Lembar Tugas Mandiri Sel, Genetika, dan Biologi Molekuler – DK 16 Hadin Abdurrohman 15067!601 "akulta# Kedokteran $ni%er#ita# &ndone#ia
Kelainan Globin pada Thalasemia
Si#tem Si#tem #irkula #irkula#i #i 'ada 'ada tubuh tubuh manu#ia manu#ia terdiri terdiri dari bebera' bebera'aa kom'on kom'onen( en( Salah Salah #atu kom'onen ter#ebut adalah darah( Dalam darah manu#ia terda'at #el)#el darah, ke'ing darah, dan 'la#ma darah( Setia' #el ini memiliki *ung#i ma#ing)ma#ing ma#ing)ma#ing diantaran+a diantaran+a #ebagai #ebagai #i#tem 'ertahanan tubuh melaan 'en+akit adalah *ung#i dari #el darah 'utih, 'engangkut nutri#i dari makanan adalah *ung#i dari 'la#ma darah, kom'onen 'embekuan darah ketika ter-adi luka adalah *ung#i ke'ing darah, dan mengangkut ok#igen dan karbon diok#ida adalah *ung#i #el darah merah( Sel darah merah memiliki #truktur +ang unik #ehingga da'at men-alankan *ung#in+a #ebagai 'engangkut ok#igen dan karbon diok#ida ke #eluruh tubuh( Sel darah merah ter#u#un dari em'at kom'onen 'rotein globin +ang mengandung gugu# heme +ang da'at mengikat ok#igen( Struktur 'rotein globin dan gugu# heme ini #ering di#ebut dengan hemoglobin( Dua
-en -eni#
ran rantai
globin
+ang ang
memilik memilikii gugu# gugu# heme heme memben membentuk tuk hemogl hemoglobi obin( n( .antai)/ dan rantai non)/( Di#ebut rantai non)/ karena karena 'ada 'ada ma#a ma#a embr+o embr+ogen gene#i# e#i#,, rantai rantai globin globin +ang ang
#ela #elalu lu 'a#ti a#ti
terb terben entu tuk k
adal adalah ah rant rantai ai)/ )/
#edang #edangkan kan rantai rantai non)/ non)/ terben terbentuk tuk oleh oleh berbag berbagai ai 'engaruh alami( "etu# memiliki rantai non)/ +ang di#eb di#ebut ut rant rantai ai)( )( Komb Kombin ina# a#ii dari dari ranta rantai) i)/ / dan dan rantai) ini membentuk hemoglobin " Hb"2 atau *etal hemoglobin( Setelah lahir, rantai)/ dan rantai non)/, non)/, di#eb di#ebut ut rantai rantai)3, )3,
Gambar 1. Struktur Hemoglobin 1
ber'a#a ber'a#anga ngan n dengan dengan
rantai)/ membentuk hemoglobin A HbA2 atau hemoglobin dea#a( Hemoglobin adalah tetramer +ang mengandung em'at rantai 'oli'e'tida, dua rantai)/ dan dua rantai)3( rantai)3(1, 4ota#i +unani untuk hemoglobin adalah / !3!( ada hemoglobin, / dan 3
tidak memiliki keterkaitan dengan ikatan +ang membentuk #truktur #ekunder 'rotein, /)heli dan 3)'lated melainkan 'enamaan khu#u# 'ada 'oli'e'tida +ang memiliki 'erbedaan #ubunit rantain+a(1 A#am amino 'en+u#un rantai)/ dan rantai)3 meru'akan rantai a#am amino homolog +ang berarti re#idu a#am amino berada 'ada 'o#i#i +ang #ama( ema#angan #atu rantai)/ dan #atu rantai non)/ membentuk #ebuah dimer hemoglobin( 4amun dimer ini tidak da'at mengantarkan ok#igen dengan e*i#ien( Sehingga dimer hemoglobin mengikat dimer +ang lain dan membentuk tetramer hemoglobin( Gen +ang mengode rantai globin al*a terda'at 'ada kromo#om 16( ! gen +ang mengode rantai globin non al*a terda'at 'ada kromo#om 11( ! k#'re#i dari gen al*a dan gen non al*a di#eimbangkan oleh mekani#ma +ang tidak diketahui( Ke#eimbangan ini memiliki 'eran 'enting dalam 'embentukan #el darah merah +ang normal( Gangguan ke#eimbangan gen al*a dan gen non al*a ini akan menimbulkan kelainan #el darah merah +ang di#ebut thalasemia(
Gambar 2 Skema Lokus Gen Globin 2
Gen 8eta dari gen globin al*a diek#'re#ikan han+a bebera'a minggu 'ertama embr+ogene#i#( Setelah itu gen al*a globin mengambil alih( Sedangkan 'ada gen beta globin, gen e'#ilon diek#'re#ikan aaln+a #elama embr+ogene#i#( Gen gamma diek#'re#ikan #elama 'erkembangan *etu#( Di #ekitar aktu kelahiran, 'roduk#i globin gamma menurun #eiring dengan 'eningkatan #inte#i# beta globin( Gen delta +ang terletak di antara gen gamma dan
gen geta 'ada kromo#om 11 mem'roduk#i #edikit globin delta 'ada anak)anak dan orang dea#a( roduk dari gen delta globin di#ebut dengan hemoglobin A! dan bi#an+a memiliki 're#enta#e kurang dari 9 dari hemoglobin 'ada orang dea#a( ! :hala#emia diebabkan oleh muta#i +ang ter-adi 'ada 'embentukan globin)/ dan globin)3 +ang meruka'an kondi#i auto#om kodominan( Berda#arkan -eni# globin +ang bermuta#i, thala#emia dikelom'okkan men-adi 3)thala#emia dan /)thala#emia( Sedangkan berda#arkan ge-ala klini#n+a dibagi men-adi thala##emia ma+or, thala##emia minor, thala##emia intermedia, kelainan HbH, h+dro'# *etali#, dan #ilent ;arrier( Muta#i +ang berhubungan dengan 3)thala#emia dibagi men-adi dua kategori< 3 0 +ang berarti tidak ada rantai globin)3 +ang dibentuk dan 3 = +ang berarti terda'at reduk#i #inte#i# 3) globin +ang da'at didetek#i( Se#eorang +ang menurunkan #atu alel abnormal memiliki 3) thala#emia minor dengan ge-ala ringan atau bahkan tidak ada( Keban+akan orang +ang menurunkan dua alel baik 3 0 mau'un 3 = memiliki 3)thala#emia ma+or( Kadang)kadang, #e#eorang +ang menurunkan dua alel 3 = memiliki kelainan +ang lebih ringan +ang bernama 3) thala#emia intermadia( Muta#i +ang ter-adi #ebagai 'en+ebab 3)thala#emia mengganggu #inte#i# 3)globin dengan bebera'a ;ara< -
Muta#i karena 'en+im'angan 'en+ambungan .4A men-adi 'en+ebab 3) thala#emia +ang 'aling umum( Muta#i ini mengganggu 'enggabungan .4A +ang men+ebabkan tidak adan+a m.4A matur +ang terbentuk #ehingga 'roduk#i 3) globin
mengalami
kegagalan
membentuk
3 0(
Muta#i
lain
membentuk
'er#im'angan #ambungan di 'o#i#i +ang abnormal>di dalam intron mi#aln+a( Karena #itu# #ambungan normal teta' utuh, 'en+ambungan normal dan abnormal -
ter-adi, dan bebera'a 3)globin normal terbentuk( Alel ini dinota#ikan 3 = Muta#i ter-adi di 'romoter 3)globin dan menurunkan la-u tran#kri'#i gen 3)globin(
-
Karena han+a bebera'a 3)globin +ang terbentuk, aleln+a di#ebut 3 = Muta#i lain melibatkan 'engodean area 'ada gen 3)globin, bia#an+a muta#i #alah arti atau terbentukn+a kodon #to' di tem'at +ang tidak #eharu#n+a #ehingga m.4A men;egah terbentukn+a 3)globin
Gambar 3 Mutasi Titik pada Kasus β-thalasemia 3
Berbeda dengan 3)thala#emia, /)thala#emia #ering kali di#ebabkan oleh dele#i +ang melibatkan #atu atau lebih gen /)globin( Ke'arahan dari -eni# thala##emia ini bergantung 'ada -umlah gen /)globin +ang mengalami dele#i( -thalasemia Silent "arrier
Genotip
Ge!ala Klinis
)?/, /?/
:idak ada ge-ala, tidak ada abnormalita#
#el
darah
utama
adalah
merah 'en+ebab #emba$a si%at HbH &β'( dan Hb )art &*'( H+drops %etalis
)?), /?/, )?/
dele#i gen2 :idak ada ge-ala, miri' 3)
)?/, )?)
thala#emia minor Anemia berat, #e'erti 3)
)?)
thala#emia intermedia @ethal di uteru# tan'a tran#*u#i darah
Tabel 1 Keparahan -thalasemia
3
Hilangn+a #atu /)globin men+ebabkan keadaan #ilent ;arrier #edangkan dele#i #eluruh gen /)globin men+ebabkan lethal karena ketidakmam'uan #el darah merah untuk mengangkut ok#igen #ama #ekali( Hilangn+a gen /)globin mengim'lika#ikan melim'ahn+a 'embentukan rantai 3)globin dan )globin +ang membentuk HbH dan Hb Bart ,( HbH dan Hb Bart memiliki ma#ing)ma#ing tetramer 3)globin dan )globin +ang memiliki a*inita# terhada' ok#igen +ang abnormal ( Keadaan ini membuat HbH dan Hb Bart mam'u mengangkut ok#igen dalam #+#tem #irkula#i namun tidak da'at mele'a#kann+a ke -aringan +ang membutuhkan( .eduk#i HbA meningkatkan 'roduk#i Hb"( HbA! / !!2 mungkin dalam keadaan normal atau meningkat #ehingga mengindika#ikan 'a#ien akan mengida' 3)thala#emia intermedia( ada 'athogene#i# 3)thala#emia, #inte#i# 3)globin menurun dan /)globin melim'ah di dalam eritrobla# mengha#ilkan eritrobla# abnormal( Hal ini men+ebabkan agrega#i /)globin +ang tidak larut dalam #ito#ol( Sebagian eritrobla# abnormal ini mele'a#kan #el darah merah abnormal dan membentuk #el darah merah h+'o;hromi; +ang akhirn+a mengalami hemol+#i# ek#tra%a#kuler di lim'a( Sebagian eritrobla# abnormal +ang lain mati di #um#um tulang #ehingga men+ebabkan eritro'oie#i# tidak e*ekti*( reitro'oie#i# +ang tidak e*ekti* dan hemoli#i# ek#tra%a#kuler men+ebabkan anemia 'ada 'enderitan+a( Sebagai 'enanganan
Gambar ' #atogenesis Thalasemia 3
anemia, a#u'an 8at be#i dari luar tubuh tran#*u#i darah atau diet 8at be#i2 meningkat dalam tubuh dan men+ebabkan gagal -antung dan hati( Kelebihan 8at be#i ini men+ebabkan hi'ok#ia -aringan dan meningkatkan eritro'oietin dan men+ebabkan 'elebaran #um#um tulang( elebaran #um#um tulang men+ebabkan de*ormita# tulang(
,a%tar "uan
1( Cam'bell, MK, "arrell S( Bio;hemi#tr+( 7 th edition( Au#tralia< Brook#?Cole Cengage @earningE !010( !( Bridge# K( Hemoglobin S+nthe#i# F&nternet( Si;kle(bh(har%ard(edu( !016 F;ited Mar;h !016( A%ailable *rom< htt'
