CASO 3: La droga B se une irreversiblemente al receptor y carece de actividad intrínseca (α = ! α" = #$ Las drogas A y B tienen una interacci%n competitiva& pero las las mol' mol'cu cula las s de B ue ue se )i*a )i*an n al rece recept ptor or lo +ace +acen n por por uni% uni%n n cova covale lent nte& e& produciendo un antagonismo irreversible, Se le denomina& tambi'n& antagonismo compe competit titivo ivo irrev irrevers ersibl ible e y es el caso caso m-s simpl simple e de un con*u con*unto nto de droga drogas s deno denomi mina nada das s anta antago goni nist stas as no comp compet etit itiv ivos os,, Ademdem-s& s& es el .nic .nico o tipo tipo de antagonismo no competitivo para el cual e/iste un e*emplo pr-ctico concreto y no ob*etable, 0n este caso no se cumple la ley de acci%n de las masas una ve1 unido el antagonista& ya ue no +ay posibilidad de despla1amiento mutuo entre agonista y antagonista, Las curvas dosis2respuesta correspondientes a este antagonismo& pueden tener patrones di)erentes: 2 Si e/isten receptores de reserva& con las concentraciones m-s ba*as del antagonista& se obtienen curvas ue seme*an un antagonismo competitivo ()ig, 324& concentraciones de antagonista: y $& pero la pendiente del gr-)ico de Sc+ild no es 5 y (pA 5 pA/$ no es igual al log ( 6 5 $, Con concentraciones mayores del antagonista& las C07# contin.an aumentando y& adem-s& disminuye el e)ecto m-/imo ()ig, 324& concentraciones de antagonista: 8 y 9$, Como se observa en la misma )igura& la pendiente va disminuyendo a medida ue ue se incre incremen menta tan n las dosis dosis del del antag antagoni onista sta,, 2 Si no e/ist e/isten en rece recepto ptores res de reserva& reserva& ya con las menores menores concen concentrac tracion iones es del antagoni antagonista sta irrever irreversibl sible e se observa una disminuci%n del e)ecto m-/imo,
0sto indica ue si una )racci%n del total de receptores es bloueada de manera irreversible& los restantes receptores (no ocupados$ son su)icientes para inducir (por acci%n del agonista$ una respuesta biol%gica m-/ima! s%lo cuando la mayor parte rte del tota otal de los los rece ecepto ptores res es blo loueada& el e)ecto se reduce signi) signi)ica icativ tivame amente nte,, Las Las di)er di)eren encia cias s entre entre las dosis dosis ba*as ba*as de un anta antago gonis nista ta competitivo irreversible y uno reversible& puestas en evidencia por el gr-)ico de Sc+ild y por la di)erencia entre pA y pA/& se deben a ue las mol'culas del
receptor ya unidas al antagonista irreversible +an sido& pr-cticamente& eliminadas del sistema de reacci%n:
eversible ;rreversible donde indica receptor! A& agonista y B& antagonista, Como puede observarse& si el antagonista tiene una uni%n reversible& B puede disociarse& liberando receptor para interaccionar ya sea con A o con B, 0n cambio& si la uni%n )ue irreversible& B no se disociar- y la mol'cula receptora unida a B no puede volver a reaccionar, 0n estudios e/perimentales reali1ados con bloueantes irreversible de los receptores α2 adren'rgicos (B2+alo2aluilaminas! por e*emplo: )eno/iben1amina$ ue )i*an con enlaces covalentes grupos aluilo a dic+o receptor& se obtienen curvas e/perimentales ue coinciden con la predicci%n te%rica para un %rgano con elevada reserva de receptores, ens incorpor% a la teoría de ocupaci%n de los receptores, ?oy en día se considera& en base a numerosas evidencias e/perimentales& ue los agonistas (completos$ s%lo ocupan una proporci%n relativamente peue@a del total de los receptores para producir sus e)ectos m-/imos& siendo esta proporci%n variable seg.n los distintos %rganos o te*idos e)ectores, or e*emplo& la insulina s%lo debe ocupar un 3 de sus receptores especí)icos en c'lulas adiposas para producir sus e)ectos m-/imos, Si se cuanti)ica la )racci%n de receptores ue pueden ser ocupados con ligandos covalentes& sin reducci%n del e)ecto m-/imo& se obtiene una medida de la capacidad de reserva para la acci%n de una droga sobre un receptor especí)ico, 0sta capacidad es nula para los agonistas parciales y puede ser de di)erente magnitud para varios agonistas completos& con lo cual indica ue estos di)ieren en sus actividades intrínsecas,
Si se llama [B]x a una concentración de antagonista (B) que determina un aumento de X veces en la CE50, uede de!nirse" #x $ log (% & [B]x ) $ 'log [B]x Si la CE50 se dulica, X $ , or lo que" # $ log (% & [B]) $ 'log [B] Si se reresenta gr!camente el log (X'%) en *unción del #x se o+tiene una recta de endiente % sólo si el antagonismo es cometitivo- .a intersección de la recta exerimental con el e/e de las a+scisas corresonde al #- #dems, si el
antagonismo es cometitivo, ara cualquier #x se comrue+a que" # #x $ log (X'%)
