinógeno Factor tisular Inhibidor del activador del plasminógeno Flujo sanguíneo reducido Factor von Willebrand
Proteína C, S Plasmina Integridad endotelial Trombomodulina Factor activador del plasminógeno Antitrombina III Heparina
La hemostasia primaria se relaciona con trombocitopenia en 35 a 59% de los casos de sepsis mientras que la activación de la hemostasia secundaria se maniesta con incremento en las concentraciones séricas de dímero D prácticamente en todos los pacientes sépticos. Durante la sepsis el endotelio disminuye la producción de trombomodulina y de sulfato de heparano (cofactor para la antitrombina III) e incrementa la síntesis de factor tisular, lo que impide la activación de proteínas C y S y la respuesta anticoagulante queda bloqueada. Los efectos combinados de activación plaquetaria e inicio de la cascada de coagulación resultan en generación de trombina y depósitos de brina en la microcirculación con hipoper fusión tisular y disfunción orgánica múltiple. La trombocitopenia inducida por sepsis coexiste con una gran activación plaquetaria y un incremento en la interacción plaqueta-endotelio. Sólo ante casos de sangrado o necesidad de realizar procedimientos invasivos está indicada la transfusión de plaquetas, plasma fresco o congelado y productos plasmáticos. TRATAMIENTO
Reanimación inicial (primeras 6 horas) La terapia temprana por objetivos comprende un proceso hospitalario preestablecido que in cluye: a) Identicación de pacientes de alto riesgo. b) Movilización de recursos humanos y materiales para una intervención ecaz. c) Protocolos establecidos de manejo que reviertan tempranamente las alteraciones hemodinámicas. d) Evaluación de resultados. Las metas terapéuticas que deben alcanzarse en las primeras 6 horas en pacientes de alto riesgo (aquellos con hipotensión inducida por sepsis que no responde a la administración intravenosa de 20 mL/kg de soluciones en carga o lactato sérico ≥ 4 mmol/L) se señalan en el cuadro 223.2 e incluyen control del volumen intravascular, presión arterial media, volumen urinario y saturación venosa central de oxígeno. Este protocolo inicia en el momento en que se identican signos clínicos de hipoperfusión o lactato sérico ≥ 4 mmol/L, independientemente del servicio hospitalario en el que se encuentre el paciente. De hecho, Rivers y sus colaboradores realizaron en el servicio de ur gencias un estudio controlado, aleatorizado, donde alcanzaron las metas mencionadas durante las primeras 6 horas de tratamiento. Con ello redujeron la mortalidad por sepsis en forma estadísticamente signicativa a 28 días.
Los efectos combinados de activación plaquetaria e inicio de la cascada de coagulación resultan en generación de trombina y depósitos de fibrina en la microcirculación con hipoperfusión tisular y disfunción orgánica múltiple.
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Cuadro 223.2. Metas a alcanzar en las primeras 6 horas después de identificar a pacientes
sépticos de alto riesgo Objetivos
1. 2. 3. 4.
El manejo de la fase temprana hipovolémica de la sepsis es con soluciones cristaloides o coloides.
El tratamiento con vasopresores puede también requerirse transitoriamente para sostener la vida y mantener la perfu sión en choque séptico que pone en peligro la vida.
Estudios observacionales han mostrado que los pacientes sépticos tienen una disminución en las concentraciones de proteína C de entre 20 y 40% de los valores normales, lo que conduce a un estado de trombosis microvascular, hipoperfusión y disfunción orgánica.
Presión venosa central 8–12 mmHg (12–15 mmHg en pacientes ventilados mecánicamente) Presión arterial media igual o mayor a 65 mmHg Gasto urinario igual o mayor a 0.5 mL/kg/hora Saturación venosa central de oxígeno igual o mayor de 70%
Líquidos El manejo de la fase temprana hipovolémica de la sepsis es con soluciones cristaloides o coloides. Existen publicados varios estudios que no demuestran diferencias entre estas solu ciones durante la reanimación inicial del paciente séptico. Debido a que el volumen de distribución es mayor con cristaloides la reanimación con éstos requiere más volumen para alcanzar los objetivos. La recomendación es alcanzar una presión venosa central (PVC) de 8 mmHg (12-15 mmHg en pacientes ventilados mecánica mente). Aminas vasoactivas Si la hipotensión arterial persiste a pesar de alcanzar un volumen intravascular adecuado de acuerdo con la PVC la indicación es la administración de aminas vasoactivas que permitan mantener una presión de perfusión tisular adecuada. El tratamiento con vasopresores puede también requerirse transitoriamente para sostener la vida y mantener la perfusión en choque séptico que pone en peligro la vida, aun cuando no sea completado o este en progreso la terapia con líquidos. Dopamina y noradrenalina son los fármacos de elección para el manejo del choque sép tico; la elección inicial depende de la existencia del fármaco en el área de trabajo y de la tolerancia del paciente (la dopamina puede causar taquicardia que motiva a sustituirla por no radrenalina). Es importante recordar que las dosis bajas de dopamina no tienen ningún efecto nefroprotector y que no deben utilizarse con este n. Se recomienda vasopresina en choque refractario o cuando se requieran dosis elevadas de norepinefrina. La dosis recomendada es de 0.01–0.04 unidades/minuto. En pacientes con gasto cardíaco bajo (manifestado por SvcO2 < 70%) a pesar de una reanimación adecuada con líquidos se recomienda utilizar dobutamina en dosis de 2.5–20 mi crogramos/kg/minuto. En hipotensión (TAS < 90 mmHg) los vasopresores se deben combinar. Proteína C activada Estudios observacionales han mostrado que los pacientes sépticos tienen una disminución en las concentraciones de proteína C de entre 20 y 40% de los valores normales, lo que conduce a un estado de trombosis microvascular, hipoperfusión y disfunción orgánica. La proteína C activada recombinante humana tiene diversos mecanismos de acción. Su efecto anticoagulante inactiva los factores Va y VIIIa, además de la inhibición en la formación de trombina. Su acción brinolítica permite la actividad del activador endógeno tisular del plasminógeno al inactivar el inhibidor 1 del activador del plasminógeno. Finalmente, su me canismo antiinamatorio reduce la producción de interleucinas proinamatorias. El estudio PROWESS reportó que, en pacientes sépticos con alto riesgo de muerte, la administración de drotrecogina alfa redujo la mortalidad a 24.7% comparada con 30.8% de los pacientes que recibieron placebo, una reducción del riesgo absoluto de 6.1% ( p = 0.006). Se recomienda su administración en las primeras 24 horas en pacientes sépticos con alto riesgo de muerte (APACHE II > 24 puntos, disfunción de dos o más órganos o ambas cosas) en dosis de 24 microgramos/kg/hora durante 96 horas continuas.
SEPSIS Y CHOQUE SÉPTICO ¢ 1403
Dosis moderadas de esteroides La insuciencia adrenocortical relativa durante el choque séptico puede observarse en entre 50 y 75% de los pacientes. Además de esta insuciencia adrenal relativa, durante la sepsis severa y el choque séptico se presenta una resistencia periférica al efecto de los corticosteroides. La manifestación clínica es el desarrollo progresivo de choque con necesidad de incre mentar las dosis de los vasopresores sin respuesta adecuada de la presión arterial. Annane y sus colegas realizaron un estudio multicéntrico y aleatorizado con pacientes sépticos, sin respuesta a la administración de líquidos o vasopresores, a los que se les ad ministró hidrocortisona en dosis de 300 mg/día. Los resultados mostraron una reducción en la mortalidad y reversión del estado de choque en pacientes con insuciencia adrenal relativa. Más recientemente el estudio CORTICUS demostró benecios en la resolución del estado de choque en pacientes sépticos sin respuesta a vasopresores; sin embargo, no mostró reduc ción de la mortalidad en este grupo de pacientes. Existen dos controversias: 1) Con los resultados del estudio CORTICUS, ¿son de utilidad los esteroides?; 2) ¿Es útil la combinación esteroide–udrocortisona? Si bien son necesarios más estudios que refuercen una u otra posición la sugerencia actual (no recomendación) es administrar hidrocortisona 200–300 mg al día (dos o tres dosis de 100 mg) sólo en pacientes con choque séptico refractario a la administración de líquidos y aminas vasoactivas. Respecto a la necesidad de combinar con udrocortisona sólo se considera opcional si el esteroide es hidrocortisona. En la experiencia del autor no es necesaria.
La insuficiencia adrenocortical relativa durante el choque séptico puede observarse en entre 50 y 75% de los pacientes.
Existen estudios que muestran que el factor insulinoide de crecimiento es un factor de predicción de mortalidad y que en pacientes con altas concentraciones séricas se asocia con niveles bajos de insulina indicando disfunción de la célula beta pancreática.
Control de glucosa La hiperglucemia es un hallazgo común en pacientes sépticos y se considera una respuesta adaptativa al estrés por lo que en muchas ocasiones no recibe la atención debida. Existen estudios que muestran que el factor insulinoide de crecimiento es un factor de predicción de mortalidad y que en pacientes con altas concentraciones séricas se asocia con niveles bajos de insulina indicando disfunción de la célula beta pancreática. Con lo anterior podemos concluir que la hiperglucemia no siempre es una respuesta adaptativa, de hecho es también un factor de pronóstico. El incremento en el riesgo de muerte cuando la glucosa se incrementa 50 mg/dL por arriba de lo normal es de 75%. La recomendación actual es mantener un nivel de glucosa normal o menor a 150 mg/dL. Administración racional de antibióticos Los antimicrobianos deben administrarse dentro de la primera hora posterior al establecimiento del diagnóstico y después de la toma de muestras para cultivos. El tratamiento antibiótico empírico adecuado mejora la supervivencia de los pacientes con sepsis severa o choque sép tico. A continuación se presentan recomendaciones racionales para el uso de antibióticos: 1. Inicio inmediato de un antibiótico de amplio espectro a dosis ajustadas y que permitan la penetración al tejido infectado. 2. Ajuste del tratamiento inicial si el espectro de éste es inadecuado con base en el reporte de cultivos. 3. Administración del antibiótico de acuerdo con la epidemiología microbiana local.
El tratamiento antibiótico empírico adecuado mejora la supervivencia de los pacientes con sepsis severa o choque séptico.
CONCLUSIÓN
La sepsis y el choque séptico son las primeras causas de ingreso y muerte en unidades de cuidados intensivos en el mundo. Un mejor entendimiento en la siopatología, la epi demiología microbiológica local, medidas preventivas y establecer protocolos de manejo basados en evidencias permitirán abatir la gran morbilidad y mortalidad asociada con estos padecimientos.
La sepsis y el choque séptico son las primeras causas de ingreso y muerte en unidades de cuidados intensivos en el mundo.
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INFECCIONES
LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • •
Aird WC. Sepsis and Coagulation Crit Care Clin 2005;21:417–431. Aird WC. The hematologic system as a marker of organ dysfunction in sepsis. Mayo Clin Proc 2003;78:869–8. Aird WC. Vascular bed-specic hemostasis: role of endothelium in sepsis pathogenesis. Crit Care Med 2001;29:S28–35. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303–1310. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al: Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and udrocor tisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862–871. Linde-Zwirble WT, Angus DC: Severe sepsis epidemiology: Sampling, selection, and society. Crit Care 2004;8:222–226. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368–1377. Sprung CL, Annane D, Briegel J, et al: Corticosteroid therapy of septic shock (CORTICUS). Abstr. Am Rev Respir Crit Care Med 2007;175:A507. Van den Berghe G, Baxter RC, Weekers F, Wouters P, Bowers CY, Veldhuis JD: A paradoxical gender dis sociation within the growth hormone/insulin-like growth factor I axis during protracted critical illness. J Clin Endocrinol Metab 2000,85:183-192. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449–461.
224. Dengue
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
INTRODUCCIÓN
A la infección por el virus del dengue se le conere una interpretación histórica, con caracte rísticas clínicas no especícas, por la evidencia en la epidemia y la apertura a la especulación. Benjamin Rush describió, en 1780, la epidemia de Filadela descrita como la ebre quebranta-huesos. Posteriormente fue reportada en los trópicos y subtrópicos pero también en Florida (1934) y Nueva Orleans (1945). La expresión clínica complicada fue reportada desde 1897 en Australia, Grecia (1928) y Formosa (1931) con hemorragia, choque y muerte. Fue hasta 1903 que se demostró la transmisión por el Stegomyia aegypti y se le atribuyó un origen viral en 1096; el virus se aisló en 1944. Sabin demostró la dicultad de dos cadenas virales para la protección en el humano y estableció la presencia de varios serotipos. Hammon ca racterizó, en 1956, más de dos serotipos; después, durante la pandemia de la Segunda Guerra Mundial, se identicaron varios serotipos en el sureste de Asia y se han observado, en los últimos 25 años, patrones similares en otras áreas como América y Oceanía, atribuibles a la urbanización, el crecimiento poblacional y al incremento en la morbilidad. La infección por dengue es una enfermedad emergente, de afectación sistémica e inicio agudo, ocasionada por cualquiera de los cuatro tipos de virus del dengue, de la familia Flaviviridae, y adquirida a través de un vector llamado Stegomyia aegypti .
DEFINICIÓN
La infección por dengue es una enfermedad emergente, de afectación sistémica e inicio agudo, ocasionada por cualquiera de los cuatro tipos de virus del dengue, de la familia Flaviviridae, y adquirida a través de un vector llamado Stegomyia aegypti. Es un padecimiento cuyo espectro clínico se caracteriza por ebre y dolor mioarticular. ETIOLOGÍA
El virus del dengue pertenece a la familia Flaviviridae, del género avivirus, con cuatro tipos antigénicos distintos (DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4). Es un virus ARN envuelto en una nucleocápside, esférico, que mide entre 40 y 60 nm de diámetro, con una cubierta lipídica con proyecciones hacia la supercie, proteínas de membrana (180 copias) y proteínas de la envoltura (180 copias).
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El genoma de 11 kb contiene genes que expresan proteínas estructurales: proteína C de la cápside, proteína de la membrana (M) y proteína de la envoltura (E); así como genes que ex presan proteínas no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b y NS5) (gura 224.1) Figura 224.1. Genes del virus del dengue
C
M
5´UTR
E
NS1 NS2A NS2B
NS3
NS4A NS4B
NS5 3´UTR
La proteína E es importante para las propiedades biológicas que incluyen el ataque del virus a la célula, la fusión de la membrana endosomal, la unión en diferentes sitios mediada por la hemaglutinación y para la neutralización viral. A la región beta la estructura molecular le conere un importante tropismo, neurotropismo y viscerotropismo atribuido a los dominios antigénicos existentes en su supercie y a su alta anidad con los receptores celulares. La proteína pre-M participa en la vía secretora induciendo la maduración del virión. La proteína NS1 se expresa sobre la supercie de la célula infectada y solo es excretada como complejo antígeno-complemento. Las proteínas NS1, NS2A y NS3 tienen función de proteasa (con NS2B), de helicasa y NTPasa/ARN trifosfatasa. NS5 participa en la replicación, en la reacción cruzada de anticuerpos, en los antígenos de leucocitos humanos (HLA) y restringe la respuesta linfocítica. Tiene función enzimática como polimerasa de ARN, metiltransferasa y guanililtransferasa. El virus del dengue es inestable y sensible a la radiación ultravioleta, a desinfectantes (yodo y alcohol) y al pH ácido.
Replicación viral Después de la adhesión del virus Al ingresar al huésped la proteína E del virus interacciona con el complejo receptor celular, se del dengue a la célula huésped adhiere bajo la inuenza de glucosaminoglucanos (sulfatos de heparano 70 y 90), receptores se produce una endocitosis de alta anidad (laminina 37/67 para el virus del dengue 1 y proteína GRP78 para el virus formando una vesícula viral. del dengue 2), proteoglicanos y correceptores de diferentes tipos de células. Después de la Los cambios en el pH (ácido) adhesión del virus del dengue a la célula huésped se produce una endocitosis formando una favorecen el denudamiento de la vesícula viral. Los cambios en el pH (ácido) favorecen el denudamiento de la envoltura que envoltura que deja al descubierto deja al descubierto la nucleocápside para la subsecuente liberación del ARN en el citoplasma la nucleocápside para la subsecuente liberación del ARN en el de la célula huésped. Se desarrolla entonces la fase de replicación de ARN del material genético liberado me - citoplasma de la célula huésped. diante el denominado complejo de replicación (NS1, NS4A, NS2A, NS3 y NS5), regulado por 5´UTR y por 3´UTR con las siguientes fases: a) traducción, b) síntesis de la hebra negativa de ARN, c) síntesis de la hebra positiva de ARN y d) síntesis de la región no traducida. Las proteínas virales son procesadas en el retículo endoplásmico de la célula huésped y las proteínas para la síntesis de ARN, el ensamblaje y la maduración de los viriones en el aparato de Golgi. El ARN incorporado al material genético celular se desarrolla durante el proceso de replicación celular originando viriones inmaduros; posteriormente, la nucleocápside se conforma bajo la responsabilidad del sistema célula-virus. Luego las proteínas se acumulan y se ensamblan los viriones para el proceso de maduración y nalmente son liberados para infectar a otras células. Una de las características del virus del dengue, que se considera un misterio, es su polime rasa no muy eciente para inhibir la síntesis de las proteínas celulares; por ello cuesta trabajo comprender cómo puede el virus competir con el ARNm celular (gura 224.2). EPIDEMIOLOGÍA
La ebre producida por el dengue es conocida desde hace más de 200 años; ocurre en áreas tropicales y subtropicales. Después de la Segunda Guerra Mundial el patrón de la ebre por dengue se convirtió en una emergencia por la presencia de hemorragia y choque. Las teorías
La fiebre producida por el dengue es conocida desde hace más de 200 años; ocurre en áreas tropicales y subtropicales.
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INFECCIONES
Figura 224.2. Replicación del virus del dengue
Adherencia proteólisis Liberaación
Receptor Liberación de ARN
Traducción 5´UTR
3´UTR Síntesis de ARN
La OMS estima 100 millones de casos de dengue por año; 250 mil corresponden a dengue hemorrágico con 25 mil muertes anuales, mayormente en niños, con una mortalidad entre 1 a 5% por choque.
Maduración de viriones
de la hemorragia fueron: a) la hemorragia ocurre después de una infección secundaria donde los anticuerpos especícos del dengue y las células T de memoria de una infección primaria con otros serotipos forman un complejo al unirse con la IgG y los receptores de los monocitos; y b) que ciertos fenotipos del virus del dengue son más virulentos que otros. Estudios logenéticos sugieren que el genotipo asiático tipo 2 introducido a América se asoció con un incremento en el riesgo de ebre hemorrágica y choque en presencia de an ticuerpos heterólogos. La transmisión endémica a las islas del Pacíco de Tonga involucra otros vectores que transmiten una ebre menos severa, porque una alta viremia hace más susceptible al vector. Con el virus del dengue ocurren dos distintos ciclos de transmisión: a) el endémico y el epidémico, que involucran al huésped y la transmisión por Stegomyia aegypti, Aedes albo pictus y otros Aedes como vectores secundarios, y b) el ciclo zoonótico o selvático en África y Malasia que incluye a primates no humanos como huésped reservorio y mosquitos Aedes diferentes. Se estima que cerca de 2 billones de personas viven en áreas endémicas, con más de 50 millones de infecciones y 20 mil muertes por año en el mundo. La Organización Mundial de Salud (OMS) estimó la infección por el virus del dengue en América Latina, para 2002, en 1 millón de casos. México es considerado un país endémico (gura 224.3). Se estima que 2 500 millones de personas en el mundo se encuentran en riesgo de infec ción. En América el número de casos se incrementó 50 veces en los últimos 10 años. La OMS estima 100 millones de casos de dengue por año; 250 mil corresponden a dengue hemorrágico con 25 mil muertes anuales, mayormente en niños, con una mortalidad entre 1 a 5% por choque. En América Latina el dengue hemorrágico era raro antes de 1981; de 1980 a 1990 se ob servó una expansión dramática a diferentes áreas geográcas como las islas del sur del Pacíco, Asia, el Caribe y América Latina. La OMS lo consideró el mayor problema internacional de salud pública. El incremento de dengue en décadas recientes se relaciona con un aumento de viajeros internacionales con dengue como turistas, trabajadores, militares e inmigrantes, con un incremento de 2% en 1990 a 16% en el año 2006 por viajeros con síndrome febril. Asimismo, en diferentes series, la ebre por dengue es la segunda causa de hospitalización de viajeros que
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Figura 224.3. Distribución mundial del dengue e infestación por Stegomyia aegypti.
Áreas con epidemias de dengue Áreas infestadas con Stegomyia aegypti
regresan de los trópicos. En Israel y Tailandia se reporta una tasa de 3.4 por cada mil viajeros y, a través de estudios de seroconversión, se muestra una incidencia de 2.9 a 6.7%. La incidencia de ebre por dengue en viajeros depende de la duración y del destino del viaje; por ejemplo, la proporción es mayor en viajeros que se infectaron en Asia que los que se infectan en África y viajan a América. En México en 2007 se conrmaron 42 936 casos de ebre por dengue, 9 433 de ebre hemorrágica con un total de casos de 52 369. En ese año se registraron 29 defunciones por ebre hemorrágica con una tasa de letalidad de 0.31 por cada 100 casos. En 2008 hasta la semana 49 se registraron 25 040 casos de dengue y 6 114 de ebre hemorrágica para un total de casos de dengue de 31 154. Hasta esa fecha se registraron 24 defunciones con una tasa de 0.39/100 casos. El grupo etario con mayor incidencia de infección por el virus del dengue se ubicó entre los 10 y los 19 años seguido por los grupos entre 20 y 24, de 5 a 9 y el de las personas de 25 años en adelante en forma descendente hasta los mayores de 65 años. Este comportamiento puede ser explicado por la actividad es estos grupos de edad fuera de sus hogares. La inciden cia por género fue muy similar en hombres y mujeres. En 2008 el serotipo que predominó fue el 1 seguido de los serotipos 2 y 3 (cuadro 224.1). PATOGENIA
Una vez que el mosquito infecta a la persona el virus se replica en los nódulos linfáticos regionales y después se disemina a todo el sistema linfático, a la vía hematógena y a otros tejidos. Después de un período de incubación con rango de 3 a 14 días la replicación del sistema reticuloendotelial origina la viremia. Se observa un incremento en las células T activadas y en la producción de citocinas que activan el complemento y dañan la célula endotelial. Los monocitos, los linfocitos B y las células T producen altos títulos de anticuerpos antiplaqueta y antiendotelio, lo que induce el desarrollo de cuagulopatía y vasculopatía. Las células blanco son los monocitos y las células B por medio de los receptores del fragmento FC. Estas células secretan citocinas como interleucina 6 (IL-6) y factor de necrosis
En México en 2007 se confirmaron 42 936 casos de fiebre por dengue, 9 433 de fiebre hemorrágica con un total de casos de 52 369. En ese año se registraron 29 defunciones por fiebre hemorrágica con una tasa de letalidad de 0.31 por cada 100 casos.
Una vez que el mosquito infecta a la persona el virus se replica en los nódulos linfáticos regionales y después se disemina a todo el sistema linfático, a la vía hematógena y a otros tejidos.
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INFECCIONES
Cuadro 224.1. Serotipos de dengue reportados en la República Mexicana (2008) Estado
Baja California Sur Campeche Coahuila Colima Chiapas Distrito Federal Durango Guanajuato Guerrero Hidalgo Jalisco Michoacán Morelos Nayarit Nuevo León Oaxaca Puebla Quintana Roo San Luis Potosí Sinaloa Sonora Tabasco Tamaulipas Veracruz Yucatán Total
Serotipo 1
Serotipo2
Serotipo 3
Serotipo 4
Total
4 0 0 54 41 21 2 1 0 28 128 37 694 2 52 41 10 4 29 0 2 45 44 13 17 1269
0 0 0 0 24 0 0 0 320 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 0 0 1 0 0 3 351
0 0 0 0 0 0 0 0 33 0 0 1 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 38
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 0 54 65 21 2 1 353 28 128 38 698 2 54 41 10 5 29 0 2 46 44 13 20 1658
Fuente: SSA. Panorama epidemiológico de ebre y ebre hemorrágica por dengue en entidades federativas 2008.
El factor más significativo para desarrollar dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue es la infección por un segundo virus heterotípico.
tumoral alfa (TNF α). La IL6 muestra correlación con la deciencia de factor XII y elevación de anticuerpos antiplaqueta y anticélulas endoteliales que tienen actividad brinolítica y activación de plasminógeno durante la replicación del virus. Una infección previa desarrolla anticuerpos que se unen al nuevo serotipo infectante amplicando la cascada de citocinas y la activación del complemento. Esto causa disfunción endotelial, destrucción plaquetaria y consumo de factores de coagulación que condicionan hemorragia. La severidad también depende de la cadena, serotipo, edad, factores genéticos y grado de viremia. El dengue es una enfermedad emergente donde la respuesta inmunitaria adaptativa juega un papel signicativo para determinar la severidad de la enfermedad clínica. El factor más signicativo para desarrollar dengue hemorrágico y síndrome de choque por dengue es la infección por un segundo virus heterotípico. Durante esta segunda infección se observa una reacción cruzada y la respuesta inmunitaria adaptativa condiciona una producción excesiva de citocinas, activa el complemento y libera otros factores que condicionan ya sea dengue hemorrágico o síndrome de choque por dengue. Los principales blancos del virus del dengue son los monocitos y los macrófagos; sin embargo las células dendríticas que se encuentran en la dermis y la epidermis son las células que predominan en la respuesta inmunitaria innata a la infección por el virus del dengue. En estudios recientes sobre la interacción entre las células dendríticas y el virus del dengue se demostró que durante la replicación del virus se observa maduración y activación de las células dendríticas y producción de citocinas con un incremento en el riesgo de desarrollar enfermedad severa.
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Una glicoproteína es el principal componente de la supercie externa del virión y es el blanco dominante para la respuesta inmunológica. Los anticuerpos antiproteína E bloquean la unión del virus a las células y neutralizan la inefectividad de la respuesta inmunitaria. Estos anticuerpos presentan reacción cruzada variable con los cuatro serotipos. La unión del virus con anticuerpos a epítopos no neutralizantes del virus, a concentraciones bajas de neutralización, puede originar la entrada de viriones a las líneas celulares monocíticas y monocitos primarios y su interacción con los receptores de las células de supercie, fenómeno conocido como infección dependiente de anticuerpos. Este fenómeno no se observa en las células dendríticas ya que tienen alta permisividad al virus del dengue. Otro sitio blanco son las proteínas NS1 que se expresan en la supercie de las células infectadas y son secretadas a la circulación como multímero soluble; al unirse con anticuerpos pueden producir lisis de las células infectadas con ayuda del complemento. La respuesta de las células T CD4 y CD8 al virus del dengue se dirige a las proteínas virales. Particularmente la NS3 que es inmunógena. El virus del dengue reactiva las células CD4 y CD8 induciendo la producción de interfe rón gama y beta, quimiocinas y proteína 1 beta inhibidora de macrófagos al interactuar con las células presentadoras de antígeno infectadas. La respuesta inmunológica desarrollada contribuye a una protección prolongada pero no indenida. Las manifestaciones del dengue hemorrágico ocurren por depósitos de anticuer pos neutralizantes en líneas celulares epiteliales infectadas. La neutralización de las células monocíticas infectadas se asocia con una expresión clínica menos severa de la presentación hemorrágica. Los mecanismos que condicionan dengue hemorrágico son heterogéneos y se sustentan en factores tanto del virus como del huésped. Con respecto al virus, está determinado por la virulencia que depende de la cadena del virus expresada en el genotipo. Las regiones 5´ y 3´ y el gen E se asocian con los determinantes genéticos potencialmente asociados con el dengue hemorrágico. Otros estudios no han podido establecer esta asociación pero sí una am plicación de la replicación por exposición previa al virus del dengue (infección secundaria), generalmente con el serotipo 2, por un fenómeno conocido como amplicación dependiente de anticuerpos (ADA). En niños en su primer año de vida el dengue hemorrágico se explica por la transferencia de anticuerpos de la madre al niño por vías trasplacentarias; en niños mayores y adultos con infección primaria por el virus del dengue con un escenario clínico leve en alto nivel de viremia debe ser atribuido a otros factores. En dichos casos se han detectado complejos inmuno lógicos asociados con la activación del complemento, reactividad cruzada con anticuerpos de la proteína E y plasminógeno asociado con sangrado. La producción de citosinas, la citólisis activada por los linfocitos T, la elevación de las concentraciones circulantes de receptores de TNF, IL2, CD8 solubles, INF gama y alfa e IL10 contribuyen a la severidad de la enfermedad. INMUNIDAD HETEROGÉNEA Y PATOGÉNESIS DEL DENGUE HEMORRÁGICO
Después de una infección por el virus del dengue se producen anticuerpos de memoria. Así, una segunda infección con un serotipo diferente, con antígenos diferentes modicando la res puesta inmunitaria y alterando el balance entre la protección inmunológica y la respuesta pa tológica, reduce la habilidad del organismo para enfrentar tanto a los anticuerpos preexistentes como a los de nueva formación; condiciona menor anidad de los anticuerpos existentes a los antígenos y un incremento de los nuevos anticuerpos. La variación de péptidos y de ligandos alterados induce diferente activación de señales en los linfocitos T que modulan las funciones especícas de CD4 y CD8 y origina una respuesta de citocinas alterada. Los mecanismos patológicos de la respuesta inmunitaria que reactivan al virus del dengue que desarrolla dengue hemorrágico se atribuyen a las siguientes consideraciones: • Son dependientes de anticuerpos originados por las células infectadas, de la formación de complejos inmunitarios y de la reactividad cruzada con proteínas de las células endoteliales y factores de la coagulación .
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En niños en su primer año de vida el dengue hemorrágico se explica por la transferencia de anticuerpos de la madre al niño por vías trasplacentarias.
Después de una infección por el virus del dengue se producen anticuerpos de memoria. Así, una segunda infección con un serotipo diferente, con antígenos diferentes reduce la habilidad del organismo para enfrentar tanto a los anticuerpos preexistentes como a los de nueva formación.
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INFECCIONES
El virus del dengue tiene expresión clínica variable; desde un cuadro clásico hasta dengue severo y síndrome hemofagocítico.
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Son dependientes de los linfocitos, secundarios a la producción de citocinas proinamatorias y a la destrucción de las células no infectadas. Recientemente se ha demostrado la proliferación de histiocitos con fagocitosis de células hemáticas que ha condicionado el síndrome hemofagocítico en paciente con dengue hemorrá gico.
Patrones de patogenicidad El virus del dengue tiene expresión clínica variable; desde un cuadro clásico hasta dengue severo y síndrome hemofagocítico. Los factores de mayor patogenicidad y virulencia están relacionados con genotipo, coinfección con más de dos serotipos, reinfección con otro sero tipo, ausencia de vacuna, respuesta inmunológica del huésped, origen del virus atribuido a la diferencia biológica (el virus asiático es menos virulento). Otros factores relacionados con la patogenicidad dependen del gen E si se considera que las mutaciones en este gen coneren patrones de virulencia diferentes. Otras proteínas importantes en el c omportamiento del virus se centran en prM, NS1 y NS3, relacionadas con una expresión más severa. El dengue clásico se puede presentar en forma asintomática y sintomática. En las áreas endémicas los casos asintomáticos son más frecuentes.
MANIFESTACIONES CLÍNIC AS
El dengue presenta tres escenarios clínicos: 1) dengue clásico; 2) dengue hemorrágico y 3) síndrome de choque por dengue.
Dengue clásico El dengue clásico se puede presentar en forma asintomática y sintomática. En las áreas en démicas los casos asintomáticos son más frecuentes. En general, la relación entre casos asintomáticos y sintomáticos se ubica entre 1:3.3 y 1:8. Se caracteriza por ebre de inicio súbito acompañada de cefalea, dolor retro-orbitario, fatiga, mialgias y artralgias. Por lo general la ebre dura entre cinco y siete días. Durante la fase febril hay exantema macular o maculopapular que posteriormente muestra un patrón de pequeñas islas alternadas con áreas de piel normal. Estas lesi ones permanecen de dos a cuatro días y pueden acompañarse de inamación y prurito. En el dengue clásico los pacientes también pueden presentar rostro rubicundo durante 24 a 48 horas, linfadenopatía, conjuntiva hiperémica, inamación de la faringe y manifestaciones gastrointestinales. La recuperación puede durar semanas y se asocia con astenia y con depre sión.
La triada clásica del dengue hemorrágico consiste en: manifestaciones hemorrágicas, concentración de plaquetas menor a 100 000 células/mL y evidencia objetiva de fragilidad capilar.
Dengue hemorrágico Los pacientes con dengue hemorrágico tienen manifestaciones hemorrágicas como petequias, púrpura y prueba del torniquete positiva. También presentan sangrado de encías, epistaxis, menorragia y hemorragia gastrointestinal; pueden presentar también diferentes complicacio nes como miocarditis, hepatitis, neuropatía, encefalopatía o encefalitis. Los estudios de laboratorio de los pacientes con dengue hemorrágico muestran trombo citopenia, leucopenia, linfopenia, hiponatremia y elevación moderada de transaminasas y de lactato-deshidrogenasa. La triada clásica del dengue hemorrágico consiste en: manifestaciones hemorrágicas, concentración de plaquetas menor a 100 000 células/mL y evidencia objetiva de fragilidad capilar. La mortalidad por dengue hemorrágico varía de 10 a 20% pero en hospitales con expe riencia en este tipo de casos desciende a 0.2%. Síndrome de choque por dengue El síndrome de choque tóxico es una expresión severa del dengue hemorrágico. En los prime ros días su presentación es muy parecida a la del dengue hemorrágico pero después de siete días hay dolor abdominal, vómito, entumecimiento, cambios en el grado de conciencia, cam bio de ebre a hipotermia y disminución importante de la concentración plaquetaria. En este síndrome se observa un rápido compromiso del estado hemodinámico con pulso rápido y des censo de la presión o hipotensión profunda. Si se ofrece el tratamiento adecuado la duración
DENGUE
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de este síndrome varía de 12 a 24 horas con mortalidad de 40%. Los aspectos fundamentales de este síndrome son: • Criterios de diagnóstico de dengue hemorrágico • Insuciencia circulatoria • Estado de choque franco con disfunción orgánica De acuerdo con los Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos la infección por el virus de dengue tiene cuatro grados: a) Grado I Síntomas constitucionales inespecícos y ebre. Prueba de torniquete positiva como única manifestación hemorrágica. b) Grado II Manifestaciones del grado I y sangrado espontáneo. c) Grado III Signos de insuciencia circulatoria. d) Grado IV Estado de choque profundo.
Síndrome hemofagocítico El síndrome hemofagocítico incluye ebre, cefalea, osteomialgias, astenia, adinamia, dolor, epistaxis, hepatomegalia, hepatodinia, deshidratación e hipotensión. Los estudios de labora torio muestran anemia, neutrolia, trombocitopenia y reticulocitosis. El estudio hematológico muestra proliferación histiocítica con fagocitosis de células hemáticas que originan citopenia (gura 224.4).
El síndrome hemofagocítico incluye fiebre, cefalea, osteomialgias, astenia, adinamia, dolor, epistaxis, hepatomegalia, hepatodinia, deshidratación e hipotensión.
Figura 224.4. Distribución mundial del dengue e infestación por Stegomyia aegypti.
Macrófago Neutrófilo Plaquetas
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se puede establecer bajo las siguientes consideraciones: a) el diagnóstico clínico, donde son fundamentales los antecedentes epidemiológicos y los criterios de caso sospe choso, b) caso probable y c) caso conrmado. En el caso sospechoso se toman en cuenta antecedentes de casos de dengue en la región donde vive el paciente, viajes a zonas endémicas y ebre. En el caso probable se toman en cuenta los criterios clínicos de dengue más la triada clásica de dengue hemorrágico. En el caso conrmado se consideran los criterios tanto de dengue clásico como de dengue hemorrágico y estudios de certeza. Los estudios de laboratorio identican la respuesta del huésped en función de las con centraciones de anticuerpos que demuestran exposición al virus. Los estudios de certeza son aquellos que identican al virus mismo, a sus proteínas o a sus antígenos (cuadro 224.2). TRATAMIENTO
En el manejo del paciente con dengue deben considerarse los siguientes aspectos: a) Tratamiento sintomático
En el caso sospechoso se toman en cuenta antecedentes de casos de dengue en la región donde vive el paciente, viajes a zonas endémicas y fiebre.
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INFECCIONES
Cuadro 224.2. Estudios de laboratorio en casos de infección por el virus del dengue Estudios serológicos
Limitaciones
IgM por análisis de inmunoadsorción enzimática (ELISA)
En la fase temprana es negativo. Positivo después del cuarto al quinto día de iniciados los síntomas Reacción cruzada con otros flavivirus incluyendo vacunación, encefalitis japonesa o fiebre amarilla
IgG con títulos ≥ 1 280 por hemaglutinación o ELISA Estudios de certeza
Limitaciones
Aislamiento del virus del dengue de muestras sanguíneas Sensibilidad < 60% Detección del virus del dengue en tejido o líquido cefalorraquídeo Sensibilidad < 50% por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. Reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa Sensibilidad > 90% en los primeros días; declina en los días siguientes hasta < 10% siete días después
b) Manejo de líquidos c) Terapia de soporte d) Tratamiento antiviral e) Manejo de las complicaciones f) Determinar criterios de ingreso hospitalario El tratamiento sintomático del dengue deberá enfocarse a reducir la fiebre y el dolor mioarticular.
Tratamiento sintomático El tratamiento sintomático del dengue deberá enfocarse a reducir la ebre y el dolor mioarti cular. Para ello deben administrarse 500 mg de paracetamol cada 8 horas (no rebasar 4 g al día) solo o con metocarbamol. No debe administrarse ácido acetilsalicílico debido al alto riesgo de hemorragias. Los esteroides son útiles para reducir el proceso inamatorio promovido por las virocinas. Manejo de líquidos Es un aspecto fundamental para mantener los parámetros hemodinámicos adecuados. Estudios comparativos enfocados a la terapia hídrica han mostrado la utilidad de la soluciones coloides en el choque moderado y severo seguidas de solución de Ringer. El manejo objetivo, de acuer do con el décit de líquidos, reduce las complicaciones. En los casos moderados a severos la medición de la presión venosa central es un parámetro objetivo fundamental para el manejo de líquidos en forma óptima. Terapia de soporte El tratamiento con hemoderivados está enfocado a la administración de concentrados plaque tarios, eritrocitarios y plasma de acuerdo con las concentraciones de hemoglobina, plaquetas y de la actividad de los factores de coagulación. Tratamiento antiviral A pesar de la disponibilidad de antivirales contra la familia Flaviviridae para inhibir la replicación viral del virus del dengue se han considerado ribavirina, interferón alfa, 6-azauridina, carbazocromo, N-butil- y N-nonil-deoxinojirimicina (análogos de glucosa), inmunoglobuli nas y anticuerpos neutralizantes. Manejo de complicaciones El manejo de las complicaciones como coagulación intravascular diseminada, encefalitis, miocarditis y choque debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos. Criterios de ingreso hospitalario Para decidir el ingreso hospitalario deben considerarse los siguientes aspectos: a) concentra ción plaquetaria < 100 000, b) hemorragia, c) deshidratación y d) estado de choque.
URETRITIS GONOCÓCICA Y NO GONOCÓCICA ¢ 1413
PREVENCIÓN
La prevención se centra en las condiciones de salud pública con programas que modiquen las condiciones que favorecen la reproducción del vector (Stegomyia aegypti) y uso de N,Ndietil-3-metilbenzamida (DEET) para reducir el promedio de vida de vector. Por otro lado, ya se trabaja en vacunas que contengan los cuatro serotipos, ya sea con virus atenuados o plásmidos de ADN. En la población otante (como los viajeros) es fundamental informar de las áreas endémi cas y los mecanismos de transmisión. Asimismo, de las manifestaciones iniciales que permi ten identicar de manera oportuna al virus del dengue y solicitar atención oportuna. Vacunas para el virus del dengue En los últimos años se ha intentado fabricar una vacuna que desarrolle inmunidad al virus del dengue sin éxito. Las explicaciones se encuentran en la patogénesis del virus, en el modelo animal para los experimentos, en la heterogeneidad de los anticuerpos y en la seguridad. Se requiere una vacuna tetravalente que incorpore cuatro serotipos. Se ha considerado útil la región carboxiterminal de la proteína E del virus del dengue, co nocida como dominio III (ED III), para el desarrollo de una vacuna recombinante; asimismo se ha ensayado la combinación con plásmidos buscando el desarrollo de antic uerpos neutralizantes. Finalmente, se ha considerado la construcción de antígenos (rAd) bivalentes (para los serotipos 2 y 4) mientras se trabaja en el desarrollo de la vacuna tetravalente.
La prevención se centra en las condiciones de salud pública con programas que modifiquen las condiciones que favorecen la reproducción del vector (Stegomyia aegypti)
LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • •
Chang J, Wang L, Ma D, Qu X, Guo H, Xu X, et al. Block TM Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity against aviviruses. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1501-8. Chaturvedi UC, Nagar R. Dengue and dengue haemorrhagic fever: Indian perspective. J Biosci 2008;33:329341. Cologna R, Rico-Hesse R. American genotype structures decrease dengue virus output from human monocytes and dendritic cells. J Virol 2003;77:3929-38. Hershkovitz O, Zilka A, Bar-Ilan A, Abutbul S, Davidson A, Mazzon M, et al. Selection for Virulent Dengue Viruses Occurs in Humans and Mosquitoes. J Virol 2005;79:853–859. Jarman RG, Holmes EC, Rodpradit P, Klungthong Ch, Gibbons RV, Nisalak A, et al. Microevolution of Dengue Viruses Circulating among Primary School Children in Kamphaeng Phet, Thailand. J Virol 2008;82:5494– 5500. Luo D, Xu T, Hunke C, Grüber G, Vasudevan SG, Lescar J, Crystal Structure of the NS3 Protease-Helicase from Dengue Virus. J Virol 2008;82:173–183. Rajapakse S. Intravenous immunoglobulins in the treatment of dengue illness. Trans R Soc Trop Med Hyg 2009;7. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ, Vorndam AV. Dengue and dengue haemorrhagic fever. Lancet 1998;352:971-7. Rothman AL, Ennism FA. Immunopathogenesis of dengue hemorrhagic fever. Virology 1999;257:1-6. Wilder-Smith A, Schwartz E. Current concepts Dengue in Travelers N Engl J Med 2005;353:924-32. Wills BA, Dung NM, Loan HT. Comparison of Three Fluid Solutions for Resuscitation in Dengue Shock Sín drome. N Engl J Med 2005;353:877-89.
225. Uretritis gonocócica y no gonocócica
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN
DEFINICIONES
Es una infección caracterizada por exudado purulento o mucoide a través de la uretra, acom pañado de disuria y ardor durante la micción. Las uretritis se clasican en gonocócicas cuando el agente causal es Neisseria gonorrhoeae, y no gonocócicas si el agente causal es diferente o no puede ser detectado. El término uretritis no gonocócica es preferible al de no especíca debido a que en muchas ocasiones los
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INFECCIONES
microorganismos son difíciles de aislar, entre éstos se encuentran Chlamydia Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium y algunas levaduras. Las tasas de uretritis gonocócica en México tienen una curva descendente pues han pasado de 230 casos por 100 000 habitantes en 1941 a 18.4 casos por 100 000 habitantes en 1991.
trachomatis,
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
En Estados Unidos la uretritis no gonocócica es más frecuente que la gonocócica; se estima una incidencia de 3 millones de casos. Este dato también es compatible con los países desa rrollados, todo lo contrario con los países en vías de desarrollo en donde 80% de las uretritis son gonocócicas. Las tasas de uretritis gonocócica en México tienen una curva descendente, pues han pasado de 230 casos por 100 000 habitantes en 1941 a 18.4 casos por 100 000 habi tantes en 1991. No hay nueva información acerca de incidencia; en la semana 50 de 1997 se informaron 13 190 casos, y en el mismo período de 1998 se mencionaron 12 919 casos; sin embargo, debe considerarse el subregistro en la noticación de los casos. En México afecta predominantemente a adultos jóvenes (varones de 20 a 24 años y mujeres de 18 a 24 años). Los factores predisponentes son las relaciones sexuales a edad temprana y el contacto sexual con múltiples parejas sin protección. La incidencia es mayor en los meses de verano y se pre sume que se debe al incremento estacional de la actividad sexual. La uretritis no gonocócica es menos prevalente entre los hombres homosexuales que entre los heterosexuales. ETIOLOGÍA
Se calcula que 80% de los casos de uretritis corresponde a Neisseria gonorrhoeae y el resto a uretritis no gonocócica.
El cuadro clínico típico en la uretritis gonocócica aparece después de un período de incubación de dos a cinco días; en 75% de los enfermos se caracteriza por exudado purulento a través de la uretra, profuso y continuo, por lo general abundante, de color gris amarillento, acompañado de disuria en 71% de los casos y con ardor; sólo en 4% se observa exudado claro.
Como sucede con la gonorrea, la mayoría de los casos de uretritis no gonocócica se adquiere por vía sexual; se calcula que 80% de los casos de uretritis corresponde a Neisseria gonorrhoeae y el resto a uretritis no gonocócica. C. trachomatis representa 30 a 55%; Ureaplasma urealyticum, 20 a 40%; y T. vaginalis, 2 a 5%. El resto lo ocupan otros microorganismos (especies de Haemophilus, Mycoplasma genytalium, levaduras y algunos adenovirus). Cabe señalar que en el mismo sujeto pueden coexistir los dos tipos de uretritis, así como los dos tipos de microorganismo. Neisseria gonorrhoeae es un patógeno humano estricto; es un coco gramnegativo, aero bio que se dispone en parejas (diplococo), no es móvil y no forman endosporas, es oxidasa positivo y produce catalasa, produce ácido por oxidación de los hidratos de carbono y no por fermentación. Es un microorganismo exigente que necesita medios de cultivo complejos para crecer y se afecta de manera adversa por los ácidos grasos y la desecación. La temperatura óptima de crecimiento es de 35 a 37 °C en una atmósfera suplementada con dióxido de carbono. Chlamydia trachomatis es una bacteria que se consideró en un inicio un virus por su tamaño y sus características de parásito intracelular obligatorio; sin embargo, después se descubrió que posee membrana interna y externa, ADN y ARN, ribosomas procariotas, y que sintetiza sus pro pias proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, todas características de una bacteria gramnegativa. A diferencia de otras bacterias la Chlamydia carece de capa de peptidoglicanos y tiene dos formas distintas: cuerpo elemental infeccioso, el cual es muy pequeño (300-400 nm), y el cuerpo reticu lar no infeccioso, de mayor tamaño (800-1 000 nm), que es la forma como se replica. Mycoplasma y Ureaplasma son las bacterias más pequeñas que viven libremente, son únicas entre las bacterias porque no tienen una pared celular y su membrana celular contiene esteroles. La ausencia de pared celular las hace resistentes a penicilina, cefalosporinas, vancomicina y otros antibióticos que actúan en la pared celular. Mycoplasma es anaerobio facultativo de crecimiento lento, con velocidad de generación de una a seis horas y forman colonias pequeñas con aspecto de un huevo frito. Las colonias de Ureaplasma , antes llamadas cepas T, son cepas diminutas que miden de 10 a 50 m de diámetro. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El cuadro clínico típico en la uretritis gonocócica aparece después de un período de incuba ción de dos a cinco días (con márgenes de uno a diez días); en 75% de los enfermos se caracte riza por exudado purulento a través de la uretra, profuso y continuo, por lo general abundante, de color gris amarillento, acompañado de disuria en 71% de los casos y con ardor; sólo en 4% se observa exudado claro.
URETRITIS GONOCÓCICA Y NO GONOCÓCICA ¢ 1415
En la uretritis no gonocócica la secreción uretral se distingue por exudado matutino claro En la uretritis no gonocócica la o moderadamente viscoso; en ocasiones (10 a 50%) sólo hay costras en el meato urinario o secreción uretral se caracteriza manchas en la ropa del paciente, principalmente en los pacientes que tienen síntomas míni- por exudado matutino claro o mos o que son asintomáticos, la asociación con disuria se reporta en 38% de los casos y la moderadamente viscoso; en (10 a 50%) sólo hay secreción purulenta se describe en 11 a 33% de los pacientes. El período de incubación es más ocasiones costras en el meato urinario o variable, de ordinario 7 a 14 días, con intervalos de 2 a 35 días, pero en general los síntomas se manchas en la ropa del paciente. maniestan cuatro días después del contacto sexual; sin embargo, ni el período de incubación ni las características del exudado deben excluir infecciones concomitantes, las cuales pueden aparecer en 7 a 45% de los casos de uretritis. La disuria como síntoma único se encuentra en 53 a 75% en la infección gonocócica y en 73 a 88% en la infección no gonocócica. Otras manifestaciones menos frecuentes que toma ban lugar antes de la era de la penicilina incluían urgencia urinaria, nicturia, dolor perianal, síndrome de Reiter, epididimitis y linfadenopatía. La infección asintomática ocurre en 15% de los varones y en 18 a 50% de las mujeres. Sólo en 73% de los casos las características del exudado orientan al diagnóstico preciso. Hasta 95% de los pacientes con uretritis gonocócica aguda no tratados estarán libres de síntomas seis meses después de contraer la enfermedad, y en la uretritis no gonocócica éstos ceden gradual mente en un período de uno a tres meses en 30 a 70%. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de uretritis es clínico. El exudado uretral es una de las claves para el diagnós tico y es imprescindible estudiar a los contactos, aun cuando estén asintomáticos. La observación directa del exudado puede sugerir el diagnóstico de uretritis gonocócica y no descartar la uretritis no gonocócica. El estudio del material purulento puede ser orientador con la realización de una tinción de Gram, en la cual la existencia de más de cinco polimorfonucleares bajo campo de inmersión debe sugerir uretritis, por lo que deben buscarse en forma intencionada cocos gramnegativos en los polimorfonucleares, que se encuentran en 25% de los casos de uretritis gonocócica; sólo en 13% de los pacientes es posible visualizar cocos gramnegativos fuera de los leucocitos polimorfonucleares. Aunque el frotis sea correctamente leí do, se recomienda cultivar la secreción en medio de Thayer Martin y, si es posible, en otros medios de cultivo especiales para otros microorganismos causales de uretritis no gonocócicas. En caso de uretritis no gonocócica, y considerando que el agente aislado con mayor fre cuencia es Chlamydia trachomatis, existen otros métodos diagnósticos invasores y no invaso res; entre los primeros se encuentra el estudio inmunoenzimático de la secreción y el raspado uretral, o ambos (con sensibilidad de 86% y especicidad de 99%); la determinación de Chlamydia trachomatis mediante reacción en cadena de la polimerasa o por captura de híbridos, y el cultivo para C. trachomatis en líneas celulares, el cual tiene gran dicultad técnica (con sensibilidad de 85% y especicidad de 100%); entre los métodos no invasivos se halla la de terminación de la esterasa de leucocitos en orina de pacientes con sospecha clínica; sin embargo, esta última no supera a los métodos anteriores en la detección de uretritis no gonocócica.
Aunque el frotis sea correctamente leído, se recomienda cultivar la secreción en medio de Thayer Martin y, si es posible, en otros medios de cultivo especiales para otros microorganismos causales de uretritis no gonocócicas.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la uretritis debe hacerse de acuerdo con la sospecha diagnóstica. En el caso de la uretritis gonocócica no complicada, el tratamiento de elección es con ceftriaxona (125 mg, intramuscular en dosis única) debido a que en 30% N. gonorrhoeae es resistente a la penicilina); como alternativa puede administrarse cexima (400 mg, por vía oral en dosis única) o, bien, ciprooxacina (500 mg, en dosis única por vía oral) o bien ooxacina (400 mg, también por vía oral en dosis única). Todos los pacientes deben recibir tratamiento de uretritis no gonocócica. El tratamiento de elección en esta última es con doxiciclina (vibramicina, 100 mg dos veces al día durante siete días) y como régimen alternativo, eritromicina (500 mg cada seis horas durante siete días). Cuando persistan los síntomas en el paciente tratado por uretritis gonocócica debe realizarse valoración clínica y microbiológica, descartar la uretritis posgonocócica, así como en los casos de uretritis de causa no infecciosa y, de acuerdo con
Todos los pacientes deben recibir tratamiento para uretritis no gonocócica. El tratamiento de elección en esta última es con doxiciclina (vibramicina,100 mg dos veces al día durante siete días) y como régimen alternativo, eritromicina (500 mg cada seis horas durante siete días).
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INFECCIONES
el diagnóstico, se dará tratamiento especíco. En zonas donde no es posible realizar estudio microbiológico para identicar el germen causal el tratamiento dependerá de la región o se instituirá el tratamiento de los dos tipos de uretritis. Es fundamental realizar seguimiento de los pacientes hasta la curación, así como de sus contactos, aun cuando carezcan de síntomas. En la actualidad, todas las enfermedades de trasmisión sexual se consideran predisponentes para adquirir la infección por VIH, por lo que debe solicitarse consentimiento al paciente para determinar anticuerpos séricos contra VIH. Asimismo, es imprescindible en todos los su jetos con VIH buscar intencionadamente enfermedades de trasmisión sexual, lo que en teoría disminuirá el riesgo de contagio en sujetos VIH negativos, tanto de este virus como de otros microorganismos. LECTURAS RECOMENDADAS • Adjei D, Lal V. Non-invasive detection of C. trachomatis genital infection in asymptomatic males and females by enzime immunoassay (Chlamydiazyme). J Trop Hyg 1994;97:51-54. • Centers for Disease Control and Prevention. HIV prevention through early detection and treatment of other sexu ally trasmitted diseases in the United States. MMWR 1998;47(No. RR-12):1-24. • Peipert J. Genital chlamydial infections. N Engl J Med 2003;349:2424-30. • Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica. Epidemiología. Sistema Único de Información 1998;15(52):14. • Swartz SL, Krauss SJ, Herrmann KL. Diagnosis and etiology of nongonococcal urethritis. J Infect Dis 1982;38:44554. • Zenilman J. Sexually trasmitted infections. Infect Dis Clin North Am 2005;19(2):367-79.
226. Sífilis
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN
INTRODUCCIÓN La sífilis es una enfermedad de trasmisión sexual sistémica compleja, causada por la espiroqueta Treponema pallidum , la cual afecta mucosas y otros tejidos en forma aguda y crónica, con una gran variedad de datos clínicos.
La sílis es una enfermedad de trasmisión sexual sistémica compleja, causada por la espiro queta Treponema pallidum, la cual afecta mucosas y otros tejidos en forma aguda y crónica, con una gran variedad de datos clínicos. Se le llamó la gran imitadora por la facilidad con la cual sus manifestaciones se confunden con otras enfermedades. ETIOLOGÍA
El agente causal es T. pallidum subespecie pallidum, el cual se considera el más patógeno de las subespecies y esto se relaciona con su morfología, antígeno, ADN y capacidad para adherirse a la células de los mamíferos. Este microorganismo tiene forma de espiral de 6 a 15 m de longitud por 0.2 m de espesor. El número de espirales varía de 4 a 14 y se encuentran distribuidas en forma uniforme en comparación con las otras espiroquetas saprótas. No crece in vitro, por lo tanto, se diculta la posibilidad de determinar sus características metabólicas y físicas; sólo se han realizado cultivos en líneas celulares. EPIDEMIOLOGÍA
La sífilis se adquiere por contacto entre mucosas durante relaciones sexuales con una persona que tenga una lesión activa; también por contacto con lesiones activas en los labios, la cavidad oral y las glándulas mamarias.
La infección se adquiere por contacto entre mucosas durante relaciones sexuales con una persona que tenga una lesión activa; también por contacto con lesiones activas en labios, cavidad oral y glándulas mamarias. La transfusión sanguínea es una vía de adquisición que en la actualidad es rara considerando que los donadores deben tener pruebas para Treponema negativas; puede ser adquirida por inoculación directa en forma accidental. La enferme dad congénita se adquiere con mayor frecuencia como infección intrauterina, sin embargo, es posible adquirirla a través del paso por el canal de parto. La sílis continúa siendo un problema de salud mundial con más de 12 millones de casos reportados al año en todo el
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mundo, con mayor incidencia en países en vías de desarrollo y el oeste de Europa. La tasa de incidencia en México ha descendido; en 1990 fue de 4.5/100 000 habitantes; para 1997 se informaron 2.1 casos/100 000 habitantes. La población de 25 a 44 años es la afectada con mayor frecuencia, con una mortalidad de 3.0 por 100 000 habitantes, seguida por el grupo de 15 a 24 años. PATOGÉNESIS
Después que T. pallidum penetra al organismo a través de las mucosas intactas o accede a través de la piel con abrasiones, dará lugar a la lesión primaria llamada chancro, aunque no se desarrolla en todos los casos y puede pasar inadvertida. En los pacientes con VIH suelen observarse múltiples chancros; en esta fase se puede demostrar la existencia de espiroquetas en las lesiones. Los chancros cicatrizan en forma espontánea de dos a ocho semanas, posteriormente se diseminan por vía hematógena o linfática en forma proporcional a la cantidad de espiroquetas inoculadas y, dependiendo de un paciente a otro, dan lugar a la sílis sis témica. En los conejos con sólo cuatro espiroquetas puede establecerse una infección. Casi todos los órganos del cuerpo pueden ser afectados, incluido el sistema nervioso central. Las lesiones clínicas aparecen cuando se alcanza una concentración de 107 microorganismos por 1 g de tejido y el período de incubación es directamente proporcional al tamaño del inóculo. La sífilis secundaria o diseminada Se conocen varios estadios de sílis: en incubación, primaria, secundaria, latente y tardía se observa de dos a doce semanas o terciaria. La sílis secundaria o diseminada se observa de dos a doce semanas después después del contacto. Este trasdel contacto. Este trastorno generalizado aparece con manifestaciones parenquimatosas y torno generalizado aparece con mucocutáneas y ocurre cuando existe un número mayor de treponemas en la circulación manifestaciones parenquimatosas sanguínea (alta carga antigénica). En esta etapa, además de que se observan los treponemas y mucocutáneas y ocurre cuando existe un número mayor de trepoen sangre, también se observan en la piel, los ganglios linfáticos, el humor acuoso, el siste- nemas en la circulación sanguínea. ma nervioso central y otros tejidos. La respuesta inmunológica es intensa y puede provocar glomerulonefritis por inmunocomplejos. Las alteraciones histológicas características en cualquier etapa de la sílis son: endarteritis obliterante, inltrados de células plasmáticas, proliferación de células endoteliales que producen imágenes concéntricas que estenosan en forma importante la luz; asimismo, alrededor de los vasos existe daño perivascular. Hay una respuesta inmunológica inamatoria atenuada que condiciona una respuesta retardada que contribuye a la latencia y la cronicidad de la infección. En fases tardías se observan pro cesos de cicatrización, por ejemplo, en estructuras cardiovasculares con cicatrización de la túnica media (mesoaortitis), con debilitamiento de la pared y con formación de aneurismas. Los gomas están formados de material necrótico y coagulado en el que existen vestigios de los vasos necrosados; los bordes están constituidos por broblastos que rodean un gran número de leucocitos mononucleares. Por ser muy escasos en estas etapas es difícil observar treponemas en las lesiones, por lo que es necesario utilizar tinción uorescente directa o argéntica. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Sílis primaria
El chancro primario clásico comienza en el sitio de inoculación como una pápula única indolora después de un período promedio de 21 días (intervalo de 3 a 90 días). Se erosiona El chancro primario clásico corápidamente y se indura; la base es lisa, los bordes son elevados, rmes y de consistencia mienza en el sitio de inoculación cartilaginosa. La úlcera tiene un aspecto limpio y carece de exudado, es indolora, aunque sen- como una pápula única indolora sible al tacto, y sangra cuando se toma la muestra (raspado) para la realización del examen en después de un período promedio campo oscuro. Puede haber lesiones múltiples o ausencia de una lesión cutánea primaria. La de 21 días (intervalo de 3 a 90 localización ocurre en el sitio de inoculación; los genitales externos son el sitio afectado con días). Se erosiona rápidamente mayor frecuencia, otros incluyen el cuello uterino, la boca y el área perianal. La adenopatía y se indura; la base es lisa, los regional consiste en ganglios linfáticos indoloros, no supurados, rmes y en ocasiones se ob - bordes son elevados, firmes y servan bubones. El chancro remite de tres a seis semanas, no deja cicatriz o, si ésta aparece, es de consistencia cartilaginosa. atróca na. La sílis primaria debe diferenciarse de las lesiones por herpesvirus, chancroide y lesiones traumáticas infectadas.
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INFECCIONES
Sílis secundaria o diseminada
Las manifestaciones clásicas de la sífilis secundaria ocurren en la piel: lesiones papulares, maculopapulares o pustulares acompañadas de un cuadro cuyos signos y síntomas simulan influenza, con linfadenopatía generalizada palpable, hipertermia leve, faringitis, laringitis, anorexia, pérdida de peso, artralgias, así como un exantema sistémico denominado “roséola sifilítica”.
Los sitios más afectados en la sífilis terciaria o tardía son el tejido óseo, el cardiovascular (sífilis cardiovascular), el mucocutáneo y el sistema nervioso central (neurosífilis).
Este término es utilizado para describir el estadio más orido de la infección que resulta de la multiplicación y diseminación de la espiroqueta y persiste hasta que se desarrolla una respuesta inmunitaria que controla a la espiroqueta. Se inicia de dos a ocho semanas después de que aparece el chancro. Las manifestaciones clásicas de la sílis secundaria ocurren en la piel: lesiones papulares, maculopapulares o pustulares acompañadas de un cuadro cuyos signos y síntomas simulan inuenza, con linfadenopatía generalizada palpa ble, hipertermia leve, faringitis, laringitis, anorexia, pérdida de peso, artralgias, así como un exantema sistémico denominado “roséola silítica”. La localización inicial de las lesiones es en el tronco, posteriormente se extienden al tórax, el abdomen y los brazos y predominan en las zonas exoras (palmas y plantas). Las lesiones son rosadas y se prolon gan hasta ocho semanas y dejan áreas hiperpigmentadas que simulan pitiriasis versicolor. Las lesiones maculopapulares son las más características del secundarismo silítico; son induradas, de color marrón o rojo oscuro, con ligera elevación y abarcan palmas y plantas, lo que orienta al diagnóstico de secundarismo. Las pápulas se pueden localizar a lo largo de la línea de inserción del cabello y se denominan corona veneris; cuando aparecen en el cuello se les llama “collar de Venus”. Otro tipo de manifestaciones dermatológicas son las úlceras orales, formas condiloma tosas (condiloma lato) consideradas las más contagiosas. Los folículos pilosos son afectados en etapas tardías (sílis folicular), lo que suele ocasionar alopecia focal transitoria o adel gazamiento y pérdida de cejas, pestañas y barba. En ocasiones se desarrolla descamación supercial (sifílides papuloescamosas). En las áreas intertriginosas húmedas y calientes, como la vulva, el escroto, las caras internas de los muslos, los pliegues inframamarios, axilares y anticubitales, los surcos nasolabiales y espacios interdigitales de las manos y los pies, aparecen pápulas que coalescen y se erosionan para formar placas indoloras amplias, húmedas blancogrisáceas o eritematosas, las cuales son muy infecciosas y son denominadas condiloma plano. También pueden aparecer artritis, bursitis, sinovitis, osteítis, uveítis anterior de 5 a 10%, colitis y síndrome nefrótico. En 40% de los pacientes se afecta el sistema nervioso central como resultado de la siembra durante la espiroquetemia inevitable; cefalea, afección de nervios craneales con predominio del II y VIII, y meningismo, son los principales datos clínicos. El estudio del líquido cefalorraquídeo muestra proteinorraquia y recuentos de linfocitos el evados en 8 a 40% de los casos y meningitis aséptica en 2% de los casos. La hepatitis silítica se caracteriza por elevación de fosfatasa alcalina pronunciada, concentraciones séricas normales de bilirrubina y hallazgo histopatológico de inamación moderada, sin colestasis. Con frecuencia se acompaña de proctitis silítica. Después de la sílis secundaria existe un período de latencia durante el cual sólo es posible detectar la infección mediante pruebas inmunológicas. Sin embargo, una mujer embara zada con sílis latente tardía puede infectar al producto o trasmitir la infección por la sangre. Sílis terciaria o tardía
Ocurre tres a cuatro años después de la sílis primaria, aunque puede aparecer hasta 15 años más tarde. Si bien pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo los sitios más afectados son el tejido óseo, el cardiovascular (sílis cardiovascular), el mucocutáneo y el sistema nervioso central (neurosílis). Aunque estas formas eran muy poco comunes hacia el decenio de 1980 debido a la disponibilidad de tratamiento, su frecuencia se incrementó por la aparición del sida. En esta etapa aparecen lesiones en las mucosas denominadas gomas, nódulos no ulcera dos (semejantes a lesiones granulomatosas) agrupadas en formas anulares no dolorosas. Otros sitios afectados por las gomas son el hígado y los huesos. La afección cardiovascular en la sílis es una endarteritis obliterante que compromete a los vasos vasculares con necrosis de la media y del tejido elástico, dejando como secuela la formación de aneurismas. El diagnóstico debe sospecharse al observar calcicaciones lineales en la radiografía de tórax en la imagen de la aorta descendente.
SÍFILIS ¢ 1419
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de sílis se realiza de acuerdo con la etapa de la infección y deben considerarse estos aspectos: a) Hallazgos clínicos. b) Demostración de las espiroquetas en las muestras clínicas. c) Anticuerpos en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. En las lesiones ulcerativas la demostración de treponemas se lleva a cabo por observación directa en fresco al microscopio de campo oscuro. La imagen observada es una espiroqueta de una a dos veces el tamaño de un eritrocito con las características antes señaladas. El serodiagnóstico se fundamenta en dos tipos de pruebas: las no treponémicas, que uti lizan antígenos no especícos como el VDRL ( venereal disease research laboratory) y la prueba RPR (reagina plasmática rápida); los resultados positivos 1:8 sugieren infección la tente o tardía y se torna negativo en cinco años, en tanto que los títulos mayores sugieren in fección aguda y deben ser evaluados con pruebas especícas considerando que existen falsos positivos (0.3%). La RPR debe volverse no reactiva en la sílis primaria un año después del tratamiento y dos años después en sílis secundaria. Las pruebas treponémicas se efectúan para la búsqueda de anticuerpos antitreponema mediante la prueba de absorción de anticuerpo treponémico uorescente (FTA-ABS) y la prueba de microhemaglutinación de anticuerpos para T. pallidum (MHA-TP), las cuales son reactivas en 95% de los casos. Este tipo de pruebas treponémicas no son útiles para el diagnóstico de sílis congénita, lo ideal es el seguimiento con pruebas no treponémicas cuantitativas seriadas y se pueden combinar con Western blot para IgM especíca de T. pallidum. Existen pruebas más sensibles y especícas para establecer el diagnóstico de sílis como la prueba Western blot para buscar IgM antitreponema y la reacción en cadena de la polime rasa, la cual utiliza “primers” de T. pallidum de especímenes donde las pruebas anteriores resultan no concluyentes. TRATAMIENTO
En la sílis primaria, secundaria o latente no mayor de dos años de evolución, los regímenes recomendados son penicilina benzatínica (2.4 millones UI en dosis única, intramuscular) o penicilina procaínica acuosa (1.2 millones UI, intramuscular, durante 10 días). En casos de alergia a la penicilina y en mujeres no embarazadas se usa doxiciclina (100 mg dos veces al día durante 15 días) o bien clorhidrato de eritromicina, medicamento con el cual se han reportado fracasos, por lo que se debe utilizar como último recurso (500 mg, cuatro veces al día durante 15 días). En el embarazo se recomienda el tratamiento con penicilina benzatínica (2.4 millones UI en dosis única); en casos de alergia se recomienda eritromicina en las dosis antes señaladas aunque su capacidad para prevenir las secuelas en cualquier etapa de la sílis es dudosa. En sílis congénita se debe evaluar al producto mediante las pruebas treponémicas y no treponémicas mensuales, radiografías de huesos largos, líquido cefalorraquídeo y por estudio de la placenta mediante anticuerpos antitreponémicos. Si el resultado es positivo se recomienda penicilina cristalina (100 000 a 150 000 UI/kg/día) en dos dosis divididas durante los primeros siete días y posteriormente cada ocho horas por 10 a 14 días o penicilina procaínica (50 000 UI/kg) en dosis única durante 10 a 14 días. En los sujetos infectados con VIH se desconoce el régimen ideal de tratamiento; no obs tante, se recomienda utilizar penicilina benzatínica (2.4 millones UI) en una dosis semanal durante tres semanas, y posteriormente dar seguimiento al paciente mediante pruebas trepo némicas y no treponémicas (1, 2, 3, 6, 9 y 12 meses). LECTURAS RECOMENDADAS • Center for Diseases Control. Sexually transmitted diseases. Treatment guidelines. MMWR 1993;42:27-45. • Hook EW, Marra CM. Acquired syphilis in adults. N Engl J Med 1992; 326:642-53. • Piot P, Monir QI. Sexually transmitted diseases in the 1990. STD 1994;Suppl 21:S7-S13.
El serodiagnóstico se fundamenta en dos tipos de pruebas: las no treponémicas, que utilizan antígenos no específicos, como el VDRL, y la prueba RPR; los resultados positivos 1:8 sugieren infección latente o infección tardía y se torna negativo en cinco años, en tanto que los títulos mayores sugieren infección aguda y deben ser evaluados con pruebas específicas considerando que existen falsos positivos (0.3%).
Las pruebas treponémicas se efectúan para la búsqueda de anticuerpos antitreponema mediante la prueba de absorción de anticuerpo treponémico fluorescente (FTA-ABS) y la prueba de microhemaglutinación de anticuerpos para T. pallidum (MHA-TP), las cuales son reactivas en 95% de los casos. Este tipo de pruebas treponémicas no son útiles para el diagnóstico de sífilis congénita.
En la sífilis primaria, secundaria o latente no mayor de dos años de evolución, los regímenes recomendados son penicilina ben zatínica (2.4 millones UI en dosis única, intramuscular) o penicilina procaínica acuosa (1.2 millones UI, intramuscular, durante 10 días).
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INFECCIONES
• Rolfs R, Joesoef R. A randomized trial of enhance therapy for early syphilis in the patients with and without hu man immunodeciency virus infection. N Engl J Med 1997;337:307-14. • Sánchez PJ, Wendel GD, Grimpel GD, et al. Evaluation of molecular methodologies and rabbit infectivity testing for the diagnostic of congenital syphilis and neonatal central nervous sistem by Treponema pallidum. J Infec Dis 1993;193:148-57. • Sepúlveda AJ. SIDA y Enfermedades de transmisión sexual. ¿Un riesgo para todos? México: Secretaría de Salud 1994;pp:94-96. • Stoll BJ, Lee FK, Larsen S, et al. Clinical and serologic evaluation of neonates for congenital syphilis: a continu ing diagnosis dilema. J Infect Dis 1993;167:1093-9. • Tomberlin MG, Holtom PD, Owena JL, et al. Evaluation of neurosyphilis in human immunodeciency virus. Clin Infect Dis 1994;18:288-94.
227. Erisipela y celulitis
A RIEL E STRADA AGUILERA, ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
La erisipela es un tipo de celulitis con infección superficial de la piel con compromiso linfático importante y, en la mayoría de los ca sos, producida por el estreptococo del grupo A; el del grupo B produce erisipela en el recién nacido.
ERISIPELA
Las infecciones de la piel y del tejido subcutáneo son causadas por muy diversos agentes etio lógicos, de igual manera, su incidencia, manifestaciones clínicas y complicaciones pueden ser muy variables. La terminología empleada puede causar confusión porque no siempre es muy precisa para referirse a una misma lesión; se le da nombres diferentes. Denición
La erisipela es un tipo de celulitis, con infección supercial de la piel con compromiso linfático importante y, en la mayoría de los casos, producida por el estreptococo del grupo A; el del grupo B produce erisipela en el recién nacido. Los estreptococos de los grupos C, D y G y el Staphylococcus aureus rara vez producen erisipela.
La erisipela suele encontrarse después de una infección estreptocócica (Streptococcus pyogenes) de las vías respiratorias y es más común en los lactantes, los niños escolares y los adultos mayores.
Manifestaciones clínicas La erisipela suele encontrarse después de una infección estreptocócica (Streptococcus pyogenes) de las vías respiratorias y es más común en los lactantes, los niños escolares y los a dultos mayores. Por lo general, las lesiones se encuentran en los miembros inferiores (70 a 80%) y en la cara (5 a 20%). Las vías de entrada puede ser cualquier solución de continuidad en la piel y algunos factores predisponentes son diabetes mellitus, síndrome nefrótico, estasis venosa, paraparesia, alcoholismo crónico; también lesiones más superciales como las psoriásicas, el eccema y las lesiones por hongos. También es común que afecte zonas de obstrucción linfática o de edema preexistente, lo que constituye un signo importante para el diagnóstico diferencial. La erisipela aparece en forma abrupta, con área roja, caliente, inamada, “piel de naranja” y muy dolorosa, con márgenes bien denidos, sobre todo en el área nasolabial, elevación importante de la temperatura y que progresa rápidamente a bula supercial ácida que puede desarrollarse en el segundo o tercer día de la enfermedad; la extensión al tejido blando es rara. Cuando no se complica la enfermedad se limita a la dermis y a los linfáticos; en ocasiones se producen grandes ictenas debido a la obstrucción linfática por estreptococos. Cuando se complica, se extiende hacia lo profundo ocasionando celulitis, abscesos subcutáneos y fascitis necrosante. Existe leucocitosis, elevación de antiestreptolisinas y los cultivos por aspiración de la lesión, por lo general, son negativos y no es necesario realizarlos.
ERISIPELA Y CELULITIS
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Diagnóstico diferencial Por lo general se realiza con herpes varicela zóster en su fase inicial, con la urticaria gigante, ebre del Mediterráneo y la enfermedad de Lyme. Tratamiento Cuando se encuentran datos de sepsis o si la manifestación es en la cara debe evaluarse la hospitalización del paciente. El tratamiento debe iniciarse con penicilina G intravenosa a dosis de 2 millones de UI cada seis horas, si existe alergia se puede administrar eritromicina a dosis de 500 mg cada seis horas; también se pueden prescribir cefalosporinas de primera generación y cuando se sospecha Staphylococcus aureus se pueden prescribir amoxicilina y dicloxacilina a dosis de 500 mg a 1 g, cada seis horas, durante 10 días. La descamación ocurre cinco a diez días después de la mejoría clínica, en el caso del estreptococo es en lá minas y cuando el agente causal es Staphylococcus la descamación es na. CELULITIS
Es común que el médico utilice el término “celulitis” aunque no está bien denido en la literatura y quizá la forma más cercana a su denición sea: área del tejido blando localizada con inamación aguda, inltración leucocitaria de la dermis, dilatación capilar, proliferación de bacterias, dolor, eritema rosa o rojo ameado y con márgenes imprecisos, que se extiende al tejido celular subcutáneo y rara vez incluye a los ganglios linfáticos.
Etiología El estreptococo del grupo A y el S. aureus son los agentes etiológicos más frecuentes, pero en ocasiones pueden estar implicados estreptococos del grupo C o G, principalmente en los neonatos, y algunas veces los del grupo B. Otros microorganismos como Erysipelothrix rhusiophatiae se encuentra en individuos que manipulan peces, mariscos, aves, carnes y pieles. Rara vez se han reportado casos ocasionados por neumococo y gramnegativos como Serratia, Proteus, Legionella, Aeromonas hydrophila y otras enterobacterias como Escherichia coli en niños con síndrome nefrótico, Klebsiella, Pseudomonas sp así como hongos (Cryptococcus neoformans) en pacientes inmunocomprometidos. No hay que olvidar las infecciones mixtas por anaerobios y aerobios en donde los más frecuentes son Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Peptococcus y Bacteroides melaninogenicus, que producen gran cantidad de gas (celulitis gangrenosa gaseosa que progresa rápidamente). La celulitis gangrenosa bacteriana sinergista de Melaney es, por lo general, una lesión ulcerada con borde necrótico, relacionada con una herida qui rúrgica o con la sonda. Los casos de celulitis bulosa o úlceras necróticas (celulitis necrótica no gaseosa) se pueden complicar con Vibrio sp, vulnicus, alginolyticus y cholerae en donde existe agua salada, como en las costas. Manifestaciones clínicas Por lo regular la celulitis es causada por ora que coloniza la piel, como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, y la existencia de alguna abrasión, traumatismo, piquete de insecto, cortadura, quemadura, incisión quirúrgica o catéter intravenoso puede desarrollar la infección y agregar cualquier otra bacteria aerobia o anaerobia. Como se reere en la denición, el cuadro clínico se caracteriza por un área del tejido blando localizada con inamación aguda, inltración leucocitaria de la dermis, dilatación capilar, proliferación de bacterias, dolor, eritema rosa o rojo ameado y con márgenes indis tintos, que se extiende al tejido celular subcutáneo y rara vez incluye a los ganglios linfáticos. Dependiendo del agente causal y de los antecedentes del paciente, como diabetes mellitus, alcoholismo crónico, inmunodepresión, safenectomía, derivación aortocoronaria, tratamiento con radiación, etc., la manifestación clínica es más aguda y puede llegar hasta la septicemia e insuciencia orgánica con síndrome de respuesta inamatoria sistémica. Invariablemente habrá elevación de la temperatura y todos los signos descritos hasta la existencia de bulas, ictenas y necrosis supercial o profunda dependiendo de la bacteria causal. Excepcionalmente
La erisipela se trata con penicilina G intravenosa en dosis de 2 millones UI cada seis horas, si existe alergia se puede utilizar eritromicina en dosis de 500 mg cada seis horas; también se pueden utilizar cefalosporinas y cuando se sospecha Staphylococcus aureus se puede utilizar amoxicilina y dicloxacilina en dosis de 500 mg a 1 g, cada seis horas, durante 10 días.
Es común que el médico utilice el término “celulitis” aunque no está bien definido en la literatura y quizá la forma más cercana a su definición sea: área del tejido blando localizada con inflamación aguda, infiltración leucocitaria de la dermis, dilatación capilar, proliferación de bacterias, dolor, eritema rosa o rojo flameado y con márgenes imprecisos.
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INFECCIONES
será por diseminación hematógena y ocurrirá 6 a 48 horas después del inóculo de la bacteria infectante; se desarrollará sensibilidad local al tacto, dolor y eritema, los cuales se intensicarán rápidamente. Habrá malestar general, ebre y escalofríos. El diagnóstico etiológico de la celulitis se establece con el estudio histopatológico que revela inva sión tisular y vascular por bacterias o por hifas (mucormicosis).
La celulitis por Streptococcus leve se trata inicialmente con penicilina G.
El mejor tratamiento de la celulitis gangrenosa o necrótica es el tratamiento quirúrgico en combinación con el tratamiento médico.
Diagnóstico Cuando se realiza aspiración con aguja, biopsia de piel o hemocultivo, sólo se obtiene en 25% el patógeno potencial. Cuando son lesiones cerradas se obtiene cultivo positivo hasta en 30% de los casos. La posibilidad de recuperar el microorganismo es mayor si el aspirado se realiza en el punto de máxima inamación que, por lo regular, es el centro de la lesión. Las radiografías simples son útiles en áreas como las extremidades, pero del abdomen y el periné el ultrasonido y la resonancia magnética nuclear son de mayor utilidad para el diagnóstico de celulitis grave, ya que exponen los planos afectados y facilitan la toma de decisiones medico quirúrgicas. El diagnóstico etiológico se establece con el estudio histopatológico que revela invasión tisular y vascular por bacterias o por hifas (mucormicosis). Diagnóstico diferencial Muchas enfermedades pueden simular celulitis, por lo que debe hacerse diagnóstico diferen cial con fascitis, miositis, tromboebitis profunda, paroniquia herpética, carcinoma y erisipe loide carcinomatoso. En los pacientes inmunocomprometidos por un padecimiento primario o por medicamentos, la criptococosis cutánea puede semejar a la celulitis bacteriana. Tratamiento La celulitis leve por Streptococcus se trata inicialmente con penicilina G. Si se sospecha in fección estalocócica leve debe utilizarse amoxicilina o dicloxacilina, 500 a 1 000 mg por vía oral cada seis horas; en procesos más profundos se recomienda amoxicilina con ácido clavulánico en dosis de 500 mg cada 12 horas o cefuroxima en dosis de 750 mg cada ocho horas y cefotaxima 1 o 2 g cada ocho horas. En casos de alergia la eritromicina es una buena alternativa. Si hay resistencia a la dicloxacilina la alternativa es la vancomicina (1 g endovenoso cada 12 horas). Cuando se sospecha sobreinfección bacteriana con bacilos gramnegativos se debe agregar un aminoglucósido en tanto se recibe la conrmación bacteriológica. Cuando se sospechan anaerobios la clindamicina o el metronidazol son adecuados. Pero el mejor tra tamiento para la celulitis gangrenosa o necrótica es el tratamiento quirúrgico en combinación con el tratamiento médico. LECTURAS RECOMENDADAS • Bjornsdottir S, Gottfredsson M, Thorisdottir AS, et al. Risk factors for acute cellulitis of the lower limb: a prospec tive case-control study. Clin Infect Dis 2005;41(10):1416-22. • Chau CL, Grifth JF. Musculoskeletal infections: ultrasound appearances. Clin Radiol 2005;60(2):149-59. • Swartz MN. Cellulites and subcutaneous tissue infections. In: Douglas M, Bennet R, editors. Principles and prac tice of infections disease. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000;pp:1037-57.
228. Gastroenteritis
A RIEL E STRADA AGUILERA, ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
DEFINICIÓN
Se considera diarrea aguda el aumento en el tránsito intestinal, caracterizado por mayor contenido de agua, volumen y frecuencia de las evacuaciones, con disminución de la consistencia, haciéndolas blandas, pastosas o líquidas, con una evolución menor a 14 días.
GASTROENTERITIS
La Norma Ocial Mexicana dene a la diarrea como una enfermedad intestinal, generalmente infecciosa y de alivio espontáneo, caracterizada por evacuaciones líquidas y frecuentes en número de tres o más, en 24 horas. EPIDEMIOLOGÍA
Se calcula que 4.6 a 6 millones de niños fallecen por diarrea al año en Asia, África y América Latina con una prevalencia de más de 12 600 casos por día. En los países en vías de desarrollo más de la mitad de las causas de muerte antes del pri mer año de vida se relacionan con diarrea, la cual es la segunda causa de muerte en el mundo, sólo superada por la enfermedad cardiovascular. Durante los últimos 20 años las infecciones intestinales ocuparon el segundo lugar des pués de las infecciones respiratorias agudas. En México se reportaron 90 a 112 millones de casos, en menores y mayores de cinco años, y el riesgo de morir por diarrea es 13.6 veces mayor que la tasa nacional en menores de un año, 1.9 veces mayor en los preescolares y 5.3 veces mayor en la población de más de 65 años. En el 2003, en México se reportaron 4 788 135 casos nuevos de infecciones intestinales, con variaciones en los diferentes estados de la República, donde la mortalidad tiene estrecha relación con las condiciones socioeconómicas. En el año 2004 la morbilidad por diarreas en los estados de la República se documentó de la siguiente manera: Estado de México 585 264; Jalisco 435 285; Veracruz 289 553; Nuevo León 216 616; Aguascalientes 8 606.3; Baja California Sur 6 744.5; Durango 6 596.0; Nayarit 6 434.4, y Yucatán 6 184.6 casos. Por grupos de edad en adultos se manifestó como se muestra en el cuadro 228.1. Cuadro 228.1. Manifestación de la gastroenteritis por grupos de edad en el año 2004
Grupo de edad
Casos
15-19
217 185
20-24
281 671
25-44
1 014 366
45-49
194 506
50-59
308 518
60-64
126 909
> 65
269 160
Fuente: Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica, Anuario de Morbilidad, 2004.
FISIOPATOLOGÍA Y PATOGENIA
El adulto sano requiere dos litros de agua al día, más el líquido que se pierde a través de la saliva y las secreciones gástricas, pancreáticas y hepáticas (aproximadamente siete litros), dan un total de 9 a 10 litros que pasan al intestino delgado cada día. La mayor parte es absorbida por el yeyuno, donde existe una elevada permeabilidad para el agua y el sodio y se absorben entre 4 a 5 litros. También se absorbe en el íleon y el yeyuno llegando al colon 1.5 litros de líquidos con una excreción por las heces de 100 a 200 mL.
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Se considera diarrea aguda el aumento en el tránsito intestinal, caracterizado por mayor contenido de agua, volumen y frecuencia de las evacuaciones, con disminución de la consistencia, haciéndolas blandas, pastosas o líquidas, con una evolución menor a 14 días.
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INFECCIONES
Cualquier factor que condicione un incremento en la excreción o reducción en la absor ción de líquidos o sodio condicionará un desequilibrio en los líquidos y los electrólitos, por ello es fundamental conocer los mediadores y moduladores del tránsito intestinal, así como sus funciones, como se muestra en el cuadro 228.2. Cuadro 228.2. Mediadores y moduladores del tránsito intestinal Agentes que aumentan la absorción intestinal e inhiben la secreción
Agentes que disminuyen la absorción y estimulan la secreción
Nutrición Glucosa Aminoácidos Péptidos Ácidos grasos volátiles (colon)
Toxinas bacterianas Toxina de vibrión colérico Toxinas de Escherichia coli Contenido del lumen intestinal Ácidos biliares Ácidos grasos de cadena larga (colon)
Neurotrasmisores o neuromoduladores
Neurotrasmisores o neuromoduladores
Neuropéptido Y Noradrenalina Dopamina Somatostatina Encefalinas Angiotensina Glucocorticoides
Acetilcolina Prostaglandinas Leucotrienos Serotonina Histamina Péptido intestinal vasoactivo Neurotensina Colecistocinina Secretina Glucagón Bradicinina Sustancia P Radicales libres de oxígeno Factor de activación plaquetaria (FAP) Bombesina Trifosfato de adenosina (ATP)
Otros factores que estimulan la secreción y reducen la absorción de líquidos en el intestino en los pacientes adultos y geriátricos son los antimicrobianos. Las causas infecciosas condicionan un cuadro diarreico por diferentes mecanismos pato génicos, que dependen del agente causal y de los cuales se han descrito varios mecanismos: Los microorganismos se adhieren a la pared intestinal, se multiplican y luego producen lesión de la mucosa seguida de multiplicación celular intraepitelial y penetración de la bacteria en la lámina propia.
Invasividad Los microorganismos se adhieren a la pared intestinal, se multiplican y luego producen lesión de la mucosa seguida de multiplicación celular intraepitelial y penetración de la bacteria en la lámina propia. Al invadir y multiplicarse en una célula provocan edema, hemorragia, inl tración leucocitaria y destrucción. La invasión está regulada por la combinación de plásmidos especícos y genes cromosomales que varían de un enteropatógeno a otro. Producción de citotoxinas Las citotoxinas ocasionan daño celular directo por inhibición de la síntesis de proteína y par ticipación de adenilato-ciclasaa, guanilato-ciclasa o segundos mensajeros.
GASTROENTERITIS
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Producción de enterotoxinas Estas toxinas ocupan receptores especícos en la membrana de las células de la mucosa e incrementan la actividad de la adenilato-ciclasaa con la subsecuente inhibición de la absorción de sodio e incremento en la secreción de cloruros, bicarbonato, potasio y agua hacia la luz intestinal. Adherencia a la supercie de la mucosa
Provoca aplanamiento de la microvellosidad, hiperplasia de las criptas y destrucción de la función celular normal. En la adherencia celular intervienen factores como pelos o vellos, glucoproteínas u otras proteínas que permiten la colonización bacteriana del intestino. La existencia de uno o varios de estos factores, que se unen a receptores especícos en la supercie del enterocito, tiene gran importancia en la adhesión o primera fase de la infección y podrá desarrollar cualquiera de los mecanismos que se muestran en el cuadro 228.3. Cuadro 228.3. Mecanismos fisiopatológicos y formas de manifestación de la diarrea Mecanismos fisiopatológicos de la diarrea
Inflamatorio Secretor Osmótico Motilidad intestinal alterada Facticia Formas de manifestación de la diarrea infecciosa 1. No inflamatoria o secretora
Producida por enterotoxinas o tóxicos Heces acuosas abundantes Aumento de secreción intestinal 2. Inflamatoria o disentería
Producida por citotoxinas o gérmenes invasivos Heces hemorrágicas con pus y moco Aumento de secreción intestinal o absorción alterada Leucocitos en heces
Casi siempre la diarrea aguda se debe a infecciones adquiridas, en su mayoría, a través del agua, los alimentos, por vía oral-fecal y persona a persona, como ocurre en las toxiinfecciones alimentarias y en la diarrea del viajero. Otras veces es por vía aérea, como en la gastroenteritis viral en los niños. En algunas más el sistema inmunitario del sujeto o los desequilibrios de la ora intestinal favorecen la aparición de cuadros infecciosos intestinales, como ocurre en la diarrea secundaria al tratamiento con antibióticos o en la diarrea de los pacientes con infección por VIH. La diarrea puede ser clasicada por la duración, mecanismo de producción o por la forma de presentación. En cuanto a la duración de los síntomas la diarrea aguda dura 7 a 14 días, la crónica dos a tres semanas y los casos leves de alivio espontáneo sólo duran dos a tres días. La diarrea no inamatoria o secretora está mediada por toxinas que activan los mecanis mos secretores intestinales. Tiene características líquidas, acuosas y sin productos patológicos; está relacionada con las toxinas tipo enterotoxina y el prototipo es el que produce cólera. Es la de espectro más severo por la grave y rápida hipovolemia que puede llegar a producir. La diarrea inamatoria o disentería es producto de bacterias invasoras o parásitos, o bien de citotoxinas; es un proceso destructivo y la afectación está localizada predominantemente en el colon. En casos de infecciones de trasmisión sexual puede haber proctitis. Cursa con e bre, dolor abdominal y heces con sangre, moco y leucocitos, pero este síndrome clásico sólo
Casi siempre la diarrea aguda se debe a infecciones adquiridas, en su mayoría, a través del agua, los alimentos, por vía oral-fecal y persona a persona, como ocurre en las toxiinfecciones alimentarias y en la diarrea del viajero.
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INFECCIONES
aparece en 40% de los casos; en el resto, los síntomas dominantes son diarrea inamatoria, dolor abdominal y ebre, con mayor frecuencia que en los gérmenes no invasores. El tipo de gastroenteritis, gravedad y frecuencia de manifestación dependen de factores ambientales, propios del paciente y microbianos. DIARREA ACUOSA La diarrea inflamatoria o disentería es producto de bacterias invasoras o parásitos, o bien de citotoxinas; es un proceso destructivo y la afectación está localizada predominantemente en el colon. En casos de infecciones de trasmisión sexual puede haber proctitis.
La diarrea acuosa puede ser secretora u osmótica, y la diarrea con sangre puede ser invasora o no. DIARREA SECRETORA
La diarrea secretora es acuosa y abundante, produce deshidratación y provoca trastornos del equilibrio hidroelectrolítico y acidobásico. Principalmente es producto de Vibrio cholerae y E. coli enterotoxigénica (ECET), aunque otras bacterias como Shigella sp, Yersinia enterocolitica y Aeromonas también pueden ser el origen. FACTORES MICROBIANOS
La capacidad de un microorganismo para producir diarrea está mediada por diversos mecanismos: • Secreción de toxinas capaces
de fijarse al epitelio intestinal e inducir la liberación de mediadores con capacidad secretora (AMPc, GMPc, eicosanoides). • Capacidad de adherirse al
epitelio intestinal y producir invasión y destrucción celular. • Mecanismo mixto toxigénico e invasor. • Inducción de respuesta inflama-
toria en la mucosa intestinal.
La capacidad de un microorganismo para producir diarrea está mediada por diversos meca nismos: 1. Secreción de toxinas capaces de jarse al epitelio intestinal e inducir la liberación de mediadores con capacidad secretora (AMPc, GMPc, eicosanoides). 2. Capacidad de adherirse al epitelio intestinal y producir invasión y destrucción celular. 3. Mecanismo mixto toxigénico e invasor. 4. Inducción de respuesta inamatoria en la mucosa intestinal. El ejemplo más ilustrativo de la diversidad en la patogenicidad en una misma especie bacteriana, debido a la expresión de estos factores de virulencia, es E. coli , que puede ser: 1. Un componente de la ora intestinal normal. 2. Componente de la ora urinaria normal. 3. E. coli enterotoxigénica (ETEC) al expresar alguno de los tres tipos de toxina ter moestable (STEC, por sus siglas en inglés), termolábil similar a la de Vibrio cholerae (LTEC, por sus siglas en inglés) o similar a la toxina de Shiguella o verotoxina (SLT, por sus siglas en inglés). 4. E. coli enteroinvasiva (EIEC, por sus siglas en inglés) al expresar un mecanismo de adhesión local. 5. E. coli enterohemorrágica (EHEC, por sus siglas en inglés) al expresar citotoxinas. 6. E. coli enteropatogénica (EPEC, por sus siglas en inglés) al expresar factores de adherencia celular, local (LA, por sus siglas en inglés) o de adherencia y borramiento (AE, por sus siglas en inglés). 7. E. coli enteroagregativa (EAEC, por sus siglas en inglés). 8. E. coli con factor de adherencia difusa (DAEC, por sus siglas en inglés). 9. A su vez, la gran variabilidad que existe en cada uno de estos grupos da pie a la idea de que aunque predominara el serogrupo O157:H7 dentro de los EHEC, existen otros 50 que cursan con características clínicas similares, por citar un ejemplo. TOXINAS
Las toxinas producidas por gérmenes patógenos intestinales son de tres tipos: enterotoxinas, citotoxinas y neurotoxinas. Las enterotoxinas producen hipersecreción líquida en el intesti no; las citotoxinas ocasionan necrosis y destrucción celular intestinal. Aunque la primera se ha relacionado con diarrea no inamatoria y la segunda con la inamatoria, no siempre es así; en la misma infección pueden ocurrir al menos dos fases, con ambos tipos de diarrea en varias fases evolutivas. La interacción entre el huésped y el agente altera la siología gastrointestinal normal en alguna de las tres formas siguientes: a) por acción de las toxinas, generalmente en el intes -
GASTROENTERITIS
tino delgado, con salida de agua y electrólitos hacia la luz intestinal (en este tipo de diarrea es poco común encontrar leucocitos fecales); b) por destrucción inamatoria de la mucosa colónica o ileal, por lo que siempre se encuentran leucocitos polimorfonucleares en heces, y c) por invasión a través de la mucosa intacta, con invasión secundaria y multiplicación dentro del reticuloendotelio; en este tipo de diarrea pueden hallarse leucocitos en heces y es posible que predominen los signos y síntomas sistémicos sobre los gastrointestinales, por lo que se le llama ebre entérica. De acuerdo con estos mecanismos siopatológicos, se han encontrado los siguientes agentes causales: 1) Diarrea por toxinas: Vibrio cholerae, E. coli (con toxinas termolábil y termoestable), Clostridium perfringens, Bacillus cereus, rotavirus y virus tipo Norwalk. 2) Diarrea invasora: Shigella, E. coli invasora, E. coli enterohemorrágica, Salmonella enteritidis, Vibrio parahemolyticus y Entamoeba histolytica. 3) Diarrea con ebre entérica: Salmonella typhi y Yersinia enterocolitica.
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La interacción entre el huésped y el agente altera la fisiología gastrointestinal normal en alguna de las tres formas siguientes: a) por acción de las toxinas, generalmente en el intestino delgado, con salida de agua y electrólitos hacia la luz intestinal; b) por destrucción inflamatoria de la mucosa colónica o ileal, por lo que siempre se encuentran leucocitos polimorfonucleares en heces, y c) por invasión a través de la mucosa intacta, con invasión secundaria y multiplicación dentro del reticuloendotelio.
ETIOLOGÍA DE LA DIARREA AGUDA
En los pacientes con gastroenteritis los agentes aislados con más frecuencia se han agrupado así: en primer lugar los virus, enseguida las bacterias y nalmente los parásitos. En lo particular, la prevalencia varía en función de la región del estudio y la edad de los pacientes. En la población adulta, el agente bacteriano aislado con más frecuencia es Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC, por sus siglas en inglés). A continuación se enlistan otras cepas de E. coli que producen diarrea aguda. Escherichia coli enterotoxigénica
Se considera endémica en México y a ella se debe, en gran porcentaje de los casos, la diarrea del viajero. Es la principal causa de diarrea en este país según la serie del Hospital Infantil de México (cuadro 228.4). Cuadro 228.4. Frecuencia de diarrea causada por E. coli
Agente Clase
Enterotoxigénica Enteroinvasiva Enteropatogénica Enterohemorrágica No patogénica
Frecuencia en porcentaje Endémica
28 11 6 5 50
Escherichia coli enterohemorrágica En 1982 se descubrió la E. coli O157:H7, que causa diarrea con
65 0.8 0.7 0.08 33
sangre y que en niños produce insuciencia renal aguda, lo que se conoce como síndrome hemolítico-urémico. Se estima que en Estados Unidos existen 20 000 casos de la enfermedad y aproximadamente 250 muertes. Es la principal bacteria aislada en casos de diarrea con sangre. Con frecuencia se encuentran brotes y las carnes son la principal fuente de infección. En México se encontró en 17% de 71 casos de diarrea con sangre en menores de dos años de edad en una comunidad rural. A me nudo no se identica la infección por E. coli O157:H7 debido a que la mayoría de los labora torios no siembran las muestras de heces en preparación McConkey de sorbitol y los médicos no identican el cuadro clínico.
Escherichia coli enterotoxigénica
es endémica en México y a ella se debe, en un gran porcentaje de los casos, la diarrea del viajero.
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INFECCIONES
Vibrio cholerae se adquiere
a través de agua o alimentos contaminados y se manifiesta con diarrea acuosa profusa, por lo que pueden ser eliminados varios litros de heces al día (diarrea coleriforme), provocando deshidratación, acidosis por pérdidas fecales de bicarbonato e hipopotasemia.
Vibrio cholerae 01
Esta bacteria ocasiona epidemias, el daño sucede por medio de su toxina; la última epidemia registrada en América Latina se inició durante la década de 1990 y ha tenido efecto en la morbilidad y mortalidad en los países de la región. La aplicación de medidas para su control en México logró disminuir en forma importante la aparición de diarreas de otro tipo. El bio tipo El-Tor es el único presente en América y es menos virulento que el biotipo clásico. Los serotipos que se han encontrado en México son Inaba y Ogawa. Las características clínicas demuestran el grado de deshidratación; sin embargo, hay otras relacionadas con mecanismos desconocidos, especícamente hipoglucemia. Las características clínicas permiten hacer una estimación de la hipovolemia. Se adquiere a través de agua o alimentos contaminados y se maniesta con diarrea acuosa profusa, por lo que pueden ser eliminados varios litros de heces al día (diarrea coleriforme), provocando deshidratación, acidosis por pérdidas fecales de bicarbonato e hipopotasemia. Si no se procede a rehidratación intensiva, intravenosa y oral, puede aparecer choque e insu ciencia renal. Se trata con tetraciclinas y cotrimoxazol. Vibrio parahaemolyticus
El consumo de mariscos favorece la gastroenteritis por Vibrio parahaemolyticus, típica de los meses estivales. Tras un período de incubación de 12 horas en promedio (entre 2 y 24 horas), produce un cuadro entre moderado y severo de diarrea acuosa, con cólicos, náuseas y vómitos y, en 25% de los casos, ebre y escalofríos. En casos raros, con mayor patogenicidad, puede ser invasor y provocar diarrea hemorrágica. La patogenicidad está relacionada con una hemo lisina termoestable. En brotes epidémicos registra una tasa de ataque de 50%. Es importante el tratamiento de rehidratación; aunque no es clara la utilidad de los antibióticos, en casos severos pueden administrarse tetraciclinas. La gastroenteritis por Staphylococcus aureus es una toxiinfección alimentaria. Está mediada por varias enterotoxinas y con frecuencia produce un cuadro de alivio espontáneo de náuseas y vómito, dolor abdominal y diarrea; aunque rara vez aparece fiebre.
Staphylococcus aureus La gastroenteritis por Staphylococcus aureus es
una toxiinfección alimentaria. Está mediada por varias enterotoxinas y con frecuencia produce un cuadro de al ivio espontáneo de náuseas y vómito, dolor abdominal y diarrea; aunque rara vez aparece ebre. El Staphylococcus aureus prolifera en alimentos proteináceos con refrigeración inadecuada, especialmente en pastelería o ensaladas. En esas condiciones, produce una toxina termoestable preformada que, una vez ingerida, causa la secreción intestinal de agua y iones. No se absorbe en el intestino, por lo que no produce inmunización. Las cepas que se producen con mayor frecuencia son la A y, en menor número, B, C, D y E, pero no la F. No existe riesgo de trasmisión secundaria y tampoco es necesario eliminar los estalococos ingeridos. El diagnóstico se hace por cultivo del vómito o de las heces. Bacillus cereus
El rotavirus es la primera causa de hospitalización por diarrea en Estados Unidos y en México es la segunda en frecuencia, después de E. coli enterotoxigénica.
La toxiinfección alimentaria por Bacillus cereus produce dos tipos de síndrome: emético y diarreico, ambos de resolución espontánea. El primero es más común; ambos duran escasas horas. El síndrome emético lo produce una toxina preformada y termoestable. Por el contrario, el diarreico es provocado por la ingestión de alimentos refrigerados inadecuadamente; la in fección es resultado de la esporulación del organismo in vivo y de la producción de una enterotoxina diferente de la anterior. Tras 8 a 16 horas de incubación, necesarias para la producción de la toxina, aparece una diarrea acuosa, cólicos, rara vez vómito o ebre, y el cuadro dura al menos 36 horas. De forma excepcional, se ha descrito insuciencia hepática fulminante con elevadas tasas séricas de la toxina. Además, pueden producirse otras cuyos efectos no están bien establecidos. El tratamiento es sintomático.
Rotavirus Se trata de un virus ARN vinculado con diarrea líquida, sin sangre ni leucocitos. En México, los casos de diarrea por rotavirus se observan durante todo el año, con incrementos en otoño.
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Es la primera causa de hospitalización por diarrea en Estados Unidos; en México, es la segunda en frecuencia, después de E. coli enterotoxigénica. Otros agentes causantes son Clostridium perfringens, Clostridium botulinum, Clostridium difcile, Campylobacter, Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Cryptosporidium y otros, como se muestra en el cuadro 228.5. Cuadro 228.5. Etiología de la diarrea aguda infecciosa Virus
Rotavirus Virus Norwalk Norovirus Adenovirus entérico Calcivirus Astrovirus Coronavirus Herpes simple virus Citomegalovirus
Bacterias
Shigella Salmonella Campylobacter E. coli enterotoxigénica E. coli enterohemorrágica E. coli enteroinvasiva E. coli enteropatogénica Yersinia Clostridium defficile Staphylococcus aureus Bacillus cereus Vibrio Chlamydia Treponema pallidum Neisseria gonorrhoeae Aeromonas Plesiomonas shigelloides
Protozoarios
Giardia lamblia Entamoeba histolytica Cryptosporidium Cyclospora
CUADRO CLÍNICO
La diarrea no inamatoria, acuosa o secretora, caracterizada por evacuaciones líquidas de La diarrea inflamatoria o disentérigran volumen (hasta un litro por día) sin sangre, pus, dolor abdominal ni ebre es ca usada por ca se caracteriza por evacuaciones bacterias como Vibrio cholerae o Escherichia coli enterotoxigénica; por intoxicación alimen- frecuentes de poco volumen, taria estalocócica y clostridiana; virus como rotavirus, norovirus y protozoarios como Giar- acompañada de moco y sangre, además de tenesmo rectal, fiebre dia y Cryptosporidium. La diarrea secretora es acuosa y abundante, produce deshidratación y y dolor abdominal. Este síndrome provoca trastornos del equilibrio hidroelectrolítico y acidobásico. clásico sólo aparece en 40% de los La producción de enterotoxinas da lugar a trastornos en el balance de agua y sodio, pero casos y es causado por Shigella, se mantiene la morfología celular sin alteraciones. Estas toxinas ocupan receptores especícos Campylobacter, E . coli enteroheen la membrana de las células de la mucosa e incrementan la actividad de la adenilato-ciclasa, morrágica, E. coli enteroinvasiva, con la subsecuente inhibición de la absorción de sodio e incremento en la secreción de cloru- C. difficile, E. histolytica y Yersinia. ros, bicarbonato, potasio y agua hacia la luz intestinal. Alteran los procesos secretorios y de absorción del enterocito y conducen a la diarrea acuosa, de manera que la mucosa permanece normal o se altera en forma mínima. Las heces no tienen leucocitos fecales ni sangre oculta. La diarrea inamatoria o disentérica se caracteriza por evacuaciones frecuentes de poco volumen, acompañadas de moco y sangre, además de tenesmo rectal, ebre y dolor abdo minal. Este síndrome clásico sólo aparece en 40% de los casos y es causado por Shigella, Campylobacter, E. coli enterohemorrágica, E. coli enteroinvasiva, C. difcile, E. histolytica y Yersinia. Por la invasividad y la producción de citotoxinas, los microorganismos que se adhie ren a la pared intestinal se multiplican y luego producen lesión de la mucosa, seguida de multiplicación celular intraepitelial y penetración de la bacteria en la lámina propia. La capacidad de una bacteria para invadir y multiplicarse en una célula provoca inamación, hemorragia, inltración leucocitaria y, por último, su destrucción. Está determinada por la composición del lipopolisacárido de la pared celular de dicha bacteria en combinación con la producción
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INFECCIONES
La invasividad y la producción de citotoxinas están reguladas por la combinación de plásmidos específicos y genes cromosomales que varían de un enteropatógeno a otro.
La diarrea del viajero puede ser causada por diversos patógenos, el más frecuente es E. coli enterotoxigénica, aunque otros pueden estar implicados en este padecimiento (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Giardia, E. histolytica y rotavirus).
y liberación de enzimas especícas. La invasividad y la producción de citotoxinas están re guladas por la combinación de plásmidos especícos y genes cromosomales que varían de un enteropatógeno a otro, con el daño celular directo por inhibición de la síntesis de proteína y la participación de adenilato-ciclasaa, guanilato-ciclasa o segundos mensajeros. En la adherencia celular intervienen factores como glucoproteínas u otras proteínas que permiten la colonización bacteriana del intestino. La existencia de uno o varios de estos factores, que se unen a receptores especícos en la supercie del enterocito, tiene gran importancia en la adhesión o primera fase de la infección. Aunque pueden ser no infecciosas, como en el caso de colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, radiaciones, colitis isquémica y diverticulitis, inducen una reacción inamatoria aguda en las células del intestino delgado o grueso, por eso las heces tienen abundantes leucocitos y sangre oculta o macroscópica. Leucocitos fecales polimorfonucleares indican un proceso in amatorio y, a mayor número de leucocitos, más bajo es el proceso en el t ubo gastrointestinal. En nuestro medio, es conveniente hacer notar que patógenos oportunistas como Cryptos poridium, Microsporidium, Isospora y Mycobacterium pueden ser causa ocasional de diarrea aguda o crónica. Los grupos de riesgo de diarreas agudas infecciosas son pediátricos, geriátricos, hospita larios, viajeros y pacientes inmunocomprometidos como los infectados con VIH/sida, oncoló gicos y con otras afecciones (colagenosis, trasplantados, etc.). En pacientes hospitalizados la diarrea infecciosa puede ser resultado de Clostridium difcile. Entre los parásitos, Giardia lamblia, Blastocystis hominis y Entamoeba histolytica son los más detectados. Existe una clara diferencia entre los medios urbanos y rurales; en los primeros, G. lamblia y B. hominis son los parásitos más comunes, mientras que en los rurales E. histolytica y Hymenolepis nana son aislados con más frecuencia. Un estudio hecho en Chiapas sobre la parasitosis por áscaris la relacionó con la falta de energía eléctrica (y de refrigeración de los alimentos). Lo que quiere decir que no se tendrá el mismo índice de sospecha etiológica en un paciente que vive en el campo, que en uno de la ciudad. La diarrea del viajero puede ser causada por diversos patógenos, el más frecuente es E. coli enterotoxigénica, aunque otros pueden estar implicados en este padecimiento (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Giardia, E. histolytica y rotavirus). La diarrea puede clasicarse por la duración, el mecanismo de producción o por la forma de manifestación. En cuanto a la duración de los síntomas, la diarrea aguda dura 7 a 14 días; la crónica, dos a tres semanas, y los casos leves de alivio espontáneo sólo duran dos a tres días. DIAGNÓSTICO
Debido a que la mayor parte de los episodios de diarrea se alivian por sí solos en tres a cinco días, y a que el tratamiento antimicrobiano puede incluso provocar un estado de portador, el tratamiento debe reservarse sólo para casos de disentería o diarrea por cólera.
En México existen dos alternativas para el diagnóstico y tratamiento de las gastroenteritis. La primera que se menciona es la real, después se señala la ideal, que difícilmente se cumple en la práctica clínica diaria. El pensamiento clásico de realizar un diagnóstico, identicar el agente etiológico y dar el tratamiento antimicrobiano correspondiente no es el correcto en la mayor parte de los casos de diarrea por las siguientes razones: 1. Existen más de 25 agentes, hasta ahora conocidos, causantes de diarrea. 2. Las afecciones que causan la mayor parte de estos agentes no muestran un cuadro clínico característico que permita su sospecha con base en algún síntoma o signo especíco. 3. Los resultados de los cultivos bacteriológicos tardan 48 a 72 horas y, en general, en este tiempo ya no son oportunos para tomar la decisión terapéutica. Debido a que la mayor parte de los episodios de diarrea se alivian por sí solos en tres a cinco días, y a que el tratamiento antimicrobiano puede incluso provocar un estado de portador, el tratamiento debe reservarse sólo para casos de disentería o diarrea por cólera. Ante un caso de diarrea se debe iniciar tratamiento de rehidratación oral, debe seguirse con dieta normal y estar atento al diagnóstico y las complicaciones.
GASTROENTERITIS
Los casos en los que el médico o trabajador de la salud puede necesitar exámenes de la boratorio se limitan a los siguientes: 1. Sospecha clínica de casos de cólera. 2. Brotes epidémicos de casos de diarrea. 3. Casos de disentería. 4. Casos de diarrea persistente. En sujetos con diarrea y sangrado debe realizarse un análisis del moco fecal, que puede informar acerca de la existencia de trofozoítos de E. histolytica o de G. lamblia, en cuyo caso debe administrarse metronidazol; si no se observan trofozoítos, pero hay más de 20 leucocitos polimorfonucleares por campo con objetivo seco fuerte, hay que iniciar trimetoprima más sulfametoxazol o ampicilina, dada la posibilidad de shigelosis, que se tratará en otro capítulo. Es imprescindible la búsqueda de leucocitos en heces, que orientará hacia la causa de la diarrea por toxinas, diarrea inamatoria y, eventualmente, la de origen parasitario. En caso de que la diarrea sea inamatoria el siguiente paso es realizar cultivos para Shigella, Salmonella y C. jejuni. Las técnicas sistemáticas deben incluir cultivos selectivos para C. jejuni, que es una de las causas más comunes de diarrea inamatoria en todo el mundo. Las enterobacterias y los vibriones se recuperan en medios enriquecidos comunes, como gelosa-sangre. Especí camente para Shigella y Salmonella se utilizan medios más selectivos, como el agar SS o XLD (xilosa-lisina-desoxicolato), que inhibe a la mayor parte de los microorganismos, excepto los antes mencionados. El cultivo de vibriones requiere un medio altamente selectivo, como agar TCBS (agar tiosulfato-citrato-bilis-sacarosa), aunque también crece en medio McConkey. Para detección exhaustiva de E. coli enterohemorrágica se incluye crecimiento en medio McConkey de sorbitol ya que el serotipo O157:H7 es negativo a sorbitol y puede seleccionarse previamente para serotipicación. TRATAMIENTO
Medidas generales Rehidratación
Se deben administrar pequeñas cantidades de soluciones para rehidratación oral (VSO) cuan do haya náuseas y vómito, y en casos de diarrea leve o moderada. También es útil para conti nuar la rehidratación iniciada por vía parenteral. En casos graves el paciente debe ingresar al hospital para hidratación endovenosa. A diferencia del paciente pediátrico, en el adulto no se requiere un sistema de hidratación oral formal.
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Las gastroenteritis en las que el médico o trabajador de la salud puede necesitar exámenes de laboratorio se limitan a los siguientes: • Sospecha clínica de ca sos de cólera. • Brotes epidémicos de
casos de diarrea. • Casos de disentería. • Casos de diarrea persistente.
Para rehidratación en gastroenteritis se deben administrar pequeñas cantidades de soluciones para rehidratación oral (VSO) cuando haya náuseas y vómito, y en casos de diarrea leve o moderada. También es útil para continuar la rehidratación iniciada por vía parenteral. En casos graves, el paciente debe ingresar al hospital para hidratación endovenosa.
Régimen dietético
El ayuno no es necesario, se recomienda ingerir con frecuencia pequeñas cantidades de ali mentos. Sin embargo, es necesario evitar lácteos, bebidas que contengan cafeína e irritantes en general, pero es recomendable incrementar la ingestión de líquidos que contengan sal (para aporte de sodio), jugos de frutas (para añadir potasio) y una fuente de carbohidratos (arroz, papas, pan blanco y pastas para aportar glucosa y favorecer el cotransporte de sodioglucosa). Antibioticoterapia
En casos leves a moderados, que representan la mayoría, no se requiere tratamiento antibió tico especíco. La antibioticoterapia está reservada para: a) Diarreas agudas acompañadas de ebre, deshidratación, deterioro del esta do general o síndrome disentérico. b) Pacientes mayores de 65 años o con enfermedades subyacentes como diabetes, insuciencia renal o cardíaca, cirrosis hepática, cáncer, inmunosupresión, entre otras. c) Las causadas por agentes como Shigella sp, V. cholerae, G. lamblia y E. histolytica, y en brotes epidémicos de diarrea del viajero por E. coli enterotoxigénica. Por lo general, la gastroenteritis por Salmonella sp no requiere tratamiento antimicrobiano porque los antibióticos pueden prolongar el período de portador. Las excepciones a esta
El ayuno no es necesario. La antibioticoterapia está reservada para: • Diarreas agudas acompaña-
das de fiebre, deshidratación, deterioro del estado general o síndrome disentérico. • Pacientes mayores de 65 años o
con enfermedades subyacentes. • Las causadas por agentes como Shigella sp, V. cholerae, G. lamblia y E. histolytica , y en brotes
epidémicos de diarrea del viajero por E. coli enterotoxigénica.
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INFECCIONES
regla son los pacientes mayores de 65 años, los inmunodeprimidos y con padecimientos gas trointestinales crónicos, portadores de prótesis vasculares, con valvulopatía cardíaca, anemia de células falciformes, síndromes linfoproliferativos e infección por VIH. La infección por shigelosis siempre debe ser tratada con antibióticos para disminuir la duración de los síntomas y acortar el período de eliminación del germen por vía intestinal. La elección de uoroquinolonas para el tratamiento empírico se basa en su actividad con tra los principales agentes bacterianos responsables de las diarreas agudas y su concentración en el intestino, así como en la ausencia de efectos adversos graves en la mayor parte de los tratamientos. En ocasiones las quinolonas pueden aumentar la producción de toxina Shiga y favorecer el desarrollo del síndrome hemolítico-urémico. Los aminoglucósidos no actúan contra los patógenos bacterianos responsables de la dia rrea infecciosa aguda. Un resumen de las indicaciones de tratamiento se encuentra en el cuadro 228.6. Uso de antidiarreicos
En estudios con asignación al azar y controlados sólo la loperamida, el subsalicilato de bismuto y el caolín han demostrado ser ecaces como agentes antidiarreicos. La loperamida y otros anticolinérgicos deben evitarse si la ebre es mayor de 38 ºC, si hay síndrome disenteriforme, diarrea hemorrágica o dilatación intestinal. Cuadro 228.6. Indicaciones para tratamiento con antibióticos Síndrome clínico
Primera elección
Alternativa
Tratamiento empírico de diarrea aguda
Fluoroquinolonas (500 mg de ciprofloxacino , 400 mg de norfloxacino cada 12 horas o 500 mg de levofloxacino cada 24 horas).
TMP/SMX 160/800 mg cada 12 horas
o Ceftriaxona 1 g IV cada 24 horas
Vía oral tres a cinco días. Usar vía parenteral en caso de intolerancia oral Fluoroquinolonas
TMP/SMX 160/800 mg cada 12 horas
Enteritis por Salmonella sp (> 65 años, enfermedad aguda, portador de prótesis, con comorbilidad, inmunodeprimido)
Fluoroquinolonas
TMP/SMX 160/800 mg cada 12 horas
Bacteremia por Salmonella sp o fiebre tifoidea
Fluoroquinolonas
Ceftriaxona 1.0 g IV cada 12
10-14 días
horas durante 7 a 10 días
Enteritis por Campylobacter jejuni
500 mg de eritromicina cada seis horas durante siete días
500 mg de azitromicina al día durante tres días
Diarrea del viajero
Por la elevada tasa de resistencia a la ampicilina y al cloranfenicol, no deben usarse estos antibióticos
Fluoroquinolonas
vía oral durante cinco días Shigella sp Clostridium difficile
Fluoroquinolonas
TMP/SMX 160/800 mg cada
Vía oral por cinco días
12 horas por cinco días
Suspender el antibiótico sospechoso 250 a 500 mg de metronidazol cada seis
600 mg de rifampicina cada 12 horas, vía oral
a ocho horas Si no tolera la vía oral, metronidazol IV Cólera (Vibrio cholerae)
300 mg al día de doxiciclina o tetraciclina
Eritromicina o TMP/SMX o fluoroquinolonas
vía oral durante tres días Enteritis por Yersinia enterocolitica
Fluoroquinolonas TMP/SMX o doxiciclina si es poco aguda
Vía oral de tres a cinco días
2 g al día de ceftriaxona , IV o aminoglucósido gentamicina
FIEBRE TIFOIDEA Y SALMONELOSIS
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TRATAMIENTO DE LAS DIARREAS VIRALES
En las diarreas de origen viral sólo deben aplicarse las medidas generales ya comentadas. QUIMIOPROFILAXIS
El riesgo de trasmisión interhumana de Salmonella no typhi es mínimo si se respetan las normas de higiene. El tratamiento de los portadores crónicos es motivo de controversia. Por lo anterior, los portadores asintomáticos no son tratados, salvo que manipulen alimentos, en cuyo caso debe administrarse una uoroquinolona durante cinco días. La conducta es diferen te con los portadores sanos de Salmonella typhi, a quienes se debe administrar ciprooxacino durante seis semanas. LECTURAS RECOMENDADAS • Cohen MB. Etiology and mechanisms of acute infectious diarrhoea in infants in the United States. J Pediatr 1991;118 (Suppl):34-39. • Doyle MP Pathogenic E. coli, Yersinia enterocolytica and Vibrio parahaemolyticus. Lancet 1990;336:1111. • Prado V, O’Ryan ML. Acute gastroenteritis in Latin America. Infec Dis Clin North Am 1994;8(1):77-106. • Scarpignato C, Rampal P. Prevention and treatment of traveler’s diarrhea: a clinical-pharmacological approach. Chemotherapy 1995;41(Suppl. 1):48-81. • Sprangler BD. Structure and function of cholera toxin and the related Escherichia coli heat-labil enterotoxin. Microbiol Rev 1992;56:622-47.
229. Fiebre tifoidea y salmonelosis
M ARÍA DEL C ARMEN L EÓN O JEDA
DEFINICIÓN
La literatura reere que existen alrededor de 2 200 serotipos de la bacteria Salmonella. La mayor parte de las cepas produce gastroenteritis de origen alimentario. Con frecuencia las salmonelas son patógenas para humanos o animales cuando se adquieren por vía oral. La ebre tifoidea es producida por Salmonella typhi; es una enfermedad exclusiva del hombre, no es posible reproducirla en ninguna otra especie animal, lo que hace difícil realizar estudios experimentales sobre su patogenia (los datos conocidos corresponden a estudios realizados en voluntarios humanos). La ebre tifoidea es una enfermedad infecciosa sistémica que se asocia con bacteriemia. Existen tres especies principales: Salmonella typhi, S. choleraesuis y S. enteritidis. Esta última tiene más de 1 400 variedades antigénicas distintas. Con excepción de S. typhi, que afecta a los seres humanos y produce la ebre tifoidea, la mayor parte son patógenas tanto para el hombre como para los animales. En los seres humanos las salmonelas son responsa bles de diferentes cuadros clínicos como la ebre tifoidea y paratifoidea, la gastroenteritis por Salmonella (salmonelosis) y las bacteremias e infecciones localizadas. Además, existen individuos que sufren una infección asintomática y otros que son portadores sanos de manera transitoria o crónica (tienen el agente patógeno pero no sufren la infección), y que son respon sables de la diseminación de los bacilos. Las salmonelas se trasmiten sobre todo a través de alimentos contaminados. Con base en las reacciones serológicas se han detectado más de 2 000 serotipos, de las cuales la más invasora, S. typhi, provoca ebre tifoidea, además, ésta es la única especie de Salmonella con un antígeno capsular. Esta cápsula es el factor clave de la virulencia de la Salmonella typhi. El anticuerpo contra la cápsula no es protector y muchos portadores de tifoidea tienen anticuerpos circulantes, lo que reeja la capacidad de las salmonelas para residir dentro de las células del sistema reticuloendotelial. Las salmonelas penetran, por lo general, al cuerpo por ingestión y provocan enterocolitis; se requieren 10 6-8 bacilos para causar enfermedad,
Existen tres especies principales: Salmonella typhi, S. choleraesuis y S. enteritidis. Esta última
tiene más de 1 400 variedades antigénicas distintas. Con excepción de S. typhi, que afecta a los seres humanos y produce la fiebre tifoidea, la mayor parte son patógenas tanto para el hombre como para los animales.
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INFECCIONES
Los anticuerpos circulantes no penetran a la célula para erradicar las bacterias intracelulares, por lo tanto, el anticuerpo circulante representa un marcador de infección por salmonela pero no de inmunidad.
Es una enfermedad infectocontagiosa sistémica causada por la enterobacteria Salmonella typhi caracterizada por fiebre elevada, diarrea inflamatoria, afección multiorgánica, postración y dolor abdominal.
si están presentes en cantidades sucientes para sobrevivir al ambiente ácido del estómago e invaden las mucosas pueden ocasionar enfermedad diseminada. La inmunidad contra Salmonella incluye activación de macrófagos por linfocitos T sensibilizados a través de la secreción de linfocinas. Los anticuerpos circulantes no penetran a la célula para erradicar las bacterias intracelulares, por lo tanto, el anticuerpo circulante representa un marcador de infección pero no de inmunidad. Las salmonelas son bacilos gramnegativos, agelados, dotados de motilidad, lactosa ne gativos, que fermentan glucosa y manosa sin producción de gas, pero no fermentan lactosa o sacarosa, la mayor parte de las salmonelas producen ácido sulfhídrico. Originalmente los miembros del género Salmonella se clasicaron con base en su epide miología, variedad de huésped, reacciones bioquímicas y estructura de sus antígenos O, H y Vi. El género Salmonella tiene ciertas características bioquímicas para la diferenciación de sus serotipos. Cada tipo serológico está caracterizado por antígenos especícos que se pueden identicar mediante pruebas serológicas. Los antígenos característicos de las salmonelas son los antígenos O (somáticos), compuestos por lipopolisacáridos, y los antígenos H (agelares); algunos tienen un tercer tipo, el denominado antígeno Vi, también compuesto por polisacári dos que sólo están presentes en los serotipos typhi y paratyphi C (el antígeno Vi incrementa la virulencia del serotipo typhi). Las salmonelas aglutinan en contacto con antisueros especícos contra alguno de sus tres antígenos de supercie, lo que permite clasicarlas en serotipo. Las variaciones de los lipopolisacáridos bacterianos del antígeno O permiten la serotipicación en grupos desde la A hasta la D. El grupo A incluye S. paratyphi A, el grupo B incluye S. typhimurium y S. bredeney, el grupo C1, S. choleraesuis, S. montevideo y S. oranienburg; el grupo C2 incluye sólo S. newport, al grupo D pertenecen S. typhi, S. enteritidis, S. dublin y S. gallinarum, nalmente en el grupo E1 se encuentran S. butantan, S. anatum y S. give. La tipicación por fagos es útil durante las epidemias, ya que la adquisición de fagos y plásmidos le conere resistencia a la bacteria contra los antimicrobianos. La ebre tifoidea es una enfermedad exclusiva del ser humano causada por S. typhi, mientras que las salmonelas restantes tienen como fuentes habituales las aves de corral, los huevos y la leche y sus derivados, cuando éstos se encuentran en condiciones decientes de higiene. FIEBRE TIFOIDEA
Es una enfermedad infectocontagiosa sistémica causada por la enterobacteria Salmonella typhi, caracterizada por ebre elevada, diarrea inamatoria, afección multiorgánica, postración y dolor abdominal, que es adquirida a partir de una fuente humana. La ebre tifoidea es una enfermedad de los países en vías de desarrollo, donde las condi ciones sanitarias son decientes.
Patogenia Salmonella typhi es el agente causal de la
ebre tifoidea. La infección se adquiere por la ingestión de alimentos y agua contaminados con excretas de humanos que cursan con ebre tifoidea o son portadores crónicos. El período de incubación de la ebre tifoidea es de 10 a 14 días y, en ocasiones, hasta dos meses; la dosis de Salmonella typhi infecciosa en voluntarios varía de 1 000 a 1 millón de microorganismos. Las cepas de antígeno Vi negativo de S. enterica serotipo typhi son menos virulentas y menos infecciosas que las cepas positivas. La Salmonella typhi debe sobrepasar la barrera defensiva representada por la acidez gástrica y alcanzar el intestino delgado. La acidez del pH gástrico es un importante mecanismo de defensa. Son más susceptibles los individuos con aclorhidria por gastrectomía previa o con tratamiento con antagonistas de receptores de histamina, inhibidores de la bomba de protones y quienes ingieren grandes cantidades de an tiácidos; en ellos, la dosis necesaria de inóculo para la producción de la infección es menor.
FIEBRE TIFOIDEA Y SALMONELOSIS
En el intestino delgado, la bacteria se adhiere a las células de la mucosa y después la invade. Las células M, las cuales cubren las placas de Peyer, son el sitio probable donde las bacterias penetran al tejido linfoide subyacente al ser fagocitadas por los macrófagos, donde continúan multiplicándose dentro de ellos, mientras son internalizados. Después de penetrar los mi croorganismos translocan a las placas de Peyer y a los ganglios mesentéricos regionales, para posteriormente pasar a la circulación sanguínea; algunas de las bacterias pueden pasar a las células reticuloendoteliales del hígado y del bazo. Las salmonelas son capaces de sobrevivir y multiplicarse dentro de las células fagocíticas mononucleares de los folículos linfoides del hígado y el bazo. Esto es determinado proba blemente por el número de bacterias, su virulencia y la respuesta del huésped. El período de incubación es habitualmente de 7 a 14 días. En la fase bacteriémica el microorganismo es ampliamente diseminado, los sitios comunes de infección secundaria son el hígado, el bazo, la médula ósea, la vesícula biliar y las placas de Peyer en el íleon terminal. Aunque S. typhi produce una potente endotoxina, la mortalidad de los pacientes con tra tamiento en la fase bacteriémica es menor a 1%. La ebre tifoidea induce respuesta sistémica celular y humoral local, pero conere protección incompleta contra recaídas y reinfección. La interacción de los mediadores inmunológicos del hospedero y los factores bacterianos en tejidos infectados pueden contribuir a la necrosis de las placas de Peyer en casos severos. La evidencia de la relación entre ebre tifoidea y la infección por VIH es contradictoria, mientras que hay un gran incremento en la incidencia de Salmonella no typhi en infecciones por VIH. Se ha encontrado que los HLADRB 10301/6/8, HLA-DQB 10201-3 y TNF2(-308) se vinculan con la susceptibilidad a la ebre tifoidea. Mientras que los humanos que poseen HLA-DRB 104, HLA-DQB 10401/2 y TNF1(-308) se han asociado con la resistencia a la enfermedad.
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas y la gravedad de la ebre tifoidea varían de acuerdo con la población estudiada, pero en la mayoría de la población, después de la ingestión de S. typhi habrá un período asintomático de 7 a 14 días (con variación de 3 a 60 días). Como resultado de la bacteriemia se encuentra un período de ebre y malestar general. En la primera semana se puede encontrar ebre, escalofríos, bradicardia, cefalea frontal, síntomas semejantes a la inuenza, anorexia, náuseas, dolor abdominal mal localizado, tos seca y mialgias, pero en este período hay pocos signos físicos detectables. Puede haber he patomegalia y esplenomegalia. En adultos es más común el estreñimiento, mientras que en los pacientes con VIH es más común la diarrea. La diarrea puede continuar por varios días en 30% de los casos. En la segunda semana, la ebre, la cual era poco elevada, aumenta progresivamente y se vuelve alta y sostenida (39-40 °C). En 5 a 30% de los pacientes empieza a aparecer roséola en el abdomen y el tórax con lesiones de 2 a 4 mm de diámetro. En niños menores de cinco años pueden ocurrir convulsiones. Las concentraciones de enzimas hepáticas se elevan dos a tres veces por arriba de los límites normales. En la tercera semana, la ebre puede ser alta o baja, persisten los signos y síntomas de la segunda semana y puede haber diarrea inamatoria, sangrado de tubo digestivo, estupor y delirio a consecuencia de las complicaciones. Las complicaciones ocurren en 10 a 15% de los pacientes que han estado enfermos más de dos semanas. El sangrado intestinal, la perforación intestinal y la encefalopatía son las complicaciones más importantes. El sangrado intestinal ocurre en alrededor de 10% de los pacientes y es el resultado de la erosión o necrosis de las placas de Peyer a través de la pared de un vaso entérico. La perforación intestinal (habitualmente en el íleon) es la complicación más grave; afecta a 1 a 3% de los pacientes hospitalizados. Se puede manifestar por abdomen agudo o por empeoramiento del dolor abdominal, elevación del pulso e hipotensión. La encefalopatía, frecuentemente acompañada por choque, se asocia con alta mortalidad. Los pacientes pueden estar
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Después de penetrar las salmonelas translocan a las placas de Peyer y a los ganglios mesentéricos regionales, para posteriormente pasar a la circulación sanguínea; algunas de las bacterias pueden pasar a las células reticuloendoteliales del hígado y del bazo.
En la primera semana con fiebre tifoidea se puede encontrar fiebre, escalofríos, bradicardia, cefalea frontal, síntomas semejantes a los de la influenza, anorexia, náuseas, dolor abdominal mal localizado, tos seca y mialgias.
En la segunda semana, la fiebre, la cual era poco elevada, aumenta progresivamente y se vuelve alta y sostenida (39-40 ° C). En 5 al30% de los pacientes empieza a aparecer ro séola en el abdomen y el tórax con lesiones de 2 a 4 mm de diámetro.
En la tercera semana la fiebre puede ser alta o baja, persisten los signos y síntomas de la segunda semana y puede haber diarrea inflamatoria, sangrado del tubo digestivo, estupor y delirio.
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INFECCIONES
El diagnóstico es posible mediante el aislamiento de S. typhi en cultivo, se recomienda realizar un hemocultivo y un mielocultivo en las primeras semanas de la enfermedad.
En el tratamiento específico se administra cloranfenicol a dosis de 50 mg/kg/día por vía oral repartida en cuatro tomas, con mantenimiento del tratamiento durante 15 días después de la desaparición de la fiebre.
Otros medicamentos utilizados como primera elección en países desarrollados son las fluoroquinolonas, en especial la el ciprofloxacino (500 mg vía oral cada 12 horas por 10 días).
agitados o delirantes, pero el estupor o el coma son infrecuentes. La existencia de las manifesta ciones neuropsiquiátricas varía de 10 a 40% dependiendo de la región estudiada. Durante el embarazo, la ebre tifoidea puede complicarse con aborto, aunque el trata miento oportuno reduce la incidencia. La trasmisión intrauterina es rara pero aguda si ocurre.
Diagnóstico El diagnóstico es posible mediante el aislamiento de S. typhi en cultivo, es recomendable realizar un hemocultivo y un mielocultivo en las primeras semanas de la enfermedad. En la primera semana se pueden realizar pruebas de hemocultivo, el cual es positivo en 90% de lo casos, y disminuye a 50% a la tercera semana de la enfermedad. El mielocultivo se usa para aislar al bacilo durante las dos primeras semanas, con 90 a 95% de positividad. El coprocultivo y el urocultivo dan positividad de 75% en la tercera y cuarta semanas. Es recomendable tomar la mayor diversidad de cultivos para tener una posibilidad mayor de aislamiento de la bacteria. Por serología en las pruebas de aglutinación (prueba de Widal) las aglutininas del suero aumentan bruscamente durante las segunda y tercer semanas de la infección. Los títulos ele vados del antígeno O (≥ 1:160) sugieren que hay infección activa. Los títulos elevados del antígeno H (≥ 1:160) sugieren inmunización pasada o infección en el pasado. La posible exis tencia de anticuerpos con reacción cruzada limita el empleo de la serología para el diagnóstico de la infección, por lo cual su utilidad se reserva a la investigación epidemiológica. Tratamiento Debe administrarse un tratamiento antibacteriano especíco junto con medidas de soporte, tratamiento de las complicaciones y el especíco para los portadores crónicos. En el tratamiento especíco se administra cloranfenicol a dosis de 50 mg/kg/día por vía oral repartida en cuatro tomas, manteniendo el tratamiento por 15 días después de la desapa rición de la ebre; se tiene que vigilar al paciente por la posibilidad de presentar toxicidad hematológica. Si la cepa es resistente o hay toxicidad hematológica se puede administrar ampicilina o amoxicilina, también por vía oral en dosis de 100 mg/kg/día, durante tres semanas. También se pueden administrar trimetoprima con sulfametoxazol durante tres semanas, aun que los resultados han sido variables. Otros medicamentos utilizados como primera elección en los países desarrollados son las uoroquinolonas, en especial el ciprooxacino (500 mg vía oral cada 12 horas por 10 días). Para el tratamiento de las bacteriemias pueden utilizarse las cefalosporinas de tercera generación, principalmente cefoperazona y ceftriaxona, tienen como desventaja un alto costo en comparación con el cloranfenicol. Cuando hay un compromiso infeccioso grande se pueden utilizar en forma temprana corticoesteroides, como la dexametasona. Los pacientes deben mantenerse con hidratación adecuada y control estricto de líquidos y electrólitos. En portadores crónicos puede administrarse ampicilina a dosis de 6 g diarios en cuatro tomas durante seis semanas o noroxacino en dosis de 400 mg. Si persiste la enfermedad en portadores crónicos, se recomienda la colecistectomía para eliminar el reservorio de S. typhi. Prevención Se debe dar tratamiento a portadores y excluirlos de manejar alimentos, así como incluir mé todos sanitarios adecuados en el procesamiento y preparación de los alimentos. Se pueden aplicar vacunas en zonas endémicas. Hay tres vacunas disponibles: la vacuna parenteral inactivada por calor y fenol, que se administra a niños mayores de 10 años, con dosis de 0.5 mL en dos ocasiones por vía subcutánea, separada por cuatro semanas o más; la vacuna oral viva atenuada preparada de la cepa Ty21a de S. typhi, y la vacuna Vi que contiene la cápsula bacteriana (Ag Vi), la cual es considerada la menos tóxica e igual de efectiva que las anteriores.
FIEBRE TIFOIDEA Y SALMONELOSIS
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SALMONELOSIS
Son cuadros clínicos que generalmente se maniestan con gastroenteritis aguda en forma leve y que, por lo general, se alivian de manera espontánea; en los pacientes inmunocomprometi dos hay recidiva del cuadro clínico por la inmunodepresión. Estos cuadros son causados por la infección con enterobacterias del género Salmonella, diferente a S. typhi.
Patogenia La salmonelosis ocurre por la ingestión de agua o alimentos contaminados con la bacteria. El período de incubación es de 6 a 48 horas durante el cual la bacteria, al llegar al intestino delgado y colon, se adhiere a las microvellosidades y libera enterotoxinas que activan la adenilatociclasa dentro del enterocito y producen aumento del AMP cíclico. Estos factores propician la liberación de agua al lumen del intestino provocando así una diarrea secretora. Manifestaciones clínicas Es de comienzo brusco, con náuseas, vómito, cólicos y diarrea abundante y líquida; puede haber ebre moderada con escalofríos y la mucosa del intestino se puede volver friable con ulceración, edema, inamación, erosiones y microabscesos. Si la lesión se extiende al colon puede propiciar tenesmo, pujo y evacuaciones mucosas; la diarrea es de corta duración (dos a cuatro días) aunque en algunos casos puede prolongarse por más de una semana.
La salmonelosis ocurre por la ingestión de agua o alimentos contaminados con la bacteria. El período de incubación es de 6 a 48 horas durante el cual la bacteria, al llegar al intestino delgado y colon, se adhiere a las microvellosidades y libera enterotoxinas.
Salmonelosis y síndrome de inmunodeciencia adquirida
En los pacientes con sida se han descrito las salmonelosis principalmente en l a forma septicémica, producidas por Salmonella sp (no typhi). La especie observada con más frecuencia es S. typhimurium. La susceptibilidad a este microorganismo está relacionada con la inmunodepresión. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son diarrea acuosa sin moco ni sangre, ebre, mialgias y pérdida de peso. La bacteriemia puede aparecer varios meses antes del desarrollo del sida (mientras se encuentra infectado por VIH). La Salmonella se ha aislado de pulmón, hígado, corazón, médula ósea, riñón y cerebro de pacientes que fallecieron por SIDA. El método diagnóstico es el mismo que se usa para la ebre tifoidea, mediante mielocultivo y hemocultivo.
Tratamiento No se recomienda la prescripción de antibióticos debido a que la infección es de alivio espontáneo, sólo en caso de pacientes inmunocomprometidos se recomienda iniciar el tratamiento con uoroquinolonas, en especial el ciprooxacino en dosis de 500 mg vía endovenosa cada 12 horas durante 10 días; después, cambiar a la vía oral y mantener el tratamiento por cuatro semanas más con la misma dosis. Si la bacteriemia es recurrente se recomienda mantener el esquema terapéutico por tiempo indenido hasta encontrar mejoría en el paciente. LECTURAS RECOMENDADAS • Bhan MK, Bahl R, Bhatnagar S. Typhoid and paratyphoid fever. Lancet 2005;366(9487):749-62. • Crump JA, Barrett TJ, Nelson JT, Angulo FJ. Reevaluating uoroquinolone breakpoints for Salmonella enterica serotype typhi and for non-typhi salmonellae. Clin Infect Dis 2003;37(1):75-81. • Fadeel MA, Crump JA, Mahoney FJ, et al. Rapid diagnosis of typhoid fever by enzyme-linked immunosorbent assay detection of Salmonella serotype typhi antigens in urine. Am J Trop Med Hyg 2004;70(3):323-8. • Levine MM, Lepage P. Prevention of typhoid fever. Adv Exp Med Biol 2005;568:161-73. • Parry CM, Hien TT, Dougan G, et al. Typhoid fever. N Engl J Med 2002;347(22):1770-82. • Parry CM. Antimicrobial drug resistance in Salmonella enterica. Curr Opin Infect Dis 2003;16(5):467-72. • Threlfall EJ, Ward LR. Decreased susceptibility to ciprooxacin in Salmonella enterica serotype typhi, United Kingdom. Emerg Infect Dis 2001;7(3):448-50.
La salmonelosis es de comienzo brusco con náuseas, vómito, cólicos y diarrea abundante y líquida; puede haber fiebre moderada con escalofríos y la mucosa del intestino se puede volver friable con ulceración, edema, inflamación, erosiones y microabscesos.
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INFECCIONES
230. Shigelosis
C LAUDIA RODRÍGUEZ ROMERO, M ARÍA DEL P ILAR C RUZ DOMÍNGUEZ , G ABRIELA M EDINA G ARCÍA, O LGA L IDIA V ERA L ASTRA
La shigelosis es una enfermedad infecciosa aguda causada por un género de bacterias llamado Shigella , se le conoce también como disentería bacilar; dicha bacteria causa diarrea aguda generalmente asociada con fiebre, dolor abdominal y detección de leucocitos en heces.
Aunque la Shigella no tiene factores de adherencia ni flagelos es capaz de colonizar el epitelio intestinal alterando las funciones de las células epiteliales y evitando los mecanismos de defensa innata del huésped.
INTRODUCCIÓN
La shigelosis es una enfermedad infecciosa aguda causada por un género de bacterias llamado Shigella, se le conoce también como disentería bacilar; dicha bacteria causa diarrea aguda generalmente asociada con ebre, dolor abdominal y detección de leucocitos en heces. Puede cursar como un síndrome diarreico de alivio espontáneo o como una disentería grave y fatal. ETIOLOGÍA
Las Shigella son las bacterias causales de la shigelosis, fueron descritas hace más de 100 años por un cientíco japonés llamado Shiga, a quien deben su nombre. Son bacilos pequeños, gramnegativos, no móviles, miembros de la familia Enterobacteriaceae; las cuatro especies de shigela son S. dysenteriae, S. exneri, S. boydii y S . sonnei y se denen con base en el antí geno somático O, del cual se conocen 43 serotipos que están determinados por el polisacárido O de la endotoxina bacteriana detectada en la sangre de los pacientes. La Shigella es un bacilo no formador de esporas, anaerobio facultativo, muy relacionado con la E. coli, incluso difícil de distinguir por el método de hibridación del ADN. Aunque la Shigella no tiene factores de adherencia ni agelos es capaz de colonizar el epitelio intestinal alterando las funciones de las células epiteliales y evitando los mecanismos de defensa innata del huésped. Invade la mucosa colónica y se multiplica en ese sitio matando a las células mucosas, de ahí los síntomas que provoca. El género se caracteriza por su habilidad de invadir células epiteliales intestinales y por causar la infección en humanos con un número muy pequeño de bacterias ingeridas. S. exneri, S. sonnei y S. dysenteriae producen dos enterotoxinas: ShET-1 y ShET-2 que producen diarrea. S. dysenteriae secreta una toxina que juega un papel importante en la des trucción del tejido y, por consiguiente, ocasiona una enfermedad sistémica grave. Durante la infección por Shigella se liberan gran número de efectores a través del sistema de secreción tipo III hacia el espacio circundante y directamente al citoplasma del huésped. La Shigella posee sosticadas estrategias infecciosas e intracelulares para conformar nichos de replicación en el epitelio intestinal. EPIDEMIOLOGÍA
La shigelosis es una infección endémica en el mundo. La Organización Mundial de la Salud reportó en el 2005 aproximadamente 164.7 millones de casos, de los cuales 163.2 millones son de países en desarrollo y 1.5 millones de países desarrollados.
La shigelosis es una infección endémica en el mundo. La Organización Mundial de la Salud reportó en el 2005 aproximadamente 164.7 millones de casos, de los cuales 163.2 millones son de países en desarrollo y 1.5 millones de países desarrollados. Se estima que un gran nú mero de infecciones no son reportadas ya que pueden ser infecciones no graves o porque no se solicitan los cultivos requeridos. Se calcula que 1.1 millones de personas mueren al año a causa de infección por S higella. Aproximadamente 61% de las muertes atribuibles a shigelosis ocurren en niños menores de cinco años de edad. El período de incubación es de 12 a 72 horas. El inóculo infeccioso mínimo es muy bajo pues la ingestión de tan solo 10 bacterias puede producir síntomas. Un ambiente pobre en sanidad y el hacinamiento favorecen la transmisión de persona a persona. En México, al igual que en países africanos y asiáticos en desarrollo, la especie más frecuente es S. exneri seguida por S. boydii. En Estados Unidos tiene mayor prevalencia la S. Sonnei; la S. boydii es la especie que predomina en la India.
SHIGELOSIS
un patógeno natural de los humanos, se transmite vía fecal-oral, general mente de manera directa de persona a persona. Existen vectores i ntermediarios como la comida, el agua, las moscas y fómites. Es más común en verano y otoño; las verduras, el queso y el huevo son los alimentos que más se han asociado con shigelosis. También se transmite en albercas poco cloradas o en lagos contaminados. Otro modo de transmisión es por prácticas sexuales anal-oral en personas homosexuales, por lo que Shigella es una infección frecuente en pacientes infectados por virus de la inmunodeciencia humana. Además, la Shigella ha sido clasicada como un potente agente para el terrorismo biológico debido a su baja dosis infectante, a su ruta de infección y a su estabilidad ambiental. La
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Shigella es
La Shigella entra al huésped por la vía oral y, debido a su capacidad genética, atraviesa la barrera ácida del estómago y llega a la mucosa colónica, a la que invade.
PATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
La patogénesis de la shigelosis se basa en la habilidad de la Shigella para invadir y colonizar el epitelio intestinal del humano provocando una respuesta inamatoria intensa con inltra ción, predominantemente de leucocitos polimorfonucleares. La Shigella entra al huésped por la vía oral y, debido a su capacidad genética, atraviesa la barrera ácida del estómago y llega a la mucosa colónica, a la que invade; se multiplica y tiene capacidad para reprogramar a las células de la mucosa para producir mediadores proinamatorios como la interleucina 8 que juega un papel importante en la respuesta inamatoria. La Shigella elabora citotoxinas que causan destrucción de las células de la mucosa. La S. dysenteriae tipo 1, que causa las formas clínicas más severas de shigelosis, produce una exotoxina que tiene acción enterotóxica y neurotóxica. La patogénesis depende de la capacidad de la bacteria para atravesar la mucosa colónica vía células M presentadoras de antígenos asociadas al tejido linfoide gastrointestinal. La mayoría de los determinantes de virulencia de la invasión epitelial son codicados por un plásmido de 213 kilobase, cuya virulencia es única para Shigella y para E. coli enteroinvasiva. La secuencia del ADN indica que los genes necesarios para que la bacteria entre a las células epiteliales están en la región 31-kb del plásmido de virulencia. Para que la Shigella entre a la célula epitelial debe adherirse a la célula blanco; al parecer la entrada a la célula huésped es mediada por receptores pero el factor de adherencia especíco no se ha denido aún. La bacteria atraviesa el epitelio en áreas especícas que corresponden a células M del epitelio asociado con el tejido linfoide. Una vez adentro es rodeada por una membrana a la cual rompe y, con ello, invade el citosol en donde crece y se multiplica; utiliza la actina del citoesqueleto para dispersarse en otras células. La evidencia reporta que la Shigella induce apoptosis de los macrófagos a través de un mecanismo que requiere la invasión del citoplasma, lo que permite explicar la evasión de la bacteria a las células inmunitarias en la infección temprana. La toxina Shiga también juega un papel importante en la virulencia, se une a glucolípidos en la supercie de las células colónicas y entra al citoplasma; también causa daño endotelial en la lámina propia dando lugar a la anemia microangiopática hemolítica y, posteriormente, a insuciencia renal por síndrome hemolítico urémico. Esta toxina es considerada citotóxica, neurotóxica, enterotóxica y se une al receptor de toxina glicolipídica (Gb3). Estos hallazgos se asocian con depresión de la absorción de sodio, la cual es una de las principales funciones de las células vellosas. Las células crípticas no son afectadas por lo que la producción de líquido basal continúa. Se han descrito en la Shigella dos enterotoxinas designadas como ShET1 y ShET2, ambas alteran el transporte de electrólitos en modelos experimentales. La invasión celular y la diseminación de la infección son buenos ejemplos de múltiples acciones genéticas. El proceso puede dividirse en cuatro estadios: 1) i nvasión celular, 2) multiplicación intracelular, 3)diseminación intra- e intercelular y 4) muerte de la célula huésped.
Se han descrito en la Shigella dos enterotoxinas designadas como ShET1 y ShET2, ambas alteran el transporte de electrólitos en modelos experimentales.
PATOLOGÍA
En los humanos la invasión patológica preponderante se da en el colon, donde la Shigella invade la mucosa y produce colitis inamatoria de gravedad variable. Las lesiones más co munes y profundas se observan en el colon distal y son menos severas en colon transverso y ascendente. Los hallazgos histológicos incluyen edema de la mucosa y hemorragia, criptas hiperplásicas, inltrado inamatorio en la lámina propia, daño de células endoteliales y muerte, ulceraciones superciales y exudado inamatorio en la luz intestinal y en las heces.
En los humanos la invasión patológica preponderante se da en el colon, donde la Shigella invade la mucosa y produce colitis inflamatoria de gravedad variable.
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INFECCIONES
En áreas endémicas se observa pico de incidencia durante los primeros cinco años de vida, declinando posteriormente.
INMUNIDAD
En áreas endémicas se observa pico de incidencia durante los primeros cinco años de vida, declinando posteriormente; esto sugiere que la inmunidad se desarrolla después de exposición repetida durante la niñez. La respuesta de anticuerpos a los antígenos somáticos de Shigella se desarrolla tempranamente y sigue el curso típico de los anticuerpos antilipopolisacáridos (anti-LPS). MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas de la shigelosis generalmente comienzan con fiebre, fatiga, malestar general y anorexia, la cual puede constituye un importante dato inicial y puede persistir hasta la convalescencia y empeorar el estado nutricional. Después se presenta diarrea acuosa que puede convertirse en sanguinolenta o progresar a disentería.
Los pacientes que presentan padecimiento leve generalmente se recuperan sin terapia específica en pocos días; sin embargo, en la shigelosis severa puede producirse colon tóxico con perforación.
Los síntomas de la shigelosis generalmente comienzan con ebre, fatiga, malestar general y anorexia, la cual puede constituye un importante dato inicial y puede persistir hasta la convalescencia y empeorar el estado nutricional. Después se presenta diarrea acuosa que puede convertirse en sanguinolenta o progresar a disentería. La frecuencia de las evacuaciones dia rreicas puede ser desde 20 hasta 100 por día . El volumen de las evacuaciones es pequeño, de tal manera que la deshidratación no es una característica en esta infección. La gravedad de la infección está relacionada con la extensión de las lesiones inamatorias en el colon. Se ha sugerido que la colitis sola puede ser la causante de la diarrea y la disentería, sin que participe el intestino delgado. La progresión a disentería es más común en casos de infección por S. dysenteriae tipo 1 y ocurre con menor frecuencia con S. exneri, S. boydii, y S. sonnei. La obstrucción intestinal y el megacolon tóxico son infrecuentes en los países desarrollados pero sí ocurren en los países subdesarrollados. El megacolon tóxico se observa más frecuentemente con S. dysenteriae tipo 1. La enfermedad se maniesta comúnmente en una de tres formas: disentérica (así llamada cuando la evacuación diarreica contiene sangre y moco visible); diarreas acuosas y tóxicas. La forma disentérica tiene un comienzo brusco, con dolor abdominal intenso, tenesmo y dia rreas líquidas, abundantes en frecuencia (10 a 30 por día) y pequeña cantidad acompañadas de moco, pus y sangre; incluso se han reportado casos de prolapso rectal. Se asocia con ebre muy elevada (más de 39 ºC) y puede llevar al individuo a la deshidratación; generalmente las evacuaciones se presentan 48 horas después del cuadro febril. En las formas de diarrea acuosa o tóxica los síntomas iniciales pueden ser similares a los de una infección aguda sistémica sin manifestaciones de enfermedad entérica. En un estudio realizado en adultos voluntarios que ingirieron 10 000 organismos virulen tos de S. exneri tipo 2a se observó que aproximadamente 25% de los voluntarios nunca enfer maron durante las primeras 24 a 48 horas, 25% desarrollaron ebre transitoria, otro 25% tuvo ebre con diarrea acuosa de alivio espontáneo y el otro 25% presentó ebre y evacuaciones con características disentéricas, con lo que se demuestra la gran variedad de espectros clínicos que se pueden presentar con las infecciones por Shigella. Los pacientes que presentan padecimiento leve generalmente se recuperan sin terapia especíca en pocos días; sin embargo, en la shigelosis severa puede producirse colon tóxico con perforación, lo que puede resultar fatal. Otras complicaciones posibles son el desequilibrio hidroelectrolítico y la deshidratación, la cual rara vez es severa. Cuando hay lesión extensa del colon puede haber enteropatía con pérdida de proteínas con consecuencias nutricionales importantes, primordialmente en niños con desnutrición. La bacteriemia es poco común pero también puede aparecer. El síndrome hemolítico urémico se ha reportado con S. dysenteriae tipo 1 y, en general, se maniesta clínicamente durante el período de convalecencia, cuando los episodios de disentería ya no están presentes; la oliguria y un descenso en el hematocrito son los primeros signos y la enfermedad puede progresar a anuria con insuciencia renal aguda y anemia severa con la consecuente insuciencia cardíaca. Se ha observado también reacción leucemoide con cifras de leucocitos aproximadas a 50 000 µL. La trombocitopenia es común y en adultos puede ocasionar púrpura trombocitopénica trombótica. La S. exneri se ha asociado con una encefalopatía rara que se maniesta con edema cerebral letal. Las complicaciones neurológicas como las convulsiones pueden presentarse, especialmente de forma temprana, en la infección y generalmente asociadas con una elevación severa e intensa de la ebre; rara vez se asocian con secuelas permanentes. También se puede presentar hipona tremia e hipoglucemia. Otra manifestación extraintestinal son los síndromes posdisentéricos
SHIGELOSIS
producidos por la S. exneri asociados con el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27, como el síndrome de Reiter (artritis, conjuntivitis, uretritis) que se observa en 2% de los casos, semanas o meses después de la enfermedad diarreica. En los pacientes con VIH la Shigella causa diarrea crónica o recurrente asociada con ebre más prolongada que en los pacientes inmunocompetentes y se le asocia más frecuentemente con bacteriemia y resistencia antibiótica. Existen otros agentes infecciosos que pueden producir diarrea disentérica, entre ellos destaca la ameba, aunque con manifestaciones clínicas que la diferencian de la infección por Shigella; los brotes epidémicos de Shigella son mucho más frecuentes que los de ameba y su comienzo es más brusco, pero en la ameba es mucho más insidioso. La infección por Shigella produce un cuadro febril más elevado que la ameba y lleva al paciente a la deshidratación más rápido; existen otras bacterias con las que se debe realizar diagnóstico diferencial como E. coli enteropatógena o enterohemorrágica, Yersinia enterocolítica y especies de Campylobacter y Salmonella, entre otras.
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En los pacientes con VIH la Shigella causa diarrea crónica o recurrente asociada con fiebre más prolongada que en los pacientes inmunocompetentes y se le asocia más frecuentemente con bacteriemia y resistencia antibiótica.
DIAGNÓSTICO
La shigelosis es la causa principal de disentería, por lo que se debe considerar su diagnóstico en cualquier paciente con manifestaciones sugerentes; sin embargo, el diagnóstico denitivo se establece por el aislamiento de los diferentes tipos de Shigella por medio de cultivo de las heces frescas y el raspado directo de la mucosa intestinal afectada. Los medios de transporte empleados incluyen Aimes, Cary-Blair o Stuart y se siembran en medio de cultivo MacConkey para determinar biotipos y serotipos por reacciones de aglutinación con sueros anti-A, B, C y D. La aglutinación en látex es útil en la detección directa de los serotipos de Shigella con una sensibilidad de 85%. También se puede realizar diagnóstico con el cultivo del microorganismo shigelosis es la causa prinen sangre. La presencia de polimorfonucleares en heces orienta al diagnóstico de shigelosis, La cipal de disentería, por lo que descartando otras entidades como las ocasionadas por E. coli enteropatógena o enterohemo - se debe considerar su diagnósrrágica, Yersinia enterocolítica y Salmonella enteritidis. Otros diagnósticos diferenciales de la tico en cualquier paciente con colitis inamatoria por microorganismos incluyen C lostridium difcile y Entamoeba histolyti- manifestaciones sugerentes; sin ca y las no ocasionadas por microorganismos entre las que se incluyen la colitis ulcerativa y la embargo, el diagnóstico definitivo enfermedad de Crohn. Se han desarrollado técnicas rápidas y sensibles para detectar Shigella se establece por el aislamienmediante investigación genética con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) dirigida hacia to de los diferentes tipos de los genes virulentos tales como la invasión del locus plásmido (ipl) o el que codica el factor Shigella por medio de cultivo. virulento antigénico IpaH; aunque estas técnicas son más sensibles que los métodos diagnósticos convencionales requieren laboratorios sosticados no disponibles a gran escala. Mediante el estudio endoscópico se encuentran lesiones predominantemente en el colon distal con mucosa edematosa, pérdida del patrón vascular, hemorragia con secreción mucosa y ulceraciones focales; en ocasiones se observa una capa blanquecina mucopurulenta cubriendo la supercie de la mucosa. TRATAMIENTO
La mayoría de las diarreas infecciosas en un adulto inmunocompetente se resuelve espon táneamente y evoluciona favorablemente con tratamiento sintomático. La hospitalización y la terapia parenteral se reservan para los casos con deshidratación severa o intolerancia oral. El tratamiento efectivo de la shigelosis reduce la duración y la severidad de los cuadros de disentería y podría también prevenir complicaciones potencialmente letales. Los antibióticos constituyen el pilar fundamental del tratamiento de la shigelosis, disminuyen la mortalidad y la duración de la enfermedad. La shigelosis se ha convertido en una infección resistente a antibióticos. La Shigella dysenteriae tipo 1 es el microorganismo más patogénico y también el que ha desarrollado mayor resistencia. La resistencia a ampicilina, a trimetoprima con sulfametoxazol, tetraciclinas y cloranfenicol se ha observado en todo el mundo, es por ello que estos antibióticos ya no son recomendados como terapia empírica o de elección. El ácido nalidíxico se ha empleado en el tratamiento de la shigelosis en niños en los países en vías de desarrollo pero, debido a la resistencia que también se ha observado, su utilidad ya es limitada.
La mayoría de las diarreas infecciosas en un adulto inmunocompetente se resuelve espontáneamente y evoluciona favorablemente con tratamiento sintomático.
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INFECCIONES
Las quinolonas han surgido como antibióticos de elección para el tratamiento de la shigelosis; tienen una excelente actividad in vitro y múltiples ensayos han demostrado su eficacia clínica.
Otras alternativas terapéuticas son las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona) que han demostrado buenos resultados en casos complicados.
Los animales no son reservorios de Shigella y por ello las contaminaciones se producen por la manipulación humana de los alimentos.
La Organización Mundial de la Salud está intensificando los esfuerzos para lograr el desarrollo de vacunas efectivas contra la shigelosis.
Las quinolonas han surgido como antibióticos de elección para el tratamiento de la shigelosis; tienen una excelente actividad in vitro y múltiples ensayos han demostrado su ecacia clínica. Gotuzzo demostró que el noroxacino era igual de ecaz que la trimetoprima con sulfametoxazol. Murphy también encontró que el ciprooxacino (500 mg dos veces al día por vía oral) fue efectivo en pacientes no hospitalizados. Actualmente se recomienda en adultos la administración de quinolonas (ciprooxacino, noroxacino, levooxacino y ooxacino) para infecciones por Shigella comprobada o ante la sospecha de la misma; uno o dos días de tratamiento se consideran sucientes para shigelosis leve o moderada, mientras que las formas graves requieren mayor tiempo de tratamiento, de tres a cinco días. El tratamiento con quinolonas tiene limitaciones como no poder administrarse a niños ni mujeres embarazadas; aunque se han empleado en casos graves de niños con shigelosis en donde otras alternativas terapéuticas han fallado. El ciprooxacino se ha empleado en cursos cortos de tres días, en niños con S. Dysenteriae, con buenos resultados. Otras alternativas terapéuticas son las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona) que han demostrado buenos resultados en casos complicados: imipenem con cilastatina, ma crólidos como la azitromicina, que también tienen una penetración intracelular excelente y cuya toxicidad es mínima. El ácido nalidíxico se ha empleado en forma exitosa en casos de S. dysenteriae multirresistente. Actualmente para los adultos con shigelosis el tratamiento de elección son las quinolonas. En los niños la azitromicina, o bien un curso corto de quinolonas en casos en infección grave. Si existe sensibilidad al antibiótico éste se debe cambiar y pudiera ser ampicilina, trimetopri ma con sulfametoxazol o ácido nalidíxico. El surgimiento de shigelosis multirresistentes conrma la importancia de la prevención y el rápido control de los brotes mediante higiene. Lo anterior debido a las altas tasas de re sistencia a ampicilina y a la trimetoprima con sulfametoxazol, además de la incertidumbre de administrar quinolonas a niños y las dicultades para vigilar la resistencia a la azitromicina. El uso de agentes antimotilidad como la loperamida en la fase temprana de la shigelosis es controvertido ya que puede empeorar los síntomas o predisponer a la dilatación tóxica del colon, por lo que se contraindican. Como en otras enfermedades diarreicas la reposición de líquidos está indicada en casos necesarios; aunque en la shigelosis la deshidratación no es un problema muy importante. Las complicaciones como convulsiones, encefalopatía o perforación intestinal requieren de trata miento especíco además del tratamiento con antibióticos y líquidos. PREVENCIÓN
Los animales no son reservorios de Shigella y por ello las contaminaciones se producen por la manipulación humana de los alimentos. La infección varía mucho dependiendo de si se ingie re la bacteria con alimentos sólidos (alta) o líquidos como leche o agua (baja). El pequeño inóculo que se requiere para adquirir la shigelosis facilita aún más la transmisión de esta enfermedad. Sumada a las deciencias sanitarias de los países subdesarrollados esta notable capacidad infectante se asocia ahora con cepas cada vez más resistentes a los antibióticos utilizados con éxito 20 años atrás. Por todas estas razones la Organización Mundial de la Salud está intensicando los esfuerzos para lograr el desarrollo de vacunas efectivas contra la shigelosis. Mientras no existan vacunas efectivas, planes serios de mejora sanitaria para toda la población y educación sanitaria desde niveles preescolares, nuestra única posibilidad de interrumpir la transmisión de esta enfermedad es y sigue siendo la erradicación del estado de portador de los pacientes que nos consultan. Hasta el momento no existen vacunas tanto seguras y efectivas. Actualmente, el desarrollo de vacunas se ha concentrado en el uso de cepas vivas atenuadas en función de los serotipos epidemiológi camente importantes en un determinado asentamiento. Una vacuna ideal debe ser fácil de administrar, preferentemente por vía oral, ser bien tolerada, capaz de inducir protección prolongada después de una sola dosis y ser multivalente dirigida contra los principales serotipos.
BRUCELOSIS
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Las medidas de prevención, por tanto, se basan en mejorar las condiciones de higiene. El lavado de manos con agua y jabón para prevenir la infección de persona a persona es una medida de gran utilidad. LECTURAS RECOMENDADAS • Ashida H, Ogawa M, Mimuro H, Sasakawa C. Shigella infection of intestinal epithelium and circumvention of the host innate defense system. Curr Top Microbiol Immunol 2009;337:231-55. • Bhattacharya SK, Sur D. An evaluation of current shigellosis. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1315-20. • Christopher PR, David KV, John SM, Sankarapandian V. Antibiotic therapy for Shigella dysentery. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD006784. • Golsweing CD, Pacheco PA. Infectious colitis excluding E. coli 0157:H7 and C. difcile. Gastroenterol Clin North Am 2001;30:709-33. • Gotuzzo E, Oberhelman R, Maguina C, et al. Comparison of single-dose treatment with noroxacin and stan dar 5-day treatment with trimetroprim-sulfamethoxazol for acute shigellosis in adults. Antibiot Chemother 1989;33:1101-04. • Niyogi SK Shigellosis. J Microbiol 2005;43:133-43. • Oldeld III EC, Wallace MR. The role of antibiotics in the treatment of infectious diarrhea. Gastroeneterol Clin North Am 2001;30:817-36. • Thielman NM, Guerrant RL. Clinical practice. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med 2004;350:38-47. • World Health Organization. Guidelines for the control of epidemics due to Shigella dysenteriae 1. Geneva: WHO; 1995. Publication no. WHO/CDR/95.4. • Zimbabwe, Bangladesh, South Africa (Zimbasa) Dysentery Study Group. Multicenter, randomized, double blind clinical trial of short course versus standard course oral ciprooxacin for Shigella dysenteriae type 1 dysentery in children. Pediatr Infect Dis J 2002;21:1136-41.
231. Brucelosis
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN
DEFINICIÓN
La brucelosis es una zoonosis importante que sigue siendo un problema de salud mundial. Se maniesta como una enfermedad focal o sistémica en el hombre, aguda o crónica. Está relacionada directa o indirectamente con la exposición a animales infectados. Existen varios sinónimos derivados de las regiones geográcas en las que aparece, del patrón de la ebre y de su similitud con otras infecciones (ebre mediterránea, ebre de Malta, ebre de Gibraltar, ebre de Chipre, ebre ondulante, ebre tifopalúdica, ebre tifoidea intermitente y seudotuberculosa).
La brucelosis es una zoonosis importante que sigue siendo un problema de salud mundial. Se manifiesta como una enfermedad focal o sistémica en el hombre, aguda o crónica.
ETIOLOGÍA
La bacteria que la origina es del género Brucella, un cocobacilo gramnegativo intracelular que se agrupa en pares o cadenas cortas, es inmóvil, no capsulado, no esporulado, aerobio, con metabolismo oxidativo y los citocromos son la base del sistema de transporte de electrones. Algunas cepas necesitan CO2 para su desarrollo y aislamiento primario. Producen ácido sul fhídrico, son ureasa y nitrato positivos; su antígeno principal de supercie es li popolisacárido liso o rugoso, el cual les conere resistencia a la destrucción por macrófagos e induce res puesta de anticuerpos. La clasicación tradicional del género incluye seis especies, cada una de ellas muestra preferencia por un huésped determinado, aunque una especie puede infectar varias especies de animales. B. abortus infecta al ganado bovino; B. melitensis a cabras y borregos; B. suis a cerdos; B. canis a perros; B. ovis es una infección especíca de borregos y B. neotomae infecta a roedores. Se han aislado dos nuevas especies que aún no se incluyen
La brucelosis humana deriva directa o indirectamente de la exposición a animales, consumo de leche y derivados no pasteurizados; rara vez está implicado el consumo de carne, pues no contiene la dosis infectante, pero sí hay riesgo al consumirla cruda o al ingerir alimentos preparados con utensilios de cocina contaminados.
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INFECCIONES
en la clasicación: B. pinnipediae y B. cetaceae que afectan a especies marinas. El hombre es susceptible a cualquiera de las cuatro primeras especies. La diferenciación de éstas se relaciona con su crecimiento en presencia de CO 2 y en medios de cultivo con colorantes (tionina y fucsina), tiempo de positividad de ureasa y producción de H 2S. Estudios de hibridación de ADN indican que el género Brucella es monoespecíco de Brucella melitensis con múltiples biovariedades que explican las diferencias entre las características clínicas que producen (cuadro 231.1). La nomenclatura de especie se conserva para referirse a las biovariedades. Cuadro 231.1. Diferencias entre especies de Brucella Especie
Animales
Características de la enfermedad
B. melitensis
Cabras
B. abortus B. suis B. canis B. ovis B. neotomae
Vacas Cerdos Perros Ovejas Ratas
Enfermedad grave, estado tóxico y complicaciones más incapacitantes Esporádica y de alivio espontáneo Tendencia a la formación de abscesos Semejante a B. abortus, sin las complicaciones Rara vez causa infección al hombre No infecta al hombre
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
La capacidad de Brucella para vivir en las vacuolas de células fagocíticas explica las recaídas.
Las especies de Brucella entran al cuerpo a través de mucosas, abrasión de la piel o inhalación. Son opsonizadas, fagocitadas y, en parte, destruidas por leucocitos polimorfonucleares; algunas alcanzan los ganglios linfáticos regionales, el torrente circulatorio y se alojan en el sistema reticuloendotelial.
La brucelosis humana deriva directa o indirectamente de la exposición a animales, consumo de leche y derivados no pasteurizados; rara vez está implicado el consumo de carne, pues no contiene la dosis infectante, pero sí hay riesgo al comerla cruda o al ingerir alimentos preparados con utensilios de cocina contaminados. La ingestión de sangre y médula ósea es fuente esporádica de infección. La trasmisión humano-humano por vía sexual es extraordinariamente rara. Los cuidadores de ganado, veterinarios, matarifes y personal de laboratorio tienen riesgo profesional de contagiarse de brucelosis por contacto directo, inoculación accidental o por inhalación. Se han conrmado brotes de brucelosis en personal que atiende partos y cesáreas de vacas inmunizadas un año previo con biológicos producidos por B. abortus cepa RB51. La brucelosis en los animales es una infección crónica y causa importantes pérdidas eco nómicas. En México, la brucelosis es endémica en las regiones del norte y del bajío, causada por B. abortus biovares 1, 4, 5 y 6, el biovar 1 es el más frecuente y el 4 el más virulento para el hombre. B. melitensis se notica en 90% de los casos y es la especie más virulenta relacionada con enfermedad aguda y severa (el biovar 1 es el más frecuente). En el resto de América, B. abortus es común en casi todos los países, en tanto que B. suis está presente en Argentina, Bolivia, Cuba, República Dominicana, El Salvador, Guatemala, Honduras y Venezuela. En Canadá y Estados Unidos, los casos esporádicos suelen deberse a exposición accidental en laboratorios o a través de mascotas. PATOGENIA
Las especies de Brucella entran al cuerpo a través de mucosas, abrasión de la piel o inhala ción. Son opsonizadas, fagocitadas y, en parte, destruidas por l eucocitos polimorfonucleares; algunas alcanzan los ganglios linfáticos regionales, el torrente circulatorio y se alojan en el sistema reticuloendotelial, donde se produce activación de macrófagos y destrucción incom pleta de la Brucella. Algunas sobreviven, evaden la respuesta inmunitaria y proliferan en forma intracelular. Lo anterior es posible gracias al lipopolisacárido y a la potente enzima dismutasa de superóxido. La capacidad de la Brucella para vivir en las vacuolas de células fagocíticas explica las recaídas. Las respuestas humoral y celular producen la destrucción de la Brucella con formación de microabscesos y granulomas en el bazo, el hígado y los testículos, todo esto depende de la sensibilidad del huésped y de la virulencia de la bacteria; sin embargo, la protección es breve e incompleta; la eliminación de la Brucella virulenta requiere macró -
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fagos activados, por lo que es una respuesta celular tipo Th1. Los anticuerpos de respuesta inicial son de clase IgM y desaparecen semanas después de resolverse la infección, en tanto que la IgG es de aparición tardía, persiste por más tiempo y, con tratamiento adecuado, disminuye rápidamente, por lo que un título alto se relaciona mejor con infección aguda o recaída. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El período de incubación promedio es de 10 a 14 días; pero éste tiene un rango de cinco días a meses. La enfermedad puede aparecer en forma abrupta o insidiosa y la forma subclínica se detecta por la existencia de anticuerpos en encuestas epidemiológicas. Cerca de 30% de los pacientes sintomáticos desarrolla toxicidad sistémica aguda; el resto maniesta síntomas en una o más semanas. Las manifestaciones son inespecícas, hay ebre, taquicardia, diaforesis profusa, escalofríos, cefalea, anorexia y fatiga en 90%; artritis seronegativa, mialgias, pérdida de peso e hiporexia en 25 a 50%; hepatomegalia en 25 a 30%; esplenomegalia en cerca del 40% y linfadenopatía (predominio cervical) en 10 a 40% de los casos. Aunque frecuentes, las manifestaciones gastroenterales son poco consideradas. Las manifestaciones cutáneas, las cuales ocurren en 5% de los casos, incluyen exantema maculopapular, eritema nudoso, pete quias y púrpura. Para diagnosticar brucelosis son importantes los antecedentes epidemiológicos y un cuadro febril con diaforesis, artritis seronegativa, con afección sacroilíaca grave que diculte la deambulación. En sujetos mal tratados debe considerarse la recidiva, con cuadro de menor gravedad que el inicial e infección localizada. Se deberá pensar en reinfección o hipersensibilidad en casos de exposición frecuente (veterinarios, matanceros) e infección previa (cuadro 231.2). Cuadro 231.2. Manifestaciones gastrointestinales Síntomas
30 a 68%
Signos
32 a 87%
Anorexia
25 a 68%
Hepatomegalia
10 a 87%
Dolor abdominal
6 a 16%
Esplenomegalia
15 a 61%
Dispepsia
15%
Hepatoesplenomegalia
29%
Vómitos
11 a 15%
Diarrea
6 a 16%
Estreñimiento
11 a 18%
COMPLICACIONES
La brucelosis puede afectar cualquier órgano o sistema. La invasión directa al sistema ner vioso central ocurre en 5 a 7% de los casos. La meningitis es la complicación más frecuente; otras son encefalitis, meningoencefalitis, mielitis, abscesos cerebrales, enfermedad meningovascular, depresión y psicosis. La participación ósea y de las articulaciones es relativamente común, 20 a 60%; sacroilitis y espondilitis son las más frecuentes. Otras complicaciones son osteomielitis, tenosinovitis, bursitis y artritis no erosiva (rodillas, cadera, codos y manos). La afectación del sistema gastrointestinal se ha reportado en 70%, ocasionada por inamación de las placas de Peyer y manifestada como ileítis o colitis. Puede ocasionar abscesos esplénicos, hepáticos, hepatitis granulomatosa y colecistitis. La participación de las vías urinarias es inusual, pielonefritis, nefritis y cistitis son las formas de manifestación; la prostatitis, orquitis y orquiepididimitis se han reportado en 20% de los hombres. El compromiso pulmonar es extre madamente raro y se han documentado una variedad de formas; neumonía con o sin derrame pleural, abscesos pulmonares, granulomas, nódulos solitarios, linfadenopatía hiliar y paratraqueal. Se han informado también complicaciones oculares como uveítis y endoftalmitis. La
La brucelosis puede afectar cualquier órgano o sistema. La invasión directa al sistema nervioso central ocurre en 5 a 7% de los casos. La meningitis es la complicación más frecuente.
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INFECCIONES
El cultivo de médula ósea se con sidera el estándar de referencia para el diagnóstico de brucelosis.
endocarditis ocurre en menos de 2% y es la causa más frecuente de muerte en los casos de brucelosis, la válvula aórtica es la más afectada; cuando sucede, se requiere reemplazo inmediato. Otras complicaciones cardiovasculares son miocarditis, pericarditis, aortitis infecciosa y aneurismas aórticos y de otros vasos. En las mujeres embarazadas el aborto espontáneo es frecuente. La pancitopenia se relaciona con hiperesplenismo e invasión de médula ósea, en raras ocasiones se observa coagulación intravascular o hemofagocitosis. AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO
El diagnóstico denitivo de brucelosis se hace mediante el aislamiento del microorganismo en sangre u otros líquidos corporales y tejidos. En pacientes con infección aguda por B. melitensis los hemocultivos y los mielocultivos son positivos en 15 a 70% de los casos, la Brucella es una bacteria de crecimiento lento, por lo tanto las muestras deben incubarse por más de cuatro semanas con la técnica de Ruiz Castañeda en medio bifásico. Los sistemas de cultivo automatizados como Bactec , o de lisis, acortan el período de aislamiento de semanas a días. El cultivo de médula ósea se considera el estándar de referencia para el diagnóstico de brucelosis debido a la alta concentración de la bacteria en el sistema reticuloendotelial, por lo tanto la eliminación de la bacteria de la médula ósea es equivalente a la erradicación del microorganismo. El diagnóstico de presunción de infección por B. abortus, B. suis y B. melitensis, la clásica reacción de Huddleson (en placa), no alcanza la sensibilidad y especicidad requeridas. Por ello se usan pruebas serológicas como la de aglutinación en tubo estándar con títulos de 1:160 o elevación de cuatro veces los títulos, ya que en zonas endémicas se requieren títulos de 1:320, que en muestras pareadas se correlacionan con 97% de los cultivos que resultan positivos. Cuando el suero contiene anticuerpos bloqueadores pueden producirse pruebas negativas por bloqueo (fenómeno de prozona) , efecto que no ocurre si se realizan diluciones sistemáticas de 1:320. La prueba de aglutinación en tubo estándar tiene el problema de no reaccionar con B. canis, al parecer debido a reacción cruzada con Francisella tularensis, Escherichia coli y Salmonella urbana. Esta prueba permanece positiva hasta 18 meses después de un tratamiento adecuado. Cuando a la prueba de aglutinación en tubo estándar se le agrega 2-mercaptoetanol (2-ME), se destruyen anticuerpos IgM y se detectan anticuerpos IgG e IgA. Un título con 2-ME de 1:160 o mayor indica recaída o reinfección, en tanto que títulos menores descartan brucelosis crónica. Hay pruebas rápidas de aglutinación, como rosa de Bengala, que se correlacionan bien con la prueba de aglutinación en tubo estándar para el diagnóstico de brucelosis humana; sin embargo, este tipo de prueba permanece positiva por años, por lo que de forma aislada no es de valor diagnóstico. Las pruebas de ELISA son sen sibles; sin embargo, se requiere más experiencia para que lleguen a reemplazar a la prueba de aglutinación en tubo estándar como la de elección en brucelosis, sólo en los casos de neuro brucelosis se ha documentado que tienen mayor sensibilidad y especicidad. También existen pruebas de biología molecular como PCR, pero en la actualidad no se utilizan de rutina para el diagnóstico de esta enfermedad. ®
Las pruebas de ELISA son sensibles; sin embargo, se requiere más experiencia para que lleguen a reemplazar a la prueba de aglutinación en tubo estándar como la de elección en brucelosis.
TRATAMIENTO En adultos, el tratamiento de elección de la brucelosis aguda es la doxiciclina en dosis de 100 mg cada 12 horas.
El tratamiento de la brucelosis humana requiere la administración de antibióticos que puedan actuar a nivel intracelular y es necesaria una terapia combinada para evitar recaídas. En 1986, la Organización Mundial de la Salud estableció dos regímenes: doxiciclina 100 mg vía oral cada 12 horas; la absorción de ésta es mejor si se toma después de los alimentos y pueden administrarse 200 mg cada 24 horas durante seis semanas combinada con estreptomicina 1 g intramuscular cada 24 horas durante dos a tres semanas. Con este esquema se han reportado recaídas en 6% de los casos. El otro régimen es también a base de doxiciclina 100 mg cada 12 horas combinada con rifampicina 600 a 900 mg/día durante seis semanas; esta combinación no es tóxica, es ecaz y la tasa de recidiva es de 15%, la cual puede ser mayor en las áreas donde la tuberculosis es endémica. Otras alternativas de tratamiento son ooxacino (400 mg/ día) más rifampicina (600 mg/día por seis semanas), esta opción tiene una efectividad similar al tratamiento con doxiciclina y rifampicina. La combinación de trimetoprima con sulfame-
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toxazol más rifampicina, durante seis semanas, es inocua y ecaz para niños y mujeres em barazadas. Las infecciones óseas pueden tratarse con cursos prolongados de doxiciclina y rifampi cina intercalados con dos a tres semanas de estreptomicina; en ocasiones se requiere cirugía. En brucelosis del sistema nervioso central es necesario un régimen prolongado (seis meses) y terapia triple a base de trimetoprima con sulfametoxazol combinados con doxiciclina y ri fampicina, con la adición de esteroides por tiempo corto, aunque la ecacia de esta última no se ha comprobado. La endocarditis valvular requiere tratamiento quirúrgico combinado con doxiciclina, rifampicina y trimetoprima con sulfametoxazol. La recaída ocurre en 10% de los casos y, por lo regular, durante el primer año. La grave dad de la enfermedad es menor y se prescriben los esquemas clásicos. PREVENCIÓN
La pasteurización sistemática de todos los productos lácteos y la vigilancia sanitaria de los ganados vacuno, ovino y caprino son la mejor estrategia preventiva. LECTURAS RECOMENDADAS • Ataman-Hatipoglu C, Bilgin G, Tulek N. Pulmonary involvement in brucellosis. J Infect 2005;51:116-9. • Corbel MJ. Brucellosis: an overview. Emerging Infect Dis 1997;3:213-9. • Dale D. Infectious diseases. En: The clinician’s guide to diagnosis, treatment, and prevention. 1st ed. New York: WebMD Scientic American Medicine, 2003;pp:376-80. • Dokuzoguz B, Ergönül O, Baykam N. Characteristics of B. melitensis versus B. abortus bacteraemias. J Infect 2005;50:41-45. • Human exposure to Brucella abortus strain RB51-Kansas. MMWR 1997;47(9):172-5. • Pappas G, Akritidis N. Brucellosis. N Engl J Med 2005;352:2325-36. • Young JE. An overview of human brucellosis. Clin Infect Dis 1995;21:283-90. • Zavala TI, Nava AN, Guerra CJ, Quiroz MC. Brucelosis. Inf Dis Clin North Am 1994;8:226.
232. Tétanos
M ARIBEL ÁVILA M ORÁN
DEFINICIÓN
Es una infección grave causada por tetanoespasmina –potente neurotoxina producida por el Clostridium tetani – que se caracteriza por espasmos musculares generalizados e incontrola bles. ETIOLOGÍA
El Clostridium tetani es un bacilo pequeño grampositivo, anaerobio estricto, móvil por a gelos peritricos, no encapsulado; produce esporas terminales redondeadas que le dan aspecto de palillo de tambor y que le permiten ser resistente a los antisépticos como etanol, fenol o formalina. Es catalasa negativo, se encuentra por lo regular en la tierra, agua sucia, metales oxidados y tubo gastrointestinal de animales domésticos y del hombre. Sobrevive por años en condiciones favorables (suelos secos), no así en su forma vegetativa, la cual es muy sensible al calor, yodo, glutaraldehído y agua oxigenada. Produce dos toxinas, la tetanoespasmina, una proteína termolábil cuya producción protoplásmica está codicada por plásmidos y se libera gracias a la autolisis de C. tetani, responsable de las manifestaciones clínicas del tétanos y la tetanolisina, una hemolisina lábil al oxígeno, de la cual no se ha encontrado repercusión clínica.
El Clostridium tetani es un bacilo
grampositivo, esporulado; las esporas sobreviven mucho tiempo en el suelo, el polvo y las heces de animales; produce toxinas como tetanolisina y tetanoespasmina.
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EPIDEMIOLOGÍA El tétanos se desencadena por la unión irreversible de la tetanoespasmina a la placa neuromuscular de neuronas motoras, con inhibición de la liberación de acetilcolina, el neurotrasmisor que induce la relajación muscular.
El tétanos es una enfermedad cosmopolita; la incidencia mundial es de un millón de casos anuales, con frecuencia mayor en países en vías de desarrollo (28 casos por 100 000 habitan tes) debido a la carencia o a fallas en los programas de inmunización activa. La mortalidad reportada es del 20 a 30%; cuando afecta a individuos en los extremos de la vida se incrementa a 52%. En Estados Unidos, el Centro de Control de Enfermedades reportó en el año 2000, 35-70 casos por año, 35% en individuos mayores de 60 años. En México, la media de casos anuales fue de 43 hasta 1992; la mayor mortalidad se observó en menores de un año, en es pecial neonatos, predomina en las regiones costeras con humedad ambiental mayor de 70% y temperatura media anual entre 20 y 25 °C. Los factores predisponentes son: edad (neonatos, escolares y mayores de 60 años), enfermedades crónicas, heridas agudas o crónicas, uso de sustancias ilícitas inyectables, maniobras para retirar la placenta retenida, abortos sépticos y ambiente rural. La estación del año con mayor frecuencia de casos es el verano. FISIOPATOGENIA
El período de incubación del tétanos generalizado entre la lesión original y el inicio del primer síntoma es de 14 días en 80% de los casos.
El período de incubación del tétanos dura entre 3 y 21 días, y hay tres formas clínicas: local, cefálica y generalizada.
La bacteria se introduce, por lo regular, por una laceración, y la enfermedad es desencadenada por la unión irreversible de la tetanoespasmina a la placa neuromuscular de neuronas moto ras, con inhibición de la liberación de acetilcolina, el neurotrasmisor que induce la relajación muscular, lo cual provoca la espasticidad característica de la enfermedad. C. tetani depende de la introducción de sus esporas a los tejidos dañados o desvitalizados para producir la enfermedad; los cuerpos extraños y la participación de otras bacterias son factores que inuyen en su crecimiento. Se ha descrito la persistencia de las esporas por meses o años en tejidos infectados y su reactivación cuando un traumatismo menor altera las condiciones locales de los tejidos. Con la destrucción del bacilo, la tetanoespasmina liberada se une a un receptor (al parecer un gangliósido, pero aún se debate la naturaleza exacta del receptor) en la terminal presináptica de una neurona motora inferior e induce falla de la trasmisión neuromuscular (lo que explica los casos de tétanos localizado), viaja por el sistema de transporte axonal retrógrado hasta llegar al cuerpo neuronal en la médula o en el cerebro; la duración de este viaje es directamente proporcional a la longitud del nervio afectado e inversamente proporcional a su act ividad eléctrica. Después de su concentración en el cuerpo celular resulta inaccesible para los mecanismos de neutralización. Ya en el sistema nervioso central, la tetanoespasmina se difunde a las terminales de las neuronas inhibidoras del tallo cerebral, tanto las interneuronas glicinérgicas como las neuronas gabaérgicas, e impide la liberación de sus mediadores; ya sin la inhibición de estas células la actividad sináptica excitatoria no es regulada y las neuronas motoras se liberan provocando el incremento del tono muscular, con rigidez y espasmo simultáneo de los músculos agonistas y antagonistas que caracterizan al tétanos. Cuando la cantidad de tetanoespasmina es suciente, se disemina a través de los linfáticos y el torrente sanguíneo hacia las uniones mioneurales de todo el cuerpo; los músculos con las vías nerviosas más cortas y con tiempo de transporte más breve se afectan con mayor rapidez. Si ocurre lo contrario y la cantidad de tetanoespasmina es pequeña y se transporta al neuroeje sólo a través de las vías nervio sas regionales, la rigidez muscular ocurre en forma inversa a la longitud de la vía nerviosa. Si bien las neuronas inhibidoras espinales son más sensibles a la acción de la toxina, ésta también puede inhibir la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular; esto explica los casos de tétanos cefálico. Por otra parte, se considera que también puede haber pérdida de inhibición por parte de la columna de células intermediolaterales de la médula espinal, lo cual favorece el aumento de las concentraciones plasmáticas y la excreción de catecolaminas en los casos de tétanos generalizado. El sistema nervioso parasimpático también es afectado por la toxina. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El cuadro clínico varía según el tipo de tétanos, ya sea generalizado, localizado, cefálico o neonatal. El período de incubación del tétanos generalizado entre la lesión original y el inicio del primer síntoma es de 14 días en 80% de los casos, con un rango de 1 a 55 días, y éste se
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considera factor pronóstico en individuos menores de 50 años, en quienes la mortalidad es de 100% cuando el período de incubación es de uno a dos días, y disminuye a 35-40% cuando es mayor de 10 días. Esta correlación fue establecida por Veronesi-Crampton-Smith Veronesi-Crampton-Smith en su clasicación de gravedad del tétanos generalizado (cuadro 232.1). Las manifestaciones iniciales Las manifestaciones iniciales del pueden incluir irritabilidad y cefalea, seguidas de dicultad para la masticación y la deglución tétanos pueden incluir irritabipor espasmo de los músculos faríngeos, conforme progresa la enfermedad la rigidez muscular lidad y cefalea, seguidas de aumenta y afecta de manera progresiva más grupos musculares en forma ascendente o des - dificultad para la masticación cendente. La rigidez, por lo general, se inicia en la mandíbula y la musculatura facial, lo que y la deglución por espasmo de determina la risa “sardónica” y la contractura de maseteros, la cual ocasiona el trismo caracte- los músculos faríngeos, conforme progresa la enfermedad la rístico. El período de Cole es el transcurrido entre el primer síntoma y la primera contractura rigidez muscular aumenta. generalizada (opistótonos) y, junto con el período de incubación, tiene implicación pronóstica. Entre el primero y el cuarto días hay espasmos musculares provocados por estímulos externos; es característica la conservación del estado de alerta. Cuadro 232.1. Clasificación de la gravedad del tétanos Tipo
Período de incubación
Período de Cole*
Tétanos leve
Más de 14 días
Más de 8 días
Tétanos moderado
De 10 a 14 días
De 3 a 6 días
Tétanos grave
Menos de 10 días
Menos de 3 días
*Se refiere al tiempo entre el inicio de las manifestaciones clínicas del tétanos, la rigidez y los espasmos musculares.
Las contracturas musculares suelen ser dolorosas y ocasionan fatiga muscular, hipoxia y ebre. Cuando hay espasmo laríngeo puede ocurrir la muerte por asxia. Además de las ma nifestaciones clínicas referidas también las hay cardiovasculares, que se consideran compli caciones primarias de la enfermedad y que forman parte del cuadro clínico, son consecuencia de los efectos de la toxina en la médula y en el tallo cerebral a través de cambios rápidos de las células cerebrales con ligera tumefacción y cromatólisis, con desmielinización perivas cular y formación de nódulos gliales, lesión del núcleo vago y, como resultado, insuciencia cardiorrespiratoria. También También se ha observado daño medular en casos de muerte por apnea sin espasmos musculares o insuciencia cardíaca posterior a hipotensión arterial progresiva. Puede ocurrir hipertermia sin espasmo muscular o infección y se atribuye a lesiones del tallo cerebral, así como apnea súbita, diaforesis, acidez e hipotermia. En caso de miocarditis tóxica por tétanos grave las manifestaciones más frecuentes son hipotensión arterial progresi va, taquicardia sinusal, prolongación del intervalo QT, bloqueo de rama, bradicardia sinusal, El síndrome de hiperactividad elevación signicativa de las concentraciones séricas de creatina-cinasa y de deshidrogenasa simpática es parte integral de todo caso grave de tétanos y tiene alfa, alteraciones que son consecuencia de daño miocárdico por la teta noespasmina. El síndrome de hiperactividad simpática es parte integral de todo caso grave de tétanos y como factor clave de su patogenia tiene como factor clave en su patogenia la excitabilidad miocárdica por estimulación nerviosa la excitabilidad miocárdica por simpática o altas concentraciones de catecolaminas circulantes; se caracteriza por hiperten - estimulación nerviosa simpátisión arterial lábil, arritmias, constricción vascular periférica, diaforesis intensa, hipertermia e ca o altas concentraciones de catecolaminas circulantes. incremento de la excreción de catecolaminas urinarias. El tétanos cefálico es resultado de los efectos de la toxina en los centros cerebrales de inervación de músculos de la mandíbula, oculares, faciales y faríngeos. Éste ocurre secun dario a traumatismo ocular, de cabeza y cuello, o en el curso de una otitis media crónica. El trismo es el primer signo, la parálisis facial periférica, la cual es una seudoparálisis debida a la hipertonía de los músculos inervados por el facial y los movimientos voluntarios inhibidos. Oftalmoplegias y parálisis de los nervios craneales IX, X y XII son comunes. Sin tratamiento, la mayoría de los casos evoluciona a tétanos tét anos generalizado.
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INFECCIONES
El tétanos localizado es una forma clínica atípica y afecta a pacientes parcialmente inmunizados; se caracteriza por dolor y rigidez intermitente de los grupos musculares cercanos al sitio de lesión. DIAGNÓSTICO
El tétanos grave es una urgencia médica, por lo que es obligado el traslado inmediato del paciente a la unidad de terapia intensiva. La terapia se divide en específica, de mantenimiento y de complicaciones.
Los antecedentes y la presentación clínica son primordiales para el diagnóstico. En pocos casos se observa C. tetani en el frotis de material de la herida y el aislamiento en cultivos para anaerobios sólo es de 30%. Además, se ha establecido que su identicación no es prueba inequívoca ni corrobora el diagnóstico de tétanos, ya que puede formar parte de la ora habi tual. Es importante realizar el diagnóstico diferencial con meningitis, tetania hipocalcémica, absceso periodontal, encefalitis rábica, epilepsia, trastornos psiquiátricos, intoxicación por estricnina y reacciones a fármacos antipsicóticos. COMPLICACIONES
Las complicaciones primarias se deben, ante todo, al efecto de la toxina en la médula, el tallo cerebral y el miocardio; se maniestan por hiperactividad simpática, disfunción autonómica y miocarditis. Las complicaciones secundarias son consecuencia del manejo terapéutico de la enfermedad y consisten en barotraumatismo, neumotórax, ebitis, infecciones pulmonares y urinarias, tromboembolias pulmonares, hemorragia del tubo digestivo y fracturas óseas. TRATAMIENTO
La inmunoglobulina humana antitetánica se debe administrar lo antes posible por vía intramuscular para neutralizar la tetanoespasmina libre; la dosis fluctúa entre 500 y 5 000 unidades.
El tétanos grave es una urgencia médica y es obligado el traslado inmediato del paciente a una unidad de cuidados intensivos. La terapia se divide en especíca, de mantenimiento y de complicaciones. El tiempo ordinario de tratamiento es de tres a cuatro semanas e incluye sedación y relajación; además del empleo de diversos fármacos como barbitúricos, se utiliza infusión continua de tiopental sódico (2 a 5 mg/kg/día), fenobarbital (1 a 2 g/día) o propofol (2.5 a 4 mg/kg/día). Este último logra reducir la ansiedad del paciente y permite un mejor manejo. Las benzodiacepinas son un importante complemento terapéutico; el diazepam se administra en dosis de 30 a 50 mg cada cuatro a seis horas, de acuerdo con la respuesta clínica cl ínica del paciente; con ello, además de un efecto sedante y, en caso necesario, anticonvulsivo, se induce relajación muscular muscular.. También es necesario el uso de relajantes musculares, como los l os bromuros de pancuronio y de vecuronio, sobre todo cuando se requiere movilizar al paciente o aspirar las secreciones bronquiales para evitar provocar contractura muscular generalizada. Debe vigilarse estrecha mente la administración de todos estos fármacos por los efectos tóxicos y colaterales que pueden provocar. El paciente tetánico, por lo regular, necesita asistencia ventilatoria mecánica, por lo que se recomienda la cánula con globo de baja presión cuya permanencia es tolerable durante todo el período de estado; sólo en pocos casos se procede a traqueostomía en forma temprana. La administración de inmunoglobulina humana antitetánica es primordial, por vía intra muscular para neutralizar la tetanoespasmina tet anoespasmina libre; la dosis uctúa entre 500 y 5 000 unidades; la aplicación de una parte de la dosis alrededor de la herida (cuando es evidente) reduce la carga de toxinas. La administración intratecal de inmunoglobulina es motivo de controversia pero al parecer es efectiva para reducir la duración del período de estado; se recomienda en dosis de 500 unidades, además de 100 mg de hidrocortisona. La administración de penicilina sódica cristalina, 10-15 millones de unidades al día durante una semana, y el desbridamien to de la herida infectada son factores importantes para reducir la carga de toxina, si bien se plantea la posibilidad de retrasar el desbridamiento de la herida hasta 12 horas después de la administración de inmunoglobulina humana antitetánica alrededor de la lesión para evitar el riesgo de aumentar la liberación masiva de toxina a partir de la herida infectada. Dado que la tetanoespasmina necesaria para producir tétanos no es sucientemente inmunógena para producir una respuesta inmunitaria protectora permanente, se emplea el toxoide antitetánico en la forma ordinaria de inmunización activa completa.
ENDOCARDITIS INFECCIOSA
Debe realizarse vigilancia estrecha de los requerimientos metabólicos para proporcionar el apoyo nutricio necesario, pues los requerimientos metabólicos basales de un paciente con adecuada sedación son 10.5% superiores. El tratamiento de las complicaciones primarias del tétanos resulta de vital importancia por el riesgo implícito de muerte; la miocarditis y, primordialmente, la disfunción autonómica son susceptibles de manejo farmacológico mediante el empleo de bloqueadores beta-adrenérgicos (labetalol y metoprolol) por sus efectos de bloqueo alfa y beta, y por inhibición de la entrada de norepinefrina a las terminaciones nerviosas; también se utiliza sulfato de magnesio, que inhibe la generación de norepinefrina de las terminaciones periféricas y la producción de ca tecolaminas en las glándulas suprarrenales; se usa clorpromacina cl orpromacina por su actividad antagonista adrenérgica alfa. Otras opciones terapéuticas son el bloqueo epidural, el sulfato de morna, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, las benzodiacepinas y el baclo feno intraarterial. En la experiencia del Hospital de Infectología del Centro Médico La Raza, los bloqueadores beta (propranolol y metoprolol) y el sulfato de magnesio son alternativas terapéuticas de primer orden en los pacientes con tétanos grave y disfunción autonómica. En cuanto a las complicaciones secundarias el tratamiento tratami ento se establece en forma convencional, de acuerdo con el tipo especíco de las mismas.
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El tratamiento de las complicaciones primarias del tétanos resulta de vital importancia por el riesgo implícito de muerte; la miocarditis y la disfunción autonómica son susceptibles de manejo farmacológico mediante el empleo de bloqueadores beta como el labetalol y el metoprolol.
PRONÓSTICO
La morbilidad es nula al desaparecer el tétanos, a menos que se hayan presentado complicaciones secundarias graves como la hipoxia cerebral. La mortalidad oscila entre 20 y 70% dependiendo de la experiencia en el manejo de cada hospital. PREVENCIÓN
Como medida preventiva se recomienda la aplicación de toxoide tetánico a toda la población.
Se recomienda aplicar toxoide tetánico a toda la población.
LECTURAS RECOMENDADAS • Dale D. Infectious diseases: diseases: The clinician’s clinician’s guide to diagnosis, diagnosis, treatment, and prevention. prevention. 1st ed. New York: WebMD Scientic American Medicine 2003;pp:302-5. • James PR, Aubrey LK. The prevention prevention of tetanus in the elderly. elderly. Arch lntern Med 1991;151:1712-20. 1991;151:1712-20. • Keith WD, Gangaram Gangaram LU, Nayiager S, Govender Govender P. P. Autonomic nervous nervous system dysfunction in severe tetanus: current perspectives. Critical Care Med 1989;17:371-4. • Linton MD, Weil Y, Potglet Potgleter er DP. DP. Metabolic requirements in tetanus. Critic Critical al Care Med 1992;20:950-6. 1992;20:950-6 . • Mandell, Douglas, Bennett’s. Bennett’s. Principles Principles and Practice Practice of Infectious Diseases. Diseases. 6th ed. United States America: Else vier Churchill Livinsgtone, 2005;pp:2817-27. • Olsen KM, Hiller FC. Management of tetanus. Clin Pharm 1987;6:570-4.
233. Endocarditis infecciosa
LUIS C C ASANOV ASANOVA A C ARDIEL, P ATRICIO APARICIO S OTO OTO
DEFINICIÓN
El término endocarditis infecciosa implica la infección de la supercie endocárdica de las válvulas, del endocardio mural o de defectos septales, por cualquier agente microbiano que provoca destrucción del tejido, disfunción valvular y fenómenos embólicos locales o a distan cia por desprendimiento de endocardio esfacelado.
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Endocarditis es la infección de la superficie endocárdica de las válvulas, del endocardio mural o de defectos septales, por cualquier agente microbiano que provoca destrucción del tejido, disfunción valvular y fenómenos embólicos locales o a distancia por desprendimiento de endocardio esfacelado.
CLASIFICACIÓN
En el pasado la endocarditis infecciosa se clasicó de acuerdo con el tiempo de evolución en aguda, subaguda y crónica; esta clasicación sólo tiene interés histórico. Actualmente se clasica con base en el agente causal aislado y la naturaleza de la válvula dañada (protésica o no), lo que se relaciona en forma signicativa con el curso clínico, el pronóstico y es guía para la terapia antimicrobiana especíca. DATOS DA TOS EPIDEMIOLÓGICOS EPI DEMIOLÓGICOS
En Estados Unidos hay un caso por cada 1 000 admisiones hospitalarias y 4.9 casos c asos por cada 100 000 individuos sanos. Es más frecuente en varones con una relación de 2.5:1 y la edad avanzada es un factor predisponente. De 60 a 80% de los casos tiene daño cardíaco previo: enfermedad valvular reumática (30%), enfermedad cardíaca congénita (10 a 20%) y prolapso de la válvula mitral (10 al 33%); la enfermedad cardiaca degenerativa, generalmente con calcicación del anillo mitral, sucede en 30 a 40%. La frecuencia de enfermedades cardíacas subyacentes tiende a modicarse por disminución de la frecuencia de lesión valvular reumáti ca, con incremento de la asociación con procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores, con una frecuencia actual de 14.3% de las endocarditis infecciosas, así como con procesos degenerativos. La mortalidad depende de la identicación temprana de la infección y del agente implicado. De acuerdo con esta última condición, se ha informado una mortalidad menor de 20% en endocarditis infecciosa causada por estreptococo del grupo viridans y mayor de 60% en la causada por S. aureus. CAUSAS
En la prótesis valvular valvular,, dentro de los primeros 60 días después del implante, gran parte de los agentes causales de endocarditis son nosocomiales y habitualmente habitualmente son resultado de la contaminación de la herida quirúrgica.
Es causada por diferentes microorganismos; los más prevalentes son los géneros Streptococcus y Staphylococcus (60 a 80% y 20 a 35%, respectivamente) y con menor frecuencia bacilos gramnegativos (1.5 a 13%) y hongos (en 2 a 4%). La frecuencia de cultivos negativos es de 5 a 24%. Algunos microorganismos especícos tienen especial predilección hacia el tipo de válvula que infectan, de manera que en la válvula nativa predominan estreptococos del grupo viridans (como S. mitior y S. sanguis) y S. bovis. En la prótesis valvular, dentro de los primeros 60 días después del implante, gran parte de los agentes causales son nosocomiales y habitualmente son resultado de la contaminación de la herida quirúrgica; debido a esto los agentes más aislados son S. epidermidis (35%), S. aureus (17%), estreptococos del grupo D (3%), bacilos gramnegativos (16%), difteroides (10%) y hongos, con Candida como el más frecuente (8%). Después de los primeros 60 días, algunos autores señalan como límite seis meses o hasta un año, los microorganismos causales son adquiridos en la comunidad, por lo que son los mismos que para la válvula nativa. En drogadictos que usan la vía intravenosa predominan S. aureus (38%), Pseudomonas aeruginosa (14.2%), Candida (13.8%) y enterococos (8.2%), con mayor frecuencia de endo carditis de cavidades derechas. La endocarditis por S. bovis se relaciona con cáncer de colon. Las endocarditis por Enterococcus parecen aumentar en incidencia, tal vez en forma secundaria al uso de cefalosporinas de tercera generación, a las cuales son resistentes. PATOGENIA
En la endocarditis de los drogadictos que usan la vía intravenosa predominan S. aureus (38%), Pseudomonas aeruginosa (14.2%), Candida (13.8%) y enterococos (8.2%).
El desarrollo de endocarditis infecciosa requiere la presencia simultánea de eventos indepen dientes, inuenciados por las características propias del huésped. En primer término, l a supercie valvular debe estar alterada, de manera que constituya un sitio sensible para l a adherencia y la colonización bacteriana. Estos cambios en la supercie pueden ser producidos por efectos irritativos de origen sistémico, por ejemplo de tipo autoinmunitario o secundarios a traumatis mo local, como el que ocasiona el ujo sanguíneo turbulento. Estas alteraciones dan como re sultado el depósito de plaquetas y brina formando la denominada endocarditis trombótica no bacteriana. En segundo término, los microorganismos entran en el torrente sanguíneo a partir de un traumatismo sobre mucosas o tejidos colonizados, arribando al corazón y adhiriéndose
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en los sitios en donde se ha desarrollado endocarditis trombótica no bacteriana. Cierta s cepas parecen tener ventaja selectiva para adherirse e infectar incluso válvulas sanas (S. aureus, S. pneumoniae), al parecer mediante la producción de un complejo polisacárido extracelular, denominado dextrán, el cual muy probablemente se je a plaquetas, bronectina y colágeno tipo IV. En el caso de S. epidermidis es importante el factor “slime” para la adherencia a la supercie valvular, particularmente la protésica. Después de la colonización la supercie se cubre rápidamente con más brina y plaquetas, permitiendo el rápido crecimiento bacteriano, desarrollándose una vegetación. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En general, las manifestaciones clínicas inician dentro de las dos primeras semanas del evento precipitante (procedimientos dentales, de tubo digestivo, del conducto genitourinario o de la piel), aunque éste es difícil de reconocer, y se relacionan con el organismo causal. En el caso de infecciones por estreptococos del grupo viridans, organismo de baja patogenicidad, el inicio es insidioso y la ebre es de bajo grado, a diferencia de lo que sucede con organismos de alta pato genicidad, como S. aureus, con los cuales el inicio es súbito y la ebre de mayor grado. Debido a la variedad de síntomas que produce la enfermedad ésta puede ser reconocida por médicos internistas, médicos familiares y representantes de otras subespecialidades médicas. La ebre ocurre en 90 a 97% de los casos sin un patrón denido; puede estar ausente en pacientes con insuciencia cardíaca congestiva, insuciencia renal, edad avanzada, en enfer mos terminales o en sujetos con terapia antimicrobiana previa. Su persistencia pese a tratamiento especíco indica la posibilidad de tromboembolia pulmonar, embolia séptica de otro órgano, absceso intracardíaco, fármacos o infección nosocomial concomitante. Los soplos cardíacos se encuentran en 85 a 95% de los casos, son cambiantes, audibles con mayor claridad en el mesocardio y con características de insuciencia i nsuciencia valvular. Frecuentemente están ausentes en la infección de cavidades derechas y en la infección intramural. Las petequias suceden en 20 a 40% de los casos, en las conjuntivas, la mucosa oral, la faringe y la piel, sobre todo en enfermedad de curso prolongado. Los nódulos de Osler (10 a 25%) son lesiones nodulares múltiples, pequeñas, de color rojo violáceo y dolorosas que aparecen en las palmas y las plantas y desaparecen en horas o días. Las manchas de Janeway (10%) son roji zas, no dolorosas, localizadas en las palmas y las plantas, duran algunos días y se maniestan con más frecuencia en endocarditis infecciosa por estalococo. Las manchas de Roth (5%) son lesiones retinianas, blanquecinas, ovales, circunscritas por áreas de hemorragia y loca lizadas cerca del disco óptico. Las hemorragias en astilla son lesiones lineales en los lechos ungueales. La esplenomegalia afecta a 25-50% de los casos. Además de estas manifestaciones debidas a embolias o vasculitis, puede haber complicaciones secundarias a episodio embólico mayor, como embolia de arterias esplénica, renal, coronaria, pulmonar, pulmonar, etc. Las manifestaciones neurológicas suceden en 20 a 40% de los casos y son secundarias a oclusión vascular, absceso cerebral (embolia séptica por Staphylococcus) o aneurisma micótico. Las manifestaciones del sistema musculoesquelético suceden en 15%, principalmente como artralgias mono- u oligoarticulares proximales, como mialgias difusas o dolor dorsolumbar. El surgimiento de glomerulonefritis secundaria a inmunocomplejos ocurre en menos de 10% de los casos. Habitualmente se establece como una glomerulonefritis hipocomplemen témica focal y segmentaria con depósitos mesangiales predominantes; clínicamente se mani esta como síndrome nefrítico. DIAGNÓSTICO
En la actualidad se utilizan los criterios de Duke para el diagnóstico de endocarditis infeccio sa, que se basan en criterios mayores y menores, los cuales se anotan en los cuadros 233.1 y 233.2. Estos criterios han sido validados por otros autores en forma prospectiva y retrospecti va, lo que ha hecho evidente su utilidad ya que la sensibilidad de los mismos es mayor al 90%, no así su especicidad, que va de 0 a 89%. El riesgo de estos criterios es sobrediagnosticar endocarditis infecciosa, la ventaja es que no es fácil que el diagnóstico sea elusivo con la
Las manifestaciones clínicas de la endocarditis inician durante las dos primeras semanas del evento precipitante (procedimientos dentales, del tubo digestivo, del conducto genitourinario o de la piel).
Para el diagnóstico de la endocarditis infecciosa se utilizan los criterios de Duke que han sido validados por otros autores en forma prospectiva y retrospectiva.
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INFECCIONES
Cuadro 233.1. Criterios para el diagnóstico de endocarditis infecciosa
Diagnóstico definitivo Criterios patológicos
Microorganismo: demostrado por cultivo o examen histológico de una vegetación, o en una vegetación que embolizó, o en un absceso intracardíaco o Lesión histopatológica: vegetación o absceso intracardíaco, confirmado por examen histopatológico que muestra endocarditis activa
•
•
Criterios clínicos (veáse cuadro 233.2)
Dos criterios mayores o Dos criterios mayores y tres menores o Cinco criterios menores
• • •
Diagnóstico probable
Hallazgos compatibles con endocarditis infecciosa que no cumplen criterios para diagnóstico definitivo, pero tampoco para categoría de rechazo
•
Diagnóstico de rechazo •
Diagnóstico alterno definitivo que explica los datos compatibles con endocarditis infecciosa Resolución del síndrome de endocarditis con tratamiento antimicrobiano por cuatro días o menos Falta de evidencia histopatológica de endocarditis infecciosa en la cirugía o necropsia, después de cuatro días de tratamiento o menos
•
•
Cuadro 233.2. Definiciones de la terminología usada en los criterios para el diagnóstico de endocarditis infecciosa
Criterios mayores
1. Hemocultivo positivo 1. Hemocultivo Microorganismos típicos a partir de dos hemocultivos separados en tiempo a) Streptococcus Streptococcus del del grupo viridans grupo viridans,, S. bovis, bovis, grupo HACEK*, o b) S. aureus o aureus o enterococos adquiridos en la comunidad, en ausencia de un foco primario o hemocultivos persistentemente positivos, con germen definido como compatible con endocarditis infecciosa a partir de: i)i) Hemocultivos Hemocultivos con 12 horas de diferencia d iferencia o ii) Tres ii) Tres de tres o tres de cuatro hemocultivos, o más de tres hemocultivos separados, con el primero y el último tomados con al menos una hora de diferencia 2. Evidencia de participación endocárdica: 2. Evidencia Ecocardiograma positivo a) Masa a) Masa intracardíaca oscilante, sobre la válvula o sus estructuras de sostén o en la vía de desplazamiento del chorro de turbulencia o en dispositivos yatrógenos, en ausencia de una explicación anatómica alternativa o b) Abscesos b) Abscesos o c) Dehiscencia c) Dehiscencia parcial de válvula protésica o regurgitación valvular nueva (empeoramiento o cambio de un soplo preexistente) Criterios menores
1. Predisposición: condición cardíaca predisponente o uso de drogas intravenosas 1. Predisposición: 2. Fiebre: 2. Fiebre: igual o mayor a 38.0 °C (100.4 °F) 3. Fenómeno 3. Fenómeno vascular: embolia arterial, infartos pulmonares sépticos, aneurisma micótico, hemorragia intracraneal, lesiones de Janeway 4. Fenómeno 4. Fenómeno inmunitario: glomerulonefritis, nódulos de Osler Osler,, manchas de Roth, factor reumatoide 5. Ecocardiograma: 5. Ecocardiograma: compatible con endocarditis infecciosa pero sin alcanzar los criterios mayores anteriores 6. Evidencia 6. Evidencia microbiológica: hemocultivos positivos sin alcanzar los criterios anteriores o evidencia serológica de infección activa con microorganismos compatibles con endocarditis infecciosa *HACEK incluye: Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella y Eikenella y Kinella Kinella (presentes (presentes en 5% de los casos).
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aplicación de los mismos. Se ha propuesto que la bacteriemia por Staphylococcus aureus sea un criterio mayor, ya sea secundaria a adquisición en la comunidad o nosocomial; lo anterior debido a la alta incidencia de endocarditis infecciosa en pacientes con bacteriemia por este germen, aun en los casos de adquisición hospitalaria. TRATAMIENTO
Los principios generales que deben tomarse en cuenta son: la terapia ha de ser parenteral, a largo plazo y con agentes bactericidas. Las razones de lo anterior son que los antibióticos por vía oral pueden presentar absorción irregular y los tratamientos cortos o con agentes bacte riostáticos ocasionan recaídas. El tratamiento empírico en caso de válvula nativa, mientras se esperan los resultados de los cultivos, está indicado en insuciencia cardíaca, ante un soplo nuevo que indique insu ciencia valvular, en pacientes tóxicos y cuando haya neumonía o signos meníngeos; consiste en penicilina G sódica cristalina: 2 millones de UI por vía intravenosa cada cuatro horas más gentamicina a dosis de 1.5 mg/kg vía intravenosa cada ocho horas durante cuatro semanas. Si no hay alguna de las condiciones anteriores se deben obtener más cultivos para identi car con certeza el germen causal; de persistir persisti r negativos deben considerarse causas raras como hongos, ebre Q, psitacosis o brucelosis. Si después de descartar estas condiciones persiste el estado de “endocarditis infecciosa con cultivo negativo” se recomienda administrar el esquema anotado arriba durante seis semanas. En caso de que se sospeche estalococo se debe iniciar dicloxacilina: 2 g por vía endovenosa cada cuatro horas más un aminoglucósido a dosis estándar. En caso de que se sospeche resistencia a la meticilina meticili na (basados en la ecología local) está indicado el uso de vancomicina 1 g por vía endovenosa cada 12 horas o 500 mg por la misma vía cada seis horas más aminoglu cósido. En los sitios donde la frecuencia de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina sea alta puede iniciarse vancomicina en espera de los resultados de sensibilidad; en el caso de ser sensible a la meticilina deberá suspenderse la vancomicina e iniciarse dicloxacilina. En pacientes con evolución no satisfactoria con vancomicina por resistencia a la meticilina deberá valorarse agregar rifampicina, un aminoglucósido (o ambos) o intentar cambio de antibióticos con quinolonas o trimetoprima más sulfametoxazol. En endocarditis infecciosa de la prótesis valvular se recomienda la asociación de vancomicina con gentamicina y rifampicina, durante dos semanas, continuando hasta seis semanas con vancomicina y rifampicina. La elección del antimicrobiano para condiciones diferentes a las arriba anotadas debe guiarse por el agente etiológico aislado. Es conveniente que el paciente esté bajo monitoreo electrocardiográco continuo, de preferencia en una unidad de cuidados intensivos, dada la posibilidad de arritmias provocadas por miocarditis asociada. También es deseable tener disponibilidad inmediata de cirugía car diotorácica. Las indicaciones para tratamiento quirúrgico son: insuciencia cardíaca congestiva resis tente a tratamiento, más de un episodio embólico mayor, infección no controlada, disfunción valvular demostrada, tratamiento antimicrobiano inecaz (endocarditis por hongos), resec ción de aneurisma micótico, la mayor parte de las endocarditis infecciosas en la válvula protésica y complicaciones supurativas locales, como c omo abscesos miocárdicos o perivalvulares con anormalidades en el sistema de conducción y bloqueo cardíaco. Aunque es motivo de controversia la anticoagulación en válvulas nativas, algunos autores la recomiendan. La anticoagulación en modelos animales ha mostrado sinergia con el efecto de la penicilina, tal vez mediante la inhibición de formación de vegetaciones. PROFILAXIS
Uno de los intentos para disminuir la morbilidad y la mortalidad que causa la endocarditis infecciosa es la prevención. Sin embargo, no existen estudios que validen esta conducta y probablemente nunca los habrá. Se ha demostrado que los principales factores de riesgo de endo carditis son anormalidades estructurales cardíacas, con las cuales cualquier batalla proláctica
El tratamiento empírico en la válvula nativa, mientras se esperan los resultados de los cultivos, está indicado en insuficiencia cardiaca, ante un soplo nuevo que indique insuficiencia valvular, valvular, en pacientes tóxicos y cuando haya neumonía o signos meníngeos.
En endocarditis infecciosa de la prótesis valvular se recomienda la asociación de vancomicina con gentamicina y rifampicina.
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INFECCIONES
Indicaciones para tratamiento quirúrgico de la endocarditis infecciosa
Insuficiencia cardíaca resistente a tratamiento. Más de un episodio embólico. Infección no controlada. Disfunción valvular. Endocarditis por hongos. Resección de aneurisma micótico. Abscesos miocárdicos o perivalvulares. Anormalidades en el sistema de conducción. Bloqueo cardíaco.
está perdida. Se ha cuestionado la práctica común de dar prolaxis durante intervenciones odontológicas a pacientes con susceptibilidad para llegar a padecer endocarditis infecciosa. El cuadro 233.3 enlista los padecimientos cardíacos que se han vinculado con endocardi tis, la prolaxis se recomienda para las de riesgo alto e intermedio, mientras que no se recomienda para las de riesgo bajo. El cuadro 233.4 señala los procedimientos dentales en los cuales se recomienda dar pro laxis contra endocarditis infecciosa, tomando en cuenta si el sujeto cae en la categoría de riesgo alto o moderado; se anotan los procedimientos en los que no está indicada la prolaxis. El cuadro 233.5 enlista los antibióticos recomendados para prolaxis en los casos que esté indicada. El cuadro 233.6 señala otros procedimientos diagnóstico-terapéuticos en los cuales debe usarse prolaxis; se incluyen también aquéllos en los que no es indispensable administrar esta terapia.
Cuadro 233.3. Padecimientos cardíacos asociados con endocarditis
Cuadro 233.4. Procedimientos dentales y profilaxis contra
infecciosa
endocarditis
Riesgo alto
Profilaxis recomendada
Prótesis valvular cardíaca Cuadro previo de endocarditis infecciosa Cardiopatía congénita cianótica compleja (ventrículo único, transposición de los grandes vasos, tetralogía de Fallot) Conductos pulmonares creados quirúrgicamente
Extracciones dentales Procedimientos quirúrgicos periodontales Instrumentación endodóncica o procedimiento quirúrgico más allá del ápex Colocación subgingival de fibras o tiras antibióticas Colocación inicial de bandas ortodóncicas Inyección anestésica intraligamentaria Limpieza dental profiláctica o implantes en zonas sangrantes
Riesgo intermedio
Cardiopatías congénitas diferentes a las anotadas en los riesgos alto y bajo Enfermedad valvular adquirida (cardiopatía reumática) Cardiomiopatía hipertrófica Prolapso de la válvula mitral con regurgitación valvular
Riesgo bajo (el riesgo no es mayor que para la población general)
Profilaxis no recomendada
Defecto septal atrial aislado Cirugía reparativa de defecto septal atrial, defecto septal ventricular o persistencia de conducto arterioso Cirugía coronaria previa (puenteo) Prolapso mitral sin regurgitación valvular Antecedente de enfermedad de Kawasaki sin disfunción valvular Antecedente de fiebre reumática sin disfunción valvular Marcapasos cardíaco
Odontología restaurativa (llenar cavidades, implantar nuevos dientes) Inyección anestésica local (no intraligamentaria) Retiro de sutura posquirúrgica Colocación de dispositivos ortodóncicos removibles Toma de impresiones dentales Tratamiento con flúor Radiografías dentales Ajuste de dispositivos ortodóncicos Aparición de dentición
ENDOCARDITIS INFECCIOSA
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Cuadro 233.5. Antibióticos recomendados para profilaxis contra endocarditis
Recomendaciones para procedimientos dentales, de la vía respiratoria y procedimientos en esófago según el riesgo de acuerdo con los padecimientos cardíacos concomitantes: amoxicilina 2 g vía oral, 1 hora antes del procedimiento. En caso de que no sea posible utilizar la vía oral, la alternativa es ampicilina 2 g IM o IV, media hora antes del procedimiento. En caso de alergia a penicilina: clindamicina, 600 mg por vía oral, una hora antes del procedimiento; esta dosis puede administrarse vía endovenosa, en caso de no ser posible puede usarse la vía oral. Dosis únicas. Recomendaciones para pacientes en riesgo alto d e endocarditis que sean sometidos a procedimientos diagnóstico-terapéuticos gastrointestinales o genitourinarios: ampicilina (2 g IM o IV) más gentamicina (1.5 mg/kg) media hora antes del procedimiento, y ampicilina 1 g endovenoso o intramuscular o amoxicilina 1 g vía oral seis horas después del procedimiento. En caso de alergia a penicilina: vancomicina 1 g endovenoso en 1-2 horas más gentamicina (1.5 mg/kg); terminar la infusión media hora antes del procedimiento.
Para sujetos en riesgo intermedio y que sean sometidos a procedimientos diagnóstico-terapeúticos gastrointestinales o genitourinarios: amoxicilina 2 g vía oral, una hora antes del procedimiento o ampicilina 2 g media hora antes del procedimiento. La alternativa en caso de alergia a penicilina es vancomicina 1 g intravenoso en 1-2 horas; terminar la infusión media hora antes del procedimiento. En este nivel de riesgo son dosis únicas.
Cuadro 233.6. Procedimientos diagnóstico-terapéuticos y profilaxis contra endocarditis infecciosa
Profilaxis recomendada
Vías respiratorias Tubo digestivo
Conducto genitourinario
Amigdalectomía, adenoidectomía Cirugía que altere la mucosa respiratoria Broncoscopia con broncoscopio rígido Escleroterapia para várices esofágicas Dilatación esofágica Colangiografía retrógrada transendoscópica con obstrucción biliar Cirugía de encrucijada pancreatobiliar Cirugía que altere la mucosa intestinal Cirugía prostática Cistoscopia Dilatación uretral Profilaxis no recomendada
Vía respiratoria Tubo digestivo Conducto genitourinario Otros
Intubación orotraqueal Broncoscopia con broncoscopio flexible con o sin toma de biopsia Inserción de tubo de timpanostomía Ecocardiografía transesofágica Endoscopia esófago-gastroduodenal con o sin toma de biopsia Histerectomía vaginal Parto vaginal Cesárea Aborto terapéutico, colocación y retiro de dispositivos intrauterinos Cateterización uretral en tejidos no infectados Cateterización cardíaca Colocación de marcapasos Circuncisión
LECTURAS RECOMENDADAS • Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA, et al. Diagnosis and management of infective endocarditis and its complica tions. Circulation 1998;98:2936-48. • Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, et al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association. JAMA 1997;277:1794-801. • Durack DT, Lukes AS, Bright DK, Duke Endocarditis Service. New criteria for diagnosis of infective endocardi tis: utilization of specic echocardiographic ndings. Am J Med 1994;96(3):200-9. • Durack DT. Prevention of infective endocarditis. N Engl J Med 1995;332:38-44.
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INFECCIONES
• Li JS, Sexton DJ, Nick N, et al. Proprosed modications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endo carditis. Clin Infect Dis 2000;30:633-8. • Sekeres MA, Abrutyn E, Berlin JA. An assessment of the usefulness of the Duke criteria for diagnosing active infective endocarditis. Clin Infect Dis 1997;24:1185-90. • Strom BL, Abrutyn E, Berlin JA, et al. Dental and cardiac risk factors for infective endocarditis. a populationbased, case-control study. Ann Intern Med 1998;129:761-9. • Tunkel AR, Kaye D. Endocarditis with negative blood cultures. N Engl J Med 1992;326:215-22. • Van Reyn CF, Levy BS, Arbeit RD, Friedland G, Crumpaker CS. Infective endocaditis: An analysis based on strict case denitions. Ann Intern Med 1981;94:505-18. • Watanakunakorn C, Burkett. Infective endocarditis at a large comunity teaching hospital 1980-1990. Medicine (Baltimore) 1993;72(2):90-102.
234. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
S ANDRA C. T REVIÑO P ÉREZ
INTRODUCCIÓN
Ha ocurrido una transición epidemiológica de manera que en la actualidad la infección por el VIH afecta a personas de cualquier edad, sexo, preferencia sexual y estado socioeconómico.
La infección por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH) es una enfermedad de distribución mundial. A través de los años ha ocurrido una transición epidemiológica de forma tal que, en la actualidad, esta enfermedad afecta a personas de cualquier edad, sexo, preferencia sexual y estado socioeconómico. A pesar de que los mecanismos de trasmisión son bien conocidos, el número de pacientes continúa acumulándose de manera constante tanto en México como en el resto del mundo, al tiempo que se amplía el rango de edad de los sujetos afectados. Lo anterior, aunado a la mayor supervivencia de los pacientes con infección por el VIH, ha contribuido al incremento en la frecuencia de comorbilidades no infecciosas en este tipo de individuos. Ante este panorama resulta evidente que cualquier médico, y en particular el especialista en medicina interna, será requerido en algún momento de su vida profesional para propor cionar atención médica a un paciente con infección por el VIH. Por otro lado, es importante considerar que aunque el tratamiento antirretroviral ha logrado disminuciones importantes de la mortalidad y la morbilidad infecciosa en esta enfermedad, en la misma medida se han incrementado la complejidad diagnóstica y terapéutica debido a fenómenos como la resistencia viral, las complicaciones a largo plazo de los fármacos antirretrovirales y las interacciones farmacológicas. En este capítulo se describirán algunos aspectos en relación con la infección por el VIH y su consecuencia nal, el síndrome de inmunodeciencia adquirida (sida). EPIDEMIOLOGÍA
A pesar de los sistemas de vigilancia epidemiológica existen algunos obstáculos para contabilizar de manera conable el total real de casos de infección por el VIH-sida. Entre estos obstáculos se encuentran el subdiagnóstico, el retraso en la noticación y el hecho de que por cada sujeto diagnosticado pueden existir uno a diez individuos con la infección que no se han identicado. Debido a lo anterior, las cifras se totalizan en un número estimado, pero el total real podría ser mayor. SITUACIÓN EN EL MUNDO
Hasta diciembre del 2005 se contabilizaron 40.3 millones de casos, de los cuales 95% ocurrió en países en vías de desarrollo. Treinta y ocho millones correspondieron a adultos y 2.3 millo nes a menores de 15 años. Aproximadamente la mitad de los casos en adultos (17.5 millones)
INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA ¢ 1459
ha ocurrido en mujeres. Con respecto a la distribución geográca, la región más afectada es la de África subsahariana, en donde se contabilizan 25.8 millones de individuos con VIH-sida. En la región de América Latina se ha registrado un total de 1.8 millones de casos. La infección por el VIH-sida continúa siendo un problema de alta prevalencia, tan sólo durante el año 2005 se informaron 4.9 millones de nuevas infecciones, 4.2 millones de casos correspondieron a personas adultas y 700 000 a menores de 15 años, durante el mismo periodo se registraron 200 000 nuevas infecciones en la región de América Latina. Finalmente, con respecto a la mortalidad atribuible a VIH-sida, durante el año 2005 se registraron 3.1 millones de defunciones. SITUACIÓN EN MÉXICO
En México, y hasta noviembre del 2005, se habían informado 98 933 casos de VIH-sida aun que el total real podría ser hasta de 180 000 casos. El 83% corresponde a hombres. México ocupa el lugar 23 en la región de América Latina y El Caribe, con una prevalencia local de 0.3%. Con respecto a los grupos de edad afectados, la mayor parte de los casos se encuentra en el grupo de 15-44 años (78.9%); 2.4% corresponde a individuos de 0-15 años y 18.7% a individuos de más de 44 años. En México se registran 4 000 a 5 000 casos nuevos por año y, al igual que ocurre en el resto del mundo, la mitad de estos casos son mujeres. De hecho, la relación hombre:mujer se ha modicado: de ser de 1:6 en 1995, en la actualidad es de 1:3. La infección por el VIH-SIDA es la tercera causa de muerte en individuos de 25 a 35 años de edad en nuestro país, estos últimos datos traducen, en parte, el impacto económico y social de esta enfermedad. La vía de trasmisión predominante es la sexual y constituye 92.2% de los casos, 2.2% se atribuyen a trasmisión materno-fetal y 5.3% a trasmisión parenteral, 0.7% por el uso de drogas intravenosas y el resto a algún tipo de transfusión; sin embargo desde 1985, y gracias a los programas de sangre segura, los casos de trasmisión por transfusión de sangre y sus derivados han disminuido de manera importante. De hecho no se ha registrado ningún caso de este tipo en los últimos seis años. Los casos de infección por accidente ocupacional en personal de la salud son anecdóticos y constituyen menos de 1%. FISIOPATOLOGÍA
Estructura y organización del genoma del VIH El VIH es un retrovirus, perteneciente a la familia de los lentivirus. Está compuesto por dos tiras idénticas de ácido ribonucleico (ARN) que se encuentran contenidas dentro una cápside proteínica de forma clásicamente descrita como de cono truncado, esta cápside está conformada por la proteína (p)24. Alrededor de esta cápside se encuentra una membrana interna formada por la p17, la cual es vital para la integridad del virión. En la porción más externa se encuentra la envoltura, conformada por una doble capa lipídica y de glucoproteínas (gp). La gp 41 y la gp 120 se derivan de la gp 160, un precursor que al hendirse por la acción de enzimas celulares probablemente localizadas en el aparato de Golgi, se divide en la gp41, que es una proteína transmembrana y la gp 120, que es una proteína de supercie. La porción central de la gp41 se une por enlaces covalentes a la gp 120, aunque algunos estudios sugieren que existen más regiones de la envoltura involucradas en este enlace, incluyendo la porción denominada V1/V2, la V3 y la C3, que ayudan a estabilizar dicha unión. Por su localización en la supercie la gp 120 contiene los sitios para la unión con los re ceptores celulares y también es el blanco de los anticuerpos neutralizantes. En la gura 234.1 se puede apreciar un esquema de la estructura del VIH. El peso molecular del genoma del VIH es de aproximadamente 9.8 Kb y, como se men cionó previamente, está compuesto por dos tiras idénticas de ARN las cuales contienen por lo menos nueve genes diferentes, tres de ellos se encuentran en la mayor parte de los retrovirus y son los genes gag, pol y env; al transcribirse, gag y pol dan origen a las proteínas Gag y Pol, respectivamente. A su vez, uno de los precursores de Gag, la p55, da origen a otras proteínas más pequeñas, como la p24 y la p17, mientras que la proteína precursora de Pol da origen
En México, y hasta noviembre del 2005, se había informado de 98 933 casos de VIH/sida aunque el total real podría ser hasta de 180 000 casos. El 83% corresponde a hombres. México ocupa el lugar 23 en la región de América Latina y El Caribe, con una prevalencia local de 0.3%,.
La vía de trasmisión del sida es predominantemente sexual y constituye 92.2% de los casos, 2.2% son atribuidos a trasmisión materno-fetal, y 5.3% a trasmisión parenteral, 0.7% se debe a uso de drogas intravenosas y el resto a algún tipo de transfusión.
El peso molecular del genoma del VIH es de aproximadamente 9.8 Kb, está compuesto por dos tiras idénticas de ARN, las cuales contienen, por lo menos, nueve genes diferentes, tres de ellos se encuentran en la mayor parte de los retrovirus y son los genes gag , pol y env ; al transcribirse, gag y pol dan origen a las proteínas Gag y Pol , respectivamente.
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Figura 234.1. Estructura del VIH 1
1. Glucoproteína (Gp) 120
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2. Cápside proteínica y p-24 3. Tira doble de ARN 4. Envoltura de capa de lípidos 5. p17
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6. Enzimas: transciptasa reversa, proteasa, integrasa 7. Gp-41
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a enzimas como la transcriptasa reversa (TR), la proteasa (PRO) y la integrasa. La proteasa procesa las poliproteínas de Gag y Pol, en tanto que la integrasa actúa durante la integración del virus al núcleo de la célula. Otros de los genes que contiene el ARN del VIH son tat, rev, nef y vpr, cuyos productos son las proteínas regulatorias del mismo nombre. Por su parte, el gen env codica para las proteínas de la envoltura. Finalmente, el genoma del VIH está anqueado a cada extremo por secuencias largas terminales de repetición (LTR por sus siglas en inglés), que contienen sitios para la unión de proteínas celulares que son capaces de activar la transcripción y que se encuentran también bajo el control del virus. Existen dos tipos principales de VIH con respecto a su estructura: el VIH-1 y el VIH-2. El VIH-1 es el tipo más diseminado hasta el momento y es el que predomina en países de Occidente, mientras que la mayoría de las personas afectadas por el VIH-2 se encuentran en África.
CLASIFICACIÓN DEL VIH
Por estructura Existen dos tipos principales de VIH con respecto a su estructura: el VIH-1 y el VIH-2. El VIH-1 es el tipo más diseminado hasta el momento y es el que predomina en países de Occi dente, mientras que la mayor parte de las personas afectadas por el VIH-2 se encuentran en África, aunque también existen casos aislados en Europa, Estados Unidos y Sudamérica. El VIH-2 parece seguir un curso patogénico más lento que el VIH-1. Los pacientes con este virus tienen cargas virales menores que las observadas en los pacientes con el VIH-1, así como una mejor respuesta de anticuerpos neutralizantes y de inmunidad celular. Por secuencia genética Existen dos grupos principales del VIH, el O y el M. El subtipo O posee gran similitud con el VIS, y el M es el responsable de la mayor parte de las infecciones en todo el mundo. A su vez, el grupo M se clasica en subtipos que van de la A a la J y que tienen diversa distribución geográca. Por fenotipo El VIH se clasica, a este respecto, en virus inductor de sincicio (IS) y virus no inductor de sincicio (NIS). Esta clasicación se basa en la capacidad del virus de formar o no sincicio al destruir células blanco en cultivo. Existen ciertas diferencias al respecto de las dos variantes: El virus NIS crece en cultivos de macrófagos, mientras que su capacidad de desarrollarse en cultivos de células T es limitada, esto se explica porque el correceptor que utiliza para
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entrar a la célula es el CCR-5, el cual se encuentra predominantemente en la supercie de los macrófagos. La variante NIS es menos citopática que su contraparte IS y no se asocia con una pérdida sustancial de células CD4, pero sí con enfermedad del si stema nervioso central. Por su parte, el virus IS tiene predilección por los cultivos de células T pero puede llegar a desarrollarse también en cultivos de macrófagos, el correceptor que utiliza para entrar a la célula es el CXCR-4, el cual se encuentra predominantemente en la supercie de las células T. La variante IS es altamente citopática y se asocia con una pérdida substancial de células CD4. La variante por fenotipo tiene implicaciones no solamente en la patogénesis de la infección por el VIH sino en la trasmisión sexual, como se verá más adelante. CICLO VITAL DEL VIH
La primera parte del ciclo vital es la entrada del virus y posterior fusión con la célula blanco. El primer evento es la adhesión de la gp 120 del virus a los receptores CD4 de la célula, por los que tiene gran anidad. El tropismo del VIH para la molécula CD4 le conere la capacidad de infectar potencialmente a todas las células que expresan este marcador de supercie, tales como linfocitos TCD4+, macrófagos tisulares y de sangre periférica, microglía y células de Langerhans. En los ganglios linfáticos también se ha encontrado replicación viral en las células dendrítico-foliculares. In vitro, el VIH puede afectar a otras estirpes celulares con marcador de supercie CD4, como las células epiteliales y endoteliales, astroglía, oligodendroglía e incluso neuronas. La infección in vivo de estas estirpes celulares aún es motivo de controversia. Se han descrito dos receptores secundarios o correceptores: el CXCR4, que se localiza en la supercie de los linfocitos T, y el CCR-5, que se localiza en la supercie de los macrófagos y que son parte importante del proceso de fusión. El CCR-5 es el receptor natural para las quimiocinas MIP-1α, MIP-1b y RANTES. La importancia de este receptor se hizo evidente cuando se encontró baja prevalencia de la infección por el VIH en sujetos homocigotos con mutación del CCR-5. Posteriormente a su unión con el receptor CD4, la molécula gp-120 es desplazada con lo que queda al descubierto la parte de la gp-41 necesaria para la fusión con la célula. Una vez al descubierto, la gp-41 se adhiere al correceptor, por medio de un grupo amino terminal, formándose una estructura parecida a la de un resorte que se acorta hasta quedar unida la en voltura del virus con la supercie celular. El siguiente paso es la penetración y desenvoltura que ocurre toda vez que la envol tura externa del virus queda en la supercie celular, introduciéndose sólo la cápside. Una vez dentro de la célula, el ARN del VIH se despoja de la cápside, quedando listo para la transcripción inversa. Este proceso se efectúa en el citoplasma de la célula por la acción de la TR. La TR es una enzima heterodimérica compuesta por dos subunidades, la p66 y la p51. La p66 contiene tanto un dominio de polimerasa de ADN, como un dominio de acti vidad de H ribonucleasa (H-ARNasa). Esta composición mixta le permite llevar a cabo los siguientes procesos: A. La producción de una tira complementaria de ADN, a partir del tira de ARN viral, formando entonces un híbrido de ARN-ADN viral. B. La remoción de la tira de ARN por la acción de la H-ARNasa, al mismo tiempo que se duplica la tira de ADN complementaria de la original. Posteriormente ocurre la integración al núcleo, que se efectúa mediante la acción de la enzima integrasa, éste es un proceso complejo que puede resumirse en los siguientes pasos: ensamblaje, procesamiento y transferencia de la tira de ADN. Dentro del núcleo, el ADN del virus puede quedar latente durante muchos años al in tegrarse al ADN del huésped, o bien se inicia la transcripción viral en el sentido habitual. Cuando el virus se traduce a ARNm, la proteína reguladora Tat se encarga de estabilizar este proceso. En este momento los inhibidores especícos del metabolismo celular actúan para que la célula huésped perpetúe la manufactura de proteínas virales. A partir de este momento, ocurre el transporte del ARNm del núcleo al citoplasma. En este paso, la proteína reguladora Rev es indispensable para ayudar al transporte del ARNm al citoplasma, donde ocurrirá la síntesis proteínica, paso que se realiza en el citoplasma. Es aquí cuando la PRO adquiere
La primer parte del ciclo vital es la entrada del virus y posterior fusión con la célula blanco. El primer evento es la adhesión de la gp 120 del virus a los receptores CD4 de la célula, por los que tiene gran afinidad.
El siguiente paso es la penetración y desenvoltura que ocurre toda vez que la envoltura externa del virus queda en la superficie celular, introduciéndose sólo la cápside. Una vez dentro de la célula, el ARN del VIH se despoja de la cápside, quedando listo para la transcripción inversa.
Dentro del núcleo, el ADN del virus puede quedar latente durante muchos años al integrarse al ADN del huésped, o bien se inicia la transcripción viral en el sentido habitual.
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importancia fundamental, pues procesa los productos de los genes gag y pol para producir las enzimas activas y las proteínas estructurales del virus. Al mismo tiempo se sintetizan las proteínas de la envoltura , para lo cual se utilizan proteínas y membrana citoplásmica de la célula huésped, así como enzimas localizadas probablemente en el aparato de Golgi. Finalmente, ocurre la liberación y maduración del virión, posteriormente ocurren alteraciones osmóticas en la membrana de la célula huésped, lo que lleva nalmente a la lisis. Ya en el exterior de la célula el virión termina su maduración. El tiempo que transcurre desde que el virión entra a la célula y se producen nuevos viriones maduros es de 2.6 días. En la gura 234.2 se aprecia esquemáticamente el ciclo vital del VIH.
Figura 234.2. Ciclo vital del VIH
V IH
1
1. Adhesión CD4
2. Fusión y entrada
3
2 ARN
3. Transcripción inversa
AD N
4. Integración al núcleo 5. Hibridación con ADN del huésped
4 Citoplasma
Núcleo
6. Transcripción a ARN mensajero
5
ADN
7. Transporte del ARN mensajero al citoplasma
8
6
7 ARNm 9
ARN
8. Procesamiento de las proteínas virales por la proteasa 9. Ensamblaje 10. Liberación y lisis de la célula
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EVENTOS PATOGÉNICOS La vía de trasmisión más común de la infección por el VIH es la sexual. Una vez que ocurre el contagio, el virus tiene contacto con las células de Langerhans de la mucosa genital y posteriormente estas células se fusionan con macrófagos tisulares que trasmiten la infección a los linfocitos TCD4+ activados.
La vía de trasmisión más común de la infección por el VIH es la sexual. Una vez que ocurre el contagio, el virus tiene contacto con las células de Langerhans de la mucosa genital y, posteriormente, estas células se fusionan con macrófagos tisulares que trasmiten la infección a los linfocitos TCD4+ activados, a través de los cuales el virus se disemina hacia otros tejidos como los ganglios linfáticos locales y regionales, en donde el virus es capturado por las células dendrítico-foliculares, que forman parte del sistema reticuloendotelial y que también presentan el antígeno a las células T. En este momento ocurre la viremia inicial y pueden aparecer síntomas asociados con la infección aguda que se describirán más adelante. Después de un nivel inicial que puede alcanzar hasta un millón de copias/mL del virus plasmático, la cantidad del virus disminuye hasta alcanzar el denominado punto de equilibrio o set-point . Esta disminución del virus coincide con la aparición de células T citotóxicas con respuesta especíca contra el VIH.
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Durante la infección aguda, y en menor escala en la infección crónica, ocurre una dis minución de linfocitos TCD4+ secundaria al “atrapamiento” de los linfocitos en los ganglios linfáticos, pues durante la infección se induce la producción de moléculas de adhesión que, por otra parte, ocasionan que los linfocitos TCD4+ periféricos sean más susceptibles de des Durante la infección aguda, y trucción por el VIH al migrar hacia los ganglios. Sobreviene después el denominado período de latencia clínica que varía entre dos y doce en menor escala en la infección años. La ausencia de síntomas en este período contrasta con una replicación viral intensa, crónica, ocurre una disminución tanto en los ganglios linfáticos como en la sangre periférica, a razón de 10 000 millones de de linfocitos TCD4+ secundaria al “atrapamiento” de los linfocitos viriones al día, aunque la mitad de este virus plasmático se elimina por vía renal cada seis en los ganglios linfáticos. horas. El blanco principal del VIH en los ganglios son los linfocitos TCD4+ vírgenes, si bien el VIH tiene la capacidad para infectar a todas las estirpes de linfocitos TCD4+. Durante este período se encuentra una tasa de recambio acelerado de linfocitos TCD4+, con una velocidad de destrucción y producción 50% mayor al observado en personas no infectadas. El tiempo promedio que tarda un virión en completar su ciclo vital es de 1.6 días y el tiempo que pasa desde que infecta a una célula hasta que está maduro para infectar a otra es de 2.6 días. Durante la fase crónica de la infección el VIH afecta tanto a macrófagos tisulares como a células T de reposo, lo cual le permite escapar a la vigilancia inmunológica, pues al quedar latente dentro de la célula sus antígenos no quedan expuestos a la supercie y no es detectado. El VIH puede incrementar la vida media de los linfocitos T de reposo de 6 a 44 meses, Después sobreviene el denolo cual imposibilita la erradicación de la infección con los medicamentos conocidos hasta minado período de latencia el momento, ya que este proceso tardaría de 12 a 60 años asumiendo que un solo esquema clínica que varía entre dos y doce fuera exitoso por ese tiempo. Cada célula infectada de forma crónica es capaz de producir años. La ausencia de síntomas entre 3 000 y 4 000 viriones al día. en este período contrasta con En conjunto, las células infectadas crónicamente por el VIH se denominan reservorios, y una replicación viral intensa. su importancia radica en que allí se generan los “rebotes” virales o en los pacientes con cargas virales indetectables que suspenden el tratamiento antirretroviral. Conforme avanza la infección por el VIH, el efecto de las células T citotóxicas disminuye, y es entonces cuando los linfocitos T ayudadores asumen un papel fundamental en el control de la infección. En los pacientes con infección avanzada se ha encontrado ausencia de res puesta de estos linfocitos. Al igual que ocurre con las células T citotóxicas, existe también una relación inversamente proporcional entre la carga viral y la respuesta especíca contra VIH-1 de los linfocitos T ayudadores. Estos linfocitos también producen destrucción directa de la célula y al activarse liberan quimiocinas. La inmunidad humoral también participa en el control de la infección por el VIH. Existe producción de anticuerpos neutralizantes, que se dirigen especícamente contra el virus libre en plasma, y cuyo blanco son los epítopos de la envoltura de glucoproteínas. En algunos En conjunto, las células infecpacientes con progreso lento se ha documentado la producción intensa de anticuerpos neutra - tadas crónicamente por el VIH lizantes. Sin embargo, en la mayoría de los individuos, los anticuerpos que se producen van se denominan reservorios, y su dirigidos contra epítopos virales no fundamentales, mientras que la producción de anticuerpos importancia radica en que allí se generan los “rebotes” virales o en neutralizantes es baja. los pacientes con cargas virales En la gura 234.3 se resumen los eventos patogénicos. indetectables que suspenden HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR EL VIH
Mecanismos de trasmisión de la infección por el VIH Las vías por las que puede adquirirse la infección por el VIH son: la sexual, la parenteral y la materno-fetal. De acuerdo con los antecedentes de la persona infectada se le clasica dentro de un grupo de riesgo para adquirir la infección por el VIH, esta clasicación solamente tiene nes epidemiológicos y no pronósticos y aparece en el cuadro 234.1. Según la vía de trasmisión, existen algunos factores que pueden incrementar el riesgo de adquirir la infección por el VIH. En lo que respecta a la vía sexual, ésa constituye el mecanismo principal de trasmisión tanto en México como en el resto del mundo. Alrededor de 75 al 85% de los casos en el mundo han adquirido la infección por esta vía.
el tratamiento antirretroviral.
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INFECCIONES
Figura 234.3. Eventos patogénicos en la infección por VIH
Infección
Infección crónica
Viremia masiva
Células T , monocitos y macrófagos, células de Langerhans
Ganglios linfáticos y CDF
Agotamiento inmunológico
Enfermedad clínicamente aparente
Cuadro 234.1. Grupos de riesgo para adquirir la infección por el VIH • Homosexual y drogadicto IV • Homosexual • Drogadicto IV • Hemofílico • Contacto heterosexual • Transfusión • Pediátrico • No identificado
La susceptibilidad para adquirir la infección por el VIH depende de la existencia de células que expresen receptores CD4+ o de quimiocinas considerando la afinidad del VIH por estos receptores.
Otro factor implicado en la trasmisión de la infección por el VIH es la circuncisión, los hombres no circuncidados tienen un riesgo de 1.7 a 8.2, en relación con los hombres circuncidados, para adquirir la infección por el VIH; se postula que este fenómeno ocurre por la menor cantidad de piel y células de Langerhans que tienen los hombres circuncidados.
La susceptibilidad para adquirir la infección por el VIH depende de la existencia de células que expresen receptores CD4+ o de quimiocinas considerando la anidad del VIH por estos receptores. En algunos individuos en grupos de riesgo la mutación del gen CKR5 parece estar relacionada con menor trasmisibilidad de la infección. En las mujeres, la zona en donde se alberga el VIH es en donde el epitelio del cuello uterino se transforma de columnar a escamoso y de esta forma, el riesgo relativo de infección en las mujeres aumenta de 1.7 a 5 si existe ectopia cervical o si coexisten otras enfermedades de trasmisión sexual, especialmente las relacionadas con infección local o enfermedad ulcerativa como herpes, sílis o gonorrea. La ulceración de la mucosa uretral y rectal también se asocia con mayor probabilidad de trasmisión de la infección. Otro factor implicado en la trasmisión de la infección por el VIH es la circuncisión, los hombres no circuncidados tienen un riesgo de 1.7 a 8.2, en relación con los hombres circunci dados, de adquirir la infección por el VIH; se postula que este fenómeno ocurre por la menor cantidad de piel y células de Langerhans que tienen los hombres circuncidados. También existe menor posibilidad de trasmitir la infección cuando un hombre infectado tiene circun cisión. Finalmente, en las mujeres que tienen relaciones sexuales durante la menstruación el riesgo de infección se incrementa 1.5 veces, mientras que los hombres que tienen relaciones sexuales con una mujer infectada tienen un riesgo 3.4 veces mayor de contagiarse que si las tienen con una mujer infectada durante el período intermenstrual. El papel de los anticonceptivos hormonales en la trasmisión de la infección aún es discutible, pero es indudable que el uso de preservativo masculino o femenino disminuye signicativamente la probabilidad de trasmisión ya que, aunque la partícula del VIH es de menor tamaño que los poros del látex del preservativo, el virus necesita como vehículo algún líquido corporal.
INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA ¢ 1465
Independientemente de los factores del huésped se ha demostrado que existe una relación Independientemente de los directamente proporcional entre la carga viral elevada y la probabilidad de trasmisión de la factores del huésped, se ha infección por el VIH. En un estudio realizado por Quinn se encontró que la probabilidad de demostrado que existe una adquirir la infección era mayor en las parejas con carga viral mayor a 1 500 copias. Sin embar- relación directamente proporciola carga viral elevada go, se ha informado de persistencia de VIH en secreciones vaginales y seminales de pacientes ynalla entre probabilidad de trasmisión con carga viral plasmática menor de 400 copias, por lo cual debe considerarse potencialmente de la infección por el VIH. infectante a todo individuo con infección por el VIH, independientemente de su estado viro lógico. Si bien existen grupos de riesgo para adquirir la infección por el VIH la probabilidad de contagio aumenta cuando se observan conductas como un número elevado de relaciones sexuales o promiscuidad, ya que en estos casos existe exposición repetida al factor de riesgo, además de una mayor probabilidad de adquirir otras infecciones de t rasmisión sexual. La im portancia de estos datos se hace evidente en el cuadro 234.2. Cuadro 234.2. Probabilidad de trasmisión del VIH de acuerdo con el tipo de contacto Tipo de contacto
Por contacto individual*
Global**
Mujer-hombre Hombre-mujer Hombre-hombre
0.001 0.002 0.01
0.09% 0.08% 0.3%
Accidente laboral con aguja punzante
0.05
0.3%
Agujas contaminadas
0.1
0.6
Madre-hijo
0.1
NR
Madre-hijo con ZDV
0.07
NR4
*N Engl J Med 1997;336:1072-8. **5th Retrovirus Conference, Chicago, Feb 1-5 1998, Abst. 512.
Con respecto a la vía parenteral, en este grupo se incluye el uso de drogas intravenosas, accidentes laborales con instrumentos punzocortantes infectados, la transfusión de sangre y de hemoderivados como en el caso de los pacientes hemofílicos. En estos casos, el virus es inoculado de forma directa al torrente sanguíneo, estableciéndose rápidamente la viremia y la diseminación a los ganglios linfáticos. El riesgo relativo de adquirir la infección por accidentes laborales es de 0.3%, mientras que por compartir agujas contaminadas por uso de drogas intravenosas es del 0.6%, como se observa en el cuadro 234.1. El riesgo relativo de infección por el VIH por transfusión de sangre y hemoderivados es muy alto, de 0.95; sin embargo, a partir de 1985 se implementó el programa de sangre segura, lo que ha disminuido de manera importante la trasmisión del VIH por esta vía. Los pacientes con infección por el VIH por transfusión tienen un curso clínico más agresivo que los pacientes con adquisición de la infec ción por vía sexual. Este comportamiento se explica por el mayor inóculo del virus y la forma directa en que entra en contacto con la circulación. Finalmente, en lo referente a la vía materno-fetal, 90% de los casos de trasmisión ocurre durante el parto, un porcentaje menor ocurre en el período de lactancia, y solamente 2 a 4% de los hijos de madres infectadas adquieren la infección durante la gestación. Existen varios factores relacionados con este tipo de trasmisión, pero el más importante es la carga viral materna elevada, que incrementa la probabilidad de trasmisión. Otro factor relacionado con este aspecto es el tipo de parto. Se ha observado un riesgo mayor de trasmisión del VIH cuando el producto se obtiene por vía vaginal que cuando se obtiene por cesárea, incluso en la actualidad existen prácticas que disminuyen aún más la probabilidad de trasmisión del VIH, como la llamada cesárea hemostática. Este fenómeno se explica porque, en general,
La probabilidad de contagio de VIH aumenta cuando se observan conductas como un número elevado de relaciones sexuales o promiscuidad, ya que en estos casos existe exposición repetida al factor de riesgo, además de mayor probabilidad de adquirir otras infecciones de trasmisión sexual.
La vía parenteral incluye el uso de drogas intravenosas, accidentes laborales con instrumentos punzocortantes infectados, la transfusión de sangre y de hemoderivados, como en el caso de los pacientes hemofílicos. En estos casos, el virus es inoculado de forma directa al torrente sanguíneo, con lo que se establece rápidamente la viremia y la diseminación a los ganglios linfáticos.
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En lo referente a la vía maternofetal 90% de los casos de trasmisión ocurre durante el parto, un porcentaje menor en el periodo de lactancia, y solamente 2 a 4% de los hijos de madres infectadas adquieren la infección durante la gestación.
De tres a seis semanas (con una media de 63 días) después del contacto inicial con el VIH ocurre la seroconversión, que frecuentemente coincide con la desaparición de las manifestaciones clínicas del síndrome retroviral agudo.
Durante la etapa de infección crónica la ausencia de síntomas contrasta con la intensa replicación viral en los ganglios linfáticos, que gradualmente llevan a la pérdida de las células TCD4+ y con ello aumenta el riesgo de manifestaciones clínicas de inmunodeficiencia.
En promedio, el tiempo que transcurre desde la infección inicial hasta la aparición de síntomas de inmunodeficiencia en sujetos adultos sin tratamiento antirretroviral o con monoterapia con zidovudina, es de dos a doce años.
la partícula del VIH no atraviesa la barrera placentaria, salvo en los casos en que ocurra corioamnionitis, secundaria a la activación celular inmunológica. Por otro lado, el intercambio de sangre materno-fetal ocurre durante el período de parto y es mayor durante el parto vaginal que durante la cesárea. Con lo que respecta a la lactancia, puede existir paso de anticuerpos y de partículas virales por esta vía, por lo cual no se recomienda esta práctica en madres con infección por el VIH. PROCESOS VIROLÓGICOS
Infección aguda Después del contagio inicial, el VIH se trasmite a través de la barrera mucocutánea para luego extenderse a los ganglios linfáticos regionales en los primeros días de la infección. Posteriormente, ocurre una viremia masiva que alcanza su acmé de dos a cuatro semanas después del contagio inicial, éste es el momento denominado infección aguda por el VIH, 50 a 90% de los pacientes durante esta etapa experimentan síntomas, esto se conoce como síndrome retroviral agudo, que se comentará con detalle más adelante. En este momento, aún no hay producción de anticuerpos, lo cual explica que las pruebas de ELISA y Western blot en la infección aguda resulten negativas. El período entre la infección inicial y la pro ducción de anticuerpos se conoce también como período de ventana. Durante la infección aguda existe un gran riesgo de trasmisión a otros sujetos por la viremia importante. En el momento de la infección aguda ocurre la diseminación del VIH en el organismo, algunos autores postulan que desde este momento se establece el reservorio de células de infección latente. Durante las siguientes semanas se establece también afectación extensa de los ganglios linfáticos. Respuesta inmunológica De tres a seis semanas (con una media de 63 días) después del contacto inicial ocurre la sero conversión, que frecuentemente coincide con la desaparición de las manifestaciones clínicas del síndrome retroviral agudo. La respuesta inmunológica inicial controla parcialmente la replicación del VIH a expensas de células T citotóxicas, predominantemente CD8. El control parcial de la replicación del VIH produce una disminución de la viremia hasta el llamado punto de equilibrio o set point , el cual tiene importancia pronóstica y se alcanza de seis a nueve meses después de la infección inicial. Infección crónica Durante esta etapa la ausencia de síntomas contrasta con la intensa replicación viral en los ganglios linfáticos, que gradualmente llevan a la pérdida de las células TCD4+, y con el aumento del riesgo de manifestaciones clínicas de inmunodeciencia. Por lo general, en un paciente sin tratamiento antirretroviral (ARV) hay disminución de células TCD4+/mm 3 de 40-60 por año; esta disminución es diferente de un paciente a otro e intervienen en este comportamiento variables biológicas. En promedio, el tiempo que transcurre desde la infección inicial hasta la aparición de los síntomas de inmunodeciencia en sujetos adultos sin tratamiento antirretroviral o con monoterapia con zidovudina es de dos a doce años. En algunos individuos la progresión de la enfermedad sucede en los primeros cinco años de la infección (20%), mientras que un porcentaje bajo (< 5%) tiene infección asintomática durante más de 10 años, con cuentas de CD4+ superiores a 500 células y carga viral menor a 1 000 copias/mL. Sólo 2% de los pacientes con infección por el VIH son capaces de contener la replicación del VIH por períodos superiores a 12 años. FACTORES QUE AFECTAN LA PROGRESIÓN
No existe una forma del todo exacta para calcular la progresión del sida, se han estudiado va rios marcadores sustitutos de la progresión, entre los que se encuentran la b-2 microglobulina, la neopterina y la medición del antígeno p-24, sin encontrar una correlación clínica constante. Los mejores marcadores sustitutos de progresión hasta el momento son la cuenta viral y el
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conteo de TCD4+. Se ha calculado el riesgo individual de progresión del sida de acuerdo con el punto de equilibrio de la cuenta viral y los CD4+ de inicio, y los datos se muestran en el cuadro 234.3.
Cuadro 234.3. Riesgo de progresión a sida de acuerdo con la carga viral y TCD4+ de inicio % progresión a sida bDNA*
RT-PCR**
n
3a
6a
9a
7,001-20,000 > 55,000
51 174
8.0 72.9
42.2 92.7
65.6 95.6
7,001-20,000 > 55,000
47 121
5.9 47.9
39.8 77.7
60.7 94.4
7,001-20,000 > 55,000
237 141
7.2 32.6
25.9 66.8
50.3 76.3
CD4 < 350
3,001-10,000 > 30,000 CD4 351-500
3,001-10,000 > 30,000 CD4 > 500
3,001-10,000 > 30,000
*Amplificación de la señal de ácidos nucleicos in vitro. **Reacción en cadena de la polimerasa. Adaptado de: Ann Intern Med 1997;126:946-54.
Como puede observarse, entre mayor sea la cuenta viral mayor será el riesgo de progre sión en los siguientes años; de la misma forma, entre menor sea el conteo de células TCD4+ mayor será el riesgo de progresión. Si se combinan los dos marcadores el pronóstico puede realizarse de una forma más precisa. De forma general, la cuenta viral mayor a 100 000 copias/mL se asocia con una caída progresiva de TCD4+ de 76 células por año y una su pervivencia de 4.4 años, en comparación con cuentas virales menores de 5 000 copias/mL que se asocian con una caída de TCD4+ de 36 células por año y una supervivencia mayor a los 10 años. Con respecto al género, algunos estudios han encontrado que las mujeres desa rrollan cuenta viral, en promedio, menores a las de los hombres con infección por el VIH; pero al analizar la población en general se observa que la cuenta viral menor se encontró en mujeres usuarias de drogas intravenosas, pero no parece existir diferencias entre la cuenta viral de mujeres con infección adquirida por vía heterosexual con respecto a la de hombres homosexuales. Un factor interesante implicado en la progresión de la enfermedad es el tipo de variante viral. En algunos estudios las cepas de VIH inductor de sincicio se asociaron con una pérdida de TCD4+ más acelerada que en los pacientes infectados con cepas no inductoras de sincicio. En marzo del 2005, en Nueva York se informó el caso de un paciente con infección por un virus multirresistente a fármacos antirretrovirales y progresión rápida que, al parecer, fue un suceso anecdótico, pero conrma el hecho de que ciertas variantes virales tienen efecto en la rapidez de progresión de la enfermedad. Finalmente, la coinfección con otros virus, como el de la hepatitis C y el herpes virus mutante tipo 8 parecen acelerar la progresión de la infección por el VIH. ETAPAS CLÍNICAS
Como se mencionó y se observa en la gura 234.3, los síntomas concomitantes con la infec ción por el VIH se padecen al principio y al nal de la enfermedad. Las características cl ínicas de cada etapa son diferentes y se describen a continuación.
La coinfección con otros virus, como el de la hepatitis C y el herpes virus mutante tipo 8, parecen acelerar la progresión de la infección por el VIH.
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Los síntomas y signos asociados con el síndrome retroviral agudo incluyen fiebre, adenopatías, faringitis, exantema, mialgias, cefalea, diarrea, náusea o vómito, hepatoesplenomegalia, candidiasis oral y tambien pueden existir signos meníngeos.
Infección aguda por el VIH De 50 a 90% de los pacientes tiene síntomas asociados con la infección aguda por el VIH, el síndrome retroviral agudo ocurre de una a tres semanas después del contagio inicial. Sin embargo, los síntomas son tan variados que comúnmente se confunden con los de un resfriado común o los de alguna enfermedad exantemática. El hallazgo de pruebas serológicas negati vas es otro factor que diculta el diagnóstico de la infección. La sospecha de infección aguda por VIH, con o sin síndrome retroviral agudo, es la única situación en que la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativa para VIH se utiliza como prueba diagnóstica. El clínico debe orientar el diagnóstico básicamente por sospecha epidemiológica si el paciente se encuentra en un grupo de riesgo para la infección. Los síntomas y signos asociados con el síndrome retroviral agudo incluyen ebre, adeno patías, faringitis, exantema, mialgias, cefalea, diarrea, náusea o vómito, hepatoesplenomegalia, candidiasis oral y tambien pueden existir signos meníngeos que pueden confundirse con meningitis aséptica (cuadro 234.4). Otros hallazgos comunes de laboratorio son la disminu ción transitoria de células CD4+ y transaminasemia. La desaparición de los síntomas coincide habitualmente con la seroconversión. Cuadro 234.4. Síntomas y signos del síndrome retroviral agudo
En el período de latencia del VIH, que es variable de persona a persona, no hay síntomas, existe una replicación viral intensa en los ganglios linfáticos.
Antes de la realización de pruebas de escrutinio, para la detección de infección por el VIH, es menester informar a la persona a quien se le realizará la prueba, lo mismo que el motivo por el cual se sospecha la infección.
Manifestación
%
Fiebre Adenopatías Faringitis Exantema Mialgias Cefalea Diarrea Náusea o vómito Hepatoesplenomegalia Candidiasis oral Signos meníngeos
96 74 70 70 54 32 32 27 14 12 12
En la actualidad existe controversia sobre si es conveniente iniciar tratamiento durante la infección aguda, excepto ante síntomas asociados con el síndrome retroviral agudo, ya que en este caso, por el mal pronóstico de los pacientes, el tratamiento antirretroviral es prioritario. Los argumentos a favor de iniciar tratamiento durante la infección aguda incluyen el hecho de que las respuestas de células T citotóxicas especícas contra el VIH, que se encuentran presentes en esta etapa, desaparecen con el paso del tiempo, y al iniciar tratamiento de forma temprana se preservarían dichas respuestas especícas. Cuando se decide iniciar tratamiento en este tipo de pacientes, independientemente de que tengan síntomas o no, debe continuarse indenidamente, pues al suspenderlo existe rebote en la cuenta viral.
Período de latencia Este término sólo se aplica al aspecto clínico ya que mientras en este período, que es variable de persona a persona, no hay síntomas, existe replicación viral intensa en los ganglios linfáti cos. Por ello es importante reconocer que el individuo con infección por el VIH se considera infectante en todas las etapas de la enfermedad. Etapa aparente clínicamente y clasicación de la infección
Esta etapa ocurre habitualmente cuando se llega a la inhibición inmunológica, las manifes taciones clínicas varían y se pueden dividir en: enfermedades relacionadas con el deterioro del sistema inmunológico, con la actividad del VIH y con complicaciones del tratamiento antirretroviral. Independientemente del tipo de manifestación las enfermedades oportunistas
INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA ¢ 1469
se clasican en A, B o C, dependiendo de la asociación con inmunodeciencia, como puede observarse en el cuadro 234.5. Cuadro 234.5. Clasificación de enfermedades oportunistas Enfermedades de clase A
Enfermedades de clase B
Enfermedades de clase C
Infección asintomática por VIH, síndrome agudo retroviral. Linfadenopatía generalizada persistente
Endocarditis bacteriana, neumonía, meningitis o sepsis, candidiasis vulvovaginal persistente durante más de un mes, candidiasis orofaríngea, displasia cervical o cáncer cervicouterino in situ, síntomas constitucionales, leucoplaquia vellosa, herpes zóster en dos episodios y dermatomas distintos, tuberculosis pulmonar, listeriosis, nocardiosis, enfermedad inflamatoria pélvica, púrpura trombocitopénica idiopática, angiomatosis bacilar, neuropatía periférica
Candidiasis esofágiga bronquial, traqueal o pulmonar, coccidioidomicosis diseminada, criptosporidiosis crónica, retinitis por citomegalovirus (CMV), o CMV en sitio diferente al hígado, bazo o ganglios linfáticos, encefalopatía por VIH, úlceras crónicas en bronquios, pulmón o esófago por herpes simple, desgaste, histoplasmosis diseminada, septicemia recurrente por Salmonella, sarcoma de Kaposi, linfoma de Burkitt, linfoma maligno, linfoma del sistema nervioso central, isosporiasis crónica intestinal, neumonía por P. carinii, leucoencefalopatía multifocal progresiva, cáncer cervicouterino invasor, complejo por micobacterias atípicas, tuberculosis en cualquier localización, toxoplasmosis del sistema nervioso central
Para complementar la clasicación es necesario realizar la cuanticación de los linfocitos TCD4+, de esta forma el paciente se identica con una letra y un número de acuerdo con la clasicación de la CDC-92, la cual tiene implicaciones pronósticas y se muestra en el cuadro 234.6. Cuadro 234.6. Clasificación de la infección por el VIH Categorías clínicas
Categorías por TCD4+ 1 (> 500 células) 2 (200-499 células) 3 (< 200 células)
A A1 A2 A3
B B1 B2 B3
C C1 C2 C3
Para nes de esta clasicación se toma en cuenta la cifra más baja de TCD4+ registrada en algún momento en la historia del paciente, así como el antecedente o existencia actual de enfermedades de clase A, B o C. De esta forma es posible que un paciente en clase A1 progrese a clase C3 si en algún momento se deteriora, pero una vez que el individuo se clasica en un estadio más avanzado ésta será la clasicación que prevalezca en adelante. En el apartado correspondiente se discuten las manifestaciones clínicas de la infección por el VIH con mayor detalle. DIAGNÓSTICO Y VIGILANCIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH
Para llegar al diagnóstico de la infección por el VIH deben tomarse en cuenta el entorno epide miológico, las condiciones clínicas del paciente y el resultado de las pruebas de laboratorio. Se considera criterio clínico denitorio de sida la existencia de enfermedades de clase C. A continuación se describen los criterios de laboratorio para el diagnóstico de infección por el VIH. INDICACIÓN DE LAS PRUEBAS DE ESCRUTINIO
Antes de la realización de pruebas de escrutinio, para la detección de infección por el VIH, es menester informar a la persona a quien se le realizará la prueba, lo mismo que el motivo por
Se deben realizar pruebas de escrutinio en los pacientes con:
• Síntomas o signos de inmunodeficiencia • Antecedentes de otras enfermedades de trasmisión sexual • Con comportamiento de riesgo • Usuarios de drogas intravenosas • Ttuberculosis activa • Personas cuya pareja pertenezca a alguno de los grupos mencionados • Las pruebas más utilizadas para la detección de anticuerpos contra el VIH en suero son las de ELISA y Western blot.
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INFECCIONES
La detección de anticuerpos puede realizarse en muestras de suero, orina o saliva. Las pruebas más utilizadas para la detección de anticuerpos contra el VIH en suero son las de ELISA y Western blot.
Desde el 2002 existen dos pruebas rápidas para el diagnóstico de infección por VIH: SUDS y Ora Quick.
el cual se sospecha la infección. Lo anterior resulta de utilidad desde el punto de vista legal y también ayuda a sensibilizar al paciente en caso de que las pruebas resulten positivas. Existen indicaciones claras para realizar las pruebas de escrutinio y se pueden clasicar de manera didáctica en los siguientes grupos: 1. Síntomas o signos de inmunodeciencia independientemente de si son de clase A, B o C. 2. Pacientes asintomáticos con alto riesgo para infección por el VIH por alguna de las siguientes situaciones: • Antecedente de otras infecciones de trasmisión sexual. Dentro de este grupo merecen mención aparte las infecciones ocasionadas por virus del herpes simple, ya que cual quier enfermedad ulcerativa favorece la adquisición de la infección por el VIH. La infección por el virus del papiloma humano (VPH) también obliga a realizar pruebas de escrutinio, pues un criterio denitorio de clase B o C es el carcinoma cervicouterino, que se asocia con frecuencia con la infección por el VPH. • Sujetos con comportamiento de riesgo para infección por el VIH por conducta sexual, incluyendo individuos con promiscuidad sexual, práctica de sexo no seguro y sexoser vidores. • Usuarios de drogas intravenosas y pacientes hemofílicos. • Pacientes con tuberculosis activa. En este caso se recomienda realizar la prueba por la elevada prevalencia de coinfección, más adelante se abunda en este fenómeno. • Personas cuya pareja pertenezca a alguno de los grupos mencionados. 3. Personas sin riesgo elevado en quienes el diagnóstico oportuno puede evitar la aparición de complicaciones o prevenir casos nuevos. • Mujeres embarazadas. • Personal con riesgo ocupacional. • Cualquier persona a solicitud voluntaria aunque no pertenezca a algún grupo de riesgo. PRUEBAS DE DETECCIÓN DE ANTICUERPOS
La detección puede realizarse en muestras de suero, orina o saliva. Las pruebas más utilizadas para la detección de anticuerpos contra el VIH en suero son las de ELISA y Western blot.
Prueba de ELISA Se utiliza para el escrutinio inicial, mientras que el Western blot se emplea como prueba conrmatoria en caso de que la prueba de ELISA resulte positiva. Ambas pruebas tienen sensibilidad de 99.3% y especicidad de 99.7%. La prueba de ELISA se reporta como reactiva si se detectan anticuerpos para el VIH, o no reactiva cuando no se detectan dichos anticuerpos. El nombre ELISA corresponde a las siglas de enzyme linked immunosorbent assay y, como su nombre lo indica, se trata de un estudio de inmunoadsorción. Prueba de Western blot Al igual que la prueba de ELISA es una prueba de detección de anticuerpos, pero en este caso se determinan anticuerpos contra estructuras especícas del VIH, que son básicamente glu coproteínas (gp), mediante la técnica de contra-inmunoelectroforesis, y se considera positiva cuando se detectan dos o más bandas que habitualmente son la gp 120 y la gp 160, o la gp 41 más la gp 120 y la gp 160. Pruebas rápidas Desde el año 2002 existen dos pruebas para el diagnóstico de infección por VIH aprobadas por la FDA, la primera es la denominada single use diagnostic system (SUDS), cuya técni ca se basa en el análisis por inmunoadsorción enzimática y requiere la interpretación de un técnico de laboratorio, los resultados se obtienen entre 10 y 15 minutos. La otra prueba es la Ora Quick, tiene el mismo principio y sólo está aprobada para uso por personal de salud. Este tipo de pruebas tiene especial utilidad en casos de accidentes ocupacionales o cuando se requiere saber lo más pronto posible si la persona es seronegativa, como puede ser el caso de un donador de órganos.
INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA ¢ 1471
Prueba de saliva La prueba Ora Quick, previamente mencionada, se aprobó en enero del 2003 para uso en muestras de saliva, el principio es también la inmunoadsorción y se utiliza colocando un hi sopo con saliva en la placa reactiva. Los resultados se obtienen en 20 minutos pero requiere conrmación serológica. Aunque la sensibilidad y especicidad inicialmente se reportaban en más de 99%, en diciembre del 2005 se detectaron 13 casos falsos positivos que han obligado a reevaluar el uso de esta prueba, sobre todo de forma casera.
Se considera prueba positiva cuando el ELISA y el Western blot resultan positivos.
Prueba de orina Respecto a la detección de anticuerpos en orina existe una prueba utilizada sólo en Estados Unidos, la Calypte HIV-1 urinaria, cuyo principio es también el de análisis por inmunoadsorción enzimática, esta prueba también requiere conrmación serológica. Pruebas de detección de partículas virales Estas pruebas no superan la detección de anticuerpos como pruebas diagnósticas ya que la sensibilidad varía entre 85 y 95% pero tienen baja especicidad, lo cual podría resultar en un porcentaje variable de falsos positivos. La técnica utilizada es la PCR cualitativa y resulta útil en las etapas de la enfermedad en que los anticuerpos son negativos; es decir, cuando aún no se detectan anticuerpos por ser una infección reciente, o en el caso que la deciencia inmunológica en un paciente con enfermedad avanzada haya deteriorado la capacidad de generar estos anticuerpos. La prueba se reporta sólo como positiva o negativa, y en caso de que resulte positiva se recomienda la realización de PCR cuantitativa como prueba de vigilancia. La realización de otras pruebas, como la detección del antígeno p24 tiene baja sensibilidad, que varía de 8 a 32% y no debe utilizarse como estándar diagnóstico, mientras que el cultivo en células mononucleares de sangre periférica tiene sensibilidad de 95-100% pero un costo elevado.
Se considera prueba negativa cuando el ELISA y el Western blot resultan negativos.
INTERPRETACIÓN DE LAS PRUEBAS Y RECOMENDACIONES PARA SU REALIZACIÓN
Prueba positiva Se considera prueba positiva cuando el ELISA y el Western blot resultan positivos. Un caso aparte es el del paciente que tiene manifestaciones clínicas de deciencia inmunológica y no se cuenta con la accesibilidad para la prueba de Western blot. En este caso, las dos pruebas de ELISA positivas realizadas en momentos distintos y con muestras diferentes del mismo pa ciente podrían considerarse diagnósticas de la infección tomando en cuenta el cuadro clínico y los antecedentes epidemiológicos del paciente. Sin embargo, si se cuenta con la prueba de Western blot y ésta resulta negativa o indeterminada, la prueba se considera indeterminada y se recomienda repetir los estudios tres meses después. Prueba negativa Se considera prueba negativa cuando el ELISA y el Western blot resultan negativos. Prueba indeterminada Se considera prueba indeterminada el caso ya mencionado en que el ELISA resulta positivo y el Western blot se reporta como negativo o indeterminado. También se considera prueba indeterminada cuando el ELISA resulta negativo, pero el Western blot reporta una banda de positividad, en ambos casos se recomienda repetir las dos pruebas de tres a seis meses después del escrutinio inicial, o realizar una PCR cualitativa. El porcentaje de casos falsos positivos se ha reportado en 0.0007% y algunas causas de este fenómeno son enfermedades autoinmunitarias, el linfoma no Hodgkin y la insuciencia renal terminal. Con respecto a los casos falsos negativos, algunas de las causas incluyen el haber to mado la prueba durante el período de ventana, o en fases avanzadas de la enfermedad. Una causa adicional que debe considerarse en casos de pacientes con manifestaciones clínicas de
Se considera prueba indeterminada cuando el ELISA resulta positivo y el Western blot se reporta como negativo o indeterminado, se recomienda repetir las dos pruebas de tres a seis meses después del escrutinio inicial.
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La evaluación inicial de un paciente con infección por el VIH debe incluir la determinación de las células TCD4+ y la cuantificación de la carga viral.
deciencia inmunológica y pruebas de ELISA y Western blot repetidamente negativas es la infección con virus de subtipo O, aunque hasta el momento no se ha informado de este tipo de casos en México. Con respecto a las pruebas indeterminadas, algunas causas son enfer medades autoinmunitarias, transferencia pasiva de anticuerpos por transfusiones múltiples y pacientes que hayan recibido vacunación con virus atenuados de VIH. PRUEBAS DE VIGILANCIA Y PRONÓSTICO
La evaluación inicial de un paciente con infección por el VIH debe incluir la determinación de las células TCD4+ y la cuanticación de la carga viral, de manera que pueda estimarse mejor el pronóstico que con una sola prueba.
Se recomienda la medición basal de la cifra de linfocitos TCD4+ y de cuenta viral, y repetir los exámenes dos a tres veces por año, independientemente de si se ha iniciado o no el tratamiento antirretroviral.
La carga viral resulta de utilidad como auxiliar en la decisión de iniciar el tratamiento antirretroviral, y constituye el mejor indicador del éxito o falla al tratamiento.
Utilidad Se recomienda la medición basal de la cifra de linfocitos TCD4+ y de cuenta viral, y repetir los exámenes dos a tres veces por año, independientemente si se ha iniciado o no el tratamiento antirretroviral. Las dos pruebas se complementan, aunque existen algunas diferencias en la aplicación práctica de estos exámenes de laboratorio. Linfocitos TCD4+ La cifra de linfocitos TCD4+ traduce el daño inmunológico que ha ocurrido a causa del VIH. Esta prueba es fundamental en la decisión de iniciar el tratamiento antirretroviral y también en el tipo de prolaxis antiinfecciosa que debe instalarse en el paciente. La medición de TCD4+ es de menor utilidad que la cuenta viral en la evaluación de la respuesta al tratamiento antirretroviral, ya que se considera un marcador tardío pues el período entre el incremento de cuenta viral y la disminución de TCD4+ puede ser de meses. El método por el cual se realiza la medición de los linfocitos TCD4+ es la citometría de ujo. En la mayor parte de los laboratorios se cuenta con métodos automatizados que permiten, además, la determinación de otras subpoblaciones linfocitarias, como los linfocitos TCD8+. El número de estos linfocitos constituye un marcador indirecto de activación inmunológi ca, aunque tiene poca utilidad en términos de pronóstico. Algunos factores, como las infecciones intercurrentes, la vacunación, el embarazo, el ciclo menstrual o incluso el ciclo circadiano, pueden afectar la medición de los linfocitos TCD4+; se considera un cambio signicativo cuando éste es mayor a 30%. Carga viral La mayor utilidad de esta prueba es como marcador pronóstico, particularmente en conjunto con la medición de linfocitos TCD4+. Esta prueba resulta de utilidad como auxiliar en la de cisión de iniciar el tratamiento antirretroviral y constituye el mejor indicador del éxito o falla del tratamiento. Existen tres pruebas comerciales aprobadas por la FDA para el pronóstico y vigilancia de los pacientes con infección por el VIH: 1. Determinación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Amplicor, Roche Diagnostic): esta técnica se basa en la utilización de dos métodos en forma consecu tiva: el ARN es transformado en ADN por medio de una transcriptasa reversa (RT) y posteriormente el ADN es amplicado a través de una reacción en cadena de la poli merasa (PCR). Esta prueba se encuentra disponible en dos modalidades: las de primera generación, cuyos limites de detección varían de 400 a 750 000 copias/mL, y las de segunda generación, cuyos límites varían entre 50 y 50 000 copias/mL. 2. Amplicación de ácidos nucleicos de ARN de VIH in vitro (Nuclisens, Organon, Te knika): se basa en la amplicación isotérmica de ácidos nucleicos, en la cual después de una transcripción reversa y una amplicación de ADN mediante un solo proceso enzimático se transcribe nuevamente hacia ARN, el cual es cuanticado. Los límites de detección de las pruebas de primera generación varían de 400 hasta 10 millones de copias/mL, y las de segunda generación detectan de 50 a 50 000 copias/mL.
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3. Amplicación de la señal de ácidos nucleicos in vitro (VERSANT 3.0 bDNA): el principio de esta prueba se basa en utilizar ADN ramicado y marcado que permite amplicar la señal de detección al unirse complementariamente al ARN viral. En esta técnica el ARN no es amplicado, sino que es detectado a través de sondas especícas y lo que se amplica es la señal. También existen dos modalidades de esta prueba, las de primera generación detectan de 500 a un millón de copias/mL, mientras que los límites de las de segunda generación varían de 75 a 50 000 copias/mL. Resulta de utilidad que la determinación basal de cuenta viral se realice con las pruebas de primera generación; para evaluar de manera correcta el pronóstico y, una vez que el paciente ha llegado a una cuenta viral menor a 400 copias/mL, se podrán realizar las siguientes determinaciones con las pruebas de segunda generación, ya que la disminución de cuenta viral a menos de 50 copias/mL es uno de los mejores indicadores de respuesta favorable y duradera del tratamiento antirretroviral. Es importante mencionar que para evaluar la cuenta viral debe considerarse no sólo la cifra total sino el logaritmo en base 10 correspondiente, es decir, el log. Esta conversión matemática resulta práctica para estandarizar los criterios de respuesta al tratamiento antirretroviral, considerando el amplio rango que existe en los valores de cuenta viral de los pacientes. Los cambios de 0.3 log pueden deberse a variaciones en la técnica, mientras que los cambios mayores a 0.5 log reejan cambios reales. La cuenta viral puede elevarse de forma transitoria si existen infecciones intercurrentes, en caso de inmunizaciones –como ocurre con las vacunas contra inuenza, neumococo y hepatitis– y por la técnica de laboratorio que se emplee para realizar la determinación de la cuenta viral. Con el n de minimizar la variación de la cuenta viral se recomienda utilizar siempre el mismo tipo de prueba, ya que los valores de las diferentes técnicas no son equivalentes.
Los síntomas y signos asociados con la infección por el VIH constituyen un amplio espectro de alteraciones que pueden clasificarse para fines prácticos en: a) enfermedades infecciosas por agentes comunes y oportunistas, b) enfermedades neoplásicas, particularmente de tipo linfoproliferativo, y c) enfermedades producidas por daño directo del VIH.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas y signos asociados con la infección por el VIH constituyen un amplio espectro de alteraciones que pueden clasicarse para nes prácticos en: a) enfermedades infecciosas por agentes comunes y oportunistas; b) enfermedades neoplásicas, particularmente de tipo linfoproliferativo, y c) enfermedades producidas por daño directo del VIH. Además de este tipo de manifestaciones deben considerarse las complicaciones del trat amiento antirretroviral, de lo cual se abundará posteriormente y no olvidar que independientemente de la infección por el VIH el paciente puede tener cualquier enfermedad propia de la edad y sexo a los que pertenezca, lo cual adquiere singular importancia en los individuos con factores de riesgo de enfermedades propias del proceso natural de envejecimiento.
Debe interrogarse sobre la existencia actual o el antecedente de síntomas y signos relacionados con la propia infección por el VIH, como: fiebre, diaforesis nocturna o pérdida de peso.
ABORDAJE INICIAL DEL PACIENTE CON INFECCIÓN POR EL VIH
Interrogatorio Debe incluir antecedentes de enfermedades en general, datos de infecciones previas, con espe cial interés en las enfermedades de trasmisión sexual, hepatitis viral, infecciones bacterianas y exposición a tuberculosis. Debe interrogarse acerca de la coexistencia de enfermedades de clase C. Debe interrogarse en relación con la existencia actual o el antecedente de síntomas y signos relacionados con la propia infección por el VIH, como: ebre, diaforesis nocturna o pérdi da de peso. En el caso de las mujeres la historia ginecológica debe incluir: embarazos previos, el estado de salud de los recién nacidos, infecciones genitales y el método anticonceptivo. Finalmente, debe interrogarse acerca del comportamiento sexual del paciente a n de fomentar la prevención de nuevos casos y evitar reinfecciones o infecciones de t rasmisión sexual. Es relevante conocer la fecha en que el paciente resultó seropositivo por primera vez y el motivo por el que se realizó la prueba. Esta información ayuda al médico a evaluar las condiciones clínicas del paciente, así como el momento de la historia natural en que se en cuentra. Debe interrogarse también sobre los estudios de laboratorio previos, especialmente la medición de cuenta viral o de linfocitos TCD4+ y si el paciente ha tomado tratamiento anti -
Es relevante conocer la fecha en que el paciente resultó seropositivo por primera vez y el motivo por el que se realizó la prueba.
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No debe obviarse la búsqueda de adenopatías a cualquier nivel del paciente con VIH, además de efectuar una adecuada exploración de tórax, particularmente si se sospecha neumonía.
rretroviral con anterioridad. Si el paciente no recuerda con exactitud la cifra de cuenta viral o de TCD4+ es conveniente interrogar si alguna vez tuvo “indetectable” la cuenta viral y la cifra mínima de TCD4+ de la que tenga memoria. El antecedente de viajes y lugar de procedencia es también relevante, considerando que algunas áreas en México son endémicas para determinadas enfermedades, como la cocci dioidomicosis en el norte del país o la enfermedad de Chagas en el sureste mexicano. El antecedente de tabaquismo, alcoholismo o uso de drogas por cualquier vía de administración también debe de ser interrogado, con insistencia en las de vía intravenosa. Conocer el tipo de vivienda y si existe convivencia con animales es una información que ayuda en la decisión de prolaxis antiinfecciosa.
Examen físico Además del examen físico en general la revisión de algunos órganos o sistemas en el paciente con infección por el VIH tiene aspectos particulares. Por ejemplo, en la revisión de la piel puede detectarse dermatitis seborreica, sarcoma de Kaposi, foliculitis, infecciones micóticas, psoriasis o escabiasis, mientras que la revisión de la cavidad oral puede revelar candidiasis, leucoplaquia oral, sarcoma de Kaposi, úlceras aftosas o enfermedad periodontal. No debe obviarse la búsqueda de adenopatías, además de efectuar una adecuada exploración de tórax, particularmente si se sospecha neumonía. La revisión de las mamas debe efectuarse tanto en hombres como en mujeres, por la pro babilidad de ginecomastia vinculada con el tratamiento antirretroviral. Es importante la revisión de la región anogenital tanto en hombres como en mujeres. Finalmente, el fondo de ojo debe revisarse en cualquier paciente con menos de 100 TCD4+ por el alto riesgo de retinitis por citomegalovirus. Estudios de laboratorio y gabinete Estudios iniciales
En paciente con VIH es nece saria la realización de VDRL y serologías para hepatitis B y C.
Los exámenes de laboratorio que deben realizarse incluyen medición de cuenta viral y conteo de linfocitos TCD4+, biometría hemática completa, glucosa y creatinina séricas, perl de lípidos y pruebas de funcionamiento hepático. También es necesaria la realización de VDRL y serologías para hepatitis B y C con el n de descartar otras infecciones de trasmisión sexual. También se recomienda realizar serología para citomegalovirus y toxoplasma. El derivado proteínico puricado (PPD) resulta de uti lidad en la decisión de prolaxis antituberculosa, aunque los pacientes con gran deciencia inmunológica pueden ser anérgicos. Debe solicitarse siempre una radiografía de tórax aun en ausencia de afección evidente, para tener un punto de comparación en caso de que el paciente llegue a tener alteraciones pulmonares o cardiovasculares. En las mujeres, la realización del examen de Papanicoláu es indispensable sin importar si tienen vida sexual activa o no. Si se encuentra infección por virus del papiloma humano se recomienda realizar colposcopia, pues no debe olvidarse que el carcinoma cervicouterino concomitante con infección por el VIH es un criterio denitorio de sida. Estudios de seguimiento
Debe solicitarse siempre una radiografía de tórax, aun en ausencia de enfermedad evidente, para tener un punto de comparación en caso de que el paciente llegue a tener alteraciones pulmonares o cardiovasculares.
Se recomienda realizar la determinación de cuenta viral, linfocitos TCD4+, biometría hemática, pruebas de funcionamiento hepático, química sanguínea y perl de lípidos dos a tres veces por año considerando la frecuencia de alteraciones metabólicas asociadas con el tratamiento antirretroviral, como se discutirá líneas adelante. ABORDAJE CLÍNICO
Cuando el paciente con infección por el VIH tiene alguna manifestación de enfermedad debe tomarse en cuenta la cifra de linfocitos TCD4+ y el órgano o sistema afectado. La gura 234.4 muestra el tipo de enfermedades que el paciente tiene riesgo de llegar a padecer según la cifra de TCD4+.
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Figura 234.4. Riesgo de llegar a padecer enfermedades oportunistas de acuerdo con el número de CD4
500º
4 D C O E T N O 200 C
Síndrome retroviral agudo, candidosis vaginal, linfadenopatía persistente Neumonía bacteriana, candidiasis oral, tuberculosis pulmonar, herpes zóster, sarcoma de Kaposi, leucoplaquia vellosa, linfoma de células B, neumonitis intersticial, cáncer cervicouterino, enfermedad de Hodgkin, púrpura trombocitopénica Pneumocystis carinii toxoplasmosis, criptococosis, ,
criptosporidiosis crónica, tuberculosis miliar, candidiasis esofágica, demencia por VIH, linfoma del SNC, desgaste, histoplasmosis diseminada, leucoencefalopatía multifocal progresiva
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Citomegalovirus diseminado
Adaptado de: Bartlett JG, Gallant JE. Medical Management of HIV.
Como puede observarse, a menor número de células mayor será la probabilidad de llegar a padecer enfermedades oportunistas y más grave será la naturaleza de las mismas. Como se mencionó previamente, el espectro clínico de la infección por el VIH es altamente heterogéneo, pero dependiendo del órgano o sistema afectado existen algunas cl aves para el diagnósti co y tratamiento y se describen brevemente a continuación.
El espectro clínico de la infección por el VIH es altamente heterogéneo, pero dependiendo del órgano o sistema afectado existen algunas claves para el diagnóstico y tratamiento.
MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES
Miocardiopatía dilatada Es una complicación poco frecuente, se ha reportado de 6 a 8% en diferentes series. Es más común en pacientes con enfermedad avanzada. La causa se desconoce pero se han identicado algunos factores que podrían contribuir a esta manifestación, como son la toxicidad mito condrial ocasionada por zidovudina, la infección directa del VIH a las células del miocardio y la deciencia de L-carnitina. Las manifestaciones clínicas incluyen insuciencia cardíaca, cianosis, arritmias y síncope; el ecocardiograma muestra fracción de eyección menor a 50%. La recomendación es el uso de terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) y medidas de soporte que incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y digoxina en casos avanzados. Derrame pericárdico La causa más común es la infección por Mycobacterium tuberculosis, aunque puede deberse también a pericarditis viral. Las manifestaciones clínicas incluyen disnea de reposo y frecuentemente se acompañan de otros signos y síntomas de insuciencia cardíaca global. La radio grafía de tórax suele revelar la clásica imagen de garrafa, mientras que el ecocardiograma es de utilidad para conrmar el volumen de líquido acumulado y para guiar al clínico al realizar una pericardiocentesis diagnóstica. El hallazgo más frecuente es el exudado con pleocitosis con predominio de mononucleares. El tratamiento en el caso de infección por Mycobacterium tuberculosis es con esteroides y antituberculosos a dosis convencionales.
La causa más común de derrame pericárdico es la infección por Mycobacterium tuberculosis , aunque puede deberse también a pericarditis viral.
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La endocarditis es más frecuente en usuarios de drogas intraveno sas. La causa predominante es infección por S. aureus , de 50 a 70% y en 20% S. pneumoniae.
Endocarditis Es más frecuente en usuarios de drogas intravenosas. La causa predominante es infección por S. aureus, de 50 a 70% y, en 20%, S. pneumoniae. Los síntomas cardinales son ebre, disnea y pérdida ponderal, ya que no siempre se detectan soplos a la auscultación. El diagnóstico requiere la realización de hemocultivos y ecocardiograma. El tratamiento de elección es vancomicina 1 g endovenoso cada 12 horas por cuatro semanas, más tobramicina a dosis de 1 mg/ kg cada ocho horas, durante tres a cinco días. Otro medicamento recomendado en conjunto con la tobramicina es la nafcilina. Puede considerarse el reemplazo valvular quirúrgico de persistir los síntomas. Hipertensión pulmonar Es una complicación poco frecuente, se ha postulado que la infección por virus del herpes 8 mutante contribuye a la aparición de esta manifestación. El síntoma predominante es la disnea de esfuerzo. No existen diferencias en los exámenes de gabinete con respecto a la hipertensión pulmonar no relacionada con el VIH. El tratamiento es motivo de controversia, pero se han utilizado con éxito moderado el epoprostenol, diuréticos, anticoagulantes orales y, recientemente, el sildenalo. Otras alteraciones El tratamiento con bleomicina a dosis acumulada de 550 mg/m 2 también puede ocasionar toxicidad miocárdica e insuciencia cardíaca, el tratamiento es sintomático. MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS
Angiomatosis bacilar La causa es la infección por Bartonella henselae y B. quintana. Se distingue por la aparición de pápulas rojas o violáceas que posteriormente se expanden y se transforman en nódulos o masas pedunculadas. Frecuentemente se confunde con sarcoma de Kaposi cutáneo o heman giomas. El diagnóstico se hace a través de la biopsia de piel en donde se encuentra prolifera ción vascular nodular e inamación. El tratamiento recomendado es con eritromicina 500 mg cada seis horas o doxiciclina 100 mg dos veces al día durante ocho semanas. Micosis supercial
La micosis superficial puede ser ocasionada por diferentes agentes etiológicos, la infección por Candida albicans se manifiesta como pápulas rojizas con descamación, mientras que la infección por Criptococcus neoformans produce lesiones nodulares, papulares, foliculares o ulcerativas.
Puede ser ocasionada por diferentes agentes etiológicos; la infección por Candida albicans se maniesta como pápulas rojizas con descamación mientras que la infección por Cryptococcus neoformans produce lesiones nodulares, papulares, foliculares o ulcerativas que semejan al molusco contagioso, la localización más frecuente es la cara y el cuello. Finalmente, las infecciones por dermatotos en la piel o en las uñas no dieren de las observadas en individuos sin infección por el VIH. El diagnóstico es habitualmente clínico pero la biopsia y las improntas de piel pueden ser de utilidad. El tratamiento de elección en el caso de candidiasis es uconazol a dosis de 100 mg una vez al día durante siete días, por vía oral, y en el caso de la cripto cocosis cutánea se recomienda elevar la dosis de uconazol a 400 mg/día por ocho semanas y luego 200 mg/día. Para el manejo de las dermatotosis se recomienda iniciar con tratamiento tópico si sólo afecta la piel y, en caso de onicomicosis, se recomienda uso de itraconazol 400 mg/semana por dos meses, ya que la terbinana es hepatotóxica.
Reacción a medicamentos Se distingue por la aparición de un eritema morbiliforme generalizado y, en ocasiones, pru riginoso. Los medicamentos que pueden producir esta manifestación son generalmente an tibióticos, siendo el más común trimetoprima con sulfametoxazol y algunos medicamentos antirretrovirales como el amprenavir, el atazanavir, la nevirapina, el efavirenz y el abacavir. El tratamiento de los casos leves a moderados sólo es sintomático a base de medicamentos tópicos e hidroxicina, pero en casos severos debe suspenderse el medicamento causal.
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Otras manifestaciones Pueden ocurrir foliculitis, escabiosis o dermatitis seborreica cuyo cuadro clínico no diere del de individuos sin VIH, lo mismo que el tratamiento. MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES, HEPATOBILIARES Y PANCREÁTICAS
Cavidad oral La manifestación más común es la candidiasis oral u orofaríngea, ocasionada generalmente por Candida albicans. Las manifestaciones clínicas varían desde hiperemia hasta placas blanquecinas, el tratamiento recomendado es con uconazol 100 mg cada 12 horas el pri mer día y posteriormente 100 mg cada 24 horas por siete días; también puede administrarse itraconazol a la misma dosis. En la revisión de la cavidad oral pueden encontrarse: herpes simple, enfermedad periodontal o sarcoma de Kaposi, en cuyo caso se requieren estudios de extensión. También pueden identicarse úlceras aftosas cuya causa no se ha denido por completo. Las úlceras se localizan en cualquier zona de la cavidad oral y el tamaño varía desde menos de 1 cm hasta varios centímetros. Las úlceras pequeñas pueden aliviarse espontáneamente sin ocasionar dolor, pero las úlceras de mayor tamaño pueden afectar la ingestión de alimentos y medicamentos por vía oral. El diagnóstico generalmente es clínico, por los hallazgos de ex ploración física y con la respuesta al tratamiento. El diagnóstico diferencial es con úlceras de origen herpético, por citomegalovirus o inducidas por medicamentos como la zalcitabina. El tratamiento debe incluir medidas locales como colutorios con lidocaína o esteroides tópicos como la triamcinolona; en casos más severos se recomienda el uso de talidomida a dosis de 100 mg cada 12 horas por cuatro a seis semanas. Otras alternativas son la prednisona a dosis de 40 mg/día por dos semanas, la colchicina, 1.5 gm/día, la dapsona, 100 mg/día y la pentoxilina a razón de 400 mg cada ocho horas, todos ellos por dos semanas. Diarrea Debe evaluarse la duración de la misma. Tanto en el caso de diarrea aguda como crónica se recomienda realizar estudio coprológico, coprocultivo, coproparasitoscópico convencional y con búsqueda de Cryptosporidium, búsqueda de BAAR en heces y, en casos necesarios, toxina en heces de Clostridium difcile. También es importante considerar los hábitos alimenticios del paciente y el tipo de tratamiento antirretroviral, ya que algunos medicamentos, particularmente los del tipo de inhibidores de proteasa, pueden ocasionar diarrea crónica. Si los estudios previos no han mostrado patología y si el paciente tiene menos de 200 TCD4+, está indicada la realización de estudios endoscópicos de tubo digestivo alto y bajo si se sospecha linfoma, citomegalovirus o sarcoma de Kaposi. En 25 a 40% de los pacientes con diarrea aguda no se encuentra la causa y se denomina idiopática, en la mayoría de estos casos la diarrea puede deberse a alteraciones alimentarias, acidosis láctica o síndrome de intestino irritable, pero si la diarrea es muy grave el tratamiento con ciprooxacino a dosis de 500 mg cada 12 horas por cinco días más metronidazol 500 mg cada ocho horas ha demostrado cierta ecacia. La infección por virus entéricos ocurre en 15 a 30% de los pacientes con diarrea aguda, esta manifestación puede aparecer a cualquier cifra de TCD4+ y el tratamiento es sintomático. La infección por Salmonella ocasiona diarrea aguda en 5 a 15%. La característica sobresaliente es que los pacientes tienen diarrea acuosa y ebre y puede ocurrir a cualquier cifra de TCD4+. El tratamiento de elección es el ciprooxacino a dosis de 500 a 700 mg cada 12 horas por 7 a 14 días, pero se recomienda extender el tratamiento de cuatro a seis semanas si el paciente tiene bacteriemia y menos de 200 TCD4+. Otras alternativas son trimetoprimasulfametoxazol (TMP/MX) y la ceftriaxona. Clostridium difcile se detecta en 10 a 15% de los pacientes. Frecuentemente existe el antecedente de uso de antibióticos durante las dos semanas previas al inicio de los síntomas, que incluyen diarrea aguda y ebre, otros hallazgos comunes son hipoalbuminemia y leucocitosis. Puede ocurrir con cualquier cifra de TCD4+, y el tratamiento de elección es con metronidazol 500 mg cada 8 horas durante 10 a 14 días; una alternativa es la vancomicina, 125 mg cinco veces al día por 10 a 14 días. Otra causa de diarrea
La manifestación gastrointestinal más común en pacientes con VIH es la candidiasis oral u orofaríngea, ocasionada generalmente por Candida albicans. Las manifestaciones clínicas varían desde hiperemia hasta placas blanquecinas.
En el caso de diarrea aguda o crónica se recomienda realizar estudio coprológico, coprocultivo, coproparasitoscópico convencional y con búsqueda de Cryptosporidium , búsqueda de BAAR en heces y en casos necesarios toxina en heces de Clostridium difficile.
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La causa más común de la diarrea crónica en los pacientes con VIH es la infección por citomegalovirus, en 15 a 40% de los pacientes, y se manifiesta con dolor abdominal, diarrea acuosa y fiebre. En el examen coprológico se detectan leucocitos y sangre oculta en heces.
La causa más común de esofagitis es la candidiasis, que ocurre en 50 a 70% de los pacientes con VIH generalmente se detectan lesiones de candidiasis oral, pero puede ocurrir en ausencia de lesiones orales.
aguda menos frecuente es la infección por Shigella que ocurre en 1 a 3%, puede acompañarse de ebre y el tratamiento es con ciprooxacino durante tres días o TMP/SMX 160/800 mg cada 12 horas, ambos por tres días. La causa más común de la diarrea crónica es la infección por citomegalovirus, en 15 a 40%, y los pacientes maniestan dolor abdominal, diarrea acuosa y ebre. En el examen coprológico se detectan leucocitos y sangre oculta en heces. Puede ocasionar hemorragia, megacolon tóxico, ulceraciones a cualquier nivel del tubo digestivo e incluso perforación in testinal. Se requiere colonoscopia para la toma de biopsia, en donde se encuentran vasculitis, inamación y cuerpos de inclusión citomegálica. Debe sospecharse infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con menos de 50 TCD4+. El tratamiento es con ganciclovir a razón de 5 mg/kg en dos dosis por 14 a 21 días por vía intravenosa o valganciclovir, 900 mg cada 12 horas por 14 a 21 días. Es prioritaria la revisión de fondo del ojo en pacientes con infección demostrada por CMV a cualquier nivel a n de decidir la necesidad de prolaxis secundaria con valganciclovir. El Cryptosporidium es otra causa común de diarrea crónica y ocurre en 10 a 30% de los pacientes. Se distingue por evacuaciones líquidas abundantes y puede o no haber ebre, pero por el volumen de las evacuaciones y el hecho de que ocurre más frecuentemente en pacientes con menos de 100 TCD4+ se asocia con pérdida ponderal y síndrome de desgaste. No existe tratamiento ciento por ciento efectivo, pero el uso de nitazoxanida a dosis de 500 mg cada 12 horas por 14 días produce mejoría en la mitad de los pacientes. Otros regímenes con paro momicina, atovacuona y azitromicina sólo han demostrado éxito modesto. El tratamiento que mejores resultados ha proporcionado es la reconstitución inmunológica a base de TARAA. En casos de diarrea aguda está indicado el uso de medicamentos sintomáticos que incluyen loperamida, carbonato de calcio u octreotida por vía subcutánea o intravenosa. Las infecciones por M. tuberculosis y las micobacterias atípicas pueden producir diarrea crónica. En el caso de M. tuberculosis puede ocurrir a cualquier cifra de TCD4+, pero es más común en pacientes desnutridos. Es la causa de diarrea crónica en 14% en países en vías de desarrollo y el tratamiento es con antituberculosos. La diarrea crónica suele ser sólo un com ponente del complejo por micobacterias atípicas, en donde existe afectación de otros órganos y sistemas. Ocurre en pacientes con menos de 50 TCD4+ y es causa de diarrea en 10 a 20% de los casos. Se acompaña de ebre y síntomas constitucionales, así como dolor abdominal. El tratamiento de elección es claritromicina 500 mg cada 12 horas vía oral, junto con etam butol a razón de 15 mg/kg/día, durante 12 meses. Son frecuentes la falla del tratamiento y las recidivas. El microsporidio es causa de diarrea crónica en pacientes con menos de 50 TCD4+ y ocu rre aproximadamente en 20%. Se requiere biopsia para su conrmación y para el tratamiento se recomienda albendazol por vía oral con un éxito más bien modesto. En menores porcentajes, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Isospora belli y Cyclospora pueden ocasionar diarrea crónica. El tratamiento de Entamoeba y Giardia es con metronidazol, mientras que Isospora y Cyclospora responden a trimetoprima-sulfametoxazol.
Esofagitis La causa más común de esta manifestación es la candidiasis, que ocurre en 50 a 70%; gene ralmente el paciente tiene disfagia alta o baja y se detectan lesiones de candidiasis oral, pero puede ocurrir en ausencia de lesiones orales. La endoscopia revela placas blanquecinas que pueden abarcar cualquier extensión del esófago, lo que se relaciona con la severidad de los síntomas. Habitualmente ocurre en pacientes con menos de 100 TCD4+. El tratamiento de elección es el uconazol a dosis desde 200 hasta 800 mg/día, dependiendo de la intensidad de los síntomas y la extensión de la candidiasis, otras alternativas son el itraconazol a dosis de 200 mg/día, la capsofungina y la anfotericina. En orden de frecuencia, las úlceras por citome galovirus producen síntomas esofágicos de 10 a 20%, y aunque habitualmente puede llegarse al diagnóstico con la evaluación macroscópica, en ocasiones es necesario realizar biopsia de las lesiones, ya que el diagnóstico diferencial incluye úlceras aftosas, herpéticas y, en pa -
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cientes con enfermedad avanzada, úlceras por M. tuberculosis o micobacterias atípicas. Las úlceras por citomegalovirus ocurren en pacientes con menos de 50 TCD4+ y el tratamiento es similar al descrito para pacientes con afectación intestinal o colónica.
Afectación hepatobiliar Las alteraciones hepáticas pueden ser resultado de una enfermedad propiamente del híga do o ser una manifestación reactiva hacia alguna afectación a otro nivel. Las vías biliares pueden ser asiento de infecciones causadas por Cryptosporidium , microsporidios, citomegalovirus y Cyclospora , aunque 20 a 40% permanecen idiopáticas. El síntoma cardinal La enfermedad parenquimaes el dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y en algunos casos hay ebre tosa hepática es común; en e ictericia. Los exámenes de laboratorio muestran datos de colestasis y el ultrasonido una serie de 85 pacientes con puede revelar colecistitis alitiásica y dilatación variable de la vía biliar. De ser posible, sida y biopsia hepática, ésta se recomienda la realización de colangiografía retrógrada endoscópica, que en el caso de fue normal en sólo 11.8%. la infección por citomegalovirus muestra datos compatibles con colangitis esclerosante. Generalmente las alteraciones de la vía biliar ocurren en pacientes con menos de 100 TCD4+. El tratamiento especíco sólo tiene resultados medianamente satisfactorios en el caso de infección por citomegalovirus. La enfermedad parenquimatosa hepática es común; en una serie de 85 pacientes con sida y biopsia hepática, ésta fue normal en sólo 11.8% y la estenosis fue el dato más frecuente (42%). En esta serie no se encontraron gérmenes en 49 casos (57.6%); 14 pacientes tuvieron M. avium (16.5%), seguidos por sarcoma de Kaposi en 11 (12.9%), citomegalovirus en ocho (9.4%), linfoma en cuatro (4.47%), Cryptococcus en dos (2.4%), H. capsulatum en un caso, y C. immitis en otro. También es frecuente la transaminasemia de grado I-II por medicamentos antirretrovirales, particularmente la nevirapina. Finalmente, aun cuando no es una afectación propiamente ocasionada por el VIH, es frecuente la coinfección con virus de la hepatitis B o C. Se calcula que 10% de los pacientes con infección por el VIH en Estados Unidos tiene hepatitis crónica por virus de la hepatitis B. La incidencia de infecciones por virus de la hepatitis B se ha incrementado, en parte, por la carencia de estrategias de prevención en grupos de alto riesgo y la poca disponibilidad de los pacientes hacia la vacunación. En los pacientes con infección por el VIH la capacidad para depurar el HBsAg y el HBeAg se encuentra disminuida en relación con los sujetos seronegativos, esta disminución de la capacidad de depuración parece estar relacionada con el grado de inhibición inmunológica. Por otro lado, los pacientes con coinfección de VIH y virus de la hepatitis B tienen mortalidad por causa hepática signicativamente mayor que los pacientes que sólo tienen infección por virus de la hepatitis B; en un estudio que evaluó a 5 293 sujetos, se encontró mortalidad de 14.2/1 000 años paciente en los individuos con coinfección y de 0.8/1 000 años paciente en los sujetos con infección exclusivamente por virus de la hepatitis B. La mortalidad parece estar relacionada con cifras bajas de linfocitos CD4+. La prevalencia de coinfección Con respecto al virus de la hepatitis C, la prevalencia de coinfección es mayor en los suje- con virus de la hepatitis C es tos con antecedentes de adicción a drogas intravenosas y menor en quienes adquirieron el VIH mayor en los sujetos con antepor vía sexual (91 vs 7.3%, respectivamente). En general, se estima que 25% de los pacientes cedentes de adicción a drogas con infección por el VIH tienen coinfección con virus de la hepatitis C. Está bien demostrado intravenosas y menor en los que que la coinfección de VIH-VHC acelera el daño hepático en comparación con pacientes con adquirieron el VIH por vía sexual sólo una de las dos infecciones. Se ha estimado que la coinfección incrementa 22.4 veces el (91 vs 7.3%, respectivamente). riesgo de cirrosis hepática en relación con los pacientes con monoinfección por el VIH. De la misma forma, el tiempo para llegar a padecer cirrosis hepática es signicativamente más corto en pacientes con coinfección de VIH-VHC (siete años en promedio) que en los pacientes que sólo tienen infección por VHC (23 años en promedio, p < 0.001). Afectación pancreática Este órgano pueden afectarlo medicamentos como la pentamidina, las sulfamidas, la rifampicina, corticosteroides, paromomicina, eritromicina y antirretrovirales como la didanosida y, en menor frecuencia, la estavudina y la lamivudina en niños. Puede ocurrir también pancreatitis
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por hipertrigliceridemia como efecto secundario de algunos inhibidores de proteasa. El citomegalovirus es el agente infeccioso que con mayor frecuencia afecta al páncreas, seguido de MAC, MTB, Cryptosporidium, toxoplasmosis y criptococosis. MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS La anemia es la manifestación más frecuente de alteración hematológica, puede deberse a infiltración tumoral por neoplasias como el linfoma y en menor frecuencia por sarcoma de Kaposi. El VIH per se también puede producir mielotoxicidad, lo mismo que el parvovirus B19.
Anemia Es la manifestación más frecuente de alteración hematológica; puede deberse a inltración tumoral por neoplasias como el linfoma y, en menor frecuencia, por sarcoma de Kaposi. El VIH per se también puede producir mielotoxicidad, lo mismo que el parvovirus B19, que se asocia con anemia aplásica. En todos estos casos se encuentra anemia normocítica normocrómica con baja cifra de reticulocitos; en el caso de la anemia aplásica, éstos son inexistentes. Los síntomas dependen de la gravedad de la anemia. Otra causa de anemia es la deciencia nutricional, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada. En este caso la anemia es de tipo macrocítico. La zidovudina ocasiona macrocitosis sin repercusión clínica, pero la anemia aguda sólo ocurre en 1% de los casos. Otros medicamentos como ganciclovir, valganciclovir, ribavirina, interferón y las sulfamidas también pueden producir mielotoxicidad. El tratamiento debe dirigirse a la suspensión del tóxico y, una vez descartados otros factores como la deciencia de hierro o la hemorragia, puede utilizarse eritropoyetina a razón de 40 000 UI por semana durante cuatro semanas. Si se consigue incrementar más de 1 g/dL de hemoglobina debe disminuirse a 10 000 UI por semana hasta llegar a la cifra requerida y, si no hay incremento de hemoglobina, puede aumentarse a 60 000 UI por semana durante ocho semanas más. Otras alteraciones La propia actividad del VIH puede ocasionar púrpura trombocitopénica, aunque algunos me dicamentos, como las sulfamidas, la heparina y la quinidina también pueden provocar trom bocitopenia. El tratamiento incluye el inicio de TARAA, prednisona a razón de 30 a 60 mg/ día, infusión de inmunoglobulina y, en casos extremos, esplenectomía. La púrpura trombo citopénica ocurre de forma poco frecuente y no se ha derminado la causa de esta manifesta ción. Puede haber neutropenia, que es una las causas principales de l a actividad del VIH en la médula y algunos fármacos como ganciclovir, valganciclovir, ribavirina, interferón, sulfona mida, pentamidina, pirimetamina y anfotericina. El tratamiento de elección es la suspensión del fármaco sospechoso de producir la neutropenia y puede utilizarse factor estimulante de colonias granulocíticas a dosis de 300 mg cada tercer día hasta conseguir cifras de neutrólos totales superiores a 1 000 células/mm 3.
La mayoría de los pacientes con sida padece polineuropatía sensorial y es sintomática en 20 a 40% de los casos. Aparece como disestesias doloro sas, crónicas y simétricas.
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
Neuropatía periférica La padece la mayoría de los pacientes con sida. Es sintomática en 20 a 40% de los casos. La manifestación más común es la polineuropatía sensorial, que aparece como disestesias dolorosas, crónicas y simétricas, con distribución en calcetín (principalmente en las plantas), adorme cimiento y, con menos frecuencia, debilidad en las extremidades inferiores. Puede detectarse también décit motor. La electromiografía muestra neuropatía sensitivo-motora, compatible con desmielinización en las extremidades inferiores, y la biopsia de nervio puede revelar degenera ción axónica. La neuropatía también puede deberse a la toxicidad por medicamentos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, en particular la estavudina y la didanosina. La segunda forma de manifestación de la neuropatía, en frecuencia, es la polineuropatía inamatoria desmielinizante, que puede ser aguda y semejar un síndrome de Guillain-Barré en etapas iniciales de la infección por VIH o en etapa crónica. Las polineuropatías desmielinizantes se han asociado con citomegalovirus, aunque su causa puede ser autoinmunitaria. Meningitis aséptica Es indistinguible, clínicamente, de otras causas de meningitis aséptica, por lo que es recomendable incluir la infección por VIH como parte del diagnóstico diferencial de esta enfermedad.
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El líquido cefalorraquídeo muestra proteinorraquia en concentraciones de 100 a 200 mg/mL, y pleocitosis moderada con predominio de mononucleares. En estos casos puede cultivarse el virus o realizar detección mediante PCR. También pueden obtenerse cultivos positivos de VIH en el líquido cefalorraquídeo de pacientes asintomáticos, por lo que es problemático atribuir sólo al VIH los casos de meningitis en pacientes infectados por este virus.
Encefalopatía por VIH Esta enfermedad es rara en pacientes con células TCD4+ > 200/mm 3. Afecta de 15 a 20% de los pacientes con inmunodeciencia avanzada y se divide en temprana y tardía. En la temprana los síntomas principales son pérdida de memoria, atención alterada y bradipsiquia. Son menos frecuentes los síntomas afectivos, la apatía, los cambios conductuales, alteraciones motoras, signos de liberación frontal, ataxia y anormalidad en las pruebas de función mental. La tomografía axial computada de cerebro muestra atroa generalizada en 70 a 90% de los pacientes, incompatible con la edad del sujeto; estos hallazgos son más notables con resonancia magnética nuclear. En la etapa tardía la encefalopatía es fulminante, con alteración cognoscitiva-motora importante, pérdida de memoria, cambios conductuales, debilidad in tensa, temblor, convulsiones y psicosis, y el paciente fallece por complicaciones secundarias, principalmente infecciones respiratorias por decúbito prolongado. El diagnóstico se realiza después de excluir otras causas de encefalopatía como lesiones que ocupan espacio, patógenos oportunistas o intoxicación por fármacos. No hay tratamiento especíco; los fármacos anti virales que cruzan la barrera hematoencefálica (zidovudina y estavudina) pueden conducir a la mejoría en 50% de los casos, con respuesta sostenida hasta por 18 meses; la utilización de bloqueadores de los canales de calcio ha mostrado cierta utilidad en la remisión parcial de los síntomas.
La meningitis aséptica del paciente con sida es indistinguible clínicamente de otras causas, por lo que es recomendable incluir la infección por VIH como parte del diagnóstico diferencial de esta entidad. El líquido cefalorraquídeo muestra proteinorraquia en niveles de 100 a 200 mg/mL y pleocitosis moderada con predominio de mononucleares
Infecciones oportunistas del sistema nervioso central Toxoplasmosis
La toxoplasmosis cerebral es la causa más frecuente (50 a 70%) de lesiones que ocupan espacio en cráneo en pacientes con sida. Afecta, por lo general, a sujetos con TCD4+ < 200/mm3 y debe sospecharse en pacientes con focalización neurológica, aunque en ocasiones el paciente sólo maniesta cefalea o ebre no explicada. El diagnóstico se sospecha ante una lesión que La encefalopatía por VIH es rara en pacientes con células ocupa espacio demostrada por tomografía axial computada o resonancia magnética. La ima - TCD4+ > 200/mm3. Ocurre en gen en la tomografía axial computada es característica, con lesiones únicas o múltiples, de 15 al 20% de los pacientes con localización principal en los ganglios basales y con reforzamiento periférico al administrar inmunodeficiencia avanzada y medio de contraste intravenoso. Si se realiza biopsia cerebral, ésta muestra abscesos con ina- se divide en temprana y tardía. mación aguda y crónica, con centro necrótico en el cual pueden encontrarse los microorganismos; en la periferia del absceso es posible demostrar la existencia de taquizoítos de T. gondii. Debido a la dicultad técnica en la realización de biopsia cerebral, es válido iniciar tratamiento empírico cuando un paciente con sida muestre datos que orientan a toxoplasmosis; consiste en pirimetamina, 200 mg el primer día seguidos de 50 a 75 mg diarios, más ácido folínico (10 mg/día, PO), más sulfadiacina (4 a 8 g, PO o IV); otro régimen de primera elec ción es trimetoprima-sulfametoxazol dosis de 10/50 mg/kg vía oral o intravenosa, dividido en dos dosis, durante 30 días. Otra alternativa es la combinación de pirimetamina y ácido folínico, sustituyendo la sulfadiacina por clindamicina (600 mg, PO o IV cada seis horas por tres a seis semanas). Es necesario continuar con el tratamiento de supresión de por vida con pirimetamina (50 mg/día, PO) más ácido folínico (10 mg/día, PO), más sulfadiacina (1 g cada 12 horas, PO) o clindamicina (600 mg, PO, cada seis horas), si no se cuenta con sulfadiacina. En la etapa aguda es útil el uso de dexametasona debido al importante edema cerebral que La toxoplasmosis cerebral es la ocurre. En general, la respuesta es adecuada y es posible suspender el tratamiento esteroideo a causa más frecuente (50 a 70%) los cinco o siete días sin necesidad de reducción progresiva. La recaída con pirimetamina más de lesiones que ocupan espacio sulfadiacina es de 5%, y cuando se usa sólo clindamicina como proláctica la recaída es de en cráneo en pacientes con sida. 31%. La valoración de la respuesta al tratamiento empírico por tomografía axial computada se realiza a las tres semanas; si no hay mejoría, el siguiente paso es realizar biopsia cerebral para descartar linfoma o falla del tratamiento.
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La criptococosis es la principal causa de meningitis micótica y ocupa el cuarto lugar en frecuencia entre todas las infecciones oportunistas en pacientes con sida.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva afecta a 4% de los pacientes con sida y es causada por un papovavirus (Polyomavirus ), el virus JC, que se encuentra en los oligodendrocitos de las áreas afectadas.
Criptococosis
Es la principal causa de meningitis micótica y ocupa el cuarto lugar en frecuencia entre to das las infecciones oportunistas en pacientes con sida; en algunas series se informa que es la tercera causa de trastornos neurológicos después de toxoplasmosis y linfoma. Por lo general, la cuenta de linfocitos TCD4+ es baja y los síntomas variables. Los pacientes pueden cursar desde asintomáticos hasta mostrar datos francos de focalización neurológica, que sugieren lesión que ocupa espacio intracraneal. El dato clínico más frecuente es cefalea, que puede estar asociada con ebre, por lo que ante un paciente con infección por VIH, cefalea y ebre es necesario realizar punción lumbar, que en el examen de tinta china mostrará las levaduras redondas con gran cápsula (60 a 80% de los casos) características de Cryptococcus neoformans; es conveniente efectuar revisión del fondo del ojo para descartar datos de papiledema antes de realizar la punción lumbar. El examen citoquímico del líquido cefalorraquídeo puede ser normal o mostrar proteinorraquia en valores generalmente menores de 100 mg/100 mL, con pleocitosis leve, en la dife rencial predominan los mononucleares. Se ha informado fungemia en 80% de los casos, por lo que los hemocultivos pueden resultar de utilidad. Igual que para la criptococosis pulmonar, la criptococosis meníngea es parte de una infección sistémica; por tanto, puede encontrarse C. neoformans en diferentes órganos. El tratamiento debe iniciarse al demostrar el microorganismo en el examen de tinta china en líquido cefalorraquídeo o al obtener un cultivo positivo. El tratamiento de elección es con anfotericina B, la cual se inicia en dosis de 0.7 mg/kg de peso cada 24 horas hasta completar 2.5 g como dosis total. Se recomienda asociarla a 5-ucitosina (Ancobon), no disponible en México, a dosis de 150 mg/kg/día, dividida en cuatro tomas por seis semanas; en este caso, la dosis de anfotericina B es de 0.5 mg/kg/día. Otro esquema con siste en anfotericina B en dosis de 0.7 mg/kg/día durante dos semanas, seguida de uconazol, 400 mg dos veces al día durante dos días, y luego 400 mg diarios durante ocho a 10 semanas. No hay estudios que demuestren la utilidad de los esteroides. El tratamiento de mantenimiento debe continuarse hasta que los TCD4+ se encuentran en más de 150 células de forma soste nida, con uconazol (200 mg diarios). El uso de itraconazol como tratamiento de sostén no tiene suciente sustento. Las recaídas son frecuentes. Algunos datos de mal pronóstico son deterioro del estado de alerta, títulos altos de antígenos en líquido cefalorraquídeo (> 1:1 024) y la afección a sitios extraneurales. Leucoencefalopatía multifocal p rogresiva
Afecta a 4% de los pacientes con sida y es causada por un papovavirus ( Polyomavirus), el virus JC, que se encuentra en los oligodendrocitos de las áreas afect adas. Se maniesta como décit focal múltiple, con cambios en el estado de conciencia, cefalea, ataxia, hemiparesia y en ocasiones estado de confusión. El líquido cefalorraquídeo no muestra cambios especícos. La tomografía axial computada de cráneo puede revelar lesiones hipodensas de la sustancia blanca periventricular, sin reforzamiento con la administración de medio de contraste. La resonancia magnética muestra lesiones múltiples de la sustancia blanca en T2. El diagnóstico se establece mediante biopsia cerebral con identicación del virus JC por microscopía elec trónica, inmunouorescencia o amplicación de genes por proteína C reactiva. La evolución es progresiva hasta la muerte en un período de tres meses. El linfoma primario del sistema nervioso central se origina de linfocitos B y afecta aproximadamente a 5% de los pacientes con sida. La retinitis por citomegalovirus ocurre con mayor frecuencia en pacientes con menos de 50 TCD4+.
Linfoma primario de sistema nervioso ce ntral
Se origina de linfocitos B y afecta aproximadamente a 5% de los pacientes con sida, incluyendo los que se detectan por necropsia. Ocurre con cuentas promedio de linfocitos TCD4+ < 40/mm 3. Los pacientes tienen un cuadro clínico similar al de la toxoplasmosis cerebral, con décit neurológico focal o multifocal progresivo. El diagnóstico requiere biopsia cerebral, aunque puede sospecharse si se logra amplicar por PCR material nucleico del virus de Epstein-Barr. El pronóstico es malo y la supervivencia es de dos a tres meses después del diagnóstico. Mielopatías
Se clasican en segmentarias y difusas; las formas segmentarias tienen una evolución aguda
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o subaguda y son relativamente raras; pueden aparecer como un cuadro de mielitis transversa cuyo agente causal puede ser el virus varicela zóster, toxoplasmosis o linfoma intradural o epidural. La polirradiculopatía por citomegalovirus puede ocurrir en forma similar, y rara vez se establece el diagnóstico en vida. La forma difusa, también llamada vacuolar lentamente progresiva, se acompaña de varios grados de disfunción cognoscitiva y trastornos motores en las extremidades superiores, por lo que se ha incluido en el complejo demencial asociado con sida. Hay alteraciones de la marcha con ataxia y espasticidad, además de alteraciones intestinales y de vejiga. En estos pacientes no se demuestra un nivel de alteración sensorial y motora. La tomografía y la resonancia magnética son normales en la mielopatía vacuolar, por lo que no es necesario realizarlas. Retinitis por citomegalovirus
Se considerará esta complicación en este apartado por ser la retina parte del sistema nervioso central. Ocurre con mayor frecuencia en pacientes con menos de 50 TCD4+. El cuadro clínico puede variar desde ser asintomático hasta ocasionar escotomas, disminución de la agudeza visual y de los campos visuales. El fondo de ojo revela exudados blandos y hemorragias que se han descrito coloquialmente como apariencia de pizza de queso mozzarella. Los cultivos son poco útiles para el diagnóstico por su poca especicidad, pero la PCR para citomegalovirus en vítreo o humor acuoso resulta frecuentemente positiva y con mayor especicidad. El tratamiento de elección es con valganciclovir en dosis de 900 mg cada 12 horas por 21 días, con prolaxis posterior de 900 mg al día hasta que se consiga recons titución inmunológica con más de 200 células TCD4+ de forma sostenida. Si las lesiones comprometen la visión por localización central se recomienda además el implante intrao cular de ganciclovir, si las lesiones son sólo periféricas bastará con el tratamiento antiviral. Otra opción a este respecto es iniciar con ganciclovir a dosis de 5 mg/kg de peso cada 12 horas durante 21 días y continuar con valganciclovir como prolaxis secundaria a las dosis previamente mencionadas. El implante intraocular requiere reemplazarse cada seis a ocho meses en ausencia de reconstitución inmunológica. No se recomienda prolaxis secunda ria con ganciclovir oral por su pobre absorción. Puede ocurrir vitreítis por reconstitución inmunológica en los pacientes que inician al mismo tiempo el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus y la TARAA. No se ha denido el tiempo ideal para el inicio de la TARAA en este tipo de pacientes pero algunos estudios sugieren que debe iniciarse primero el tratamiento contra el citomegalovirus y dos semanas después la TARAA a n de evitar la vitreítis por reconstitución inmunológica.
El tratamiento de la retinitis por citomegalovirus es con valganciclovir en dosis de 900 mg c/12 horas por 21 días, con profilaxis posterior de 900 mg al día hasta que se consiga reconstitución inmunológica con más de 200 células TCD4+ de forma sostenida.
MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS
La neumonía por gérmenes oportunistas es la causa más frecuente de muerte en el sida. Es ne cesario establecer diagnóstico diferencial entre causas bacterianas, micobacterianas, parasitarias, micóticas o virales. Es frecuente que en etapas tardías la neumonía sea producida por más de un agente etiológico. En México, deben buscarse en forma intencionada micobacterias, las cuales pueden presentarse en asociación con Pneumocystis carinii, Histoplasma capsulatum y citomegalovirus. Los síntomas respiratorios y la cifra total de linfocitos TCD4+ permiten deducir la causa; así, una neumonía aguda con ebre, tos con expectoración purulenta, dolor torácico con dicultad respiratoria leve a moderada, estertores crepitantes y síndrome de con densación, con evolución de una a dos semanas y TCD4+ < 200/mm 3, es muy probable que se trate de una neumonía bacteriana, cuya causa es similar a la de la neumonía adquirida en la comunidad en sujetos inmunocompetentes (S. pneumoniae, H. inuenzae, S. aureus y, rara vez, por gramnegativos como enterobacterias y Pseudomonas). Los hallazgos radiológicos son inespecícos y similares a los producidos por los diferen tes agentes en sujetos inmunocompetentes. El primer paso en la neumonía bacteriana consiste en realizar tinción de Gram a la expectoración inducida, obtenida mediante nebulizaciones ultrasónicas con solución salina hipertónica (3 a 5%). Esta tinción es útil porque orienta res pecto de la causa y sustenta un tratamiento empírico más racional. Los hemocultivos son positivos en cerca de 25% de los casos, por lo que es importante realizarlos.
La neumonía por gérmenes oportunistas es la causa más frecuente de muerte en el sida.
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Aunque la neumonía por Pneumocystis carinii (renombrada ahora como jirovecii ) ha disminuido en forma importante, sigue siendo la infección oportunista más frecuente en pacientes con sida. Afecta a sujetos con linfocitos TCD4+ < 200/mm 3.
El tratamiento de la neumonía consiste en trimetoprima-sulfametoxazol en dosis de 15 a 20 mg/ kg/día y 75 a 100 mg/kg/día, respectivamente, por vía intraveno sa en casos moderados a graves, y por vía oral en casos leves, por un periodo de 14 a 21 días.
La cantidad de linfocitos TCD4+ determina el patrón clínico; en la medida en que son más elevados, las características de la tuberculosis son similares a las de los sujetos sin infección por VIH, en tanto que quienes tienen valores bajos (< 200 células/ mm3 ) tienen infección sistémica.
Aunque la neumonía por Pneumocystis carinii (renombrada ahora como jirovecii) ha disminuido en forma importante, sigue siendo la infección oportunista más frecuente en pa cientes con sida. Afecta a sujetos con linfocitos TCD4+ < 200/mm3, con un cuadro clínico de dos a cuatro semanas de evolución, caracterizado por tos seca, seguida por tos productiva de expectoración blanquecina, con insuciencia respiratoria moderada a grave, hipoxemia menor de 70 mmHg, ebre y manifestaciones sistémicas generales. Un dato clínico orientador es el dolor torácico inespecíco. A la exploración física se pueden auscultar estertores crepitantes bilaterales, aunque puede haber exploración pulmonar normal y rara vez se integra el síndrome de condensación pulmonar. Igual que para la neumonía bacteriana, los hallazgos radiográcos son inespecícos y el patrón radiológico es variable; la mayor parte muestra un patrón intersticial seguido en frecuencia por un patrón reticulonodular, ocasionalmente con broncograma aéreo; 10% tiene radiografía normal y se han informado casos con derrame pleural, neumotórax espon táneo, patrón miliar y brosis pulmonar, así como neumonía apical. Otras pruebas, como gammagrafía pulmonar, tomografía axial computada y pruebas de funcionamiento respira torio pueden ser anormales en la neumonía por Pneumocystis jirovecii, pero lo mismo que en la radiografía, no son especícas para establecer el diagnóstico. Es frecuente observar elevación sérica de la enzima lactato-deshidrogenasa. El diagnóstico de certeza se establece al identicar el microorganismo en muestras provenientes de la luz bronquial, para lo cual el primer paso es obtener una muestra de expectoración inducida, en la que se usa plata como tinción ideal para buscar P. jirovecii; sin embargo, es oportuno insistir en incluir tinciones de BAAR y de Gram. El tratamiento de elección consiste en trimetoprima-sulfametoxazol (TMP/SMX) en do sis de 15 a 20 mg/kg/día y 75 a 100 mg/kg/día, respectivamente, por vía intravenosa en casos moderados a graves, y por vía oral en casos leves, por un período de 14 a 21 días. La combina ción de TMP-SMX puede curar una neumonía bacteriana, por lo que una adecuada respuesta a este antibiótico no debe considerarse diagnóstica de neumonía por Pneumocystis carinii. En sujetos con intolerancia a TMP-SMX el tratamiento de segunda elección es la clindamicina 600 mg IV o 450 mg VO cada ocho horas, más primaquina, 15 mg cada 24 horas por 21 días. Otra alternativa es la atovacuona, 750 mg vía oral cada 12 horas por 21 días. La indicación de esteroides ha demostrado utilidad en el primer cuadro de neumonía por Pneumocystis carinii con hipoxemia (pO 2 < 70 mmHg) administrados durante las primeras 48 horas. Si se opta por los esteroides deben descartarse micobacterias u hongos en la expectora ción. Se puede administrar prednisona, 40 mg dos veces al día durante cinco días, seguida de 40 mg cada día durante cinco días y después 20 mg diarios el tiempo que dure el tratamiento. En los pacientes con menos de 200 TCD4+ debe continuarse la prolaxis secundaria con TMP/SMX a dosis de 160/800 mg cada 24 horas. En los pacientes con infección por VIH es frecuente que la tuberculosis pulmonar forme parte de una tuberculosis sistémica, la cual se maniesta como síndrome febril de evolución prolongada al que se agregan expectoración frecuentemente verdosa, rara vez hemoptoica y dicultad respiratoria progresiva. En virtud del carácter sistémico, es frecuente encontrar ade nomegalias, hepatoesplenomegalia y pérdida de peso. Los datos de laboratorio, como anemia, alteración de las pruebas de función hepática y otros, son frecuentes pero inespecícos. En una serie de pacientes con tuberculosis pulmonar e infección por VIH la cuenta promedio de linfocitos fue de 326/mm 3. La cantidad de linfocitos TCD4+ determina el patrón clínico; en la medida en que son más elevados las características de la tuberculosis son similares a las de los sujetos sin infección por VIH, en tanto que quienes tienen valores bajos (< 200 células/ mm3) tienen infección sistémica. La radiografía de tórax muestra inltrado micronodular y macronodular basal bilateral, mientras que en la afectación puramente apical la existencia de cavernas es rara. Es imprescindible realizar una tinción especíca para bacilos ácido alcohol resistentes (BAAR); la más fácil y económica es la tinción de Ziehl-Neelsen, pero puede usarse la tinción con auramina-rodamina. El laboratorio de microbiología tiene la obligación de aislar e identicar la micobacteria, ya que la simple baciloscopia no es diagnóstica, o de enviar la
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muestra a un centro de referencia donde pueda identicarse el microorganismo aislado. Se ha demostrado que las baciloscopias de algunos pacientes con buena respuesta clínica al trata miento antituberculoso y cultivo negativo siguen siendo positivas, y es posible que los bacilos demostrados por tinción sean micobacterias tuberculosas no viables o simplemente coloniza ción de otras micobacterias no tuberculosas. Esto también pone de maniesto la importancia de cultivar M. tuberculosis. En México aún no está claro cuál micobacteria es más frecuente en pacientes con sida y si bien existe información aislada en algunos centros, ésta es parcial y se halla lejos de ser representativa de la población total de pacientes con VIH sintomático y baciloscopias, cultivos positivos, o ambos aspectos. El tratamiento es diferente si se trata de micobacterias sensibles a fármacos convencionales o de micobacterias resistentes a fármacos, que es el problema clínico más importante en la actualidad; en los casos de tuberculosis en pacientes con VIH no diere de la administrada a sujetos inmunocompetentes, la cual debe durar seis meses a un año, siempre y cuando haya supervisión (observación) directa (recaída de 9% para seis meses contra 2% para 12 meses). Sin embargo, se recomienda continuar el tratamiento al menos nueve meses a pesar de respuesta clínica y bacteriológica temprana, el cual es a base de hidrazida del ácido nicotínico (HAIN) en dosis de 5 mg/kg/día (máximo, 300 mg); rifampicina (RIF), 10 mg/kg/día (máximo, 600 mg); pirazinamida (PZ), 15 a 25 mg/kg/día (de ordinario 2 g) y etambutol (EMB) 15 mg/kg/ día (por lo regular 1 200 mg) o estreptomicina (SPM) 1 g/día por vía intramuscular. Se adminis tran los cuatro fármacos durante dos meses y se continúa sólo con hidrazida del ácido nicotínicorifampicina por cuatro a siete meses más. Se recomienda añadir piridoxina al tratamiento, 25 mg/ día, debido a la frecuencia de neuropatía periférica por hidrazida del ácido nicotínico. En un paciente que no ha recibido tratamiento antirretroviral se recomienda iniciar primero el tratamiento antituberculoso y, de cuatro a ocho semanas después, los fármacos anti rretrovirales a n de evitar el síndrome de reconstitución inmunológica. En caso de que los pacientes ya estén recibiendo tratamiento antirretroviral deberá evaluarse cuidadosamente el uso de rifampicina, ya que es un potente inductor de las enzimas del citocromo CPY450, lo que disminuye las concentraciones séricas de inhibidores de proteasas, y teóricamente afec tan su actividad antirretroviral. La rifabutina tiene menor actividad inductora y la rifapentina posee actividad intermedia. Si se continúa el uso de rifampicina se recomienda, si es posible con base en la historia de antirretrovirales del paciente, utilizar efavirenz a dosis de 800 mg al día durante el tiempo que dura el tratamiento con rifampicina; el uso de nevirapina podría considerarse, aunque no hay suciente evidencia al respecto y, en el caso de los inhibidores de proteasa, el uso concomitante de saquinavir con ritonavir tiene ecacia virológica pero los efectos gastrointestinales hacen menos útil esta opción. Cuando se sospeche Mycobacterium tuberculosis multirresistente deben realizarse pruebas de sensibilidad in vitro; lo ideal es incluir antituberculoso de segunda línea, los cuales se rán utilizados de acuerdo con esa sensibilidad. Los disponibles en México son ciprooxacino, moxioxacino y amikacina; son difíciles de encontrar capreomicina, etionamida, cicloserina y clofazimina. Cuando se demuestre resistencia únicamente a hidrazida del ácido nicotínico se utilizará rifampicina o rifabutina con pirazinamida y etambutol, en dosis intermitentes dos veces por semana después de haber dado tratamiento continuo durante 14 días por seis a nueve meses o cuatro meses después de que el cultivo se vuelva negativo. Cuando sólo haya resisten cia a rifampicina la terapia durará sólo nueve meses, en los que se a dministrarán hidrazida del ácido nicotínico, estreptomicina, pirazinamida y etambutol durante dos meses, seguidos por hidrazida del ácido nicotínico, estreptomicina y pirazinamida durante siete meses. Si se demuestra resistencia a hidrazida del ácido nicotínico y rifampicina (llamada multirresistencia) los tratamientos deben durar 24 meses después de que el cultivo se torne negativo, y consisten en el uso de un aminoglucósido (estreptomicina, amikacina o kanamicina) o capreomicina más una uoroquinolona. Es imprescindible investigar recaída mediante el seguimiento de estos pacientes cada cuatro meses durante dos años. Una de las principales causas de fallas del tratamiento antituberculoso es la falta de apego por parte de los pacientes, de ahí la importancia de adoptar el tratamiento supervisado de uso actual en países desarrollados.
En los casos de tuberculosis en pacientes con VIH, el tratamiento no difiere del administrado a sujetos inmunocompetentes, la cual debe durar seis meses a un año, siempre y cuando haya supervisión.
En un paciente que no ha recibido tratamiento antirretroviral, se recomienda iniciar primero el tratamiento antituberculoso y de cuatro a ocho semanas después los fármacos antirretrovirales, a fin de evitar el síndrome de reconstitución inmunológica.
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INFECCIONES
Las indicaciones para iniciar tratamiento preventivo contra tuberculosis en países desarrollados son: a) una respuesta al PPD > 5 mm en sujetos que no hayan recibido tratamiento contra tuberculosis; b) pacientes que hayan tenido contacto con sujetos con tuberculosis activa, sin importar la respuesta al PPD, edad o tratamiento previo de tuberculosis; c) pacientes con antecedentes de tuberculosis que cursó sin tratamiento o con tratamiento inadecuado. Se recomienda aplicar hidrazida del ácido nicotínico (300 mg/día) más piridoxina (50 mg/día) durante 12 meses, o hidrazida del ácido nicotínico (900 mg) más piridoxina (50 mg) dos ve ces por semana. La alternativa es rifampicina (600 mg/día) o rifabutina (300 mg/día) durante cuatro meses. Estos tratamientos preventivos han logrado disminuir el riesgo de enfermedad activa a dos años de 24-30% a 4-5%. Es difícil adoptar sin crítica estas políticas en los sisteEl complejo M. avium ocurre en mas de salud de México sin evaluar los posibles riesgos de multirresistencias por tratamientos pacientes con inmunodeficiencia inadecuados. Una mejor conducta es iniciar tratamientos completos al demostrar de manera avanzada, por lo general con cifras fehaciente la tuberculosis y evitar al máximo la prolaxis, que en teoría puede generar resis de linfocitos TCD4+ < 100/mm 3. tencia al confrontar a M. tuberculosis a un solo fármaco. El complejo M. avium aparece en pacientes con enfermedad avanzada, por lo general con cifras de linfocitos TCD4+ < 100/mm3. Las características clínicas son: ebre, pérdida de peso, diaforesis nocturna, adenomegalias, dolor abdominal y diarrea. Debe sospecharse parti cipación hepática en pacientes con ebre inexplicable y un valor elevado de fosfatasa alcalina. La radiografía de tórax es anormal en 25% de los casos, con un patrón intersticial en los lóbulos inferiores que sugiere diseminación miliar; también puede haber crecimiento ganglionar mediastínico e hiliar. El diagnóstico debe sospecharse ante bacilos largos y delgados en tinciones ácido alcohol resistentes de muestras de médula ósea, ganglios linfáticos, biopsia hepática o heces. El hallazgo debe conrmarse por hemocultivo o por cultivo de tejido. Dos cultivos positivos en una expectoración sugieren infección pulmonar, con positividad aproximada a las dos semanas. El tratamiento consiste en claritromicina (500 mg dos veces al día), más etambutol (15 mg/kg/día) y rifabutina (300 mg/día). Cuando se demuestra micobacteriemia persistente se agrega ciprooxacino (500 mg dos veces al día), más amikacina (10 a 15 mg/ kg/día). Según se señaló al inicio de la historia natural de la enfermedad la prolaxis contra M. avium es una de las acciones terapéuticas que ha cambiado el curso de la enfermedad. Está indicada cuando el paciente tiene linfocitos CD4+ < 50/mm3 y puede usarse claritromicina (500 mg dos veces al día) o azitromicina (1 200 mg por semana) o rifabutina (300 mg/día). Es posible que al mejorar el estado inmunológico con la TARAA este tratamiento proláctico pueda descontinuarse; sin embargo, aún no existen estudios concluyentes a este respecto.
Los hongos aparecen en estadios avanzados de la infección por VIH en sujetos con < 200 TCD4+. Los implicados más a menudo son Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum ; ambos pueden formar parte de una infección diseminada y rara vez son de localización exclusivamente pulmonar.
Infecciones micóticas Los hongos son causa menos frecuente de infección pulmonar. Aparecen en estadios avanzados de la infección por VIH en sujetos con < 200 TCD4+, los síntomas respiratorios son de moderados a graves y, por lo general, están acompañados de síntomas que indican infección sistémica como: ebre, ataque al estado general y pérdida de peso. Las causas deben sospecharse al identicar microorganismos especícos en secreciones provenientes de la luz bronquial, con la dicultad de que algunos hongos como Aspergillus y Candida pueden aislarse sin ser necesariamente los causales de la neumonía en estudio; a pesar de la alta frecuencia con la que se aíslan son los menos comunes en casos de neumonía micótica. Los implicados más a menudo son Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum ; ambos pueden formar parte de una infección diseminada y rara vez son de localización exclusivamente pulmonar. En la criptococosis pulmonar existe la posibilidad de diseminación al sistema nervioso central en 20% de los casos. En la histoplasmosis predominan los síntomas extrapulmonares, como ataque al estado general, ebre, adenomegalias, sudación profusa vespertina-nocturna, pérdida de peso, diarrea y delirio; existe fungemia además de inltraciones en el bazo, hígado, médula ósea, intestino y sistema nervioso central. Pueden aparecer lesiones papulares en la piel o úlceras mucocutáneas que asemejan molusco contagioso u otras lesiones virales. En casi 10% de los pacientes la histoplasmosis se maniesta como síndrome de sepsis, con ebre, hipotensión, coagulopatía e insuciencia orgánica múltiple asociados con elevación impor-
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tante de la enzima lactato-deshidrogenasa sérica. La radiografía de tórax muestra un patrón intersticial difuso, con crecimiento mediastínico e hiliar. El diagnóstico especíco de histoplasmosis se obtiene al cultivarlo de sangre o tejido. En cualquiera de las causas micóticas el tratamiento de elección es la anfotericina B; la práctica que fue sistemática de la dosis de prueba para tolerancia con 1 mg se ha abandonado en pacientes con sida, en los cuales hay que iniciarla en forma inmediata en dosis altas (25 a 30 mg en venoclisis durante seis horas), seguida por dosis diarias de 0.7 a 1 mg/kg (máximo 50 mg/día) hasta completar 2.5 g. Cuan do las condiciones del paciente se estabilizan la administración de anfotericina B puede ser en días alternos (1 mg/kg) con determinación de creatinina, potasio, calcio y magnesio cuando menos dos veces por semana para evaluar toxicidad y realizar los ajustes correspondientes. Debido a que hay recaída en 50% de los pacientes con histoplasmosis y sida, está indicado el tratamiento de mantenimiento de por vida (excepto en tratados con TARAA con recuperación de CD4+); los esquemas más utilizados son anfotericina B (50 mg, IV, cada semana) o itraconazol (200 mg diarios). No se ha demostrado la utilidad del uconazol. Otras causas micóticas son raras, lo mismo que neumonías debidas a protozoarios como T. gondii o Cryptosporidium.
La más importante de las causas de infección viral es el citomegalovirus, que con frecuencia se aísla junto con otros agentes oportunistas.
Infecciones virales La causa más importante de infección viral es el citomegalovirus, que con frecuencia se aísla junto con otros agentes oportunistas; se ha demostrado que el tratamiento especíco contra este virus no modica el curso de la neumonía oportunista asociada, por lo que la importancia clínica al encontrarlo es motivo de controversia. En una minoría de casos con inltrado inters ticial, hipoxia intensa y en los cuales no se ha identicado un agente especíco, el citomegalovirus pudiera ser el causante de neumonitis, y algunos autores recomiendan dar tratamiento especíco (ganciclovir) aunque su ecacia no está bien comprobada. Deberán considerarse las causas no infecciosas al momento de hacer el diagnóstico di ferencial. Entre algunas posibilidades están la toxicidad por fármacos, embolia pulmonar, hemorragia pulmonar, neumotórax, dicultad respiratoria progresiva del adulto, neumonía intersticial inespecíca, neumonía intersticial linfocítica, sarcoma de Kaposi y linfomas. MANIFESTACIONES RENALES
En 1980 se describió el primer caso de nefropatía asociada con el VIH; parece existir un factor genético ya que 6.9% de los pacientes afroamericanos desarrollan esta enfermedad. Los pa cientes con estadios avanzados de sida, cifras bajas de TCD4+, carga viral alta y coinfección con virus de la hepatitis C tienen mayor probabilidad de sufrir esta complicación. Así mismo, los pacientes con otras enfermedades renales preexistentes como la amiloidosis, la enfermedad renal de cambios mínimos, la crioglobulinemia y la glomerulonefritis autoinmunitaria pacientes con estadios tienen riesgo elevado de nefropatía asociada al VIH. El tratamiento de elección es el inicio de Los avanzados de sida, cifras bajas TARAA. Algunos fármacos como el tenofovir pueden disminuir la depuración de creatinina de TCD4+, carga viral alta sólo en 6 a 10% de los casos. y coinfección con virus de la MANIFESTACIONES RELACIONADAS CON EL VIH
El síndrome de desgaste es la existencia ponderal involuntaria mayor de 10% con respecto al peso habitual, además de diarrea crónica por más de 30 días y ebre de más de 38 °C no explicada por otros medios. La causa de este síndrome es la propia actividad del VIH y suele aparecer en etapas avanzadas. El tratamiento se incia con TARAA, luego con talidomida a dosis de 100 a 300 mg al día por ocho semanas y esteroides anabólicos. Otra manifestación propia de la actividad del VIH es el síndrome retroviral agudo, ya descrito. NEOPLASIAS RELACIONADAS CON EL VIH
Sarcoma de Kaposi Es la neoplasia más frecuente vinculada con la infección por VIH; se maniesta en 9% de los pacientes y no guarda relación con las cifras de TCD4+. Casi todos los pacientes con sarcoma
hepatitis C tienen mayor probabilidad de padecer nefropatía.
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El sarcoma de Kaposi es la neoplasia más frecuente relacionada con la infección por VIH; se manifiesta en 9% de los pacientes y no guarda relación con las cifras de TCD4+. Casi todos los pacientes con sarcoma de Kaposi adquirieron la infección por contacto homosexual y se reconoce asociación causal con el virus del herpes humano 8.
El linfoma es la segunda neoplasia en frecuencia (3% de los pacientes); esto es, 200 veces más común que en la población general y tiende a incrementar se paralelamente a la mayor supervivencia alcanzada por los sujetos infectados por el VIH.
El cáncer cervicouterino en la mujer y el carcinoma epitelioide anal en el varón (etiológicamente asociados con el virus del papiloma) son frecuentes en pacientes con VIH y se comportan más agresivamente que en la población general.
de Kaposi adquirieron la infección por contacto homosexual y se reconoce su asociación cau sal con el virus del herpes humano 8, también encontrado en pacientes con el sarcoma, pero sin sida. El patrón clínico del trastorno es fácil de reconocer pero puede confundirse con varias enfermedades, por lo cual el diagnóstico de certeza requiere biopsia de la lesión sospechosa, la cual típicamente suele ser nodular, pigmentada e inicialmente asintomática, de tamaño variable, desde milímetros hasta placas que alcanzan 5 a 10 cm de diámetro. La pigmentación es violácea o roja, aunque en sujetos de piel oscura puede ser negra; la nodulación por lo regular es palpable; las presentaciones exofíticas son raras (variedad “africana” o nodular) y pueden causar dolor y necrosis. Las manifestaciones más comunes del trastorno son en la piel y la cavidad oral, con afección a vísceras, lo cual lo hace diferente del sarcoma de Kaposi de otros pacientes. El aparato gastrointestinal es afectado en casi 50% de los casos, con predominio en el estómago, el duodeno y el recto. El pulmón es otro órgano comúnmente afectado. Puede haber linfedema de extremidades inferiores, de magnitud no relacionada con el tamaño del tumor en la piel. No hay una clasicación del sarcoma aceptada internacionalmente y suele determinarse como “mínimo” y “avanzado”, según el número, el tamaño y la apariencia de las lesiones, el sitio afectado y la velocidad de crecimiento. El tratamiento recomendado en casos de afectación exclusivamente cutánea o incluso en el paladar blando es la TARAA, se observa remisión de las lesiones en aproximadamente tres meses. En el caso de afectación sistémica, o si la lesión cutánea produce gran afectación estética, se recomienda la quimioterapia. Los diversos esquemas de quimioterapia utilizados dan resultados variables y los fármacos más utilizados son la bleomicina, la vinblastina y la vincristina.
Linfoma Es la segunda neoplasia en frecuencia (3% de los pacientes); esto es, 200 veces más común que en la población general y tiende a incrementarse paralelamente a la mayor supervivencia alcanzada por los sujetos infectados por el VIH. El linfoma ocurre con cuentas de linfocitos TCD4+ < 200/mm3. Los factores que tal vez contribuyan al desarrollo de linfomas son la inmunodepresión inducida por el VIH, la estimulación antigénica crónica y la sobreproducción de citocinas. La mayor parte son linfomas no Hodgkin y se reconocen tres categorías principa les: a) inmunoblástico de células grandes (grado III o IV); b) Burkitt o tipo Burkitt (de células pequeñas no hendidas) y c) difuso de células grandes. El linfoma primario del sistema nervio so central es la presentación extraganglionar más frecuente y no guarda relación con linfomas sistémicos. Alrededor del 70 a 90% de estos linfomas son de células B y el resto de células T; la mitad de los linfomas no Hodgkin contiene ADN del virus de Epstein-Barr; también hay in dicios de asociación con el virus del herpes humano 8 relacionado con el sarcoma de Kaposi, al menos en lesiones extraganglionares de cavidades. La presentación clínica varía de acuerdo con su localización; suele sospecharse linfoma cuando el paciente tiene ebre inexplicable, linfadenopatía, síntomas B al descartar las infecciones usualmente relacionadas con sida o al fracasar los tratamientos empíricos contra estas últimas. Los regímenes de quimioterapia uti lizados han dado malos resultados por el alto grado de malignidad de est os linfomas. Otras neoplasias El cáncer cervicouterino en la mujer y el carcinoma epitelioide anal en el varón (etiológicamente asociados con el virus del papiloma) son otros de los más frecuentes y se comportan más agresivamente que en la población general; por tal motivo es obligada la inspección de ano, vulva y vagina, así como la realización de la prueba de Papanicoláu, aun en jóvenes in fectadas, cada 6 a 12 meses, así como biopsia cervical cuando el resultado sea anormal debido a la rápida evolución a carcinoma. RECOMENDACIONES DE PROFILAXIS PARA INFECCIONES OPORTUNISTAS E INMUNIZACIONES
La prolaxis para infecciones oportunistas se detalla en el cuadro 234.7.
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Cuadro 234.7. Profilaxis primaria para infecciones oportunistas
Enfermedad
Indicación
Fármaco recomendado
Tuberculosis
PPD > 5 mm Área endémica
Isoniazida 5 mg/kg/día + piridoxina 50 mg VO por 12 meses o isoniazida 900 mg + piridoxina 100 mg dos veces por semana por nueve meses Rifampicina 600 mg/día o rifabutina 300 mg al día por cuatro meses
Pneumocystis jirovecii
< 200 células TCD4+
TMP/SMX 160/800 mg al día o sulfona (dapsona) 50 mg cada 12 horas o pentamidina en aerosol 300 mg/semana o atovacuona 1 500 mg/día
Toxoplasmosis
< 100 células TCD4+
TMP/SMX 160/800 mg/día o sulfona 50 mg/día + pirimetamina 50 mg/semana + ácido polínico 25 mg/semana
Mycobacterium avium
< 50 células TCD4+
Azitromicina 1 200 mg/semana o claritromicina 500 mg cada 12 horas
TMP/SMX: trimetoprima-sulfametoxazol.
No se ha demostrado benecio de la prolaxis primaria en el caso de citomegalovirus, candidiasis, criptococosis, histoplasmosis o coccidioidomicosis. En estos casos únicamente se recomienda prolaxis secundaria. Es posible suspender la prolaxis primaria y secundaria para Pneumocystis jirovecii y toxoplasma si se logran cifras de TCD4+ superiores a 200 células durante más de seis meses. De la misma forma, puede suspenderse la prolaxis secundaria para citomegalovirus si se consigue incremento sostenido de TCD4+ por arriba de 150 células, y puede suspenderse la prolaxis primaria para complejo M. avium y secundaria para criptococosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis si la cifra es mayor a 100 células de forma sostenida. En los pacientes con deterioro inmunológico, por el contrario, debe restablecerse la prolaxis primaria o secunda ria, según sea el caso congruente con la cifra de TCD4+.
Es posible suspender la profilaxis primaria y secundaria para Pneumocystis jirovecii y toxoplasma si se logran cifras de TCD4+ superiores a 200 células por más de seis meses.
Puede suspenderse la profilaxis seInmunizaciones Tanto la inmunidad celular como la humoral se afectan en los pacientes con infección por cundaria para citomegalovirus si se el VIH, esta deciencia evoluciona conforme avanza la enfermedad, por lo que las inmuni - consigue incremento sostenido de zaciones deben efectuarse en pacientes que aún no llegan a la deciencia inmunológica. En TCD4+ por arriba de 150 células, y puede suspenderse la profilaxis los pacientes con estadio avanzado de la enfermedad conviene iniciar primero el tratamiento primaria para complejo M. avium antirretroviral, para que cuando se comience la inmunización existan mayores probabilidades y secundaria para criptococosis, de respuesta inmunológica. No se recomienda el uso de vacunas de bacterias o de virus vivos histoplasmosis y coccidioidomiatenuados como la BCG, la vacuna oral contra poliomielitis, tifoidea, varicela zóster y ebre cosis si la cifra es mayor a 100 amarilla. El cuadro 234.8 muestra las recomendaciones para inmunización en el paciente con células de forma sostenida. infección por el VIH. Las recomendaciones para la vacunación contra difteria y tétanos son similares a las de los adultos inmunocompetentes con respecto a las vacunas recomendadas para viajes internacio nales; pueden administrarse la vacuna tifoídica inactivada en lugar de la vacuna oral de virus vivo, la vacuna contra hepatitis A, encefalitis japonesa B y la inactivada de poliomielitis, si se requiere por las condiciones del viaje.
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
Principios básicos del tratamiento En México se dispone actualmente de 21 fármacos antirretrovirales; no obstante, elegir el tratamiento de inicio resulta una tarea compleja pues de esta elección dependerá la respuesta
Las recomendaciones para la vacunación contra difteria y tétanos son similares a las de los adultos inmunocompetentes.
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Cuadro 234.8. Inmunizaciones para el paciente con infección por el VIH
Se recomienda inicio de tratamiento antirretroviral en cualquier paciente con menos de 200 células TCD4+.
Enfermedad
Indicación
Vacuna recomendada
S. pneumoniae
Todos los pacientes. Respuesta menor en sujetos con < 200 TCD4+
Vacuna neumocócica 0.5 mL IM cada cinco años
Influenza
Todos los pacientes. Respuesta menor en sujetos con < 200 TCD4+
Vacuna contra influenza 0.5 mL IM por año
Hepatitis B
Pacientes con anticuerpos HBc negativos
Vacuna contra virus de la hepatitis B, tres dosis
al tratamiento inicial y los posteriores, la generación de resistencias y, a largo plazo, la supervivencia del paciente. Existen diversas guías para el uso de medicamentos antirretrovirales, tanto en México como en el extranjero, pero los principios básicos del tratamiento son los mismos y se discuten a continuación. El primer principio es que la infección por el VIH es una enfermedad incurable debido a que la replicación del VIH es continua y en algún momento producirá daño inmunológico. El objetivo principal del tratamiento es retardar la aparición de enfermedades oportunistas, aunque esta meta se ha logrado exitosamente por años con la TARAA. El esquema elegido debe tener una adecuada potencia antirretroviral a n de evitar que el tratamiento falle, debe seleccionarse el esquema que fomente un mejor apego con el menor número de dosis, con los menores efectos secundarios y que evite interacciones farmacológicas. Los medi camentos antirretrovirales deben tomarse a las dosis y horarios prescritos y deben iniciarse de manera simultánea. Finalmente, es importante señalar que salvo algunas excepciones –como el caso del síndrome retroviral agudo– el inicio del tratamiento antirretroviral no constituye una urgencia. En los pacientes con enfermedades oportunistas la prioridad es el tratamiento de esas enfermedades en sí, y una vez resuelto este problema puede iniciarse el tratamiento antirretroviral. En el cuadro 234.9 se muestran, por grupos, los medicamentos antirretrovirales disponibles en nuestro país. Se dispone también de medicamentos cofor mulados, como Trizivir (ZDV + 3TC + ABC), Truvada (TDF + FTC), Epzicom ( 3TC + ABC) y Combivir (ZDV + 3TC), y cada vez se integran nuevos medicamentos al arsenal terapéutico. ®
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Se recomienda diferir el inicio de tratamiento en los pacientes con más de 350 células TCD4+ ya que estos pacientes tienen menor riesgo de enfermedades oportunistas.
Criterios de inicio 1. Se recomienda que el inicio del tratamiento sea con antirretrovirales en cualquier paciente con menos de 200 células TCD4+, ya que estos pacientes tienen alto riesgo de enfermedades oportunistas, esta recomendación es independiente de las cifras de cuenta viral. 2. Se recomienda diferir el inicio del tratamiento en los pacientes con más de 350 células TCD4+ debido a que estos pacientes tienen menor riesgo de enfermedades oportunistas. En este caso, si la cuenta viral es menor a 100 000 copias/mL, se recomienda monitorizar cada seis meses, y si la de antirretrovirales es mayor a 100 000 copias/mL monitorizar cada cuatro meses. Sin embargo, debe considerarse iniciar el tratamiento antirretroviral si la disminución de células TCD4+ o el incremento de la cuenta viral muestran una tendencia de progresión acelerada. 3. Independientemente del valor de la cuenta viral, en el grupo de pacientes con células TCD4+ de 201 a 350 se recomienda ofrecer el tratamiento antirretroviral dependiendo de la situación individual del paciente.
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Cuadro 234.9. Medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITRAN)
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITRnAN)
Abacavir (ABC) Didanosina (ddI) Emtricitabina (FTC) Estavudina (d4T) Lamivudina (LMV) Zalcitabina (ddC) Zidovudina (ZDV)
Efavirenz (EFV) Nevirapina (NVP)
Inhibidores de proteasa (IP)
Amprenavir (APV) Atazanavir (ATV) Fosamprenavir (FAPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (CGB) (SQV-CGB) Saquinavir (GCD) (SQV-CGD) Tipranavir (TPV)
Otros
Inhibidores de la fusión:
Enfuvirtida (ENF)
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleótidos
Tenofovir (TDF)
Evaluación de la respuesta Objetivos del tratamiento
La meta principal del tratamiento es suprimir la replicación viral lo más que se pueda, durante el mayor tiempo posible, así como conseguir la restauración del sistema inmunológico o evitar La meta principal del tratamiento su deterioro, y nalmente disminuir la morbilidad y la mortalidad del paciente. Se considera en pacientes con VIH es supribuena respuesta cuando se disminuye un logaritmo de la cuenta viral a las cuatro semanas de mir la replicación viral lo más haber iniciado el tratamiento antirretroviral. Idealmente, los pacientes deben lograr una cuenta posible, durante el mayor tiempo viral menor de 50 copias/mL a la semana 24 de tratamiento, pero si se inicia con una cuenta posible, así como conseguir la viral muy elevada esta meta podría tardar más tiempo en lograrse. En los pacientes con cuenta restauración del sistema inmuviral de baja magnitud, es decir, menor a 2 000 copias/mL, y en quienes exista benecio in - nológico o evitar su deterioro y, munológico sostenido puede valorarse continuamente con el tratamiento antirretroviral si no finalmente, disminuir la morbilidad y la mortalidad del paciente. se cuenta con recursos para realizar pruebas de resistencia, o si el arsenal de medicamentos es limitado. Criterios de falla
Se consideran criterios de falla: a) disminución del ARN-VIH plasmático menor a 0-5-0.75 log10 a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento, o reducción menor a un log a las ocho semanas de inicio del tratamiento; b) incapacidad del esquema para suprimir el ARN-VIH a cifras por debajo del límite de detección, después de cuatro a seis meses de haber iniciado el tratamiento; c) detección repetida del ARN-VIH en plasma posterior a haber logrado una
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Las recomendaciones de tratamiento del VIH se hacen tomando en cuenta la efectividad en términos virológicos e inmunológicos, así como la solidez metodológica de los estudios. Con base en estos criterios los esquemas recomendados incluyen la combinación de dos ITRAN + un IP reforzado, es decir, con ritonavir, o dos ITRAN + un ITRnAN.
Los factores relacionados con la falla del tratamiento en VIH incluyen un apego inadecuado al régimen de antirretrovirales, la re sistencia viral a fármacos y algunos factores como absorción insuficiente o interacciones farmacológicas.
Los medicamentos antirretrovirales se han relacionado con una amplia gama de efectos secundarios y algunas toxicidades pueden ser producidas por uno o varios fármacos.
cuenta viral indetectable; d) cualquier incremento signicativo del ARN-VIH en plasma (tres veces o más) con respecto al nadir en ausencia de infección intercurrente, vacunación, o si se utilizan pruebas de investigación; e) disminución persistente de la cifra de linfocitos TCD4+ medidos en dos ocasiones diferentes, y f) deterioro clínico.
Combinaciones recomendadas Esquemas de inicio
Las recomendaciones de tratamiento se hacen tomando en cuenta la efectividad en términos virológicos e inmunológicos, así como la solidez metodológica de los estudios. Con base en estos criterios los esquemas recomendados incluyen la combinación de dos ITRAN + un IP reforzado, es decir, con ritonavir, o dos ITRAN + un ITRnAN. Para elegir el tipo de combi nación es importante tomar en cuenta la situación individual del paciente, el estilo de vida, el género, la probabilidad de efectos secundarios a corto y largo plazos el potencial para buen apego al tratamiento y la existencia o ausencia de otras enfermedades como tuberculosis o hepatitis viral B o C. En relación con el potencial antirretroviral las combinaciones de ITRAN recomenda das con base en los criterios previamente mencionados incluyen: ZDV+LMV, TDF+FTC, ZDV+ddI, ZDV+FTC y ABC+LMV, deben evitarse las combinaciones que favorezcan toxicidades como d4T+ddI o d4T+ddC, en general, el ddC ha caído en desuso por la elevada frecuencia de toxicidad; generalmente no se recomienda inicio de tratamiento que incluya al d4T, también por la toxicidad mitocondrial. Con respecto al IP, se recomienda que siempre y cuando sea posible se administren a dosis reforzada o “booster”, lo cual consiste en adicionar dosis bajas de RTV al IP, cuando se administra de esta forma el fármaco se abrevia como /r. El LPV/r ha demostrado ecacia virológica e inmunológica pero tiene el inconveniente de provocar dislipidemia a mediano y largo plazos. Otros IP recomendados son el ATV solo o reforzado con RTV, y el SQV/r, aunque puede utilizarse el IDV/r de forma exitosa la elevada frecuencia de síntomas de litiasis ureteral han limitado su uso, mientras que ha disminuido la utilización del nelnavir por los efectos secundarios, el número de tabletas y el hecho de que no puede administrarse con reforzamiento. Finalmente, el ITRnAN más utilizado es el EFV, aunque el estudio 2NN demostró potencia virológica equivalente con el uso de NVP. La limi tante del EFN son los efectos en el sistema nervioso central y la teratogenicidad, mientras que la NVP puede ocasionar toxicidad hepática en pacientes con cifras altas de TCD4+.
Consideraciones en pacientes con falla previa En promedio, un esquema de antirretrovirales tiene una vida media útil de 18 a 24 meses, aunque los esquemas de tipo TARAA se han optimizado y cada vez tienen duración mayor. Los factores relacionados con la falla del tratamiento incluyen apego inadecuado al régimen de antirretrovirales, la resistencia viral a fármacos y algunos factores como absorción insu ciente o interacciones farmacológicas. Cuando el paciente muestra falla del tratamiento es conveniente la realización de pruebas de resistencia en las que se abunda líneas adelante. Independientemente de si se cuenta o no con estas pruebas, debe tomarse en cuenta el esquema previo del paciente, la causa de la falla y los fármacos disponibles para el siguiente esquema aunque es un hecho que el éxito del tratamiento antirretroviral es inversamente proporcional al número de medicamentos que haya tomado el paciente. En general, se recomienda utilizar dos ITRAN nuevos y un ITRnAN si el paciente inició con un IP, o dos ITRAN nuevos y un IP/r si el paciente inició con un ITRnAN. En algunos casos se puede utilizar otro IP después de la falla con un fármaco de la misma clase si el perl de resistencia lo permite. Se sugiere asesoría por expertos al seleccionar esquemas para pacientes en primera falla y subsecuentes. Efectos secundarios a corto plazo Los medicamentos antirretrovirales se han asociado a una amplia gama de efectos secunda rios, y algunas toxicidades pueden ser producidas por uno o varios fármacos. Los ITRAN se han asociado con neuropatía periférica y pancreatitis, en particular el d4T y el ddI. La mielotoxicidad puede ser ocasionada por la ZDV, pero también otros fármacos utilizados en
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los pacientes con infección por el VIH como cotrimoxazol, ganciclovir, hidroxicarbamida, interferón, ribavirina, quimioterapia, anfotericina B, cidofovir, dapsona, ucitosina, interfe rón alfa, linezolid, peg-interferón alfa, primaquina, pirimetamina, rifabutina, sulfadiazina y valganciclovir pueden afectar la médula ósea. También puede ocurrir nefrotoxicidad por dife rentes mecanismos, el uso de IDV con o sin dosis de reforzamiento se ha asociado con litiasi s renal y ureteral, pero otros fármacos como los aminoglucósidos o la anfotericina B pueden, per se, producir daño en la función renal. El TDF puede ocasionar también una disminución no signicativa de la ltración glomerular en un pequeño porcentaje de casos. Los tres grupos de medicamentos pueden producir transaminasemia de leve a moderada, aunque la NVP y en menor grado el EFV pueden llegar a producir hepatitis tóxica. La diarrea está relacionada con el uso de IP y, nalmente, pero no por ello menos importante, los ITRnAN, el APV y el ATV pueden producir exantema, lo mismo que el abacavir (ABC), aunque en este último caso, la reacción por hipersensibilidad puede ser aguda en un pequeño porcentaje de pacientes. A excepción del ABC, el resto de los fármacos que producen exantema puede reiniciarse sin comprometer la vida del paciente, y en algunos casos, el paciente los tolera adecuadamente. En cambio, el reiniciar ABC en un paciente que haya tenido reacción previa puede ser fat al.
Efectos secundarios a largo plazo y su tratamiento En la génesis del denominado síndrome de lipodistroa, que característicamente incluye alteraciones de los lípidos séricos, lipoatroa y acumulación anormal de grasa corporal, pueden participar tanto los IP, que contribuyen a la acumulación de grasa, como los ITRAN, que producen lipoatroa, aunque los pacientes afectados pueden tener sólo uno o varios componentes del síndrome. El uso de IP se ha asociado con un amplio espectro de complicaciones crónicas entre las que se encuentran la alteración de la resistencia a la insulina, la redistribución de la grasa corporal y la dislipidemia. La prevalencia de alteraciones morfológicas con el uso de IP varía desde 20 hasta 80%. La dislipidemia se ha reportado hasta en 40% de los pacientes y ocurre de forma más frecuente con algunos fármacos como el ritonavir o el lopinavir/ritonavir, la alteración li pídica predominante es la hipertrigliceridemia, pero puede haber también hipercolesterolemia. Hasta el momento, los ITRnAN no se han vinculado con modicación de la grasa corporal, pero sí con dislipidemia, aunque con menor frecuencia que los IP. En este caso predomina la hipercolesterolemia de tipo HDL, particularmente en el caso de la nevirapina y en menor grado puede ocurrir hipertrigliceridemia. Finalmente, la complicación crónica más evidente en el grupo de los ITRAN es la li poatroa, el aspecto físico de una persona en esta complicación puede variar desde ser casi imperceptible hasta llegar a un grado avanzado. Con el uso de estavudina (d4T) puede ocu rrir lipoatroa hasta en 48% de los casos, mientras que con zidovudina el porcentaje es de aproximadamente 22%. Otros efectos adversos relacionados con los ITRAN son la neuropatía periférica, la hiperlactatemia y la esteatosis hepática.
Reiniciar el abacavir en un paciente que haya tenido reacción previa puede ser fatal.
En la génesis del denominado síndrome de lipodistrofia que característicamente, incluye alteraciones de los lípidos séricos, lipoatrofia y acumulación anormal de grasa corporal, pueden participar tanto los IP, que contribuyen a la acumulación de grasa, como los ITRAN, que producen lipoatrofia, aunque los pacientes afectados pueden tener sólo uno o varios componentes del síndrome.
Interacciones farmacológicas Para el internista es de especial interés el conocer las interacciones farmacológicas de los medicamentos antirretrovirales. Tanto los IP como los ITRnAN se metabolizan por vía del citocromo p450, subenzima CYP3A. Mientras que los IP son inhibidores del citocromo los ITRnAN son inductores. Los antirretrovirales tienen interacciones entre sí y en ocasiones se Los antirretrovirales tienen interequiere ajuste de dosis, pero con respecto a otros medicamentos, es importante mencionar racciones entre sí y en ocasiones que los antihistamínicos en general están contraindicados; el lorazepam puede ser utilizado, se requiere ajuste de dosis con pero el resto de los ansiolíticos está contraindicado, los anticonvulsivos y los agentes anesté - respecto a otros medicamentos, los sicos deberán utilizarse con precaución tomando en cuenta los ajustes de dosis. Las concentra - antihistamínicos en general están el lorazepam ciones séricas de la claritromicina y la eritromicina se incrementan con el uso de IP, lo mismo contraindicados, puede ser utilizado, pero el resto que algunos antiarrítmicos, como la amiodarona y los calcioantagonistas. Con respecto a las de los ansiolíticos está contraestatinas, sólo está recomendado el uso de pravastatina y uvastatina, aunque esta última debe indicado, los anticonvulsivos y administrarse con precaución si se combina con EFV. Está contraindicado el uso de simvas - los agentes anestésicos deberán tatina y de lovastatina. administrarse con precaución.
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RESISTENCIA DEL VIH A MEDICAMENTOS
El fenómeno de la resistencia viral ocurre cuando el virus se desarrolla en presencia del fármaco, lo cual se denomina presión selectiva, aunque también se han detectado virus resistentes en pacientes sin tratamiento antirretroviral, lo cual ocurre por trasmisión del virus resistente.
Las mutaciones se desarrollan bajo la presión selectiva de un medicamento, pero cuando se suspende el fármaco las mutaciones en oca siones pueden no detectarse, no porque hayan desaparecido sino porque la variante viral que expre sa dicha mutación ha disminuido en la sangre del paciente y ha sido sustituida por otra población.
El fenotipo es una prueba que evalúa la capacidad de un fármaco para inhibir el crecimiento de un virus en cultivo.
Generalidades El fenómeno de la resistencia viral ocurre cuando el virus se desarrolla en presencia del fárma co, lo cual se denomina presión selectiva, aunque también se han detectado virus resistentes en pacientes que nunca recibieron tratamiento antirretroviral, lo cual ocurre por trasmisión del virus resistente. En una cohorte de 1 600 pacientes de 17 países europeos, se encontró una tasa de resistencia genotípica de 6.7% para ITRAN, 2.6% a ITRnAN y 2.2% a IP; 1.7% de la población estudiada tenía resistencia a dos o más medicamentos antirretrovirales. En Estados Unidos el porcentaje es aun mayor, de 8.2% para IP, 7.1% para ITRnAN, 8.2% para ITRAN y 5.8 % de resistencia a dos o más fármacos. Con respecto a los pacientes que han tenido experiencia con medicamentos antirretrovirales la prevalencia de resistencia a fármacos es alarmante, en un estudio realizado en una cohorte de 1 906 pacientes con cuenta viral > 500 copias/mL, 78% de los pacientes tenían resistencia a un fármaco, 50% a dos o más medica mentos y 14% tenían resistencia a múltiples fármacos. Las pruebas de resistencia no pueden predecir al cien por ciento la susceptibilidad del virus a los medicamentos antirretrovirales, pero son la forma más certera de elegir un tratamiento adecuado; en diferentes estudios se ha demostrado que elegir tratamientos de rescate con base en el genotipo o el fenotipo resulta en menor frecuencia de falla virológica y en terapias exitosas por más tiempo. Las pruebas de resistencia de las que se dispone son el genotipo y el fenotipo. Genotipo El genotipo es una prueba de laboratorio que detecta mutaciones especícas o sustituciones de nucleótidos en la región gag-pol del genoma del VIH-1 de un determinado suero proble ma. Las secuencias se comparan posteriormente con las de un virus sin presión selectiva de medicamentos, esto es, virus salvaje o wild-type. En general, el procedimiento consta de la amplicación por PCR de una región especíca del virus seguida de algún método de detec ción de mutaciones, los más comunes son: la secuenciación de ADN, el reacomodo de genes y el ensayo de línea de prueba. Existen varios ensayos comerciales disponibles en la actualidad como TRUGENE, VircoGEN, GeneSeq, Genosure y HIV-1 Genotype. El genotipo se realiza cuando el paciente muestra falla del tratamiento antirretroviral y tiene > 1 000 copias/mL en sangre, algunas guías recomiendan la realización de esta prueba en los pacientes sin experiencia con tratamiento antirretroviral, cuando puede documentarse que la infección es reciente o cuando se trata de infección aguda; sin embargo, la mayor utilidad es en los pacientes con falla de tratamiento previo, ya sea desde la primera falla, y en pacientes con terapia de rescate. El momento ideal para realizar la prueba es cuando el paciente se encuentra tomando fármacos antirretrovirales o que no haya un período mayor a dos semanas de suspensión; la razón es que el genotipo sólo detecta las mutaciones de la población viral mayoritaria y no puede detectar mutaciones de variantes menores a 25%. Las mutaciones se desarrollan bajo la presión selectiva de un medicamento, pero cuando se suspende el fármaco las mutaciones en ocasiones pueden no detectarse, no porque hayan desaparecido sino porque la variante viral que expresa dicha mutación ha disminuido en la sangre del paciente y ha sido sustituida por otra población. Cuando se suspenden todos los medicamentos antirretrovirales la población que emerge es a expensas de virus salvaje y, en estos casos, la ausencia de mutaciones puede llevar al clínico a un optimismo ingenuo. Fenotipo El fenotipo es una prueba que evalúa la capacidad de un fármaco para inhibir el creci miento de un virus en cultivo. La concentración del medicamento que se requiere para inhibir en 50% el crecimiento viral se denomina IC50, de la misma forma, la IC90 es la concentración necesaria del fármaco para inhibir en 90% el crecimiento viral. Los ensayos comerciales con los que se realiza esta prueba son Phenosense, Antivirogram y HIV-1 Phenoscript.
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En esta prueba se comparan el cultivo de un virus salvaje con el de un virus problema recombinado y se reporta el número de veces que se necesita incrementar las concentraciones del fármaco para inhibir el crecimiento del virus. Al igual que con el genotipo, se recomienda la realización de la prueba en pacientes con falla del tratamiento antirretroviral y en pacientes con infección aguda por VIH. No se reco mienda en pacientes con infección establecida, salvo si puede demostrarse que ocurrió recientemente. Al igual que con el genotipo, es preferible que el paciente se encuentre bajo la presión selectiva de los medicamentos para realizar el fenotipo, se requiere también una cuenta viral mínima de 1 000 copias/mL y la prueba no detecta alteraciones en población viral minoritaria. PROFILAXIS POSEXPOSICIÓN
Para decidir el inicio y tipo de prolaxis es importante evaluar la naturaleza del accidente, En caso de accidente ocupacional es decir, si afectó una gran región de piel, si la mucosa o la piel se encuentran intactas y el debe acudirse de inmediato con un para calificar el riesgo con tiempo de exposición con el uido contaminado. El tipo de uido contaminante es también experto base en la fuente del accidente, es importante; la sangre, el líquido cefalorraquídeo, el semen, las secreciones vaginales y los decir, el paciente, y en la severidad líquidos de serosas se consideran contaminantes, mientras que la orina, las heces y la saliva y características de la exposición. no lo son. Con respecto al instrumento con el que ocurrió el accidente, si se trata de una aguja hueca como las utilizadas en el aspirado de médula ósea o la punción de un catéter subclavio, el riesgo es mayor que con una aguja de venopunción. Finalmente, debe tomarse en cuenta que los pacientes con estadios más avanzados, mayor cuenta viral y menor conteo de TCD4+ son más susceptibles de trasmitir la infección durante un accidente ocupacional. En todo caso, el riesgo de infección por el VIH por un accidente ocupacional es extraordinamente bajo, de 0.3% en casos de picadura de aguja contaminada y de 0.09% en casos de contacto con material contaminado con mucosas, especialmente conjuntivas. En caso de accidente ocupacional debe acudirse de inmediato con un experto para cali car el riesgo con base en la fuente del accidente; es decir, el paciente y en la severidad y características de la exposición. De acuerdo con el riesgo de infección (alto, moderado o bajo) se recomienda o no el uso de tratamiento antirretroviral, tomando en cuenta el riesgo de efectos adversos de los fármacos contra el benecio de utilizar los medicamentos. Si se decide dar prolaxis farmacológica ésta debe iniciarse dentro de las primeras cuatro horas del accidente, aunque se ha demostrado cierta utilidad de iniciar los fármacos hasta 72 horas después del accidente. Lo cierto es que cuanto más tiempo transcurra desde el accidente hasta el inicio de la administración de fármacos, menor será el benecio. Si ocurre un accidente se recomienda el lavado simple con agua y jabón, pues el uso de algunos antisépticos locales puede producir irritación de la piel favoreciendo la penetración del virus lejos de evitarla. Debe evitarse a toda costa incrementar la supercie de exposición, como cuando se efectúan incisiones en el sitio Otra medida que debe tomarse es del accidente. realizar la serología para VIH al Otra medida que debe tomarse es realizar la serología para VIH al trabajador de la salud y trabajador de la salud y repetirla repetirla a los tres, seis y doce meses, tanto con nes médicos como legales. a los tres, seis y doce meses, tanto Si el riesgo de trasmisión es bajo no se recomienda el uso de fármacos antirretrovirales, con fines médicos como legales. en casos de riesgo moderado debe valorarse el riesgo-benecio y se recomienda el uso de ZDV+LMV durante un mes; nalmente, si el riesgo es elevado se recomienda la combinación de 2 ITRAN + LPV/r o ATV/r también durante un mes. Existe menos información acerca de las ventajas de la prolaxis no ocupacional, como podría ocurrir en los casos de violación. En esos casos se recomienda la prescripción de 2 ITRAN LPV/r o ATV/r durante un mes. Sin embargo, en diversos estudios controlados con un número pequeño de pacientes se ha encontrado una tasa alta de suspensión del tratamiento debido a los efectos adversos. LECTURAS RECOMENDADAS • Bartlett JG, Gallart JE. Medical management of HIV. Health Publishing Business Group. 4th ed. Estados Unidos, 2004. • Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000;356:1423-30.
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235. Infecciones por citomegalovirus
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
INTRODUCCIÓN
La infección por citomegalovirus es muy frecuente pero su expresión clínica es rara en el huésped inmunocompetente y común en inmunocomprometidos.
Las infecciones virales representan una causa de morbilidad en el humano. La infección por citomegalovirus es muy frecuente pero su expresión clínica es rara en el huésped inmunocompetente y común en inmunocomprometidos como: pacientes con trasplante de órganos, tumores, sida, pacientes que reciben terapia inmunodepresora o con deciencia idiopática de CD4. La mayoría de los estudios establecen que la población ha estado expuesta (entre 40 y 100%) a los anticuerpos contra el virus. En los niños se observa que 20% tiene anticuerpos y en tanto avanza la edad se incrementa esa seroprevalencia. En el huésped inmunocompetente la expresión clínica puede no existir o ser leve; en el paciente inmunocomprometido la presentación es diversa con expresiones que van desde se vera hasta la muerte. Establecer el diagnóstico de certeza requiere del conocimiento de los valores predictivos de cada una de las pruebas. Es fundamental determinar las limitaciones de las pruebas serológicas, la utilidad y factibilidad de la determinación de antígenos virales, pruebas moleculares y el cultivo viral. La terapia anticitomegalovirus representa un reto si se consideran los casos resistentes a la terapia de primera línea y la necesidad de desarrollar nuevos antivirales para dichos casos. No obstante, se cuenta con una alternativa terapéutica para cada uno de los casos, incluyendo la reconstitución inmunitaria.
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DEFINICIÓN
La infección aguda por citomegalovirus tiene una expresión clínica variable que depende del estado inmunológico del huésped. La presentación común es asintomática o con cuadros leves de ebre, malestar general, cefalea, exantema y linfocitosis; menos comunes son la faringitis exudativa, esplenomegalia y linfadenopatía. Son relativamente raros hepatitis ictérica, síndrome de Guillain Barré, encefalitis, miocarditis, neumonitis y la infección diseminada.
La infección aguda por citomegalovirus tiene una expresión clínica variable que depende del estado inmunológico del huésped. La pre sentación común es asintomática.
AGENTE
El citomegalovirus (herpes virus humano tipo 5) fue descrito en 1881 por Ribbert y estudia do posteriormente por Goodpasture y Talbot, seguidos de Von Glahn y Pappenheimer; pero fue hasta 1953 que se le logró observar al microscopio electrónico. Finalmente se consiguió aislarlo en tres centros diferentes. Hoy se reconoce que el citomegalovirus pertenece a la fa milia Herpesviridae y es considerado un Betaherpesvirinae (cuadro 235.1) con diámetro de 120 a 200 nm. Se encuentra protegido con una nucleocápside icosaédrica compuesta por 162 capsómeros hexagonales protegidos por un tegumento amorfo y una envoltura lipídica. Es un virus ADN de doble cadena de aproximadamente 240 kb conformado por aproximadamente 245 000 pares de bases. El genoma del citomegalovirus presenta 200 genes (UL 1-165) que codican aproxima damente 65 glicoproteínas con diversas funciones: la glicoproteína B (gB agpUL55) que se encuentra en la envoltura y es el antígeno a la respuesta inmunitaria del huésped; la glicoproteína H cuya función es la adherencia del virus a la célula; la glicoproteína L que sirve para el transporte intracelular del virus; la proteína de la membrana integral (gM) hidrófoba, soluble con varios dominios, y la glicoproteína gB que es diversa y está relacionada con los diferentes subtipos y asociada con diferentes enfermedades. El estudio de los genes UL 74 y UL 146, que tienen un comportamiento variable, de termina los genotipos de los cuales se han denido 14 diferentes, llamados secuencialmente genotipos 1-14 de citomegalovirus. El citomegalovirus se inactiva por calor (temperatura de 56 ºC o mayor durante 30 minu tos), pH ácido, luz ultravioleta, solventes orgánicos y desecación.
Replicación Al entrar en contacto el citomegalovirus con la célula blanco el sulfato de heparano de la estructura viral se une a la supercie de la célula del huésped, unión en la que participan la glicoproteína B (gB) y el complejo glicoproteína (gCII) que se adhieren a los receptores celu lares y se fusionan con la membrana. Después la cápside y el tegumento entran al citoplasma celular donde se acumula en los microtúbulos y son transportados por los poros nucleares. El genoma es transportado al núcleo de la célula incorporándose al genoma celular. Los genes virales son expresados en las diferentes fases del ciclo de replicación: fase inmediatamente temprana (IE) donde los genes son transcriptos en la presencia de inhibidores de la síntesis proteínica; fase temprana (E) en la que la expresión de genes toma se produce en presencia de inhibidores de la síntesis del ADN viral y, fases tardías (L) donde la expresión de genes puede mostrarse después de la síntesis del ADN viral. Los productos genéticos ex Cuadro 235.1. Familia Herpesviridae Familia
Virus
α Herpesviridae
Herpes simple 1 Herpes simple 2 Herpes simple 3 (varicela zóster) Herpes virus 5 (citomegalovirus) Herpes virus 6 Herpes virus 7 Herpes virus 4 (Epstein-Barr) Herpes virus 8
b Herpesviridae
g Herpesviridae
El citomegalovirus se inactiva por calor (temperatura de 56 ºC o mayor durante 30 minutos), pH ácido, luz ultravioleta, solventes orgánicos y desecación.
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El citomegalovirus (CMV) tiene una distribución mundial. La seroprevalencia oscila entre 60 a 100% dependiendo de la edad, situación geográfica, grupo étnico y nivel socioeconómico.
presados en las diferentes fases cumplen varias funciones en el ciclo de replicación viral. En la fase IE la proteínas son moléculas regulatorias en la expresión temprana de los genes virales y son responsables de la preparación y ejecución de la replicación del ADN viral; las proteínas tardías están involucradas en la estructura del virus y en la destrucción de la célula infectada. Después de la infección primaria el virus persiste en forma latente, esa es una caracterís tica de los herpes virus y puede reactivarse en un tiempo posterior (o el huésped tener reinfec ciones con otras cadenas y volver a expresarse). Las células involucradas son las hematopoyéticas pero en últimos años otros órganos también se encuentran involucrados. EPIDEMIOLOGÍA
En los pacientes inmunocomprometidos, como los receptores de trasplante de pulmón, hígado, riñón y corazón el CMV es el oportunista más frecuente.
La mortalidad por CMV fluctúa entre 29 y 100% asociada con el grado de replicación viral, infección concomitante y estancia hospitalaria.
El citomegalovirus (CMV) tiene una distribución mundial. La seroprevalencia oscila entre 60 a 100% dependiendo de la edad, situación geográca, grupo étnico y nivel socioeconómico. En las zonas en desarrollo la seroprevalencia puede llegar hasta 100% (África) y en los países de nivel socioeconómico medio hasta 35%. La infección se adquiere en cualquier momento de la vida, pero la infección primaria ocurre generalmente durante la dos primeras décadas de la vida; se mantiene en forma latente dada la habilidad del virus para evadir la respuesta inmunológica y se incrementa con la edad a una seroprevalencia de 65% entre los 40 y los 49 años y hasta más de 91% después de los 80 años. La seroprevalencia varía en los diferentes estudios debido los diversos métodos de diagnóstico utilizados: serológico, antigenemia, PCR o cultivo viral. En los pacientes inmunocomprometidos, como los receptores de trasplante de pulmón, hígado, riñón y corazón el CMV es el oportunista más frecuente. En el trasplante de médula ósea, se presenta con una frecuencia de 70 a 80%, con un riesgo mayor entre los días 30 y 120. En el trasplante renal la infección por CMV afecta a dos tercios de los pacientes, con mayor relevancia entre los segundo y sexto meses. En el trasplante hepático el CMV se presenta entre 20 y 30% de los receptores sintomáticos y se ha identicado material genético en entre 30 y 40% de los receptores asintomáticos. Entre los receptores de trasplante de corazón el CMV sigue siendo el agente más común, con una frecuencia de infección que oscila entre 53 y 95%; desarrollan la enfermedad entre 7 y 29% de los infectados. El mismo patrón epidemiológico se observa en los trasplantes de pulmón y de páncreas e, inclusive, la presentación grave se observa hasta e n 80% de los casos. El grupo de pacientes con VIH es 100% seropositivo al CMV, en estudios post morten hasta 90% muestra infección activa. Sin embargo, 40% desarrolla manifestaciones clínicas de CMV diseminado que dependen sustancialmente de las concentraciones de CD4. El riesgo de infección intrauterina durante la infección primaria en la madre es de 40% y más alto aún cuando se trata de una reactivación. La frecuencia de infección grave en el nacimiento varía de 7 a 15%. La infección primaria durante la primera mitad del embarazo se asocia con resultado más grave, aunque la transmisión del virus no necesariamente se da en el embarazo. Los factores de riesgo de infección están relacionados con las condiciones socioeconó micas y demográcas pero estudios con análisis multivariado han identicado asociación con transfusión durante la hospitalización. La mortalidad por CMV uctúa entre 29 y 100% asociada con el grado de replicación viral, infección concomitante y estancia hospitalaria. PATOGÉNESIS
El citomegalovirus ingresa al huésped a través del epitelio respiratorio o digestivo, por con tacto directo, por vía congénita, trasplante, transfusión sanguínea o por ciertos hemoderivados con leucocitos viables. La infección por citomegalovirus puede presentarse en diferentes formas dependiendo del estado del sistema inmunitario del huésped: • Infección latente: caracterizada por la entrada del virus al huésped en forma primaria. Se mantiene indenidamente en los tejidos de manera asintomática y tiene un grado de replicación bajo.
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Reactivación del virus: en pacientes con infección aguda previa o infección latente. Infección aguda: localización visceral acompañada de síntomas clínicos. Se caracteriza por una carga viral media o alta. En la infección latente el virus se encuentra en células privilegiadas como las células epiteliales de las glándulas salivales, que expresan un número insuciente de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad necesario para el proceso de eliminación de las cé lulas infectadas por los linfocitos CD8. Asimismo, el CMV escapa del sistema inmunológi co infectando células del epitelio pigmentario de la retina. En ese sitio el virus induce, por transactivación, la sobreexpresión del ligando Fas (FasL) que se correlaciona con una menor Otros mecanismos que condiadhesión de los neutrólos con las células infectadas y, por lo tanto, con una falta de respuesta cionan la inhibición del sistema inmunitaria contra el CMV. Otros mecanismos que condicionan la inhibición del sistema in- inmunitario pueden ser de origen munitario pueden ser de origen farmacológico, inmunológico, oncológico o por la infección farmacológico, inmunológico, con VIH en donde el CMV se activa, incrementa su capacidad de replicación y se disemina. oncológico o por la infección con VIH en donde el CMV se Como un mecanismo del huésped para el control del virus se activan las células T citotóxicas, activa, incrementa su capacidad ligadas al complejo mayor de histocompatibilidad, pero en el paciente inmunocomprometido de replicación y se disemina. este mecanismo de respuesta se encuentra disminuido de tal manera que el virus no es controlado y se disemina. La reactivación del citomegalovirus generalmente es seguida de enfermedad, sobre todo en el huésped inmunocomprometido. Entre los mecanismos responsables de la reactivación del virus se incluyen: 1) estrés por la liberación de catecolaminas utilizando el sistema de AMPc; 2) inamación inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF alfa) mediante el factor nuclear kB o prostaglandinas a través de AMPc y 3) drogas, elevando el AMPc. Una vez reactivado, el CMV continúa evadiendo la respuesta inmunológica al incorporar genes que mimetizan la función de genes celulares. Algunos eliminan la respuesta del huésped, como las proteínas antiapoptóticas: vMIA o UL37, vICA o UL36; otros codican para proteínas que ayudan a la célula a mantener una respuesta inmunitaria baja como: citocinas antiina matorias, receptores para quimiocinas, receptores para la porción Fc de las inmunoglobulinas y proteínas que, directa o indirectamente, impiden la actividad de las células asesinas natu rales. Además, algunos genes del CMV reducen la expresión de MHC (I y II) en las células infectadas interriendo con la presentación y reconocimiento posterior de las células por los Durante la infección primaria, los individuos inmunocompelinfocitos T especícos. En la respuesta inmunológica especíca, durante la infección primaria, los individuos tentes producen anticuerpos de inmunocompetentes producen anticuerpos de la clase IgM dirigidos contra el CMV, mismos la clase IgM dirigidos contra el que persisten de 3 a 4 meses. Semanas después se forman anticuerpos IgG que se mantienen CMV, mismos que persisten de por años o por el resto de la vida del huésped. Diferentes proteínas del CMV son reconocidas 3 a 4 meses. Semanas después se forman anticuerpos IgG que por el sistema inmunológico humoral, como las glicoproteínas de la envoltura (gB y gH) y se mantienen por años o por el elementos virales como pp28, pp65 y pp150. La gB es altamente inmunológica y desencadena resto de la vida del huésped. una repuesta linfoproliferativa y citolítica en personas infectadas. En la respuesta inmunológica celular las células T, CD4 especícas para citomegalovirus, producen citocinas propias de la línea T cooperador 1, como el interferón gamma (IFN g) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α). En el huésped asintomático la respuesta de estas células es precedida por la respuesta de los TCD8 especícos para CMV, mientras que en las personas sintomáticas su respuesta sólo es detectable después de la terapia antiviral. La infección aguda adquirida de manera primaria, a pesar de que no se conoce la proteína receptora del CMV, infecta las células por endocitosis; el genoma es denudado en el interior de la célula y el ADN transportado al núcleo celular. En este sitio se inicia la síntesis de ADN por medio de la polimerasa, seguida de la formación de viriones que son liberados para infec tar otras células de los diferentes órganos del huésped. Desde el punto de vista histopatológico las células infectadas por CMV muestran célu las citomegálicas en forma de “ojo de lechuza”, caracterizadas por cuerpos de inclusión del virus de 8 a 10 micras rodeadas por un halo claro. También pueden observarse inclusiones citoplasmáticas granulosas de menor tamaño, reacción inamatoria de tipo celular por células plasmáticas, linfocitos, monocitos y macrófagos, inmunocomplejos generalmente asociados con glomerulopatía.
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Las expresiones clínicas de la infección por CMV son muy diversas, se puede observar desde una infección asintomática hasta una disfunción orgánica múltiple que condicione muerte.
Investigaciones recientes han demostrado la participación del CMV en la proliferación de la células T, en resistencia a la apoptosis y sus relaciones con el síndrome de Sézary (SS) y la micosis fungoide (MF). También se ha observado que el CMV incrementa la expresión de citocinas proinama torias como IL6, TNF α y MCP 1 que estimulan la renina y la angiotensina II condicionando hipertensión; se considera que la infección por CMV es un factor para el desarrollo de ate roesclerosis. EXPRESIONES CLÍNICAS
Las expresiones clínicas de la infección por CMV son muy diversas, se puede observar desde una infección asintomática hasta una disfunción orgánica múltiple que condicione muerte.
Infección asintomática La infección asintomática es la presentación más común en el paciente inmunocompetente; sólo se detecta de manera retrospectiva por elevación de títulos serológicos en muestras pa readas. Sin embargo, en publicaciones recientes el número de casos sintomáticos es cada vez mayor.
La infección congénita ocurre, en promedio, en 1% de todos los nacimientos; de ellos sólo 10% pre senta síntomas y de 7 a 15% pre sentará manifestaciones severas.
La infección por citomegalovirus en el paciente sin déficit inmunológico es subclínica o aparece como un síndrome de mononucleosis infecciosa.
Enfermedad congénita y perinatal por citomegalovirus Esta presentación puede ocurrir de varias formas: en ausencia de infección primaria en el transcurso del embarazo, pudiendo haberse infectado la madre desde meses o incluso años antes; infección primaria durante el embarazo, durante el nacimiento y a través de la leche materna. La infección congénita ocurre, en promedio, en 1% de todos los nacimientos; de ellos sólo 10% presenta síntomas y de 7 a 15% presentará manifestaciones severas. La infección sintomática se maniesta con ictericia, exantema petequial, hepatoesplenomegalia, púrpura trombocitopénica, retardo en el crecimiento intrauterino, miocarditis, microcefalia, retardo mental, miocarditis, microcefalia, neumonitis, coriorretinitis, atroa óptica y ceguera. El pronóstico es malo en los niños que han tenido este tipo de infección y cerca de 90% tienen una o más anormalidades ocasionadas por daño en el sistema nervioso central como retardo psico motor, retraso mental, anormalidades neurológicas, defectos dentales y algunas alteraciones sensoriales. La coriorretinitis es el cuadro más común, se presenta en entre 20 y 40% de los recién nacidos sintomáticos. Infección por citomegalovirus en el huésped normal La infección por citomegalovirus en el paciente sin décit inmunológico es subclínica o aparece como un síndrome de mononucleosis infecciosa caracterizado por: cefalea, debilidad, febrícula, linfadenopatía, alteración leve de las pruebas de función hepática y linfocitosis con linfocitos atípicos. Rara vez se presenta hepatitis, neumonitis y afectaciones del sistema nervioso central. La mononucleosis infecciosa por CMV por lo general suele aliviarse de manera espontánea y sólo en raras ocasiones ocurren trastornos que afecten a varios órganos, lo que algunas veces puede manifestarse como infección fulminante. Otras entidades en las que parece estar implicado el CMV son el síndrome de GuillainBarré, algunos casos de arteritis de células gigantes y estudios recientes lo han asociado con el síndrome coronario agudo. Infección por citomegalovirus en el huésped inmunocomprometido La inmunodepresión se puede observar en diferentes grupos de pacientes: a) receptores de trasplantes de órganos sólidos; b) receptores de trasplante de médula ósea; c) pacientes con cáncer y d) pacientes con síndrome de inmunodeciencia adquirida; en estos pacientes la infección por CMV es la más frecuente y se asocia con un alto índice de mortalidad. En pacientes con sida la infección con CMV se presenta en un rango de 90 a 99%. En receptores de trasplante la infección puede presentarse como: a) infección primaria cuando un
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receptor seronegativo para CMV recibe un injerto o se trasfunde con hemoderivados de un do nador seropositivo; b) reactivación del CMV cuando un receptor seropositivo recibe el órgano de un donador seronegativo y el virus latente se reactiva a causa de la inmunodepresión o del estímulo antigénico alógeno; c) superinfección que resulta de la replicación de una cepa nueva de CMV proveniente del órgano trasplantado o de transfusión sanguínea en un receptor sero positivo. En estos pacientes la enfermedad por CMV puede presentar diferentes síndromes. Retinitis
El citomegalovirus condiciona un proceso inamatorio y hemorragia en la retina que determina cambios característicos de la infección viral. Esto altera la agudeza visual con disminución importante de la visión.
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El citomegalovirus puede condicionar un proceso inflamatorio y hemorragia en la retina que determina cambios característicos de la infección viral. Esto altera la agudeza visual con disminución importante de la visión.
Neumonía
El alto nivel de replicación viral condiciona liberación de citocinas que lesionan el endotelio vascular de la membrana alveolocapilar y condicionan edema. Esto se traduce en alteración del intercambio de oxígeno y CO 2 y, a su vez, en hipoxemia. Desde el punto de vista radiológico se observa un patrón intersticial. Topográcamente se observa radioopacidad intersticial. Enfermedad gastrointestinal
El daño en la mucosa intestinal, caracterizada por la inamación y la lesión directa del epitelio con la formación de ulceras intestinales, condiciona dolor, distensión, evacuaciones líquidas sanguinolentas y ebre. Hepatitis y colangitis
La afectación hepática y de los colangíolos por el CMV es secundaria a la inamación que condicionan las virocinas que provocan daño necrótico del hepatocito y obstrucción colangio lar; esto se traduce en hipertransaminasemia e ictericia. Si el daño es importante el paciente presentará colangitis y encefalopatía hepática. Enfermedad neurológica
La encefalitis por CMV se expresa de acuerdo con la estructura comprometida: manifestacio nes de las meninges, del encéfalo, algunas ocasiones afectación de nervios craneales y foca lización de la vía piramidal en los casos que presentan infartos por vasculitis o hemorragia. Transfusión de hemoderivados
En los casos de infección primaria por citomegalovirus, los casos expresan inicialmente mani festaciones inespecícas, como ebre, linfadenopatía y malestar general. Posteriormente, en forma diseminada, hepatoesplenomegalia y ebre persistente. Por esta vía, alrededor de 14% de los casos se infectan y 4% de ellos desarrollan síntomas. Insuciencia orgánica
La insuciencia orgánica por CMV se ha reportado con mayor frecuencia en hígado o riñón. Esta expresión severa se encuentra relacionada con altos grados de replicación viral. A estas expresiones clínicas se les asocia con infección nosocomial hasta en 75% de los casos e infecciones concomitantes con otros virus. DIAGNÓSTICO
La infección por CMV debe establecerse con certeza y en forma oportuna para evitar un retraso en el tratamiento y evitar manejo inadecuado. Existen diferentes métodos para deter minar la exposición o presencia del virus: a) pruebas serológicas que evalúan la respuesta del huésped a la exposición del virus; b) detección de antígenos (proteínas del virus); c) detección del ADN viral (material genético del virus); d) el cultivo viral que se realiza en linfocitos humanos o células viables para el CMV (investiga especícamente toda la estructura del virus) y e) el estudio histopatológico que identica los cambios celulares originado por los virus y por
La insuficiencia orgánica por CMV se ha reportado con mayor frecuencia en hígado o riñón. Esta expresión severa se encuentra relacionada con altos grados de replicación viral.
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medio de inmunohistoquímica determina el virus especícamente. Finalmente, la microscopia electrónica es un estudio cuya sensibilidad depende de la cantidad de partículas infectantes. Otro aspecto importante es el espécimen requerido para la prueba diagnóstica. La deter minación de IgM se realiza en suero, la antigenemia y el ADN viral en sangre, el cultivo de células sanguíneas o tejido del órgano blanco, el estudio histopatológico y la inmunohistoquí mica del tejido obtenido a través de una biopsia (cuadros 235.2 y 235.3). La determinación de IgG anti-CMV indica exposición previa; la determinación de IgM exposición reciente.
Pruebas serológicas La determinación de IgG anti-CMV indica exposición previa; la determinación de IgM expo sición reciente. La determinación de IgM es útil cuando se realiza en forma cuantitativa y con el conocimiento previo de una concentración anterior. La importancia de conocerlo es porque la presencia de IgM puede ser positiva hasta un año después de la exposición. Estas pruebas serológicas sólo indican exposición y no necesariamente presencia del virus. Antigenemia La determinación de proteínas estructurales del virus en los neutrólos, monocitos y células endoteliales demuestra la presencia del virus. Esta prueba es positiva después de la primera semana de la infección. El antígeno viral es altamente sensible y tiene alto valor predictivo positivo. Un resultado negativo de antigenemia en la primera semana de la infección determina una baja predicción positiva, pero después de la primera semana predice ausencia de infección viral. Diversos estudios han identicado una determinación de antígeno con sensibilidad de 40% y especicidad de 100%; valor predictivo positivo de 100% y valor predictivo negativo de 52.6%.
El cultivo viral es el procedimiento de elección para el diagnóstico de certeza de la infección por CMV.
Métodos moleculares Actualmente existen diferentes pruebas para detectar el ADN viral. La reacción en cadena de la polimerasa primaria, el ensayo de amplicación, la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y la hibridación del ácido nucleico son algunas de las pruebas moleculares; esta última es una de las técnicas más rápidas. Se trata de un estudio que ofrece un resultado rápido, sensible y especíco en la mayoría de los especímenes de órganos involucrados. No obstante, en sangre periférica los resultados son variables. Otros estudios utilizados son la hibridación in situ y la carga viral, esta última como marcador de severidad. Cultivos virales El cultivo viral es el procedimiento de elección para el diagnóstico de certeza de la infección por CMV. Sin embargo, presenta diferentes limitaciones: con el método tradicional se requiere de dos semanas para observar el efecto citopático y no permite establecer una terapia opor tuna, considerando que en este tiempo el pronóstico del paciente sin tratamiento es fatal; el “shell vial” permite detectar el virus entre 12 y 24 horas. Este ensayo es sensible y rápido a pesar de que disminuye la sensibilidad en cultivos de sangre periférica, por la toxicidad de los broblastos empleados en los cultivos.
El objetivo fundamental de la terapia antiviral es inhibir la replicación viral para reducir las virocinas, reducir el daño endotelial y erradicar al CMV.
Diagnóstico histopatológico Las tinciones convencionales de la biopsia del órgano blando involucrado muestran cuerpos de inclusión intranucleares; sin embargo, se requiere de la inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales especícos para CMV que determinen con precisión la presencia del virus. Su alta sensibilidad y alta especicidad con la inmunohistoquímica las hace pruebas importantes. TRATAMIENTO
El objetivo fundamental de la terapia antiviral es inhibir la replicación viral para reducir las virocinas, reducir el daño endotelial y erradicar al CMV. Se conocen diferentes antivirales pero el ganciclovir fue el primer antiviral aprobado con tra la infección por CMV. Es un nucleótido sintético relacionado con el aciclovir, es virostático
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Cuadro 235.2. Métodos para el diagnóstico de la infección y la enfermedad por el citomegalovirus humano
Técnica
Ventajas
Inconvenientes
Aplicación
Diagnóstico serológico
Fijación de complemento
Enzimoinmunoanálisis (ELISA)
Detección de aumento del título de anticuerpos
Laboriosa
Antígenos comerciales Metodología familiar
Insuficiente sensibilidad Controlar la eficiencia de los reactivos comerciales
Diponible en el mercado Sensibilidad Detección de IgG e IgM Aglutinación con látex
Inmunofluorescencia indirecta (IFI)
Poco flexible
Determinación de estado inmunológico Soporte de algunos diagnósticos clínicos
Procesamiento en lotes Elevada sensibilidad
Interpretación subjetiva
Serología pretrasplante de donante y receptor
Sencillez, flexibilidad
Fenómeno prozona
Susceptibilidad a la infección
Sensibilidad
Escasa especificidad en la detección de IgG
Detección de IgM, en ciertas condiciones (suero absorbido)
Laboriosidad
Centros de referencia
Detecta IgG e IgM Prueba de fluorescencia
No se recomienda hoy como técnica de partida
Flexibilidad Sensibilidad
anticomplemento (ACIF)
Experiencia técnica Cultivos celulares Sólo detecta IgG
Histopatología
Técnicas habituales
Sensibilidad insuficiente
Diagnóstico de la afectación focal por el citomegalovirus
Buena correlación con las manifestaciones clínicas Detección de antígeno
Prueba de antigenemia (pp65)
Mayor sensibilidad
Estandarización
Control en trasplantados
(extractos de leucocitos)
Especificidad
Experiencia propia para
Diagnóstico de enfermedad
Rapidez, sencillez Cuantificable
su interpretación
Detección in situ
Sensibilidad variable
En otras muestras
Lavado broncoalveolar Inmunohistoquímica
Cultivo
Cultivo en tubo
Especificidad
Diagnóstico de la infección congénita Confirmación en casos atípicos
Rapidez Especificidad Sensibilidad
Experiencia en cultivos Insuficiente sensibilidad Tardanza en resultados Disponer de cultivos celulares Experiencia
Cultivo en shell vial
Amplificación ADN (PCR)
Sensibilidad
Dificultad técnica
Infecciones del SNC
Seguimiento de trasplantados Diagnóstico rápido diferencial en diferentes tipos de muestras
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Cuadro 235.3. Definición de caso de enfermedad por citomegalovirus
• Aislamiento de citomegalovirus en cultivo de tejidos • Identificación en tejidos por medios histológicos e histoquímicos • Identificación de antígenos específicos para citomegalovirus o ADN específico de citomegalovirus • Incremento de cuatro veces o más el título de anticuerpos contra citomegalovirus • Estos datos deben estar acompañados de un cuadro clínico que sugiera un paciente con predisposición para padecer la enfermedad
El cidofovir es el primer análogo nucleótido anti-CMV. Su actividad es cien veces más efectiva que otros antivirales.
y suprime la infección activa, pero no produce curación. La dosis de ganciclovir que alcanza la concentración media inhibitoria efectiva (1.5 mg/mL), con una concentración mínima de 0.05 mg/mL y máxima de 8.2 mg/mL, es de 5 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa o val ganciclovir en dosis de 900 mg dos veces al día por vía oral. Tiene una vida media plasmática de 2.9 horas e intracelular de 16.5 horas. En los casos que no responden al ganciclovir, en los que se inere resistencia o se ha realizado genotipo y demuestra mutación en el gen UL97, en la mutación 54UL que está relacionada con resistencia cruzada a otros antivirales es necesaria una terapia antiviral diferente. En los casos con resistencia del CMV a ganciclovir se consideran diferentes estrategias: 1) Solicitar estudios de genotipo y fenotipo que permitan determinar el esquema antiviral especíco. 2) Retratamiento con ganciclovir pero a dosis mayores. Esto es, a dosis de 10 mg/kg cada 12 horas, lo que implica vigilancia clínica y de laboratorio por posibles efectos inde seados. Como uno de los efectos secundarios del ganciclovir es la neutropenia puede determinarse reducción de la dosis o utilizar como terapia adyuvante al factor estimulante de neutrólos (lgastrim o factor estimulante de neutrólos pegilado). También es posible la terapia combinada de ganciclovir y foscarnet para los casos resistentes. 3) Otras opciones de tratamiento antiviral. El foscarnet inhibe la polimerasa del ADN en los casos de virus del herpes humano, pero su uso está limitado a infecciones por CMV que no respondan al ganciclovir ya que tiene toxicidad tanto en médula ósea como en riñón y se deposita en huesos, dientes y cartílagos. A dosis de 90 mg/kg cada 12 ho ras alcanza concentración media inhibitoria efectiva de 120 mg/mL, una concentración plasmática mínima de 16 mg/mL y máxima de 181 mg/mL. Este antiviral tiene una vida media plasmática de 3.4 horas. El cidofovir es el primer análogo nucleótido anti-CMV. Su actividad es cien veces más efectiva que otros antivirales; la dosis requerida para alcanzar una concentración plasmática de 25 mg/mL, capaz de alcanzar el promedio inhibitorio efectivo de 0.63 g/mL, es de 5 mg/kg cada semana por dos semanas y posteriormente cada dos semanas por 4 meses. Se han buscado alternativas terapéuticas para los casos de difícil manejo mediante inmunoterapia con células T especícas para CMV. PREVENCIÓN
La prevención, además del control de calidad en los hemoderivados directamente de los bancos de sangre, es la vacuna con la cepa Towne de virus vivos y atenuados.
En los procesos infecciosos es fundamental la prevención. En el caso del CMV es difícil evitar la infección en la población general. Sí es posible en los grupos de riesgo selectos, en pacien tes que requieren transfusión subsecuente, en receptores de trasplante con donadores seropo sitivos y en pacientes con VIH. La prevención, además del control de calidad en los hemoderivados directamente de los bancos de sangre, es la vacuna con la cepa Towne de virus vivos y atenuados, sobre todo para mujeres seronegativas en edad fértil y receptores de trasplante de órganos seronegativos con donadores positivos. También es necesaria la prolaxis antiviral en receptores de trasplante con concentraciones bajas de CD4 y en pacie ntes con VIH.
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Es necesario establecer la diferencia entre prolaxis universal y preventiva: en la prolaxis universales la administración de terapia antiviral es por un período denido a todos los pacientes o población en riesgo y la prolaxis preventiva es la administración de terapia anti viral en respuesta a una prueba de laboratorio como serología o a la evaluación de carga viral. Por otro lado, la prolaxis selectiva no se encuentra bien denida. Hasta el momento sólo hay consenso en ciertos grupos especícos para la prolaxis (cuadro 235.4). Cuadro 235.4. Profilaxis para citomegalovirus en pacientes con trasplante Grupo de pacientes
Tipo de profilaxis
Trasplante renal, hepático o corazón D+/R-
Profilaxis universal
Trasplante renal, hepático, pancreático o de corazón R+
Profilaxis universal
Trasplante de pulmón o corazón D+/R-
Profilaxis universal
Trasplante de corazón o pulmón R+
Profilaxis universal
Antiviral
Ganciclovir oral 3 g/día Valganciclovir 900 mg/día Ganciclovir IV 5 mg/kg/día Valaciclovir 8 g/día Ganciclovir oral 3 g/día Valganciclovir 900 mg/día Valaciclovir 8 g/día Ganciclovir IV 5 mg/kg/día por 4 semanas (trasplante de corazón) Ganciclovir 5 mg/kg/día o 3 veces a la semana Valganciclovir 900 mg/día Puede llevarse la profilaxis hasta 6 meses Ganciclovir IV 5 mg/kg/día Valganciclovir 900 mg/día Ganciclovir 3 g/día oral
LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • • •
Ballanger F, Bressollette C, Volteau C, Planche L, Dreno B. Cytomegalovirus: Its Potential Role In The Devel opment Of Cutaneous T-Cell Lymphoma. Exp Dermatol 2009. Burbelo PD, Issa AT, Ching KH, Exner M, Drew WK, Alter HJ, Iadarola MJ. Highly Quantitative Serological Detection Of Anti-Cytomegalovirus (Cmv) Antibodies Virology Journal 2009;6:45:1-8. Cheng J, Ke Q, Jin Z, Wang H, Kocher O, Morgan JP, Zhang J, Crumpacker CS. Cytomegalovirus Infection Causes An Increase Of Arterial Blood Pressure. Plos Pathogens 2009;5(5):1-14. Fishman JA, Rubin RH. Infection In Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 1998;338(24):1741-51. Isomura H, Stinski MF. The Human Cytomegalovirus Major Immediate-Early Enhancer Determines The Ef ciency Of Immediate-Early Gene Transcription And Viral Replication In Permissive Cells At Low Multiplicity Of Infection. J Virology 2003;77(6):3602-14. Jutta K. Preiksaitisa, Daniel C. Brennanb, Jay Fishmanc and Upton Allend Canadian Society Of Transplantation Consensus Workshop On Cytomegalovirus Management In Solid Organ Transplantation Final Report. Ameri can Journal Of Transplantation 2005;5:218–227. Kaneko M, Sameshima H, Ikenoue T, Kusumoto K, Minematsu T. Clinical Importance Of Cytomegalovirus Antigenemia For Intrauterine Cytomegalovirus Infection. Pediatrics International 2009;51:1–4. Osawa R, Singh N. Cytomegalovirus Infection In Critically Ill Patients: A Systematic Review. Critical Care 2009;13:R68. Peggs KS. Adoptive T Cell Immunotherapy For Cytomegalovirus. Expert Opin Biol Ther 2009;9(6):725-36. Stanton R, Westmoreland D, Fox JD, Davison AJ, Wilkinson GWG. Stability Of Human Cytomegalovirus Genotypes In Persistently Infected Renal Transplant Recipients. J Med Virology 2005;75(1):42-6. Tanaka K, Numazaki P, Tsutsumi H. Human Cytomegalovirus Genetic Variability In Strains Isolated From Japanese Children During 1983-2003. J Med Virology 2005;76(3):356-60. Took Storb B, Boeckh M, Hoy C, Leisenring W, Myerson D, Gooley T. Association Of Specic Cytomegalo virus Genotypes With Death From Myelosupression After Marrow Transplantation. Blood 2009;90:2097-2012.
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236. Mononucleosis infecciosa
R ICARDO H ERNÁNDEZ M ANDUJANO, M ANUEL P ACHECO RUELAS
La mononucleosis infecciosa es una enfermedad provocada por un virus perteneciente a la familia Herpesviridae y subfamilia Gamaherpesvirinae conocido como virus de Epstein-Barr.
DEFINICIÓN
La mononucleosis infecciosa es una enfermedad provocada por un virus perteneciente a la familia Herpesviridae y subfamilia Gamaherpesvirinae conocido como virus de Epstein-Barr. La familia de virus de Herpesviridae, en donde se encuentran virus conocidos como virus del herpes simple, virus de la varicela zóster, citomegalovirus, etc., son virus que persisten de por vida en el cuerpo de forma latente, su excreción es a través de la saliva o secreciones de genitales en forma continua o en forma intermitente, sin enfermedad o con episodios de enfermedad recurrente. El virus de Epstein-Barr es un virus esférico, mide entre 120-200 nm de diámetro, tiene una cápside icosaédrica y una envoltura con lípidos que contiene numerosas glucoproteínas, forman do peplómeros; su genoma es ADN lineal, de doble cadena, compuesto entre 125-229 kps, su replicación es en el núcleo. EPIDEMIOLOGÍA
La incidencia de mononucleosis infecciosa es de 42.2 casos por 100 000 habitantes por año.
El virus está ampliamente distribuido en todo el mundo, se estima que 95% de los adultos entre la tercera y cuarta décadas de la vida se han infectado, es más evidente en los niveles económicos más desprotegidos y suele afectar con mayor predominio a los infantes. La seroconversión ocurre antes de los cinco años de edad en aproximadamente 50% de los casos; con un segundo pico entre los 15 y 24 años. La incidencia de mononucleosis infecciosa es de 42.2 casos por 100 000 habitantes por año. PATOGÉNESIS
El virión se une al receptor de la membrana plasmática de la célula a través de fusión, entra al citoplasma y, posteriormente, al núcleo donde es liberado su ADN; el genoma viral se replica por trascripción y traslación de genes.
El virus infecta el epitelio de la orofaringe y las glándulas salivales replicándose en forma rápida; se propaga por contacto con secreciones orales, posteriormente se disemina a través de la circulación sanguínea a todo el organismo. Se han demostrado receptores para el virus de Epstein-Barr en linfocitos B y células epiteliales nasofaríngeas. Durante la fase inicial las células T citotóxicas son importantes para controlar la proliferación de las células B infecta das; con incremento en el interferón delta. En una segunda fase se generan células citotóxicas que reconocen los antígenos nucleares del virus de Epstein-Barr y otras proteínas de membrana que son capaces de destruir a las células infectadas. Recientemente el receptor del virus de Epstein-Barr se ha identicado como el receptor de la región del tercer componente del complemento, el receptor C3d, también conocido como CR2 o CD21. Los antígenos nucleares de Epstein-Barr son detectables en el interior del núcleo de las células infectadas en término de 18 a 24 horas después de su ingreso a los linfocitos B. Se han identicado cinco componentes del EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen) los cuales le coneren a la célula infectada el fenotipo de “transformada” o inmortalizada. Los linfocitos B inmortalizados se cultivan in vitro indenidamente y el virus de Epstein-Barr los induce a la producción policlonal de inmunoglobulinas. REPLICACIÓN VIRAL
El virión se une al receptor de la membrana plasmática de la célula a través de fusión, entra al citoplasma y, posteriormente, al núcleo donde es liberado su ADN; el genoma viral se replica por trascripción y traslación de los genes, de donde los genes tempranos regulan a los tardíos por un mecanismo circular de enrollamiento. Una vez en el núcleo, donde se replica el ADN
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
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y se realiza la encapsidación, la envoltura es adquirida por gemación a través de la membrana nuclear y se libera por exocitosis. Estos virus estimulan la maquinaria del ADN celular del hospedero y codican sus pro pias enzimas, lo cual permite su replicación viral aun en las células de reposo, como las neu ronas que no se dividen, y las infecciones que producen son líticas. EVOLUCIÓN
Se trasmite por contacto con secreciones orales, transfusión sanguínea y trasplante de médula La mononucleosis infecciosa ósea. Su curso suele ser benigno; el virus de Epstein-Barr en los infantes suele ser asintomáti- se trasmite por contacto con co y se maniesta como una faringitis. Su período de incubación es de cuatro a seis semanas secreciones orales, transfusión antes de mostrar síntomas. sanguínea y trasplante de médula Durante la primera y segunda semanas se hacen evidentes fatiga, mialgias y malestar ge- ósea. Su curso suele ser benigno. neral, la odinofagia habitualmente es más notable entre el tercer y quinto días y luego remite en forma gradual del séptimo al décimo días; la ebre por lo común alcanza su nivel máximo por las tardes (hasta 39 ºC), en muchos casos la ebre remite entre el décimo día y el n de la segunda semana; la linfadenopatía se observa en los ganglios cervicales, con afectación a otras cadenas ganglionares. Muchos enfermos padecen estos síntomas durante dos a cuatro semanas, pero la fatiga y el malestar general suele durar meses, incluso se le ha relacionado con el síndrome de fatiga crónica. Existe leucocitosis mononuclear que consiste en linfocitos atípicos y aparecen anticuer pos heterólos. En general, es una enfermedad de resolución espontánea que dura dos a tres semanas y en casos raros puede ser devastadora, acompañándose de gran postración y graves complica ciones. COMPLICACIONES
Hematológicas Hay anemia hemolítica autoinmunitaria, con aglutininas frías del tipo de IgM. La hemólisis por lo común ocurre a las dos o tres semanas de evolución de la enfermedad y cede en un lapso de uno a dos meses; los esteroides pueden acelerar la recuperación. Es común la existencia de trombocitopenia leve y puede existir granulocitopenia que por lo general es leve y de resolución espontánea. Neurológicas Ocurren en menos de 1% de los casos y algunas veces estos signos neurológicos pueden ser las primeras o únicas manifestaciones de mononucleosis infecciosa. Pueden ocurrir como una encefalitis rápidamente progresiva y severa, pero en general con recuperación completa. También puede haber meningitis aséptica y en ambos casos existen cambios discretos en el líquido cefalorraquídeo. Se han informado casos de síndrome de Guillain-Barré, parálisis de Bell y mielitis transversa. Hepáticas Existe aumento, de resolución espontánea, de las enzimas hepáticas en 80 a 90% de los casos, sin otras complicaciones graves. Cardíacas La afectación cardíaca grave es rara, se informan anormalidades electrocardiográcas del ST y onda T, en general limitadas. También se ha observado pericarditis y miocarditis sólo excepcionalmente let ales. Pulmonares Son raras y se observan inltrados intersticiales y, en general, las lesiones pulmonares sólo deben atribuirse a una infección por virus de Epstein-Barr después de haber excluido cuidado samente otros agentes patógenos.
Entre las complicaciones de la mononucleosis infecciosa es común la existencia de trombocitopenia leve y puede existir granulocitopenia que por lo general es leve y de resolución espontánea.
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INFECCIONES
La rotura esplénica es una complicación infrecuente, pero importante de la mononucleo sis infecciosa, la incidencia de rotura es mayor entre la segunda y tercera semanas de evolución.
Rotura esplénica Es una complicación infrecuente pero importante de la mononucleosis infecciosa, la incidencia de rotura es mayor entre la segunda y tercera semanas de evolución. Mortalidad Es baja y se debe a complicaciones neurológicas, aunque la rotura esplénica o la obstrucción de vías aéreas altas son las causas más frecuentes de muerte por mononucleosis infecciosa en personas aparentemente sanas. También se han comunicado decesos asociados con complicaciones como granulocitopenia, trombocitopenia, insuciencia hepática y miocarditis. AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO
La manifestación hematológica principal es la linfocitosis, alcanza su nivel más elevado entre la segunda y tercera semanas, por lo que un recuento inicial puede no ser positivo.
Estudios de hibridación de ADN han demostrado la presencia del genoma del virus de Epstein-Barr en piezas de biopsia de linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo.
La manifestación hematológica principal es la linfocitosis, que alcanza su nivel más elevado entre la segunda y tercera semanas, por lo que un recuento inicial puede no ser positivo; los linfocitos atípicos sugieren mononucleosis infecciosa aunque no son patognomónicos, su cantidad es variable y se encuentra en aproximadamente 70% de los casos. Se ha observado neutropenia relativa con leve desviación a la izquierda en más de la mitad de los pacientes infectados, y trombocitopenia variable en general leve. En la mayoría de los enfermos se observa alteración de la función hepática, signos de colestasis intrahepática y transaminasemia dos a tres veces mayor de lo normal, sin alcanzar los altos valores observados en la hepatitis viral (< 500 UI). En la encefalitis y meningitis los cambios en el líquido cefalorraquídeo son leves, mani festados por recuentos celulares muy por debajo de 200 mm 3, con predominio mononuclear, con proteínas y glucosa normales. Se han observado linfocitos atípicos. En casos de afección cardíaca se han observado anormalidades electrocardiográcas con alteraciones del ST y onda T. Cuando existe alteración pulmonar radiológicamente se aprecian inltrados intersticiales. Al principio de la enfermedad pueden aparecer anticuerpos heterólos; más tarde, en el curso de la enfermedad, anticuerpos especícos para el virus de Epstein-Barr. El cultivo viral tiene poca utilidad clínica, se continúan desarrollando técnicas de biología molecular para establecer con mayor certeza el diagnóstico. ASOCIACIÓN CON NEOPLASIAS
Todos los pacientes africanos con linfoma de Burkitt y muchos pacientes con carcinoma naso faríngeo poseen títulos altos de anticuerpos para el virus de Epstein-Barr. Estudios de hibridación de ADN han demostrado la presencia del genoma del virus de Epstein-Barr en piezas de biopsia de linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo. La restricción geográca del linfoma de Burkitt en África y la aparente predilección del carcinoma nasofaríngeo por ciertos grupos étnicos sugieren que factores genéticos y ambien tales, incluyendo otros virus, también pueden participar en el desarrollo tumoral. El virus de Epstein-Barr también puede estar relacionado con neoplasias en algunos otros contextos; se han observado síndromes linfoproliferativos relacionados con virus de Epstein-Barr después del trasplante renal y de médula ósea, y en asociación con el síndrome de inmunodeciencia adquirida, además, en linfoma de células B primario en el sistema nervioso central. Una aplicación más amplia de las técnicas de hibridación de ADN debería ayudar a delinear en forma más completa el espectro de neoplasias asociadas con el virus de Epstein-Barr. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de mononucleosis infecciosa se establece con la tríada clásica de fiebre, faringitis y linfadenopatía.
El diagnóstico de mononucleosis infecciosa se establece con la tríada clásica de ebre, faringitis y linfadenopatía, así como con ataque al estado general, junto con linfocitosis atípica. Una prueba positiva de anticuerpos heterólos determina el diagnóstico de mononucleosis infecciosa inducida por el virus de Epstein-Barr.
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
La detección de anticuerpos heterólos es la prueba de elección para el diagnóstico de mononucleosis infecciosa, son anticuerpos IgM que no se unen a las proteínas del virus de Epstein-Barr. La prueba especíca es la de Paul-Bunnell, que consiste en presentar suero del enfermo con glóbulos rojos de carnero; resulta positiva en aproximadamente 90% de los casos, aunque la prueba suele dar falso positivo en el caso de otras afecciones, por lo que es conveniente complementarla con la absorción previa del suero con células de riñón de cobayo (Paul Bun nell-Davidsohn, PBD). Un título superior a 1:56 se considera diagnóstico de mononucleosis infecciosa. Los anticuerpos heterólos persisten en niveles decrecientes alrededor de nueve meses después de la fase aguda. No existe buena correlación entre el título de anticuerpos heterólos y la gravedad de la enfermedad. Cuando persiste la sospecha de mononucleosis infecciosa y la determinación de anticuerpos heterólos es negativa, la búsqueda de anticuerpos especícos para virus de Epstein-Barr es necesaria para llegar a l diagnóstico etiológico. Durante la etapa de convalecencia los exámenes de laboratorio muestran el siguiente pa trón: Anticuerpo heterólo + + Anticuerpos IgM anti-VCA + Anticuerpos IgG anti-VCA + + Anticuerpos anti-EA + Anticuerpos anti-EBNA - + ADN VEB (PCR) en suero + Antígeno VEB en células B y tejidos + (inmunohistoquímica e inmunouorescencia). Los anticuerpos para antígenos de la cápside viral VCA, mediados por inmunouorescen cia indirecta, aumentan en la fase temprana de la enfermedad. Por lo común hay anticuerpos IgG para antígenos de la cápside viral; se encuentran presentes en tí tulos de 80 o más y detectables durante toda la vida luego del contacto. Los anticuerpos IgM para antígenos de la cáp side viral son sensibles y especícos para el diagnóstico de mononucleosis infecciosa aguda; títulos por arriba de 5 son detectables en 90% en fase temprana. Los anticuerpos para los antí genos nucleares del virus de Epstein-Barr (EBNA) son de aparición tardía (uno a dos meses) y persisten toda la vida; su positividad en pacientes previamente positivos para anticuerpos de los antígenos de la cápside viral y anticuerpos negativos para los antígenos nucleares del virus de Epstein-Barr está a favor de infección reciente. La mayoría de las personas desarrollan anticuerpos IgG y anti-EA, que ascienden de manera temprana, son transitorios y desaparecen en pocos meses. La falta de desarrollo de anticuerpos para los antígenos nucleares del virus de Epstein-Barr, después de ocho semanas de la aparición de los síntomas, es un signo que advierte una evolución grave y prolongada de la mononucleosis infecciosa.
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Los anticuerpos heterófilos persisten en niveles decrecientes alrededor de nueve meses después de la fase aguda. No existe buena correlación entre el título de anticuerpos heterófilos y la gravedad de la mononucleosis.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La mononucleosis infecciosa negativa para anticuerpos heterólos puede ser causada por di versos agentes. Virus de la inmunodeciencia humana
El VIH es la primer entidad nosológica entre los diagnósticos diferenciales de la mononu cleosis, ya que muestra un cuadro similar en la etapa de primoinfección; perteneciente a la familia de los Retroviredae, posee una enzima característica, la transcriptasa inversa, cuando el proceso agudo del VIH es evidente; el cuadro clínico suele semejar un cuadro rinofaríngeo o una mononucleosis infecciosa. Entre los síntomas hay que descartar: ebre, odinofagia, ar tralgias, exantema rubeoliforme o urticariforme. Condiciona alteraciones neurológicas como la neuropatía periférica, meningitis y encefalitis agudas. En el área hematológica se observa El VIH es la primer entidad leucopenia con linfopenia en etapas tempranas más trombocitopenia. La serología mostrada nosológica entre los diagnósticos en el VIH puede ser negativa al inicio logrando su determinación del antígeno en sangre y diferenciales para la mononucleolíquido cefalorraquídeo, aunque la negatividad del antígeno p24 no descarta el diagnóstico. sis, pues muestra un cuadro similar en la etapa de primoinfección. Actualmente, la detección de ADN por PCR se considera la prueba más utilizada.
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INFECCIONES
El citomegaloviris es un agente que puede ocasionar un cuadro clínico similar al virus de Epstein-Barr, causa frecuente de mononucleosis infecciosa con anticuerpos heterófilos negativos.
Citomegalovirus Virus que puede ocasionar un cuadro clínico similar al del virus de Epstein-Barr, causa fre cuente de mononucleosis infecciosa con anticuerpos heterólos negativos. Ésta se adquiere generalmente por trasmisión sexual, aunque hay otras vías como las sanguínea, digestiva y aérea. Tiene la particularidad de condicionar infección latente y reactivarse con factores inherentes del huésped. Esta infección muestra cambios morfológicos intracelulares, como son las inclusiones intranucleares y citoplásmicas de células gigantes, por ello su nombre. El diagnóstico se hace mediante pruebas serológicas o con la demostración de las alteraciones citoplásmicas producidas por el virus. Los anticuerpos IgM anti-CMV no siempre son indicativos de infección primaria, pero sí de infección activa; un cuadro clínico compatible es útil mas no conable de enfermedad aguda; la coriorretinitis como el hallazgo de los cuerpos de inclusión son característicos de infección aguda. Toxoplasmosis Es una infección altamente prevalente, se estima que aproximadamente 60% de los adultos tienen anticuerpos contra este germen por haber contraído la infección en algún momento de su vida. La infección en el hombre se inicia con la ingestión de quistes eliminados en las heces del gato. La forma clínica más común es la linfadenopatía febril, mialgias, erupción transitoria y, sobre todo, hepatomegalia aislada; la esplenomegalia es poco notable cuando aparece. La linfocitosis atípica en sangre periférica obliga a buscar las causas del síndrome, la enfermedad suele ser benigna y de alivio espontáneo aunque puede hallarse coriorretinitis en 25% de todos los casos o uveítis granulomatosa. Para su diagnóstico se requiere la demostración directa de trofozoítos en los tejidos o líquidos corporales. La otra forma de establecer diagnóstico es la serológica, las más utiliza das son la prueba de Sabin-Feldman, la hemoaglutinación indirecta, ELISA y la jación del complemento. Rubéola Es una enfermedad febril exantemática causada por un virus ARN, habitualmente se contagia a partir de las secreciones faríngeas; suele haber inmunidad amplia contra esta enfermedad, ya sea en forma natural o adquirida mediante vacunación. La infección primaria tiene un período de incubación de dos a tres semanas y, después, un período prodrómico manifestado por cefalea, ebre, conjuntivitis y linfadenopatía impor tante sobre todo en las regiones occipital y retroauricular; puede haber esplenomegalia, posteriormente se agrega exantema maculopapular eritematoso que puede ser conuente y suele iniciarse en la cara y después diseminarse al resto del cuerpo, incluyendo las extremidades. El exantema dura uno a cinco días y después se desvanece y desaparece junto con los otros síntomas. A diferencia del sarampión, no suele haber síntomas respiratorios y cuando afecta a la mu jer en el primer trimestre del embarazo puede ocasionar graves e importantes malformaciones en el feto. Otra complicación grave puede ser una encefalomielitis posinfecciosa; en general suele ser una enfermedad benigna que rara vez tiene complicaciones. Durante el período prodrómico la linfadenopatía y la ebre obligan a establecer el diagnóstico diferencial con mononucleosis infecciosa. La manera de conrmar el diagnóstico sue le hacerse indirectamente mediante el descubrimiento de cambios en los títulos de anticuerpos especícos contra el virus de la rubéola, sobre todo la aparición de IgM en ausencia de IgG y, de manera directa, se hace el diagnóstico mediante el aislamiento del virus, pero esto es difícil.
El diagnóstico diferencial de la mononucleosis infecciosa debe establecerse contra VIH, citomegalovirus, toxoplasmosis, rubéola e infección por virus del herpes simple.
Infección por virus del herpes simple El virus del herpes simple (VHS) es un virus ADN de distribución mundial; existen dos serotipos, VHS-1 y VHS-2. Después de los 30 años de edad se encuentra seroconversión en más de 90% de la población.
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
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El VHS-1 infecta las mucosas bucal, labial y la faringe, y el VHS-2, la mucosa genital; sin embargo, ambos tipos pueden causar lesiones bucofaríngeas o genitales indistinguibles clínicamente. El diagnóstico diferencial con los otros componentes de la mononucleosis infecciosa debe establecerse sobre todo en las reactivaciones de faringitis o faringoamigdalitis herpética, las lesiones ulcerativas exudativas clásicas pueden visualizarse cuando se localizan en el paladar, las encías, la lengua, los labios o las mucosas de la cavidad bucal. El diagnóstico especíco se establece con la detección de anticuerpos especícos; también puede realizarse detección de antígenos y cultivo.
Infección por adenovirus Los adenovirus son virus ADN que ocasionan infecciones respiratorias agudas en huéspedes inmunocompetentes en cualquier época del año, sobre todo los serotipos 1, 2, 3 y 4, en tanto que los brotes estacionales de invierno son causados principalmente por los serotipos 4 y 7 y, con menor frecuencia, por los serotipos 3, 14 y 21. La infección aguda se adquiere por inoculación del virus en las mucosas respiratorias y El diagnóstico diferencial del conjuntivas a partir de las secreciones nasofaríngeas de personas infectadas. síndrome mononucleósico debe Los grupos de edad más afectados son los lactantes y preescolares y, en menor cantidad, enfocarse a un proceso infeccioso; los adultos, ya que en este grupo de edad casi 100% de las personas tienen anticuerpos espe - sin embargo, deben considerarcícos circulantes como consecuencia de infección durante la infancia. se enfermedades de origen no En adultos la infección respiratoria aguda se maniesta como faringitis, ebre hasta de infeccioso como las reacciones de 39 ºC acompañada de tos, coriza, edema faríngeo, hipertroa amigdalina y linfadenopatía hipersensibilidad a los fármacos. regional. Se debe establecer el diagnóstico diferencial con mononucleosis infecciosa mediante la demostración del aumento de anticuerpos especícos, inmunouorescencia o por cultivo del virus, pero en muchas ocasiones resulta poco práctico e intrascendente ya que cuando se logra identicar el virus, la infección ha desaparecido. Reacciones medicamentosas El diagnóstico diferencial del síndrome mononucleósico debe estar enfocado a un proceso infeccioso, sin embargo, deben considerarse las afecciones de origen no infeccioso, como las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos. El fármaco que frecuentemente está implicado en este síndrome es la difenilhidantoína, al igual que la penicilina y la fenilbutazona, que pueden cursar con ebre, linfadenopatía y crecimiento del hígado por hepatitis, lo que condiciona una reacción similar al síndrome mo nonucleósico. TRATAMIENTO
La mayoría de las infecciones causadas por el virus de Epstein-Barr no necesitan tratamiento especíco, pues son sucientes las medidas generales de higiene y alguna medicación sintomática. Se han administrado fármacos antivirales (aciclovir o ganciclovir) e inmunomodulado res (corticoides, inmunoglobulina, interferón g, interleucina 2). La concentración a las dosis habituales de los antivirales (aciclovir) no resulta inhibitoria para este virus, por lo que su indicación en mononucleosis infecciosa es motivo de controversia y no están indicados en los casos no complicados. Los informes de tratamiento con inmunoglobulinas e interferón no son concluyentes y los ensayos clínicos con metronidazol, tinidazol, cimetidina y otros fármacos no han demostrado utilidad en la terapéutica; el uso de esteroides está indicado en la obstrucción de la vía aérea, anemia hemolítica y trombocitopenia; se restringirán los deportes de contacto hasta por seis semanas para evitar rotura esplénica y, en los casos de esplenomegalia persistente, los pacientes deberán abstenerse de tales actividades hasta que el bazo haya regresado a sus dimensiones normales.
La mayoría de las infecciones por el virus de Epstein-Barr no necesitan tratamiento específico, son suficientes las medidas generales de higiene y alguna medicación sintomática.
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LECTURAS RECOMENDADAS • Cameron B, Bharadwaj M, Burrows J, et al. Prolonged illness after infectious mononucleosis is associated with altered immunity but not with increased viral load. J Infect Dis 2006;193(5):664-71. • Fa-Kremer S, Morand P, Brion JP, et al. Long term shedding of infectious Epstein Barr virus after infectious mononucleosis. J Infect Dis 2005;191(6):985-9. • Lifshitz A, Aguilar-Zaragoza C. Síndromes mononucleósicos. Aspectos clínicos. Gac Med Méx 1990;126:394-5. • Plaza G, Santon A, Bellas C. Coinfection by multiple strains of Epstein Barr virus in infectious mononucleosis in immunocompetent patients. Acta Otolaryngol 2003;123(4):543-6. • Robertson P, Beynon S, Whybin R, et al. Measurement of EBV–IgG, anti-VCA avidity aids the early and reliable diagnosis of primary EBV infection. J Med Virol 2003;70(4):6l7-23. • Ruiz-Argüelles A. Síndromes mononucléosicos, El laboratorio en el diagnóstico de los síndromes mononucléosi cos. Gac Med Mex 1990;126:396-8. • Sitki-Green DL, Edwards RH, Covington MM, Raab-Traub N. Biology of Epstein Barr virus during infectious mononucleosis. J Infect Dis 2004;189(3):483-92. • Torre D,Tambini R. Acyclovir for treatment of infectious mononucleosis: a meta analysis. Scand J Infect Dis 1999;31(6):543-7.
237. Infección por el virus del herpes simple
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
INTRODUCCIÓN
El “herpes” fue inicialmente conocido como herpeton. En el corpus hipocrático fue usado para describir lesiones cutáneas compatibles con herpes virus o herpes zóster. En 1736 Jean Astruc la clasicó como una enfermedad de trasmisión sexual y, en 1929, Goodpasture concluyó la ruta axonal del virus hacia las células nerviosas del ganglio y su permanencia en forma latente. Hoy, la palabra “herpes” se reere al virus herpes simple tipo 1 (HSV-1) y tipo 2 (HSV-2), que es el responsable de una infección localizada, expresada desde lesiones vesiculares localizadas hasta una presentación diseminada con al ta mortalidad. DEFINICIÓN
El herpes virus es miembro de la familia Herpesviridae , de la subfamilia Alphaherpesvirinae y género Simplexvirus (HSV-1 y HSV-2).
La infección del herpes es causada por un alfa herpes virus que pertenece a la famili a Herpesviridae. Esta infección puede presentarse en forma latente en los nervios ganglionares y como un estado de alteración del sistema inmunológico con expresión variable. ETIOLOGÍA
El herpes virus es miembro de la familia Herpesviridae, de la subfamilia Alphaherpesvirinae y género Simplexvirus (HSV-1 y HSV-2). El herpes virus es un virión con diámetro de 150 a 200 nm, contiene 152 kb y es un ADN de doble cadena. La cápside tiene una proteína de 100 a 110 nm de diámetro, de forma icosa deltaédrica compuesta de 162 capsómeros. Contiene 30 proteínas; la mitad son proteínas estructurales y el resto son fundamentales para la replicación. La proteína UL36 está relacionada con la liberación del ADN viral; UL41 es responsable de reducir la estabilidad del ARNm y de inhibir la traslación de la célula huésped; UL48 es la encargada de la transactivación temprana de genes; UL13 activa la proteína-cinasa; CP4 y ICP0 regulan la expresión de otros genes virales y UL17 los genes que se requieren para la limpieza y el empaquetamiento del ADN para el herpes virus tipo 1 mientras UL16 lo es para el HSV tipo 2. De esta manera, el HSV se encuentra integrado por una envoltura externa, un tegumento, una nucleocápside y el genoma viral o “core”. El genoma del herpes simple tipo 1 (HSV-1) codica siete proteínas fundamentales para la replicación del ADN: ADN polimerasa (UL30), proteína accesoria (UL42), complejo hetero dimétrico helicasa-primasa (UL5, UL8 y UL52), proteínas de unión de las cadenas simples de DNA (ICP8 o UL29) y las proteínas de unión de origen (OBP o UL9).
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El HSV 1 contiene tres orígenes funcionales: oriL y dos copias de oriS. El oriS tienes 80 La habilidad del virus del herpes pares de bases de largo y tienes tres sitios de reconocimiento: box I, II y III. Los box I y III son simple para desarrollar un evolución de la parte palindrómica conservadora que forma una horquilla estable en l a cadena espectro clínico amplio en los simple de ADN, importante en el inicio de la replicación. Los box I y II son separados por una humanos ha hecho necesario secuencia rica en AT cuya composición de nucleótidos son diferentes entre los miembros de dilucidar su ciclo de replicación. las subfamilias de alfa-herpes. Las secuencias del genoma de los virus HSV 1 y 2 presentan 40% de similitud. El mapa genético de ambos virus diere en el sitio de limpieza de las endonucleasas y en el tamaño de las proteínas virales. Los genes tienen una variedad de 80 a 90% y una homología de 35%. La homología se encuentra en un tercio del gen RR1 y en la glicoproteína gG.
Patrones de patogenicidad La habilidad del virus del herpes simple para desarrollar un espectro clínico amplio en los humanos ha hecho necesario dilucidar su ciclo de replicación. Hoy se sabe que la duración del proceso de replicación viral dura de 8 a 16 horas en el HSV-1 y más tiempo en el HSV-2. El homodímero UL9 interactúa con ICP8, UL8 y UL42 fundamental para el complejo de replicación viral en el HSV-1. La proteínas ICP8 estimula la actividad helicasa de UL9 y une la c–terminal en los aminoácidos 27 que separa la cadena doble de ADN que contiene el Box I, para el cambio conformacional, que le conere actividad proteolítica. La UL9, en presencia de ICP8, convierte al fragmento de oris en el complejo UL9-oriS, útil para el ensamblaje del herpes virus. La proteína UL9 sufre cambio conformacional al unirse con Box, le conere funciones La prevalencia de infección por como unión de la ADN y helicasa ofreciéndole acciones proteolíticas y de degradación. En los últimos años el residuo 60 de la C terminal presentó una deleción condicionando HSV tipo 2 se ha incrementado una mutación del gen que expresa la proteína ICP8 (ICP8AC), que consiste en un dominio en todo el mundo y la presentalargo N-terminal (aa 9-1038) y un dominio C-terminal (aa 1049-1120) unido al N-terminal por ción más frecuente es la úlcera genital. Hoy es un problema de una unión desordenada (aa 1038-1049) que condiciona una fuerte unión con UL9ct originando salud pública en los países en una estructura de baja resolución. vías de desarrollo y juega un El virus herpes simple tiene capacidades neurovirulentas con invasión y replicación en papel importante como cofacel sistema nervioso central. Se establece como infección latente en las células ganglionares tor en la transmisión de VIH. proximales y tiene capacidades de reactivación bajo estímulo en pacientes inmunocompeten tes y en pacientes inmunocomprometidos con mayor severidad. EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de infección por HSV tipo 2 se ha incrementado en todo el mundo y la presen tación más frecuente es la úlcera genital. Hoy es un problema de salud pública en los países en vías de desarrollo y juega un papel importante como cofactor en la transmisión de VIH. En Estados Unidos un millón de habitantes se infecta por herpes genital cada año y en las últimas décadas se ha incrementado en 30%. La prevalencia del HSV-2 en los diferentes países es variable, dependiendo del desarrollo económico o si se trata de áreas urbana o rural. En Estados Unidos la prevalencia es de 22%, en Europa de 15%; en el Caribe y otros países en desarrollo se estima entre 40 y 50%. Otros factores que modican la prevalencia de la infección por HSV-2 son la edad (mujeres entre 15 y 19 años), el inicio de vida sexual activa a edad temprana, parejas no circuncidadas y múltiples parejas sexuales. El HSV-2 se ha observado en 45% de las personas de raza negra, en 22% de mexicanoa mericanos y en 17% de raza blanca. El género también modica la seroprevalencia con 25% en mujeres y 17% en hombres. La edad es un factor de modicación con incremento propor cional en la medida que la edad es mayor. En México la información mejor documentada es la del herpes genital, atribuible a un mejor sistema de vigilancia de enfermedades de transmisión sexual con un tasa de 7.4/100 000 habitantes. Los estados con mayores tasas de infección son Nayarit con 27.9, Quintana Roo con 21.2, Chiapas con 15.2 y Morelos con 12.8 (todas por cada 100 mil habitantes).
En México la información mejor documentada es la del herpes genital, atribuible a un mejor sistema de vigilancia de enfermedades de transmisión sexual con un tasa de 7.4/100 000 habitantes.
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INFECCIONES
El virus del herpes simple tipos 1 y 2 es capaz de producir un variado espectro clínico. Invade la piel o mucosas, se replica en las células epiteliales y, a través de los nervios sensitivos, viaja y se instala en las neuronas ganglionares, donde permanece latente.
Cuando el virus del herpes simple infecta la célula y permanece dentro de ella sin ocasionar muerte celular establece una infección latente. Las células en las cuales se ha identificado su presencia son las de los ganglios del sistema nervioso autónomo y las células epiteliales de la cornea, la conjuntiva, los ojos y la piel.
El virus del herpes simple se transmite de forma directa de persona a persona al ponerse en contacto lesiones vesiculares, úlceras o secreciones de personas incluso asintomáticas. Asimismo, a través de contacto sexual y en la infección neonatal que se adquiere por el canal del parto. La mortalidad, se encuentra asociada con tres condiciones: 1) infección perinatal; 2) en cefalitis y 3) infección en el paciente inmunocomprometido. PATOGÉNESIS
El virus del herpes simple tipos 1 y 2 es capaz de producir un variado espectro clínico. Invade la piel o mucosas, se replica en las células epiteliales y, a través de los nervios sensitivos, viaja y se instala en las neuronas ganglionares, donde permanece latente. Además, es importante mencionar que después de la infección primaria el virus se disemina por viremia y se implanta en cualquier órgano. El virus del herpes simple, después de la infección, desencadena una respuesta inmuni taria mediada por células y una respuesta inmune especíca. La primera es mediada por las células T CD4 a través de la respuesta Th1, condicionando un desequilibrio con la respuesta Th2. En este caso, si hay un incremento de las citocinas tipo Th2 como IL6 e IL10 existe una disminución de la respuesta inmune celular tipo 1, favoreciendo 100 veces más la susceptibili dad de infección por HSV-1. Por otro lado, un aumento de la IL12 estimula la respuesta Th1 e inhibe la Th2 ocasionando resistencia a la infección por HSV-1. En la segunda los determinan tes antigénicos del virus del herpes simple estimulan la formación de anticuerpos especícos que sirven como protección a infecciones secundarias o recurrentes. Después de infectar a la célula del huésped el virus del herpes simple puede ocasionar muerte celular que suele expresarse de manera temprana con células aumentadas de tamaño, nucléolos desplazados a la periferia, marginación de cromatina y núcleos multilobulados. Ésta se desarrolla en dos fases: en la fase uno el virus causa la degradación del ARNm de la célula huésped, en la fase dos evita la formación de nuevas proteínas. Cuando el virus del herpes simple infecta la célula y permanece dentro de ella sin ocasionar muerte celular establece una infección latente. Las células en las cuales se ha identicado su presencia son las de los ganglios del sistema nervioso autónomo y las células epiteliales de la cornea, la conjuntiva, los ojos y la piel. En la infección latente se mantiene un bajo nivel de replicación, desde 0.01-0.4 genomas por célula. El mecanismo se atribuye a mutaciones del virus que disminuyen la eciencia de su replicación, originando con ello un impacto negativo en la habilidad del virus para esta blecer latencia y reactividad. También se han implicado las proteínas ICPO y VP16 como responsables de esto. La reactivación espontánea del herpes se presenta de manera local o sistémica; la primera puede presentarse cuando hay una lesión en el lugar donde se encuentra una neurona infectada, la segunda puede ser inducida por diferentes factores como ebre por infección viral o bacteriana, menstruación, algunos estados emocionales como el estrés y por descontrol hormonal. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La infección primaria por virus del herpes simple generalmente es localizada, con un período de incubación de uno a seis días. La severidad depende de diferentes factores como edad, género, factores genéticos y hormonales, respuesta inmunitaria, enfermedades asociadas y factores de virulencia del virus.
El herpes virus presenta un amplio espectro clínico: estomatitis, herpes labial, lesiones ge nitales, lesión anal, rectal, lesiones hiperpoliformes y atípicas, dermatitis herpética primaria, eccema herpético, herpes traumático, herpes gladiatorum, lesiones mucocutáneas persistentes, rinitis herpética aguda, queratoconjuntivitis, queratitis, coriorretinitis, herpes neonatal, meningitis, meningitis de Mollaret, encefalitis, parálisis de Bell, síndrome de demencia pro gresiva, epilepsia monofocal, mielitis necrosante, faringitis, hepatitis, neumonitis, uretritis, cistitis, artritis monoarticular, necrosis adrenal y disfunción del sistema inmunológico. La infección primaria por virus del herpes simple generalmente es localizada, con un período de incubación de uno a seis días. La severidad depende de diferentes factores como edad, género, factores genéticos y hormonales, respuesta inmunitaria, enfermedades asocia das y factores de virulencia del virus.
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En toda la población es reconocida una infección primaria por el virus del herpes simple tipo 2 y 55% de los pacientes con virus del herpes simple tipo 1 desarrollan infección recu rrente en el primer año; ésta es más frecuente en el ganglio trigeminal por el virus del herpes simple tipo 1 y en el ganglio sacro por el virus del herpes simple tipo 2. La expresión clínica puede seguir las siguientes modalidades: 1.
Gingivoestomatitis herpética aguda: generalmente es originada por el herpes virus tipo 1. Es más frecuente en niños menores de 5 años y en el adulto se expresa como gingivoestomatitis aguda y se asocia a faringitis posterior. El inicio es súbito, la tem peratura alta (> 39 °C), lesiones vesiculares en mucosa oral, lengua y placas ulcerosas. También se identica linfadenopatía regional. Su evolución tiene una duración entre 5 y 7 días pero en algunos casos hasta dos semanas. Asimismo, se encuentran viriones en la saliva hasta la tercera semana.
2. Faringoamigdalitis herpética aguda: es originada por el herpes simple tipo 1, expresada con faringitis y amigdalitis, ebre, cefalea, estornudos y malestar general. Las vesículas son frecuentes y al romperse forman úlceras hemorrágicas que pueden co lonizarse con Candida. La infección por el virus herpes simple tipo 2 es muy similar. 3. Herpes labial: es la presentación más común y recurrente de herpes simple tipo 1. Inicialmente se presenta dolor y ardor, seguidos de eritema, pápulas y vesículas in traepidérmicas que pueden convertirse en pústulas y úlceras con máxima expresión en las primeras 24 horas y hasta por cinco días. 4. Herpes genital: la expresión genital depende del tipo viral, respuesta inmunológica autóloga o heteróloga al virus, género y estado inmunológico del huésped, observán dose las siguientes expresiones: a) Herpes genital primario: es causado por los virus del herpes simple tipos 1 y 2, puede ser asintomático y cuando se presenta es difícil de diferenciar. Presenta un período de incubación de 3 a 7 días y después cefalea, ebre y mialgias. Las manifestaciones locales son dolor, disuria, descarga uretral y vaginal y linfadenopatía. En el género femenino se presentan vesículas en la región genital externa, labios mayores, labios menores, vestíbulo vaginal y en el introito. La rotura de las vesí culas provoca úlceras y necrosis de la mucosa con duración hasta de 15 días. En el género masculino se observan vesículas en el glande del pene, prepucio, cuerpo y algunas veces en el escroto. Las lesiones progresan a pústulas y en 30 a 40% de los casos hay manifestaciones uretrales, incluyendo descarga uretral mucoide. Las lesiones pueden extenderse al periné y a la región perirrectal. b) Herpes genital recurrente: esta expresión se presenta hasta en 90% de los pacientes dentro de los primeros 12 meses. El herpes tipo 2 está presente hasta en 38% de los casos y presenta recurrencias de seis ocasiones en el primer año; 20% 10 recurrencias. Las recurrencias son precedidas de ardor y dolor, en el sitio de la erupción, desde 2 días hasta 2 horas antes de ésta. c) Herpes genital subclínico: esta presentación es asintomática; 70 y 80% de los pacientes seropositivos no han tenido historia de herpes. 5. El eccema herpético y el herpes traumático se maniestan después de la lesión sobre la piel y el Herpes gladiatorum es común en dentistas y trabajadores de hospital. 6. La infección ocular por virus del herpes simple tipo 1 se maniesta en forma de queratitis y coriorretinitis, predominantemente en neonatos, pacientes con trasplante de órganos o infectados por VIH. 7. Las afecciones del tubo digestivo bajo como proctitis, colitis e ileítis se caracterizan por eritema, vesículas y úlceras. 8. En el sistema nervioso los virus del herpes simple 1 y 2 se presentan como resultado de una infección primaria generalizada en 4 a 6% de los casos; la presentación encefá lica varía entre 10 y 30%. La presentación clínica es variable: parálisis facial (> 50%), meningitis aséptica, encefalitis esporádica, encefalitis atípica, encefalitis necrosante, mielitis necrosante, síndrome de demencia progresiva y meningitis de Mollaret. 9. Queratitis herpética: caracterizada por lesiones ulcerosas.
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INFECCIONES
En pacientes con trasplante de médula ósea la infección por virus del herpes simple es responsable de entre 6 y 8% de las neumonitis y del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto en 40% de los casos.
En pacientes con trasplante de médula ósea la infección por virus del herpes simple es responsable de entre 6 y 8% de las neumonitis y del síndrome de insuciencia respiratoria del adulto en 40% de los casos. Asimismo, en estos pacientes se presentan artritis monoarticular, necrosis adrenal, trombocitopenia y glomerulonefritis. También pancreatitis, ileítis, colitis, supresión de médula ósea, hepatitis y enfermedad generalizada. En los pacientes con VIH el virus del herpes simple tipo 2 activa el gen de expresión del VIH-1 en macrófagos con VIH latente e infección persistente de linfocitos CD4. El nivel cuantitativo de estos es fundamental para expresar cualquiera de las presentaciones clínicas de los diferentes sitios anatómicos.
Estudios de apoyo Los estudios de apoyo están enfocados al órgano blanco: en el caso del sistema nervioso central el estudio topográco muestra edema y puede haber hemorragia; en la resonancia magné tica nuclear hipointensidad en la fase T1 e hiperintensidad en la fase T2. En la afección pulmonar el estudio radiológico muestra datos de neumonitis con patrón intersticial. En la lesión intestinal el estudio endoscópico muestra lesiones ulcerosas o vesiculares en el trayecto del tubo digestivo. DIAGNÓSTICO Las pruebas serológicas en los pacientes con infección por virus del herpes simple primaria con lesiones clínicas requieren una titulación de IgM cuatro veces mayores al nivel anterior.
La identificación de antígenos es una alternativa al cultivo viral, con el beneficio de identificar virus no viables en cultivo.
Los métodos moleculares que identifican el material genético del virus son más específicos.
Para el diagnóstico de la infección por virus del herpes simple existen diferentes métodos: a) estudios que identican anticuerpos en el huésped formados después de la exposición al virus; b) métodos que identican antígenos de los virus HSV-1 y HSV-2; c) métodos que identican cambios celulares en órgano blanco atribuibles al HSV; d) métodos que identi can material genético del virus; e) métodos que identican al virus completo por medio de cultivo. Las pruebas serológicas en los pacientes con infección por virus del herpes simple pri maria con lesiones clínicas requieren una titulación de IgM cuatro veces mayores al nivel anterior. Estos títulos estarán sujetos a la fase en la que se realizan: en la fase aguda (los 10 primeros días después de la infección) los anticuerpos especícos se están formando; en la segunda fase o de convalecencia (dos a tres semanas después) ya se encuentran concentra ciones detectables de anticuerpos especícos. Estos estudios presentan ciertas limitaciones como reacción cruzada entre serotipos y dicultad para establecer con certeza una posible recurrencia. Con la nalidad de establecer certeza en el diagnóstico usando estudios serológicos se han desarrollado diferentes técnicas como la glicoproteína G, especícos para virus del herpes simple tipo 1 (gG-1) y tipo 2 (gG-2), inmunodot y EIA indirecta con sensibilidades de 99.2, 99.7 y 89.9%, respectivamente y especicidades de 97.1, 96.7 y 99.3%, también respectiva mente. La identicación de antígenos es una alternativa al cultivo viral, con el benecio de identicar virus no viables en cultivo. El principio de detección de antígeno especíco es la interacción del antígeno viral en el tejido blanco con el anticuerpo especíco de HSV, formando un complejo antígeno-anticuerpo que es identicado por varios métodos. Estos pueden ser inmunouorescencia (IF), inmunoperoxidasa (IP), inmunoensayo enzimático (EIA) y radioin munoensayo (RIA). La detección de antígeno del virus del herpes simple es un estudio rápido, relativamente costoso, que es útil en tanto se tiene el cultivo viral. Esto permite iniciar la terapia antiviral en forma oportuna. El estudio directo del tejido infectado puede realizarse de diferentes formas: la impronta con tinciones de Giemsa o Wright para la prueba Tzanck que muestra células gigantes multi nucleadas con inclusiones virales. Es un estudio que difícilmente puede diferenciar otros virus y serotipos del virus del herpes simple. El proceso de la impronta con inmunouorescencia indirecta es más útil. Los métodos moleculares que identican el material genético del virus son más espe cícos: la reacción en cadena de la polimerasa es extremadamente sensible y rápida para la
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detección del virus del herpes simple. Los primeros utilizados son UL42, Gb, gD o TK. Para ello existen diferentes técnicas: a) PCR anidada y b) PCR múltiple. En el cultivo viral es fundamental determinar el órgano blanco a cultivar, el transporte del espécimen, el tiempo de identicación y las células necesarias para el cultivo. El virus del herpes simple se puede aislar de lesiones de la cavidad oral o de la región ocular, de expectoraciones, lavado bronquiolo-alveolar, líquido cefalorraquídeo, biopsia ce rebral y otros tejidos. El espécimen debe transportarse en vial shell o en el medio de Eagle conformado por sal de Eagle, suplemento de L-glutamina, fracción V de albumina bovina 0.8%, amortiguador y antibióticos. Este medio debe mantenerse a menos de 70 °C y debe cultivarse dentro de la primera hora de la colección. Las células utilizadas para el cultivo viral son células de riñón de conejo, células de embrión de humano, broblastos de pulmón humano y células carcinomatosas de pulmón humano. Una de las desventajas es el tiempo requerido para evaluar al virus, normalmente 14 días. No obstan te, puede observarse efecto citopático en las primeras 18 horas y en los dos o tres primeros días.
El virus del herpes simple se puede aislar de lesiones de la cavidad oral o de la región ocular, de expectoraciones, lavado bronquiolo alveolar, líquido cefalorraquídeo, biopsia cerebral y otros tejidos.
Diagnóstico diferencial 1.- Candidiasis 2.- Chancroide 3.- Enfermedad de mano-pie y boca 4.- Herpes zóster 5.- Sílis TRATAMIENTO
Los objetivos del tratamiento son: a) reducir la duración de las lesiones vesiculares y desaparecer las manifestaciones clínicas; b) reducir la severidad y las complicaciones de la infección y c) reducir el tiempo efectivo de transmisión. Entre los diferentes antivirales para el tratamiento del virus del herpes simple se cuenta el aciclovir, un análogo sintético de nucleósido de purina, La dosis es de 200 mg cinco veces al día, a intervalos de aproximadamente cuatro horas omitiendo la dosis nocturna, durante siete a 10 días o 400 mg tres veces al día. En pacientes seriamente inmunocomprometidos la dosis puede ser de 400 mg cinco veces al día por 10 días. En herpes genital recurrente 200 mg cinco veces al día por cinco días. Para encefalitis y pacientes inmunocomprometidos con infección severa la dosis es de 10 mg/kg cada 8 horas, intravenosa, por 10 días. El valaciclovir, antiviral cuyo principio activo es el aciclovir, ha demostrado su ecacia cuando se inicia dentro de las primeras 48 horas de inicio a dosis de 1 000 mg, dos veces al día, por siete a 10 días; en el herpes recurrente en las primeras 24 horas del inicio 500 mg, dos veces al día, por cinco días. El famciclovir, que al biotransformarse forma el metabolito activo penciclovir, inhibe la síntesis y replicación del ADN. Las dosis requeridas son: herpes genital 125 mg dos veces al día por cinco días; herpes genital recurrente en pacientes con VIH 500 mg dos veces al día por siete días; herpes genital recurrente 250 mg dos veces al día por 12 meses. En el herpes recurrente se recomienda aciclovir en dosis de 200 mg cinco veces al día por cinco días u 800 mg dos veces al día por cinco días; valaciclovir 500 mg dos veces al día por cinco días o 1 000 mg una vez al día por cinco días o famciclovir, 125 mg dos veces al día por cinco días. Otros antivirales útiles son fullevir: dosis de 500 a 1 000 mg/kg de peso; dinitrocloro benceno, oligodeoxinucleótido, poliéter CP-44161, cidofovir, ácido fosfonofórmico, Ara A y triuorotimidina. PROFILAXIS
Las medidas para evitar la transmisión del virus del herpes simple son fundamentales. Debe evitarse el contacto con la lesiones de la piel y contacto con secreciones de pacientes infectados. El personal que atiende a estos pacientes debe usar guantes y mascarilla.
Entre los diferentes antivirales para el tratamiento del virus del herpes simple se cuenta el aciclovir, un análogo sintético de nucleósido de purina
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Para prevenir la infección por virus del herpes simple genital se deben utilizar pre servativos durante el coito.
Para prevenir la infección por virus del herpes simple genital se deben utilizar preservativos durante el coito y para prevenir la transmisión de la madre al feto se indica cesárea. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • • • • •
Aurelian L. Herpes Simplex Viruses. Clinical Virology Manual, Third Edition. Washington: ASM Press, 2000:384-409. Corey L, Huang M, Selke S and Wald A. Differentiation of Herpes Simplex Virus Types 1 and 2 in Clinical Samples by a Real-Time Taqman PCR Assay. J Med Virol 2005;76:350-5. Falkenhagen A, Heinrich J, Moelling K. Short hairpin-loop-structured oligodeoxynucleotides reduce HSV-1 replication. Virology Journal 2009;6:43:1-7. Hagglund R, Roizman B. Role of ICPO in the Strategy of Conquest of the Host Cell by Herpes Simplex Virus 1. Minereviw. J Virology 2004;78(5):2169-78. Hasler-Nguyen N, Shelton D, Ponard G, Bader M, Schaffrik M, Mallefet P. Evaluation of the in vitro skin per meation of antiviral drugs from penciclovir 1% cream and acyclovir 5% cream used to treat herpes simplex virus infection. BMC Dermatology 2009;9:3:1-10. Judson K, Lubinski J, Jiang M, et al. Blocking Immune Evasion as a Novel Approach for Prevention and Treat ment of Herpes Simplex Virus Infection. J Virology 2003;77(23):12639-45. Kimberlin DW, Rouse DJ. Genital Herpes. N Engl J Med 2004;350(19):1970-7. Koelle D, Frank J, Johnson M, Kwok W. Recognition of herpes Simplex virus Type 2 Tegument Proteins by Cd4 T Cells Inltrating Human Genital Herpes Lesions. J Virology 1998;72(9):7476-83. Manolaridis I, Mumtsidu E, Konarev P, Makhov AM, Fullerton SF, Sinz A, et al. Structural And Biophysical Characterization Of The Proteins Interacting With The Herpes Simplex Virus 1 Origin Of Replication. JBC 2009:1-23. Oshima S, Daikoku T, Shibata S, Yamada H, Goshima F and Nishiyama Y. Characterization of the UL16 gene product of herpes simples virus type 2. Arch Virol 1998;143:863-80. Riera Mestre A, Gubieras L, Martınez Yelamos S, Cabellos C, Fernandez-Viladrich P. Adult herpes simplex encephalitis: Fifteen years’ experience. Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(3):143–147. Witt MN, Braun GS. Occurrence of HSV-1-induced pneumonitis in patients under standard immunosuppressive therapy for rheumatic, vasculitic, and connective tissue disease. BMC Pulmonary Medicine 2009;9:22. Yamagishi Y, Ueno M, Ueno C, Kato A, Kanasaki R, Sato B, et al. Anti-herpes virus activity of polyether anti biotic CP-44161 in vivo. J Antibiot (Tokyo) 2009;62(2):95-8. Yosida Y, Li Z, Kurokawa M, Kawana T, Imakita M, Siraki K. Growth of Herpes Simplex Virus in Epidermal Keratinocytes Determines Cutaneous pathogenicity in mice. J Med Virol 2005;75:421-6.
238. Infección por el virus varicela zóster
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
DEFINICIÓN La infección por el virus de varicela zóster condiciona una infección latente que puede expresarse en forma aguda o por reactivación como varicela, herpes zóster, en uno o más dermatomas y en forma diseminada.
La infección por el virus de varicela zóster condiciona una infección latente que puede expre sarse en forma aguda o por reactivación como varicela, herpes zóster, en uno o más derma tomas y en forma diseminada. La reactivación posterior a una infección aguda se observa en pacientes con inmunodepresión. AGENTE
El virus varicela zóster fue descrito por primera vez en 1945 por Ragozzino, pero fue aislado en cultivos celulares hasta 1952 por Weller y Stoddard. Es un Alphaherpesvirinae que pertenece a la familia Herpesviridae. El virión tiene un diámetro de 180 a 200 nm, consta de una cubierta lipídica que contiene a su alrededor cinco familias de glicoproteínas en forma de espigas, una capa interna de la cubierta (tegumento), una nucleocápside compuesta de 162 capsómeros de forma icosaédrica con un diámetro de 100 nm y el genoma compuesto por una doble cadena de ADN.
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Genoma El genoma del virus varicela zóster presenta 124 884 bp, 73 genes que codican proteínas con diferentes funciones y 2 × 10 6 nucleótidos (gura 238.1). Figura 238.1. Genes y regiones del virus varicela zóster
US
Regiones
Genes
1-10
R1
R2
R3
ORF G11
ORF G14
ORF G22
11-13
14-22
23-62
R4
63-79
UL
71
Los genes hasta ahora conocidos presentan secuencias de inserción expresadas en nucleó tidos que pueden ir en un sentido o a la inversa. Asimismo, cada gen expresa una proteína con diferentes funciones: ORF47, ORF66 y ORF10 son indispensables para la replicac ión del vi rus, ORF17, ORF21 y ORF61 para la infección latente, ORF62 y ORF63 para la transcripción de proteínas como gB, gC, gE, gI, gH, gJ y gK. De éstas, una de las más importantes es la gE, involucrada en la transcripción viral.
La replicación del virus varicela zóster se desarrolla en cuatro diferentes fases: entrada, replicación, ensamblado y liberación.
Replicación viral La replicación del virus varicela zóster se desarrolla en cuatro diferentes fases: entrada, replicación, ensamblado y liberación. Entrada: al entrar el virus de varicela zóster al huésped interacciona con los receptores expresados en la supercie de la célula llamados gE, gH, gP, gI, gC y gL de estructura gli coproteínica. Una vez unido el virus a la célula se desarrolla el proceso de fusión en unas microáreas denominadas almadias, de estructura lipídica. Al fusionarse la cápside se integra al citoplasma celular liberándose el ADN viral que penetra al núcleo a través de microporos. Replicación: esta fase del virus es semiconservadora utilizando la maquinaria enzimática de la célula. El ADN se replica por acción de enzimas funcionales y migra al citoplasma en forma de complejos ribonucleicos. Ensamblado: esta fase se desarrolla con el proceso de formación de brotes, donde las almadias tienen anidad con las moléculas proteínicas y con glicoproteínas. Los diversos componentes proteínicos de la cápside y de la cubierta se ensamblan creando una protuberan cia en la membrana celular. Liberación: una vez integrados los brotes muestran una forma esférica hasta completar el ensamblaje y la partícula vírica se desprende de la célula mediante un proceso similar al de la exocitosis (gura 238.2). EPIDEMIOLOGÍA
El virus varicela zóster se transmite por las secreciones respiratorias o por contacto directo de las vesículas durante la fase aguda. Se distribuye en todo el mundo y 90% de los casos se presenta en adultos, 5% en menores de 20 años y sólo 5% en niños menores de 10 años. La prevalencia es mayor en países en vías de desarrollo, predominantemente en regiones tropicales. Se estima una incidencia de 3 por cada 1 000 personas al año, siendo mayor en la población mayor de 80 años (10/1 000 personas al año). En los últimos años el número de casos tuvo un incremento dos veces mayor. Durante la infección aguda del virus herpes zóster existe probabilidad de complicaciones hasta en 83% de los casos, 2% puede presentar dos complicaciones y 5% hasta dos compli caciones.
El virus varicela zóster se transmite por las secreciones respiratorias o por contacto directo de las vesículas durante la fase aguda.
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Figura 238.2. Replicación del virus varicela zóster
Entrada
Ensamble
Fusión
Liberación
Replicación
Los casos de infección diseminada con alta mortalidad se presentan en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia humana, con cáncer, pacientes con trasplante, deficiencia idiopática de CD4 y pacientes con terapia inmunodepresiva.
La neuralgia posherpética es la complicación más frecuente (79% de los casos); superin fección 2.3%, lesión ocular 1.6%, neuropatía motora 0.9%, meningitis 0.5% y otitis herpética 0.2%. Las complicaciones se asocian con la presencia de comorbilidades (OR 2.9%, IC 95%, 1.6-5.4). En los pacientes con enfermedad del tejido conectivo el riesgo de complicación es de 14.7 veces (IC 95% 1.8-667), en presencia de diabetes mellitus tipo 2 3.4 veces (IC 95% 1.2-10) y en presencia de cáncer 3.5 veces (IC 95% 1.1-12.2). Los casos de infección diseminada con alta mortalidad se presentan en pacientes con síndrome de inmunodeciencia humana, con cáncer, pacientes con trasplante, deciencia idio pática de CD4 y pacientes con terapia inmunodepresiva. PATOGENIA
Las células T tienen el potencial para transferir al virus varicela zóster a la piel inmediatamente después de entrar a la circulación durante la viremia primaria.
El virus varicela zóster infecta al huésped a través de inoculación en las mucosas respiratoria o de la piel. Se produce una viremia primaria y el virus llega a los órganos reticuloendoteliales como el hígado para la fase de replicación viral, seguida de una viremia secundaria y un período de incubación que resulta del transporte del virus varicela zóster a la piel. Las células T tienen el potencial para transferir al virus varicela zóster a la piel inmediatamente después de entrar a la circulación durante la viremia primaria; el período de latencia depende de la barrera inmunológica. El virus varicela zóster tiene tropismo hacia las células T por la presencia de receptores en los CD4 y CD8. El virus infecta a poblaciones de células T de amígdalas, a subpoblaciones de células T expresadas en la piel a través del receptor 4 de quimiocinas (CCR4). Puede ser transferido a la piel desde el epitelio respiratorio o células T amigdalinas por las células T y broblastos infectados. La expresión clínica se desarrolla en entre 10 y 21 días. En las lesiones se expresan proteínas del virus varicela zóster responsables de las lesiones líticas como IE62, ORF47 cinasa y gE. La IL-1 alfa es traslocada al núcleo y el IFN alfa regula la célula infectada. La replicación del virus resulta de la expresión de genes que intervienen en la activación de la fase 1 y en la producción de IFN alfa inhibidor antiviral en las células de la piel infectada. Los cambios citopáticos que origina el virus se muestran con policariocitos multinucleados, engrosamiento gradual de la epidermis, proliferación celular epidérmica, destrucción de la membrana basal y degeneración celular.
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La expresión de MHC tipo I regula el porcentaje de células infectadas y ayuda al virus a evadir las células CD8 durante la fase crítica de la viremia mediada por las células T CD8, atribuida al cúmulo de moléculas MHC-I en el aparato de Golgi. Estas moléculas son reguladas por la proteína cinasa ORF66 regulando su expresión. La expresión de las MHC tipo II requiere de la presentación de péptidos virales por las células CD4. Las células del huésped liberan IFN alfa y estimulan la expresión de MHC II por otras células. Durante la infección primaria, las células asesinas naturales proveen de IFN alfa, inhiben la regulación de MHC II y protegen el intervalo de replicación viral en la piel; inhiben las proteínas Stat 1 gama y Kak 2, factor 1 regulador de la transcripción y transactivador clase II de broblastos que facilita la formación de lesiones en la piel. Al penetrar en la supercie de la piel se requieren varios días para que el virus se encuentre en las células de replicación. El virus debe migrar a través de las células T, si es bloqueado durante esta fase en la replicación viral aparecen vesículas fallidas. La amplicación de la viremia en las células T es necesaria para la formación de las lesiones cutáneas y para la e ciencia de la transmisión viral a otros individuos susceptibles. La replicación del virus varicela zóster y la producción extensa de proteínas virales con alteración en la expresión de IL-1 e IFN alfa que no son sucientes para regular las moléculas de adhesión, como E-selectina, molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1) y molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1) sobre las células endoteliales infectadas por el virus varicela zóster. Las células T inamatorias son reguladas por las moléculas de adhesión y por receptores quimiotácticos. La amplicación viral no sólo se desarrolla en los órganos reticu loendoteliales sino también en otros órganos que contribuyen a la viremia. Después de la infección aguda puede persistir el virus en una forma no infecciosa, con períodos intermitentes de reactivación. Ésta se presenta con el incremento de la edad o por inmunodepresión. Está condicionada por fármacos, enfermedad autoinmunitaria, neoplasia o infección retroviral.
Después de la infección aguda puede persistir el virus en una forma no infecciosa, con períodos intermitentes de reactivación.
Patrones de patogenicidad Estudios recientes han identicado la fuerte expresión de las proteínas IE62, IE63 y ORF47 en neuronas y células estrelladas con el desarrollo de expresión neurológica. La reactivación del virus varicela zóster depende de la célula infectada, en el caso de la epidermis se observa lisis celular y en los ganglios latencia viral. Factores especícos como la infección de otras cepas o virus externos condicionan que el virus que se encuentra en el citoplasma se trasloque al núcleo y provoque reactivación. El factor relacionado con el desarrollo de neuritis postherpética es la reactivación por el daño de las neuronas y los nociceptores contribuyendo al desarrollo de dolor persistente. CUADRO CLÍNICO
Después de que el virus ingresa a las células del huésped (o de la reactivación de una infección latente) se presenta dolor radicular lacerante severo o supercial de tipo quemante y exantema. Está asociado con disestesias y ardor en el dermatoma lesionado, la zona más afectada es el tórax seguida del trigémino en la rama oftálmica, se complica con queratitis y lesiones extensas en piel y nariz (signo de Hutchinson). El herpes zóster también lesiona las ramas maxilar y mandibular del nervio trigémino. La afectación de este nervio se asocia con osteonecrosis y exfoliación espontánea. Cuando el nervio facial es el lesionado ocurre entumecimiento de todos los músculos faciales, exantema del oído externo ipsilateral y del paladar duro. La afectación del nervio ótico y el facial en su forma periférica constituyen el síndrome de Ramsay Hunt. También se observa oftalmoplejia por la lesión del tercer nervio craneal, neuritis óptica por la lesión del segundo nervio craneal o ambas. La presentación cervical del herpes zóster ocasionalmente provoca entumecimiento del brazo y mucho menos frecuentemente parálisis del diafragma. Cuando la presentación es del plexo lumbosacro puede ocurrir entumecimiento de la extremidad inferior, disfunción vesical e intestinal.
Después de que el virus ingresa a las células del huésped (o de la reactivación de una infección latente) se presenta dolor radicular lacerante severo o superficial de tipo quemante y exantema.
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En el cuadro típico de herpes zóster el dolor es el primer síntoma, puede ser profundo y lacerante o superficial y quemante. Precede a la aparición de las vesículas en uno a cuatro días.
La neuralgia posherpética o dolor crónico asociado con zóster es la complicación más común de la infección por herpes zóster (25% de los pacientes); es más común en mayores de 50 años y se manifiesta como dolor que persiste por más de seis meses después de la fase eruptiva aguda.
Después de la infección aguda o la reactivación el virus de varicela zóster se hospeda en el cordón espinal y en el cerebro. Si el paciente presenta inhibición severa del sistema inmunológico puede haber diversas complicaciones: a) mielitis, b) encefalitis, c) arteritis, d) ventriculitis y e) meningitis. En los pacientes inmunocompetentes la complicación más común es la neuralgia herpética. En el cuadro típico de herpes zóster el dolor es el primer síntoma, puede ser profundo y lacerante o supercial y quemante. Precede a la aparición de las vesículas en uno a cuatro días. Por lo regular no hay síntomas generales. La piel en el área del dolor es muy sensible al tacto. La lesión inicial es un eritema de color rojo profundo sobre el cual aparecen vesículas nas dispuestas en racimos; la aparición de las vesículas se asocia con disminución del dolor. Pueden aparecer nuevas vesículas en el transcurso de una semana pero por lo regular se ma niestan en su totalidad durante los primeros días y evolucionan a costras para desaparecer en siete a 10 días. En los casos graves se afecta el dermatoma en su totalidad. Al secarse las lesiones quedan costras gruesas y rugosas que, cuando se desprenden, producen una gran cicatriz. Sin embargo en la mayor parte de los casos las costras se separan fácilmente y dejan una cicatriz leve. El herpes zóster intercostal se acompaña de adenopatía axilar, en tanto que el oftálmico cursa con crecimiento y dolor de los ganglios preauriculares. Puede acompañarse de parálisis de la región u órgano afectados; por ejemplo, oftalmoplejia (III par craneal), parálisis o de bilidad de la extremidad (cervical o dorsolumbar) o bien del diafragma, y así sucesivamente. La afección de la rama sensorial del nervio facial con lesiones en el conducto auditivo y en la lengua constituye el síndrome de Ramsay-Hunt; se maniesta por dolor y vesículas en el con ducto auditivo externo, pérdida del gusto en los dos tercios interiores de la lengua y parálisis facial ipsilateral. La expresión más severa observada en pacientes inmunocomprometidos es el herpes zós ter diseminado, caracterizado por lesiones vesiculares en todos los segmentos sin mostrar re giones especícas de los dermatomas, plexos o nervios craneales. En esta presentación puede haber datos del sistema nervioso, pulmonar, hepático o intestinal. COMPLICACIONES
La neuralgia posherpética o dolor crónico asociado con zóster es la complicación más común de la infección por herpes zóster (25% de los pacientes); es más común en mayores de 50 años y se maniesta como dolor que persiste por más de seis meses después de la fase eruptiva aguda. La incidencia del dolor crónico se incrementa con la edad. En ocasiones puede haber infección bacteriana agregada con inamación intensa de la dermis que, al sanar, deja una cicatriz excavada. Las complicaciones localizadas en el sistema nervioso tienen gran importancia. Además de la neuralgia posherpética puede aparecer mielitis en pacientes inmunocompetentes que se maniesta por paraparesia y disfunción de esfínteres, sobre todo vesical, unas semanas después del exantema. Para el diagnóstico resulta de utilidad la búsqueda de anticuerpos o ADN virales mediante PCR del líquido cefalorraquídeo. La mielitis puede ser una complicación de la varicela o del herpes agudo. Ésta se presenta una o dos semanas después del exantema. En el paciente inmunocomprometido esta mielopatía es más insidiosa, progresiva y algunas veces fatal. La encefalitis es poco común y algunas veces severa y fatal. La mayoría de los casos se observa en niños, en pacientes inmunocomprometidos, cáncer o uso de esteroides, después de varicela o posterior al síndrome de Reye, inamación perivenosa y desmielinización. Actualmente es conocida como vasculopatía de grandes y pequeños vasos. En la encefalit is de grandes vasos se presenta un décit focal agudo, que se desarrolla semanas o meses posteriores al herpes, en la región contralateral, demostrándose infarto o hemorragia. Los vasos involucra dos, por frecuencia, son: arteria cerebral media, anterior y carótida interna. Otros vasos invo lucrados son la arteria de la retina, talámica, y otras arterias extracraneales. En la encefalitis de vasos pequeños, que es la complicación más común, la expresión clínica se caracteriza por cefalea, ebre, vómito, cambios mentales, convulsión y décit motor. También se observa con hemiplejia, afasia, décit visual en forma subaguda que evoluciona comúnmente a la muerte.
INFECCIÓN POR EL VIRUS VARICELA ZÓSTER ¢ 1523
La ventriculitis es una presentación inusual del herpes zóster en los pacientes inmunocomprometidos, atribuible a la inamación del epéndimo y las meninges por las virocinas. La expresión más severa es la ventriculitis necrosante. Otras manifestaciones neurológicas son la encefalitis, que se maniesta en forma similar a otras infecciones virales pero secundaria a herpes oftálmico que ocasiona arteritis cerebral granulomatosa (encefalitis de grandes vasos), en tanto que los pacientes con sida u otra de ciencia inmunológica pueden desarrollar encefalitis de pequeños vasos, de aparición insidiosa y de evolución crónica que se maniesta por hemiplejia, afasia y trastornos visuales que por lo general evolucionan a la muerte. El síndrome de Guillain-Barré y la mielitis transversa son poco frecuentes. En sujetos con inmunodepresión pueden presentarse cuadros graves de neumonitis, hepatitis, meningoence falitis, retinitis, encefalitis progresiva crónica y herpes zóster diseminado.
En sujetos con inmunodepresión pueden presentarse cuadros graves de neumonitis, hepatitis, meningoencefalitis, retinitis, encefalitis progresiva crónica y herpes zóster diseminado.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de herpes zóster se establece por diferentes métodos: a) clínico, b) estudio de las lesiones, c) inmunodiagnóstico, d) antigenemia, e) métodos moleculares, f) histológico y g) cultivo viral. El diagnóstico clínico se establece por lesiones vesiculares en el trayecto nervioso o dolor previo a la erupción en pacientes expuestos a personas que presentaron herpes o varicela. La prueba de Tzanck con tinción de Giemsa o con hematoxilina y eosina muestra cuerpos de inclusión intranuclear. También su utiliza la tinción directa con anticuerpos monoclonales marcados con uoresceína. Los inmunodiagnósticos de anticuerpos sólo determinan la respuesta inmunitaria del huésped; de tal manera que no denen la presencia del virus en el momento. Aunque fueron usados por mucho tiempo en la actualidad son estudios con muchas limitaciones. Los estudios moleculares que identican el ADN viral a través de hibridación in situ y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son estudios con altas sensibilidad y especicidad. La biopsia de tejido teñido con oro coloidal es útil para identicar el virus a través del microscopio electrónico. El estudio que establece la presencia del virus con certeza es el cultivo viral. Puede reali zarse en células mononucleares, broblastos humanos y células diploides humanas con líneas de células HF, MRC-5 y A549.
El diagnóstico de herpes zóster se establece por diferentes métodos: a) clínico, b) estudio de las lesiones, c) inmunodiagnóstico, d) antigenemia, e) métodos moleculares, f) histológico y g) cultivo viral.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la infección por virus varicela zóster tiene tres diferentes objetivos: 1) resolver las lesiones dermatológicas; 2) remitir la sintomatología y 3) erradicar la infección viral. No obstante, en los casos complicados es fundamental el soporte a la disfunción de otros órganos comprometidos y, en el caso de la neuralgia, reducir el dolor. En las lesiones dermatológicas se justica el uso de astringentes como las soluciones D´Alibour y de Burow. Los síntomas pueden aliviarse con analgésicos como paracetamol o codeína.
Antivirales Como antiviral se puede utilizar aciclovir en dosis de 800 mg cada cinco horas, famci clovir en dosis de 500 mg cada ocho horas, ambos por 10 días, o valaciclovir en dosis de 1 000 mg cada 8 horas por siete días. Entre otros fármacos se pueden utilizar amantadina, monofosfato de adenosina, benserazida e interferón. Los antivirales pueden asociarse con esteroides. En el caso de pacientes inmunocomprometidos o pacientes con alto riesgo de compli caciones, como el desarrollo de encefalitis por afectación de nervios craneales o del plexo cervical, se recomienda la administración intravenosa de aciclovir en dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.
El tratamiento de la infección por virus varicela zóster tiene tres diferentes objetivos: 1) resolver las lesiones dermatológicas; 2) remitir la sintomatología y 3) erradicar la infección viral.
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INFECCIONES
Corticosteroides orales La terapia adyuvante con corticoide oral es controvertida. Sin embargo, ensayos clínicos controlados han mostrado que reduce substancialmente la neuritis y el exantema. Los inconve nientes son la asociación con dispepsia, hiperglucemia, hipertensión y osteoporosis. En el caso de neuralgia posherpética el objetivo es reducir el dolor y mejorar la calidad de vida. Antidepresivos tricíclicos Fueron considerados agentes de primera elección durante muchos años. En la actualidad los bloqueadores de norepinefrina y serotonina logran modicar el umbral al dolor. Los antide presivos recomendados son amitriptilina, nortriptilina. Anticonvulsivos Los medicamentos útiles de este grupo son la gabapentina y el ácido γ-aminobutírico. No obstante en 2002 la Food and Drug Administration aprobó a la pregabalina. Analgésicos opiáceos Los analgésicos opiáceos están justicados cuando los antidepresivos tricíclicos y los an ticonvulsivos no han sido ecaces. Los fármacos recomendados son morna, metadona e hidrocloruro de oxicodona. En cada uno de los grupos de medicamentos que se administren para la neuralgia posherpética deben vigilarse los efectos indeseables. Los analgésicos como aspirina, antiinflamatorios no esteroides y capsaicina, pueden ser útiles.
Tratamiento tópico Los analgésicos como aspirina, antiinamatorios no esteroides y capsaicina, pueden ser útiles. Se utilizan indometacina, diclofenaco y bencidamina. Analgésico tópico: lidocaína a 5%. Por su lado, la capsaicina que reduce la substancia P, principal péptido neurotransmisor, ha de mostrado en estudios controlados reducir el dolor. En resumen, el cuadro 238.1 establece las pautas generales del tratamiento de la infección con herpes zóster.
Cuadro 238.1 Estrategias de tratamiento para la infección por herpes zóster Opción de tratamiento
Recomendaciones
Limitaciones
Antiviral oral
Exantema por herpes zóster
Antiviral intravenoso
Afectación en el sistema nervioso
Corticoide oral Aspirina, antiinflamatorio no esteroide, antihistamínico, calamina, sulfadiazina Opiáceo
Dolor moderado o severo Dolor leve
Es útil cuando se administra antes de 72 horas de iniciado el cuadro clínico Puede usarse después de las 72 horas de inicio del cuadro clínico Puede usarse en pacientes con comorbilidades Puede no ser muy eficaz para el dolor
Dolor moderado o severo
Efectos adversos altamente probables
La inmunoprofilaxis se estableció desde 1970, cuando Takahashi desarrolló la vacuna contra la varicela.
PROFILAXIS
La inmunoprolaxis se estableció desde 1970, cuando Takahashi desarrolló la vacuna contra la varicela. Sin embargo fue autorizada hasta 1995. La vacuna ha reducido morbilidad, mortalidad y costos por atención. Se observó que es efectiva para prevenir infección primaria en niños y reduce la incidencia de herpes zóster en niños con leucemia. La vacuna está indicada en mayores de un año y en personas susceptibles. LECTURAS RECOMENDADAS • Cohen JI, Krogmann T, Bontems S, Sdzot DC, Pesnicak L. Regions of the Varicella-Zoster Virus Open Reading Frame 63 Latency-Associated Protein Important for Replication In vitro Are Also Critical for Efcient Establish ment of Latency. J Virol 2005;79(8):5069-77.
TUBER CULOSIS GE NITOURIN ARIA
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• Galluzzi KE, DO, CMD Managing Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia. J Am Osteopath Assoc 2009;109(suppl 2):S7-S12. • Gilden DH, De Masters K, la Guardia JJ, Mahalingam R, Cohrs RJ. Neurologic complications of the reactivation of varicela-zoster virus. N Engl J Med 2000;342 (9):635-45. • Grose Ch, Tyler Sh, Peters G, et al. Complete DNA Sequence Analyses of the First Two Varicella-Zoster Virus Glycoprotein E (D150N) Mutant Viruses Found in North America: Evolution of Genotypes with an Accelerated Cell Spread Phenotype. J Virol 2004;78(13):6799–807. • Hambleton S, Steinberg SP, Gershon MD, Gershon AA. Cholesterol Dependence of Varicella-Zoster Virion Entry into Target Cells. J Virol 2007;81:7548-7558. • Ku Ch, Besser J, Abendroth A, Grose Ch, Harbin A. Varicella Zoster Virus Pasthogenesis and Immunobiology: New Cocnepts Emerging from Investigtions with the SCIDhu Mouse Model. J Virol 2005;79(5):2651-8. • Liesegang TJ. Varicella zoster virus vaccines: effective, but concerns linger. Can J Ophthalmol 2009;44(4):37984. • Lungu O, Panagiotidis ChA, Annunzito PW, Gershon AA, Silverstein AJ. Aberrant intracellular localization of Varicella-Zoster virus regulatory proteins during latency. Proc Natl Acad 1998;95:7080-5. • Reichelt, M, Zerboni L, Arvin AM. Mechanisms of Varicella-Zoster Virus Neuropathogenesis in Human Dorsal Root Ganglia. Journal of Virology 2008;82(8):3971–3983. • Volpi A, Gross G, Hercogova J, Jonson RW. Current manegment of herpes zoster the European View. Am J Clin Dermatol 2005;6(5):317-25.
239. Tuberculosis genitourinaria
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN
INTRODUCCIÓN
Las últimas estimaciones de la Organización Mundial de la Salud con respecto al problema de salud que representa la tuberculosis señalan que, cada año, cerca de nueve millones de indivi duos se infectan y aproximadamente dos millones de personas mueren por la enfermedad. En muchos países del mundo la tuberculosis es una verdadera epidemia, agravándose el problema debido a la coinfección con el VIH y al aumento del número de cepas resistentes a los agentes antituberculosos. TUBERCULOSIS RENAL
Patogenia La tuberculosis renal tiene su origen en la diseminación hematolinfática de un foco pulmonar inicial. Un punto crítico en la patogenia es la ingestión del Mycobacterium tuberculosis por los macrófagos, los que en la fase inicial de la infección no pueden destruir a las bacterias; el M. tuberculosis se distribuye desde estas células prácticamente a todos los órganos y sistemas del cuerpo humano. El control de la infección se logra en una fase posterior, una vez que los macrófagos han sido activados y que actúan otros elementos de la respuesta inmunológica como los linfocitos T, B y las células fagocíticas. La única evidencia de todo este proceso es la reactividad a la prueba del PPD (siglas en inglés para derivado proteínico puricado). Bajo condiciones aún no claras, no siempre de inmunodepresión, la infección por M. tuberculosis puede reactivarse años después del primer contacto y el individuo desarrolla tuberculosis en el órgano o sistema donde la bacteria se ha reactivado; en el caso de que este fenómeno ocurra en el del riñón producirá tuberculosis renal o urinaria. Manifestaciones clínicas La tuberculosis renal es una infección de individuos jóvenes, 60% de las personas afectadas tienen entre 20 y 40 años de edad; es más frecuente en hombres que en mujeres. Los síntomas más comunes de la tuberculosis genitourinaria son disuria, tenesmo, urgencia y polaquiuria;
La infección por M. tuberculosis puede reactivarse años después del primer contacto y el individuo desarrolla tuberculosis en el órgano o sistema donde la bacteria se ha reactivado; en el caso de que este fenómeno ocurra en el del riñón producirá tuberculosis renal o urinaria.
Los síntomas más comunes de la tuberculosis genitourinaria son disuria, tenesmo, urgencia y polaquiuria; aunque en etapas tempranas los infectados suelen permanecer asintomáticos.
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INFECCIONES
aunque en etapas tempranas los infectados suelen permanecer asintomáticos. Una orientación hacia la etiología tuberculosa de los síntomas urinarios es la piuria estéril, aunque puede ocurrir el aislamiento de alguna bacteria uropatógena hasta en 20% de los casos, lo que diculta el diagnóstico. La afectación del estado general, así como la pérdida de peso o ebre prolon gada obligan a descartar tuberculosis renal. La función renal habitualmente no se encuentra alterada, a menos que exista una lesión bilateral extensa. La hipertensión no es un síntoma de esta infección.
El principal estudio para la confirmación del diagnóstico de tuberculosis renal es el cultivo urinario con el aislamiento de la M. tuberculosis.
Auxiliares de diagnóstico El examen general de orina se encuentra alterado, entre las anormalidades destacan hematuria, leucocituria y proteinuria. De igual manera, la urografía excretora suele ser anormal, pueden existir irregularidades en los uréteres, hidronefrosis, necrosis papilar, cavitaciones parenqui matosas, pérdida del contorno de los cálices y calcicaciones. Lo común es que la infección sea unilateral. El principal estudio para la conrmación del diagnóstico de tuberculosis renal es el cul tivo urinario con el aislamiento de la M. tuberculosis (gura 239.1). La tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes es un auxiliar diagnóstico pero hay que tener cuidado en su interpretación debido a su baja especicidad. Para el cultivo de la M. tuberculosis es preferible obtener la muestra de la primera micción matutina ya que los microorganismos acumulados en la vejiga durante la noche permiten una probabilidad mayor de aislamiento; se requiere un mínimo de 40 mL de orina para el cultivo.
Figura 239.1. Flujograma diagnóstico de la tuberculosis renal
Síntomas urinarios (tenesmo, disuria, urgencia)
Examen general de orina
Leucocituria + 10 x campo
Hematuria
Urocultivo de bacterias piógenas
Urografía excretora
(+)
Tratamiento
(-)
Deformidad pielocalicial, uréteres arrosariados o con deformidades
Tinción BAAR Cultivo de micobacterias Tuberculosis renal
TUBER CULOSIS GE NITOURIN ARIA
El ensayo enzimático immunospot (ELISPOT) permite el diagnóstico de TB extrapul monar aun en pacientes inmunocomprometidos. Este ensayo detecta linfocitos T que secre tan interferón gamma con base en dos antígenos: el blanco antigénico secretorio temprano 6 (ESAT-6) y la proteína 10 ltrada en cultivo (CFP-10) codicados en la región de diferencia-1 (RD1) de los genes de la Mycobacterium tuberculosis pero ausentes en M. bovis (bacilo de la vacuna Calmette-Guérin, BCG) y en la mayoría de las micobacterias no tuberculosas. El ensayo ELISPOT tiene una alta sensibilidad para la detección de TB extrapulmonar, cercana a 88% en individuos inmunocomprometidos y de 96% en personas inmunocompetentes. En contraste, la sensibilidad de la prueba cutánea de tuberculina para TB extrapulmonar es de aproximadamente 40% en inmunocomprometidos, y 70% en inmunocompetentes. La necesidad de mejorar las pruebas para el diagnóstico de M. tuberculosis ha llevado al desarrollo de métodos que no requieren cultivo o aislamiento; se basan en técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o el polimorsmo de fragmentos de restricción del ADN. La PCR amplica secuencias especícas del ARNr 16s de M. tuberculosis; debido a que el proceso de amplicación se lleva a cabo en menos de 48 horas es posible una identicación presuntiva rápida de la bacteria. La sensibilidad informada de esta prueba en varios estudios clínicos para especímenes de vías respiratorias varía de 60 a 85%. La PCR también puede ser útil para obtener información acerca de la sensibilidad de la cepa aislada a los medicamentos antituberculosos. El principal problema de este método son las altas posibilidades de contaminación con ADN de las muestras con las que se trabaja, lo que podría conducir a un resultado falso positivo.
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El ensayo enzimático immunospot (ELISPOT) permite el diagnóstico de TB extrapulmonar aun en pacientes inmunocomprometidos.
La PCR amplifica secuencias específicas del ARNr 16s de M. tuberculosis ; debido a que el proceso de amplificación se lleva a cabo en menos de 48 horas es posible una identificación presuntiva rápida de la bacteria.
TUBERCULOSIS GENITAL FEMENINA
Epidemiología En los países desarrollados es una infección poco frecuente, pero en países en vías de desa rrollo es causa común de esterilidad. En México, de 9 a 18% de las pacientes en estudio de esterilidad tuvo tuberculosis genital como causa de la misma. Se ha informado que en algunos países desarrollados, como Suecia, la tuberculosis genital ocurre con mayor frecuencia en mujeres en edades posteriores a la menopausia. Patogenia La principal vía de adquisición es la hematolinfática. Las trompas de Falopio son el lugar inicial de la infección genital y en cerca de la mitad de los casos existe diseminación posterior, por continuidad, al endometrio. Se ha demostrado que casi todas las pacientes con tubercu losis genital tienen afección de las trompas, cerca de 80% del endometrio, del cuello uterino aproximadamente 25%, del miometrio 20% y cerca de 10% de los ovarios.
En México, de 9 a 18% de las pacientes en estudio de esterilidad tuvo tuberculosis genital como causa de la misma.
Manifestaciones clínicas La mayoría de las pacientes son asintomáticas o tienen síntomas inespecícos. El diagnóstico normalmente es incidental durante estudios generales por esterilidad. En un análisis de casos de esterilidad realizado en 21 mujeres mexicanas con diagnóstico nal de tuberculosis genital se encontró opsomenorrea y dismenorrea como los síntomas más frecuentes, siete pacientes cursaban completamente asintomáticas. Los datos clínicos identicados en este grupo de pa cientes se muestran en el cuadro 239.1. En edad posmenopáusica el signo más común es la hemorragia uterina. Diagnóstico Los estudios útiles para establecer el diagnóstico de tuberculosis genitourinaria en mujeres incluyen PPD, histerosalpingografía, laparoscopia, biopsia de endometrio, tinción y cultivo BAAR de líquido de cavidad pélvica y tejidos obtenidos por biopsia. El cultivo del tejido endometrial tiene utilidad reducida ya que, en el mejor de los casos, solo es positivo en 30% de las pacientes. El diagnóstico casi siempre se establece a través de la conjunción de varios estudios indirectos como: datos epidemiológicos, antecedente de familiares con tuberculosis activa, reactividad al PPD, hallazgos en los estudios de gabinete, laparoscopia y biopsias.
Los estudios útiles para establecer el diagnóstico de tuberculosis genitourinaria en mujeres incluyen PPD, histerosalpingografía, laparoscopia, biopsia de endometrio, tinción y cultivo BAAR de líquido de cavidad pélvica y tejidos.
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INFECCIONES
Cuadro 239.1. Datos clínicos en 21 pacientes con esterilidad por tuberculosis genital Número
%
Opsomenorrea
5
23.8
Dismenorrea
4
19.0
Dolor hipogástrico
2
9.5
Hipermenorrea
1
4.7
Masa pélvica
1
4.7
Amenorrea
1
4.7
Asintomáticas
7
33.3
Datos clínicos
Figueroa-Damián, et al. Int J Fert 1996;41:430.
Los datos de la histerosalpingografía compatibles con tuberculosis genital incluyen nó dulos linfáticos calcicados, calcicaciones en áreas anexiales, obstrucción de las trompas de Falopio o constricciones múltiples a lo largo de ellas y adherencias con deformidad y obliteración de la cavidad endometrial. Las anormalidades encontradas en la histerosalpingografía de 21 pacientes mexicanas con tuberculosis se muestran en el cuadro 239.2. La laparoscopia es un estudio indispensable en la valoración de los órganos pélvicos, los hallazgos de la mis ma en 17 pacientes con tuberculosis genital y esterilidad se muestran en el cuadro 239.3. La biopsia de endometrio proporciona el diagnóstico conrmatorio con alta especicidad; no obstante, en diferentes series la sensibilidad ha sido baja con variaciones entre 60 y 80%. Cuadro 239.2. Anormalidades en la histerosalpingografía en 21 p acientes con tuberculosis genital* Anormalidad
Número
%
Oclusión tubaria bilateral Cavidad uterina irregular Oclusión tubaria unilateral
12 11 4
57.1 54.4 19
Hidrosalpinge
2
9.5
Salpinges estenosadas
2
9.5
Algunas pacientes tenían dos o más anormalidades. Figueroa-Damian, et al. Int J Fert 1996;41:430. *
Cuadro 239.3. Hallazgos laparoscópicos en 17 pacientes con tuberculosis genital* Hallazgos
Número
%
Adherencias pélvicas
9
52.9
Salpinges deformes Hidrosalpinge Líquido libre en pelvis
8 5 4
47 29.4 23.5
Nódulos tubarios
3
17.6
Pelvis congelada
2
11.7
Adherencias a epiplón
1
5.8
* Algunas pacientes tenían dos o más anormalidades. Figueroa-Damián, et al. Int J Fert 1996;41:430.
TUBER CULOSIS GE NITOURIN ARIA
La posibilidad de embarazo después del tratamiento antituberculoso es baja. Un estudio informó que de 7 mil pacientes con esta infección sólo lograron el embarazo 31 (0.45%). Por otra parte, se ha informado que después del tratamiento de la tuberculosis genital puede observarse incremento de embarazos ectópicos. TUBERCULOSIS GENITAL MASCULINA
Patogenia y manifestaciones clínicas La mayoría de los casos de tuberculosis genitourinaria en varones se relaciona con una in fección tuberculosa renal. La diseminación genital incluye próstata, vesículas seminales, epidídimo y testículos. La tuberculosis genital masculina no vinculada con una infección renal primaria puede ocurrir por diseminación hematolinfática. El dato clínico más común es masa escrotal que puede ser dolorosa. La oligozoospermia es frecuente y suele no corregirse a pesar del tratamiento. En el semen además se pueden detectar eritrospermia y leucospermia. El diagnóstico se sospecha por calcicaciones en la próstata o en el epidídimo, aunque este tipo de lesiones en la próstata también se observa en casos de prostatitis crónica no tu berculosa. Otros datos clínicos sugestivos de tuberculosis son: crecimiento doloroso del epi dídimo con un conducto deferente engrosado en forma de rosario, induración o nódulos en la próstata y fístula crónica en escroto. No obstante, existe un número signicativo de pacientes asintomáticos y el diagnóstico generalmente es producto del estudio por problemas de esterilidad. La epididimitis tuberculosa es una de las causas de lesiones epididimarias crónicas; de 187 pacientes estudiados por lesiones nodulares crónicas en epidídimo en 54 se estableció el diagnóstico de tuberculosis. Ninguno de ellos tuvo síntomas urinarios y las manifestaciones más importantes fueron inamación, dolor, fístulas escrotales y signos de epididimitis aguda; en 10% de los casos el diagnóstico fue incidental y posterior al estudio histopatológico de tumoraciones testiculares.
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La mayoría de los casos de tuberculosis genitourinaria en varones se relaciona con una infección tuberculosa renal. La diseminación genital incluye próstata, vesículas seminales, epidídimo y testículos.
TRATAMIENTO
El tratamiento estrictamente supervisado de casos nuevos es la medida prioritaria para el control de la tuberculosis. Se ha demostrado, incluidos casos de países en vías de desarrollo, que el tratamiento estrictamente supervisado, a pesar del gasto económico que representa, tiene un alto grado de costo-efectividad. De los esquemas de tratamiento antituberculoso se recomienda iniciar con cuatro agentes antituberculosos: isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol por dos meses y, posteriormente, continuar por cuatro a siete meses con sólo dos, habitualmente isoniacida y rifampicina. En el cuadro 239.4 se muestran los agentes antituberculosos disponibles actualmente. Cuadro 239.4. Fármacos antituberculosos en uso actualmente Primera línea
Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol
Segunda línea
Cicloserina Etionamida Estreptomicina Amicacina/canamicina Capriomicina Levofloxacino Ciprofloxacino Moxifloxacino Rifabutina Amoxicilina + clavulanato Claritromicina
Modificado de: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America. Treatment of Tuberculosis. Am J Resp Crit Care Med 2003;167:603-62.
Existe un número significativo de pacientes asintomáticos y el diagnóstico generalmente es producto del estudio por problemas de esterilidad.
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INFECCIONES
La resistencia a la isoniacida y a la rifampicina define a la tuberculosis multirresistente asociada con menores probabilidades de curación. En estos casos el esquema de tratamiento recae en fármacos de segunda línea.
La resistencia a la isoniacida y a la rifampicina dene a la tuberculosis multirresistente asociada con menores probabilidades de curación. En estos casos el esquema de tratamiento recae en fármacos de segunda línea más activos como uoroquinolonas y medicamentos in yectables (amicacina, capreomicina y canamicina). Se deben indicar esquemas que requieren cuando menos 5 medicamentos antituberculosos posiblemente efectivos y con una duración mínima de 18 meses. Hasta el momento no se han desarrollado esquemas especícos o especiales para los pacientes con tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (XDR-TB). Generalmente el tratamiento de estos pacientes se inicia con una terapia empírica con cinco medi camentos (basada en la historia de tratamientos previamente recibidos además de la evolución de los contactos del paciente) revalorando el tratamiento con los resultados de las pruebas de sensibilidad. La duración del esquema de tratamiento debe ser de cuando menos 18 meses para los medicamentos de administración oral y de cuando menos 8 meses para los agentes inyectables después de la obtención de resultados negativos en los cultivos. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • •
American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of Ameri ca. Treatment of Tuberculosis. Am J Resp Crit Care Med 2003;167:603-62. Baltussen R, Floyd K, Dye Ch. Cost effeteness analysis of strategies for tuberculosis control in developing countries. BMJ 2005;331:1364-9. Centers for Disease Control and Prevention. Plan to Combat Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58(RR03);1-43. Christensen WI. Genitourinary tuberculosis: Review of 102 cases. Medicine 1974;53:377-82. Figueroa-Damián R, Martinez I, Villagrana R, Arredondo JL. Tuberculosis of the female reproductive tract: Effect on function. Int J Fertil 1996;41:430-6. Kim SH. ELISPOT Assay Detects Extrapulmonary TB Regardless of Immune Status. Am J Med 2009;122:18995. Mitnick C, Shin S, Seung K, Rich M, Atwood S, Furin J, et al. Comprehensive Treatment of Extensively DrugResistant Tuberculosis. N Engl J Med 2008;359:563-74. Palomino JC, Leao SC, Ritacco V (Eds). Tuberculosis 2007. From basic science to patient care. Antwerp, Bel gium, Bourcillier Kamps 2007. Pietrzak J, Frei R, Senn HP, Moron C. Comparison of polymerase chain reaction with standard methods in the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13:1079-85. Viswaroop BS, Kekre N, Gopalakrishnan G. Isolated tuberculous epididymitis: A review of forty cases. J Post grad Med 2005;51:109-11. World Health Organization. Global tuberculosis control-surveillance, planning, nances. WHO report 2005. Geneva: WHO 2005.
240. Tuberculosis miliar
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN
DEFINICIÓN La tuberculosis miliar consiste en la diseminación amplia del Mycobacterium tuberculosis
por una vía linfohematógena. La tuberculosis miliar clásica se define como lesiones de 2 mm tipo grano de mijo diseminadas por todo el tejido pulmonar.
La tuberculosis miliar consiste en la diseminación amplia del Mycobacterium tuberculosis por una vía linfohematógena. La tuberculosis miliar clásica se dene como lesiones de 2 mm tipo grano de mijo diseminadas por todo el tejido pulmonar y detectables por medio de radiografía de tórax. Puede ocurrir en un órgano individual, localizarse en varios órganos o estar diseminada en todo el organismo, incluido el sistema nervioso central. Más de 25% de los pacientes con tuberculosis miliar cursa con afectación meníngea. Con frecuencia el diagnóstico es difícil y la mortalidad alta, algunas series indican que hasta 50% de los casos fueron diagnosticados post mortem.
TUBERCULOSIS MI LIAR
Aunque en la actualidad el diagnóstico inicial es radiográco, la conrmación es histopatológica o microbiológica. EPIDEMIOLOGÍA
Esta enfermedad se presenta a cualquier edad pero es más frecuente en personas jóvenes. El advenimiento de la epidemia de infección por el virus de la inmunodeciencia humana ha incrementado la frecuencia de este tipo de tuberculosis, tanto en adultos como en niños, con aumento también en morbilidad y mortalidad. La tuberculosis miliar no es frecuente, representa menos de 1% de todas las formas de tuberculosis. Un estudio efectuado en Estados Unidos mostró que cerca de 10% de los casos de enfermedad tuberculosa diferente a la pulmonar fue miliar. En niños se reconoce que el sarampión es un factor de riesgo, ya que esta infección viral suele alterar el funcionamiento del sistema inmunológico celular. En ancianos, la presenta ción de tuberculosis miliar suele asociarse con condiciones que deprimen la inmunidad celu lar como diabetes mellitus, cirrosis hepática, insuciencia renal crónica, neoplasias y uso de inmunodepresores o esteroides; sin embargo, con frecuencia no es posible identicar algún factor de riesgo. FISIOPATOLOGÍA
La infección por M. tuberculosis suele diseminarse durante la infección tuberculosa primaria o primoinfección. El principal factor determinante de la diseminación hematógena del bacilo tuberculoso es la condición inmunológica del hospedero. Durante la infección tuberculosa primaria, antes que haya una respuesta adecuada de la inmunidad especíca mediada por células, hay una descarga de bacilos al torrente circulatorio iniciada por la vía linfática. Los bacilos son ltrados por el lecho vascular pulmonar, por lo que generalmente no pasan a la circulación sistémica; no obstante, algunos llegan a escapar a este ltro dando lugar a siembras del M. tuberculosis en tejidos u órganos a distancia. Aún no se han denido los mecanismos exactos que permiten a la micobacteria su disemi nación, pero se sabe que diferentes componentes de la supercie celular de este microorganis mo, como las glicoproteínas, el dimicolato de trehalosa, así como el factor cordón intereren con las funciones de lisis y fagocitosis de los macrófagos.
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La tuberculosis miliar no es frecuente, representa menos de 1% de todas las formas de tuberculosis.
La infección por M. tuberculosis suele diseminarse durante la infección tuberculosa primaria o primoinfección. El principal factor determinante de la diseminación hematógena del bacilo tuberculoso es la condición inmunológica del hospedero.
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La lesión tuberculosa se reconoce por granulomas, a menudo con necrosis caseosa. En los granulomas hay una reacción variable de linfocitos y células histiocíticas gigantes o epitelioides, también conocidas como de Langhans. Los ganglios linfáticos pueden mostrar necrosis caseosa hasta en 50% de los casos, aun que en ocasiones el inltrado es el único componente de reacción inamatoria. En los enfer mos con infección por VIH es notable la escasa cantidad de células histiocíticas gigantes y en ocasiones se pueden identicarse granulomas no caseosos. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los datos clínicos suelen ser insidiosos e inespecícos y dependen de la edad del e nfermo, de la participación multisistémica y del órgano involucrado. La gama de síntomas y signos de la tuberculosis miliar varía desde pacientes con una expresión mínima de síntomas hasta con diciones tan graves como insuciencia respiratoria aguda, choque y falla orgánica múltiple. Generalmente los pacientes inician con hipertermia de 39 a 40 ºC, postración, pérdida de peso y anorexia. Las manifestaciones respiratorias francas existen en aproximadamente la mitad de los casos, pero por lo general son tardías. La tos es el primer síntoma en aparecer, en tanto que la dicultad respiratoria y la cianosis ocurren cuando la diseminación es muy importante. Hay participación pleural en cerca de 15% de los casos. La cefalea persistente es un dato que requiere atención especial porque puede indicar afección meníngea o del sistema nervioso central. La participación de la úvea da lugar a la for-
La gama de síntomas y signos de la tuberculosis miliar varía desde pacientes con una expresión mínima de síntomas hasta condiciones tan graves como insuficiencia respiratoria aguda, choque y falla orgánica múltiple.
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INFECCIONES
El estudio radiográfico de tórax es fundamental por lo característico de las imágenes en esta enfermedad.
mación de tubérculos coroideos, que es una alteración especíca de esta forma de tuberculosis por lo que es obligatorio hacer exploración del fondo del ojo cuando se sospeche tuberculosis miliar. Los signos de afectación hepática consisten en crecimiento del órgano y aun cuando pue de haber invasión a este órgano no es frecuente que se relacione con ictericia, aunque la de terminación de la fosfatasa alcalina sea anormal. Las formas cutáneas aparecen con máculas eritematosas diseminadas, vesículas y lesiones purpúricas. Las manifestaciones del sistema nervioso central pueden ser producidas por invasión ha cia meninges o por tuberculomas, cuyo diagnóstico tal vez no se establezca porque puede ser asintomático durante sus primeras fases de desarrollo. El diagnóstico clínico se establece en 15 a 30% de los casos. El diagnóstico de meningitis se realiza con el cuadro clínico neurológico y el estudio del líquido cefalorraquídeo, tanto citoquímico como microbiológico. AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO
La tomografía computada está indicada en aquellos casos en que haya duda, sobre todo cuando en la placa radiográfica de tórax las imágenes no sean lo suficientemente específicas.
Radiodiagnóstico El estudio radiográco de tórax es fundamental por lo característico de las imágenes en esta enfermedad. Para algunos autores las imágenes típicas de tuberculosis miliar sólo ocurren en 50% de los casos, aunque la mayor parte de publicaciones informan 85 a 90%. Las lesiones características se aprecian como imágenes nodulares nas cuyo tamaño oscila entre 1 y 2 mm en promedio; su localización principal es en los lóbulos inferiores. Lesiones cavitadas, calcica ciones y consolidación en el parénquima pulmonar indican el posible punto de partida de la di seminación tuberculosa, principalmente en la forma posprimaria. Otros datos radiográcos del tórax son derrame pleural, neumotórax espontáneo, neumomediastino o derrame pericárdico. La tomografía computada está indicada en aquellos casos en que haya duda, sobre todo cuando en la placa radiográca de tórax las imágenes no sean lo sucientemente especícas para establecer el diagnóstico. Este estudio proporciona detalles de gran precisión, se pueden apreciar nódulos de 1 a 3 mm de diámetro distribuidos de manera bilateral y uniforme en el parénquima pulmonar. La desaparición radiológica de la imagen miliar en los pulmones ocurre alrededor de la octava semana de iniciado el tratamiento antituberculoso. La desaparición de las lesiones en enfermos en edades extremas de la vida es más lenta y puede tardar 16 meses en promedio. Pruebas de funcionamiento pulmonar A pesar de que estas pruebas son inespecícas en la mayor parte de los pacientes se encuen tran alteradas, con un perl de tipo restrictivo. Los parámetros del intercambio gaseoso son anormales; suele haber hipoxemia con aumento del gradiente alveoloarterial de oxígeno y disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono. La hipoxemia puede ser refractaria y desencadenar síndrome de insuciencia respiratoria progresiva. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico definitivo se obtiene mediante el cultivo de Mycobacterium tuberculosis
en medios de cultivo como agar Middlebrook 7H10 o el medio Löwenstein-Jensen.
El diagnóstico denitivo se obtiene mediante el cultivo de Mycobacterium tuberculosis en medios de cultivo como agar Middlebrook 7H10 o el medio Löwenstein-Jensen. Se requieren seis a ocho semanas para obtener resultados. La valoración microscópica del esputo en búsqueda de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) tiene limitaciones, su positividad ocurre en entre 30 y 60% de las muestras. Durante el procedimiento broncoscópico se puede efectuar una biopsia transbronquial, la cual tiene una sensibilidad de 60 a 70%. La biopsia por aspiración de médula ósea ofrece una excelente alternativa para obtener muestras y realizar cultivos seriados con menos invasión al enfermo que otros procedimientos. La biopsia hepática también proporciona material útil para el diag nóstico. Se puede disponer de materiales biológicos de prácticamente todo órgano en que se sos peche o se demuestre invasión, por lo que deberán realizarse biopsias de ganglios linfáticos y pleura cuando haya derrame pleural. En todo material de biopsia se realizarán estudios de baciloscopia, cultivo y examen histopatológico.
TUBERCULOSIS MI LIAR
Con las nuevas pruebas para el diagnóstico de tuberculosis, basadas en los estudios de biología molecular, se tiene la ventaja de obtener resultados con mayor rapidez. Algunas pruebas de tipo molecular son el análisis de los ácidos nucleicos mediante ampliación de ADN por reacción en cadena de la polimerasa y la prueba de anticuerpos monoclonales contra antígenos para M. tuberculosis mediante prueba de ELISA.
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Los ensayos de secreción de interferón gama específicos de Mycobacterium tuberculosis
(IGRAs) son una alternativa a la prueba cutánea de la tuberculina.
Los ensayos de secreción de interferón gama especícos de Mycobacterium tuberculosis
(IGRAs) son una alternativa a la prueba cutánea de la tuberculina para identicar a pacientes con infección latente. A diferencia de la prueba de la tuberculina los IGRAs no se ven modi cados por la BCG o por la infección con micobacterias diferentes a la tuberculosis. Las dos pruebas de este tipo, con las cuales que se cuenta actualmente de manera comercial son: el QuantiFERON -TB Gold en tubo de ensayo (QFT), y el T-Spot TB (T-spot). La concordan cia entre las dos pruebas es de 93.9%. ®
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TRATAMIENTO
Las metas generales del tratamiento antituberculoso son: 1) la curación del paciente y 2) disminuir la transmisión del Mycobacterium tuberculosis a otras personas. El principio funda mental del control de la tuberculosis es el completar, sin abandono, el tratamiento antituberculoso indicado. En el momento actual la estrategia que ha mostrado mejores resultados, en relación con la adherencia terapéutica, es el programa denominado “tratamiento estrictamente supervisado”. Consiste en que el personal de salud se cerciore que el paciente realmente ha ingerido su dosis diaria de medicamento. En México, un estudio realizado en la ciudad de Monterrey mostró que, de 186 pacientes con aislamiento de M. tuberculosis, 32% de las cepas aisladas fueron resistentes a cuando menos un fármaco antituberculoso y 18% (33/186) fueron cepas multirresistentes. Debido a las altas tasas de resistencia a los medicamentos antituberculosos el esquema terapéutico recomendado actualmente consiste en la administración de cuatro fármacos: isoniacida (I), rifampicina (R), pirazinamida (Z) y etambutol (E) los dos primeros meses del tratamiento. Este esquema se continúa por una fase de sostén de cuatro meses más la combinación de isoniacida más rifampicina. Los pacientes con tuberculosis miliar requieren un tratamiento total de seis meses de duración. La dosis de isoniacida es de 5 mg/kg/día en niños y hasta 300 mg/día en adultos; la dosis de rifampicina es de 10 mg/kg/día y hasta 600 mg en adultos; la dosis de pirazinamida es de 30 mg/kg/día sin pasar de 2 g en 24 horas; la dosis de etambutol es de 25 mg/kg/día en adultos de más de 50 kg de peso. Cuando se demuestre resistencia a uno o más fármacos el tratamiento se prolongará hasta un total de nueve meses. La duración de la terapia en enfermos con VIH será similar a la de la población general. El empleo alternativo de una quinolona como parte del esquema antituber culoso ha demostrado ser de gran ayuda. La tuberculosis extremadamente resistente a los fármacos antituberculosos (XDR-TB) se ha descrito en cerca de 10% de los casos de tuberculosis multirresistente en cepas colectadas en países de los cinco continentes. Desde el reporte inicial en el 2006 hasta el momento actual, en 45 países se ha reportado Mycobacterium tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos antituberculosos. Varios principios de tratamiento de los pacientes con enfermedad altamente resistente deben ser aplicados: a) esquemas agresivos con varios fármacos a la mayor dosis tolerada, b) duración del tratamiento de 18 a 24 meses, c) utilizar los resultados de las pruebas de sensi bilidad para el diseño o para ajustar los esquemas de tratamiento, los cuales deben contener cuando menos cinco medicamentos potencialmente útiles. Hasta el momento no se han desarrollado esquemas especícos o especiales para los pacientes con tuberculosis extremadamente resistente. Generalmente el tratamiento de estos pacientes se inicia con una terapia empírica con cinco medicamentos basada en la historia de tratamientos previamente recibidos, además de la evolución de los contactos del paciente y revalorando el tratamiento con los resultados de las pruebas de sensibilidad. La duración del esquema de tratamiento debe ser de cuando menos 18 meses para los medicamentos de ad -
El esquema terapéutico recomendado actualmente para la tuberculosis miliar consiste en la administración de cuatro fármacos: isoniacida (I), rifampicina (R), pirazinamida (Z) y etambutol (E) los dos primeros meses del tratamiento.
La tuberculosis extremadamente resistente a los fármacos antituberculosos (XDR-TB) se ha descrito en cerca de 10% de los casos.
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INFECCIONES
ministración oral y de cuando menos 8 meses para los fármacos inyectables después obtener resultados negativos en el cultivo. COMPLICACIONES
Las principales complicaciones de la tuberculosis miliar son la invasión al sistema nervioso central, derrame pleural por pleuritis tuberculosa, linfadenitis cervical y discrasias sanguíneas cuando hay invasión a la médula ósea. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • •
Al Zahrani K, Al Jahdali H, Poirier L. Yield of smear, culture and amplication tests from repeated sputum induction for the diagnosis of pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:855-560. Centers for Disease Control and Prevention. Plan to Combat ExtensivelyDrug-Resistant Tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58(RR03);1-43. Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Gottschalk R, Nienhaus A. Comparative Performance of Tu berculin Skin Test, QuantiFERON-TB-Gold In Tube Assay, and T-Spot.TB Test in Contact Investigations for Tuberculosis. Chest 2009;135:1010-18. Frieden T. Can tuberculosis be controlled? Int J Epidemiology 2002;31:894-9. Hussey G. Miliary tuberculosis in children: A review of 94 cases. Ped Infect Dis J 1991;10:832-7. Mitnick C, Shin S, Seung K, Rich M, Atwood S, Furin J, et al. Comprehensive Treatment of Extensively DrugResistant Tuberculosis. N Engl J Med 2008;359:563-74. Library DH, Byrd TF. Cutaneous miliary tuberculosis in the AIDS era: case report and review. Clin Infect Dis 1996;23:706-10. Optican RJ, Ost A, Ravin CE. High-resolution computed tomography in the diagnosis of miliary tuberculosis. Chest 1992;102:941-5. WHO/IUATLD 1. Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Anti-tuberculosis drug resistance in the world: fourth global report. Geneva: World Health Organization, 2008. (Report no. WHO/ HTM/TB/2008.394).
241. Otras formas de tuberculosis
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN
INTRODUCCIÓN La Mycobacterium tuberculosis puede localizarse y causar enfermedad prácticamente en todos los órganos y sistemas del organismos humano.
tuberculosis puede localizarse y causar enfermedad prácticamente en to dos los órganos y sistemas del organismos humano (cuadro 241.1). En todos los casos su característica histopatológica es la formación de granulomas. La tuberculosis extrapulmonar suele presentarse con mayor frecuencia en niños y en personas con alguna anormalidad en su función inmunitaria. Se ha descrito que hasta 20% de los casos de TB tienen una localización extrapulmonar. El ser humano es el único hospedero de M. tuberculosis. Las características distintivas de esta bacteria de otras micobacterias se muestran en el cuadro 241.2. La resistencia a medicamentos antituberculosos es un fenómeno en crecimiento que acompaña el cuadro general de la tuberculosis en el mundo y que plantea mayores dicultades para su control futuro. Desde el reporte inicial en el 2006 y hasta el momento actual en 45 países se han reportado cepas de Mycobacterium tuberculosis extremadamente resistente a los fármacos antituberculosos (XDR-TB). En la mayoría de los casos la localización primaria de la tuberculosis es pulmonar (gu ra 241.1) y a partir de ahí pueden darse diversas formas de diseminación extrapulmonar, como: a) por continuidad, en la afectación pleural o de pericardio, b) por diseminación de secreciones a mucosas, como en la infección de tubo digestivo y c) hematolinfática, a la que corresponde la mayoría de las localizaciones distantes, como los focos meníngeo, renal y óseo. La Mycobacterium
OTRAS FORMAS DE TUBERCULOSIS
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Cuadro 241.1. Localizaciones de la tuberculosis extrapulmonar • Sistema nervioso central
• Cutánea
• Gastrointestinal
• Hepática primaria
• Linfática
• Genitourinaria
• Pericárdica
• Ósea
• Peritoneal
• Adrenal
• Pleural
• Miliar
• Articular
• Oído medio
• Laríngea
• Mediastinal
Cuadro 241.2. Características diferenciales de Mycobacterium tuberculosis • Crecimiento lento
• Reduce nitratos
• Produce niacina
• Produce catalasa
• Produce “factor
cordón”
• Lábil al calor
Figura 241.1. Patogenia de la tuberculosis extrapulmonar
M. tuberculosis en
núcleos de partículas de aerosoles
Inhalación con desarrollo de un foco pulmonar primario
Diseminación por contigüidad
Pleura Pericardio Fístula bronquial
Diseminación por secreciones
Aparato digestivo Peritoneo
Diseminación hematógena
Meninges Riñón Laringe Hígado Hueso Ganglios linfáticos
La tuberculosis extrapulmonar corresponde a cerca de 20% del total de casos de infección tuberculosa. En Estados Unidos se ha publicado que la tuberculosis que afecta los ganglios linfáticos es la localización extrapulmonar más frecuente seguida por la afectación pleural y la tuber culosis genitourinaria. En el cuadro 241.3 se muestran las frecuencias de las localizaciones extrapulmonares de la tuberculosis.
La tuberculosis extrapulmonar corresponde a cerca de 20% del total de casos de infección tuberculosa.
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INFECCIONES
Cuadro 241.3. Frecuencia de las localizaciones de tuberculosis extrapulmonar Localización
%
Linfática
30
Pleural
23
Genitourinaria
12
Ósea
10
Otras Miliar Meníngea
10 7 4.5
Peritoneal
3.5
Modificado de: Reider H, et al. Am Rev Resp Dis 1990;141:347-54.
La coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana ha incrementado la frecuencia de tuberculosis extrapulmonar.
Los ganglios linfáticos son la localización más frecuente de la tuberculosis extrapulmonar.
El sitio más común de la afectación ósea es la columna vertebral (espondilitis tuberculosa o mal de Pott).
La tuberculosis pericárdica usualmente se manifiesta como una enfermedad febril lentamente progresiva; no obstante, ocasionalmente puede aparecer como una pericarditis aguda.
La coinfección con el virus de la inmunodeciencia humana ha incrementado la frecuen cia de tuberculosis extrapulmonar. En un estudio realizado en el Hospital de Infectología del IMSS, en 102 necropsias de pacientes con sida, se identicaron 122 focos de infección tuber culosa, con una localización extrapulmonar en 82% de los casos; en este estudio los sitios más frecuentemente afectados fueron ganglios linfáticos, bazo e hígado; cerca de la mitad del total de los pacientes cursaban, concomitantemente, con tuberculosis pulmonar. Los casos de tuberculosis extrapulmonar están determinados, principalmente, por la condición inmunológica del enfermo. El papel especíco de los factores de patogenicidad del Mycobacterium tuberculosis no ha sido investigado a profundidad, pero estudios de laboratorio han mostrado que las micobacterias que infectan tejidos diferentes al pulmonar, a su vez infectan de manera más eciente a macrófagos, lo que representa una mayor infecciosidad in vivo. FORMAS DE TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR
Linfadenitis tuberculosa Los ganglios linfáticos son la localización más frecuente de la tuberculosis extrapulmonar. Cambios en la epidemiología de la tuberculosis han llevado a que el pico de mayor presenta ción de casos de linfadenitis tuberculosa ahora ocurra en individuos de 20 a 40 años, en vez de niños. En personas seronegativas al VIH habitualmente se presenta como una masa rme, poco dolorosa, de crecimiento gradual y con localización cervical unilateral. En ocasiones puede drenar material caseoso. Normalmente no se acompaña de síntomas generales como ebre o pérdida de peso. Una localización diferente a la cervical indica una infección más grave, que suele acompañarse de síntomas sistémicos. Se requiere de biopsia con cultivo para establecer el diagnóstico. Tuberculosis ósea El sitio más común de la afectación ósea es la columna vertebral (espondilitis tuberculosa o mal de Pott). El foco inicial es el cuerpo vertebral en su porción anterior, principalmente en la región torácica o lumbar. Los síntomas inician por dolor de espalda y progresan a manifestaciones neurológicas hasta la parálisis espástica de las extremidades. En 50% de los casos se presentan abscesos fríos paravertebrales. La intervención quirúrgica solo debe realizarse si se comprueba compresión medular o inestabilidad de la columna. Pericarditis tuberculosa La tuberculosis pericárdica usualmente se maniesta como una enfermedad febril lentamente progresiva; no obstante, ocasionalmente puede aparecer como una pericarditis aguda con gran cantidad de derrame pleural que puede dar lugar a taponamiento cardíaco, con dolor toráci -
OTRAS FORMAS DE TUBERCULOSIS
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co constrictivo intenso y signos de insuciencia cardíaca. En ocasiones puede manifestarse como una pericarditis constrictiva, con ascitis, red venosa colateral y edema de extremidades inferiores. El diagnóstico diferencial del derrame pericárdico de origen tuberculoso es con infeccio nes virales, neoplasias y con derrames crónicos idiopáticos. El pronóstico de los pacientes con un tratamiento adecuado es excelente, pero la supervivencia de los pacientes con pericarditis tuberculosa sin tratamiento es menor a seis meses. La pericardiocentesis está indicada si existe repercusión hemodinámica. Cultivo y tinción de M. tuberculosis en líquido de derrame pericárdico son positivos en menos de 50% de los casos. En los pacientes en que se tiene certeza diagnóstica el uso de prednisona, a razón de 60 mg al día por cuatro semanas, ha mostrado reducir la mortalidad.
Tuberculosis cutánea La lesión tuberculosa de la piel puede resultar de inoculación exógena, diseminación por continuidad y diseminación hematógena. Las manifestaciones clínicas son muy variadas (cuadro 241.4) por lo que se debe tomar biopsia de cualquier lesión crónica de la piel, especial mente si tiene componentes nodulares o ulcerativos, para cultivarse y poder descartar a la tuberculosis. Cuadro 241.4. Clasificación de la tuberculosis cutánea Micobacteriosis por inoculación cutánea de origen exógeno
Chancro tuberculoso Tuberculosis cutánea verrucosa Verruga necrógena Micobacteriosis cutánea por continuidad de una lesión local
Tuberculosis cutánea colicuativa Tuberculosis orificial Micobacteriosis cutánea por diseminación hematógena
Lupus vulgar Goma tuberculoso Tuberculosis miliar aguda de piel Abscesos tuberculosos metastásicos
Tuberculosis gastrointestinal Aunque se considera que el origen de la infección es la ingesta de secreciones broncopulmo nares que contienen bacilos tuberculosos, en series recientes sólo se ha encontrado evidencia radiológica de tuberculosis pulmonar en cerca de 25% de los casos. Cualquier órgano puede estar afectado, desde la boca hasta el recto. En el intestino delgado la tuberculosis puede oca sionar dolor abdominal, síndrome de malabsorción, hemorragia, perforación, obstrucción o la formación de fístulas. Tuberculosis hepática primaria Puede semejar una colangitis con ebre y alteración de las pruebas de función hepática; hay moderada elevación de las aminotransferasas y anormalidades que sugieren una enfermedad obstructiva intra- o extrahepática. El diagnóstico se realiza por medio de biopsia. Peritonitis tuberculosa Generalmente se asocia con tuberculosis pleuropulmonar. Su presentación puede ser en forma de ascitis o de un tumor abdominal doloroso. En el caso de ascitis el líquido peritoneal es un exudado que contiene de 500 a 2 000 células con predominio de linfocitos, aunque en ocasio nes la característica es una ascitis quilosa. El cultivo del líquido peritoneal es positivo en sólo 25% de los pacientes.
En el intestino delgado la tuberculosis puede ocasionar dolor abdominal, síndrome de malabsorción, hemorragia, perforación, obstrucción o la formación de fístulas.
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INFECCIONES
La confirmación del diagnóstico de tuberculosis consiste actualmente en el aislamiento de la M. tuberculosis del tejido afectado, del líquido corporal infectado o bien por la identificación histopatológica.
El diagnóstico molecular de la tuberculosis ha disminuido el tiempo necesario para la detección de la Mycobacterium tuberculosis en muestras clínicas.
DIAGNÓSTICO
La conrmación del diagnóstico de tuberculosis consiste actualmente en el aislamiento de la M. tuberculosis del tejido afectado, del líquido corporal infectado o bien por la identicación histopatológica de datos compatibles con lesiones granulomatosas, aunque éstas suelen no ser especícas. Los métodos tradicionales de diagnóstico, a pesar de su baja sensibilidad, conti núan siendo el procedimiento de elección para el diagnóstico de la tuberculosis. Diversos estudios han señalado a la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) como el progreso más importante en el diagnóstico de la tuberculosis. Esta técnica se utiliza para amplicar ácidos nucleicos especícos de la M. tuberculosis. La secuencia de inserción más especíca para el complejo de M. tuberculosis es la IS6110. El diagnóstico molecular de la tuberculosis ha disminuido el tiempo necesario para la detección de la Mycobacterium tuberculosis en muestras clínicas, para la identicación de otras especies de micobacteria y para la determinación del patrón de resistencia. En el diagnóstico de tuberculosis por laboratorio la técnica de PCR es rápida y especíca pero no tan sensitiva como el cultivo de las micobacterias. El principal determinante del éxito de esta prueba es la cantidad de ADN de la micobacteria presente en la muestra proveniente de secreciones o tejidos. En una infección multibacilar, con la presencia de una gran cantidad de micobacterias, una tinción positiva de Ziehl-Neelsen junto a una prueba positiva de PCR prácticamente establece el diagnóstico de tuberculosis activa; mientras que una tinción de Ziehl-Neelsen positiva con una prueba de PCR negativa indicaría una infección por otras micobacterias. El papel de la amplicación de ácidos nucleicos por PCR es más importante en los casos de enfermedad con un número reducido de micobacterias, siendo esta la situación más común en la tubercu losis extrapulmonar. Los ensayos de secreción de interferón gama especícos de Mycobacterium tuberculosis (IGRAs) son una alternativa a la prueba cutánea de la tuberculina para identicar una infec ción latente. A diferencia de la prueba de la tuberculina, los IGRAs no se ven modicados por la vacunación previa con la vacuna BCG, o por la infección por otras micobacterias no tuberculosas. Las dos pruebas de este tipo con las que actualmente se cuenta de manera comercial son: QuantiFERON TB Gold en tubo de ensayo (QFT) y T-Spot TB (T-spot). La concordancia entre las dos pruebas es de 93.9%. ®
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TRATAMIENTO Los ensayos de secreción de interferón gama específicos de Mycobacterium tuberculosis
(IGRAs) son una alternativa a la prueba cutánea de la tuberculina.
El tratamiento de las diferentes formas de tuberculosis extrapulmonar es fundamentalmente de tipo médico y no existe diferencia con los esquemas de tratamiento usados en los casos pulmonares.
El tratamiento de las diferentes formas de tuberculosis extrapulmonar es fundamentalmente de tipo médico y no existe diferencia con los esquemas de tratamiento usados en los casos pulmonares. Aunque hay pocos estudios que han comparado el tratamiento para los casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar existen evidencias provenientes de ensayos clínicos controlados que muestran la efectividad de los tratamientos que contienen isoniacida y rifam picina por entre seis y nueve meses. El tratamiento de la linfadenitis tuberculosa consiste inicialmente en el drenaje quirúrgico y la terapéutica antituberculosa. Un esquema corto de tratamiento ha mostrado ser muy efectivo. Con el incremento en el número de cepas de M. tuberculosis multirresistentes cada vez es más importante orientar el tratamiento antituberculoso con base en las pruebas de sensibilidad a los medicamentos. La isoniacida y la rifampicina son los pilares del tratamiento antituberculoso de primera línea. La resistencia a estos dos agentes dene a la tuberculosis multirresistente. Este problema se ha asociado con una disminución en la probabilidad de curación de la infección. El es quema de tratamiento para los casos de tuberculosis multirresistente recae en el uso de fármacos antituberculosos de segunda línea más activos como las uoroquinolonas y medicamentos inyectables (amicacina, capreomicina y canamicina). Con frecuencia se indican esquemas que requieren cuando menos 5 medicamentos antituberculosos posiblemente efectivos con una duración mínima de 18 meses.
CRIPTOCOCOSIS
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LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • •
American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of Ameri ca. Treatment of Tuberculosis. Am J Resp Crit Care Med 2003;167:603-62. Centers for Disease Control and Prevention. Plan to Combat Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58(RR03);1-43. Cheng VC, Yew W, Yuen K. Molecular diagnostics in tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:71120. Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Gottschalk R, Nienhaus A. Comparative Performance of Tu berculin Skin Test, QuantiFERON-TB-Gold In Tube Assay, and T-Spot. TB Test in Contact Investigations for Tuberculosis. Chest 2009;135:1010-18. García de Viedma D, Lorenzo G, Cardona PJ, et al. Association between the infectivity of Mycobacterium tuberculosis strains and their efciency for extrarespiratory infection. J Infect Dis 2005;192:2059-65. Kim SH. ELISPOT Assay Detects Extrapulmonary TB Regardless of Immune Status. Am J Med 2009;122:18995. Palomino JC, Leao SC, Ritacco V (Eds). Tuberculosis 2007. From basic science to patient care. Antwerp, Bel gium, Bourcillier Kamps. 2007. Perlman DC, D’Amico R, Salomon N. Mycobacterial Infections of the Head and Neck. Curr Infect Dis Rep 2001;3:233-41. World Health Organization. Global tuberculosis control-surveillance, planning, nancing WHO report 2005. Geneva: WHO, 2005.
242. Criptococosis
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES
DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
La criptococosis es una micosis sistémica producida por un hongo levaduriforme encapsulado denominado Cryptococcus neoformans. Es una enfermedad de distribución universal que se incrementó con la aparición de la epidemia del sida; la incidencia es variable según la zona. En América del Sur y África los porcentajes se reportan entre 10 y 30%. El grupo de riesgo más signicativo es el de pacientes infectados con el VIH, seguido por el grupo de los que han requerido trasplantes de órganos que usan inmunodepresores y aquellos con tratamiento esteroideo.
La criptococosis es una micosis sistémica producida por un hongo levaduriforme encapsulado denominado Cryptococcus neoformans. Es una enfermedad de distribución universal que se incrementó con la aparición de la epidemia del sida.
CLASIFICACIÓN Y PATOGENIA
Con base en las propiedades inmunológicas de los polisacáridos de la cápsula del Cryptococcus han sido clasicados cuatro distintos serotipos: A, B, C y D con diferencias fenotipicas, genéticas, bioquímicas y epidemiológicas. Estos serotipos han sido agrupados en tres dife rentes variedades: grubii (serotipo A), gattii (serotipos B y C) y neoformans (serotipo D). La variedad grubii es un hongo oportunista con distribución ubicua que afecta principalmente a pacientes con sida. Es probable que la infección resulte de la exposición a una fuente ambiental, por ejemplo la inhalación de esporas de suelo contaminado con heces de paloma, aunque también se han aislado de frutas. Los criptococos son levaduras redondas que miden de 3 a 8 micras, se reproducen por gemación única; raramente se observa gemación múltiple así como formas alargadas y seu dohifas. Poseen una cápsula de origen polisacarídico que les conere virulencia y les protege frente a la fagocitosis. Su tamaño varía dependiendo de la cepa y del medio de cultivo que se utilice para aislar la levadura. La infección se adquiere por inhalación de levaduras desecadas. Cuando el agente fún gico llega a los alvéolos pulmonares se desencadenan las respuestas inmunológicas celular y humoral del hospedero, que en condiciones normales es suciente para controlar la infección. Según los modelos experimentales, la resistencia a la infección depende de la activación de
La infección se adquiere por inhalación de levaduras desecadas. Cuando el agente fúngico llega a los alvéolos pulmonares se desencadenan las respuestas inmunológicas celular y humoral del hospedero.
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INFECCIONES
La mayoría de los pacientes con criptococosis presenta síntomas como fiebre, malestar general y cefalea.
los macrófagos y neutrólos por linfocitos más sensibilizados y de la respuesta humoral con anticuerpos opsonizantes, así como de la estimulación de células T y la producción de quimio cinas y citocinas. Algunas de las particularidades relacionadas con la virulencia y la patogenicidad son de bidas a que la cápsula impide la fagocitosis y la acción del sistema de complemento; además, la enzima fenil-oxidasa contribuye al tropismo especial del hongo hacia el sistema nervioso central. MANIFESTACIONES CLÍNIC AS
El diagnóstico clínico de la criptococosis es difícil, por lo que el diagnóstico microbiológico es de suma importancia.
La mayoría de los pacientes presenta síntomas como ebre, malestar general y cefalea. Los signos meníngeos y neurológicos focales frecuentemente son inespecícos. En los pacientes inmunocomprometidos la afectación pulmonar puede ser asintomática o con manifestaciones graves. Es frecuente que se presente con un recuento de linfocitos CD4+ ≤ 100/mm3. En 4% de los casos se estima como coinfección que dene al sida. De los enfermos de sida 5 a 25% presenta tos y disnea, en pocas ocasiones existe dolor pleural y alteraciones radiológicas. La criptococosis del sistema nervioso central se presenta como meningitis subaguda en 70 a 90% de los casos. La única manifestación puede ser cefalea, en otras ocasiones hay náuseas y vómito, la rigidez de la nuca se presenta en 30% de los casos, fotofobia o encefalopatía que incluye letargia, cambios de la personalidad y pérdida de la memoria. Sólo en 10% hay datos focales o crisis convulsivas. Las complicaciones son hidrocefalia, ceguera, hipoacusia, parálisis de nervios craneales, ataxia, crisis convulsivas y demencia. El Cryptococcus neoformans ha sido aislado de hemocultivos en alrededor de 10-30% de los casos, este dato usualmente se ha asociado a pobre pronóstico clínico. La afectación cutánea aparece en 10% de los pacientes con sida y criptococosis diseminada; las lesiones son variadas: pápulas, pústulas, nódulos y úlceras hasta celulitis, puede producir lesiones similares a las producidas por el virus del molusco contagioso. También se han informado casos de endocarditis, endoftalmitis, pielonefritis, artritis, osteomielitis, afectación ganglionar y prostatitis. Se sabe que la próstata puede ser un reservorio de C. neoformans y constituir la causa de las recidivas en pacientes aparentemente tratados con éxito. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico es difícil, por lo que el diagnóstico microbiológico es de suma im portancia. Esto es especialmente cierto en los casos de meningitis que se producen en los pacientes con sida en los que el líquido cefalorraquídeo no suele mostrar alteraciones o éstas son mínimas. Los estudios de tomografía axial computada de cráneo son normales en aproxi madamente 50% de los casos; se puede identicar edema cerebral, hidrocefalia o atroa cortical. Los criptococomas son más reconocibles por resonancia magnética que por tomografía computada. Mediante pruebas inmunoenzimáticas se realiza la determinación del antígeno capsular con una sensibilidad de 99%, se puede llevar a cabo en líquido cefalorraquídeo, pericárdico, suero, orina o lavado bronquioalveolar. De los aislados fúngicos se pueden realizar pruebas de biología molecular como la técnica de amplicación aleatoria de ADN polimórco (RAPD) y polimorsmos cromosómicos, así como estudios enzimáticos. Siempre debe confirmarse el diagnóstico con el cultivo y aislamiento de C. neoformans a partir de líquidos corporales o tejidos.
Tinciones La prueba de tinta china tiñe toda la preparación, excepto la cápsula de la levadura, y en la tinción con mucicarmín de Mayer la cápsula se tiñe de tonos rosa, ambas técnicas contribuyen a hacer el diagnóstico presuntivo de criptococosis. Otras tinciones utilizadas en histopatología son la metenamina de plata o la del ácido peryódico de Schiff (PAS). Cultivos Siempre debe conrmarse el diagnóstico con el cultivo y aislamiento de C. neoformans a partir de líquidos corporales o tejidos; crece en todos los medios de cultivo, preferentemente
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en medio de Sabouraud simple donde forma colonias mucosas. Las cepas que poseen cápsula pequeña forman colonias similares a las del género Candida. Tienen metabolismo aerobio, por lo que no son fermentadoras, producen ureasa y utilizan varios hidratos de carbono. TRATAMIENTO
El tratamiento de elección sigue siendo la anfotericina B en dosis de 0.6 mg/kg/día durante seis semanas o hasta dosis acumulada de 1.5 g. También puede utilizarse anfotericina liposomal o de dispersión coloidal que permite la administración de mayores dosis diarias y con la que se reduce el efecto nefrotóxico. Con frecuencia se combina con tabletas de ucitosina ya que la concentración de la anfotericina B en el sistema nervioso central es reducida. Puede utilizarse uconazol, 400 mg/día durante ocho a 10 semanas; en ambos casos la prolaxis secundaria será con uconazol a dosis de 200 mg/día hasta que el estado inmunológico permita el retiro de la prolaxis. Otras opciones terapéuticas con buenos resultados son voriconazol, 6 mg/kg/12 horas dos dosis, después 4 mg/kg/12 horas. Posaconazol a dosis de 200 mg por vía oral cada seis horas. El criterio para sostén del tratamiento y curación para este último fármaco radica en el cultivo negativo de líquido cefalorraquídeo, lo cual se ha presentado en un tiempo de dos a tres semanas de tratamiento.
El tratamiento de elección contra la criptococosis sigue siendo la anfotericina B.
LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • •
Chang YC, Wickes BL, Miller GF, Penoyer LA. et al. Cryptococcus neoformans STE1 2a regulates virulence but is not essential for mating. J Exp Med 2000;191:871-81. Comarú AP, Bittencourt CS, Mattos FO, Severo LC. Cryptococcemia. An analysis of 28 cases with emphasis on the clinical outcome and its etiologic agent. Rev Iberoam Micol 2004;21:142-146. Deepe GS. Histoplasma capsulatum . En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases 6a. ed. Vol 2. New York: Elsevier. Churchill Livingstone, 2005:3013-25. García Bermejo MJ, Antón J, Ferrer C, Meseguer I et al. Chromosome length polymorphism in Cryptococcus neoformans clinical and enviromenmental isolates. Rev Iberoam Micol 2001;18:174-179. Garcia-Hermoso D, Janbon G, Dromer F. Epidemiological evidence for dormant Cryptococcus neoformans infection. J Clin Microbiol 1999; 37:3402-9. Goldman DL, Lee SC, Mednick AJ, Montella L, et al. Persistent Cryptococcus neoformans pulmonary infection in the rat is associated with intracellular parasitism, decreased inducible nitric oxide synthase expression, and altered antibody responsiveness to cryptococcal polysaccharide. Infect Immun 2000;68:832-8. Harrison TS. Cryptococcus neoformans and Cryptococcosis. J Infec 2000;41:12-7. Minamoto GY, Rosenberg AS. Fungal infections in patients with acquired immunodeciency syndrome. Med Clin North Am 1997;81(2):381-409. Pitisuttithum P, Negroni R, Graybill J, Bustamante B et al. Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections. JAC 2005;56:745-755. Sorrel TC, Cryptococcus neoformans variety gattii. Med Mycol 2001;39:155-168.
243. Histoplasmosis
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES
EPIDEMIOLOGIA
La histoplasmosis es una micosis sistémica, que afecta al hombre y a los animales, causada La histoplasmosis es una micosis que afecta al hombre por el hongo Histoplasma capsulatum. La histoplasmosis predomina en América y África. sistémica, y a los animales, causada por el Las zonas endémicas de mayor importancia corresponden a los valles de los ríos Mississippi, hongo Histoplasma capsulatum . Missouri y Ohio en América del Norte y a la cuenca del Río de la Plata en América del Sur. Se aísla de la naturaleza en las zonas templadas y tropicales húmedas, cuyos suelos son ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono. Histoplasma capsulatum crece especialmen-
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INFECCIONES
La infección se adquiere por inhalación de microconidios que se transforman a la fase de levadura y se multiplican en los alvéolos pulmonares; se diseminan por vía linfática al conducto torácico y después a los órganos del sistema reticuloendotelial por vía hematógena.
te en el guano de las aves y en las cuevas habitadas por murciélagos. También las actividades que producen remoción de tierra como la construcción de edicios y carreteras se relacionan con la dispersión aérea de los micelios del microorganismo. Se conocen tres variedades de histoplasma: a) capsulatum, b) duboisii y c) farciminosum. La incidencia de la micosis entre los pacientes con sida varía de una región a otra. Desde 1987 las infecciones por Histoplasma capsulatum son consideradas entre las infecciones oportunistas que denen un caso de sida según los Centros de Control de Enfermedades de Estados Unidos. PATOGENIA
La infección se adquiere por inhalación de microconidios que se transforman a la fase de levadura y se multiplican en los alvéolos pulmonares; se diseminan por vía linfática al conducto torácico y después a los órganos del sistema reticuloendotelial por vía hematógena. A las dos semanas de exposición se despierta la respuesta inamatoria que se maniesta como un síndrome gripal. Durante la primoinfección el hospedero reacciona con una respuesta in amatoria inespecíca con linfocitos polimorfonucleares y macrófagos, siempre se produce diseminación extrapulmonar pero la acción de los macrófagos limita la infección y da lugar a la formación de granulomas y calcicaciones en órganos del sistema reticuloendotelial. En sujetos no inmunocompetentes se produce histoplasmosis diseminada progresiva. En la infección primaria la respuesta de hipersensibilidad produce granulomas y brosis en mediastino. La inmunidad protectora para la infección por H. capsulatum es dependiente de la interacción de citocinas y componentes del hongo; en las primeras etapas hay cúmulos de neutrólos y macrófagos, posiblemente las células dendríticas ofrecen la conexión a la respuesta inmune adaptativa a través de TNF-α, IL 12, IFN-g y células asesinas naturales. MANIFESTACIONES CLÍNIC AS En los pacientes inmunocompetentes la primoinfección suele ser asintomática, si el tamaño del inóculo es masivo puede desarrollarse infección aguda severa después de un período de incubación de una a tres semanas, con un promedio de 10 días.
En enfermos de sida el Histoplasma capsulatum causa enfermedad diseminada en 95% de los casos.
En los pacientes inmunocompetentes la primoinfección suele ser asintomática, si el tamaño del inóculo es masivo puede desarrollarse infección aguda severa después de un período de incubación de una a tres semanas, con un promedio de 10 días. Raramente se detecta por el hallazgo de inltrado pulmonar y adenomegalias hiliares, o más tardíamente por la presencia de nódulos calcicados en el pulmón, ganglios, bazo o suprarrenales. En 5 a 10% de los infec tados la infección puede ser sintomática; se describen cuadros clínicos diferentes que varían con relación a la edad del paciente, el tamaño del inóculo inhalado, la presencia de enfermedad pulmonar y el estado inmunológico del hospedero. Las manifestaciones pueden simular una gripe o una neumonitis aguda. Los patrones radiológicos son variables, la radiografía de tórax puede ser normal en la primera evaluación en aproximadamente 50% de los pacientes. Pueden acompañarse de artralgias, eritema nudoso o multiforme. Después de la recuperación clínica, que va de días a semanas, quedan secuelas pulmonares y extrapulmonares calcicadas. El principal diagnóstico diferencial es con tuberculosis pulmonar. En pacientes con deterioro inmunitario como sida, edad avanzada, desnutrición, diabetes, alcoholismo, tratamientos esteroideos o neoplasias, se observan formas diseminadas crónicas que se maniestan por síntomas generales, lesiones cutáneas ulceradas o ulcerovegetantes, hepatoesplenomegalia, inltrados pulmonares e insuciencia suprarrenal. En enfermos de sida el Histoplasma capsulatum causa enfermedad diseminada en 95% de los casos; puede haber infección pulmonar localizada en aquellos con CD4 > 300/mm 3. La infección se maniesta en forma aguda y en algunos casos rápidamente fatal, o en forma subaguda caracterizada por ebre, fatiga y pérdida de peso de dos a tres meses de duración; 50% de los individuos presenta tos seca y disnea, y hepatoesplenomegalia y linfadenopatía en 25% de ellos. La afección del sistema nervioso central ocurre en 10 a 20% de los casos y puede manifestarse como meningitis, lesión focal cerebral o encefalitis difusa. Los pacientes cursan con ebre, cefalea, confusión, crisis convulsivas y décit neurológico focal. Las manifestaciones gastroin testinales incluyen diarrea, dolor abdominal, obstrucción o perforación intestinal, hemorragia o peritonitis. En 10% de las infecciones sistémicas se identican lesiones cutáneas como pápulas eritematosas o pigmentadas, pústulas, úlceras, eritema multiforme, roséola o foliculitis. En 10 a 20% de los casos hay sepsis con choque o insuciencias respiratoria, hepática o renal.
HISTOPLASMOSIS
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se hace con el aislamiento de H. capsulatum, lo que se logra en 85% de los casos. El aislamiento puede hacerse desde sangre, médula ósea, secreciones respiratorias o lesiones focales. El H. capsulatum requiere para su crecimiento de dos a cuatro semanas. En la histoplasmosis diseminada la detección del antígeno en líquidos corporales puede ser muy útil, tiene una sensibilidad de 98% y puede detectarse en orina (85%) y con menor frecuencia en el producto del lavado bronquioalveolar (70%). También suele identicarse H. capsulatum en biopsias de tejidos a través de tinciones con metenamina de plata o PAS y mediante inmunohistoquímica. Se cuenta con estudios de biología molecular que si bien contribuyen en estudios epidemiológicos aún no son de utilidad para el diagnóstico clínico: métodos feno típicos y genotípicos, electroforesis en gel de campo pulsado, polimorsmos y Southern blot, secuenciación de ADN. Las radiografías de tórax muestran inltrados difusos o con un patrón reticulonodular o miliar. Los inltrados focales o nodulares se presentan en 10% de los casos. Los nódulos de más de 5 mm de diámetro, las adenopatías de mediastino, las lesiones cavitadas y el derrame pleural son menos frecuentes. TRATAMIENTO
En enfermos inmunocompetentes con formas pulmonares localizadas y diseminadas se reco mienda itraconazol en dosis de 600 mg/día, luego 400 mg/día, hasta observar una respuesta clínica, y después 200 mg/día hasta completar nueve meses. En la histoplasmosis del sistema nervioso central y sida el tratamiento de elección es con anfotericina B en dosis de l mg/kg/día, sin pasar de 50 mg/día, hasta que clínicamente haya posibilidad de pasar a la fase de sostén que será con itraconazol, dosis de 200 mg/día o anfotericina B en dosis de 50 mg endovenosos cada semana. El itraconazol es útil para el t ratamiento de histoplasmosis en pacientes con sida que no presenten sepsis. Actualmente se cuenta con otros azoles como el voriconazol, 6 mg/kg/12 horas en dos dosis y después 4 mg/kg/12 horas y posaconazol 200 mg. VO/6 horas; ambos fármacos cuentan con buena actividad anti fúngica. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • • • •
Batí S, Vilenski L, Tight R, Siego RA. Histoplasma endocarditis: clinical and mycologi features and outcomes. J Infect 2005;51:2-9. Centers for Disease Control. Revision of the CDC surveillance case denition of the acquired immunode ciency syndrome. MMWR 1987;36(1):3-15. Durkin M. Connolly PA, Wheat LJ. Comparison of Radioimmunoassay and Enzime-Linked Immunoassay Methods for detection of Histoplasma capsulatum var. capsulatum Antigen. J Clin Microb 1997;35:2252-5. Gallardo J, Sasal M, Ferreres J. Diagnosis of Histoplasmosis in Bronchoalveolar Lavage Fluid. Act Cytol 1995;39:595-6. Gaona-Flores V, Gil-Mendoza A. Características clínicas y de laboratorio en pacientes con Histoplasmosis, Tesis. Facultad de Medicina. UNAM 2004. Jain S, Koirala J, Castro-Pavia F. Isolated gastrointestinal histoplasmosis: care report and review of the litera ture. South Med J 2004;97:172-4. Kirchner JT. Opportunistic fungal infections in patients with HIV disease. Combating cryptoccocosis and his toplasmosis. Postgrad Med 1996;99:209-15. McKinsey DS. Prospective study of histoplasmosis in patients infected with human immunodeciency virus: incidence risk factors and pathophysiology. Clin Infect Dis 1997;24(6):1195-203. Orozco T, Reyes E. Histoplasmosis cutánea en nueve pacientes con SIDA. Rev Invest Clin 1998;50:525-8. Pitisuttithum P, Negroni R, Graybill J, Bustamante B et al. Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections. JAC 2005;56:745-755. Reyes Montes MR, Taylor ML, Curiel QE, Mesa AA. Estado actual de la tipicación del hongo patógenos Histoplasma capsulatum var. capsulatum: una revisión de los hallazgos. Rev Iberoam Micol 2000;17:121-126. Tuon F, Gomez V, Pagliari C, Atenas B et al. Isolated lymphadenitis due to Histoplasma capsulatum diagnosed by ne-needle aspiration biopsy an immunohistochemistry. Rev Iberoam Micol 2008;25:50-51. Wheat LJ, Kauffman CA. Histoplasmosis. Infect Dis Clin North Am 2003;17:1-19.
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El diagnóstico se hace con el aislamiento de H. capsulatum , lo que se logra en 85% de los casos. El aislamiento puede hacerse desde sangre, médula ósea, secreciones respiratorias o lesiones focales.
En enfermos inmunocompetentes con formas pulmonares localizadas y diseminadas se recomienda itraconazol.
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INFECCIONES
244. Coccidioidomicosis
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES
La coccidioidomicosis es una enfermedad causada por el hongo dimórfico del género Coccidioides , se conocen dos especies: Coccidioides immiti s y Coccidioides posadasii .
Desde 1990 el número de casos reportados de enfermedad y de muerte por coccidioidomicosis en Arizona se incrementó en 144%, con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años y en pacientes con sida.
INTRODUCCIÓN
La coccidioidomicosis es una enfermedad causada por el hongo dimórco del género Coccidioides, se conocen dos especies: Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii. El establecimiento de estas dos especies se ha basado en estudios del polimorsmo en su genoma empleando microsatélites aunque morfológicamente no existen diferencias apreciables entre ambas especies. Es un hongo que normalmente se encuentra en terrenos áridos y cálidos. Es una enfermedad endémica de la frontera norte de México, suroeste de Estados Unidos, Guatemala, Honduras y Venezuela; se distribuye también en territorios limítrofes del norte de Argentina, Bolivia y Paraguay. En México se estiman anualmente más de 1 500 casos de coccidioidomicosis, la Secretaria de Salud informó que la tasa de incidencia de esta enfermedad entre 1988 y 1994 fue de 0.5 a 1.3 por cada 100 000 habitantes; las tasas de incidencia más altas fueron para los estados de Nuevo León, Tamaulipas, Chihuahua, Baja California y So nora. Los grupos de edad más afectados fueron los niños menores de cinco años y los adultos mayores de 45 años. Los factores predisponentes para adquirir la infección incluyen visitar áreas endémicas, inmunodepresión, embarazo, uso de esteroides, trasplante de órganos y sida. La infección en zonas endémicas tiene una evolución subclínica en aproximadamente 60% de los casos. En la mayoría de los paciente el microorganismo es controlado por la inmunidad mediada por células, básicamente a través de neutrólos; el granuloma es conformado por células T. En individuos inmunocomprometidos la infección frecuentemente es grave. Desde 1990 el número de casos reportados de enfermedad y de muerte por coccidioido micosis en Arizona se incrementó en 144%, con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años y en pacientes con sida. La infección se adquiere por la inhalación de artroconidios dispersos en el aire que des pués de haber sido inhalados se depositan en el alvéolo; el microorganismo en su forma para sitaria dentro del tejido está constituido por una esférula con endosporas en su interior. El mecanismo por el cual los pacientes con sida desarrollan la enfermedad no ha quedado claro entre la reactivación y la reinfección. A través de estudios prospectivos en Arizona se identicó que 25% de los pacientes estudiados y residentes de la zona desarrollaron enfer medad activa y se presentó cuando se identicaron menos de 250 linfocitos CD4+/mm 3; la enfermedad se presentó incluso en aquellos pacientes con prueba de esferulina positiva. Es necesario considerar que la primoinfección por C immitis se presenta con frecuencia entre los viajeros a zonas endémicas, lo que constituye un antecedente epidemiológico valioso en sujetos que desarrollan la enfermedad en zonas no endémicas. Los síntomas pulmonares incluyen tos seca y dolor pleurítico; las manifestaciones sis témicas comprenden ebre, sudación nocturna, cefalea, artralgias, eritema nudoso y eritema multiforme. Las radiografías de tórax pueden ser normales o presentar consolidación lobar, adenopatía hiliar o mediastínica, derrame pleural paraneumónico. La infección se alivia de manera espontánea en aproximadamente dos meses en los individuosinmunocompetentes; el tratamiento se reserva para las personas inmunodecientes y para los diabéticos. ENFERMEDAD PULMONAR CRÓNICA
Los síntomas pulmonares incluyen tos seca y dolor pleurítico; las manifestaciones sistémicas comprenden fiebre, sudación nocturna, cefalea, artralgias, eritema nudoso y eritema multiforme.
Después de la infección inicial, alrededor de 5% de los pacientes desarrolla coccidioidomicosis pulmonar crónica caracterizada por neumonía progresiva y, radiológicamente, por nódulos o cavidades. Los nódulos representan granulomas residuales de una neumonía, miden de 1 a 3 cm de diámetro, pueden ser apicales o periféricos que no requieren tratamiento. El diag nóstico diferencial es con cáncer pulmonar primario. Las cavidades son periféricas, de pared delgada y por lo regular no producen síntomas; son hallazgos en la radiografía de tórax y en
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la mitad de los casos desaparecen espontáneamente en dos años. Si desarrollan síntomas éstos son hemoptisis, dolor torácico, tos, malestar general, ebre o expectoración. Son indicaciones de cirugía la rotura de una cavidad con formación de pioneumotórax, crecimiento de una cavidad y hemoptisis, en forma conjunta se debe iniciar tratamiento con anfotericina B. En la neumonía crónica los enfermos presentan síntomas constitucionales como pérdida de peso y fatiga, pueden evolucionar a neumonitis progresiva apical, necrosante y brocavitaria, lo que es difícil de diferenciar de una tuberculosis. ENFERMEDAD EXTRAPULMONAR
Los sitios más comunes de coccidioidomicosis en las formas diseminadas son los huesos de cráneo, manos, pies, tibia y columna vertebral; las lesiones articulares son unifocales donde los codos y las rodillas son las articulaciones más comúnmente afectadas. Las manifestaciones cutáneas toman diferentes formas: los nódulos y las lesiones verrucosas son las más frecuen tes, seguidas de ulceración y lesión colicuativa. En el sistema nervioso central afecta por lo regular las meninges basales. Los pacientes pueden referir únicamente cefalea y los signos meníngeos casi siempre son negativos. El examen del líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis mononuclear, baja concentración de glucosa pero elevada de proteínas. El cultivo de líquido cefalorraquídeo por lo regular es negativo.
Los sitios más comunes de coccidioidomicosis en las formas diseminadas son los huesos de cráneo, manos, pies, tibia y columna vertebral.
DIAGNÓSTICO
En especímenes como expectoración, aspirado bronquial, drenaje de trayectos stulosos, san gre, orina, líquido cefalorraquídeo, ganglios linfáticos y médula ósea puede realizarse examen directo con solución de hidróxido de potasio (KOH) que permite observar esférulas. El hongo crece en casi todos los medios de cultivo, de ordinario en una semana. La inoculación de ani males puede conrmar el cultivo y el aislamiento primario. Las pruebas serológicas son útiles. Los anticuerpos IgM son positivos en 75% de las infecciones primarias, los anticuerpos IgG aparecen más tarde y desaparecen meses después de resolverse la infección. Los cambios en el título de los anticuerpos pueden usarse para determinar la respuesta al tratamiento; los títulos mayores a 1:32 sugieren diseminación. Las pruebas cutáneas son positivas inmediatamente después de adquirirse la infección, señalan infección previa y son útiles para determinar diseminación con anergia. El diagnóstico de coccidioidomicosis implica la demostración del microorganismo en cultivo o en un examen en fresco de especímenes con hidróxido de potasio, con calco úor o en tinciones como la de metenamina de plata; en estos últimos se puede identicar la presencia de esférulas (forma parasitaria). El diagnóstico en especímenes respiratorios se incrementa cuando éstos son obtenidos de lavado broncoalveolar, obtenido por bron coscopia. En pacientes con sida se ha informado inltrado pulmonar extenso, difuso, de tipo re ticulonodular (hallazgos inusuales en ausencia de inmunodeciencia). Aunque este patrón no es especíco de la infección y puede ser producido por otras infecciones oportunistas respiratorias. Clínicamente los pacientes se muestran febriles y con disnea. Frecuentemente la infección se encuentra asociada con Pneumocystis jirovecii. Los hemocultivos son positivos en pocos casos.
Pruebas serológicas Para el diagnóstico de la coccidioidomicosis se puede recurrir a la determinación de inmunoglobulinas M por inmunodifusión o aglutinación en látex por inmunoensayo enzimático (EIA); en su defecto, es conveniente realizar detección de inmunoglobulinas G en forma pareada, la elevación de los títulos, ya sea por inmunodifusión, por inmunoensayo enzimático o por jación de complemento, es diagnóstica; la prueba cutánea con coccidioidina es útil para estudios epidemiológicos y, a menos que se cuente con una prueba previa que indique la conversión, será diagnóstica.
El diagnóstico de coccidioidomicosis implica la demostración del microorganismo en cultivo o en un examen en fresco de especímenes con hidróxido de potasio, con calco flúor o en tinciones como la de metenamina de plata.
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INFECCIONES
Es importante señalar que las pruebas serológicas son evaluables en pacientes que cuenten con sustrato inmunológico para dicha manifestación, en pacientes con coccidioidomicosis diseminada y en aquéllos con menos de 50 linfocitos CD4+/mm 3 la evaluación serológica puede ser negativa. Se han identicado otros síndromes de coccidioidomicosis en pacientes infectados por VIH que también pueden observarse en hospederos no inmunocomprometidos: lesiones fo cales pulmonares en 26%, meningitis en 12%, lesiones cutáneas en 8%, artritis de rodilla, en hígado y en ganglios inguinales en 14%; en estos casos el diagnóstico se ha hecho ya por biopsia, por cultivo y por tinciones histológicas. TRATAMIENTO
En los pacientes con infección diseminada de Coccidioides el fármaco de elección es la anfotericina B en dosis de 1 a 2.5 g. Los azoles orales como el itracona zol (200 mg cada 12 horas) y el fluconazol (400 a 600 mg/ día) son buenas alternativas
La enfermedad pulmonar primaria no requiere tratamiento, a menos que el paciente tenga un factor predisponente de diseminación como inmunodepresión, aun por embarazo. La cocci dioidomicosis es una de las micosis de difícil tratamiento debido a la replicación exponencial del agente y a su tendencia para formar granulomas y supuración; el tratamiento puede ser con anfotericina B o itraconazol en dosis de 200 mg por vía oral cada 12 horas durante cuatro semanas. En los pacientes con infección diseminada de Coccidioides el fármaco de elección es la anfotericina B en dosis de 1 a 2.5 g. Los azoles orales como el itraconazol (200 mg cada 12 horas) y el uconazol (400 a 600 mg/día) son buenas alternativas; deben continuarse hasta seis meses después del control de la infección debido a la alta incidencia de recidivas (hasta 60%). El tratamiento tradicional de la meningitis por C. immitis consiste en la administración de anfotericina B directamente mediante un reservorio intracraneal de Omaya. La terapia se requiere por al menos un año. Es limitada la experiencia del uso de uconazol en el grupo de pacientes con sida, aunque se ha considerado como alternativa a la terapéutica intracisternal con anfotericina B, con recidiva de 75%. Actualmente se cuenta con otros azoles como el posaconazol (fungicida más potente que uconazol e itraconazol) que se utiliza en dosis de 400 mg VO cada 12 horas. Aún no existe suciente experiencia respecto al tiempo de tratamiento y los intervalos varían de 6 a 24 meses; además depende de la evolución clínica y de los resultados negativos en los cultivos. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • • • •
Ampel NM, Dols CL, Galgiani JN. Coccidioidomycosis during human immunodeciency virus infection:results of a prospective study in a coccidioidal endemic area. Am J Med 1993;94:235-40. Anuarios de Morbilidad. Dirección General de Epidemiología. Secretaria de salud. Disponible en: http://www. dgepi.salud.gob.mx/anuario/index.html Baptista RR, Riquelme M. Epidemiología de la coccidioidomicosis en México. Rev Iberoam Micol 2007;24:100105. Cataranzo A. Galgiani JN, Levine BE. Fluconazole in the treatment of chronic pulmonary and nonmeningeal disseminated coccidioidomycosis: NIAID Mycoses Study Group. Am J Med 1995;98:249-56. Dewsnup DH, Galgiani JN, Graybill JR, et al. Is it ever safe to stop azole therapy for Coccidioides immitis meningitis? Ann Intern Med 1996;124:305-10. Fisher MC, Koening GL, White TJ, Taylor JW. Molecular and phenotypic description of Coccidioides posadasii sp previosusly recognized as the non California population of C immitis. Mycologia 2002;94:73-84. Galgiani JN. Coccidioidomycosis. West J Med 1993;159:153-71. Galgiani JN. Coccidioidomycosis; changes in clinical expression, serological diagnosis, and therapeutic op tions. CID 1992;14:510-5. Jones JL, Fleming PL, Hu DJ, Kaplan JE. Coccidioidomycosis among person with AIDS in the United States. J Infect Dis 1995;171:191-6. Mondragòn GR, Méndez TL, Bernal VE. Hernández HF. Detección de infección por Coccidioides immitis en zonas del estado de Coahuila. Mexico. Rev. Arg Microbiol 2005;37:135-138. Oldeld III EC, Bone WD, Martin CR, Gray GC, Olson P, Schillaci RF. Prediction of relapse after treatment of coccicioidomycosis. CID 1997;25:1205-10. Sobonya RE, Barbee Ra, Wiens J, Trego D. Detection of fungi and other pathogens in immunocompromised patients by bronchoalveolar lavage in an area endemic for coccidioidomycosis. Chest 1990;97:1349-55. Stevens DA, Rendon A, Gaona-Flores V, Cataranzaro GM et al. Posaconazole therapy for chronic refractory coccidioidomycosis. Chest 2007;132:952-958.
CANDIDOSIS
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245. Candidosis
V ERÓNICA A LEJANDRA G AONA F LORES
DEFINICIÓN
La candidosis es una infección micótica primaria o secundaria causada por diversas especies del género Candida, afecta predominantemente a sujetos inmunocomprometidos. Diferentes especies producen una amplia variedad de enfermedades, desde infecciones mucocutáneas le ves a formas diseminadas graves con participación de cualquier órgano o sistema. Candida sp puede producir infecciones superciales o profundas. Las primeras afectan la capa córnea de la piel, el pelo, las uñas, las mucosas bucal, digestiva y vaginal, así como semimucosas (zonas de contacto entre la piel y la mucosa), las comisuras de la boca, la vagina y la región bálano prepucial. Es la micosis más frecuente en los enfermos con sida, su localización más común es la bucofaríngea (40-90%). Las localizaciones profundas y diseminadas son menos frecuentes en este grupo de pacientes. ETIOLOGÍA
Se han comunicado más de 200 especies de Candida, pero asociadas a enfermedad sólo se han descrito 17. La especie aislada con más frecuencia, hasta en 80%, es Candida albicans. Sin embargo, en el inmunocomprometido cada vez se reeren con más frecuencia especies de Candida no albicans, como C. parapsilosis, C. krusei, C. tropicalis; otra especie implicada recientemente es C. dubliniensis. Especies menos comunes son C. guilliermondii o C. lusitaniae, algunas son intrínsecamente resistentes a los azoles, como C. krusei y C. glabrata, de C. lusitanie se conoce su resistencia primaria al deoxicolato de anfotericina B. Asimismo, en este grupo de pacientes las infecciones por cepas resistentes a los azoles están aumentando su proporción. Esta circunstancia es frecuente, sobre todo si han recibido terapia prolongada con uconazol. La candidemia por C. parapsilosis habitualmente se relaciona con la colocación de catéteres. La candidemia por C. tropicalis orienta a una mayor agresividad del cuadro y mayor riesgo de diseminación.
La candidosis es la micosis más frecuente en los enfermos con sida, su localización más común es la bucofaríngea (40-90%). Las localizaciones profundas y diseminadas son menos frecuentes en este grupo de pacientes.
Se han comunicado más de 200 especies de Candida, pero asociadas a enfermedad sólo se han descrito 17. La especie aislada con más frecuencia, hasta en 80%, es Candida albicans.
EPIDEMIOLOGÍA C. albicans es un microorganismo ubicuo; coloniza la piel, el aparato gastrointestinal y la vagina de personas sanas. Debido a que los hongos del género Candida conforman la biota del
tubo digestivo, la determinación del origen de la infección había sido difícil hasta los estudios realizados con la caracterización de ADN de las cepas de Candida que han demostrado que las fuentes de infección son de origen endógeno y exógeno. La distribución de esta infección es universal, más de 70% de los casos son debidos a Candida albicans. En el paciente oncológico el origen de la candidosis diseminada suele ser endógeno, aunque también es común que sea por infección del catéter. Es posible la trasmisión nosocomial a través de alimentos, objetos inanimados y contacto directo por la presencia de levaduras en las manos. Se consideran factores de riesgo de can didemia el uso de antimicrobianos de amplio espectro, inmunocompromiso por diabetes me llitus, neoplasias, insuciencia renal, neutropenia, uso crónico de esteroides, quimioterapia, trasplantes y quemaduras extensas. Los pacientes con infección por VIH se colonizan con frecuencia por múltiples cepas de C. albicans. Las recurrencias de candidosis bucal o esofágica que ocurren tras el tratamiento pueden deberse a la misma cepa o incluso, en la mitad de los casos, a una cepa diferente de la inicial.
Se consideran factores de riesgo de candidemia el uso de antimicrobianos de amplio espectro, inmunocompromiso por diabetes mellitus, neoplasias, insuficiencia renal, neutropenia, uso crónico de esteroides, quimioterapia, trasplantes y quemaduras extensas.
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INFECCIONES
PATOGENIA
La candidosis esofágica traduce siempre alteración grave de la inmunidad celular, se manifiesta por disfagia, dolor retroesternal, náusea y vómito.
La candidosis vulvovaginal puede ser la primera manifestación de diabetes mellitus, en la que es la infección más frecuente; afecta aproximadamente a 8% de las mujeres sanas y 25% de las mujeres infectadas son asintomáticas.
La candidosis diseminada afecta a pacientes inmunocomprometidos postrasplante, con neutropenias severas, uso de antimicrobianos o quemaduras graves.
La inmunidad mediada por células desempeña un papel acentuado, los macrófagos protegen la supercie de las membranas mucosas y la piel, su insuciencia facilita la adherencia de Candida albicans a las células epiteliales y endoteliales, ya que cuenta con una bronectina que también tiene funciones de adhesina. Las mananas y mananoproteínas de la pared celular de Candida son depresoras de los linfocitos, la disminución en la producción de citocinas favorece la susceptibilidad a las infecciones por este hongo. En los casos con VIH/sida, debido a que se encuentra conservada la función fagocitaria, los casos de candidosis diseminada son poco frecuentes, a diferencia de las infecciones cutaneomucosas. En el inmunocompromiso por hiperglucemia, la disminución de mieloperoxidasa y de la producción de peróxido de hidrógeno y superóxido modican la calidad de la fagocitosis debido a la glucosilación del linfocito. Para la progresión de la infección se distinguen tres fases en la patogenia: colonización, invasión y diseminación. En el hospedero normal la respuesta inicial a la infección e invasión de órganos es dada por leucocitos polimorfonucleares, surgen también histiocitos y células gigantes que forman granulomas. En los pacientes con inmunocompromiso grave la respuesta inamatoria puede estar ausente. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las candidosis pueden ser superciales y profundas con múltiples localizaciones y las mani festaciones están relacionadas con el sitio afectado; la gravedad depende del tipo de inmunocompromiso del hospedero. La candidosis bucofaríngea puede ser asintomática o producir dolor y mal sabor de boca. Se describen cuatro formas clínicas de esta localización: a) candidosis seudomembranosa, con placas blancas, cremosas, adheridas a la mucosa rodeadas de una zona eritematosa; b) candidosis atróca, se maniesta por eritema brillante con pérdida de papilas en la lengua y cavidad bucal; c) candidosis hiperplásica, que se caracteriza por lesiones blancas sobreelevadas que no se desprenden fácilmente, y d) queilitis angular denida por suras y eritema en la comisura bucal. La candidosis esofágica traduce siempre severa alteración grave de la inmunidad celular, se maniesta por disfagia, dolor retroesternal, náusea y vómito. La candidosis vulvovaginal puede ser la primera manifestación de diabetes mellitus, en la que es la infección más frecuente; afecta aproximadamente a 8% de las mujeres sanas y 25% de las mujeres infectadas son asintomáticas; otros factores predisponentes son el embarazo y el uso de antimicrobianos de amplio espectro, así como el uso de anticonceptivos orales. Se maniesta con prurito y secreción vaginal blanca y espesa. En el hombre, la balanitis es la forma más frecuente; se maniesta por pápulas y pústulas en el surco balanoprepucial o en el glande, con edema, eritema y prurito. El intertrigo es otra manifestación mucocutánea, representada por zonas eritematosas, maceradas y pruriginosas de la piel de las regiones geni tocrural, submaxilar, glútea, interdigital, submamaria y pliegues abdominales. En hospederos inmunocomprometidos, como en el caso de la diabetes mellitus, la candidosis de vías urinarias bajas es frecuente, relacionada con la colocación de sondas vesicales y con el uso de antimicrobianos; en las vías urinarias altas el origen puede ser la vía hematógena o la vía ascendente. Clínicamente se maniesta como pielonefritis o como absceso renal o perirrenal. La candidosis diseminada afecta a pacientes inmunocomprometidos postrasplante, con neu tropenias severas, uso de antimicrobianos o quemaduras graves. El uso de antimicrobianos y ca téteres vasculares favorece la presencia de Candida no albicans, lo mismo que el uso de alimentación parenteral con lípidos y la presencia de otros hongos como Malassezia sp. Por lo que las manifestaciones dependen del órgano afectado y no son características de Candida. DIAGNÓSTICO
Los especímenes útiles para diagnóstico dependen de la localización de la infección. Aunque la presencia de Candida en algunos especímenes es difícil de interpretar deberemos asegurarnos, en primer término, de que no haya contaminación.
CANDIDOSIS
Las muestras de lesiones bucales, cutáneas o vaginales deberán ser tomadas con un hisopo estéril, o con un raspado de ellas con un abatelenguas estéril; con este material puede reali zarse un examen directo del espécimen, al que se añadirá hidróxido de potasio (KOH) a 10 o 20%. En el caso de especímenes líquidos o semilíquidos puede realizarse tinción de Gram. En todos los casos se observan las levaduras e incluso pseudomicelios. En caso de infección sistémica es necesario contar con el aislamiento de la levadura, de hemocultivos, al menos en dos ocasiones; éstos siempre deben tomarse con todas las condiciones de esterilidad, lo que permitirá al clínico evaluar claramente la presencia de Candida sp en el espécimen del paciente, para así poder establecer el tratamiento. Con respecto al diagnóstico de la infección de vías urinarias bajas es necesario retirar el catéter vesical, si hay síntomas se realizarán urocultivos en series de dos, si persiste el aislamiento de Candida y es la misma especie se establecerá el tratamiento. En algunas ocasiones la candiduria es la primera manifestación de candidosis sistémica, ya que en 90% de los pacientes puede haber participación renal. Candida sp es colonizante del periné y del meato uretral. El tratamiento deberá establecerse en los casos que haya síntomas y que el paciente tenga factores de riesgo de infección. Con respecto a la participación de Candida en otros sitios es importante destacar que, habiéndose asegurado de la toma del espécimen en condiciones de esterilidad, se realizarán cultivos tanto para bacterias como para hongos. No todos los especímenes deben ser cultiva dos para hongos, debe hacerse en los provenientes de pacientes con inmunocompromiso o de quienes se sospeche una infección de origen fúngico.
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En caso de candidosis sistémica es necesario contar con el aislamiento de la levadura, de hemocultivos, al menos en dos ocasiones.
Las candidosis superficiales se tratan con azoles tópicos como miconazol, itraconazol, ketoconazol o con terbinafina durante 14 días.
TRATAMIENTO
Las infecciones superciales se tratan con azoles tópicos como miconazol, itraconazol, ke toconazol o con terbinana durante 14 días. En el tratamiento de la candidosis bucal, los tratamientos tópicos con nistatina o clotrimazol han sido usados con poco éxito. En las formas bucofaríngeas el tratamiento de elección es uconazol a dosis de 100 mg diarios por vía oral durante siete a diez días, en las formas esofágicas la dosis es de 200 mg durante 14 a 21 días. Puede usarse también itraconazol a dosis de 200 mg diarios durante 14 días. Es importante recordar que se conoce de la resistencia de estos hongos a uconazol y anfotericina, tanto la En pacientes con neutropenia resistencia primaria, como en el caso de C. krusei, como la adquirida en todas las especies; severa está indicada la profilaxis actualmente se cuenta con otros fármacos antifúngicos como la caspofungina, cuya dosis es con fluconazol 200 mg vía oral de 70 mg endovenosos el primer día y 50 mg también por vía endovenosa, durante seis días, cada 12 horas durante el tiempo para la forma esofágica; y otro azol como voriconazol a dosis de 400 mg por vía oral cada 12 que dure la neutropenia; y en pacientes con sida con cuenhoras el primer día, después 200 mg cada 12 horas durante 14 días. de linfocitos CD4+ menor En pacientes con neutropenia severa está indicada la prolaxis con uconazol 200 mg vía ta de 50 deberán considerarse oral cada 12 horas durante el tiempo que dure la neutropenia; y en pacientes con sida y cuenta las interacciones farmacológide linfocitos CD4+ menor de 50 deberán considerarse las interacciones farmacológicas con cas con otros tratamientos. otros tratamientos. LECTURAS RECOMENDADAS • Akpan A, Morgan R. Oral candidiasis. Postgrad Med J 2002;78:455-9. • Arrizabalaga AJ, Rodríguez AF, Iribarren LJ, VonWichmann de MA. Problemas de la infección por Candida en el paciente VIH positivo. Rev Clin Española 1997;18:44-48. • Bikandi J, San Millan R, Moragues MD, Cebas G. Rapad identcation of Candida dubliniensis by indirect immu nouorescence based of differential localization of antigens on C. dubliniensis blastopores and Candida albicans germ tubes. J Clin Microbiol 1998; 36:2428-33. • Cuchi, P, Mazin R, Rodríguez R, Schmuñis G. Pautas para la prevención de infecciones oportunistas en personas con SIDA en América Latina y el Caribe. Actualización 2000. Washington: Organización Panamericana de la Salud. OMS 2000. • Letscher BV, Herbrecht R. Caspofungin: the rs representative of a new antifungal class. JAC 2003;51:513-21. • Leu HS, Huang Ch. Clearance of funguria with short-course antifungal regimens: A prospective, randomized, controlled study. CID 1995; 20:1152-7. • Muñoz P, Gijon P, Alcala L, et al. How to manage candiduria. Rev Med Microbiol 1999;9:225–31. • Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000;30:66278.
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INFECCIONES
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246. Micosis superficiales
Y ANNI E. P ALACIOS M ORALES
INTRODUCCIÓN
Las micosis superciales afectan la piel, las mucosas, el pelo y las uñas. En la actualidad se conocen más de 400 000 especies de hongos que son patógenas al hombre y que afectan ma yormente a pacientes ancianos y a inmunocomprometidos. Las micosis superciales son originadas por hongos parásitos de la queratina llamados dermatotos, de los géneros Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. Cuadro 246.1. Frecuencia de
aparición de las formas clínicas de tiña Tiña de la cabeza Tiña del cuerpo Tiña de la mano Tiña de la ingle Tiña de las uñas Tiña de los pies
4-10% 15% 2% 4% 30% 30-45%
TIÑAS
Epidemiología En la actualidad, en Europa se relaciona la dermatotosis con las actividades deportivas, la migración de las personas, las inmunodeciencias y las infecciones zoofílicas. En Estados Unidos se estima que 20% de la población padece una infección dermatofítica. En México se reporta que constituyen 70 a 80% de todas las micosis y tienen una frecuencia de 5% en la consulta dermatológica. En el cuadro 246.1 se presenta la frecuencia de las diferentes formas clínicas determinada en el Primer Consenso Nacional de Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de las Micosis Superciales. Patogénesis El hospedero frente a una micosis presenta una inmunidad natural, dependiendo de factores hormonales y nutricionales, de la edad, sexo, integridad de las barreras naturales de la capa córnea, su pH y de la presencia de ácidos grasos. Se requieren otros factores predisponentes como sudoración, uso de calzado sintético, traumatismo, corticoterapia tópica o sistémica, antibioticoterapia excesiva, inmunodepresión como en la diabetes mellitus, cáncer, sida, enfermedades hematológicas, etc. Tiña del pie Es la más común de las micosis superciales en el mundo. Puede haber epidemias en sitios cerrados como internados, seminarios, etc. Se origina por T. rubrum, T. mentagrophytes y E. occosum; en algunas ocasiones por M. canis, M. gypseum y T. tonsurans . Existen tres formas clínicas: a) Interdigital: que afecta principalmente las caras interdigitales del cuarto y quinto orte jos, o bien del tercero y cuarto. Puede haber maceración, descamación, suras, mal olor y sudoración. La biota bacteriana se conforma por corinebacterias aerobicas, micrococos y algunos gérmenes gramnegativos. b) Variedad vesiculosa: pueden observarse las lesiones anteriormente descritas y costras melicéricas. c) La variedad plantar: afecta las áreas de apoyo y, en ocasiones, puede afectar el dorso del pie (en mocasín). Es común que se acompañe de afección ungueal (gura 246.1). Tiña del cuerpo Afecta a ambos sexos por igual y puede aparecer a cualquier edad. El mecanismo de trasmisión es por contacto. Los principales dermatotos implicados son M. canis seguido
MICOSIS SUPERFICIALES
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Figura 246.1. Tiña del pie
de T. tonsurans en los niños y de T. rubrum en los adultos hasta en 70% de los casos. Afectan principalmente el tronco (49%), las extremidades (29%) y la cara (22%). La lesión se dis tingue por una placa eritematosa con bordes activos que se extiende de forma excéntrica y pueden aparecer pústulas o pápulas. Estas lesiones son muy pruriginosas; en algunas ocasiones se pueden confundir con ecce ma numular, psoriasis en placas, granuloma anular, eritema nudoso, dermatitis por contacto, lupus eritematoso sistémico y eritema multiforme (gura 246.2).
Tiña inguinal Predomina en el sexo masculino y en la tercera a cuarta décadas de la vida. Los agentes que mayormente se han encontrado son T. rubrum en 85%, T. mentagrophytes en 10% y E. occosum en 5%. Forman una placa eritematosa en el área inguinal que ocasionalmente se extiende en el escroto y pene; puede haber pápulas y pústulas, por lo que debe hacerse diagnóstico diferencial con candidosis (gura 246.3). Tiña de la piel cabelluda Se observa principalmente en preescolares y escolares. La causa es M. canis en 80% y T. tonsurans en 15%. Ocasionalmente se han encontrado M. gypseum, T. mentagrophytes, T. violaceum y T. ochraceum. Existen dos formas clínicas, la tiña seca en 90% y la inamatoria en 10%. En la inamatoria pueden observarse pápulas y pústulas. Puede complicarse con alopecia y haber linfadenopatía regional. El querion de Celso es causado por M. canis y en ocasiones por T. tonsurans. En la seca hay escamas, pelos cortos, que dan el aspecto de “polvo de gis” y placas seu doalopécicas. La tiña favosa es causada por T. schoenleinii y, ocasionalmente, por M. gypseum y T. violaceum. Se distingue por costras amarillentas dentro del folículo piloso que da el aspecto de panal de abejas; las costras despiden un olor característico a “ratón mojado” (guras 246.4 y 246.5).
En la tiiña inguinal debe hacerse diagnóstico diferencial con candidosis.
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INFECCIONES
Figura 246.2. Tiña del cuerpo
Figura 246.3. Tiña inguinal
La tiña de la mano se trasmite por autoinoculación.
Tiña de la mano Se trasmite por autoinoculación y afecta frecuentemente a adultos. Los agentes causales son T. rubrum en 80% y T. mentagrophytes en 15%. Puede aparecer de manera unilateral o bilateral, afecta las palmas, especialmente las zonas interdigitales. La forma aguda puede manifestarse con vesículas y eccema. Se reporta una presentación conocida como el síndrome de “dos pies una mano” (gura 246.6).
MICOSIS SUPERFICIALES
Figura 246.4. Tiña de la piel cabelluda
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Figura 246.5. Tiña seca de la piel cabelluda
Figura 246.6. Tiña de la mano
Tiña de la barba Es una dermatotosis de evolución crónica que afecta la cara y el cuello. Es propia de los adultos del sexo masculino y su trasmisión es a través de navajas contaminadas. Los agentes causales que se han vinculado son T. mentagrophytes, T. verrucosum y M. canis. Es muy semejante a la tiña del cuerpo en la que drena material purulento; puede haber una zona alo pécica (gura 246.7).
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INFECCIONES
Figura 246.7. Tiña de la barba
Diagnóstico
En las tiñas profundas es útil la toma de biopsia.
Para el diagnóstico de tiña de la piel cabelluda de preferencia deben recolectarse pelos cortos, colocarlos en dos portaobjetos y dividirlos en dos partes para observarlos y cultivarlos. Los pelos tienen que someterse a examen directo con KOH a 20%. Al microscopio pueden observarse lamentos largos delgados (2 a 5 µm) o gruesos (5 a 10 µm). Los pelos con tiña se ven parasitados por esporas y, en algunas ocasiones, por algunos lamentos. Se observan dos tipos de parasitación, endotrix, cuando las esporas se encuentran dentro del pelo y por lo general corresponde a una parasitación por T. tonsurans, y ectoendotrix o microspórica, cuando las esporas se encuentran fuera y dentro del pelo. Cuando no hay pelos cortos, como en las tiñas inamatorias, pueden tomarse escamas o pus. En el caso de tiñas del cuerpo se recolectan las escamas, principalmente del borde activo. En las tiñas profundas es útil la toma de biopsia. Los medios de cultivo que se utilizan en los dermatotos son agar dextrosa de Sabouroud y agar micosel, crecen durante 10 a 15 días incubadas a temperatura de 25 a 28°C. Las características de identicación se basan en la textura, color de la colonia, velocidad de crecimiento y estructuras morfológicas microscópicas (macroconidios, microconidios, clamidoconidios, hifas en espiral, raqueta, pectinadas, cuerpos nodulares). Tratamiento
La tiña del pie responde a tratamiento antifúngico tópico con ketoconazol, terbinafina, ciclopirox, con aplicación del medicamento dos veces al día durante una a dos semanas; en ocasiones suele administrarse hasta cuatro semanas. Las recurrencias llegan a ser comunes si hay onicomicosis.
La tiña del pie responde a tratamiento antifúngico tópico con ketoconazol, terbinana o ciclopirox aplicando el medicamento dos veces al día durante una a dos semanas; en ocasiones suele administrarse hasta cuatro semanas. Las recurrencias llegan a ser comunes si hay onicomicosis. El tratamiento oral con uconazol puede ser tomado por una semana (150 a 300 mg) y repe tirlo a las cuatro a seis semanas. La terbinana es efectiva a una dosis de 250 mg diariamente durante dos a seis semanas, al igual que itraconazol, a dosis de 400 mg al día por una semana o 200 mg dos veces al día durante dos semanas, y griseofulvina, 500 mg por cuatro a ocho semanas. Se recomienda prolongar el tratamiento tópico para la tiña del cuerpo hasta 7 a 14 días. El tratamiento oral con itraconazol es de 200 a 400 mg diariamente durante una semana, ucona-
MICOSIS SUPERFICIALES
zol, 150 a 300 mg una vez a la semana con repetición a las cuatro y seis semanas; terbinana, 250 mg diarios por 14 días y la griseofulvina, 500 mg diariamente por cuatro a ocho semanas. La tiña inguinal responde adecuadamente al tratamiento tópico que se recomienda usar durante una a tres semanas; para tratamiento oral se recomienda itraconazol de 200 a 400 mg diariamente por una semana, uconazol 150 a 300 mg una dosis con repetición una semana después; terbinana 250 mg diarios por 10 días y griseofulvina 500 mg diarios durante dos a cuatro semanas. En la tiña de la piel cabelluda que afecta con más frecuencia a niños, la FDA aprobó el uso de griseofulvina; sin embargo, estudios recientes han demostrado que la terbinana t ambién es efectiva. Se recomienda usar las siguientes dosis de acuerdo con el peso: griseofulvina, 20 a 25 mg/kg/día por ocho semanas (o dos semanas si se ha llegado a la curación); griseofulvina V de 15 a 25 mg/kg diarios por ocho semanas; ketoconazol, 200 mg diarios por cuatro semanas; itraconazol 5 mg/kg/día durante cuatro a seis semanas; terbinana, 3 a 6 mg/kg/día por cuatro a ocho semanas y uconazol 3-6 mg/kg/día por seis semanas. Suele usarse también el champú de ketoconazol. En la tiña de la mano puede administrarse tratamiento tópico con cremas o lociones. La medicación oral incluye itraconazol 400 mg/día (o 200 mg dos veces al día) por una semana, o 200 mg cada día durante dos semanas; uconazol, 150 a 300 mg una vez por cuatro a seis semanas, y terbinana 250 mg diarios durante dos a seis semanas.
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La tiña inguinal responde adecuadamente al tratamiento tópico que se recomienda administrar durante una a tres semanas.
ONICOMICOSIS
Es una infección del plato ungueal; causada principalmente por dermatotos (80 a 90%), T. rubrum en 87% y T. mentagrophytes en 9%, pero puede ser causada por hongos lamentosos no dermatotos en 3 a 5%, Candida en 3%, y otros mohos en 2%.
Epidemiología El riesgo aumenta con la humedad, se incrementa en pacientes con inmunodepresión y ancia nos. Una tercera parte de los pacientes con diabetes mellitus la padecen y tienen t ienen un alto riesgo de complicaciones infecciosas y de osteomielitis y celulitis, la cual puede progresar a necrosis y requerir posteriormente amputación. En pacientes con VIH sucede cuando los CD4 están por debajo de 450 células/mm3. Manifestaciones clínicas Se subdivide en cuatro subtipos clínicos: a) Proximal blanca subungueal: el hongo penetra por debajo de la cutícula. Esta forma se ha observado con mayor frecuencia en pacientes que han tenido trasplante de órganos o con sida. Es causada principalmente por T. rubrum pero puede ser causada también por T. tonsurans y T. mentagrophytes. b) Onicomicosis subungueal distal, lateral o ambas: se maniesta por hiperqueratosis en la parte distal o lateral de la lámina ungueal y es la más común, puede ser causada por T. tonsurans, T. mentagrophytes y Epidermophyton occosum ; puede ocurrir onicólisis, paroniquia e hiperqueratosis subungueal. c) Onicomicosis blanca supercial: afecta la supercie dorsal de la uña, que se torna de color blanco. Ocurre en alrededor de 10% y es causada por T. mentagrophytes y otros Fusarium oxysporum y Acremonium hongos no dermatotos como Aspergillus terreus, Fusarium potonii. d) Onicomicosis distróca total: la uña está totalmente engrosada, producto de la progre -
sión de las formas anteriores. La onicomicosis por Candida se observa principalmente en pacientes con candidiasis mucocutánea. Los patógenos son C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C. guilliermondii y C. parapsilosis. En algunas variedades de Candida se ha observado resistencia a antifúngicos orales. Existen otros padecimientos que pueden semejar infección micótica, como son la pso riasis, liquen plano, onicolisis distal, tumor subungueal, verruga vulgar, síndrome de Reyter,
Tipos de onicomicosis
Proximal blanca subungueal Onicomicosis subungueal distal, lateral o ambas Onicomicosis blanca superficial Onicomicosis distrófica total
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INFECCIONES
acrodermatitis de Hallopeau, síndrome de uña amarilla, paroniquia congénita, dermatitis por contacto, onicodistroa por traumatismo o superinfección bacteriana (guras 246.8 y 246.9). Figura 246.8. Onicomicosis subungueal distal y lateral
Figura 246.9. Onicomicosis distrófica total
Diagnóstico Se toman con bisturí el polvo y los fragmentos de la parte interna del plato ungueal. Se pueden observar lamentos con abundantes artroconidios redondeados y dispuestos en cadenas.
La aplicación diaria de ciclopirox 8% en laca puede ser efectiva en el tratamiento de la onicomicosis moderada.
Tratamiento La aplicación diaria de ciclopirox 8% en laca puede ser efectiva en el tratamiento de la onicomicosis moderada. El tratamiento puede requerir hasta seis meses o un año con cu ración de 5 a 8%. La griseofulvina oral es efectiva únicamente en el caso de dermatotos. La terbinana se usa a una dosis de 250 mg diarios durante seis semanas para las uñas de las manos y 12 semanas para las uñas de los pies. El itraconazol y el uconazol se pueden administrar en pulsos empezando con 400 mg diarios (200 mg dos veces al día), repitiendo al mes el mismo esquema y continuando de esta manera durante tres a cuatro meses cuando es una onicomicosis de los pies. El itraconazol también puede administrarse a una dosis de 200 mg diarios durante dos meses para las uñas de las manos o tres meses para las de los pies. El uconazol es usualmente efectivo a una dosis de 150 a 300 mg una vez a la semana por tres a seis semanas para las uñas de las l as manos y, en el caso de las uñas de los pies, tiende a ser hasta los 12 meses. PITIRIASIS VERSICOLOR
La primera descripción de Malassezia fue hecha en 1846 cuando Eichstedt reportó levaduras y lamentos en escamas en un paciente afectado por pitiriasis versicolor. En 1853 Robin asignó Microsporon on furfur al agente causal de esta enfermedad. el nombre de Microspor En el año 2002 Sugita y sus colaboradores hicieron la descripción de una nueva especie mediante análisis de secuencias de ADN ribosomal en un paciente con dermatitis atópica y le denominaron M. dermitis. Otro grupo ha descrito otra especie (M. japonica) identicada por métodos moleculares. En el 2004 Hirai y sus colaboradores describieron M. nana . También se ha implicado recientemente en otras dermatosis, como pitiriasis foliculitis, dermatitis seborreica y dermatitis atópica. En algunos estudios se ha observado la relación de M. globosa con M. sympodialis y M. sloofae. M. obtusa, por lo general, se obtiene con menor frecuencia que el resto. Taxó nicamente se clasica entre los Fungi imperfecti (subdivisión Basidiomycetes) en la familia Cryptococcaceae.
MICOSIS SUPERFICIALES
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Epidemiología Las levaduras lipofílicas forman parte de la biota cutánea. En la piel humana se identicaron desde los inicios de la segunda mitad del siglo XIX. Inuye la alta temperatura, la humedad (predominantemente afecta en áreas tropicales y subtropicales), la malnutrición y la hiperhidrosis. Se maniesta a cualquier edad aunque es poco frecuente que afecte a niños menores de cinco años; sin embargo, se ha observado en niños y ocurre mayormente en la segunda y cuarta décadas de vida, afecta a ambos sexos y predomina en trabajadores expuestos al sol. También se ha visto que la densidad de la colonización está relacionada con la actividad de las glándulas sebáceas del área de estudio. Enfermedades causadas por Malassezia Se encuentran la pitiriasis versicolor y la dermatitis seborreica. Con menor frecuencia causa foliculitis, septicemia, pustulosis neonatal, papilomatosis reticulada retic ulada y conuente de Gougerot y Carteaud y onicomicosis. Fisiopatología Se ha observado que esta levadura se encuentra principalmente en la capa del estrato cór Malassezia a. Se cree que la neo; la dirección horizontal de la piel puede estar alterada por Malassezi descamación tiene un efecto queratolítico del hongo a la transformación de triglicéridos irritante que ocasionan máculas hipocrómicas debido a la disminución del tamaño de los melanosomas. Incluso se ha llegado a pensar que el hongo tiene un efecto citotóxico sobre Malassezia a (ácido azelaico). También se ha los melanocitos a través de los metabolitos de Malassezi pensado que los ácidos grasos descarboxílicos 8-13 C inhiben a la tirosinasa. En las áreas hiperpigmentadas hiperpigmentad as se ha observado mayor cantidad de esporas e hifas. Las células de Merc kel tienen mayor actividad, porque tienen componentes de melanosomas. Otra hipótesis sugiere que se debe a un proceso inamatorio, además de que hay aumento de linfocitos perivasculares.
Figura 246.10. Pitiriasis versico-
lor hipercrómica
Manifestaciones clínicas Causa máculas hipo-o hiperpigmentadas, redondeadas, a veces irregulares y de aspecto car tográco, en algunas ocasiones con escama na en el borde de la lesión. En ocasiones la to nalidad puede llegar a ser marrón o rosada, las lesiones pueden ser pruriginosas. El sitio más afectado es el tórax, seguido de los brazos, el cuello, la cara, el abdomen y, en menor frecuencia, las nalgas y las extremidades inferiores. La piel cabelluda se ha considerado reservorio de Malassezia y en aquellos pacientes que se encuentran recibiendo tratamiento con algún corticoesteroide (gura 246.10). Diagnóstico diferencial Vitíligo, melasma, tiña del cuerpo, pitiriasis alba, secundarismo silítico y dermatitis seborreica. Diagnóstico de laboratorio La muestra se toma realizando un raspado de las placas escamosas con dos portaobjetos o con la ayuda de un fragmento de cinta adhesiva. Debe ser tomada del borde de la lesión. Se usa hidróxido de potasio a 10 o 15% que ayuda a disolver la queratina; las hifas y las esporas suelen observarse. A la transformación de la levadura a forma micelial se le denomina “espagueti con albóndigas”. El cultivo es útil para determinar la especie a la que se reere; los cultivos utilizados con más frecuencia son agar Leeming-Notman o Dixon modicado. La luz de Wood Wood es una herramienta que se utiliza en el diagnóstico de pititiasis versicolor. Tratamiento El tratamiento tópico con crema de ketoconazol suele ser efectivo. En ocasiones se recomienda el uso de champú de sulfato de selenio. Los tratamientos deben administrarse durante dos
El tratamiento tópico de las micosis superficiales con crema de ketoconazol suele ser efectivo. En ocasiones se recomienda el uso de champú de sulfato se selenio. Los tratamientos tópicos deben usarse durante dos semanas.
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INFECCIONES
semanas. En el caso del champú se puede utilizar diariamente durante tres días, el sulfato de selenio se usa todos los días dejándolo en la piel cabelluda 10 a 15 minutos y debe usarse durante 10 a 14 días. Las recurrencias pueden ocurrir frecuentemente, por lo que se utiliza tratamiento con itraconazol, 200 mg diarios por cinco a siete días; uconazol, 400 mg una dosis o ketoconazol 200 mg diarios por 5 a 10 días. La terbinana oral no es efectiva para el tratamiento de la pitiriasis versicolor versicolor.. CANDIDOSIS
La candidosis es una infección causada por especies del género Candida . La micosis puede ser aguda o crónica, supercial o profunda. El agente causal que más encontramos es Candida albicans . Existen otras especies, las cuales son: C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krukrusei, C. guilliermondii, C. glabrata y C. kefyr. En la mayoría de los pacientes con síndrome de inmunodeciencia adquirida se aísla C. albicans.
En la candidosis vaginal C. albicans es el agente etiológico que se aísla con más frecuencia de la vagina, hasta en 80% de los casos. En segundo segu ndo lugar ugar se encue encuentra ntra C. glabrata en aproximadamente 5% de las infecciones. Es frecuente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, mujeres embarazadas, quienes usan ropa ajustada o reciben tratamientos con antibióticos de amplio espectro.
Candidosis bucal La candidosis mucocutánea aguda afecta a niños y ancianos y puede deberse a inmunode presión por diabetes mellitus, leucemia y uso de glucocorticoides. Las lesiones son elevadas, de color blanco, y aparecen en la mucosa oral o en la lengua; pueden evolucionar formando placas y llegar a la faringe provocando disfagia. El diagnóstico diferencial es con candidosis hiperplásica crónica (leucoplaquia oral). Es importante diagnosticarla debido a que puede evolucionar a una transformación maligna en 20%. La candidosis atróca aguda se debe a una complicación por el uso de antibióticos de amplio espectro, la lengua se observa lisa y brillante debido a la pérdida de las papilas. La candidosis atróca crónica es frecuente debido al uso de prótesis dentales, evoluciona con eritema y edema en las porciones del paladar que entran en contacto con l a prótesis (gura 246.11). Candidosis vaginal C. albicans es el agente etiológico que se aísla con más frecuencia de la vagina, hasta en 80% de los casos. En segundo lugar se encuentra C. glabrata en aproximadamente 5% Figura 246.11. Candidosis bucal
MICOSIS SUPERFICIALES
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de las infecciones. Es frecuente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, mujeres em barazadas, quienes usan ropa ajustada o reciben tratamientos con antibióticos de amplio espectro. Hay prurito, ardor vulvar y vaginal con ujo de color blanquecino, espeso y que forma grumos. En las mujeres no embarazadas aparece una semana antes de la menstruación. La disuria y la dispareunia son frecuentes. El eritema vulvar con suras es el hallazgo más im portante. Se debe hacer diagnóstico diferencial de otras vaginitis infecciosas causadas por bacterias o protozoarios.
Balanitis por Candida Se maniesta como una balanitis, molestias en el glande y el prepucio. Se observan clínica mente lesiones maculopapulares con eritema difuso, edema y suras. En algunas ocasiones también pueden observarse escamas en el pene y en la región inguinal. Hay mucho prurito. Intertrigo por Candida Aparece principalmente en los pliegues, como la región inguinal, los pliegues submamarios e interglúteos, en donde puede observarse maceración. En ocasiones se encuentran vesículas y pústulas. Las lesiones principales se maniestan rodeadas de pequeñas pápulas conocidas como lesiones en satélite. Principalmente afectan a pacientes obesos, con mala higiene o que reciben esteroides tópicos (gura 246.12). Figura 246.12. Intertrigo candidósico
Figura 246.13. Paroniquia y lesiones ungueales por Candida
Oniquia y paroniquia La infección de las uñas y de los pliegues ungueales tiende a afectar a individuos cuyas con diciones laborales impliquen sumergir las manos en agua. Por lo general, suelen afectarse el cuarto y quinto dedos. Se observa más comúnmente en mujeres y se ha observado una estrecha relación con especies como C. albicans y C. parapsilosis. Por lo general, la enfermedad aparece en el borde proximal del pliegue ungueal con eritema, calor y dolor; la lesión se desarrolla posteriormente en todo el pliegue ungueal. En algunos casos puede observarse en los bordes laterales de las uñas una coloración amarilla, blanca, verde o negra y el resto de la uña llega a ser opaca, hay onicólisis. Esta infección puede estar asociada con una infección bacteriana (gura 246.13).
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INFECCIONES
Para las lesiones mucocutáneas la nistatina ha mostrado buenos resultados en forma de ungüentos, cremas, óvulos, cremas vaginales y geles; el aerosol se puede utilizar en candidosis bronquial cada cuatro a seis horas.
Diagnóstico La toma de la muestra varía dependiendo del lugar de la infección. Cuando se hace un examen directo se coloca entre porta y cubreobjetos, con un aclarante de preferencia a 10%. También pueden realizarse tinciones con Gram, Wright, Giemsa, PAS e incluso Papanicoláu. Pueden observarse blastoconidios (blastosporas) de aproximadamente 2 a 4 µm de diámetro y seudohifas cortas o largas. En el caso de la piel y uñas regularmente no se encuentran seudohifas, pero el aislamiento en el cultivo establece el diagnóstico. Tratamiento Tópico
El objetivo es corregir el pH con soluciones ácidas (una cucharada de vinagre con agua) útiles para lavados vaginales y candidosis del área del pañal. Las soluciones con bicarbonato de sodio se utilizan para hacer colutorios con agua bicarbonatada. Para las lesiones mucocutáneas la nistatina ha mostrado buenos resultados en forma de ungüentos, cremas, óvulos, cremas vaginales y geles; el aerosol se puede utilizar en candidosis bronquial cada cuatro a seis horas. Los imidazólicos tópicos son útiles en las lesiones intertriginosas, entre ellos se administran: bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol y oxiconazol. El tiempo promedio oscila entre el día 10 y 20, dos veces al día. De los derivados carbamilados el tolnaftato prácticamente no tiene acción contra Candida. En cambio, el tolciclato tiene una efectividad similar a la de los imidazoles tópicos. Otros medicamentos que tienen buena acción son la terbinana tópica (crema, gel o solu ción), la ciclopirox olamina y la amorolna. Sistémico
El fluconazol es uno de los medicamentos efectivos contra la candidosis. Se utilizan de 100 a 250 mg/dosis. Para el tratamiento de la candidosis genital u oral se administran 150 mg/día. Para los casos graves de candidosis, se debe aumentar hasta 200 a 400 mg/día.
Los azoles (ketoconazol, itraconazol y uconazol) son la terapia de elección para la mayor parte de las candidosis; se deben prescribir en casos muy extensos. Ketoconazol. En adultos la dosis es de 200 a 400 mg/kg/día. Se recomienda en el trata miento de candidosis de piel y mucosas. Para el caso exclusivo de la candidosis vaginal se sugiere usar 400 mg/día en un tiempo promedio de cinco días. En caso de pacientes inmu nodeprimidos, es necesario continuar por más días. El ketoconazol es adecuado para el trata miento de la onicomicosis por Candida. Los efectos secundarios son cefalea, hepatotoxicidad, ginecomastia y efectos antiandrógenos. Itraconazol. La dosis en adultos es de 100 a 200 mg/día. Se puede duplicar a 400 mg/ día durante tres a cinco días. Es uno de los fármacos más efectivos en candidosis de las uñas, se pueden administrar 200 mg/día durante dos meses o dos pulsos (400 mg/día/semana), se utiliza una semana de terapia cada mes. Fluconazol. Es uno de los medicamentos efectivos contra la candidosis. Se utilizan de 100 a 250 mg/dosis. Para la candidosis genital u oral se administran 150 mg/día. Para los casos graves de candidosis debe aumentarse hasta 200 a 400 mg/día. También se ha referido la re sistencia a este medicamento por lo que se han creado estudios que determinan la sensibilidad a la dosis dependiente de este medicamento. Por ejemplo, algunas cepas como C. glabrata y C. krusei son resistentes. LECTURAS RECOMENDADAS • Aristimuño M. Onicomicosis en pacientes diabéticos tipo 2 ambulatorios. Datos clínico epidemiológicos y trata miento con bifonazol-urea. Dermatol Rev Mex 2000;44(2):60-68. • Ghannoum MR. Cutaneous infections dermatophytosis, onychomycosis and tinea versicolor. Infect Dis Clin North Am 2003;17:87-112. • Isa R, Arenas R Pitiriasis versicolor en lactantes Estudio de 92 casos. Rev Iberoam Micol 2001;18:109-12. • Loo D. Cutaneous fungal infections in the elderly. Dermatol Clin 2004;22:33-50. • López R, Hernández F. Onicomicosis. Diagnóstico etiológico y frecuencia en 282 casos. Rev Mex Patol Clin 1994;41(2):56-59. • Olafsson J, Barab R Combination therapy for onychomicosis. Br J Dermatol 2003;149(Suppl 65):15-18. • Phoebe R Onychomycosis and tinea pedis in patients with diabetes. J Am Acad Dermatol 2000;43(5):1-7.
GIARDIASIS
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• Reynoso S. Tiña de las uñas. Experiencia de diez años en el Laboratorio de Micología del Centro Dermatológico Pascua. Rev Dermatol Pascua 1996;5(1):5-10. • Seebacher C. Candida in Dermatologie. Mycosis 1999;42(Suppl 1):63-67.
247. Giardiasis
J OSÉ A NTONIO M ATA M ARÍN
DEFINICIÓN
La giardiasis es una enfermedad intestinal causada por el protozoario agelado Giardia lamblia, que afecta predominantemente a niños y a pacientes inmunodeprimidos; se distingue por cuadros de diarrea agudos y crónicos, de intensidad variable, que en algunas ocasiones llega a producir síndrome de absorción intestinal deciente. ETIOLOGÍA
un protozoario con dos estadios en su ciclo vital: trofozoíto y quiste. El trofozoíto es la forma móvil y no puede sobrevivir fuera del huésped; tiene forma de gota de perl convexo, de 12 a 15 m de largo por 5 a 9 m de ancho, con cuatro pares de agelos (anterior, posterior, caudal y ventral) y un disco adhesivo en su parte ventral; tiene dos núcleos ovoides sin nucléolo, localizados en la región anterior y simétricos a su eje longitudinal; las vacuolas lisosomales, así como los ribosomas y los gránulos de glucógeno, están localizados en el citoplasma. El quiste es ovoide, de 5 por 7 a 10 m de largo, contiene cuatro núcleos; está cubierto por una pared de 0.3 a 0.5 m; se han identicado cuatro proteínas principales en la pared externa del quiste con un tamaño de 29, 75, 88 y 102 kDa. La Giardia
lamblia (G. intestinalis, G duodenalis) es
La giardiasis es una enfermedad intestinal causada por el protozoario flagelado Giardia lamblia , que afecta predominantemente a niños y pacientes inmunodeprimidos; se distingue por cuadros de diarrea agudos y crónicos, de intensidad variable, que en algunas ocasiones llega a producir síndrome de absorción intestinal deficiente.
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
En México se considera la causa más frecuente de diarrea parasitaria, con prevalencia de 0.7 a 66%, predomina en zonas suburbanas. El grupo de edad más afectado es el de cuatro a doce años. El quiste es viable por un período de dos meses en agua fría. Los factores predisponentes son: fecalismo a ras del suelo, prácticas sexuales oro-anales, pululación de moscas, ingestión de verduras y agua contaminadas, agammaglobulinemia, cirugía gástrica previa y reducción de la acidez gástrica. La enfermedad aparece tanto en brotes como en casos aislados. PATOGENIA
La forma infectante de Giardia es el quiste y se requieren 10 a 100 de ellos para iniciar la infección. La colonización se considera un proceso de tres estadios: exquistación, adherencia y multiplicación. Una vez ingerido muestra tropismo por la parte alta del intestino delgado; el exquistamiento ocurre a un pH de 4.0, facilitado por proteasas pancreáticas y una proteasa de cisteína, evento que ocurre en 10 minutos liberando dos trofozoítos por cada quiste, los cuales se establecen en el duodeno y en la primera parte del yeyuno, sobre la supercie de las mi crovellosidades mediante el disco ventral a través de fuerzas mecánicas e hidrodinámicas, el disco contiene proteínas capaces de alterar su forma; una lectina unida a manosa usada como una adhesina que se une al epitelio intestinal y proteínas variables de supercie (VSP), las cuales cubren la membrana uniéndose al Zn, Cu, Co y Cd. Aunque no está bien entendida la siopatología se ha considerado que sus efectos patógenos directos sobre el enterocito son el aplanamiento de las microvellosidades y la disminución de la producción de enzimas del bor-
Los factores predisponentes de la giardiasis son fecalismo a ras del suelo, prácticas sexuales oro-anales, pululación de moscas, ingestión de verduras y agua contaminadas, agammaglobulinemia, cirugía gástrica previa y reducción de la acidez gástrica. La enfermedad aparece tanto en brotes como en casos aislados.
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INFECCIONES
La giardiasis se caracteriza por tres formas: • estado asintomático que
puede durar hasta seis meses, • diarrea aguda de alivio espon-
táneo en una a tres semanas, • estado crónico de diarrea
con absorción intestinal deficiente y pérdida de peso.
de intraluminal del enterocito, lo que da como resultado hipertroa de las criptas e inltrado mononuclear, así como sobrecrecimiento de las enterobacterias, diarrea crónica y esteatorrea. Se multiplica por sión binaria cada seis a diez horas, su crecimiento es estimulado por sales biliares. Al momento no se han identicado enterotoxinas de Giardia. Se ha encontrado que el daño de la respuesta celular y humoral (deciencia selectiva de IgA, deciencia de linfocitos T CD4+), cirugía gástrica y uso de antiácidos participan como otro mecanismo que favorece la implantación de la giardia. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Ante un paciente con sospecha clínica con diarrea crónica o intermitente y evacuaciones esteatorreicas, el diagnóstico de giardiasis se realiza identificando trofozoítos en líquido duodenal (cápsula de Beal) y quistes en heces mediante la ob servación en fresco o en estudios coproparasitoscópicos seriados.
Es una causa, aunque ocasional, de diarrea del viajero. Tiene un período de incubación de seis a quince días, con un promedio de diez días. Se caracteriza por tres formas: a) estado asintomático, que puede durar hasta seis meses y en el cual se excretan quistes en las heces; constituye 5 a 10% de los infectados; b) diarrea aguda de alivio espotáneo en una a tres se manas, ocurre en 25 a 50% de los casos y se distingue por ser primero acuosa y abundante, y luego grasosa y fétida, sin moco, sangre, ni pus; se asocia con dolor y distensión abdominal, debilidad, náuseas, anorexia, regurgitación y en menor grado ebre leve y tenesmo; otros datos clínicos menos frecuentes son artralgias, mialgias, urticaria, ebre y eosinolia; si no se trata adecuadamente puede evolucionar en 30 a 50% de los casos a una fase crónica, y c) estado crónico de diarrea con absorción intestinal deciente y pérdida de peso. Los estados de inmunodeciencia como agammaglobulinemia, desnutrición y particularmente pacientes con sida muestran formas más graves y de curso más prolongado. AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO
Ante un paciente con sospecha clínica con diarrea crónica o intermitente y evacuaciones es teatorreicas el diagnóstico de giardiasis se realiza identicando trofozoítos en líquido duodenal (cápsula de Beal) y quistes en heces mediante la observación en fresco o en estudios coproparasitoscópicos seriados. Es necesario realizar al menos tres estudios coproparasitos cópicos antes de considerarla negativa. Otros mecanismos son la búsqueda de anticuerpos contra Giardia por inmunouorescencia con sensibilidad y especicidad de alrededor de 85%. Con anticuerpos monoclonales a antígenos especícos se reconocen con ELISA masas mo leculares de 30 a 66 kDa con sensibilidad de 98% y especicidad de 100%. Técnicas más sosticadas, como cultivos o amplicación de ADN especíco por reacción en cadena de la polimerasa, no son de uso sistemático y sólo sirven para profundizar en el estudio de la bio logía del microorganismo. TRATAMIENTO Y MEDIDAS DE CONTROL
A pesar que gran parte de la literatura describe al metronidazol como uno de los fármacos de primera línea, algunos estudios comparativos contra albendazol encuentran la misma efectividad para erradicar a Giardia , sin embargo, con metronidazol se encuentra mayor frecuencia de efectos adversos. Lo mismo sucedió al compararlo con mebendazol.
Se han utilizado varios medicamentos en la terapia contra Giardia; recientemente se efectuaron varios ensayos clínicos que comparan la efectividad e inocuidad de dichos medicamentos. A pesar de que gran parte de la literatura describe al metronidazol como uno de los fármacos de primera línea, a dosis de 500 mg por vía oral cada ocho horas durante cinco días, algu nos estudios comparativos contra albendazol, a dosis de 400 mg al día durante cinco días, encuentran la misma efectividad para erradicar a Giardia; sin embargo, con metronidazol se encuentra mayor frecuencia de efectos adversos. Lo mismo sucedió al compararlo con meben dazol a dosis de 200 mg cada ocho horas por cinco días. Otras alternativas de tratamiento son furazolidona (100 mg cada seis horas durante siete a 10 días), con ecacia de 80%, y t inidazol (2 g como dosis única). La giardiasis puede evitarse mediante educación para la salud, fomentando la limpieza personal, la preparación higiénica de los alimentos y la eliminación adecuada de las excretas y el control de insectos que actúan como vectores mecánicos. La cloración común del agua no elimina los quistes de Giardia, por lo que es pertinente hervir el agua para beber. LECTURAS RECOMENDADAS • Adam RD. Biology of Giardia lamblia. Clin Microbiol Rev 2001;14(3):447-75. • Gardner TB, Hill DR. Treatment of giardiasis. Clin Microbiol Rev 2001;14(1):114-28.
HELMINTIASIS
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• Karabay O, Tamer A, Gunduz H, et al. Albendazole versus metronidazole treatment of adult giardiasis: An open randomized clinical study. World J Gastroenterol 2004;10(8):1215-7. • Sadjjadi SM, Alborzi AW, Mostov H. Comparative clinical trial of mebendazole and metronidazole in giardiasis of children. J Trop Pediatr 2001;47(3):176-8.
248. Helmintiasis
M ARÍA DEL P ILAR C RUZ DOMÍNGUEZ , D ANIEL H ÉCTOR MONTES CORTES , O LGA L IDIA V ERA L ASTRA
DEFINICIÓN
Los helmintos son invertebrados que pueden ser de vida libre o parasitaria; los de vida para sitaria causan helmintiasis intestinal o tisular y pueden invadir al huésped por vía digestiva en su etapa de huevos, larvas, cisticercos y cercarias, activamente a través de la piel y mucosas o bien por la picadura de insectos vectores. Los helmintos se clasican en lum: anélidos “gusanos segmentados”; nematodos: “gusanos redondos”; platelmintos: “gusanos planos” que incluyen a los cestodos (tenias) y a los trematodos (duelas). EPIDEMIOLOGÍA GENERAL
Los humanos pueden ser infectados por cerca de 300 especies de helmintos. Después de la tuberculosis, la helmintiasis es la infección más común en los países en vías de desarrollo y se calcula que cerca de una cuarta parte de la población mundial está infestada.
Los humanos pueden ser infectados por cerca de 300 especies de helmintos. Después de la tuberculosis, la helmintiasis es la infección más común en los países en vías de desarrollo y se calcula que cerca de una cuarta parte de la población mundial está infestada con una o más especies de helmintos. Las infecciones serias por helmintos ocurren más en las áreas pobres tropicales y subtropicales donde el VIH-1 es altamente endémico. Se estima que aproxima damente 1.3 billones de personas están infectadas por nematodos. El más diseminado en el mundo es el Ancylostoma caninum, parásito de perros capaz de desarrollarse en el intestino humano causando enfermedad pero sin llegar a madurar sexualmente por lo que no es trans misible entre humanos. La resistencia hasta de 50% a los antihelmínticos se ha reportado en gatos, ovejas, caba llos y ganado, donde representa principalmente un problema económico; sin embargo, aunque Aunque la infección por helmintos es problema potencialmente grave para el ser humano no se dispone de herramientas adecua - es frecuentemente asintomática ésdas para detectar resistencia en las helmintiasis humanas y hay incapacidad para remediar el tos pueden inducir enfermedades problema una vez detectado. La perspectiva es pobre ya que se dispone de pocos antihelmín - graves en sus hospederos mamíferos porque ocupan varios nichos. ticos seguros y ecaces para el tratamiento de las parasitosis humanas. PATOGENIA
Aunque la infección por helmintos es frecuentemente asintomática éstos pueden inducir en fermedades graves en sus hospederos mamíferos porque ocupan varios nichos, desde la luz intestinal hasta el espacio intravascular e incluso sitios intracelulares. El daño directo sucede por bloqueo de órganos internos o por la presión ejercida por los parásitos en crecimiento. Además, muchos helmintos en extensa migración a través de los tejidos corporales pueden dañarlos en forma directa e iniciar reacciones de hipersensibilidad. El daño también ocurre indirectamente como resultado de las defensas del hospedero. La respuesta local alérgica a los parásitos se maniesta con eosinolia, edema y dolor articular. Se pueden presentar cambios inamatorios mediados por vía inmunológica durante la migración en piel, pulmones, hígado, intestino, sistema nervioso central y ojos; dado que muchos parásitos son de vida media larga los hospederos pueden presentar cambios inamatorios crónicos que se vuelven irreversibles alterando la siología normal de los tejidos.
La respuesta local alérgica a los parásitos se manifiesta con eosinofilia, edema y dolor articular. Se pueden presentar cambios inflamatorios mediados por vía inmunológica durante la migración en piel, pulmones, hígado, intestino, sistema nervioso central y ojos.
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INFECCIONES
Mientras que la respuesta Th2 está claramente implicada en la inmunopatología durante la infección por helmintos, también permite la supervivencia en la fase de infección continua, suprime la expresión en los síntomas tipo alergia y simultáneamente protege contra la superinfección.
Muchos parásitos helmintos sobreviven por largos períodos en los hospederos mamíferos, lo cual indica que han desarrollado sofisticados mecanismos para evadir los efectos citotóxicos de la respuesta inmunológica.
A pesar de la extensa complejidad de estos organismos, en la mayoría de los casos la respuesta inmunitaria del hospedero a la infección por helmintos es de tipo Th2 con la pro ducción de cantidades signicativas de interleucinas (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-25, IL-31, y IL-33) y subsecuentemente de fuerte respuesta por eosinólos, mastocitos, basólos y células B productoras de inmunoglobulina E. En modelos experimentales se ha encontrado asociación de IL-13 con el desarrollo de brosis, por ejemplo en esquistosomiasis, donde una respuesta Th1 puede evitarla. Sin embar go, las evidencias también sugieren que la producción de IL-10 e IL-4, ambas citocinas de la respuesta Th2, juegan un papel crucial disminuyendo la severidad del cuadro infeccioso agu do y permitiendo la supervivencia del hospedero. La IL-5 es regulador central de la eosinolia en la resistencia a Strongyloides stercoralis y L. sigmodontis. Así, mientras que la respuesta Th2 está claramente implicada en la inmunopatología durante la infección por helmintos, también permite la supervivencia en la fase de infección continua, suprime la expresión en los síntomas tipo alergia y simultáneamente protege contra la superinfección. Por otra parte, el perl de respuesta inmunológica TH2 lleva a hiporrespuesta y anergia, lo cual afecta la capacidad del hospedero para generar respuesta potente y protectora cuando es vacunado, por ejemplo, con BCG para prevenir tuberculosis. Cuatro familias de proteínas denen las moléculas secretadas por macrófagos y células epiteliales con consecuencias patológicas o protectoras contra helmintos en la respuesta inmunológica tipo 2: 1) las arginasas; 2) las moléculas semejantes a resistina (RELM); 3) las proteínas de mamíferos semejantes a citinasas; y 4) las intelectinas. La arginasa compite por el sustrato L-arginina con la óxido nítrico-sintasa inducible (ge nerada por la respuesta proinamatoria “clásicamente activada”) resultando en la acumula ción de L-ornitina, prolina, poliaminas y urea al adoptar un fenotipo “alternativamente activa do”. La expresión de arginasa es común en infección por helmintos, asma y brosis pulmonar; este suceso tiene un efecto protector del hospedero ya que reduce la severidad de la respuesta inamatoria. La familia de proteínas RELM es secretada por macrófagos reclutados en el siti o de infección. Las propiedades bróticas de RELM-α podrían, como la arginasa, dar protección contra infección por contribuir al secuestro de parásitos en los tejidos. Las citinasas son enzimas que degradan citina, un polisacárido abundante en la cutícula de los helmintos provocando su ruptura. Sin embargo, la elevada expresión de citinasas en el asma y otras enfermedades inamatorias implica proceso patológico más que protección. La familia de las intelectinas, compuesta de dos lectinas galactosa-unidas (intelectina-1 e intelectina-2), es la menos caracterizada. Similar a RELM-b, la máxima expresión de intelectinas fue correlacionada con expresión de citocinas tipo 2 y expulsión de los parásitos, sugiriendo una función inmunológica protectora en el hospedero. Muchos parásitos helmintos sobreviven por largos períodos en los hospederos mamíferos, lo cual indica que han desarrollado sosticados mecanismos para evadir los efectos citotóxi cos de la respuesta inmunológica: a) modulando la estructura de su supercie para prevenir su reconocimiento; b) inhibiendo las proteasas de serina de los neutrólos y c) un homólogo de la cistatina desde el mismo parásito puede inhibir al complejo mayor de histocompatibi lidad II restringiendo el procesamiento antigénico. Las repetidas infestaciones por helmintos disminuyen la probabilidad de desarrollar respuestas alérgicas a pesar de la fuerte respuesta IgE y una explicación es la producción de anticuerpos IgG que bloquea el a cceso a antígenos alergénicos IgE especícos. El recuento de eosinólos en las helmintiasis es variable y está inuenciado por: a) el número de gusanos; cuanto mayor es la carga parasitaria, más elevada es la eosinolia, aunque algunos helmintos son capaces de inducir eosinolia elevada con una carga parasitaria baja; b) la adaptación de la especie parásita: cuanto más adaptado está el parásito al hombre menos prolongada es la eosinolia periférica; c) el ciclo biológico endógeno; cuando los ciclos larvarios son de migración tisular, más elevada y prolongada es la eosinolia y las autoinfecciones son responsables de una eosinolia oscilante; d) la cronicidad del proceso, en las helmintiasis crónicas decrece la eosinolia incluso hasta cifras normales; e) las reinfecciones, sobreinfec -
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ciones, o ambas, determinan una curva que evoluciona más rápidamente y el pico es menos elevado; f) los procesos infecciosos intercurrentes y el tratamiento con corticoides producen una disminución de la eosinolia y g) el tratamiento antihelmíntico que induce un aumento transitorio, con posterior disminución y desaparición de la eosinolia. NEMATODOS Ascaris y ascaridiasis Ascaris lumbricoides es
el gusano redondo más largo, suele medir entre 15 y 35 cm. Se ha estimado que más de 1 000 millones de personas en el mundo están infectadas con Ascaris lumbricoides. El gusano adulto vive en el intestino, la hembra produce huevos con larvas que salen a través de las heces hacia la tierra en donde se desarrollan hasta su estado infectivo. El ser humano se infecta cuando la larva es liberada en el intestino después de consumir estos huevos desde alimentos contaminados; las larvas inmaduras migran en el cuerpo a través de la circulación enterohepática, las cavidades derechas del corazón, los pulmones y después son deglutidas para regresar al intestino donde se desarrollarán hasta adultos. Si una gran cantidad de larvas migran simultáneamente a través de los pulmones pueden ocasionar hemorragia pulmonar, acompañada de dicultad respiratoria o neumonía hemorrágica severa. Otra posi ble complicación, ocasionada por esta migración, puede ser secundaria a que muchas de las proteínas de los parásitos son altamente alergénicas y pueden causar reacciones de hipersen sibilidad como ataques de asma, urticaria y edema de labios.
Anquilostomas y anquilostomiasis La infección por anquilostomas es causada por dos especies, Ancylostoma duodenale y Necator americanus, con ciclos de vida similares. Las formas adultas viven en el intestino y pueden causar pérdida sanguínea masiva. La hembra produce huevos que salen con las heces y de la tierra contaminada emergen las larvas infecciosas que penetrarán a través de la piel en un nuevo hospedero. Dentro del organismo humano las larvas migran a los pulmones y después son deglutidas hacia el intestino delgado en donde madurarán hasta la forma adulta. Los signos clásicos de anquilostomiasis son anemia, palidez amarillo verdosa y cansancio. Triquinela y triquinosis La triquinosis es causada por el nematodo intestinal Trichinella spiralis, que requiere dos hospederos en su ciclo de vida. La hembra produce huevos que se enquistan en los músculos y un nuevo hospedero es infectado cuando ingiere esta carne. La infección en humanos habi tualmente es adquirida al comer carne de puerco infectada con la larva enquistada que se convierte en adulto en el intestino, donde la hembra libera larvas recién nacidas que emigran por la circulación hasta el músculo estriado donde se enquistan. La mayor parte de las infecciones son leves pero durante la fase invasora de la larva pueden causar enteritis intensa, miositis, miocarditis, edema periorbitario, hemorragia subconjuntival, retina, lechos ungueales (hemo rragias en astilla). Rara vez causa la muerte. Estrongiloides y estrongiloidosis Los seres humanos son hospederos de dos especies, Strongyloides stercoralis (la más importante) y S. Fuelleborni, y de dos subespecies S.f. fuelleborni y S.f. kellyi. Su ciclo de vida es más complejo e involucra la generación parasitaria y de vida libre. El adulto hembra partenogénica pone huevos en el intestino delgado donde se convierten en estadio primario de la larva y salen a través de las heces donde adoptan un estilo de vida libre en la tierra. Aquí cambian hacia larvas infecciosas que penetran por la piel y son llevadas a través del cuerpo hasta los pulmones desde donde son deglutidas para alcanzar el intestino. Algunas veces se produce reinfección cuando las larvas maduran al estado infeccioso en las heces sobre la piel del hospedero y la penetran sin haber estado nunca en el suelo o cuando la larva madura dentro del intestino y reinfecta atravesando la pared intestinal. En pacientes inmunodeprimidos la larva puede encontrarse a lo largo de toda la víscera. Los síntomas pueden incluir diarrea que alterna con estreñimiento, dolor en epigastrio, náusea y pérdida de peso; los niños con infección
Se ha estimado que más de 1 000 millones de personas en el mundo están infectadas con Ascaris lumbricoides.
La triquinosis es causada por el nematodo intestinal Trichinella spiralis , que requiere dos hospederos en su ciclo de vida. La hembra produce huevos que se enquistan en los músculos y un nuevo hospedero es infectado cuando ingiere esta carne.
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grave pueden desarrollar diarrea crónica, síndrome de malabsorción, distensión abdominal y retardo del crecimiento. Cuando la infección se vuelve crónica puede haber erupción urticaria na con duración de uno a dos días que generalmente se presenta en glúteos, muslos y espalda baja. Menos común, pero patognomónica, es la presencia de larva currens en la forma de lesiones serpiginosas que emigran varios centímetros por hora; durante la migración larvaria puede haber síndrome de Löefer (broncoespasmo y tos asociados con eosinolia periférica). La estrongiloidosis pulmonar se puede manifestar por inltrado intersticial, neumonía lobar y síndrome de dicultad respiratoria del adulto. Los síntomas gastrointestinales en caso de infección crónica incluyen dispepsia, cólicos abdominales, diarrea crónica intermitente, prurito anal y pérdida de peso. La hiperinfección o enfermedad diseminada puede ocurrir en pacien tes inmunocomprometidos (neoplasias, uso crónico de esteroides y otros inmunodepresores, VIH). Toxocara y toxocariasis Toxocara canis tiene su ciclo de vida en los perros; los humanos adquieren la infección acci -
Las dos principales formas de presentación clínica de la toxocariasis son larva migrans visceral y larva migrans ocular.
dentalmente. Después de la ingestión de huevos se desarrollan a larvas que penetran la pared intestinal y migran a varios tejidos donde se enquistan si el perro tiene menos de cinco semanas. La larva migra a pulmón, esófago e intestino delgado donde el gusano adulto pone hue vos. En perros adultos los estadios enquistados se reactivan durante el embarazo e infectan al cachorro por vía transplacentaria o al amamantar. Los humanos se infectan al ingerir acciden talmente los huevos desde el suelo contaminado. Las dos principales formas de presentación clínica de la toxocariasis son larva migrans visceral y larva migrans ocular. Dracunculus y dracunculosis (enfermedad del gusano de Guinea) Causada por el nematodo Dracunculus medinensis. El gusano adulto vive en el
tejido subcutáneo desde el cual la hembra sale para liberar miles de larvas en el agua donde son ingeridas por hospederos intermediarios (crustáceos) dentro de quienes maduran hasta ser l arvas infecciosas para los humanos cuando son accidentalmente ingeridas dentro del agua que beben. El gusano hembra es muy largo y llega a medir 80 cm, usualmente protruye de la piel de las extremidades inferiores causando inamación intensa e irritación. Filaria y lariosis linfática (elefantiasis)
La lariosis linfática es causada por los nematodos Wuchereria bancrofti, Brugia malayi y B. timori, transmitidos por mosquitos. El gusano adulto vive en el tejido subcutáneo pero, a dife rencia del Dracunculus, la larva llamada microlaria pasa a la sangre desde donde es tomada por los mosquitos cuando se alimentan. Después de desarrollarse, la microlaria es depositada en otro hospedero cuando el mosquito vuelve a alimentarse. Una particular forma de la en fermedad es la elefantiasis caracterizada por linfangitis de extremidades, mamas y genitales.
La oncocercosis es transmitida por los mosquitos y también se caracteriza por causar ceguera y lesiones escamosas pruriginosas en la piel.
Loa loa y loiasis (gusano de los ojos); oncocerco y oncocercosis (ceguera de los ríos) La loiasis es causada por el Loa loa y la oncocercosis es causada por el Onchocerca volvulus,
ambos larias con ciclo biológico similar a los ya descritos. Ambos afectan los ojos y pueden causar ceguera. En la loiasis el gusano adulto se mueve a través del ojo bajo la conjuntiva, pero no se limita a los ojos y con frecuencia se aprecian áreas de hinchazón causada por su paso en brazos y piernas, conocida como hinchazón de Calabar. La oncocercosis es transmitida por los mosquitos y también se caracteriza por causar ceguera y lesiones escamosas pruriginosas en la piel. TREMATODOS
Esquistosomas y esquistosomiasis La esquistosomiasis es producida por trematodos pertenecientes al género Schistosoma del cual los más importantes son S. haematobium, S. mansoni y S. japonicum. El gusano adulto vive en los vasos sanguíneos asociados con intestino y vejiga, incluso ha sido relacionado con el cáncer de colon y de vejiga, desde donde las hembras producen huevos que serán arrojados
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a través de las heces o la orina a veces hematúrica. Cuando los huevos alcanzan el agua emergen las larvas que ingresan taladrando en su hospedero intermedio, que es el caracol, donde se replican y maduran para infectar posteriormente al ser humano taladrando la piel. La respuesta inmunológica que se desarrolla en la esquistosomiasis es la causa primaria de la enfermedad, ya que los huevos del esquistosoma son secuestrados por una reacción granulomatosa. Los parásitos adultos de Schistosoma mansoni viven en la vasculatura portal; la hembra produce huevos que pasarán la pared intestinal hacia su luz y desde ahí fuera del hospedero. El ujo sanguíneo desde la circulación portal es hacia el hígado, por lo que muchos de los huevos serán alojados en los sinusoides hepáticos. Los antígenos liberados desde los huevos inducen respuesta Th2 en el hospedero, favo reciendo la formación de granulomas que pueden aliviarse cuando el parasito muere, pero se puede desarrollar brosis hepática e hipertensión portal. El sangrado digestivo por rotura de várices esofágicas es la causa más frecuente de muerte por esquistosomiasis. Enfermedad por trematodos en el hígado y en el pulmón Los humanos pueden ser infectados por más de 100 especies de trematodos, tanto en su estado adulto como larvario. Dentro de los más importantes están el Paragonimus westermani, trematodo del pulmón que causa paragonimiasis, el del hígado, Clonorchis sinensis que causa clonorquiosis y Opisthorchis sp. que causa opistorquiosis. Su ciclo de vida es similar al mencionado en esquistosomiasis con la complicación de que en algunas especies hay un intermediario adicional, entre el caracol y el humano, dentro o sobre el cual la cercaria se enquista. Los humanos se infectan cuando comen carne infectada por este segundo hospedero intermediario. La clonorquiosis y la opistorquiosis se asocian con el cáncer de conducto biliar o colangiocarcinoma.
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Los parásitos adultos de Schistosoma mansoni viven en la vasculatura portal; la hembra produce huevos que pasarán la pared intestinal hacia su luz y desde ahí fuera del hospedero. El flujo sanguíneo desde la circulación portal es hacia el hígado, por lo que muchos de los huevos serán alojados en los sinusoides hepáticos.
Fasciola y fasciolosis Durante la infección con Fasciola hepatica la larva debe penetrar y atravesar la pared intestinal del duodeno, moverse a través del peritoneo y penetrar el hígado causando daño tisular extenso. Finalmente, el parasito se mueve a su destino nal en la vía biliar donde madura y produce huevos. Entre las proteínas del Fasciola involucradas en su patogenicidad al hospedero se encuen-
tran enzimas proteolíticas que incluyen: catepsinas L y B, asparaginil-endopeptidasa, cisteínaproteasa, serina-proteasa tripsinoide y carboxipeptidasas. El análisis proteómico de las proteínas secretadas por las larvas infecciosas, los gusanos inmaduros y el adulto de F. hepatica mostró que las proteasas son dirigidas contra diferentes macromoléculas del hospedero y correlacionan con el paso del parasito a través de los tejidos. Proteasas tales como FhCL3 y catepsina B tienen funciones especícas en la activación larvaria y en la penetración de la pared intestinal, mientras que FhCL1, FhCL2 y FhCL5 son requeridas para penetrar el hígado y para su alimentación tisular y sanguínea. Además de proteasas, los parásitos secretan una serie de antioxidantes que son también altamente regulados por su migración a través de los tejidos del hospedero. CESTODOS
Teniasis Los humanos pueden ser infectados por cerca de 40 especies de tenias adultas y cerca de 15 formas larvarias, principalmente como hospederos accidentales. Los cestodos más importan tes pertenecen a dos grupos: Taeniid y Diphyllobothriid . Las tenias adultas pueden alcanzar varios metros de longitud, se detienen del intestino por un escólex y están formadas con proglótides (o segmentos) liberados al agua o la tierra, en donde los numerosos huevos que contienen son liberados. Cuando un intermediario consume los huevos éstos llegan hasta el intestino donde se libera el estado larvario, oncoesferas, que escarban en la pared intestinal para alcanzar otros tejidos del hospedero donde se desarrollan en cisticercos enquistados. El ciclo vital es completado cuando se come carne cruda o mal cocida y el cisticerco es liberado dentro del intestino del hospedero nal para desarrollarse en una tenia.
Los humanos pueden ser infectados por cerca de 40 especies de tenias adultas y cerca de 15 formas larvarias, principalmente como hospederos accidentales.
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Las dos especies más importantes en humanos son la Taenia saginata, donde el intermediario es el ganado bovino, y la Taenia solium del cerdo. En ambas tenias, en su forma adulta, las manifestaciones clínicas son vagas e incluyen dolor abdominal, náusea, cansancio, pérdida de peso, apetito incrementado, cefalea, prurito anal y mareos.
La localización más frecuente de las cisticercosis (60%) es el parénquima cerebral; espacio subaracnoideo, meningobasal y cortical (10%), áreas mixtas (50%) y médula espinal (1%).
Las dos especies más importantes en humanos son la Taenia saginata, donde el intermediario es el ganado bovino, y la Taenia solium del cerdo. En ambas tenias, en su forma adulta, las manifestaciones clínicas son vagas e incluyen dolor abdominal, náusea, cansancio, pérdida de peso, apetito incrementado, cefalea, prurito anal y mareos. En casos de infección por T . solium en la fase larvaria (cisticerco) las manifestaciones clínicas dependerán de la localización, número de quistes y de la respuesta inamatoria del hospedero sobre el cisticerco en tejido cerebral, aunque bien podría ser asintomático durante años. La neurocisticercosis se produce a través de la ingesta de huevecillos de T. solium en bebidas o agentes contaminados; en los individuos ya afectados puede producirse autoparasitosis externa. Los embriones ingeridos pasan a la circulación y sitios distantes de casi cualquier tejido, principalmente tejido subcutáneo, cerebro, músculos y ojos. El tamaño del quiste es de 3 a 4 mm, aunque puede alcanzar hasta 2 cm de diámetro y el parásito puede sobrevivir de tres a seis años. Localmente se produce una reacción inamatoria que originará la formación de una cápsula calcicada cuando el parásito muera. Los cisticercos rara vez producen una reacción sistémica a menos que el número sea masivo o se localicen en sitios críticos. En el ojo puede llegar a ocasionar desprendimiento de retina. En el cerebro, las manifestaciones pueden aparecer de cinco a siete años después de la infección en la forma de crisis convulsi vas, hipertensión intracraneal o simulando un tumor intracerebral. La localización más frecuente de las cisticercosis (60%) es el parénquima cerebral; espacio subaracnoideo, meningobasal y cortical (10%), áreas mixtas (50%) y médula espinal (1%). Las manifestaciones de la cisticercosis se deben a dos procesos diferentes: la respuesta inamatoria lo cal inducida por el parásito y el efecto local de las lesiones ocupantes de espacio. Las manifestaciones neurológicas constituyen la forma de presentación más frecuente. Los quistes del parénquima pueden ser únicos o múltiples y pueden causar convulsiones en 30 a 92% de los pacientes. En paí ses endémicos es reconocido como una causa común de crisis convulsivas. Cuando son atrapados en los ventrículos laterales, el cuarto ventrículo o el acueducto pueden causar reacción inamatoria y obstrucción del sistema ventricular, lo cual resulta en hidrocefalia aguda caracterizada por au mento de la presión intracraneal, papiledema, cefalea, vómito, alteraciones de la visión, mareo, ataxia y alteraciones mentales. Si la obstrucción no se resuelve pronto puede llevar a deterioro de la conciencia, descerebración y muerte. El diagnóstico se sospecha con estudios radiológicos y po sitividad a la prueba inmunoblot sérica para la detección de anticuerpos anticisticerco (sensibilidad 92-98% y especicidad 100%) o ELISA positivo en líquido cefalorraquídeo (sensibilidad 87% y especicidad 95%) para la detección de anticuerpos anticisticerco o antígenos de cisticerco.
Equinococosis Una de las enfermedades más serias causadas por las larvas de cestodos es la equinococosis o quiste hidatídico, es provocada por la infección accidental con Echinococcus granulosus que se encuentra en estado adulto en el perro y en estado larvario en otros animales domésticos. Los quistes del equinococo de crecimiento lento suelen no pasar desapercibidos hasta que su tamaño o el efecto ocupante de espacio originan síntomas. Las localizaciones más comunes son el hígado y los pulmones. La infección por Echinococcus multilocularis causa formación de microquistes alveolares y hepáticos. Es una de las infecciones más severas causadas por helmintos porque su evolución es similar a la de algunos cánceres; la mortalidad en los casos no tratados es cercana a 90%. La reacción inmunitaria del hospedero se caracteriza por respuesta antígeno especíca con produc ción de IgE e IgG, así como intensa reacción granulomatosa alrededor de la lesión parasitaria; sin embargo, con hiporrespuesta en la generación de células T de memoria CD4 Th1. Himenolepiosis nana Hymenolepis nana, la tenia enana, es la más frecuente de las infecciones por cestodos; es el único cestodo que no requiere huésped intermediario; mide 2 cm de longitud y crece en el íleon proximal. La infección por H. nana suele ser asintomática, incluso cuando el número de gusanos es abundante. Si la infección es intensa aparecen anorexia, dolor abdominal y diarrea.
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Dilobotriosis
La dilobotriosis es causada por el Diphyllobothrium latum, que puede medir hasta 25 m; es la tenia más larga que vive en el intestino. Los huevos eliminados a través de las heces alcanzan el agua y liberan un embrión que nada libremente para después ser ingerido por crustáceos de agua dulce. Los peces se alimentan con estos crustáceos infectados con procercoides y la larva migra hasta el tejido muscular donde crece hasta convertirse en un plerocercoide o larva espargano. El ser humano contrae la infección cuando ingiere pescado infectado. La mayoría de las infecciones por D. latum son asintomáticas. DIAGNÓSTICO
El estudio clínico de la helmintiasis es similar al de otras enfermedades infecciosas y, aunque pueden cursar asintomáticas o con síntomas poco especícos, debe sospecharse en personas con anemia, desnutrición, disminución de las capacidades físicas e intelectuales y en niños con retraso del crecimiento. Los antecedentes son importantes especícamente en la esquistosomiasis (nadar en estanques naturales) y en la triquinosis (ingerir carne de cerdo con coc ción deciente). Por laboratorio suele encontrarse eosinolia en sangre periférica. En el cua dro 248.1 se anotan las pruebas serológicas disponibles para detección de parásitos helmintos. Para establecer el diagnóstico de helmintiasis intestinal en la mayoría de los casos es suciente realizar el examen coproparasitoscópico seriado simple, pero en los individuos afec tados con “cargas bajas” suelen requerirse técnicas especiales como sedimentación, otación, prueba de Graham o cinta de celofán. La histopatología puede resultar útil en enfermedades tisulares; esto es, en la estrongiloidosis quizá sea necesaria la biopsia intestinal; las hemoparasitosis se buscan en el frotis de sangre periférica, así como la eosinolia. En la neurocisticer cosis el líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis, aumento de la presión y proteinorraquia. La eosinolia en líquido cefalorraquídeo puede ser útil aunque se observa en menos de la mitad de los casos de cisticercosis. La radiografía de cráneo puede mostrar calcicaciones de 1 a 2 mm, rodeadas de un quiste de calcicación total o parcial de 7 a 12 mm de diámetro. La tomografía computada y la resonancia magnética son útiles para localizar los neurocisticercos en la cisterna ventricular y en la base del cerebro. La infección por Fasciola hepatica era escasa hasta 1990 pero ahora se está convirtiendo en un problema serio de salud pública mundial; su detección ha sido difícil por demostración de los huevos en microscopia. Recientemente se ha integrado la prueba Fas2-Elisa para la detección de Fasciola hepatica útil en áreas endémicas como Cajamarca y Jauja, en Perú, ya que tiene una sensibilidad de 92.4%, especicidad de 83.6%, y valor predictivo negativo de 97%. El tamaño de los adultos y huevos o estadios infecciosos, así como las áreas geográcas de mayor prevalencia se encuentran anotados en el cuadro 248.2. Cuadro 248.1. Pruebas serológicas disponibles para la detección de parásitos helmintos Parásito
Prueba para detección de anticuerpos
Cisticercosis Echinococcus Fasciola Filaria Schistosoma Strongyloides Toxocara Trichinella
Inmunoelectroforesis, ELISA ELISA, CFT, inmunoelectroforesis IFAT, Fas2-ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA IFAT
CFT: prueba de fijación de complemento; ELISA: análisis de inmunoadsorción enzimática; Fas2-ELISA: sedimentación de anticuerpos por la proteína purificada Fas2; IFAT: prueba indirecta de detección de anticuerpos por inmunofluorescencia.
Para establecer el diagnóstico de helmintiasis intestinal en la mayoría de los casos es suficiente realizar el examen coproparasitoscópico seriado simple, pero en los individuos afectados con “cargas bajas” suelen requerirse técnicas especiales como sedimentación, flotación, prueba de Graham o cinta de celofán.
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INFECCIONES
Cuadro 248.2. Tamaño de la forma infectiva, el parásito adulto y la distribución geográfica de mayor prevalencia Helmintos
Tamaño del huevo o larva
Tamaño del adulto
Distribución geográfica
Nematodos
Ascaris lumbricoides
Huevo 60 x 35-50 µm
± 30 cm
Mundial
Enterobius vermicularis
Huevo 55 x 20-30 µm
Mundial
Strongyloides stercoralis
Huevo 450 x 15 µm
Hembra 8-13 mm, macho 2-5 mm Adulto 2 mm
Zonas tropicales
Anquilostomas: duodenale/ Necator americanus
Huevo 65 x 35-45 µm
Uncinaria 9-13 mm
Zonas tropicales
Trichuris trichiura
Huevo 52 x 23 µm
35-50 mm
Mundial
Nematodos tisulares
Toxocara sp
Huevo 90 x 75 µm
Adulto: 10-18 cm
Mundial
Trichinella spirallis
Quiste larvario 0.30.6 x 0.2 a 0.3 mm
Hembra 3.5 x 0.06 mm, macho 1.5 x 0.05 mm
Mundial
Filarias
Wuchereria bancrofti Brugia malayii Brugia timori Loa loa
Microfilaria 270 x 9 µm
Hembra 4-10 x 0.25 cm, macho 1.5-4 x 0.12 cm
África, Centro y Sudamérica, el Caribe, India, Asia, Pacífico
Microfilaria 300 x 8 µm
África
Onchocerca volvulus
Microfilaria 200-360 x 10 µm
Hembra 6 x 0.05 cm, macho 3.2 x 0.04 cm Hembra 23-50 x 0.035cm, macho 2-5 x 0.02 cm
Mansonella perstans
Microfilaria 200 x 4.5 µm
Hembra 70-120 mm, macho 3-5 mm
África, América
Mansonella streptocerca
Microfilaria 10 µm
Hembra 3 cm
África
Dracunculus medinensis
Larva 500-740 x 23 µm
Hembra: 1 m x 1-2 mm
África, Medio Oriente, India
África, América Latina
Cestodos
Hymenolepis diminuta
Oncoesfera 60 µm
Adulto 20-60 cm
Hymenolepis nana
Oncoesfera 50 x 30 µm
Adulto 1-4 cm
Taenia saginata
Metacestodo 1-2 cm
Adulto 4 a 20 m
Estados Unidos, México, Centro y Sudamérica, Mediterráneo, Asia Mundial
Taenia solium
Metacestodo 0.2-2 cm de diámetro 30-40 µm
Adulto 1.5 a 8 m
Mundial
Adulto 2-7 mm
Larva procercoide 500 a 600 µm
Adulto 6-25 m
Australia, Argentina, Chile, África, Europa Europa, Asia, Siberia, Mar Báltico, Rusia
Echinococcus granulosus Diphyllobothrium latum
Trematodos
Schistosoma mansoni S. haematobium S. japonicum Schistosoma intercalatum Fasciola hepatica Fasciolopsis buski Clonorchis sinensis/ Opisthorchis viverrini Paragonimus westermani
Cercaria: ∼ 2mm Huevo 140 x 75 µm Huevo 135 x 80 µm Huevo 30 x 14 µm/ Huevo 11 x 30 µm Huevo 60 x 80-120 µm
Hembra 1.5-2 cm Macho 1-1.5 cm Adulto 2.5 x 1 cm Adulto 2-7.5cm x 0.8-2 cm Adulto 15 x 3 mm Adulto 7-12 mm
África, Sudamérica África, Medio Oriente China, Filipinas, Indonesia África Oriental Mundial Asiático Sudoriental Lejano Oriente, Tailandia Asia, África Oriental, Centro y Sudámerica
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TRATAMIENTO
Hasta el momento no existen vacunas para las infecciones parasitarias humanas. La Organi zación Mundial de la Salud recomienda cuatro antihelmínticos esenciales: albendazol, leva misol, mebendazol y pirantel. Los antihelmínticos frecuentemente afectan más de un sistema complejo de la siología celular como la formación de microtúbulos o la función neuromus cular; sin embargo, el mecanismo de acción de muchos de estos fármacos es pobremente entendido y ha sido muy difícil el desarrollo de nuevos antiparasitarios. Los benzimidazoles incluyen tiabendazol, mebendazol y albendazol que actúan inhibiendo la polimerización de tubulina y la entrada de glucosa dependiente de microtúbulo a través de su unión con la -tu bulina libre. La ivermectina es un antihelmíntico, lactona macrocíclica semisintética, extre-
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La Organización Mundial de la Salud recomienda cuatro antihelmínticos esenciales: albendazol, levamisol, mebendazol y pirantel.
Cuadro 248.3. Diagnóstico y tratamiento de las infecciones por helmintos (nematodos y nematodos tisulares) Helmintos
Diagnóstico
Tratamiento de elección
Tratamiento alternativo
Ascaris lumbricoides* Tamaño: Huevo 60 x 35-50 µm Adulto 30 cm
Microscopia directa de las heces o concentración
Mebendazol 100 mg cada 12 horas VO x tres días Albendazol 400 mg VO DU Pamoato de pirantel 11 mg/ kg VO, DU (máximo 1 g)
Citrato de piperazina 75 mg/ kg cada 12 horas máximo 1 g x dos o tres días por sonda nasogástrica hasta resolución de la obstrucción
Enterobius vermicularis** (oxiuro) Tamaño: Huevo 55 x 20-30 µm Adulto
Microscopia directa de muestra en tela adhesiva (prueba de Graham)
Mebendazol 100 mg VO DU o pamoato de pirantel 11 mg/kg VO DU y repetir en dos semanas
Albendazol 400 mg VO DU y repetir en dos semanas
Strongyloides stercoralis*** Huevo 450 x 15 µm
Microscopia en heces o aspirado duodenal. Concentración o método Baermann
Tiabendazol 25 mg/kg VO cada 12 horas x dos días, máximo 3 g al día
Ivermectina 150-200 mg/ kg VO x uno a dos días
Anquilostomas**** Duodenale/Necator americanus (uncinarias) Huevo 65 x 35-45 µm
Microscopia directa de las heces o concentración
Mebendazol 100 mg VO cada 12 horas x tres días
Albendazol 400 mg VO DU Pamoato de pirantel 11 mg/ kg x tres días, máximo 1 g VO
Capillaria philippinensis*****
Microscopia directa de las heces
Mebendazol 200 mg cada 12 horas por 20 días
Albendazol 200 mg cada 12 horas por 10 días o tiabendazol 25 mg/kg/día cada 12 horas por 30 días
Trichuris trichiura***** (tricocéfalo) Huevo 52 x 23 µm
Microscopia directa de las heces o concentración
Mebendazol 100 mg cada 12 horas VO x tres días
Albendazol 400 mg dosis única VO
Nematodos tisulares
Toxocara sp
ELISA de los anticuerpos contra Toxocara
Tratamiento de apoyo y glucocorticoides
Trichinella spirallis
Microscopia directa de biopsia quirúrgica de 1 g de músculo infectado, comprimido entre dos portaobjetos de vidrio.
Mebendazol 200-400 mg tres veces al día x tres días; después, 400-500 mg tres veces al día por 10 días. Glucocorticoides en los casos graves
Orden: *ascaridata, **oxyurata, ***rhabditata, **** strongylata, *****trichurata.
Dietilcarbamazina 2 mg/kg tres veces al día por 7-10 días, o mebendazol 100-200 mg cada 12 horas por cinco días, o albendazol 400 mg cada 12 horas por tres a cinco días
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INFECCIONES
Cuadro 248.4. Diagnóstico y tratamiento de las infecciones por helmintos (filarias) Helmintos
Diagnóstico
Tratamiento de elección
Tratamiento alternativo
Wuchereria bancrofti Brugia malayii Brugia timori
Microscopia directa en sangre, hidrocele u otros líquidos corporales (muestra vespertina o nocturna)
Dietilcarbamazina 6 mg/kg/ día por 14-21 días, por varios ciclos semanal o mensual para eliminar los adultos.
Ivermectina 20 a 400 mg/kg DU
Loa loa
Microscopia directa en sangre periférica (muestra diurna), aislamiento del gusano adulto del ojo o tejido subcutáneo
Dietilcarbamazina (DEC) 8-10 mg/kg/día por 21 días por varios ciclos. Masivas: iniciar DEC 0.5 mg/kg/día y prednisona 40-60 mg diarios
Onchocerca volvulus
Microscopia en biopsia de piel (microfilarias/mg piel)
Mansonella perstans
Microscopia directa en sangre o derrames serosos Microscopia en biopsia de piel
Ivermectina 150-200 mg/ kg VO en ayuno de dos horas DU mensual, por tres meses. Nodulectomía Dietilcarbamazina 8-10 mg/kg/ día por 21 días por varios ciclos Dietilcarbamazina 6 mg/kg/ día por dos a tres semanas Extracción gradual enrollando en un palo al gusano. Extirpación quirúrgica
Mansonella streptocerca Dracunculus medinensis
Visión directa del gusano (30 a 60 cm) que emerge de una úlcera
Mebendazol 100 mg dos veces al día por 30 días
Tiabendazol 25 mg/kg cada 12 horas por tres días. Metronidazol 250 mg cada ocho horas por 10 días
Cuadro 248.5. Diagnóstico y tratamiento de las infecciones por helmintos (cestodos)
Helmintos
Diagnóstico
Tratamiento de elección
Tratamiento alternativo
Hymenolepis diminuta*
Microscopia directa de huevos en las heces
Prazicuantel 5 a 10 mg/kg peso DU
Hymenolepis nana*
Microscopia directa de huevos en las heces
Prazicuantel 25 mg/kg peso DU
Taenia saginata*
Microscopia directa de huevos o proglótides en las heces o en cinta adhesiva de toma perianal
Prazicuantel 5 a 10 mg/kg peso DU
Niclosamida 2 g DU. Niños 11-34 kg 1 g DU. Niños < 2 años 0.5 g DU.
Taenia solium*
Microscopia directa de huevos o proglótides en las heces o en cinta adhesiva de toma perianal. Radiología, biopsia y serología en su forma larvaria (cisticercosis)
Prazicuantel 5 a 10 mg/kg peso DU. Neurocisticercosis: Prazicuantel 50 mg/kg/día en tres dosis por 15 dias o albendazol 15 mg/ kg/día en tres dosis por 8 a 28 días, ambos con esteroide a altas dosis. Intraventricular, valorar neurocirugía
Niclosamida 2 g DU. Niños 11-34 kg 1 g DU. Niños < 2 años 0.5 g DU.
Echinococcus granulosus*
Radiológico, serológico y por análisis microscópico del líquido del quiste
Extirpación quística quirúrgica. Albendazol 400 mg dos veces al día por 12 semanas
Diphyllobothrium latum**
Microscopia directa de huevos en las heces
Prazicuantel 5 a 10 mg/kg peso DU
Dipylidium caninum*
Microscopia directa de proglótides en las heces
Prazicuantel 5 a 10 mg/kg peso DU
Orden: *Cyclophyllidea, **Pseudophyllidea.
Niclosamida 2 g DU
HELMINTIASIS
madamente potente y de amplio espectro que ha sido muy usada contra la parasitosis animal; parece matar a los helmintos al abrir canales sensibles a cloro, en el humano se ha usado principalmente en oncocercosis. El prazicuantel es una droga efectiva contra un amplio rango de trematodos y cestodos, su acción parece interferir con la homeostasis del calcio y causar parálisis ácida en los gusanos adultos. Las dosis especícas para cada helminto se describen en los cuadros 248.3 a 248.6. Una dosis oral simple de albendazol, mebendazol o pamoato de pirantel, para infección con Ascaris lumbricoides, resulta en tasas de curación de 88% (IC 95%,79-93%; 557 pacientes), 95% (IC 95%, 91-97%; 309 pacientes) y 88% (IC 95%, 79-93%; 131 pacientes), respec tivamente. No obstante, la tasa de curación para la infección con T. trichiura, siguiendo el tratamiento con una dosis oral simple de albendazol o mebendazol, es de apenas 28% (IC 95%, 13-39%; 735 pacientes) y 36% (IC 95%, 16-51%;685 pacientes), respectivamente. La ecacia de una dosis oral simple de albendazol, mebendazol o pamoato de pirantel, contra infección por anquilostomas, es de 72% (IC 95%,59-81%; 742 pacientes), 15% (IC 95%, 1-27%; 853 pacientes) y 31% (IC 95%, 19-42%; 152 pacientes), respectivamente. Es necesario y urgente encontrar nuevos fármacos antihelmínticos, idealmente con mecanismos de acción diferentes para complementar el arsenal actual. La tribendimidina es el más nuevo de los fármacos indicados para el tratamiento de las infecciones por helmintos transmitidos desde el suelo. Comparada con el albendazol la tribendimidina tiene una tasa superior de curación contra anquilostomas, particularmente N. americanus, pero también resulto con baja ecacia contra la infección por T. trichiura en dosis únicas. Estudios de fase 4, en China, que incluyeron a más de dos mil individuos conrmaron la seguridad de la tribendimidina en niños de edad escolar.
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La tribendimidina es el más nuevo de los fármacos indicados para el tratamiento de las infecciones por helmintos transmitidos desde el suelo.
Cuadro 248.6. Diagnóstico y tratamiento de las infecciones por helmintos (trematodos)
Helmintos
Diagnóstico
Tratamiento de elección
Tratamiento alternativo
Schistosoma mansoni*
Examen de las heces o biopsia
Oxamniquina 15 mg/kg peso DU con la comida
Prazicuantel 40 mg/ kg peso corporal DU o dividido en dos tomas
Schistosoma haematobium*
Examen urinario
Prazicuantel 40 mg/kg peso DU o dividido en dos tomas
Metrifonato 7.5 a 10 mg/kg peso, en semanas alternas, repetida tres veces
Schistosoma japonicum*
Examen de las heces o biopsia
Schistosoma intercalatum*
Examen de las heces y orina
Echinostoma ilocanum**
Examen de las heces
Fasciola hepatica**
Examen de las heces
Fasciolopsis buski**
Examen de las heces
Clonorchis sinensis***/ Opisthorchis viverrini Opisthorchis felineus***
Examen de las heces o la bilis
Prazicuantel 60 mg/kg peso dividido en tres tomas con las comidas Prazicuantel 25 mg/kg peso, tres tomas al día por un día Prazicuantel 25 mg/kg peso, tres tomas al día por un día Bitionol 30 a 50 mg/kg peso en días alternos por 10 a 15 dosis Prazicuantel 25 mg/kg peso, tres tomas al día por un día Prazicuantel 25 mg/kg peso, tres tomas al día por un día Prazicuantel 25 mg/kg peso, tres tomas al día por un día Prazicuantel 25 mg/kg peso, tres tomas al día por dos días
Paragonimus westermani****
Examen de las heces Examen de las heces y esputo
Orden: *Strigeata, **Echinostomata, ***Opisthorchiata, ****Plagiorchiata.
Bitionol 30 a 50 mg/ kg peso en días alternos por 10 a 15 dosis
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INFECCIONES
LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • • • •
Borkow G, Bentwich Z. Chronic Immune Activation Associated with Chronic Helminthic and Human Immu nodeciency Virus Infections: Role of Hyporesponsiveness and Anergy. Clin Microb Rev 2004;17:1012-30. Burkhard J. Manfras, Stefan Reuter, Thomas Wendland, Bernhard O. Boehm and Peter Kern. Impeded Th1 CD4 memory T cell generation in chronic-persisting liver infection with Echinococcus multilocularis. International Immunology 2004:16:43-50. Cox FEG. History of Human Parasitology. Clin Microb Rev 2002;15:595-612. Garcia HG, Del Brutto OH, Nash TE, White AC, Tsang VW and Gilman RH. New concepts in the diagnosis and management of neurocysticercosis (taenia solium). Am J Trop Med Hyg 2005;72(1):3–9. Geerts S, Gryseels B. Drug resistance in Human Helminths: Current Situation and Lesson from Livestock. Clin Microb Rev 2000;13:207-22. Hotez P, Brooker S, Bethony JM, Bottazzi ME, Loukas A, Xiao S. Hookworm Infection. N Engl J Med 2004;351(8):799-807. Keiser J and Utzinger J. Efcacy of Current Drugs Against Soil-Transmitted Helminth Infections: Systematic Review and Meta-analysis JAMA 2008;299:1937–1948. Liu LX, Weller PF. Antiparasitic Drugs. Review. N Engl J Med 1996;334:1178-84. Meyers WM, Neae RC, Marty AM, Wear DJ. Pathology of infectious Diseases. Armed Forces Institute of Pathology. 2000; Volume 1. Helminthiases, p. 562. Nair M, Guild K. and Artis D. Novel Effector Molecules in Type 2 Inammation: Lessons Drawn from Hel minth Infection and Allergy. The Journal of Immunology 2006;177:1393-1399. Robinson MW, Menon R, Donnelly SM, Dalton JP, and Ranganathan S. An integrated transcriptomic and pro teomic analysis of the secretome of the helminth pathogen, Fasciola hepatica: proteins associated with invasion and infection of the mammalian host. Mol. Cell. Proteomics 2009; 0.1074/mcp.M900045-MCP200. Willms K. Cestodes (Tapeworms). En: Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR (Ed) Infectious diseases. Phila delphia PA: W.B. Saunders, 1998:2481-99. Zhang W, Li J, McManus DP. Concepts in Immunology and Diagnosis of Hydatid disease. Clin Microb Rev 2003;17:18-36.
249. Amibiasis intestinal
M ANUEL P ACHECO RUELAS , A LFREDO F RANCISCO V ILLAGÓMEZ RUIZ , O LGA L IDIA V ERA L ASTRA
Sólo la especie E. histolytica , y en particular las cepas invasoras, producen daño tisular y enfermedad intestinal o extraintestinal; a menudo se manifiestan como lesiones inflamatorias y ulcerosas del colon pero con un amplio espectro de signos y síntomas ya que pueden afectar también a otros órganos.
INTRODUCCIÓN
Las diarreas aguda y crónica han sido motivo de gran preocupación para los seres humanos desde la antigüedad. Las infecciones ocasionadas por Entamoeba histolytica o E. dispar cursan asintomáticas en 90% de los individuos. E. dispar es capaz de colonizar la mucosa intestinal sin producir daño tisular. Sólo la especie E. histolytica, y en particular las cepas invasoras, producen daño tisular y enfermedad intestinal o extraintestinal; a menudo se maniestan como lesiones inamatorias y ulcerosas del colon pero con un amplio espectro de signos y síntomas ya que pueden afectar también a otros órganos. EPIDEMIOLOGIA La E.
histolytica tiene una distribución mundial; sin embargo, existe con mayor frecuencia en
países y regiones en vías de desarrollo como América Latina, Asia y África. Parece ser más endémica en países tropicales y subtropicales pero también es posible que esto se relacione con factores sociodemográcos o de acceso a los servicios de salud. La transmisión de las E. histolytica y dispar es fecal–oral, la ingestión de las formas infectantes (quistes) en bebidas, alimentos y manos contaminadas es la forma más frecuente de transmisión aunque también se ha descrito la transmisión sexual mediante el contacto oralanal; el ser humano es el único huésped conocido.
AMIBIASIS INTESTINAL
Se considera que 10% de la población mundial se encuentra infectada pero 90% no tiene síntomas. Se calcula que 50 millones de casos sintomáticos (enfermos) ocurren cada año, de los cuales 100 000 son fatales. En nuestro país la amibiasis es uno de los problemas de salud pública más importantes. Este protozoario ocupa el tercer lugar como causa parasitaria de muerte en las naciones en desarrollo y es uno de los principales agentes que a fecta la salud de los viajeros. La tasa de morbilidad de la amibiasis intestinal en México, en el período de 1995 a 2006, se ubicó entre 1 000 y 5 000 casos por cada 100 000 habitantes. Con pocas variaciones anuales en la distribución por edad y género, la población preferentemente afectada son los menores de 15 años, con una franca elevación de las tasas en niños menores de 5 años. El Sistema Nacional de Información en Salud (SINAIS) reportó que en 2007 hubo 351 muertes por ami biasis. Recientemente se hicieron estudios epidemiológicos de la amibiasis en México con la nalidad de evaluar la prevalencia de infección por las especies de E. histolytica y E. dispar; para ello se utilizaron técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa e iniciadores de la transcripción de secuencias de ADN especicas para cada una de esas especies. Se encontró que en nuestro país existen ambas especies y que su distribución varía en las diferentes regiones geográcas. No obstante, parece ser mayor la prevalencia de la especie E. histolytica y de las infecciones mixtas ahí donde ambas coexisten . En el resto del mundo, y al contrario de lo que sucede en nuestro país, por ejemplo en Europa, la prevalencia de individuos infectados por la especie E. dispar es signicativamente más alta. La frecuencia de infección en México, evaluada por PCR, es de alrededor de 14% de infectados con E. histolytica y de 10% con E. dispar lo que hace un total de 21% de la población infectada con entamebas. No hay datos conables en nuestro país en lo que se reere a la morbilidad por amibiasis intestinal evaluada en el contexto de su relación con la prevalencia de la amibiasis intestinal invasora. Estudios recientes sugieren que la E. Dispar es hasta 10 veces más fre cuente en pacientes asintomáticos.
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La tasa de morbilidad de la amibiasis intestinal en México, en el período de 1995 a 2006, se ubicó entre 1 000 y 5 000 casos por cada 100 000 habitantes.
AGENTE
La clasicación taxonómica generalmente aceptada para los protozoarios como la E. histolytica es que pertenecen a la familia Endamoebidae, orden Amoebida, división sarcodina , subclase Gymnamoebae, superclase Rhizopoda y clase Lobosea. Sin embargo, dicha clasicación requiere una nueva revisión. En 1994 se propuso una nueva clasicación donde todas las entamebas se encuentran en la división rizhopoda, clase entamoebidae. Dentro de esta clase se clasican en la familia Endamoebidae. Del género Entamoeba tres especies producen infección en el humano: E. histolytica, E. dispar y E. moshkovskii. Su clasicación logenética la coloca entre los organismos eucariotas más primitivos. Aunque originalmente se pensó que estos protozoarios no tenían mitocondrias hace poco se encontró que existen genes mitocondriales codicados en el ADN nuclear y se detectó un orgánulo que podría representar una estructura semejante a la mitocondria. Otras características de las entamebas parasitas del hombre anteriormente establecidas era la falta de aparato Golgi y de un retículo endoplásmico estructurado, actualmente se han reconocido estructuras cuyas funciones están relacionadas con dichos orgánulos como el transporte de proteínas, su glico silacion y su localización en los sistemas membranales, así como una vía endocítica única en estos microorganismos. Existen algunos aspectos inusuales en las entamebas que incluyen la existencia de cromosomas poliploides que varían en longitud, sitios múltiples en el ADN donde inicia la re plicación, abundantes regiones de ADN repetitivo y genes espaciados muy cercanos con una evidente falta de intrones. Asimismo se ha descrito un elemento nuevo (GAAC) en el ADN que controla la expresión de los ARN mensajeros. Actualmente se conoce la totalidad de la secuencia del ADN de la cepa E. histolytica HMI:IMSS y se está trabajando en la secuenciación del ADN de la cepa no patógena SAW760 de E. dispar, ambas cepas se consideran de referencia. Otra peculiaridad es que entre las especies E. histolytica y E. dispar existen muy pocas diferencias genéticas.
Del género Entamoeba tres especies producen infección en el humano: E. histolytica , E. dispar y E. moshkovskii .
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INFECCIONES
El ciclo de vida de la E. histolytica consta de varios estadios consecutivos: la forma móvil del parasito (llamado trofozoíto) y los estadios de quiste y metaquiste.
Los quistes de E. histolytica y E. dispar se destruyen mediante su exposición a 200 ppm de yodo, 5-10% de acido acético y a temperaturas mayores de 68 °C.
Recientemente se ha descrito que las cepas de E. moshkovskii son formas de vida libre que se encuentran en las aguas residuales, pero las cepas humanas ya se han detectado en Améri ca del norte, Italia, Sudáfrica, Bangladesh, India, Irán y Australia. El papel patogénico de la E. moshkovskii aun no se ha denido de manera adecuada, pero estudios recientes sugieren que la infección por esta especie puede causar diarrea y otros trastornos intestinales.
Ciclo de vida El ciclo de vida de la E. histolyti ca consta de varios estadios consecutivos: la forma móvil del parasito (llamado trofozoíto) y los estadios de quiste y metaquiste. Los trofozoítos colonizan la mucosa intestinal del colon donde se multiplican por sión binaria. Se diferencian a la forma quística o forma de resistencia después de dos sucesivas divisiones nucleares produciendo los típicos quistes tetranucleados. Los quistes se encuentran en las heces formadas, son cuerpos hialinos redondos o ligeramente ovalados con un diámetro de 8-20 mi cras; poseen una pared rígida compuesta de quitina que protege al quiste cuando está afuera del tracto intestinal del huésped. El trofozoíto no tiene importancia desde el punto de vista de la transmisión del parasito a un huésped susceptible ya que es rápidamente destruido por los uidos del tracto gastrointestinal; por otro lado, no sobreviven más de algunos minutos en el ambiente. En contraste, el quiste permanece viable y es infectante durante varios días en las heces; puede sobrevivir en la tierra hasta por 8 días a temperaturas entre 24-34 °C y por más de un mes a 10 °C. Por otro lado, pueden permanecer viables en agua dulce, agua de mar, drenaje y tierra húmeda, dependiendo de la temperatura. En el huésped puede per manecer bajo las uñas en presencia de heces; sin embargo muere rápidamente en la palma de las manos por desecación. Los quistes de E. histolytica y E. dispar se destruyen mediante su exposición a 200 ppm de yodo, 5-10% de acido acético y a temperaturas mayores de 68 °C. Debido a su tamaño es posible eliminarlos del agua mediante ltros (ltros de arena); sin embargo, la potabilización del agua con hipoclororito de sodio no destruye a los quistes de manera que no es un mecanis mo ecaz para la prevención de brotes de amibiasis intestinal o disentería amibiana originados por la contaminación fecal de los suministros de agua potable. La infección se inicia con la ingestión de quistes a través de agua o alimentos contaminados con materia fecal. Una vez en el intestino delgado (íleon terminal) sucede un proceso conocido como desenquistamiento donde los núcleos del quiste se dividen originando 8 nú cleos. Posteriormente el citoplasma se divide y emergen 8 trofozoítos que emigran al intesti no grueso. En el intestino grueso se alimentan de bacterias y restos celulares. Estos pueden in vadir el colon y migrar al hígado por vía hematógena y a otros órganos o pueden enquistarse completando el ciclo. Es importante destacar que la enfermedad puede ocurrir meses o años después de la expo sición y debe seguir siendo parte del diagnostico diferencial en las poblaciones de alto riesgo. PATOGENIA
La infección se inicia con la ingestión de quistes tetranucleados de E. histolytica en alimentos o agua contaminados con heces.
La infección se inicia con la ingestión de quistes tetranucleados de E. histolytica en alimentos o agua contaminados con heces. Esto ocurre frecuentemente en comunidades con servicios públicos decientes, particularmente el suministro de agua potable y la falta de drenaje. El desenquistamiento del parasito se realiza en el lumen del intestino, preferentemente en el íleo terminal. Los trofozoítos migran al órgano blanco, que es el intestino grueso, donde colonizan la mucosa intestinal a través del mecanismo de adherencia a la célula epitelial mediada por lectinas, moléculas que se unen a carbohidratos presentes en la supercie de la célula epitelial intestinal. La lectina estudiada mas extensamente es la especica para los carbohidratos galactosa y N-Acetilgalactosamina (Gal-GalNAc). Aparentemente la población de trofozoítos producida es clonal y existen pruebas que de muestran que un individuo no sólo puede infectarse por ambas especies de amibas ( histolytica y dispar) sino que además puede albergar diferentes cepas de una misma especie de entameba. Aunque los mecanismos o señales que disparan el enquistamiento en las amibas del hom bre no se conocen en su totalidad, la agregación de amibas en la capa de mucina pareciera des-
AMIBIASIS INTESTINAL
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encadenar el enquistamiento a través de la lectina antes mencionada. El daño tisular o colitis El daño tisular o colitis se se desarrolla cuando los trofozoítos adheridos al epitelio intestinal penetran la mucosa, que en desarrolla cuando los trofolas primeras etapas de la relación huésped-parasito funcionaria como una berrera impidiendo zoítos adheridos al epitelio intestinal penetran la mucosa. la adherencia, disminuyendo la motilidad de los trofozoítos y la invasión tisular. La invasión de los tejidos epiteliales en el huésped está determinada por la muerte de la célula epitelial, de los neutrólos y de los linfocitos del huésped que ocurre después de la adherencia del trofozoíto; esta interacción es de muy alta anidad aunque se desconocen los receptores especícos. La secreción de proteínas formadoras de poro, conocidas como amiboporos, contribuye a la muerte celular produciendo perforaciones en la membrana de la célula epitelial. La acti vación de la caspasa 3, una molécula efectora distal de la apoptosis, ocurre muy rápidamente después del contacto con el trofozoíto. Estos mecanismos se han demostrado tanto en modelos animales de absceso hepático amibiano como in vitro. La interacción con la célula huésped causa una respuesta inamatoria muy marcada a través de la activación del factor nuclear Kb y la secreción de linfocinas. El desarrollo de esta respuesta epitelial podría depender de factores de virulencia de la cepa de E. histolytica tales como la secreción de proteasas de cisteína que digieren las proteínas de la matriz extracelular. Este daño no es producido exclusivamente por los productos de secreción amibiana sino, además, por los productos liberados por la muerte de células inamatorias como los polimorfonucleares. Sin embargo, los neutrólos y macrófagos también pueden ser protectores cuando son activados por el factor de necrosis tumoral alfa o por el interferón gamma destruyendo a los trofozoítos. Estos fenómenos se han descrito ampliamente en modelos in vivo e in vitro. En contraste con la intensa reacción inamatoria típica de las lesiones invasoras tempranas, la inamación que rodea a las ulceras amibianas en el colon humano y en los abscesos hepáticos amibianos es mínima, si se toma en cuenta el grado de daño tisular. Por otro lado se han descrito mecanismos de evasión en los trofozoítos mediante los cuales escaparían de los mecanismos de resistencia del huésped en el intestino; por ejemplo, la lectina amibiana mencionada anteriormente tiene similitud con el CD59 humano, un antígeno presente en los leucocitos que participa en la inhibición del ensamblaje del complemento de ataque de membrana C5b-C9 del complemento. Además, las proteinasas de cisteína degradan las analotoxinas C3a y C5a y son capaces de degradar a las IgA secretora e IgG humanas, lo que impediría la opsonización de los trofozoítos. Finalmente, la amiba parece ser capaz de suprimir el estallido respiratorio y la presentación de antígeno por las moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). RESPUESTA INMUNITARIA
La infección natural (humano) o experimental (animales de laboratorio) por E. histolytica es capaz de inducir una respuesta inmunitaria especica en términos de producción de anticuerpos antiamibianos, tanto en el suero como local; de igual manera, se sabe que se induce una respuesta celular pero el papel de ésta en el fenómeno de resistencia o protección a la infec ción no se conoce con exactitud. Existen evidencias que apuntan a la participación de la respuesta inmunitaria secretora (IgA secretora antiamibiana) en la mucosa intestinal dirigida contra el dominio de reconoci miento de carbohidratos de la lectina Gal-GalNAc; esto se ha estudiado en poblaciones infantiles en Bangladesh y se ha encontrado que los niños con estos anticuerpos tiene 86% menos infecciones debidas a E. histolytica que los niños sin IgA secretora antiamibiana. Con respecto a la inmunidad celular se ha demostrado que la inducción de la proliferación de linfocitos y la secreción de linfocinas de pacientes con absceso hepático amibiano es amibicida en modelos in vitro. Por otro lado, en pacientes mexicanos con absceso hepático la prevalencia del haplotipo HLA-DR3 está aumentado en un factor mayor de 3, lo que sugiere la participación de los linfocitos CD4 en el establecimiento de la enfermedad. Esta asociación no se ha observado en pacientes con amibiasis intestinal ni en portadores asintomáticos de E. histolytica. La pandemia del síndrome de inmunodeciencia adquirida no parece haber incrementado el numero de casos de amibiasis intestinal invasora o de absceso hepático amibiano en aéreas
La infección natural (humano) o experimental (animales de laboratorio) por E. histolytica es capaz de inducir una respuesta inmunitaria especifica.
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INFECCIONES
endémicas, aunque la colonización por estos microorganismos ( E. Histolytica y dispar) indudablemente es muy común en estas poblaciones. En modelos experimentales de colitis ami biana en roedores la disminución de linfocitos CD4 disminuye la gravedad de la enfermedad. La amibiasis intestinal puede ser asintomática o provocar disentería y enfermedad extraintestinal, cuya forma de manifestación más frecuente es el absceso hepático amibiano.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La amibiasis intestinal puede ser asintomática o provocar disentería y enfermedad extrain testinal, cuya forma de manifestación más frecuente es el absceso hepático amibiano. De acuerdo con las normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), emitidas en 1997, todos los portadores asintomáticos de la especie de E. histolytica deberán de ser tratados con antiamibianos luminales debido al riesgo sanitario que representan y a la posibilidad de llegar a padecer, posteriormente, síntomas de amibiasis intestinal. Los pacientes con amibiasis intestinal sintomática o colitis amibiana reeren dolor abdominal tipo cólico de varias semanas de evolución, en ocasiones tienen perdida de peso y diarrea que puede ser acuosa con abundante moco y poca materia fecal acompañada o no de sangre, en cuyo caso se habla de disentería amibiana. Su inicio suele ser insidioso y los síntomas pueden ser muy heterogéneos, lo que diculta el diagnóstico. Los principales pade cimientos que deben considerarse en el diagnóstico diferencial de la colitis amibiana invasora son: shigelosis, salmonelosis, infección por campilobacteria e infecciones por Escherichia coli enterohemorrágica o enteroinvasiva. Entre las enfermedades no infecciosas que deben considerarse están la enfermedad inamatoria del colon, colitis isquémica, diverticulitis, colitis ulcerativa crónica inespecíca y malformaciones arteriovenosas del intestino. Las manifestaciones poco frecuentes de colitis amibiana incluyen colon o megacolon tóxicos, colitis necrosante, amiboma y las úlceras perianales con o sin formación de stulas. Todas las manifestaciones son actualmente poco frecuentes (menos de 5% de los casos); sin embargo todas tienen mortalidad de 40%. Los pacientes con colitis amibiana necrosante cur san con ebre, diarrea, alto contenido de moco y sangre en heces, dolor abdominal intenso y signos de abdomen agudo. La intervención quirúrgica en estos casos debe de considerarse en el caso de perforación del colon o falta de respuesta al tratamiento sistémico con metronidazol. El megacolon tóxico se asocia con el uso de corticosteroides y en ese caso la intervención quirúrgica está indicada dada la falta de respuesta al tratamiento amibiano por sí solo. El amiboma de colon es un granuloma que puede ser único o múltiple, se forma como consecuencia de lesiones ulcerosas de la mucosa en el ciego o en el colon ascendente y mimetiza clínica mente al carcinoma del colon. DIAGNÓSTICO
Los quistes tetranucleados en las muestras fecales sólo indican la presencia del complejo E. histolytica-E. dispar y cabe recordar que los tres tipos mencionados son indistinguibles microscópicamente.
En 1997 la OMS publicó las conclusiones y acuerdos de la reunión de expertos en amibiasis que se llevó a cabo en la Ciudad de México que deberían ser adoptados, por todos los estados miembros en cuanto a la nomenclatura utilizada para referir a los quistes tetranucleados con tamaños de aproximadamente 20 micras de diámetro, en el análisis microscópico de muestras fecales y señaló las alternativas diagnosticas aceptadas hasta entonces. Existen muchos métodos de laboratorio para la identicación de E. histolytica, E. dispar y E. moshkovskii. El médico debe de ser consciente de que las pruebas varían considerablemente en sensibilidad y especicidad. Los quistes tetranucleados en las muestras fecales sólo indican la presencia del complejo E. histolytica-E. dispar y cabe recordar que los tres tipos mencionados son indistinguibles microscópicamente en los exámenes coproparasitoscópicos de rutina, por lo que se necesitan pruebas adicionales para establecer la identicación. En la actualidad se dispone comercialmente de métodos de diagnóstico como el ELISA que detecta la lectina inhibible por galactosa y N-Acetilgalactosamina en muestras de heces; esta prueba es altamente conable y tiene especicidad y sensibilidad para la detección de E. histolytica (no detecta E. dispar) de 100 y 97%, respectivamente. Cuando se sospecha amibiasis los estudios de endoscopia pueden prestar apoyo para el diagnóstico. La colonoscopia puede proporcionar una observación directa de úlceras en mu cosa, hemorragias, estenosis del colon y amiboma. Como parte de la estrategias para el diag -
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nóstico diferencial en esta enfermedad se recurre a la toma de biopsia, en particular por el cambio epidemiológico que ha ocurrido en nuestra población donde las enfermedades crónico degenerativas se han incrementado sin que se hayan erradicado enfermedades infecciosas como la amibiasis intestinal. Esto permite la obtención de material que puede ser estudiado mediante ELISA o técnicas moleculares como la PCR disponibles en el Departamento de Medicina Experimental de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México en la Ciudad de México por medio del envió de muestras. Hay que recordar que el estudio endoscópico está contraindicado en pacientes con datos de peritonitis, deshidratación o estado de choque. La determinación de anticuerpos séricos antiamibianos es otra estrategia diagnóstica que puede ser de utilidad como apoyo al diagnostico clínico de amibiasis intestinal o extrain testinal invasora. Debe tenerse en cuenta que en aéreas endémicas (como nuestro país) los anticuerpos antiamibianos en el suero pueden permanecer altos hasta 4 años después una enfermedad invasora, por lo que las concentraciones altas de anticuerpos séricos antiamibia nos sólo deben considerarse cuando sea coincidente con los signos y síntomas atribuibles a amibiasis intestinal o extraintestinal. La determinación de anticuerpos puede realizarse de manera cualitativa o cuantitativa. Los métodos que pueden utilizarse son la hemaglutinación, contrainmunoelectroforesis, in munouorescencia y ELISA. La hemaglutinación indirecta detecta anticuerpos antiamibianos con sensibilidad estimada de 99% en los casos de abscesos hepático amibiano y de 88% en la amibiasis intestinal. Actualmente en muchas instituciones se han implementado ensayos inmunoenzimáticos (ELISA) para la evaluación serológica de estos pacientes y además exis ten equipos de diagnóstico comerciales basados en la detección de anticuerpos IgG séricos dirigidos especícamente contra el fragmento de tipo carbohidrato localizado en la lect ina de la especie E. histolytica, la prueba tiene especicidad y sensibilidad de 95 y 100%, respecti vamente. En los países desarrollados la colitis amibiana es más común en los viajeros inmigrantes procedentes de países endémicos y en pacientes infectados con el VIH. Se cree que hay una mayor incidencia de la infección en varones homosexuales y se sugiere que éstos fueron co lonizados principalmente con E. Dispar. TRATAMIENTO
Se deberá tener en cuenta, para el tratamiento de la amibiasis, el sitio de infección ya que se cuenta con tres diferentes sitios de actuación: el lumen del intestino, la submucosa intestinal y los sitios extraintestinales; así como la disponibilidad, ecacia del fármaco y sus efectos secundarios. El tratamiento de pacientes asintomáticos en quienes se han identicado quistes de E. histolytica por estudios convencionales es necesario dada la posibilidad de enfermedad invasiva y por el riesgo de transmisión de la infección a otras personas considerando siempre los fac tores de riesgo del huésped. Para pacientes con cuadro clínico asintomático se utiliza paromomicina a una dosis de 500 mg por vía oral tres veces al día durante 7 días (30 mg/kg/día dividido en tres dosis) o yodoquinol 650 mg VO tres veces al día durante 20 días. Los pacientes con cuadros clínicos de diarrea o disentería de leves a moderadas, no com plicadas, se podrá iniciar terapia vía oral con metronidazol: 500 mg tres veces al día durante 10 días o tinidazol 2 mg al día por tres días seguido de paromomicina o yodoquinol. Estudios recientes han demostrado resistencia de la E. histolytica con reducción de la ecacia de 87 a 57%. Esto ha obligado a buscar alternativas de tratamiento como los inhibidores de proteasa de cisteína. Los nitroimidazoles como el metronidazol, tinidazol, secnidazol y ornidazol se recomiendan para el tratamiento de la amibiasis invasora; 90% de los pacientes con disentería amibiana responde favorablemente. En los cuadros severos o con afección extraintestinal o hepática se iniciara tratamiento con metronidazol 750 mg IV tres veces al día durante 10 días o tinidazol 2 gm al día por 5
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La determinación de anticuerpos puede realizarse de manera cualitativa o cuantitativa.
Se deberá tener en cuenta, para el tratamiento de la amibiasis, el sitio de infección ya que se cuenta con tres diferentes sitios de actuación: el lumen del intestino, la submucosa intestinal y los sitios extraintestinales.
Los nitroimidazoles como el metronidazol, tinidazol, secnidazol y ornidazol se recomiendan para el tratamiento de la amibiasis invasora; 90% de los pacientes con disentería amibiana responde favorablemente.
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días seguido por paromomicina (25-35 mg-kg-día) VO dividido en tres dosis; sin embargo, se cuenta con amplia experiencia con el uso de metronidazol. En los casos de colitis amibiana fulminante es prudente combinar con antibióticos con tra enterobacterias por el riesgo de peritonitis y, en los casos de abdomen agudo, sangrado intestinal, megacolon tóxico o coexistencia de absceso hepático la intervención quirúrgica es fundamental. Las infecciones por E. dispar no requieren tratamiento y aquellas con E. moshkovskii probablemente tampoco requieran tratamiento en la mayoría de los casos. Las medidas de prevención de la amibiasis son extraordinariamente simples: lavado de manos antes y después de ir al baño, desinfección de agua y hortalizas con soluciones que contengan yodo, evitar en lo posible la ingestión de alimentos en la vía pública.
PREVENCIÓN
Las medidas de prevención de la amibiasis son extraordinariamente simples: lavado de manos antes y después de ir al baño, desinfección de agua y hortalizas con soluciones que contengan yodo, evitar en lo posible la ingestión de alimentos en la vía pública y, en resumen, una edu cación básica sobre salud. Sin embargo, estas estrategias parecen más difíciles de alcanzar en países subdesarrollados. Es por ello que actualmente se está intentando desarrollar una vacuna de antígenos recombinantes como la lectina Gal-GalNAc; algo que será posible quizá en el largo plazo. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • • • • • • •
Blessmann J. Ali IK, Un PA et al. Longitudinal study of intestinal Entamoeba histolytica infections in asymp tomatic adult carriers. J Clin Microbiol 2003;41(10):4745-4750. Fotedar R. Stark D. Beebe N, Marriott D. Ellis Harkness J. Laboratory diagnostic techniques for Entamoeba species. Clin Microbiol Rev 2007;20(3):511-532. Haghighi A. Kobayash S. Takeuchi T. Thammapalerd N. Nozakil T. Geographic diversity among genotypes of Entamoeba histolytica. J Clin Microbiol 2003;41(8): 3748-56. Haque R. Huston Ch, Hughes M. et al, Amebiasis: current concepts. N Engl J Med 2003;348:1565-73. Pritt S and Clark G. Amebiasis. Mayo Clin Proc 2008;83(10):1154-1160. Ramos F, García G. Valadez A, et al. E. Dispar: Analysis of polymorphism as a tool for study of geographic distribution. Mol Biochem Parasito 2005;141:175-7. Ramos F, Morán P, González E, et al. High prevalence rate of Entamoeba histolytica asymptomatic infection in a rural a Mexican community. Am J Trop Med Hyg 2005;73(1):87-91. Stark D, Fotedar R. van Hal S. Prevalence of enteric protozoa in HIV positive and HIV-negative men who have sex with men from Sydney, Australia. Am J Trop Med Hyg 2007;76:549-552. Van Hal T, Stark J. Foterdar R, Marriot D, Ellis J, Harkness J. Amoebiasis:current status in Australia. MJA 2007;186:142-416. www.sinais.salud.gob.mx Ximénez Las parasitosis intestinales en México. En: Cuadernos Funsalud. Núm. 36. México, D F.: Fundación Mexicana para la Salud, 2000. Ximénez C. Epidemiology of amebiasis in México: A molecular approach. Arch Med Res 2006;37:263-5.
250. Amibiasis hepática
P ATRICIA M ORÁN S ILVA, C ECILIA X IMÉNEZ G ARCÍA, H UGO O MAR R AMÍREZ RUIZ , M ANUEL R AMIRO H.
DEFINICIÓN
La amibiasis hepática es la infección extraintestinal más común por Entamoeba histolytica.
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DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
La infección por E. histolytica es cosmopolita, pero predomina en países en vías de desa rrollo y tiene una alta incidencia en países como India y Bangladesh, en regiones tropicales de África y México, y otras áreas de América Central. En Estados Unidos la amibiasis es más frecuentemente vista en inmigrantes y turistas. En este último país se encontró en 5.8% de una serie de necropsias; sin embargo, en los últimos años se ha demostrado disminución de la prevalencia y la mortalidad. Se considera que a escala mundial por lo menos 9% de la población se encuentra infectada por E. histolytica. El absceso hepático amibiano es la manifestación extraintestinal más frecuente de la infección por E. histolytica, y ocurre en 3 a 9% de pacientes con amibiasis intestinal. Se calcula que entre 40 000 a 100 000 personas mueren anualmente en el mundo debido a complicaciones de colitis amibiana o absceso hepático. En los hospitales del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) la mortalidad se redujo de 6.3% en 1971 a 1% en 1987. En el informe de casos nuevos de enfermedades trasmisibles noticados a la octava semana de 1999 por entidad federativa, Guanajuato y Nuevo León fueron los estados con más casos nuevos (120 en total); luego Michoacán, Coahuila y Veracruz (con 115, 90 y 57 casos nuevos, respectivamente). En los últimos tres años reportados por la Secretaría de Salud Federal (2000, 2001 y 2002) la incidencia de absceso hepático amibiano a nivel nacional fue de 5.34, 6.94 y 12.57/100 000 habitantes, respectivamente. El absceso hepático amibiano es más frecuente en hombres que en mujeres en una relación de 4:1 y, aunque se percibe que en general el absceso hepático es poco frecuente en los niños, los datos de incidencia de los últimos 15 años muestran que en menores de cinco años la incidencia por 100 000 habitantes en nuestro país es considerable; sin em bargo, el absceso hepático amibiano puede presentarse a cualquier edad, pero la frecuencia es claramente mayor entre los 20 y los 50 años. FISIOPATOLOGÍA Y PATOGENIA histolytica invade el hígado por vía hematógena, a través de la circulación portal. Los trofozoítos de E. histolytica inducen la apoptosis del hepatocito a través de la activación de La E.
El absceso hepático amibiano es la manifestación extraintestinal más frecuente de la infección por E. histolytica, y ocurre en 3 a 9% de pacientes con amibiasis intestinal.
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Ya en el hígado la amiba induce, más que la formación de un absceso en sentido estricto, necrosis focales circunscritas que, al fusionarse, producen una lesión cavitaria llena de residuos celulares
la caspasa 3 humana, la cual es uno de los efectores moleculares en la vía de la apoptosis. En modelos experimentales in vitro la apoptosis ocurre rápidamente después del contacto de los trofozoítos de E. histolytica y las células blanco. Por otro lado, este mismo mecanismo parti cipa durante la formación del absceso hepático amibiano en modelos animales in vivo. Ya en el hígado la amiba induce, más que la formación de un absceso en sentido estricto, necrosis focales circunscritas que, al fusionarse, producen una lesión cavitaria llena de residuos celulares. La pared de esta cavidad presenta broblastos, macrófagos, linfocitos y pocos neutrólos como resultado del fenómeno inamatorio. El daño tisular producido por los trofozoítos ami - Los anticuerpos séricos antiabianos es multifactorial y participan en él moléculas de adhesión a receptores de tipo carbohi- mibianos en particular suelen dratos ubicados en la supercie de las células epiteliales, la secreción de proteasas de cisteína permanecer altos hasta después y proteínas formadoras de poro (amiboporo) cuya función es la inducción de los fenómenos de tres a cuatro años después de apoptóticos y la lisis celular. Sin embargo, se ha comprobado en modelos experimentales de haber tenido un absceso hepático absceso hepático amibiano que una parte de dicho daño tisular es secundario a la liberación de amibiano, por lo que su detección productos enzimáticos que resultan de la destrucción de los leucocitos polimorfonucleares que sin el soporte del examen clínico llegan en las etapas muy tempranas del establecimiento de los trofozoítos en el tejido hepático. solo indica que el paciente ha Por otro lado, se ha descrito a nivel experimental que los neutrólos y macrófagos son estado expuesto al parásito y su bastante lábiles frente a trofozoítos de E. histolytica y que sólo pueden tener efectos antia - valor sólo es epidemiológico mibianos si son activados por citocinas como el factor de necrosis tumoral α (FNT α) o por interferón γ (IFN γ). Se ha observado que trofozoítos aislados a partir de pacientes con ami biasis invasora muestran diferentes grados de resistencia a la lisis por complemento humano, a diferencia de los aislados de pacientes asintomáticos. Esta es la razón por la cual se considera que la capacidad para resistir la lisis por complemento es uno de los determinantes que pudiera ser importante en la virulencia de E. histolytica. La invasión tisular del huésped por este protozoario induce una respuesta inmunitaria tanto humoral como celular, la respuesta de anticuerpos antiamibianos y la detección de concentraciones altas de anticuerpos tanto séricas (IgG) como en secreciones (líquido in -
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La mayor parte de los pacientes tienen fiebre y dolor en el hipocondrio derecho, que puede ser sordo o similar a los de origen pleurítico e irradiado al hombro.
testinal, saliva, IgA) son indicativos de un proceso invasor y tienen valor diagnóstico sólo cuando se asocian con sintomatología sugestiva de invasión intestinal o hepática, particularmente en áreas endémicas de amibiasis como es el caso de nuestro país. Los anticuerpos séricos antiamibianos en particular suelen permanecer altos hasta después de tres a cuatro años después de haber tenido un absceso hepático amibiano, por lo que su detección sin el soporte del examen clínico sólo indica que el paciente ha estado expuesto al parásito y su valor sólo es epidemiológico. Hasta el momento no tenemos pruebas contundentes de que los anticuerpos séricos tengan algún papel protector. Por el contrario, recientemente se ha reportado evidencia que sugiere que la respuesta de anticuerpos secretores de la clase IgA parece tener relación con la resistencia a la reinfección intestinal y al desarrollo de cuadros de invasión tisular intestinal. Por otro lado, la respuesta inmunitaria mediada por células también se ha descrito en pacientes con absceso hepático amibiano y se caracteriza por la proliferación de linfocitos y la secreción de linfocinas que son amibicidas in vitro. En población mestiza mexicana se ha observado que los pacientes con absceso hepático muestran una frecuencia de asociación dos a tres veces más alta con el haplotipo del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) DR3 correspondiente a las conocidas moléculas de clase II, que el resto de la población. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Por su sensibilidad y costo el ultrasonido abdominal es el estudio más útil, aunque pudiera disminuir su sensibilidad en fases tempranas de la enfermedad. Además también por su costobeneficio es el método más conveniente para auxiliar la punción de los abscesos amibianos.
Aproximadamente 80% de los pacientes con absceso hepático amibiano presenta síntomas dos a cuatro semanas después de la infección, aunque no existe un consenso en relación a un período de incubación de la enfermedad invasora propiamente dicho. Entre los viajeros con absceso hepático tras dejar un área endémica, 95% lo desarrolla en los primeros cinco meses. La mayor parte de los pacientes tiene ebre y dolor en el hipocondrio derecho, que puede ser sordo o similar a los de origen pleurítico e irradiado al hombro. Hay dolor en hipocondrio izquierdo en 5% de los casos y puede ser indicativo de absceso del lóbulo izquierdo. Es frecuente el dolor a la palpación del hígado, el derrame pleural y es rara la ictericia. Si bien el sitio primario de infección es el colon, menos de un tercio de pacientes con un absceso hepático tiene diarrea activa. Los síntomas gastrointestinales asociados incluyen náuseas, vómito, distensión abdo minal y estreñimiento, y los padecen 10 a 35% de los pacientes. Los pacientes ancianos de áreas endémicas tienen una probabilidad mayor de presentar un curso subagudo, de unos seis meses de duración, con pérdida de peso y hepatomegalia. Tomando en consideración que 10 a 15% de los pacientes sólo maniestan ebre, el absceso hepático amibiano debe tenerse en cuenta en el estudio de la ebre de origen desconocido. Más de 80% de los pacientes tiene tos seca, pero es importante anotar que es posible que un tercio tenga tos productiva, lo que puede sesgar el diagnóstico. En los pulmones pueden encontrarse estertores crepitantes en la base pulmonar derecha o ruidos respiratorios disminuidos en este mismo nivel. AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de amibiasis invasora se apoya principalmente en la detección de anticuerpos séricos por medio de técnicas serológicas, tales como la inhibición de la hemaglutinación, y en ensayos inmunoenzimáticos (ELISA) actualmente disponibles en el mercado y los resultados de éstas pruebas son positivas en más del 90% de los pacientes con colitis amibiana, amebomas o absceso hepático amibiano.
Además del valor de los datos clínicos anotados se requiere de estudios paraclínicos para ra ticar el diagnóstico. Los datos de laboratorio comprenden leucocitosis > 10 000 células/mm3 (tres cuartas partes de los pacientes) y es particularmente probable si los síntomas son agudos o en presencia de complicaciones. La fosfatasa alcalina se eleva en más de 75% de los casos y puede mantenerse durante varios meses; se encuentra elevación de transaminasas de dos a tres veces su valor normal. En caso de absceso hepático amibiano agudo la fosfatasa alcalina y la alanino-aminotranferasa permanecen normales, salvo en el caso de pacientes con evolu ción crónica. La hiperbilirrubinemia es rara; es importante anotar que la ictericia, cuando se presenta, es de tipo obstructivo, dependiendo más del sitio, el tamaño y el número de abscesos. La ictericia grave se relaciona con complicaciones, como en la superinfección bacteriana del absceso, lo que incrementa la mortalidad. La radiografía de tórax puede demostrar elevación del hemidiafragma derecho, atelectasia basal o derrame pleural. Las técnicas radiológicas como la ecografía, la tomografía axial
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computada y la resonancia magnética nuclear son útiles para detectar lesiones hepáticas, pero no son especícas para absceso hepático amibiano. Por su sensibilidad y costo el ultrasonido abdominal es el estudio más útil, aunque pudiera disminuir su sensibilidad en fases tempranas de la enfermedad. Además, también por su costo-benecio, es el método más conveniente para auxiliar la punción de los abscesos amibianos. El diagnóstico de amibiasis invasora se apoya principalmente en la detección de anticuerpos séricos por medio de técnicas serológicas, tales como la inhibición de l a hemaglutinación, y en ensayos inmunoenzimáticos (ELISA) actualmente disponibles en el mercado y los re - Es en el diagnóstico diferencial sultados de estas pruebas son positivos en más de 90% de los pacientes con colitis amibiana, del absceso hepático amibiano amebomas o absceso hepático amibiano. Los resultados positivos junto al síndrome clínico donde la utilización de las técnicas más o menos característico sugieren enfermedad activa. Los títulos de anticuerpos se corre - inmunoenzimáticas para detección lacionan con la duración de la enfermedad y pueden ser negativos en los primeros días de la de anticuerpos circulantes antiamiinfección aguda, por lo que si esto ocurre ante una fuerte sospecha clínica deben repetirse las bianos y la técnica de PCR tienen serologías a los cinco o siete días después del resultado negativo. No existe correlación entre su principal utilidad e indicación. los títulos de anticuerpos y la gravedad de la enfermedad. Ocasionalmente se requiere la aspiración del absceso para descartar un absceso bacteria no; la visualización directa de la amiba en el líquido del absceso se obtiene en menos de 20% de los casos. Sin embargo, recientemente ha habido un importante avance en el desarrollo de tecnología diagnóstica en la amibiasis invasora además de la detección de anticuerpos séricos y secretores, actualmente se dispone comercialmente de pruebas inmunoenzimáticas para la detección de antígeno amibiano circulante, en muestras fecales y en muestras de aspirado de absceso hepático. La detección microscópica en muestras de suero de E. histolytica, E. dispar (especie no patógena) o ambas no permite discriminar morfológicamente ambas amibas ya que sus quistes y trofozoítos son prácticamente idénticos, para ello actualmente se dispone de técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que permite discriminar entre la infección por E. histolytica y E. dispar utilizando para ello la amplicación de secuencias de ADN de diferentes loci utilizando oligonucleótidos especícos de especie. Esta técnica se puede aplicar a muestras de heces y material de punción evacuadora en el caso de absceso hepático. Esta tecnología aún no disponible comercialmente se ofrece actualmente en la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México en el Departamento de Medicina Experimental. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Una vez demostrada la lesión hepática por estudios no invasivos, el más importante diagnóstico diferencial debe establecerse con abscesos piógenos, que en general se maniestan en ancianos que muestran una enfermedad grave con ebre, dolor y hepatomegalia dolorosa. La leucocitosis mayor de 20 000 células/mm3 es rara en los abscesos amibianos no complicados y frecuente en los piógenos. El absceso hepático amibiano es único en dos terceras partes de los casos y se localiza predominantemente en el lóbulo derecho (77% de los) principalmente en las porciones externa, posterior y superior del hígado. Es más común que los abscesos piógenos sean múltiples y, en 50% de los casos, hay una causa reconocible como enfermedad vesicular, sepsis, cirugía abdominal reciente o politraumatismo. Otro diagnóstico diferencial sería con el hematoma. Es en el diagnóstico diferencial del absceso hepático amibiano donde la utilización de las técnicas inmunoenzimáticas para detección de anticuerpos circulantes antiamibianos y la técnica de PCR tienen su principal utilidad e indicación. TRATAMIENTO
El tratamiento médico es el de primera elección. La familia de nitroimidazoles es la piedra angular de la terapia; el recomendado es el metronidazol a dosis de 750 mg cada ocho horas, durante 10 días, y en niños a dosis de 35 a 50 mg/kg/día dividido en tres dosis durante siete a 10 días. Dentro de esta misma familia de medicamentos están el tinidazol a dosis de 800 mg cada ocho horas durante cinco días y el secnidazol, 500 mg cada ocho horas durante cinco
Contra la amibiasis se utiliza metronidazol a dosis de 750 mg cada ocho horas, durante 10 días, y en niños a dosis de 35 a 50 mg/kg/día dividido en tres dosis durante siete a 10 días.
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El drenaje percutáneo guiado por imagen ha sustituido a la intervención quirúrgica debido a su menor invasividad y mejor relación costo/ beneficio, se pueden aspirar varios abscesos en una sola sesión.
días. La ventaja de estos últimos dos fármacos es que tiene menores efectos adversos y se requiere menor tiempo de tratamiento. Algunas alternativas de tratamiento son la cloroquina, a dosis de 600 mg cada seis horas durante dos días, seguido de 300 mg cada seis horas durante 14 a 21 días; obviamente posee menor efectividad que los nitroimidazoles. El yodoquinol, 650 mg cada ocho horas durante 20 días y la paromomicina 500 mg cada ocho horas por siete días. Las indicaciones para realizar aspiración terapéutica son: alto riesgo de rotura, que se dene como una cavidad de más de 5 cm; localización del absceso en el lóbulo izquierdo y falla de tratamiento después de siete días. El drenaje percutáneo guiado por imagen ha sustituido a la intervención quirúrgica debido a su menor invasividad y mejor relación costo/benecio, se pueden aspirar varios abscesos en una sola sesión. En un estudio comparativo, utilizando metronidazol contra metronidazol y aspiración guiada por ultrasonido, como tratamiento del absceso hepático amibiano, no se encontró jus ticación para un tratamiento combinado, por lo que se recomienda tratamiento médico para los abscesos no complicados. En relación con el seguimiento de los pacientes, en unas semanas el hígado regresa a su tamaño normal en 50% de los casos y la resolución radiológica se observa entre los tres y los nueve meses después del tratamiento. LECTURAS RECOMENDADAS • Blessmann J, Binh HD, Hung DM, Tannich E, Burchard G. Treatment of amoebic liver abscess with metronida zole alone or in combination with ultrasound-guided needle aspiration: a comparative, prospective and random ized study, Trop Med Int Health 2003; 8 (11): 1030-4. • Haque R, Huston CD, Hughes M, Houpt E, Petri WA Jr. Amebiasis. N Eng J Med 2003; 348: 1565-73. • Kretschmer RR. Amebiasis: infection and disease by Entamoeba histolytica. Kretschmer RR. Ed. 1990.CRC Press. Boca Ratón Fl, USA. • Ramos F, Moran P, Gonzalez E, et al. High prevalence rate of E. histolytica asymptomatic infection in a rural Mexican community. Am J Trop Med Hyg 2005; 73: 87-91. • Salles JM, Moraes LA, Salles MC. Hepatic amebiasis, Braz J Infect Dis 2003; 7 (2): 96-110. • Tachibana H, Kobayashi S, Takekoshi M, Ihara S. Distinguishing pathogenic isolates of Entamoeba histolytica by polymerase chain reaction. J Infect Dis 1991; 164: 825-6. • Tsutsumi V, Mena-López R, Anaya-Velázquez F, et al. Cellular basis of experimental amebic liver abscess forma tion. Am J Pathol 1984;117:81. • Valenzuela O, Ramos F, Moran P, et al. Persistence of secretory antiamoebic antibodies in patients with invasive intestinal or hepatic amoebiasis. Parasitol Res 2001; 87: 849-52. • Ximénez C. Parasitosis intestinales en México. Cuadernos FunSalud (34). Fundación Mexicana para la Salud México, D.F. México. 2000.
251. Cisticercosis
M ANUEL P ACHECO RUELAS , ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
DEFINICIÓN La cisticercosis es una infección por el estado quístico de la larva de Taenia solium.
La cisticercosis es una infección con el quiste de la larva de Taenia solium. Es una de las enfermedades parasitarias más comunes del sistema nervioso central del ser humano y es un problema de salud pública en los países en vías de desarrollo.
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AGENTE solium es un cestodo de la familia Taenidae, de los cuales dos especies infectan al humano, Taenia solium y Taenia saginata. La T. saginata sólo tiene una fase intestinal.pero la T. solium tiene diferentes fases: una fase larvaria (huevos o quiste) y una fase adulta. La La Taenia
fase adulta mide de tres a nueve metros, es de color blanco y amarillo y muy segmentaria. Se adhiere al intestino delgado por un escólex del tamaño de la cabeza de un aller. Éstos tienen chupadores musculares circulares en número de cuatro y un anillo doble de ganchos móviles en su parte anterior en número de 22 a 30. Tiene un cuello corto de 3 a 4 mm, lugar donde se desarrollan y diferencian los segmentos y una estróbila de más de 3 m formada por una cadena de segmentos en maduración, con huevos en sus diferentes fases llamados proglótides. Cada proglótide tiene un útero tubular y largo donde se almacenan los huevos establecien do un proglótide maduro. El último segmento del parásito es liberado en forma periódica de 10 a 15 segmentos por día que pasan a la válvula ileosecal y al intestino grueso. En cada seg mento, se encuentran entre 50 000 y 100 000 huevecillos que se liberan por la materia fecal. El cisticerco, la forma larvaria, es ovalado, quiste traslúcido, con líquido claro de aproxi madamente 5 por 10 mm, con su escólex invaginado hacia dentro y visible. La ingestión de carne mal cocida permite la llegada de quistes y una vez que se encuentra en el intestino se desinvagina el escólex y se pega con sus ventosas a la mucosa del intestino y crece. Cuando se ingieren huevecillos la larva crece y se disemina por el torrente sanguíneo a diferentes tejidos del huésped donde se establece como quiste y puede permanecer por muchos años. En resumen, la ingestión de huevos condiciona el desarrollo de cisticercosis y la ingestión de cisticercos, teniasis.
El cisticerco, o forma larvaria, es ovalado, quiste traslúcido, con líquido claro de aproximadamente 5 por 10 mm, con su escólex invaginado hacia dentro y visible.
EPIDEMIOLOGÍA
La cisticercosis es frecuente en los países en vías de desarrollo. Los estudios epidemiológicos demuestran una alta frecuencia de epilepsia secundaria a neurocisticercosis en comparación con los países desarrollados. La información epidemiológica en México deriva de publicaciones cientícas y de cifras ociales. La publicaciones reportan una frecuencia de 0.2 a 3.4%. De acuerdo con las cifras ociales se estiman entre 8 000 y 13 000 casos anuales de teniasis. El grupo de edad más afectado es entre 16 y 45 años (edad económicamente productiva), seguido del grupo de 5 a 14 años y posteriormente entre uno y cuatro años de edad. Entre géneros no existe diferencia. La prevalencia de neurocisticercosis en México depende de la prueba diagnóstica utilizada; por ejemplo, si se determinan anticuerpos la prevalencia se ha observado entre 0.1 y 12%, con Western blot de 10% y en necropsias hasta 80%. En promedio se estiman 2 453 por cada 100 000 habitantes y en hospitalizados hasta de 8.6%. Los factores de riesgo relacionados son las condiciones sociales, económicas y culturales. Otros factores son: defecar al ras del suelo, la crianza de cerdos que promueva el contacto con excremento humano, la falta de control sanitario de carne de cerdo, y hábitos de alimentación como el consumo de carne poco cocida o cruda, la falta de higiene personal, el consumo de agua sin hervir, falta de desinfección de alimentos y exposición a agentes que dispersan los huevos del parásito.
La ingestión de huevos de Tenia solium puede conducir al desarrollo de cisticercosis y la ingestión de cisticercos a teniasis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas de la cisticercosis son variables. Dependen fundamentalmente del órgano en el que se encuentran los cisticercos. La manifestaciones aparecen entre 1 y 35 años después de la exposición inicial al parásito y varios años después de la infestación del sistema nervioso central por los cisticercos. Los órganos que con mayor frecuencia son afectados son el cerebro, el músculo esque lético, el tejido subcutáneo y los ojos. Pero también puede encontrarse en el pericardio, el pulmón, el abdomen y otros. Las manifestaciones en el sistema nervioso dependen del número, localización, estadio y tipo de parásitos albergados en el sistema nervioso y las meninges, el grado de inamación y condiciones del huésped.
La manifestaciones aparecen entre 1 y 35 años después de la exposición inicial al parásito y varios años después de la infestación del sistema nervioso central por los cisticercos.
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INFECCIONES
Las manifestaciones más frecuentes de la neurocisticercosis son: crisis convulsivas (70%), hiperten sión intracraneal (23%), cefalea (22%) y deterioro mental (12%).
La afectación de los nervios craneales suele estar presente en neurocisticercosis subaracnoidea, afectando principalmente el nervio óptico, el oculomotor, el auditivo y el facial.
Cuando el cisticerco se localiza en la región ocular hay alteraciones en la agudeza visual, en forma progresiva, con vitritis, uveítis, oftalmitis, iridociclitis, proptosis, ptosis, diplopia e incluso puede evolucionar a la pérdida visual por el desprendimiento de retina.
Las pruebas serológicas son un elemento importante para el diagnóstico. La determinación de anticuerpos con ELISA indica exposición al parásito. La inmunoelectrotransferencia tiene sensibilidad de 94% en suero, 84% en líquido cefalorraquídeo con especificidad de 100%.
Las manifestaciones más frecuentes de la neurocisticercosis son las crisis convulsivas (70%), hipertensión intracraneal (23%), cefalea (22%), deterioro mental (12%) y otros (31%). Cuando la lesión incluye a las meninges se expresa un síndrome meníngeo, si es a las lepto meninges, hay hidrocefalia. Asimismo, puede haber lesión de nervios craneales y síndrome medular. La epilepsia tardía es la manifestación principal de neurocisticercosis. Puede manifestarse como: convulsiones tonicoclónicas generalizadas, focales, parciales o sensoriales y motoras. La cefalea es una manifestación habitual que aumenta con el esfuerzo y no cede con analgé sicos comunes. La hipertensión endocraneal se maniesta con cefalea, vómito, trastornos visuales con papiledema, vértigo, alteraciones cerebelosas y pérdida del conocimiento, que se desencade nan por cambios de posición, en el llamado síndrome de Bruns. Este síndrome se atribuye a quistes en el cuarto ventrículo o en la cisterna magna que obstruyen la circulación de líquido cefalorraquídeo o por compresión venosa. Se puede observar un síndrome psíquico expresado en forma psicótica, neurosis, alucina ciones o demencia. El síndrome meníngeo ocurre cuando existe aracnoiditis y brosis, principalmente en estados avanzados de neurocisticercosis racemosa. La afectación de los nervios craneales es frecuente en la neurocisticercosis subaracnoidea, afecta principalmente el nervio óptico, el oculomotor, el auditivo y el facial. Las manifestaciones medulares son raras. Se observan cambios motores y sensoriales de las extremidades inferiores como parestesias, parálisis, manifestaciones de mielitis transversa secundarias a compresión. Cuando el cisticerco se localiza en la región ocular hay alteraciones en la agudeza visual, en forma progresiva, con vitritis, uveítis, oftalmitis, iridociclitis, proptosis, ptosis, diplopia e incluso puede evolucionar a la pérdida visual por el desprendimiento de retina. Cuando hay aracnoiditis y estrangulamiento del quiasma óptico por meninges atrapadas, ocurre el síndrome de optoquiasma óptico con disminución de la agudeza visual y palidez con atroa de papila. Si la cisticercosis se localiza en el músculo hay hipertroa muscular dolorosa y debilidad muscular proximal. Cuando el cisticerco se localiza en el tejido subcutáneo se maniesta con nódulos subcutáneos. DIAGNÓSTICO
Inicialmente se requiere un índice de sospecha en el que deben identicarse elementos clínicos para el diagnóstico. En este caso la epilepsia de inicio tardío, cefalea persistente, un síndrome psíquico e hipertensión intracraneal obligan a investigar si hay cisticercosis. Desde el punto de vista epidemiológico las manifestaciones clínicas y la procedencia de una zona endémica de teniasis y crianza de cerdos son elementos fundamentales para el diagnóstico. Las pruebas serológicas son un elemento importante para el diagnóstico. La determina ción de anticuerpos con ELISA indica exposición al parásito. La inmunoelectrotransferencia (Western blot) tiene sensibilidad de 94% en suero y de 84% en líquido cefalorraquídeo con especicidad de 100%. En el líquido cefalorraquídeo pueden observarse proteínas aumentadas, glucosa baja, hi percelularidad con predominio de linfociticos o eosinólos, los anticuerpos o antígenos en líquido cefalorraquídeo están más elevados en la neurocisticercosis racemosa. Los estudios de gabinete son de gran utilidad para el diagnóstico: a) La radiografía simple del cráneo y de partes blandas puede demostrar las calcicacio nes; como signos indirectos de hidrocefalia. b) La tomografía axial computada puede mostrar formas activas, formas inactivas con degeneración del cisticerco, afectación subaracnoidea con hidrocefalia, quistes intraventriculares, encefalitis cisticercósica y edema cerebral.
CISTICERCOSIS
c) La resonancia magnética puede identicar quistes no observados en la tomografía axial computada. Identica imágenes de escólex, quistes intraventriculares (III y IV) en dis tintos planos espaciales. Sus desventajas son el que no detecta calcicaciones y su alto costo. Los estudios de certeza son la presencia de antígenos y la prueba de rección en cadena de la polimerasa (PCR) del parásito, el órgano blanco como líquido cefalorraquídeo, músculo, nódulos subcutáneos, humor vítreo u otro órgano con lesiones sospechosas. CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO
Absolutos • Demostración histológica del parásito en el cerebro o la médula espinal. • Lesiones quísticas que muestren el escólex en tomografía axial computada o resonancia magnética. • Visualización del parásito en el área subretiniana por examen de fondo de ojo. Criterios mayores • Neuroimágenes altamente sugestivas: tomografía axial computada o resonancia magnética con quistes sin escólex, lesiones que toman el medio de contraste y calcicaciones parenquimatosas calcicadas de forma típica. • Prueba inmunológica positiva por inmunoblot. • Desaparición de quistes intracraneales después del tratamiento con albendazol o prazicuantel. • Desaparición espontánea de pequeñas lesiones únicas que tomaban el medio de contraste. Esto se reere a pacientes con lesión única, de menos de 20 mm de diámetro, con antecedentes de convulsiones, examen neurológico normal y ausencia de enferme dad sistémica activa. Criterios menores • Lesiones compatibles vistas a través de pruebas de neuroimagen que comprenden hidrocefalia, captura de contraste en leptomeninges o mielografía con l esiones múltiples que no capturan el medio de contraste. • Manifestaciones clínicas sugestivas como convulsiones, signos neurológicos focales, hipertensión intracraneal y demencia. • Prueba de ELISA positiva en líquido cefalorraquídeo para anticuerpos o para antígenos. • Cisticercosis fuera del sistema nervioso central, demostrada por estudio histológico en los músculos o el tejido celular subcutáneo, por visualización en la cámara anterior del ojo o por radiología que muestren las típicas calcicaciones en forma de cigarro en tejidos blandos. Criterios epidemiológicos • Evidencia de contacto intrafamiliar con un portador de Taenia solium. • Individuos que vivan o hayan viajado a zonas endémicas para teniasis o cisticercosis. • Historia de viajes frecuentes a zonas endémicas. Criterios de certeza diagnóstica Denitivos
• Presencia de un criterio absoluto. • Presencia de dos criterios mayores, uno menor y uno epidemiológico. Probables
• Presencia de un criterio mayor y dos menores. • Presencia de un criterio mayor, uno menor y uno epidemiológico. • Presencia de tres criterios menores más uno epidemiológico.
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Son criterios diagnósticos absolutos
Demostración histológica del parásito en el cerebro o la médula espinal. Lesiones quísticas que muestren el escólex en tomografía axial computada o resonancia magnética. Visualización del parásito en el área subretiniana por examen de fondo de ojo.
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TRATAMIENTO
El tratamiento médico varía en función de la enfermedad, si son quistes activos (vivos) o son quistes inactivos muertos (calcificaciones), número de cisticercos y su localización, respuesta inmunitaria del hospedero, así como sus manifestaciones clínicas.
El tratamiento médico varía en función de la enfermedad, si son quistes activos (vivos) o quistes inactivos muertos (calcicaciones), número de cisticercos y su localización, respuesta inmuni taria del hospedero, así como sus manifestaciones clínicas. El tratamiento médico es con medi camentos anticisticercosis como albendazol y prazicuantel. Las concentraciones séricas de los medicamentos son más bajas en el sistema nervioso central que en el parénquima cerebral. En ocasiones el manejo deberá ser combinado, tanto médico como quirúrgico. Las lesiones profun das del sistema nervioso central son más difíciles de diagnosticar y de tratar quirúrgicamente.
Tratamiento de neurocisticercosis del parénquima cerebral Médico: albendazol o prazicuantel. Neuroquirúrgico: en el caso del parénquima cerebral se limita a la extracción de quistes grandes únicos que pueden ser aspirados mediante punción estereotáctica guiada por tomografía axial computada. En ocasiones se requiere realizar craneotomía descomprensiva. Pueden existir cuatro tipos de lesiones: Calcicaciones
Sólo indican secuelas de la infestación, no requieren la administración de medicamentos an ticistercosis; en caso necesario se dará tratamiento sintomático de las crisis convulsivas, cefalea, etcétera. Quistes
Su presencia hace necesario administrar medicamentos anticistercosis, como albendazol o prazicuantel. El tratamiento de la neurocistecercosis del parénquima cerebral es con albendazol o prazicuantel, sólo en caso de quistes únicos grandes deben extirparse.
Quistes con edema perilesional
Representan neurocisticercosis del parénquima cerebral en fase aguda (cerebritis) y las to mografías secuenciales han demostrado que algunos de estos quistes son espontáneamente reemplazados por tejido inamatorio a los pocos meses. El cerebro puede ser severamente dañado por la respuesta inamatoria cerebral en una infestación masiva de cisticercos. Se debe dar tratamiento especíco con albendazol o prazicuantel y medidas antiedema cerebral. Quistes con diferentes patrones tomográcos
Se debe individualizar el tratamiento en cada paciente.
En caso de neurocisticercosis subaracnoidea e hidrocefalia debe colocarse derivación ventricular, posteriormente se puede intentar tratamiento con albendazol o prazicuantel.
Tratamiento de neurocisticercosis subaracnoidea En caso de hidrocefalia se realizará primero colocación de derivación ventricular y posteriormente, si no existe efecto de masa, se puede dar tratamiento médico con medicamentos como albendazol o prazicuantel. Existen tres formas de neurocisticercosis subaracnoidea. Neurocisticercosis subaracnoidea act iva con hidrocefalia
Causa aracnoiditis e hidrocefalia y se asocia con cambios inamatorios importantes en el cerebro, las reacciones inmunitarias son positivas para cisticerco en líquido cefalorraquídeo y se conrma con tomografía axial computada o resonancia magnética. Primero se realiza deri vación ventricular y posteriormente se da tratamiento médico anticisticercosis. Neurocisticercosis subaracnoidea inact iva sin hidrocefalia
Puede producir brosis meníngea con trastornos de los pares craneales y también se puede asociar con hidrocefalia. Los estudios de imagen pueden ser de gran ayuda y la serología para cisticerco en líquido cefalorraquídeo podría ser positiva, no se debe dar tratamiento médico con fármacos anticisticercosis, sólo medicamentos anticonvulsivos en caso necesario, correc -
CISTICERCOSIS
ción quirúrgica de las alteraciones de los pares craneales y, en caso de hidrocefalia, se realiza derivación ventricular. Neurocisticercosis subaracnoidea con quist es grandes en el espacio subaracnoid eo
Primero se evaluará la necesidad de manejo neuroquirúrgico y si las lesiones no producen un efecto de masa con desplazamiento de estructuras cercanas se dará tratamiento médico con albendazol o prazicuantel.
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Los quistes intraventricualres deben extirparses, porque el tratamiento médico no es efectivo en esta forma de neurocisticercosis.
Tratamiento de la neurocisticercosis de ventrículos cerebrales El sistema ventricular está afectado por la cisticercosis en dos formas: Ependimitis
Habitualmente ocurre en el acueducto de Silvio o en el agujero de Monroe. Puede ocurrir hi drocefalia por obstrucción del líquido cefalorraquídeo y en estos casos se deberá realizar una derivación ventricular, se debe hacer diagnóstico diferencial con los quistes intrevantriculares que son difíciles de diferenciar con la tomografía convencional, por lo cual debe realizarse una tomografía con medio de contraste o una ventriculografía, debido a que los quistes ven triculares pueden ser isodensos con el líquido cefalorraquídeo, por lo que no se aprecian en la tomografía axial computada o resonancia magnética y se requiere medio de contraste en los ventrículos, lo cual será de gran ayuda en el diagnóstico. En caso de hidrocefalia, primero deberá realizarse derivación ventricular y posteriormente debe instalarse manejo médico con albendazol o prazicuantel. Quistes intraventriculares
Afectan principalmente al IV ventrículo y deberán extirparse quirúrgicamente porque los medicamentos anticisticercosis no son efectivos en esta forma de neurocisticercosis. Puede existir hidrocefalia que requiera derivación ventricular; sin embargo, en estudios más recien tes, para el tratamiento de los quistes intraventriculares se recomiendan los medicamentos anticisticercosis –sobre todo el albendazol a dosis altas de 30 mg por kg de peso por día, di vidido en tres tomas y asociado con esteroides por vía intravenosa– por su mejor ecacia y la disminución de progresión de la enfermedad. En ocasiones la extirpación del quiste conduce a recurrencia por quedarse material quístico. Antes existía una pobre respuesta tanto al tratamiento médico como al quirúrgico. Sin embargo, nuevos estudios clínicos documentaron mejores resultados con dosis más altas, ciclos de repetición de tratamiento o tiempos más prolongados de administración, sobre todo con albendazol, pero siempre debe evaluarse la necesidad del manejo quirúrgico, sobre todo en caso de hidrocefalia en que deberá colocarse una derivación ventricular. Existe una forma agresiva de neurocisticercosis basilar llamada racemosa, descrita cuando los quistes proliferan en la base del cerebro y suele hallarse en el sistema ventricular y el espacio subaracnoideo, resultando en deterioro mental, coma y muerte. Se recomienda el tratamiento médico pero suele tener mala respuesta.
Neurocisticercosis de la médula espinal Aparece en 0.2%. Los quistes pueden desarrollarse dentro y fuera del canal medular, sus dos formas son poco comunes. Tratamiento de la cisticercosis leptomeníngea
Cuando los quistes se desarrollan fuera del canal medular el inicio de los síntomas es gradual, con datos de aracnoiditis y síndrome radicular con debilidad de los miembros inferiores. El diagnóstico clínico es difícil pero el estudio de líquido cefalorraquídeo puede ser de ayuda con datos de reacciones inmunológicas positivas para cisticerco, conrmado a través de mielograa, tomografía o resonancia magnética espinal. Puede administrarse tratamiento médico con albendazol y prazicuantel y, en caso necesario, con esteroides; si el tratamiento médico no da resultado y el cisticerco lepto -
Existe una forma agresiva de neurocisticercosis basilar llamada racemosa, descrita cuando los quistes proliferan en la base del cerebro y suele hallarse en el sistema ventricular y el espacio subaracnoideo, resultando en deterioro mental, coma y muerte. Se recomienda el tratamiento médico, pero suele tener mala respuesta.
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INFECCIONES
meníngeo (quiste) está localizado en un área que se pueda extirpar se recomienda lami nectomía. Si existe actividad de quistes activos (vivos) deberá darse tratamiento médico anticisticercosis con albendazol o prazicuantel.
Tratamiento de la cisticercosis intramedular
Clínicamente se maniesta con datos de compresión medular. Los quistes intramedulares a menudo son extirpados quirúrgicamente, en algunos casos puede recomendarse el tratamiento combinado médico-quirúrgico, pero en ocasiones es difícil el diagnóstico diferencial con tu mores intramedulares. El tratamiento inicial en muchos casos es quirúrgico y posteriormente debe darse trata miento con albendazol o prazicuantel cuando se conrma el diagnóstico.
Comentario general Existen dos factores que determinan la terapia más apropiada: La actividad de la enfermedad
En caso de quistes inactivos, muertos, (calcificaciones) el tratamiento médico anticisticercosis no se recomienda y sólo habrá que evaluar la necesidad de tratamiento quirúrgico.
En las formas inactivas (calcificaciones) de los quistes intraventriculares y afección medular el tratamiento es quirúrgico.
La niclosamida en una sola dosis es efectiva contra D. latum, T. saginata, D. caninum y T.solium en la forma intestinal. Los efectos colaterales ocurren en 10% de los casos y consisten en dolor abdominal y náuseas.
Si existe actividad de quistes activos (vivos) deberá darse tratamiento médico anticisticercosis con albendazol o prazicuantel. En caso de quistes inactivos muertos (calcicaciones) el tratamiento médico anticisticercosis no se recomienda y sólo habrá que evaluar la necesidad de tratamiento quirúrgico o manejo sintomático por cefalea, crisis convulsivas, etc. La localización del cisticerco
En los quistes del parénquima cerebral y la aracnoiditis secundaria a cisticercosis deberán darse los medicamentos anticisticercosis antes de ensayar otras formas terapéuticas. En las formas inactivas (calcicaciones) de los quistes intraventriculares y afección medular el tratamiento es quirúrgico.
Niclosamida Es efectiva en el tratamiento médico para la forma del gusano de T. solium en el intestino. Es pobremente absorbida a nivel intestinal y está disponible en tabletas de 500 mg y se toman 2.0 g en dosis única para adultos, 1.5 g en dosis para niños con un peso de más de 34 kg, y 0.1 g en dosis para niños con un peso entre11 y 34 kg. En una sola dosis es efectiva contra D. latum, T. saginata, D. caninum y T. solium en la forma intestinal. Los efectos colaterales ocurren en 10% de los casos y consisten en dolor abdominal y náuseas. La FDA la ha catalogado en categoría B con respecto al embarazo y habitualmente de berá retrasarse durante el mismo; sin embargo, con T. solium existe el riesgo de cisticercosis a través de autoinfección con los huevos del parásito, por lo que, al considerar los riesgos y benecios podría ser apropiado tratar a la mujer embarazada con el parásito en la luz intestinal al momento del diagnóstico y no retrasar su tratamiento. En altas dosis no ha mostrado efectos teratogénicos en animales. Existe la posibilidad de autoinfección durante la terapia con T. solium por la liberación y posible regurgitación de los huevos del parásito durante la terapia, algunos expertos recomiendan un laxante para evitar esta posibilidad en los pacientes infectados con T. solium. Medicamentos anticisticerco Al inicio, el uso de los medicamentos anticisticercosis era motivo de controversia, sobre todo en las neurocisticercosis subaracnoidea e intraventricular. Se mencionaba que el uso del tratamiento médico con los medicamentos anticisticercosis, como albendazol y prazicuantel, concomitante con la administración de esteroides, no era superior al de esteroides solos (gura 251.1). Se ha mencionado que con la administración de los medicamentos anticisticercosis se incrementan las complicaciones, como son la exacerbación de la obstrucción del líquido cefalorraquídeo y datos relacionados con la hidrocefalia, aumento de la inamación ocular y del
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Figura 251.1. Algoritmo para el tratamiento de cisticercosis Neurocisticercosis
Confirmada y categorizada con l íquido cefalorraquídeo, tomografía o resonancia
Neurocisticercosis inactiva
Neurocisticercosis activa
Quistes del parénquima cerebral
Quiste único
Calcificaciones o granuloma
Cirugía
Quistes múltiples
Vasculitis y encefalitis
Esteroides o inmunosupresores
Aracnoiditis
Sin hidrocefalia Con hidrocefalia
Quistes intraventriculares
o
Confirmado por TAC contrastada
Remisión
Albendazol o prazicuantel
DVP
Tratamiento sintomático
No remisión Otro ciclo
Ej.: anticonvulsivos, esteroides, etc.
Fibrosis basal
DVP
Hidrocefalia Quistes espinales
Confirmado por mielografía o TAC espinal
Cirugía
Quiste intraocular
DVP: derivación ventrículo-peritoneal.
riesgo de vasculitis y de enfermedad cerebrovascular. Todos estos síntomas debidos al efecto terapéutico de los medicamentos se han disminuido con el uso concomitante de los esteroides inicialmente intravenosos y después por vía oral. Albendazol
Es un antihelmíntico de espectro amplio usado para tratar infecciones parasitarias por cestodos y trematodos. Es bien absorbido a nivel del tubo gastrointestinal, está disponible en tabletas de 200 mg. Para el tratamiento de la cisticercosis debe darse a una dosis de 15 a 30 mg por kg al día, dividida en tres tomas, durante 15 días junto con un pretratamiento con dexametasona, 8 mg endovenosos cada ocho horas durante ocho días. Se han estudiado varias dosis, como las dosis bajas de 15 mg por kg y dosis altas de 30 mg por kg; las dosis altas permiten alcanzar concentraciones elevadas de los fármacos a nivel sérico y del líquido cefalorraquídeo, también se han estudiado ciclos cortos de tratamiento
DVP
Afección de pares craneales
Tratamiento de acuerdo con la afección. Ej.: cirugíax por glioma
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INFECCIONES
La administración concomitante de esteroides y antiparasitario disminuye los efectos secundarios a la destrucción del parásito.
La ciclofosfamida tiene una eficacia en el manejo de la cisticercosis de 85% que depende, sobre todo, del tipo.
(ocho días) y ciclos largos de hasta 28 días o varios meses. La administración previa de los esteroides intravenosos se hace para disminuir el riesgo de complicaciones secundarias a la destrucción del cisticerco; posteriormente, con la prednisona se cambia a la vía oral a dosis de 1 mg por kg de peso por tiempo prolongado. En casos con pobre respuesta se han repetido los ciclos de albendazol o se administra otro medicamento como el prazicuantel con seguimientos a 90 y 180 días con tomografía axial computada. En los casos con pobre respuesta se han utilizado los inmunodepresores como la ciclofos famida con ecacia en el manejo de la cisticercosis de 85% que depende, sobre todo, del tipo. Los efectos colaterales ocurren en 10 a 30%, caracterizados por dolor abdominal, náu seas, vómito, cefalea y mareo. La FDA la clasica en categoría C, por lo cual no deberá administrarse durante el emba razo o en mujeres que sospechan estar embarazadas. Se ha documentado efecto teratogénico y embriogénico en ratones y conejos. Prazicuantel
El prazicuantel es bien absorbido a nivel gastrointestinal. Para el manejo de la cisticercosis se administra en dosis de 50 mg por kg por día durante 15 a 30 días. En algunos estudios se refiere una eficacia en el manejo de la neurocisticercosis de 60%.
Es un antihelmíntico de espectro amplio usado para tratar infecciones de cestodos y tremato dos. Es bien absorbido a nivel gastrointestinal y se excreta durante la lactancia. Está disponible en tabletas de 600 mg. Para el manejo de la cisticercosis se administra en dosis de 50 mg por kg por día durante 15 a 30 días. Algunos estudios reeren una ecacia en el manejo de la neurocisticercosis de 60%. Los efectos colaterales ocurren en 10 a 50% de los casos. Los más comunes son: dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, debilidad, urticaria, exantema, ebre, cefalea, somnolencia y elevación de las transaminasas. La FDA la clasica en categoría B durante el embarazo y sólo debe administrarse durante el mismo si es muy necesario. Se excreta durante la lactancia por lo que no se recomienda durante la misma; no se conoce la inocuidad en niños menores de cuatro años. QUISTES EXTERNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Los quistes externos del sistema nervioso central tienden a ser asintomáticos y se diagnostican como quistes calcicados en forma accidental al realizar estudios radiográcos de las diferentes partes del cuerpo. En los quistes externos del sistema nervioso central sintomáticos el abordaje inicial es quirúrgico; puede administrarse tratamiento médico con albendazol o prazicuantel. LECTURAS RECOMENDADAS • Carpio A. Neurocusticercosis: an update. Lancet Infect Dis 2002;2:751-62. • Del Brutto OH, Rajshekhar V, White AC Jr, et al. Proposed diagnostic criteria for neurocysticercosis. Neurology 2001;57:177-83. • Garcia HH, Evans CA, Nash TE, et al. Current consensus guidelines for treatment of neurocysticercosis. Clin Microbiol Rev. 2002;15(4):747-56. • Garcia HH, Pretell EJ, Gilman RH, et al. A trial of antiparasitic treatment to reduce the rate of seizures due to cerebral cysticercosis. N Engl J Med 2004;350(3):249-58. • Gongora-Rivera F, Soto-Hernandez JL, Gonzalez-Esquivel D, et al. Albendazole trial at 15-30 mg/kg/day for subarachnoid and intraventricular cysticercosis. Neurology 2006;66(3):436-8. • Marquez-Caraveo C, Gongora-Rivera F, Santos Zambrano J, Hernandez R, Soto Hernández JL. Pre-treatment with cortisoteroids and a single cycle of high dose albendazole for subarachnoid cysticercosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(6):938-9. • Nash TE, Singh G, White AC, Rajshekhar V, et al. Treatment of neurocysticercosis: current status and future research needs. Neurology 2006;67(7):1120-7. • Wallin MT, Kurtzke JF. Neurocysticercosis in the United States: Review of an important emerging infection. Neurology 2004;63(9):1559-64.
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252. Triquinosis
M IRNA PATRICIA G ARCÍA G ARCÍA
DEFINICIÓN
La triquinosis es una infección parasitaria producida por la larva de nematodos del género Trichinella; es transmitida por la ingesta de carne contaminada mal cocida y se caracteriza por un síndrome febril, signos oculopalpebrales, mialgias y eosinolia.
La triquinosis es una infección parasitaria producida por la larva de nematodos del género Trichinella ; es transmitida por la ingesta de carne contaminada mal cocida.
ETIOLOGÍA
La triquina es un nematodo pequeño, blanquecino y liforme, con su extremidad anterior más delgada que la posterior; la hembra mide 3 a 4 mm por 60 a 90 µm de diámetro y el macho de 1.4 a 1.6 mm por 40 a 60 µm de diámetro. Las larvas miden un promedio de 100 µm cuando son expulsadas. Las 7 especies que afectan al humano se clasican en dos grupos: larvas encapsuladas (Trichinella spiralis, Trichinella britovi, Trichinella nativa, Trichinella nelsoni, y Trichinella murrelli) y larvas no encapsuladas ( Trichinella pseudospiralis y Trichinella pa puae). La diferencia entre los dos grupos es que las especies encapsuladas se desarrollan en el músculo estriado induciendo una célula nutricia, mientras que las especies no encapsuladas no producen éste fenómeno. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
La infección humana es cosmopolita y se presenta en brotes. Los gusanos adultos viven en el intestino del hombre, cerdos, osos, ratas y de la mayor parte de los carnívoros, incluso en animales marinos. Hay tres subespecies: ártica, templada y tropical. Cada una ocasiona diferentes patrones epidemiológicos y tal vez patógenos. La infección ocurre después de la ingestión de carne cruda o mal cocida que contiene larvas infectantes. Se ha informado de brotes después del consumo de animales silvestres; sin embargo, es más importante el ciclo de vida doméstico en el que la infección es, en primer término, en el cerdo y en el hombre. Los países más frecuentemente afectados en América Latina son Argentina, Chile, Uruguay y México; en este último se han observado algunos brotes epidémicos en Zacatecas (1989) y Aguascalientes (1991).
La infección humana es cosmopolita y se presenta en brotes. Los gusanos adultos viven en el intestino del hombre.
PATOGENIA
El nematodo presenta tres estadios: larva infectante, adulto y larva recién nacida. Los princi pales huéspedes domésticos de la T. spiralis son la rata, el cerdo y el hombre. El hombre adquiere la infección a través de la ingestión de carne de cerdo cruda o insucientemente cocida y con larvas infectantes de T. spiralis. Después de la ingestión de carne infectada las larvas son liberadas en el estómago por acción de la pepsina y el ácido clorhídrico, alcanzan la mucosa intestinal con invasión del epitelio cilíndrico y sufren tres cambios de cutícula hasta convertirse en parásitos adultos, se diferencian en hembras y en machos adultos unas 30 horas después de la infección. La cópula se lleva a cabo a las 48 horas en la mucosa duodenal, donde la hembra anida; en la submucosa producen hiperemia, edema e inltrado inamatorio para llegar a los conductos y ganglios linfáticos mesentéricos (fase enteral). Los machos son eliminados por una reacción de hiper sensibilidad inmediata y automática de la motilidad intestinal después de cumplida su función fértil. Las hembras fecundadas se localizan en el interior de la mucosa del duodeno, yeyuno e íleon y son eliminadas poco después de la liberación de las larvas; esta expulsión se debe en parte a linfocitos Th2 e IgE. Durante la migración nacen entre 500 y 1 500 larvas en un período de tres a cinco semanas; la mayor parte cruza la mucosa intestinal y alcanza el hígado a través del sistema porta, el corazón y los pulmones y, por el sistema arterial, se distribuyen por todo el cuerpo (fase migratoria); las larvas se alojan sobre todo en los músculos estriados
Las hembras fecundadas se localizan en el interior de la mucosa del duodeno, yeyuno e íleon y son eliminadas poco después de la liberación de las larvas.
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INFECCIONES
Las larvas se alojan sobre todo en los músculos estriados como diafragma, músculos intercostales, cuádriceps, lengua, ma seteros, orbiculares y otros.
como diafragma, músculos intercostales, cuádriceps, lengua, maseteros, orbiculares y otros ocasionando degeneración basofílica e inltrado linfocítico y eosinofílico que condiciona tras tornos motores graves (fase parenteral); en estos casos puede ocurrir miocarditis, meningitis y encefalitis. Hacia la tercera semana las larvas son infectantes y repetirán el ciclo si son inge ridas por otro huésped; en el músculo absorben nutrientes e incrementan su longitud, la pared del quiste se engruesa y calcica después de seis a 18 meses. Las larvas se pueden mantener viables en el músculo durante varios años y las que alcanzan otros tejidos son rápidamente destruidas Beiting demostró que la IL-10 es crítica en el control de la inamación aguda durante el desarrollo de la Trichinella spiralis en el músculo y que las células T CD4+CD25- suprimen el proceso inamatorio por un mecanismo dependiente de IL-10 que limita la producción de INF-g e iNOS, en ausencia de IL-10 TGF-_ participa en el control de la inamación local en el músculo infectado y promueve la supervivencia del parásito. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las triquinosis son asintomáticas en la mayor parte de los casos. Las manifestaciones clínicas dependen del tamaño del inóculo (50 a 100 larvas por gramo de músculo se relacionan con enfermedad grave), de la subespecie del parásito y de la etapa del ciclo biológico en que se encuentre, además del estado inmunitario y la edad del huésped. Se consideran tres períodos clínicos:
Intestinal Dura de uno a siete días y los síntomas son dolor en la región abdominal superior, náuseas, vómito, diarrea o estreñimiento, malestar general y, ocasionalmente, ebre de bajo grado; con la ingestión masiva de larvas puede ocurrir enteritis fulminante.
La triquinosis es la única helmintiasis que cursa con fiebre.
Parenteral (migración y penetración a las células musculares) Inicia al nal de la primera semana y dura hasta seis semanas; se caracteriza por mialgias difusas (30-100%), edema de cara y párpados (15-90%), ebre (30-90%), conjuntivitis (55%), cefalea (75%), erupción macular (15-65%) y disfagia (35%). En ocasiones hay di cultad en la apertura bucal, pérdida de peso, disestesias, coriza y disfonía (5-20%); bronquitis (5-40%); hemorragias en astilla en el lecho ungueal o la retina, alteraciones visuales y parálisis de músculos oculares. La neumonitis se caracteriza por hemoptisis; las afecciones al sistema nervioso central pueden ser meningitis, encefalitis, delirio, psicosis y coma. Otras complicaciones son nefritis, peritonitis y miocarditis como causa principal de los casos raros fatales. En casos oridos puede haber ebre y eosinolia (30-60%) pues la triquinosis es la única helmintiasis que cursa con ebre que puede persistir por varias semanas. Puede ocurrir también trombosis de arteriolas. Las complicaciones de esta fase son abortos o partos prematuros al infectarse durante el embarazo; un desenlace fatal puede ocurrir por insuciencia cardíaca o alteraciones en el sistema nervioso central, otras causas de muerte son miocarditis, encefalitis, neumonitis, hi popotasemia e insuciencia suprarrenal. Los hallazgos de laboratorio más comunes son leucocitosis, eosinolia, incremento de enzimas musculares como creatina-cinasa, lactato-deshidrogenasa y aminotransferasas. Convalecencia Dura de meses a años. El único síntoma puede ser dolor muscular que se vuelve evidente o se incrementa con el ejercicio. Se han informado casos de atroa muscular permanente, pérdida de peso y alteraciones en la audición o menstruales. AUXILIARES PARA EL DIAGNÓSTICO
Debe sospecharse triquinosis ante un brote familiar o comunitario de ebre, dolor muscular intenso y eosinolia vinculados con la ingestión común de carne de cerdo mal cocida (princi -
TRIQUI NOSIS ¢
palmente chorizo). La eosinolia varía entre 15 y 50% de la cuenta diferencial de leucocitos. En casos graves la leucocitosis con eosinolia puede desaparecer por completo, lo cual consti tuye un factor de mal pronóstico. La velocidad de sedimentación globular suele ser normal. La elevación de las enzimas creatina-cinasa, aldolasa y lactato-deshidrogenasa indica afección muscular importante. Puede observarse hipergammaglobulinemia con inversión de la relación albúmina/globulina. Dentro de las pruebas inmunológicas la intradermorreacción de Bachman es de utilidad; se realiza mediante una inyección intraepidérmica de 0.1 mL de antígeno de larvas de Trichinella. Se distingue una reacción temprana con un halo eritematoso, a los 30 mi nutos debe ser como mínimo el doble de la pápula inicial y una reacción tardía con una pápula rojiza entre las 12 y 24 horas. Se puede realizar el diagnóstico a través de inmunoadsorción durante la fase parenteral. La prueba serológica más usada para detectar triquinosis es la de ELISA que detecta anticuerpos especícos del tipo IgG a partir de la segunda semana de in fección. La sensibilidad del ELISA para IgG es de 100% al día 50, la prueba permanece positiva durante dos años en 88% de las personas infectadas. La hemaglutinación indirecta es una alternativa con una sensibilidad de 95%. Rara vez se observan gusanos adultos en las heces.
La prueba serológica más usada para detectar triquinosis es la de ELISA que detecta anticuerpos específicos del tipo IgG.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico denitivo se establece en la tercera o cuarta semana al demostrarse el parásito en biopsia o impronta de músculo (2-4 mm 3) gastrocnemio, pectoral o deltoides. TRATAMIENTO
No existe tratamiento satisfactorio para la triquinosis. Puede dividirse el manejo en tratamiento de sostén y tratamiento especíco. El tratamiento de sostén es con uidoterapia, esteroides y manejo de las complicaciones especícas tales como la insuciencia cardíaca o el choque. Dentro de éste se contempla lo que algunos autores consideran el principal tratamiento para triquinosis: reposo en cama y salicilatos. El tratamiento especíco de la triquinosis es con mebendazol (200 mg cada 8 o 12 horas) o albendazol (400 mg diarios) durante 10 días. PROFILAXIS
Lo más importante es el control de la carne de cerdo para consumo humano. Se recomienda ingerir carne bien cocida. No se han creado vacunas ecaces. PRONÓSTICO
Es bueno ya que la mortalidad es menor de 1%, en general por complicaciones cardíacas o respiratorias que se presentan en 5 a 20% de los casos. LECTURAS RECOMENDADAS • Beinting D, Gagliardo L, et al. Coordinates Control of Immunity to Muscle Stage Trichinella spirallis by IL-10, regulatory T Cells, and TGF-_. Journal of Immunology 2007;178:1039-1047. • Bruschi F, Murrel KD. New aspects of human trichinellosis: the impact of new Trichinella species. Postgrad Med J 2002;78:15-22. • Capó V, Despommier DD. Clinical Aspects of Infection with Trichinella spp. Clin Microb Rev 1996;9(1):4754. • Jongwutiwes S, Chantachum N, Kraivichian P, et al. First outbreak of human trichinellosis caused by Trichi nella pseudospiralis. Clin Infect Dis 1998;26:111-5. • Neae RC, Marty AM, Andersen EW. Trichinosis Meyers WM ed. Pathology of Infectious Diseases Vol I Helminthiases. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology. American registry of Pathology, 2000:471-80. • Watt G, Saisorn S, Jongsakul K, Sakolvaree Y, Chaicumpa W. Blinded Placebo-Controlled Trial of Antipa rasitic Drugs for Trichinosis Myositis. J Infect Dis 2000;182(1):371-4.
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El tratamiento específico de la triquinosis es con mebendazol (200 mg cada 8 o 12 horas) o albendazol (400 mg diarios) durante 10 días.
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INFECCIONES
253. Leishmaniasis
E LÍAS ASTUDILLO N AVARRETE
DEFINICIÓN
Las leishmaniasis son un grupo de infecciones causadas por varias especies y subespecies del género Leishmania; son zoonosis que pueden parasitar al hombre y también a animales domésticos y silvestres. En México, las leishmaniasis se distribuyen al menos en 16 estados: Coahuila, Nuevo León y el norte de Tamaulipas, zonas semiáridas conocidas como la llanura del Golfo que abarca incluso el sur de Texas, Estados Unidos; y en el sudeste mexicano al sur de Veracruz, Tabasco, Campeche, Yucatán, golfo de Quintana Roo; y la zona centro y sur en Oaxaca, Guerrero, Michoacán, Jalisco, Nayarit, San Luis Potosí, Morelos y Puebla.
SINONIMIA
Leishmaniasis cutánea localizada (úlcera de los chicleros), leishmaniasis mucocutánea, leishmaniasis cutánea diseminada (espundia), leishmaniasis visceral (kala-azar). DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Las leishmaniasis están distribuidas ampliamente en las regiones tropicales y subtropicales del mundo, como Asia Oriental y Sudoriental, África del Norte y del Este, el sur de Europa que comprende la franja mediterránea y también en Centroamérica y Sudamérica. En México las leishmaniasis se distribuyen al menos en 16 estados: Coahuila, Nuevo León y el norte de Tamaulipas, zonas semiáridas conocidas como la llanura del Golfo que abarca incluso el sur de Texas, en Estados Unidos; y en el sudeste mexicano al sur de Veracruz, Tabasco, Campeche, Yucatán y el golfo de Quintana Roo, la zona centro y sur, en Oaxaca, Guerrero, Michoacán, Jalisco, Nayarit, San Luis Potosí, Morelos y Puebla. La variedad visceral es producida por Leishmania donovani y Leishmania infantum en el Europa, y por Leishmania chagasi en América. Las variedades cutánea y mucocutánea son producidas por L. tropica, L. major y L. aethiopica en Europa y por L. braziliensis, L. panamensis, L. mexicana, L. amazonensis y otras en América (253.1). AGENTE CAUSAL Y VECTOR
El protozoario es intracelular y al parecer tiene mecanismos para neutralizar las enzimas liso sómicas del macrófago. En el estadio intracelular carece de agelo, forma ll amada amastigote, que es ingerida por el vector al picar al reservorio; en el intestino de los ebótomos adquiere Figura 253.1. Distribución mundial de las leishmaniasis
LEISHMANIASIS
la forma agelada, llamada promastigote, que es la forma infectante al ser introducida con la picadura del ebótomo a un nuevo huésped susceptible. Los vectores son dípteros de la subfamilia Phlebotominae (ebótomos) pertenecientes a los géneros Phlebotomus y Lutzomyia; este último es el único del que se ha comprobado su existencia en México. Los reservorios son animales vertebrados silvestres como roedores, equinos, monos y los domésticos como el perro. Cuando el número de parásitos en sangre es grande se han encontrado casos de contagio de hombre a hombre en usuarios de drogas intravenosas que comparten agujas.
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Los vectores son dípteros de la subfamilia Phlebotominae (flebótomos) pertenecientes a los géneros Phlebotomus y Lutzomyia; este último es el único del que se ha comprobado su existencia en México.
FISIOPATOLOGÍA
A ser atacado el reservorio, el vector extrae los amastigotes de su sangre, pasando nuevamente a la forma agelada que son los promastigotes en su sistema digestivo, en esta forma migran a las glándulas salivales de los dípteros que son inoculados a los huéspedes nuevos durante sus alimentaciones futuras; de donde entonces pasan a los macrófagos y se multiplican regresando nuevamente a la fase de amastigote diseminándose al sistema reticuloendotelial; la enfermedad clínica aparece semanas a meses después de la inoculación (gura 253.2). INMUNOLOGÍA
Los patrones de respuesta humoral y celular varían de acuerdo con la variedad clínica. Tanto en las formas cutáneas como en la visceral puede demostrarse respuesta de anticuerpos (ya Figura 253.2. Ciclo de vida en la leishmaniasis
1. Ingestión de sangre infectada con Leishmania
2. Inóculo de Leishmania a la piel por el vector
4. El ciclo continúa cuando los vectores pican animales o humanos sanos 3. Otros vectores se infectan con sangre contaminada
Los reservorios son animales vertebrados silvestres como roedores, equinos, monos y domésticos como el perro.
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INFECCIONES
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La leishmaniasis cutánea locali zada se distingue por una lesión ulcerada pequeña y única, por lo general redonda, de bordes indurados, fondo limpio, indolora, que aparece 15 a 20 días después de la picadura; la lesión inicial es nodular y evoluciona a la ulceración.
sea mediante prueba ELISA o por inmunouorescencia indirecta). La inmunidad celular se evalúa mediante la prueba de sensibilidad tardía con leishmanina (reacción de Montenegro) o por proliferación linfocítica en respuesta a antígenos de Leishmania. Estas pruebas resultan positivas en sujetos con enfermedad cutánea y negativas en pacientes con enfermedad visceral activa, con positividad si hay curación postratamiento. La resistencia a la leishmaniasis se correlaciona con la presencia de esta inmunidad mediada por células; en la variedad cutánea diseminada existe anergia y hay gran cantidad de microorganismos en las lesiones, que carac terísticamente no se ulceran; el inltrado linfocitario es escaso y en general la respuesta del paciente al tratamiento es escasa. En este tipo de leishmaniasis se han demostrado células supresoras especícas de antíge no. Por el contrario, en la leishmaniasis cutánea localizada hay respuesta inmunitaria celular normal asociada a lesiones que se ulceran, con pocos microorganismos y un gran inltrado linfocitario, incluso con células gigantes, positividad para hipersensibilidad tardía y buena respuesta al tratamiento, las cuales en ocasiones sanan sin atención médica. Esta respuesta es similar a la observada en la lepra; incluso a la forma diseminada se le llama también leproide. La expresión de quimiocinas también es diferente entre las variedades localizada y difusa; en la forma localizada se encuentran concentraciones altas de la proteína quimiotáctica de macrófagos, la cual puede estimular los mecanismos microbicidas de estos, en tanto que en la forma difusa se encuentran concentraciones altas de la proteína inamatoria del macrófago 1β. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La leishmaniasis mucocutánea produce varios cuadros clínicos caracterizados por nódulos, pápulas y ulceración de grado variable. Puede afectar cualquier sitio de la piel concomitante con lesiones destructivas de los cartílagos nasofaríngeos y en el pabellón auricular.
La leishmaniasis visceral es una infección que afecta al sistema tisular de macrófagos localizados en la médula ósea, el hígado, el bazo y otros órganos.
La leishmaniasis cutánea localizada se caracteriza por una lesión ulcerada pequeña y única, por lo general redonda, de bordes indurados, fondo limpio, indolora, que aparece 15 a 20 días después de la picadura; la lesión inicial es nodular y evoluciona a la ulceración. En ocasiones se transforma en una placa inltrada o atróca. La leishmaniasis mucocutánea produce varios cuadros clínicos caracterizados por nódu los, pápulas y ulceración de grado variable. Puede afectar cualquier sitio de la piel junto con lesiones destructivas de los cartílagos nasofaríngeos y en el pabellón auricular. Es una clara infección del sistema fagocítico mononuclear de la piel, cuyas lesiones están probablemente moduladas de forma inmunitaria. La leishmaniasis visceral es una infección que afecta al sistema tisular de macrófagos localizados en la médula ósea, el hígado, el bazo y otros órganos. Suele aparecer en forma endémica pero existen casos esporádicos y epidémicos. Afecta en particular a los niños y el período de incubación es de 10 días a 1 año. El cuadro clínico incluye ebre, ataque al estado general, pérdida de peso, astenia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, pancitopenia y síndrome anémico. El oscurecimiento de la piel de la cara, los pies y las manos es frecuente en la India, de ahí el sinónimo kala-azar que signica enfermedad negra, a diferencia de lo que ocurre en América Latina, donde es ligero y esporádico. En México afecta a niños y adultos. La llamada variedad subclínica se caracteriza por malestar general, diarrea intermitente, fatiga crónica y hepatomegalia intermitente; 25% de los pacientes brasileños descritos fueron asinto máticos y sólo se detectaron por concentraciones elevadas de anticuerpos contra Leishmania. Algunos de estos pacientes pueden evolucionar a la forma clásica del kala-azar. El VIH modica la manifestación clínica de la leishmaniasis en pacientes coinfectados, la escasez de anticuerpos antileishmania es una característica común de estos pacientes. Es co mún encontrar amastigotes de leishmania en lesiones de sarcoma de Kaposi y de herpes zóster cutáneo cuando desarrollan la forma visceral. DIAGNÓSTICO
El cuadro clínico es muy sugerente del diagnóstico, sobre todo si el paciente vive en zonas endémicas de leishmaniasis, cuando existe el antecedente de viajes a las mismas debe ser tomado en cuenta como diagnóstico diferencial del estudio de lesiones cutáneas, mucocutáneas o si existe sospecha de la presentación visceral, ya que esta variedad patológica tiene una amplia gama de presentaciones.
LEISHMANIASIS
El apoyo del laboratorio es fundamental para conrmar el diagnóstico. El método más común de diagnóstico para la variedad visceral es el estudio histopatológico de biopsias obtenidas de médula ósea, hígado y otros órganos, en los cuales se observan amastigotes dentro de macrófagos. La biopsia hepática está indicada en casos de leishmaniasis visceral cuando la serología y el aspirado de médula ósea no son concluyentes. Para la variedad mucocutánea existen dos alternativas. Una es la demostración de amas tigotes en impronta de la lesión o en impronta de biopsia de la lesión, y otra es la dirigida a aislar el parásito, ya sea mediante cultivos o inoculación a animales de experimentación. En el primer caso la impronta puede ser teñida con colorante de Giemsa, que es fácil de preparar y de teñir, es económica y puede realizarse en cualquier sitio, dada su simplicidad. Los diagnósticos mediante serología en busca de anticuerpos o antígenos no se han estan darizado y parecen ser de utilidad sólo para seroepidemiología. Las diferentes técnicas de biología molecular tienen nes de investigación y están lej os de ser un auxiliar de diagnóstico útil en los países donde la leishmaniasis es endémica. La microscopia y el cultivo tienen limitaciones por la baja sensibilidad y el tiempo que consumen, los métodos inmunitarios no son capaces de distinguir entre infecciones pasadas y activas y no son muy valorables en pacientes con inmunocompromiso.
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Para la variedad mucocutánea existen dos alternativas. Una es la demostración de amastigotes en impronta de la lesión o en impronta de biopsia de la lesión, y otra es la dirigida a aislar el parásito, ya sea mediante cultivos o inoculación a animales de experimentación.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La leishmaniasis cutánea deberá diferenciarse de las infecciones bacterianas de la piel, blastomicosis, ántrax cutáneo, eccema, infecciones micóticas de la piel, cáncer de piel y lesiones verrugosas. La leishmaniasis mucocutánea debe diferenciarse de la sílis, tuberculosis, histoplasmosis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behçet, lupus discoide y lepra. TRATAMIENTO
La variedad cutánea habitualmente no requiere tratamiento, pues suele desaparecer de manera espontánea; las siguientes son indicaciones de tratamiento: lesiones inaceptables cosmética mente, lesiones crónicas, extensas o múltiples, lesiones en pacientes inmunodeprimidos y cuando están cercanas a articulaciones. Los antimoniales pentavalentes se consideran los medicamentos de elección; sin embargo, su uso está restringido en nuestro país. Su mecanismo de acción no está del todo claro, su aplicación puede ser intralesional; la dosis para la variedad cutánea es de 20 mg/kg/día IM o IV durante 20 días; para la variedad mucocutánea es de 20 mg/kg/día por 28 días; la dosis intralesional es de menos de 1 mg/kg semanal. No se ha establecido la inocuidad de su uso durante el embarazo. Los antifúngicos que actúan inhibiendo la síntesis de ergosterol también son efectivos contra Leishmania, no obstante, los azoles están limitados al tratamiento de la variedad cutánea y habitualmente se dan por seis semanas, La anfotericina es la de mayor efectividad en cualquiera de sus modalidades, hace más segura su administración con menores efectos secundarios. Algunos agentes antiprotozoarios son de utilidad, como la pentamidina, cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear la fosforilación oxidativa y la incorporación de los ácidos nu cleicos al ARN y ADN, inhibiendo la síntesis de proteínas y fosfolípidos. Los antiamibianos, como la paromomicina son muy útiles pero deben combinarse con antimoniales pentavalen tes, de lo contrario se ha visto que existe mucha resistencia. Se han empleado citocinas para ampliar la inmunidad del huésped contra el parásito, pero deben asociarse con algún otro agente. LECTURAS RECOMENDADAS • Alvar J. Leishmaniasis and AIDS co-infection: The Spanish example. Parasitology Today 1994;10:160-3. • Palma G, Gutiérrez Y. Laboratory diagnosis of Leishmania. Clin Lab Med 1991;4:909-22. • Reha Artan, et al. Liver biopsy in the diagnosis of visceral leishmaniasis. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21:299302. • Singh S, Sivakumar R. Recent advances in the diagnosis of leishmaniasis. J Potsgrad Med 2003;49:550-60. • Velasco O, Savarino SJ, Walton BC, Gam AA, Neva FA. Diffuse cutaneous leishmaniasis in México. Am J Trop Med Hyg 1989;41:280-8.
Los antimoniales pentavalentes se consideran los medicamentos de primera elección en el tratamiento de la leishmaniasis.
Los antifungicos que actúan inhibiendo la síntesis de ergosterol también son efectivos contra Leishmania.
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INFECCIONES
254. Paludismo
ROGELIO N AVARRETE C ASTRO
DEFINICIÓN
En el humano, cuatro especies son los responsables de la infección que se caracteriza por fiebre y manifestaciones generales inespecíficas. Esta enfermedad puede afectar el sistema nervioso, el hígado y otros órganos.
El paludismo, también conocido como malaria, es una infestación de parásitos conocidos como Plasmodium. En el ser humano, cuatro especies son las responsables de la infección que se distingue por ebre y manifestaciones generales inespecícas. Esta enfermedad puede afectar el sistema nervioso, el hígado y otros órganos. AGENTE
El Plasmodium es un parásito del grupo de los protozoarios llamado Apicomplexa. Morfoló gicamente este grupo se caracteriza por organelos apicales llamados mironemos, roptries y gránulos densos. El género contiene 172 especies que infectan aves, reptiles y mamíferos. Son cuatro las especies que condicionan malaria en el humano: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium malariae. Otras especies como P. knowlesi, P. cymolgi y P. simium originan malaria en los primates. Los aspectos moleculares de Plasmodium no están bien desarrollados. Hasta el momento se sabe que los cromosomas y genes de Plasmodium tienen alta frecuencia de regiones con secuencias ricas en A+T que facilitan la recombinación entre ellas y son responsables de la altísima variabilidad antigénica de este parásito, lo que a su vez explica que las vacunas desarrolladas contra la malaria no sean totalmente ecaces. Se conocen algunos aspectos moleculares de 14 de las 172 especies. En su mayor parte corresponden a la unidad pequeña 18S y a una proteína que se expresa en el esporozoíto, llamada proteína del circumporozoíto (CSP), proteína del merozoíto 1 (MSP-1) y proteína AMA-1. El Plasmodium falciparum muestra repeticiones teloméricas variables en la secuencia GGGTTT/CA mayores a 80%, a diferencia de otras especies, lo cual es un posible factor de patogenicidad. CICLO BIOLÓGICO
Plasmodium tiene diferentes
fases en su reproducción: Invasión hepática. Los mosquitos con Plasmodium en las glándulas salivales inoculan al huésped y se produce una parasitemia que alcanza al hígado e invade las células de Kupffer. Se internali zan los esporozoítos en forma de vacuolas que invaden a los hepatocitos a través de receptores.
El Plasmodium tiene diferentes fases en su reproducción, cada una de ellas representa creci miento y desarrollo:
Fase I Invasión hepática. Durante su alimentación el mosquito inocula saliva que tiene acciones analgésicas y antihemostáticas facilitando la obtención de sangre y, por consiguiente, de esporozoítos que se alojan en las glándulas salivales. Estos mosquitos con Plasmodium en las glándulas salivales inoculan al huésped y se produce una parasitemia que alcanza al hígado e invade las células de Kupffer. Se internalizan los esporozoítos en forma de vacuolas que invaden a los hepatocitos a través de receptores. Fase II Esquizogonia intrahepática. En el hepatocito los esporozoítos se transforman a trofozoítos metabólicamente activos. El mosquito Anopheles trasmite Plasmodium por la inyección de esporozoítos en el huésped; el esporozoíto invade los hepatocitos desarrollándose como esqui zontes y cada hepatocito infectado libera merozoítos infectantes. Este ciclo asexual se repite cada 48 a 72 horas amplicando la cantidad de parásitos responsables de los paroxismos, de la ebre y el malestar general. El proceso inicia cuando el vector ( Anopheles) parasitado pica al huésped. Éste inocula los esporozoitos, los cuales migran hacia el hígado e invaden los hepatocitos.
PALUDISMO
En el hepatocito suceden dos cosas, en el caso de Plasmodium vivax y ovale pueden permanecer en él, en forma de hipnozoítos por meses e incluso hasta cinco años; en otras especies se transforma en fase exoeritrocítica que se reproducen en sión binaria (esquizogonia) hasta alcanzar 10 000 a 30 000 merozoítos en 8 a 25 días. El hepatocito sufre lisis, liberando el parásito en forma de merozoítos e invaden eritrocitos circulantes. En los hematíes maduran desde su fase anular de trofozoítos y de esquizontes hasta que se rompen los eritrocitos liberándose en forma de merozoítos que invaden otros glóbulos rojos y continúan su ciclo asexual, en otros se pueden diferenciar en forma sexual (gametocitos) capaces de infectar a los mosquitos. Cuando el huésped infectado es picado por Anopheles el gametocito se transforma en gametocito haploide masculino o femenino que se fusionan para producir zigotos diploides. En el vector los zigotos maduran a ooquinetos en el intestino medio y atraviesan la membrana peritróca para alojarse en la supercie externa del intestino medio en forma de ooquistes. Siete a diez días después desarrollan esporozoítos que maduran y se localizan en diferentes estructuras del Anopheles, siendo los de la glándula salival de donde son liberados a un nuevo huésped cuando es picado para alimentarse. La malaria puede tener tres tipos de infecciones relacionadas con Plasmodium: 1) recaí das debidas a los hipnozoítos, que sólo ocurren con P. vivax y P. ovale; 2) reagudizaciones por tratamiento incompleto o por respuesta inmunitaria ineciente, más frecuente en P. falciparum, y 3) reinfecciones o infecciones múltiples observadas con mayor frecuencia en zonas de intensa trasmisión como África subsahariana. En el caso de P. malariae se observan infecciones persistentes hasta por 20 a 30 años.
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Esquizogonia intrahepática.
En el hepatocito los esporozoítos se transforman a trofozoítos metabólicamente activos. En el hepatocito suceden dos cosas: en el caso de Plasmodium vivax y ovale pueden permanecer en él, en forma de hipnozoítos por meses e incluso hasta cinco años; en otras especies se transforma en fase exoeritrocítica que se reproducen en fisión binaria (esquizogonia) hasta alcanzar 10 000 a 30 000 merozoítos en 8 a 25 días. El hepatocito sufre lisis, liberando el parásito en forma de merozoítos e invaden eritrocitos circulantes.
EPIDEMIOLOGÍA
Trasmisión El Plasmodium puede ser trasmitido por dos vías: 1) picadura de Anopheles y 2) trasmisión por sangre. En el caso de trasmisión natural se requiere un hospedero infectado y un vector ( Anopheles hembra), cuyo factor fundamental es el contacto del humano con el gametocito (forma infectante de Plasmodium). El vector son los anofelinos antropofílicos competentes. Esto signica que hay condicio nes para el desarrollo del parásito dado que cierto número de anofelinos son incapaces de tras mitir Plasmodium explicado por su vida media corta (5 a 20 días) y el período de incubación del parásito en el mosquito es de 8 a 10 días. El hospedero debe estar infectado por un número suciente de gametocitos en su sangre para infectar el vector y semiinmune para ser capaz de tolerar una parasitemia durante largos períodos. La trasmisión por sangre ocurre por diferentes condiciones: a) transfusión, b) congénita y c) infección del hepatocito. La trasmisión de Plasmodium es muy posible por diferentes hemoderivados, entre los conocidos están hematíes, plaquetas, leucocitos, médula ósea, otros tejidos y órganos, y por trasmisión congénita. La infestación por Plasmodium es más común en las regiones tropicales como África subsahariana, Asia Sudoriental y América Latina. Esta distribución varía dependiendo de la especie: Plasmodium falciparum y Plasmodium malariae se distribuyen en todo el mundo; Plasmodium vivax en África subasahariana y Plasmodium ovale en África, Asia y Oceanía. El Plasmodium se trasmite de persona a persona por un vector (mosquito Anopheles), que debe ser un mosquito competente como reservorio y con capacidades para i nfectar al humano. Los vectores conocidos son Anopheles albimanus, Anopheles quadrimaculatus y Anopheles freeborni. Se estiman de 300 a 500 millones de infecciones por año, de las cuales uno a tres millo nes mueren en regiones endémicas. Las áreas con mayor problema son África subsahariana y otras áreas de latitud tropical. El número de casos de paludismo en países desarrollados adquiridos por viajeros se estima en 25 000 casos anuales, de los que sólo 10 000 son reportados y 150 tienen un desenlace fatal.
La malaria puede tener tres tipos de infecciones relacionadas con Plasmoidum. 1) recaídas debidas a los hipnozoítos, que sólo ocurre con P. vivax y P. ovale , 2) reagudizaciones por tratamiento incompleto o por respuesta inmunitaria ineficiente, más frecuente en P. falciparum y 3) reinfecciones o infecciones múltiples, observadas con mayor frecuencia en zonas de intensa trasmisión, como África subsahariana, En caso de P. malariae se observan infecciones per sistentes hasta por 20 a 30 años.
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INFECCIONES
es el que predomina y es responsable del mayor número de muertes en niños y mujeres embrazadas. En México, en el año 2005 se reportaron 1 581 casos de Plasmodium vivax y nueve casos de Plasmodium falciparum y hasta la semana 31 del 2006, 1 631 de Plasmodium vivax y un caso de Plasmodium falciparum. Los estados más afectados son Oaxaca (988 casos en el 2005 y 475 hasta la semana 31 del 2006), Chiapas (73 casos en el 2005 y 916 hasta la semana 31 del 2006), Sinaloa (87 casos en el 2005 y 43 casos hasta la semana 31 del 2006), Tabasco (62 casos en el 2005 y 59 hasta la semana 31 del 2006), Chihuahua (35 casos en el 2005 y 47 hasta la semana del 2006) y Durango (7 casos en el 2005 y 57 hasta la semana 31 del 2006). El Plasmodium falciparum
En México en el año 2005 se reportaron 1 581 casos de Plasmodium vivax y nueve casos de Plasmodium falciparum .
FISIOPATOLOGÍA
La infección por Plasmodium se manifiesta con un cuadro febril agudo que no siempre se caracteriza por paroxismos. El paroxismo puede durar varias horas, en períodos regulares secundario a la rotura de esquizontes en sangre, con ciclos cada 48 o 72 horas, que alternan con períodos asintomáticos.
La característica clínica más importante de la infección por Plasmodium es la crisis palúdica asociada con la hemólisis de los eritrocitos. Los pacientes cursan con fiebre y escalofríos cada 48 horas en P. vivax y ovale y cada 72 horas en Plasmodium malariae , a diferencia de P. falciparum , que no tiene periodicidad por ausencia de sincronía en la hemólisis.
La infección por Plasmodium se maniesta con un cuadro febril agudo que no siempre se caracteriza por paroxismos. El paroxismo puede durar varias horas, en períodos regulares secundario a la rotura de esquizontes en sangre, con ciclos cada 48 o 72 horas, que alternan con períodos asintomáticos. Los paroxismos se asocian con altas concentraciones del factor de necrosis tumoral alfa originado por macrófagos estimulados por glicosil fosfatidilinositol y otras citocinas liberadas a la rotura de los esquizontes. Los casos graves de infección por Plasmodium falciparum se atribuyen a diferentes con diciones siopatogénicas: secuestro en la microvasculatura profunda secundario a: 1) citoad herencia, 2) unión de eritrocitos infectados a las células endoteliales, 3) unión de eritrocitos infectados a eritrocitos no infectados, 4) deformidad de los eritrocitos y 5) colección de eri trocitos infectados con la matriz de protreoglicanos de espacios placentarios. El secuestro de eritrocitos infectados se desarrolla en diferentes estructuras como el corazón, el pulmón, el cerebro, el hígado, el riñón, la dermis, la médula ósea y la placenta. CUADRO CLÍNICO
La característica clínica más importante de la infección por Plasmodium es la crisis palúdica asociada con la hemólisis de los eritrocitos. Los pacientes tienen ebre y escalofríos cada 48 horas en Plasmdoium vivax y ovale, y cada 72 horas en Plasmodium malariae, a diferencia de P. falciparum que no tiene periodicidad por ausencia de sincronía en la hemólisis. La manifestación clínica varía dependiendo de la respuesta inmunitaria, con mayor riesgo de complicaciones en personas susceptibles, a diferencias de los semiinmunes, en quienes es menos frecuente. El tipo de Plasmodium también es factor modicador del espectro clínico. La infección por Plasmodium falciparum implica mayor riesgo de complicaciones y muerte, atribuible a su factor de adherencia a las células endoteliales que no tienen las infecciones por P. vivax, ovale y malariae. Después de la infección se observa un período de incubación que depende de la especie de Plasmodium; en caso de P. vivax y ovale es de 10 a 17 días, en P. falciparum de 8 a 12 días y en el caso de P. malariae de 27 a 40 días. Una vez transcurrido el período de incubación se observan signos y síntomas prodrómicos de tipo inespecíco como cefalea, fotofobia, mial gias, anorexia, náuseas y vómito. La ebre al inicio rara vez es típica, lo observado con más frecuencia es una ebre continua, remitente o intermitente; en el caso de P. falciparum se observa una curva bimodal diaria que obliga a diferenciar con la infección por Trypanosoma cruzi o enfermedad de kala-azar. El paroxismo febril característico se maniesta con escalofríos repentinos con duración de 10, 15 o incluso 30 minutos. Después de esta fase aparece la ebre con duración de dos a seis horas con una fase posterior de diaforesis y una fase nal caracterizada por debilidad y agotamiento. Durante el cuadro clínico se acompaña de cafalea frontal y mialgias en casi todos los segmentos. El paciente se mantiene afebril, con adecuado bienestar hasta que se presenta un nuevo episodio. La periodicidad de las crisis depende de la especie de Plasmodium. En el caso de P. vivax y ovale aparece cada 48 horas, de Plasmodium falciparum cada casi 48 horas y P. falciparum cada 72 horas.
PALUDISMO
Los pacientes desarrollan esplenomegalia al nal de la primera semana, que aumenta en forma progresiva. Lo mismo que la hepatomegalia. La palidez de conjuntivas obedece a la destrucción eritrocitaria, ésta es más importante en P. falciparum por infectar cualquier etapa del desarrollo de los eritrocitos, a diferencia de la infección por P. vivax que afecta sólo a los reticulocitos y P. malariae a eritrocitos viejos. Las hepatomegalia y esplenomegalia obedecen a la hiperplasia y fagocitosis de células sanguíneas parasitadas. Durante el proceso de infección los eritrocitos desarrollan una gran adhesividad entre ellos y con el endotelio vascular, lo que origina fenómenos tromboembólicos graves. La anemia grave (hb < 5 g/100 mL) ocurre en P. falciparum por parasitemias altas que se desarrollan en pocos días, lo cual ocasiona destrucción devastadora de glóbulos rojos (> 106 glóbulos rojos parasitados por microlitro o más de 20% de glóbulos rojos circulantes). Esta importante parasitemia es concomitante, además de la anemia, con hipoglucemia, hiperter mia, malaria cerebral, insuciencia renal y acidosis. Las complicaciones metabólicas en malaria, sobre todo por P. falciparum, son la hipoglu cemia y la acidosis, condiciones graves que requieren diagnóstico oportuno y manejo ecaz para reducir la mortalidad. Las manifestaciones neurológicas representan una expresión severa y una complicación mortal de la malaria. Las expresiónes clínicas más comúnes son: confusión, crisis convulsivas y coma atribuido a la obstrucción microvascular de capilares y vénulas del cerebro. El daño estructural de malaria en el sistema nervioso central se ha observado con hemorragias anula res, inltrado perivascular que puede ser reversible y que aparece con una frecuencia de 10% en los supervivientes, la mortalidad en estos casos se estima en 15 a 30%. Los cambios en el riñón, expresados por necrosis tubular aguda y glóbulos rojos parasita dos adheridos a la microcirculación en la corteza renal, condicionan alteraciones en la función renal expresada con oliguria (menor a 400 mL/24 horas) que, aunque es reversible, hace que algunos pacientes requieran terapia sustitutiva. Las alteraciones en la función pulmonar se atribuyen al síndrome de fuga capilar, que originan edema pulmonar e insuciencia respiratoria. Manifestaciones frecuentes de malaria por P. falciparum son el dolor abdominal y la diarrea, secundarias a alteraciones en la microcirculación intestinal por atrapamiento de glóbulos rojos. Una de las complicaciones más graves es la rotura esplénica, una complicación tardía de la infección por P. vivax, sobre todo en personas que sufren la primera infección. Ésta aparece dos a tres meses, o más, después de la desaparición de la parasitemia inicial y se relaciona con traumatismos y palpación.
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La anemia grave (hb < 5 g/100 mL) ocurre en P. falciparum por parasitemias altas que se desarrollan en pocos días, lo cual ocasiona destrucción devastadora de glóbulos rojos.
Las complicaciones metabólicas en malaria, sobre todo por P. falciparum , son la hipoglucemia y la acidosis.
DIAGNÓSTICO
Uno de los aspectos importantes para el diagnóstico es la historia clínica. Investigar los viajes recientes y el conocimiento de las áreas endémicas de malaria es un aspecto medular para el diagnóstico. Es muy raro adquirir la infección en áreas no endémicas, el antecedente de transfusión y picadura de insectos son factores fundamentales que hay que considerar. La ebre tiene poco valor diagnóstico si se considera de manera aislada, pero si se asocia con paroxismo posterior a un viaje a áreas endémicas se convierte en un dato con alto índice de sospecha. El valor predictivo de la ebre se modica dependiendo de la estación: durante la época estacional la ebre tiene un alto valor predictivo, no así durante la estación seca donde otras causas son responsables de la ebre.
Diagnóstico por microscopia La microscopia es uno de los mejores métodos diagnósticos en malaria. Sus ventajas son: 1) rapidez (10 minutos), 2) sólo requiere una gota de sangre (10-15 mL), 3) proporciona informa ción cuantitativa y cualitativa y 4) es barata. El problema de este método es que se requiere un experto que pueda distinguir artefactos y plaquetas de los parásitos. El punto clave en la microscopia es la extensión de la muestra y se requiere un portaobjetos limpio. Un frotis no tiene la ventaja de permitir observar, además del parásito, si los eri-
Una de las complicaciones más graves es la rotura esplénica, una complicación tardía de la infección por P. vivax , sobre todo en personas que sufren la primera infección.
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La microscopia es uno de los mejores métodos diagnósticos en malaria. Sus ventajas son: 1) rapidez (10 minutos), 2) solo requiere una gota de sangre (10-15 mL), 3) proporciona información cuantitativa y cualitativa y 4) es barata. El problema de este método es que se requiere un experto que pueda distinguir artefactos y plaquetas de los parásitos.
trocitos son de mayor tamaño, pero es relativamente insensible en los casos con parasitemias bajas (menores de 100-300 /mL) con resultados falsos negativos. En las endémicas y casos de parasitemias bajas la gota gruesa es de mayor utilidad, ya que se requiere mayor cantidad de sangre (30 mL), un volumen 10 veces mayor, pero la des ventaja es que es difícil determinar el tamaño y la morfología de los glóbulos rojos. Otros de los aspectos importantes en la microscopia son el tipo de tinción. Se dispone de la tinción de Giemsa y es preferible para los frotis. La tinción de Wright permite identicar detalles, como los gránulos de Scheffner que a su vez permiten detectar las especies de P. vivax y ovale, además, es más accesible que la tinción de Giemsa. La tinción de Field es muy rápida: 1 minuto contra 10 minutos de la tinción de Giemsa, y es apropiada para los casos agudos. El segundo aspecto es la densidad de los parásitos, fundamental no sólo para el diagnóstico, sino también para el pronóstico. Mientras un bajo nivel de parasitemia debe considerarse un resultado falso negativo, un alto nivel de parasitemia es de mal pronóstico y predice complicaciones graves. Así, es posible determinar la densidad de parasitemia con nalidad pronóstica, considerando el número de parásitos por 250 a 300 glóbulos blancos en la gota gruesa. En el cuadro 254.1 se muestran las características en sangre periférica que permiten determinar las diferencias entre las especies. Cuadro 254.1. Características en sangre periférica que permiten determinar la diferencias entre las
especies Especie
Aumento del tamaño de glóbulos rojos
Gránulos de Scheffner
Múltiples góbulos rojos parasitados
P. falciparum
No
No
Sí
P. vivax
Sí
Sí, con tinción de Giemsa
Infrecuente
P. ovale
Sí, con GRS con fimbrias No
Sí, con tinción de Giemsa No
Infrecuente
P. malariae
Raro
Localización intraeritrocitaria
Se observan anillos en la periferia y en la superficie
Trofozoítos en banda
Antigenemia En la antigenémia se identica la proteína 2 rica en histidina (HRP2) y para ello se requiere un equipo como ParaSight F. Es un estudio muy rápido, el problema consiste en que no todos los centros de diagnóstico lo tienen. Microscopia de uorescencia
Para la detección de antígeno por inmunología en paludismo se requiere una tira de papel filtro que contiene anticuerpos contra HRP2 y un conjugado unido con fosfatasa alcalina. Esta prueba es reproducible en trabajo de campo tiene sensibilidad mayor a 95%.
La microscopia por uorescencia es más útil para P. falciparum. Lo anterior se debe a que los glóbulos rojos parasitados son menos densos, lo que les permite otar después de ser centrifu gados requiriendo de naranja de acridina que tiñe el ácido nucleico de glóbulos rojos parasitados y los glóbulos blancos. Es un prueba muy rápida (uno a tres minutos), pero la desventaja es que tiñe también a P. vivax y otros parásitos humanos, el costo de los reactivos y se requiere el microscopio de uorescencia.
Detección inmunológica de antígeno Para la detección de antígeno por inmunología se requiere una tira de papel ltro que contiene anticuerpos contra HRP2 y un conjugado unido con fosfatasa alcalina. Esta prueba es repro ducible en trabajo de campo y no reporta falsos positivos en los casos de P. vivax, P. ovale y P. malariae. Tiene sensibilidad mayor a 95%.
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Pruebas serológicas Para las pruebas serológicas es fundamental conocer que los títulos de anticuerpos aparecen entre los días 8 y 10 o más después de la infección y persiste por años. Por ello tiene un valor diagnóstico limitado. Los títulos de anticuerpos son útiles en pacientes con ebre persistente, como turistas e inmigrantes, en casos en los que el frotis de sangre periférica es difícil de interpretar. Pruebas moleculares Los métodos moleculares disponibles son la amplicación de ADN del parásito con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o reacciones de transcripción inversa y amplicación (RTPCR), PCR anidada o hibridación. Cultivo de parásitos El método utilizado es el de Trager y Jensen. La sangre es suspendida a 5% en medio de cultivo RPMI-1640 con suplemento de hipoxantina (0.2 mM), HEPES (25 mM), NaHCO 3 (32 nM), glutatión reducido (GSH) (1 mg/L), gentamicina (50 mg/mL) y suero humano inactivado a 10%.
En el tratamiento antimalárico, es fundamental tomar en cuenta la especie de Plasmodium , porque algunas de ellas se vinculan con alta mortalidad y resistencia a fármacos, así como el estadio del parásito y su localización.
TRATAMIENTO
En el tratamiento antimalárico es fundamental tomar en cuenta la especie de Plasmodium porque algunas de ellas se vinculan con alta mortalidad y resistencia a fármacos, así como el estadio del parásito y su localización. Otros factores que deben considerarse al iniciar el tratamiento es el estado inmunológico del huésped, sitio de actividad del antimalárico y sus ceptibilidad al fármaco. En los países en vías de desarrollo se ha logrado que sus ministerios de salud provean de antimaláricos en sus programas de salud. Para decidir qué terapia garantiza ecacia debe tomarse en cuenta la disponibilidad, el apego, la farmacocinética y las posibilidades de resistencia. La mayor parte de la información conocida muestra la ecacia del tratamiento c ombinado. Asimismo, los organismos internacionales establecen la terapéutica con dos medicamentos. Las fármacos anti-Plasmodium tienen actividad en la forma sexual y asexual. La actividad de la quinina se centra en la forma asexual y la de la primaquina en la sexual y la asexual con susceptibilidad variable que depende de la especie; por ejemplo, la cloroquina tiene actividad en los gametocitos de P. vivax, pero no en P. falciparum. La ecacia del fármaco también depende del grado de parasitemia, ya que para que sea Los fármacos anti-Plasmodium tieactividad en la forma sexual y ecaz debe observarse un declive fraccional constante con cada ciclo asexual y la tasa depen- nen asexual. La actividad de la quinina de de la susceptibilidad del parásito al medicamento. Por ejemplo, el derivado de artemisina se centra en la forma asexual y la induce reducción de 10 4, para la tetraciclina son un factor de 10 en cada ciclo. De esta forma de la primaquina en la sexual y la indica que la duración de la exposición es fundamental para eliminar la infección, sobre todo asexual con susceptibilidad variaen los casos con un alto nivel de parasitemia. ble que depende de la especie; Son varios los factores que pueden modicar la farmacocinética de los fármacos antima - por ejemplo, la cloroquina tiene láricos. Entre ellos están la variabilidad de los alelos del gen para el citocromo P450 2C19 actividad en los gametocitos de P. (CYP2C19) que correlaciona con un rápido metabolismo del medicamento. Otros factores vivax , pero no en P. falciparum. son el nivel de estrógenos al inhibir la actividad de CYP2C19 alterando la bioviabilidad y toxicidad, y la grasa (sobrepeso) modica su farmacocinética. Los fármacos antimaláricos disponibles se describen en el cuadro 254.2. Es fundamental conocer también los efectos indeseables con la nalidad de modicar el esquema si es nece sario (cuadro 254.3). RESISTENCIA
Los mecanismos por los que Plasmodium condiciona resistencia a los medicamentos son múltiples, entre ellos, la resistencia innata de especies especícas y la resistencia innata de cadenas especícas. Otros mecanismos son adquiridos, lo que es muy importante porque la falla puede presentarse aun con la terapia recomendada y completo apego. Esto se explica por
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Cuadro 254.2. Antimaláricos disponibles Fármaco
Cloroquina Sulfadoxinapirimetamina Quinina Mefloquina Atavacuona-cloroguanida Artemeter-lumefantrina Mefloquina-artesunato Artesunato-sulfadoxina-pimetamina Artesunato-amodiaquina Primaquina
Dosis
Duración de la terapia
Aplicación
3 1
48 horas Única dosis
Esquizonticida en sangre periférica Esquizonticida en sangre perifèrica
21 1 3 6 6 3
Siete días Única dosis 48 horas 48 horas 48 horas 48 horas
Esquizonticida en sangre periférica Esquinzonticida en sangre perifèrica Esquizonticida en sangre periférica Gametocida y esquizonticida en sangre periférica Gametocida y esquizonticida en sangre periférica Gametocida y esquizonticida en sangre periférica
3 7-14
48 horas Siete días-ocho semanas
Gametocida y esquizonticida en sangre periférica Gametocida y esquizonticida en sangre periférica
Cuadro 254.3. Efectos adversos de los antimaláricos Fármaco
Cloroquina Sulfadoxidapirimetamina Quinina
Efectos adversos
Manifestaciones gastrointestinales
Contraindicaciones
Efectos adversos severos
Epilepsia
Muerte con sobredosis
Embarazo y enfermedad renal
Síndrome de Stevens-Johnson Anemia hemolítica, coma, paro respiratorio, insuficiencia renal
Acúfeno, vértigo, cefalea, fiebre, síncope, delirio y naúseas
Deficiencia de G6PD, embarazo, neuritis óptica, tinitus, púrpura trombocitopenica
Mefloquina
Vómito, cefalea, insomnio, ansiedad
Depresión, esquizofrenia, ansiedad, psicosis y arritmia
Psicosis
Atovacuonacloroguanida
Transtornos gastrointestinales, cefalea y estomatitis
En niños con peso menor de 11 kg, embarazo, insuficiencia renal
Se desconocen
Artemeter-lumefantrina
Palpitaciones
Embarazo y malaria severa
Paro cardíaco
Artesunato-mefloquina
Vómito, anorexia y diarrea
Se desconocen
Halofantrina
Manifestaciones grastrointestinales y QT prologando
Primaquina
Manifestaciones gastrointestinales y elevación de metahemo- globina
Depresión, esquizofrenia, ansiedad, psicosis y arritmia cardíaca Alteraciones de la conducción, embarazo, infantes y uso de mefloquina Embarazo, deficiencia de G6PD
El riesgo de resistencia varía de acuerdo con las especies, la cadena y el fármaco. Entre los indicadores de resistencia se observan la parasitemia recurrente y la reinfección, especialmente en áreas de intensa trasmisión.
Paro cardíaco Anemia hemolítica
mutaciones genéticas en las cadenas de Plasmodium que están ligadas al fenotipo y la resistencia clínica (cuadro 254.4). El riesgo de resistencia varía de acuerdo con las especies, la cadena y el fármaco. Entre los indicadores de resistencia se observan la parasitemia recurrente, la reinfección, especialmente en áreas de intensa trasmisión; el genotipo es un indicador fundamental porque predice la reinfección y la recurrencia de la parasitemia. Sin embargo, no en todos los laboratorios puede realizarse. PREVENCIÓN
Las medidas establecidas por los diferentes ministerios de salud se han enfocado a controlar el vector y no han sido muy exitosas. También se ha intentando desarrollar una vacuna, lo que
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Cuadro 254.4. Patrones genéticos de resistencia a los antimaláricos Gen
Determinante genético
Fármaco
pfcrt
Thr76
Cloroquina
pfmdr 1
Tyr86
Cloroquina, mefloquina, quinina, dihidroartemisinina, mefloquina y artesunato
dhps
Gly437, Glu540, Gly581
Sulfadoxida
dhfr cytb
Asn108, Arg59, Ile51, Leu164 Ser268
Pirimetamina Atovacuona
hasta el momento no ha sido posible. La quimioprolaxis es discutida y lo mejor es evitar realizar viajes a áreas endémicas. La discusión sobre el uso de quimioprolaxis radica en su ecacia discutida para prevenir nuevos casos y sobre todo el riesgo de resistencia, su tolerabilidad, la prudencia y el costo. Sin embargo, en todo el mundo se ha mantenido desde hace varios años en viajeros y su uso se limita por los efectos adversos. Un factor importante es evaluar las ventajas y desventajas de los diferentes agentes qui mioprolácticos al considerar el sitio de acción y el ciclo de vida del parásito. La mayor parte de los países establece como norma nacional que los viajeros a áreas endémicas deben someterse a quimioprolaxis. Una evaluación reciente en viajeros demostró su utilidad con la quimioprolaxis temprana (cuadro 254.5). Cuadro 254.5. Quimioprofilaxis para el paludismo Fármaco Profilaxis (estadio sanguíneo)
Mefloquina Doxiciclina Cloroquina
Características
Previene infección primaria. Prevención completa sólo contra P. falciparum y P. malariae. Puede continuarse durante cuatro semanas después del viaje a áreas endémicas.
Profilaxis (estadio hepático)
Primaquina
Previene infección primaria y enfermedad de inicio tardío. Prevención completa de todos los tipos de malaria. Puede descontinuarse la quimioprofilaxis después del viaje a áreas endémicas.
LECTURAS RECOMENDADAS • Baird JK. Effectiveness of antimalarial Drugs. N Engl J Med 2005;352(15):1565-77. • Dirección General de Epidemiología, Secretaría de Salud. Agosto, 2006. • Djimde A, Doumbo OK, Cortese JF, et al. A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. N Engl J Med 2001;344(4):257-63. • Orjuela P, González I, Osorio L. Terapia combinada como estrategia en la prevención de la resistencia a los anti maláricos. Biomédica 2004;24(4):423-37.
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255. Toxoplasmosis
R ICARDO F IGUEROA D AMIÁN
DEFINICIÓN La toxoplasmosis es la enfermedad parasitaria causada por Toxoplasma gondii , protozoario intracelular obligado, que contagia al hombre a través del gato.
La toxoplasmosis es la enfermedad parasitaria causada por Toxoplasma gondii , un protozoario intracelular obligado que contagia al hombre a través del gato. T. gondii es capaz de crecer en todas las células del organismo, excepto en los eritrocitos. CICLO VITAL
El Toxoplasma gondii es liberado en forma de ooquiste en las heces de los huéspedes deni tivos (principalmente el gato doméstico). En las heces, los ooquistes maduran y se vuelven infectantes, con viabilidad de hasta 18 meses en el suelo. En el huésped intermediario (entre ellos el hombre) se liberan los microorganismos viables por acción de las enzimas digestivas para producir una invasión a través de la mucosa intestinal, con diseminación a todo el orga nismo. El gato se considera el huésped denitivo, ya que en él se lleva a cabo el ciclo de vida sexual, en tanto que en los huéspedes intermediarios se efectúa el ciclo asexual. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
El protozoario tiene una distribución cosmopolita. Su prevalencia varía de cero entre esquimales a casi 90% en mujeres parisinas jóvenes. La enfermedad es más común entre veterinarios, carniceros, granjeros, campesinos, criadores de conejos y en quienes consumen carne cruda o leche sin pasteurizar o hervir. En 1992 se informó una seroprevalencia global en México de 32 y 20% a títulos de 1:16 y 1:128, respectivamente. Los estados con mayor tasa fueron Colima, Nayarit, Campeche, Tabasco y Veracruz; el nivel socioeconómico bajo fue el más afectado. La trasmisión se lleva a cabo por: a) ingestión de ooquistes que contaminan el agua, el suelo y los alimentos; b) ingestión de quistes, seudoquistes y endozoítos contenidos en carne cruda; c) endozoítos en la transfusión de paquetes globulares; d) trasplante de órganos (endozoítos y quistes); e) vía trasplacentaria; f) manipulación de carne parasitada; g) ingestión de leche sin pasteurizar o hervir y h) accidente en laboratorio.
TRASMISIÓN
La trasmisión se lleva a cabo por a) ingestión de ooquistes que contaminan el agua, el suelo y los alimentos; b) ingestión de quistes, seudoquistes y endozoítos contenidos en carne cruda; c) endozoítos en la transfusión de paquetes globulares; d) trasplante de órganos (endozoítos y quistes); e) vía trasplacentaria; f) manipulación de carne parasitada; g) ingestión de leche sin pasteurizar o hervir y h) accidente en laboratorio (situación rara). Las vías principales de trasmisión en el hombre son la vía oral, que da lugar a la forma adquirida de la enfermedad, y la vía transplacentaria que origina la forma congénita. PATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA
A pesar de la elevada prevalencia la mayor parte de las infecciones son asintomáticas. La vía de entrada del microorganismo en las infecciones agudas es el intestino; las lesiones causa das por T. gondii son secundarias a la reacción inamatoria y a la destrucción de las células parasitadas en los tejidos invadidos. La imagen histopatológica se caracteriza por focos de necrosis con inltrado inamatorio, principalmente de macrófagos y con escasos neutrólos. En individuos normales los parásitos intracelulares alojados en algunos tejidos se transforman en quistes que persisten toda la vida, pero que se pueden reactivar en casos de inmunodepre sión. Las condiciones que favorecen la infección y la diseminación de la toxoplasmosis son tuberculosis, neoplasias, desnutrición, embarazo, senilidad y fármacos inmunodepresores. En casos de inmunodepresión el sistema nervioso central, el corazón y los pulmones son los órganos más afectados. La localización más común en pacientes con sida es el sistema nervioso central. Numerosas observaciones in vivo e in vitro indican que la inmunidad de tipo celular es el principal mecanismo protector.
TOXOPLASMOSIS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En términos generales los síntomas dependen de que la infección sea adquirida o congénita.
Toxoplasmosis congénita Para que se produzca toxoplasmosis congénita la madre debe haber tenido infección durante el embarazo o en el período inmediato anterior al mismo. La probabilidad de que una madre em barazada que adquirió la infección antes de la gestación trasmita la infección al feto es nula. La enfermedad puede ser causa de abortos y partos prematuros. Es probable que más de 50% de los casos infectados in utero sean formas subclínicas. Las formas sintomáticas desde el nacimiento y primeros meses de vida se relacionan con infecciones más graves y corresponden a cuadros neurológicos (coriorretinitis, convulsiones, calcicaciones intracraneales, hidroce falia, microcefalia, cataratas y glaucoma) y formas generalizadas (esplenomegalia, ictericia, hepatomegalia, linfadenopatía, coriorretinitis, neumonitis y exantema). La tríada característica de coriorretinitis, hidrocefalia y calcicaciones intracraneales se observa en menos de 30% de los casos. Las secuelas pueden ser sordera, retraso mental y uveítis. Toxoplasmosis adquirida El período de incubación varía entre 8 y 21 días. Entre las manifestaciones iniciales destacan astenia, febrícula, cefalea, eritema cutáneo fugaz, mialgias, artralgias, náuseas y ocasional mente diarrea. En raras ocasiones ocurre un cuadro fulminante con afección multisistémica y muerte. La fase inicial corresponde a la de parasitemia y puede continuar con alguno de los di ferentes cuadros clínicos que, por su frecuencia, pueden clasicarse en a) ganglionares; b) oculares; c) meningoencefálicos; d) miocárdicos; e) pulmonares y f) de otras localizaciones. La forma ganglionar es la más frecuente, es benigna y de alivio espontáneo. La forma generalizada y la afección al sistema nervioso central son ahora mucho más comunes en pa cientes con sida, aunque se observan en pacientes inmunodecientes por otras causas. La afección al sistema nervioso central se maniesta como cefalea, focalización neuro lógica, lateralización, movimientos anormales, crisis convulsivas, hipertensión intracraneal, encefalitis y en los casos en que hay evolución al coma la mortalidad es elevada. Otras localizaciones son raras y se observan principalmente en pacientes inmunodecientes. Toxoplasmosis en el embarazo La infección materna durante el embarazo rara vez es sintomática; ocasiona linfadenopatía, ebre, astenia o mialgias. Siempre aparece una parasitemia temporal en la cual los taquizoítos pueden atravesar la barrera placentaria e infectar al feto. El daño a éste será mayor si la infección ocurre al inicio del embarazo.
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Para que se produzca toxoplasmosis congénita la madre debe haber tenido infección durante el embarazo o en el período inmediato anterior al mismo.
En la toxoplasmosis adquirida el período de incubación varía entre 8 y 21 días. Entre las manifestaciones iniciales destacan astenia, febrícula, cefalea, eritema cutáneo fugaz, mialgias, artralgias, náuseas y ocasionalmente diarrea. En raras ocasiones ocurre un cuadro fulminante con afección multisistémica y muerte.
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Toxoplasmosis en el síndrome de inmunodeciencia adquirida
En pacientes con sida la localización más frecuente es la cerebral y más de 95% de los casos se debe a reactivación de una infección crónica latente cuando el nivel de linfocitos CD4+ es menor de 100 células/mm3. Alrededor de 30 a 50% de los pacientes con infección latente tendrá esta complicación. Los síntomas más comunes son cefalea, encefalit is, convulsiones y décit motor. AUXILIARES DE DIAGNÓSTICO
Es fundamental una historia clínica detallada. La biometría hemática es inespecíca y de ordinario muestra linfocitosis y eosinolia discreta. El hallazgo del parásito en la biopsia de ganglio es excepcional. En la actualidad el diagnóstico de la enfermedad se basa, sobre todo, en pruebas seroló gicas, de las cuales la más utilizada ha sido la de Sabin y Feldman; esta prueba, que utilizaba parásitos vivos, se sustituyó por la de inmunouorescencia indirecta que, además de poseer idéntica sensibilidad y especicidad, es más accesible y menos peligrosa al no utilizar pará-
En pacientes con sida la localización más frecuente es la cerebral y más de 95% de los casos se debe a reactivación de una infección crónica latente cuando el nivel de linfocitos CD4+ es menor de 100 células/mm3.
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En la actualidad el diagnóstico de la enfermedad se basa sobre todo en pruebas serológicas, de las cuales la más utilizada ha sido la de Sabin y Feldman; esta prueba, que utilizaba parásitos vivos, se sustituyó por la de inmunofluorescencia indirecta que, además de poseer idéntica sensibilidad y especificidad, es más accesible y menos peligrosa al no utilizar parásitos vivos.
El tratamiento debe establecerse con pirimetamina en dosis de 100 mg dos veces al día el primer día, seguidos por 50 a 75 mg diarios durante tres a seis semanas, más sulfadiazina, 4 a 8 g diarios por vía oral o intravenosa, o con clindamicina, 600 mg cada seis horas por vía intravenosa, también durante tres a seis semanas.
sitos vivos. Otra técnica ampliamente utilizada es la prueba de ELISA; sin embargo, tiene la desventaja de no detectar títulos menores de 1:16, muy comunes en la coriorretinitis toxo plásmica. Otras pruebas útiles son la hemaglutinación indirecta, la jación de complemento y la inmunoelectrotransferencia (prueba Western blot ). También puede realizarse reacción en cadena de la polimerasa en los sitios donde se cuente con este recurso. La intradermorreacción con toxoplasmina no es diagnóstica. En pacientes con sida el cuadro clínico y los hallazgos tomográcos constituyen buenos apoyos para el diagnóstico. TRATAMIENTO
El tratamiento debe establecerse con pirimetamina en dosis de 100 mg dos veces al día el primer día, seguidos por 50 a 75 mg diarios durante tres a seis semanas, más sulfadiazina, 4 a 8 g diarios por vía oral o intravenosa, o con clindamicina, 600 mg cada seis horas por vía in travenosa, también durante tres a seis semanas. Un paciente con sida y alteraciones del sistema nervioso central que no responde a las dos o tres semanas de tratamiento es apto para biopsia cerebral, fundamentalmente para descartar linfoma. En los pacientes inmunodecientes debe mantenerse tratamiento proláctico de por vida, con pirimetamina a razón de 50 mg diarios por vía oral, más sulfadiazina en dosis de 2 g diarios por vía oral o clindamicina en dosis de 300 mg cada seis horas por vía oral. Debido a los efectos teratogénicos de la pirimetamina el tratamiento de elección en embarazadas con toxoplasmosis es la espiramicina (1 g cada ocho horas durante todo el embara zo). Si la infección ocurre después del primer trimestre es posible utilizar pirimetamina más sulfadiazina. Siempre que se utilice pirimetamina debe agregarse ácido folínico para evitar el efecto mielosupresivo de este fármaco; la dosis es de 10 a 15 mg diarios por vía oral. Sólo en casos de coriorretinitis activa pueden administrarse esteroides. PROFILAXIS
Es fundamental evitar el contacto con gatos y sus excrementos y comer carne cruda o mal cocida, ingerir leche pasteurizada y desinfectar frutas y verduras. Las mujeres embarazadas seronegativas deben evitar el contacto con gatos y sus excrementos; si manejan carne cruda deben hacerlo con guantes. En la actualidad no hay vacunación ecaz. LECTURAS RECOMENDADAS • Antsaklis A, Daskalakis G, Papantoniou N, Mentis A, Michalas S. Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis. Prenat Diagn 2002;22(12):1107-11. • Jones JL, Lopez A, Wilson M, Schulkin J, Gibbs RI. Congenital toxoplasmosis: a review. Obstet Gynecol Surv 2001;56(5):296-305. • Holliman RE. Congenital toxoplasmosis: prevention, screening and treatment. J Hosp Infect 1995;30(suppl):17990. • Speer CA, Dubey JP, McAllister MM, Blixt JA. Comparative ultrastructure of tachyzoites, bradyzoites, and tissue cysts of Neospora caninum and Toxoplasma gondii. J Parasitol 1999;29(10):1509-19
256. Escabiosis
M AYTE M ARTÍNEZ V ELÁZQUEZ
DEFINICIÓN
La escabiosis (sarna) es una dermatosis causada por la infección con el ácaro, de la variedad hominis, del Sarcoptes scabiei. Se caracteriza por pápulas, vesículas pequeñas, costras hemáticas y túneles dérmicos de distribución asimétrica predominantemente en manos, pliegues cutáneos y genitales pero que tienden a generalizarse.
ESCABIOSIS
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
La escabiosis tiene distribución mundial, afecta a personas de cualquier raza y clase social pero se asocia con pobreza, higiene deciente, desnutrición y promiscuidad. Se transmite por contacto interpersonal íntimo, mediante relaciones sexuales o a través de fómites, como la ropa de cama, en los cuales el parásito sobrevive hasta 48 horas. Es frecuente que l a escabiosis aparezca en pequeñas epidemias familiares, escolares, cuartelares, etcétera. Se presenta en brotes cíclicos cada 10 a 15 años. Afecta a ambos sexos y a cualquier edad. Al año ocurren 300 millones de casos en el mundo; en México se informan alrededor de 11 000 casos anuales.
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Es frecuente que la escabiosis aparezca en pequeñas epidemias familiares, escolares, cuartelares, etcétera. Se presenta en brotes cíclicos cada 10 a 15 años. Afecta a ambos sexos y a cualquier edad.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
El Sarcoptes scabiei, variedad hominis, es un artrópodo (perteneciente a la clase Arachnida, subclase Acari, orden Sarcoptiformes y familia Sarcoptidae ) que reside y se reproduce en la piel humana. La hembra fertilizada penetra la epidermis mediante la liberación de secreciones proteolíticas que lisan el estrato córneo; mide 0.35 mm de largo; posee ventosas en sus patas con las que se adhiere a la supercie cutánea; tiene un surco transversal que le permite separar dos pares de patas anteriores y dos posteriores con las cuales logra avanzar entre 0.5 y 5 mm al día. En el interior de un surco excavado expulsa de dos a tres huevos en nidos de varios milímetros de longitud, creados en la base del estrato córneo, de los cuales eclosionan larvas hexápodas a los tres días y se van por ramas laterales del túnel o forman un nuevo túnel y se transforman en ninfas octápodas al cabo de 4-5 días. La ninfa pasa por dos estadios cuando se transforma en hembra y un estadio cuando es macho; el ciclo biológico dura 8 a 15 días. La hembra vive fuera del huésped 2 a 3 días, con una longevidad de 30 días; el macho mide La presencia de residuos, heces 0.20 mm y muere después de la fecundación. y el parásito mismo desencadeAl alcanzar la edad adulta pueden parasitar a otro huésped en forma directa (a veces una reacción inflamatoria venérea) e indirecta (a través de fómites infestados). La presencia de residuos, heces y el pa - nan inicial con infiltrado celular en rásito mismo desencadenan una reacción inamatoria inicial con inltrado celular en el que el que predominan neutrófipredominan neutrólos y algunos macrófagos; a esta reacción le sigue un inltrado denso de los y algunos macrófagos. células plasmáticas. Durante una reinfestación se estimula la producción de inmunoglobulina E y la aparición del inltrado es mucho más rápida que en un primer episodio, lo que sugiere una respuesta inmunitaria hasta en 65% de los casos, altamente especíca para cada variedad de Sarcoptes scabiei. No está claramente denido el mecanismo de la reacción inmunitaria pero se ha observado elevación de títulos de anticuerpos en paralelo con cambios en los niveles de la fracción C3 del complemento por activación de la vía clásica. En una reinfestación el huésped muestra de nuevo elevación de anticuerpos y de C3, pero en mucha menor proporción que en la infestación preliminar, lo cual sugiere una respuesta mediada por células de las cuales las directamente implicadas son los linfocitos T (CD3 épsilon+), CD11c+, MHC clase II+ y CD1a+ que participan en la respuesta inmunitaria exitosa contra la escabiosis. Existen otras infestaciones de ácaros temporales que son una posible causa de reacciones en la piel de tipo pruriginoso, de origen poco claro, conocidas como seudoescabiosis; estas dermatosis, autolimitadas con frecuencia, son mal diagnosticadas y pueden tener las siguien tes etiologías: Sarcoptes scabiei variedad canis, Sarcoptes scabiei variedad bovis, Notoedres cati, Cheyletiella yasguri, Cheyletiella blakei, Dermanyssus gallinae y Ophionyssus natricis. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El período de incubación es de 3 a 4 semanas en el paciente con primera infestación y de 1 a 2 días en pacientes reinfestados. El síntoma más importante de la escabiosis es el prurito, casi siempre más severo por la noche; más notorio en áreas de la piel que muestren lesiones elementales; esto es, el surco escabiósico: lesión lineal o curva, por lo general muy na, de color grisáceo y de 2 a 8 mm de longitud que puede presentar una tenue elevación perlada en uno de sus extremos (de 0.5 mm), sitio donde se encuentra la hembra. Las lesiones cutáneas pueden ser de dos tipos: lesiones vesiculares, papulares eritematosas o lesiones papulares generalizadas.
El síntoma más importante de la escabiosis es el prurito, casi siempre más severo por la noche; más notorio en áreas de la piel que muestren lesiones elementales; esto es, el surco escabiósico.
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INFECCIONES
Las lesiones son muy diseminadas, predominan en superficies de extensión y son placas eritemato sas, con escamas gruesas de 3 a 15 mm, de color amarillo verdoso.
Las lesiones en el adulto se distribuyen desde la nuca hasta las rodillas, pero las áreas más afectadas son los pliegues interdigitales de las manos y las muñecas, cara interna de brazos y antebrazos, axilas, mamas, abdomen, pubis, escroto y pene, así como el pliegue interglúteo y los muslos; por lo regular no afecta la parte posterior del tronco. En la mujer se presenta en pliegues submamarios y aréolas de los pezones. En las personas más limpias las lesiones son muy escasas, con predominio en axilas, pliegues interdigitales y genitales; a veces sólo hay prurito, ronchas o dermograsmo. La presencia de lesiones secundarias depende de la inten sidad de la respuesta inmunitaria; se describen pápulas, vesículas, lesiones liquenicadas o escoriaciones; con frecuencia se desarrollan nódulos escabiósicos (7%), impétigo secundario o costras escabiósicas; las lesiones persistentes se localizan de preferencia en escroto, axila o pene. Las costras escabiósicas, a las que también se les conoce como “escabiosis noruega”, se relacionan con estados de inmunocompromiso, síndrome de Down, trastornos mentales, lepra, uso de glucocorticoides y con la senectud; son lesiones altamente contagiosas por su riqueza en parásitos y se pueden confundir con otras enfermedades no infecciosas de la piel. Las lesio nes son muy diseminadas, predominan en supercies de extensión y son placas eritematosas, con escamas gruesas de 3 a 15 mm, de color amarillo verdoso, adherentes que al desprenderse dejan aspecto de piedra pómez y son intensamente pruriginosas; las uñas se encuentran engrosadas y decoloradas; en ocasiones afecta todas las regiones del cuerpo, incluyendo la cabeza y el cuello. En pacientes con dermatomiositis la localización puede ser rara en el cuero cabelludo, así como en niños y adolescentes, en donde puede estar acompañado de otras parasitosis dérmicas como la pediculosis. La apariencia de las lesiones en personas que toman esteroides tópicos o sistémicos es atípica y son llamadas scabies incognito. COMPLICACIONES
La escabiosis es una de las infecciones cutáneas más frecuentes en los pacientes con sida y su manifestación clínica predominante son costras escabiósicas.
Se asocia con pioderma causado por infección primaria o secundaria a S. pyogenes, dermatitis por contacto, abscesos, linfangitis, adenitis, eritema tóxico. La infección secundaria con S. pyogenes es un precipitante mayor de glomerulonefritis aguda posestreptocócica y posiblemente de ebre reumática. ESCABIOSIS EN PACIENTES CON SIDA
La escabiosis es una de las infecciones cutáneas más frecuentes en los pacientes con sida y su manifestación clínica predominante son costras escabiósicas, por lo general son lesiones hi perqueratósicas con prurito no tan intenso localizadas en codos y rodillas; que suelen confundirse con placas psoriásicas (relativamente común en estos pacientes pero que se maniestan por prurito más intenso). También puede adoptar formas poco comunes como la “escabiosis noruega” y ser generalizada. HISTOPATOLOGÍA
En la capa córnea o granulosa de la piel se observan túneles con edema intracelular, espon giosis, invasión de neutrólos, eosinólos y acantosis leve. En la dermis papilar hay edema, vasodilatación e inltrado perivascular de linfocitos, histiocitos y eosinólos; pueden verse parásitos en cualquier etapa evolutiva. DIAGNÓSTICO Se establece sobre bases clínicas: prurito intenso, antecedente de exposición al parásito en la vida familiar, escolar o laboral y la ob servación directa de las lesiones.
Se establece sobre bases clínicas: prurito intenso, antecedente de exposición al parásito en la vida familiar, escolar o laboral y la observación directa de las lesiones encontrando con lupa el túnel y las lesiones descritas anteriormente suelen bastar para establecer el diagnóstico de presunción e iniciar el tratamiento. La infestación puede demostrarse mediante la colocación de una gota de tinta china diluida en un extremo del túnel, o la observación del ácaro al mi croscopio una vez extraído del extremo de la lesión con el bisel de una aguja hipodérmica. En la modalidad de escabiosis noruega la observación de escamas teñidas con hidróxido de potasio (KOH) a 20% en solución, mediante raspado de la piel y colocación de la muestra en
ESCABIOSIS
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aceite mineral para observación al microscopio, sirve para buscar ácaros adultos o huevos. La observación mediante microscopía epiluminiscente (dermatoscopia) tiene utilidad y pocos falsos negativos. TRATAMIENTO
En caso de infección bacteriana agregada deberá administrarse conjuntamente el antimicrobiano de elección. La terapia debe incluir a toda la familia o a las personas del entorno del Entre los tratamientos recomenpaciente, así como a su pareja sexual. Entre los tratamientos recomendados se hallan permetrina a 5%, que es un potente pire - dados se hallan permetrina a troide sintético e insecticida, en aplicación tópica durante ocho horas, una a dos veces a la se- 5%, que es un potente piretroide sintético e insecticida, en aplicamana con toxicidad limitada a dermatitis por contacto, se absorbe por vía cutánea únicamente ción tópica durante ocho horas, y es rápidamente metabolizada por las esterasas cutáneas y excretada en orina. Es uno de los una a dos veces a la semana. tratamientos más efectivos para escabiosis y puede ser utilizada en niños. Es categoría B en el embarazo y se ha usado aparentemente sin efectos secundarios. El benzoato de bencilo a 20%, un éster del ácido benzoico, fue aislado de productos naturales (bálsamo del Perú) y se aplica frotando la piel y manteniéndolo por toda la noche. Es el más activo de los agentes antiescabiosis in vitro, su efecto secundario más severo es la dermatitis por contacto. Recientes estudios han mostrado su efectividad en escabiosis resistentes a permetrina y en combinación con ivermectina en pacientes con recaída después de tratamientos simples con esta última. La ivermectina es un antibiótico derivado de los actinomicetos que ha mostrado una alta actividad contra nematodos y artrópodos, su vía de acción es la supresión de la conducción nerviosa de impulsos en las sinapsis neuromusculares de parásitos por la estimulación de ácido gama aminobutírico en la terminación del nervio presináptico y bloqueando la unión con los receptores presinápticos, en dosis única de 100 mg o 200 mg/kg de peso, por vía oral, en tres dosis los días 1, 15 y 29 (con riesgo de recaídas a los tres meses). Es rápidamente absorbido y se excreta por las heces. Sus efectos secundarios son cefalea, prurito, dolor articular y muscular, ebre, exantema maculopapular y linfadenopatía. Está contraindicado en pacientes con alteraciones del sistema nervioso central. No se debe aplicar en embarazo dado que es categoría C, en la lactancia ni a menores de cinco años de edad o con peso corporal menor de 15 kg. Algunos estudios han determinado índices de respuesta de 70% con la primera dosis, por lo que se recomienda una segunda dosis a la semana para lograr 100% de erradicación. El crotamitón a 10% ( N -etil-o-crotanotoluidina) en crema o loción tiene rangos de res puesta de 50 a 70% aplicado con masaje en la piel desde el cuello hasta las rodillas, especialmente en los pliegues, dos días consecutivos, con baño a las 48 horas. Es el más indicado en En escabiosis el benzoato de niños debido a su baja toxicidad. En escabiosis el benzoato de bencilo y el crotamitón son bencilo y el crotamitón son seguros y tan eficaces como la permetrina. seguros y tan ecaces como la permetrina. El lindano a 1%, en loción o crema, actúa sobre el sistema nervioso central del pa rasito, causándole incremento en la excitabilidad, convulsiones y muerte; se aplica en capa delgada a toda la supercie corporal por debajo del cuello y se lava profusamente ocho horas después de la aplicación. Se han informado crisis convulsivas asociadas con su empleo y mayor absorción del producto cuando el paciente se baña con agua caliente después de aplicarlo y reportes recientes han indicado el desarrollo de resistencia y casos raros de anemia aplásica idiosincrásica, trombocitopenia, pancitopenia y dos casos de leucemia asociados al contacto. Los datos clínicos de intoxicación son cefalea, náusea, vómito, convulsiones, desorientación, falla respiratoria, coma y muerte. Su gran ventaja es su bajo costo. En mujeres embarazadas, lactando o en recién nacidos, el sulfuro de petrolatum a 5 o 10% es seguro y efectivo. Se utiliza dos veces al día por 1 semana. Los nódulos escabiósicos responden a la aplicación intranodular de corticosteroides y las costras escabiósicas mejoran con el uso de queratolíticos; según el grado de inamación local o respuesta alérgica pueden indicarse esteroides tópicos leves (sólo en casos extremos) y antihistamínicos, respectivamente.
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INFECCIONES
Después de un tratamiento efectivo el prurito y las lesiones cutáneas pueden subsistir hasta 6 semanas en forma residual y existe el riesgo de reinfestación.
En la modalidad de sarna noruega se recomienda el uso de tiabendazol oral (50 mg/kg/ día) o butazolidina (600 mg/día). Entre los medicamentos novedosos están doramectina y moxidectina, apenas en pruebas en animales. En pacientes con sida el tratamiento de la escabiosis hiperqueratósica requiere de escabicidas tópicos (como permetrina en crema a 5%) combinados con ivermectina por vía oral; además de que también se pueden requerir agentes queratolíticos. Después de un tratamiento efectivo el prurito y las lesiones cutáneas pueden subsistir hasta 6 semanas en forma residual y existe el riesgo de reinfestación. La observación del desarrollo de inmunidad después de una primera infestación sugiere la posibilidad de desarrollo de una vacuna para la escabiosis. Conviene hacer hincapié en las medidas generales de higiene para toda la familia y de los fómites, incluyendo la ropa, la cual deberá lavarse exhaustivamente, diariamente, a tempera turas mayores de 50 °C. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • •
Flinders D, Schweinitz P. Pediculosis and scabies. Am Fam Physician 2004;69:341-8. Johnston G, Sladden M. Scabies: diagnosis and treatment. Clinical review. BMJ 2005;331:616-622. Karthikeyan K. Treatment of scabies: newer perspectives. Post grad Med J 2005;81:7-11. Mandell DB. Enfermedades Infecciosas, Principios y practicas 2002. Panamericana: 3585-7. McCarthy JS. Scabies more than just an irritation. Post grad Med J 2004;80:382-7. Meinking TL. Comparative efcacy of treatment of pediculosis capitis infections. Arch Dermatol 2001;137:28792. Mumcouglu K, Gilead T. Recommendations for the Treatment of scabies infestations in Israel. IMAJ 2006:8.
257. Pediculosis
M AYTE M ARTÍNEZ V ELÁZQUEZ
DEFINICIÓN La pediculosis es una infestación por piojos que se manifiesta como una dermatitis muy irritante de la piel con formación fácil de impétigo.
La pediculosis es una infestación por piojos que se maniesta como una dermatitis muy irri tante de la piel con formación fácil de impétigo. AGENTE CAUSAL
La pediculosis es causada por las variedades del Pediculus humanus, ectoparásitos del orden Anoplura (piojo succionador), de metamorfosis incompleta, relativamente pequeños (2 a 4 mm de longitud) que se caracterizan por poseer tres pares de patas articuladas que terminan en proyecciones tipo garra, un cuerpo aplanado en sentido dorso ventral, color blanco grisá ceo, la cabeza más estrecha que el tórax, un par de ojos delante de los cuales se observa un par de antenas formadas por tres a cinco segmentos; sus órganos bucales son aptos para succionar sangre y jugo cutáneo de su huésped y tiene una capacidad de movilización de 23 cm/min. Son incapaces de brincar o volar. La hembra deposita huevecillos operculados (de 0.8 mm por 1 a 2 mm), 150 huevecillos aproximadamente durante 30 días, que ja rmemente al pelo del cuerpo o a bras de la ropa secretando un líquido tipo cemento que causa el escozor e irrita ción típicos de esta parasitosis (gura 257.1). Alrededor de 7 a 10 días después aparecen pe queñas ninfas, se aparean de dos a tres semanas después ya en su forma madura (gura 257.2). El mismo parásito puede afectar diversas regiones corporales del huésped, de donde recibe la denominación de su variedad.
PEDICULOSIS
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Figura 257.1. Liendre fijada a un cabello
Figura 257.2. Pediculus humanus maduro
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
Los piojos de las variedades Pediculus humanus parasitan exclusivamente al hombre y se hallan distribuidos en todo el mundo; se transmiten de persona a persona debido al hacinamiento o a la mala higiene personal (soldados, escolares, asilos, etcétera). La transmisión es en forma directa o bien a través de fómites como la ropa, sombreros, peines y cepillos para el cabello. Las mujeres se infestan dos veces más frecuentemente que los hombres de pediculosis en la cabeza. La variedad del pubis también se transmite por contacto sexual. Además de la pediculosis, la variedad corporis es de importancia médica porque sirve como vector de enfermedades que originan epidemias y problemas de salud pública como el tifus exantemático causado por la Rickettsia prowazekii, la ebre de las trincheras causada por la Bartonella quintana y la ebre recurrente causada por la Borrelia recurrentis. La pediculosis púbica obliga a descartar otras enfermedades venéreas. FISIOPATOLOGÍA
Los piojos se alimentan de sangre a través de sus piezas bucales e inyectan su sal iva de efecto irritante en la piel del huésped con un dispositivo de bombeo localizado en la región faríngea, esto produce una pápula rosácea elevada, intensamente pruriginosa. Las lesiones que cusan los piojos en la cabeza se localizan principalmente en la región occipital y son más visibles en la línea de implantación del cabello.
Los piojos de las variedades Pediculus humanus parasitan exclusivamente al hombre y se hallan distribuidos en todo el mundo; se transmiten de persona a persona debido al hacinamiento o a la mala higiene personal.
Los piojos se alimentan de sangre a través de sus piezas bucales e inyectan su saliva de efecto irritante en la piel del huésped.
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INFECCIONES
Las infecciones agregadas están condicionadas por higiene deciente, rascado y utiliza ción de remedios caseros. Posteriormente se produce una reacción inamatoria de hipersensibilidad con la consecuente aparición de una pápula roja y pruriginosa en cada nueva picadura, dermatitis exudativa y por lo regular hay una infección bacteriana secundaria principalmente por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) o por estreptococos. Se han reconocido algunas proteínas del parásito (12, 25, 29, 35, 45, 87 y 97 kDa) y antí genos poco comunes de histocompatibilidad relacionados con la resistencia del huésped a la infestación y también con la susceptibilidad a tener pediculosis. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El cuadro clínico, con el hallazgo del parásito o de sus huevecillos en la cabeza, cuerpo o pubis, permiten diagnosticar la pediculosis.
Se maniesta por prurito intenso en la zona anatómica afectada con evidentes huellas de ras cado, excoriaciones, pápulas, costras meliséricas, infección secundaria, liquenicación con induración de la piel, lesiones de color bronceado, y ocasionalmente piodermia, linfadenopa tía cervical, conjuntivitis, ebre, ataque al estado general y zonas de alopecia asociadas a la piodermia. También puede haber pacientes asintomáticos dado que tarda de 1 a 2 meses en desarrollarse sensibilidad secundaria a la infestación. Las infecciones masivas con Phthirus pubis pueden afectar las cejas y los párpados oca sionando blefaritis. Cuando la infestación es crónica pueden observarse manchas de hiperpigmentación lla madas maculae caeruleae (manchas azules). DIAGNÓSTICO
El cuadro clínico, con el hallazgo del parásito o de sus huevecillos en la cabeza, cuerpo o pubis, permiten diagnosticar la pediculosis. Histopatológicamente se observa hemorragia intradérmica con inltrado perivascular de linfocitos, histiocitos y eosinólos dentro de la dermis. Se debe realizar diagnóstico diferencial con: psoriasis, dermatitis seborreica, tricodistroas, piedra blanca ( piedraia hortae), piedra negra (Trichosporon beigelii) y restos de jadores de cabello. TRATAMIENTO
La permetrina actúa como una neurotóxina bloqueando los canales de sodio y causando trastornos de repolarización y, subsecuentemente, parálisis de los nervios del sistema musculoesquelético del parásito.
El tratamiento debe incluir a todos los miembros de la familia, más aun a los que conviven con el paciente, ya que generalmente están también infectados. Los parasiticidas de elección son los que contienen 1% de permetrina, piretrina (butóxido de piperonilo y piretrina) o 0.5% de malatión (loción en alcohol isopropílico que se deja du rante 12 horas en el cuero cabelludo y después se lava con jabón) que no debe ser aplicado en neonatos ni infantes por sus altos niveles de toxicidad y es considerado una droga categoría B en el embarazo; los anteriores comparten la capacidad de ser ovicidas. La permetrina actúa como una neurotóxina bloqueando los canales de sodio y causando trastornos de repolarización y, subsecuentemente, parálisis de los nervios del sistema mus culoesquelético del parásito. Su acción es pediculocida con un efecto residual de 2 semanas. Una segunda aplicación a la semana asegura cura en 95% de los casos. La resistencia es de menos de 1%. Ninguna de las piretrinas naturales son totalmente ovicidas, alrededor de 30 a 40% de los huevecillos resultan viables después del primer tratamiento, por lo que se requiere una segunda aplicación de 7 a 10 días más tarde para matar las ninfas o huevecillos que hayan sobrevivido. Ha sido reportada la resistencia de los piojos adultos a estos medicamentos. El malatión (0.5%) es un organofosforado (inhibidor de la acetilcolinesterasa) que causa parálisis respiratoria del artrópodo, tiene actividad altamente ovicida pero debe ser aplicado nuevamente si se observan piojos vivos a los 7 a 10 días. El crotamitón (10%), que es una loción aprobada para el tratamiento de la escabiosis, también es útil en las pediculosis de la cabeza cuando se aplica por lo menos durante 24 horas pero su seguridad no ha sido estudiada en niños ni en embarazadas.
PEDICULOSIS
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El lindano (1%) también es útil en crema, loción o champú, lo mismo que las piretrinas, pero no debe emplearse en embarazadas ni en lactantes por su toxicidad sobre el sistema nervioso central; por otra parte, como no es ovicida se requiere una segunda aplicación a la semana para eliminar las nuevas ninfas. La hiperestimulacion neuronal causa parálisis del piojo y eventualmente su muerte debido a que no puede alimentarse. Es un organoclorado que tiene toxicidad en el sistema nervioso central en humanos y han sido reportados severos casos de crisis convulsivas en niños. En la cabeza puede aplicarse una onza o algo más de loción de hexacloruro de benceno a 1% (que se deja toda la noche, luego se lava el pelo y se peina para quitar los huevecillos) que se aplica nuevamente una semana después. En caso de infección agregada ésta debe tratarse también. La ivermectina (Stromectol®) es un agente antihelmíntico estructuralmente similar a los antibióticos macrólidos pero sin actividad antimicrobiana; en dosis de 200 mg/kg es efectivo contra las ninfas y la dosis se debe repetir a los 10 días. En Estados Unidos aún no se aprueba su aplicación en pediculosis, es considerado una droga categoría C en el embarazo y no se debe usar en niños con peso menor a 15 kg o menores de 5 años. El levamisol, en dosis de 3.5 mg/kg una vez al día, se ha sugerido que es efectivo contra la pediculosis después de la administración por 10 días y el albendazol, en dosis de 400 mg por El uso de tratamiento sistémico 1 a 3 días, es efectivo contra la pediculosis de la cabeza y se debe repetir la dosis a los 7 días. está indicado en infestaciones El uso de tratamiento sistémico está indicado en infestaciones severas cuando los trata- severas cuando los tratamientos tópicos han fallado o son inefectivos. mientos tópicos han fallado o son inefectivos. PROFILAXIS
El cepillado del cabello y una adecuada higiene corporal con cambio frecuente de ropa perso nal y de cama evitan la transmisión. Se recomienda tratar los cepillos y peines de los sujetos infestados con agua caliente (más de 65 ºC por una hora o con insecticidas). Es necesario establecer programas de limpieza en los sitios donde haya pacientes infestados. Se deben tener cuidados con el personal de la salud que atiende a este tipo de pacientes porque existe la posibilidad de infestarse. LECTURAS RECOMENDADAS • • • • • • •
Frankowski BL. American Academy of pediatrics Guidelines for the prevention and Treatment of Head Lice infestation. Am J of Manag Care 2004;10:S269-72. Hansen RC, et al. Overview The state of Head Lice Manegement and Control. Am J Manag Care 2004;10:S2603. Lebwohl M, Clark L, Levitt J. Therapy for Head Lice Based of Life Cycle, Resistance, and Safety Consider ations. Pediatrics 2007;5:965-975. Mandell D, Bennett T. Enfermedades Infecciosas Principios y prácticas. México: Panamericana, 2002:3585. Nash B. Treating head lice. BMJ 2003;326:7401-1256. Nutanson I, Steen CJ, Schwartz RA, Janniger CK. Pediculus humanus capitis: an update. Acta Dermatoven APA 2008;17(4). Terri L Meinking, et al. Clinical Update on Resistance and treatment of Pediculosis capitis. Am J Manag Care 2004;10:S264-8.
