Editorial
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) sebagai Target Baru dalam Terapi Kanker
Wahyu Budi Santosa Dokter Umum di Jakarta
Epidermal growth factor receptor (EGFR) adalah reseptor glikoprotein transmembran yang dikode oleh protoonkogen Her-1 dengan berat molekul sekitar 170 kDa. Secara garis besar EGFR terdiri atas dua regio, yaitu regio ekstraseluler dan intraseluler. Regio ekstraseluler terdiri atas reseptor-reseptor yang berfungsi sebagai tempat ikatan antara ligan dengan EGFR. Terdapat beberapa ligan yang dapat berikatan dengan EGFR, antara lain epidermal growth factor (EGF), amphiregulin, transforming growth factor-α (TGF-α), heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF), betacellulin, dan epiregulin. Pada regio intraseluler terdapat domain tirosin kinase yang berperan pada proses transduksi sinyal dalam pertumbuhan sel kanker.1-4 Dalam kondisi normal, sebenarnya EGFR dibutuhkan oleh tubuh untuk mengatur siklus sel.5-6 Ikatan antara EGFR dengan ligan akan mengaktifkan berbagai jalur transduksi sinyal yang berperan dalam regulasi siklus sel sehingga akan terjadi proses diferensiasi, apoptosis, proliferasi, dan angiogenesis. Namun apabila mengalami gangguan fungsi, EGFR dapat menyebabkan terjadinya tumor atau kanker. Gangguan fungsi EGFR dapat disebabkan oleh beberapa kondisi, seperti mutasi, amplifikasi, dan ekspresi EGFR yang berlebihan (overekspresi).3,6
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 4, April 2012
Ikatan antara ligan dengan EGFR yang mengalami gangguan fungsi akan mengaktifkan tiga jalur utama yang berperan dalam pertumbuhan sel kanker. Jalur yang pertama adalah jalur phosphatidyl inositol-3 kinase (PI3K). Aktivasi jalur PI3K akan menyebabkan terjadinya angiogenesis, tumorgenesis, dan hambatan apoptosis. Jalur yang kedua adalah jalur PLCα yang berperan dalam transformasi dan diferensiasi sel. Jalur yang ketiga adalah jalur Ras yang akan memediasi motilitas sel dan menyebabkan progresi siklus sel secara berlebihan.7 Pada berbagai kasus kanker atau tumor padat, EGFR diekspresikan secara berlebihan. Sebagai contoh pada kanker kepala dan leher, sekitar 80-100% kasus mempunyai kadar EGFR yang tinggi.8 Kadar EGFR yang berlebihan juga ditemukan pada berbagai kanker jenis lain, seperti kanker vesika urinaria (31-40%), kanker serviks/ uterus (90%), kanker kolon (35-77%), kanker esofagus (43-89%), glioma (40-63%), non-small-cell lung cancer (40-80%), kanker ovarium (3570%), dan kanker pankreas (30-89%).9 Tingginya kadar EGFR pada berbagai kasus kanker atau tumor padat menunjukkan bahwa EGFR mempunyai yang sangat penting dalam pertumbuhan sel kanker. Melihat pentingnya peranan EGFR dalam pertumbuhan
125
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) sebagai Target Baru dalam Terapi Kanker sel kanker, saat ini dikembangkan terapi antikanker yang bertujuan menghambat kerja EGFR yang disebut EGFR inhibitor. Secara farmakologis EGFR inhibitor dapat diklasifikasikan menjadi dua golongan, yaitu antibodi monoklonal anti-EGFR (mAb) yang bekerja pada regio ekstraseluler dan tirosine kinase inhibitor (TKI) yang bekerja pada regio intraseluler.9-11 Antibodi monoklonal anti-EGFR akan berikatan dengan reseptor-reseptor EGFR yang terdapat pada regio ekstraseluler; akibatnya ikatan antara ligan dengan reseptor dapat dicegah sehingga EGFR tidak dapat teraktivasi.9,11 Beberapa contoh mAb yang saat ini sedang dikembangkan dalam berbagai tahapan uji klinis adalah cetuximab, abgenix, dan medarex.9 Penambahan cetuximab pada radioterapi dapat meningkatkan angka harapan hidup selama dua tahun pada pasien kanker leher dan kepala secara signifikan (p=0,02).12 Tirosine kinase inhibitor akan berikatan dan menghambat kerja domain tirosin kinase yang terdapat pada regio intraseluler. Domain tirosin kinase berperan dalam proses transduksi sinyal untuk pertumbuhan sel kanker. Oleh karena itu, apabila domain tirosin kinase dihambat maka tranduksi sinyal untuk pertumbuhan sel kanker juga dapat dihambat.9-11 Beberapa contoh TKI yang saat ini sedang dikembangkan dalam beberapa tahap uji klinis adalah gefitinib, erlotinib, canertinib.9
EGFR Signalisng networks in cancer therapy. New York: Humana Press; 2008. p. 3-14. 2. Cohen S, Ushiro H, Stoscheck C, Chinkers M. A native 170,000 epidermal growth factor receptor-kinase complex from shed plasma membrane vesicles. J Biol Chem. 1992; 257:1523–31. 3. West CM, Joseph L. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy. The British Journal of Radiology. 2008; 81:S36-S44. 4. Bazley LA, Gullick WJ. The epidermal growth factor receptor family. Endocrine-Related Cancer. 2005;12:S17-S27. 5. Burgess AW, Garrett TPJ. EGFR signaling network in cancer therapy. In: Teicher BA, editor. New York: Humana Press. 2008. p.3-14 6. Baselga J. Why the epidermal growth factor receptor? the rationale for cancer therapy. The Oncologist. 2002;7(4):2-8. 7. Burgess AW, Garrett TPJ. EGF receptor family extracellular domain structures and functions. In: Halley JD, Gullick WJ, editors. EGFR Signalisng networks in cancer therapy. New York: Humana Press; 2008. p. 3-14. 8. Zimmermann M, Zouhair A, Azria D, Ozsahin M. The epidermal growth factor receptor (EGFR) in head and neck cancer: its role and treatment implications. Radiation Oncology. 2006;1(11):16. 9. Harari P. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology. Endocrine-Related Cancer. 2004;11:689-708. 10. El-Rayes B, LoRusso P. Targeting the epidermal growth factor receptor. British Journal of Cancer. 2004;91:418-24. 11. Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatmen. N Engl J Med. 2008;358:1160-74. 12. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006;354:567-78.
Daftar Pustaka 1.
126
Burgess AW, Garrett TPJ. EGF receptor family extracellular domain structures and functions. In: Halley JD, Gullick WJ, editors.
MH
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 4, April 2012
