KATA PENGANTAR
puji syukur kehadirat Allah SWT karena berkat segala limpahan rahmat, berkah, dan nikmat yang diberikannya kepada kita semua khususnya kepada penulis, apa yang menjadi tugas penulis sebagai sebagai mahasi mahasiswa swa dapat dapat terlak terlaksana sana dengan dengan baik baik walaupu walaupun n tidak tidak sempur sempurna na sepert sepertii yang yang diharapkan. Shalawat dan salam tak lupa pula kita haturkan kepada Nabi Muhammad SAW yang telah berjuang menyampaikan risalah islam kepada seluruh umat manusia. Makalah yang berjudul “Drug Delivery System ntra!"ular# ini dibuat untuk memenuhi tugas mata kuliah $i!%armasi. Selanjutnya, penulis mengu"apkan terima kasih sebesar&besarnya kepada seluruh pihak&pihak yang terlibat dalam penyusunan makalah ini. Terkhusus kepada !rang !rang tua penulis penulis yang yang senant senantias iasaa mendukun mendukung g segala segala bentuk bentuk akti%i akti%itas tas penuli penuliss dengan dengan d!a. 'enuli 'enuliss haturk haturkan an pula pula terima terima kasih kasih kepada kepada d!sen d!sen pengasu pengasuh h mata mata kuliah kuliah $i!%ar $i!%armas masii yang yang senantiasa setia membimbing penulis dalam pr!ses pembelajaran ini. Akhir kata, kritik dan saran dari para pemba"a sangat penulis harapkan. (akarta, N!vember )*+
'enulis
1
DA-TA S
/ata pengantar.............................................................................................................................+ Da%tar isi.......................................................................................................................................) $ab.+ 'endahuluan +.+ 0atar $elakang.......................................................................................................................1 +.) umusan masalah............................................................ ................................ ................. ......... ............1 ....1 +.1 Tujuan....................................................................................................................................1 $ab. Tinjauan 'ustaka ).+ Struktur dan -isi!l!gi Mata...................................................................................................2 ).) ute 'emberian 3bat Mata....................................................................................................4 ).1 'enghantaran 3bat T!pikal....................................................................................................++ ).2 'enghantaran 3bat ntra!"ular..............................................................................................)1 ).2.+ njeksi ntravitreal...............................................................................................................)1 ).2.) ntra!"ular mplant.............................................................................................................. ) ).2.1 !nt!ph!resis.......................................................................................................................)5 $ab. 'embahasan.....................................................................................................................)6 $ab.7 'enutup /esimpulan..................................................................................................................................)4 Da%tar 'ustaka..............................................................................................................................1*
2
BAB. I PENDAHULUAN
+.+ 0atar $elakang 3bat&!batan tertentu 8termasuk peptida, pr!tein dan asam nukleat9 tidak "!"!k untuk pemberian !ral dan harus diberikan se"ara intravena. 'enelitian baru&baru ini diarahkan pada pengembangan alternati% rute parenteral, seperti transdermal, nasal dan rute lainnya. Sistem penghantaran !bat !kular membutuhkan serangkaian karakteristik tertentu sesuai dengan struktur %isi!l!gis mata, karena mata manusia merupakan !rgan yang sangat sensiti% terhadap :at&:at eks!gen seperti mikr!!rganisme dan !bat&!batan. ;ntuk meng!bati mata se"ara l!kal, bentuk sediaan tetes mata adalah bentuk sediaan yang paling diinginkan karena kemudahan administrasi dan pertimbangan kepatuhan klinis dari pasien. Namun, tetes mata k!nvensi!nal sebagian besar tersedia dalam bentuk larutan yang memiliki e%isiensi terapi terbatas karena memiliki bi!availabilitas yang rendah disebabkan !leh eliminasi yang "epat di daerah permukaan mata, dimana setelah pemakaian se"ara "epat larutan !bat dien"erkan !leh air mata dan dikeringkan ke dalam nas!la"rimal du"t. Mata adalah !rgan sens!rik, rentan terhadap berbagai penyakit yang berasal dari sistemik, seperti diabetes atau hipertensi, atau glauk!ma, katarak dan degenerasi makula. Selain itu, karena mata terletak pada permukaan tubuh, juga mudah terluka dan terin%eksi.
+.) umusan masalah $agaimana anat!mi pada mata< • Apa saja system penghantaran !bat melalui mata< • $agaimana system penghantaran se"ara intra!"ular< • +.1 Tujuan Dalam pembuatan makalah ini bertujuan = ;ntuk mengetahui system penghantaran !bat melalui mata • ;ntuk mengenal anat!mi mata pada manusia •
3
BAB. II TINJAUAN PUSTAKA
).+ Struktur dan -isi!l!gi Mata bagian terdepan dari mata adalah k!rnea yang merupakan suatu lapisan transparan dengan tujuan agar dapat membiarkan berkas "ahaya masuk ke dalam mata. Di sebelah dalam s"lera adalah k!r!id, suatu lapisan berpigmen yang mengandung banyak pembuluh draah yang memberikan makanan pada bentukan&bentukan dalam b!la mata. 0ensa adalah struktur transparan yang berbentuk bulat dan agak gepeng pada daerah e>uat!rnya yang terpaut !leh serabut&serabut :!nulu :innia yang menguntungkan lensa pada k!rpus siliaris. 0ensa mata !t!matis lebih men"embung akibat k!ntraksi muskulus siliaris yang mengakibatkan pengenduran :!nula :inii.8sastradiwira,+44?9. 'ada daerah depan lensa terdapat iris yang berpigmen dengan lubang pupil ditengahnya. ris mengandung serabut !t!t siskuler yang menyempitkan pupil dan serabut membujut 8radial9 yang melebarkan pupil.perubahan diameter pupik mata berguna untuk mengatur banyaknya "ahaya yang masuk ke mata8ilyas,)**29. uang antara lensa dan retina berisi masa "air kental yaitu k!rpus vitreum dan "airan aku!s hum!r. Aku!s hum!r yang dihasilkan !leh k!rpus siliaris terutama mengisi bilik depan mata. 87aughan et all,)***9 a. Kornea (aringan bening, avaskular, membentuk +@5 bagian depan b!la mata, diameter ++ mm. • Merupakan kelanjutan sklera. 'ertemuan k!rnea sklera= limbus • 'emberian nutrisi= melalui hum!r aku!s air mata. • Susunan= lapisan 8epitel, membrane $!wman, str!ma, membrana Des"emet, •
end!thelium9. Mengandung banyak serabut sara%.
•
4
Epithelium Bpitel dibangun dari beberapa lapisan sel dan sekitar +*C dari t!tal ketebalan k!rnea pada manusia, dan pr!p!rsi yang sama di banyak spesies mamalia lainnya. Ada lapisan dalam pria dengan ketebalan *&+** mm, yang mirip dengan kelin"i, namun jumlah lapisan meningkat di k!rnea paling tebal sampai +*, seperti pada k!rnea sapi. ni merupakan jaringan hidr!%!bik dan memberikan k!ntribusi 4*C dari penghalang terhadap !bat hidr!%ilik dan +*C untuk !bat hidr!%!bik. Membran Bowman 'ada manusia sebagai lembaran tipis h!m!gen dengan ketebalan ?&+2 mm. Mata kelin"i tidak memiliki lapisan ini. ni bukan membran elastis dan tidak beregenerasi ketika han"ur. 0apisan ini tidak dianggap sebagai penghalang untuk penyerapan !bat di k!rnea. Stroma Mewakili sekitar 4*C dari ketebalan k!rnea pada mamalia dan terdiri dari jaringan ikat yang dim!di%ikasi 6*&?*C dari berat basah air, dan )*&)C dari berat kering k!lagen, pr!tein dan mu"!p!lysa""harides lainnya. Str!ma adalah penghalang utama untuk !bat yang sangat lip!%ilik. Membran Descemet ni adalah membran yang kuat, h!m!gen dan sangat tahan. Tebalnya sekitar 5 Em. Membran ini dapat meregenerasi ketika rusak. Endothelium Merupakan satu lapisan sel epitel seperti saling bertautan dengan bergantian, permukaan berputar, yang benar&benar meliputi permukaan p!steri!r k!rnea. 'ersimpangan kesenjangan ada di antara sel&sel yang berdekatan memungkinkan perembesan berbagai :at. Bnd!telium tidak memiliki nilai penentu sebagai permeabilitas adalah )** kali atau lebih lebih besar dari epitel. 0apisan ini merumahkan p!mpa NaF @ /F AT'ase yang bergantung&bikarb!nat, dan ber!perasi pada tingkat yang k!nstan untuk meng!ntr!l keseimbangan antara gerakan pasi% air ke str!ma dan gerakan akti% "airan itu, bertanggung jawab untuk menjaga transparansi k!rnea dan ketebalan k!rnea k!nstan. 5
(ika p!mpa akti% rusak atau kehabisan bikarb!nat yang dilemahkan !leh inhibit!r karb!nat anhidrase, str!ma akan menyerap air, membengkak dan menjadi buram, sehingga terjadi penebalan dan kekeruhan k!rnea. 'erubahan ketebalan k!rnea mempengaruhi penyerapan !bat.
b. SKLERA Dikenal sebagai putih mata • Merupakan @5 dinding luar b!la mata. /etebalan + mm. • Struktur= jaringan %ibr!sa yg kuat tidak elastis mempertahankan bentuk b!la mata • • •
pr!teksi bangunan&bangunan halus di bawahnya. 'ermukaan luar ditutup !leh jaringan vaskular l!nggar. 'ada anak&anak, sklera mungkin berwarna biru karena sklera tipis pigmen k!r!id di bawahnya dapat terlihat. 'ada !rang dewasa@!rang tua timbunan lemak dpt memberikan warna kuning pada sklera.
c. Traktus uveals !uvea" 0apisan tengah b!la mata terdiri atas 1 bagian, yaitu iris, badan siliar, k!r!id. • ris= membran sirkuler yg berwarna, terletak di belakang k!rnea, tepat di depan lensa. • •
'ada bagian pusatnya terdapat lubang yg disebut pupil. ris membagi ruangan yg berisi hum!r aku!s antara k!rnea lensa menjadi ), yaitu
•
kamera anteri!r kamera p!steri!r. ris terdiri dari jaringan halus yg mengandung sel&sel pigmen, !t!t p!l!s, pembuluh
•
darah sara%. Warna iris tergantung pada susunan pigmen iris.
#. Irs 3t!t pada iris adalah !t!t p!l!s yg tersusun sirkuler radier. 3t!t sirkuler bila k!ntraksi •
•
akan menge"ilkan pupil, dirangsang !leh "ahaya sehingga melindungi retina terhadap "ahaya yg sangat kuat. 3t!t radier dari tepi pupil, bila k!ntraksi menyebabkan dilatasi pupil. $ila "ahaya lemah, !t!t radier akan k!ntraksi, sehingga pupil dilatasi untuk memasukkan "ahaya lebih banyak. -ungsi iris= mengatur jumlah "ahaya yang masuk mata. 'engendalian !leh sara% !t!n!m
e. Ba#an slar 6
•
Menghubungkan k!r!id dengan iris. Tersusun dalam lipatan&lipatan yang berjalan radier ke dalam, meyusun pr!sesus siliaris
•
yang mengelilingi tepi lensa. 'r!sesus ini banyak mengandung pembuluh darah sara% Menghasilkan hum!r aku!s.
•
$. • • •
Koro# adalah membran berwarna "!klat, yg melapisi permukaan dalam sklera. Mengandung banyak pembuluh darah sel&sel pigmen yg memberi warna gelap. -ungsi= memberi nutrisi ke retina dan badan ka"a, men"egah re%leksi internal "ahaya.
%. Ba#an kaca & 'u(or akuos Tekanan mata dipengaruhi tekanan badan ka"a pada p!steri!r mata hum!r aku!s yang •
mengisi kamera anteri!r 8bilik depan9. N!rmal= v!lume badan ka"a tetap. Gum!r aku!s bertanggung jawab mengatur tekanan intra!kuler. 'erubahan ke"epatan
• •
masuknya hum!r aku!s ke dalam mata dari pr!sesus siliaris atau ke"epatan keluarnya hum!r aku!s dari sudut %iltrasi dan mempengaruhi tekanan intra!kuler. Badan Kaca •
Merupakan jaringan albumin!sa setengah "air yang bening, yang mengisi ruang antara
•
lensa retina. Mengisi 2@ bagian belakang b!la mata mempertahankan bentuk b!la mata
•
mempertahankan retina untuk mengadakan ap!sisi dengan k!r!id $adan ka"a tidak mengandung pembuluh darah mendapat nutrisi dari jaringan
•
sekitarnya. /ekeruhan badan ka"a dapat disebabkan !leh karena sisa&sisa pembuluh darah yang ada
dalam b!la mata selama perkembangan janin. Humor akuos 7
•
Adalah "airan yang dipr!duksi se"ara terus menerus !leh kapiler ven!sa dalam pr!sesus
•
siliar. Gum!r aku!s berjalan dari kamera p!steri!r melewati pupil ke kamera anteri!r, meninggalkan mata melalui trabekula menuju kanalis S"hlemm 8suatu sinus yang berjalan melingkar, di perbatasan k!rnea sklera9 melewati sekeliling mata, kemudian melewati vasa&vasa ke"il menuju vena di permukaan mata.
'. Lensa 0etak= di depan badan ka"a di belakang iris. • Merupakan bangunan lunak, bening, bik!nveks 8"embung9, yang dilapisi !leh kapsul • •
tipis yang h!m!gen. Titik pusat permukan anteri!r p!steri!r disebut p!lus anteri!r p!lus p!steri!r, garis
•
yang melewati kedua p!lus disebut sumbu 8aksis9. 0ensa dibungkus suatu kapsul, yang merupakan membran bening yang menutup lensa
•
dengan erat tebal pada permukaan anteri!r. -ungsi kapsul= mengubah bentuk lensa melindungi dari badan ka"a hum!r aku!s, dan berperan pada pr!ses ak!m!dasi. 0ensa dipertahankan pada p!sisinya karena dari depan ditekan !leh hum!r aku!s dari
•
belakang di tekan !leh hum!r vitreus 8badan ka"a9 :!nula 8ligamentum suspens!rium9 yang merupakan membran tipis yang menutupi permukaan badan siliar, pr!sesus siliaris, lensa. Si%at %isik lensa sesuai usia. 'ada %etus=lensa hampir s%eris agak lunak. 'ada dewasa, permukaan anteri!r kurang "embung dibandingkan permukaan p!steri!r lebih keras. 'ada umur 2*&2 tahun, lensa bertambah besar pipih, warna kekuningan, lebih keras.
. • •
• •
Retna 0apisan paling dalam pada mata lapisan penerima "ahaya. Membran lunak, rapuh, tipis. Tebal dari *,2 mm dekat masuknya sara% !ptikus smpai *,+
mm pada !rra serata. Warna merah ungu karena adanya r!d!psin. Mempunyai bintik kuning 8makula lutea9.
8
•
Blemen peka "ahaya mengandung sel&sel batang keru"ut. Sel batang untuk intensitas
•
"ahaya rendah "ara= mengubah rangsang "ahaya menjadi impuls listrik yang berjalan sepanjang serabut sara% sens!ris menuju pusat penglihatan di ! tak. Sel keru"ut= untuk penglihatan "ahaya terang penglihatan warna. 0etak di pusat retina.
).) ute 'emberian 3bat Mata Ada tiga jalur utama yang biasa digunakan untuk pemberian !bat untuk mata= t!pikal, intra!kuler dan sistemik. a. ute t!pikal adalah met!de yang paling umum untuk !bat mata. 3bat langsung ditempatkan ke kantung k!njungtiva mel!kalisasi e%ek !bat, mem%asilitasi masuknya !bat tidak sulit untuk men"apai target dengan penghantaran sistemik dan menghindari metab!lisme lintas pertama. -akt!r %isi!l!gis yang mempengaruhi pemberian !bat t!pikal dan pendekatan dalam pengembangan untuk meng!ptimalkan jenis pengiriman . b. 'emberian !bat intra!kular lebih sulit di"apai. 'enelitian, seperti yang dijelaskan di bawah ini, berk!nsentrasi pada pengembangan suntikan intravitreal dan penggunaan implan intra!kular untuk meningkatkan penghantaran ke daerah ini. ". ute sistemik, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa beberapa !bat dapat didistribusikan ke jaringan mata setelah pemberian sistemik. 3ral inhibit!r anhydrase karb!nat 8HAs, untuk peng!batan glauk!ma9, termasuk a"eta:!lamide, metha:!lamide dan di"hl!rphenamide, menunjukkan kapasitas !bat sistemik untuk didistribusikan ke dalam pr!ses silia mata dan memberikan k!nsentrasi yang "ukup untuk menghambat karb!nat anhidrase is!en:im , yang mengakibatkan penurunan e%ekti%itas sekresi a>ue!us hum!r. 'emberian sistemik HAs telah digunakan dalam pengel!laan glauk!ma. Gal ini juga menunjukkan bahwa ster!id dan antibi!tik dapat menembus ke dalam a>ue!us hum!r setelah pemberian sistemik. Terapi !bat sistemik sering dianggap sebagai pilihan pertama untuk penyakit mata p!steri!r melibatkan sara% !ptik, retina dan saluran uveal. Gal ini karena distribusi !bat ke p!steri!r jaringan mata sulit melalui rute t!pikal karena pembatasan anat!mi yang ditimbulkan !leh mata. Namun, rute sistemik memiliki kelemahan yang signi%ikan bahwa semua !rgan tubuh yang mengalami aksi !bat, ketika hanya v!lume yang sangat ke"il jaringan mata perlu peng!batan.
9
/ekurangan@keterbatasan met!de peng!batan mata saat ini 8t!pikal,sistemik9 +. 'emberian t!pikal Sering gagal untuk menyediakan tingkat terapeutik dalam r!ngga vitre!us atau segmen p!steri!r. ). 'emberian sistemik Tergantung pada tingkat i:in dari vitre!us dari !bat tertentu. $!lus besae dan pemberian sering mungkin diperlukan untuk memastikan tingkat terapeutik selama jangka waktu. 'raktek klinis, tidak praktis untuk penyakit kr!nis yang kadang&kadang dapat memerlukan pemberian mingguan selama beberapa bulan atau tahun. Dapat mengakibatkan kemungkinan peningkatan k!mplikasi, seperti perdarahan vitre!us, lepasan retina, dan end!phthalmitis. 'enghalang darah&mata merupakan kendala utama dalam peng!batan penyakit intra!kular dengan !bat&!bat sistemik. /eunggulan pemberian !bat l!kal intra!kular $ypasses&mata hambatan darah, yang memungkinkan tingkat !bat intra!kular yang lebih
tinggi daripada yang dapat di"apai !leh pemberian t!pikal atau sistemik. Menghindari banyak e%ek samping yang berhubungan dengan terapi sistemik. Gal ini terutama berman%aat dalam hal !bat yang mungkin terlalu bera"un untuk pemberian sistemik namun akan dit!leransi dengan baik !leh mata. 'enyakit yang paling la:im disebabkan HM7 adalah retinitis. 'enyakit ini adalah kematian sel pada retina, bagian belakang mata. ni se"ara "epat dapat menyebabkan kebutaan jika tidak di!bati. /ekurangan pemberian !bat l!"al intra!kular +. 3bat pengiriman l!kal untuk satu mata tidak memperlakukan mata k!ntralateral. 10
). ;ntuk penyakit tidak terbatas pada mata, pemberian !bat l!kal gagal untuk meng!bati penyait luar mata 8seperti penyakit menular HM79. 1. ntravitreal k!nsentrasi yang lebih tinggi !bat dapat menawarkan e%ek terapeutik lebih besar, tetapi juga dapat dikaitkan dengan t!ksisitas !kular meningkat. )aktor *an% +e(,en%aru' Boavalabltas Intraocular-
+. 'emasukan dan pengeluaran dari 0a"rimal %luids. ). B%isiensi pengeringan nas!&la"rimal. 1. nteraksi!bat dengan pr!tein dari 0a"rimal %luid. 2. 'engen"eran dengan air mata ).1
'enghantaran 3bat t!pi"al a. 'hysi!l!gi"al %a"t!rs a%%e"ting t!pi"al drug delivery -akt!r utama yang mempengaruhi penyerapan !bat t!pikal di r!ngga k!rnea yang berasal %isi!l!gis. Selain hambatan hidr!%ilik dan lip!%ilik yang disajikan !leh %ilm air mata dan k!rnea yang dijelaskan di atas, berbagai %akt!r lain mempengaruhi penyerapan !bat t!pi"al. Nas!la"rimal drainage
Nas!la"rimal drainage adalah %akt!r utama yang berk!ntribusi terhadap kehilangan !bat prek!rnea dan terkait dengan kurangnya bi!availbility mata. Dalam k!ndisi n!rmal v!lume air mata manusia adalah sekitar 6&4 El dan relati% k!nstan. (umlah maksimum "airan yang dapat ditampung di kel!pak mata bawah adalah )&1* El, tetapi hanya 1 El larutan dapat dimasukkan dalam %ilm prek!rnea tanpa menyebabkan ketidakstabilan. /etika !bat tetes mata yang diberikan, v!lume air mata meningkat yang dapat menyebabkan re%leks "epat berkedip. Sebagian besar eyedr!p dip!mpa melalui sistem drainase lakrimal ke dalam saluran nas!lakrimalis, dan beberapa yang tumpah. Tingkat drainase s!lusi berkaitan dengan v!lume disimpan semakin ke"il v!lume, lebih lambat laju drainase. 7!lume yang ditampung telah disarankan untuk memiliki v!lume yang !ptimal dari ?&+ El. Namun, v!lume khas disampaikan !leh eyedr!ppers k!mersial di kisaran 1&5 El. Ganya sebagian ke"il dari eyedr!p dapat dipertahankan !leh mata. -!rmulasi sering menghilang dari "ul&de&sa" dalam sampai +* menit pada kelin"i dan + sampai ) menit pada manusia. B%ek samping sistemik dari penyerapan beberapa !bat melalui membran muk!sa dari saluran nas!lakrimalis. pG
11
pG air mata n!rmal rata&rata 6,2, namun dapat bervariasi. (ika rendah karena akibat dari asam !leh&pr!duk yang berhubungan dengan k!ndisi yang relati% anaer!b dalam menutup kel!pak se"ara berkepanjangan dan meningkat karena kehilangan karb!n di!ksida ketika mata terbuka. Air mata akan lebih asam pada pemakai k!ntak lensa karena hambatan dari penghabisan karb!n di!ksida, dan lebih basa dalam kasus penyakit seperti mata kering, r!sa"ea !kular parah dan sten!sis lakrimal. /etika larutan tetes mata diteteskan ke permukaan mata, ber"ampur dengan air mata dalam kantung k!njungtiva dan dengan air mata lapisan prek!rnea. Air mata memiliki kapasitas bu%%er yang lemah dan karena itu pG "ampuran terutama ditentukan !leh pG larutan yang diteteskan. 'emaparan dari permukaan mata untuk "airan asam dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan mata yang dihasilkan dari reaksi dengan pr!tein seluler, membentuk k!mpleks yang larut. Alkalinisasi lapisan air mata "enderung menghasilkan interaksi i!n hidr!ksil dengan membran sel. 'ada pG tinggi lipid dalam membran sel akan disap!ni%ikasi sehingga menyebabkan gangguan integritas struktural dari sel. /erusakan tergantung pada k!nsentrasi i!n hidr!gen dan hidr!ksil pada waktu pemaparan. e%leks air mata dan drainase akan menghapus larutan iritan. ;ntuk menghindari re%leI la"hrimati!n dan memperpanjang retensi !bat pada permukaan mata, diharapkan bahwa larutan tetes mata memiliki pG antara 6,* dan 6,6. $eberapa !bat yang tidak stabil dalam kisaran pG ini, perlu dirumuskan dengan nilai pG lain, tetapi lebih baik yang sedikit atau tidak ada bu%%er yang digunakan. Tegangan permukaan
Tegangan permukaan "airan air mata pada suhu mata adalah 21,5&25,5 mNm&+ untuk mata n!rmal dan 24,5 mNm&+ untuk pasien dengan mata kering. Tentang penerapan larutan yang mengandung !bat&!batan atau adjuvant yang menurunkan tegangan permukaan dapat mengganggu lipid terluar dari lapisan air mata. Dampak perlindungan dari lapisan berminyak terhadap penguapan lapisan %ilm berair air mata menghilang dan menyebabkan k!ndisi yang kering. kekeringan dan iritasi akan menimbulkan re%leks berkedip untuk menghilangkan materi. ritasi ini tidak selalu terjadi segera setelah berangsur&angsur. Dalam banyak kasus mun"ul 1* menit sampai + jam setelah aplikasi dan tergantung pada substansi dan k!nsentrasi. 0apisan air mata tidak stabil ketika tegangan permukaan larutan jauh lebih rendah dari tegangan permukaan "airan lakrimal. 3sm!lalitas
3sm!lalitas air mata sangat penting, karena integritas !ptik k!rnea sangat dipengaruhi !leh t!nisitas dari air mata. 3sm!lalitas n!rmal air mata bervariasi )4*&1+* m3smkg&+, yang hampir setara dengan larutan garam n!rmal. 7ariasi 12
tekanan !sm!tik antara +**&52* m3smkg&+ dapat dit!leransi dengan baik !leh mata jika melampaui nilai&nilai ini iritasi dapat terjadi, memun"ulkan re%leks air mata dan re%leks berkedip. /etika permukaan mata ditutupi dengan larutan hip!t!nik, permeabilitas epitel meningkat jauh dan air mengalir ke k!rnea. (aringan k!rnea membengkak, meningkatkan tekanan pada sara% dan menyebabkan anestheti:ing pada k!rnea. Dalam kasus di mana permukaan mata ditutupi dengan larutan hipert!nik, air mengalir dari lapisan air melalui k!rnea ke permukaan mata. Deskuamasi sel super%isial juga diamati setelah berangsur&angsur larutan hipert!nik pada kelin"i. Meskipun berangsur&angsur dari s!lusi n!n&is!t!nik akan menyebabkan perubahan !sm!lalitas air mata, ia akan kembali n!rmal dalam + sampai ) menit setelah d!sis pemberian. Gal ini terutama disebabkan !leh derasnya arus air di k!rnea. Se"ara umum larutan hip!t!nik dit!leransi dengan baik di mata dan dapat menyebabkan penyerapan k!rnea yang lebih baik dari !bat karena e%ek k!nsentrasi dan peningkatan permeabilitas k!rnea 8baik berdasarkan penyerapan air dari %!rmulasi !leh jaringan k!rnea9. b. Abs!rbsi !bat t!pikal Ada dua jalur untuk penyerapan mata, rute k!rnea dan k!njungtiva @rute s"leral. 'enyerapan k!njungtiva merupakan n!npr!dukti% dan terdapat kerugian tambahan dari d!sis t!pikal.
ute k!rneal
ute k!rnea sering dianggap sebagai jalur utama untuk penyerapan mata. /ebanyakan !bat melintasi membran ini ke dalam jaringan intra!kular baik !leh di%usi antarselular atau transelular. 3bat lip!%ilik diangkut melalui rute transelular, dan !bat&!batan hidr!%ilik menembus melalui jalur antarselular. Ada sedikit bukti bahwa !bat tetes mata menembus ke k!mpartemen mata !leh transp!rtasi akti%. 13
Se"ara umum, penetrasi k!rnea terutama diatur !leh lip!%ilisitas !bat tetapi juga dipengaruhi !leh %akt!r&%akt!r lain, termasuk kelarutan, ukuran m!lekul dan bentuk, biaya dan tingkat i!nisasi. ute n!nk!rneal
'enyerapan rute n!n"!rneal melibatkan penetrasi di k!njungtiva dan s"lera ke dalam jaringan intra!kular. Ada tiga jalur untuk penetrasi !bat di s"lera= Melalui ruang perivaskular Melalui media air dari mu"!p!lysa""harides seperti gel Melalui ruang&ruang k!s!ng dalam jaringan k!lagen. ute n!n"!rneal biasanya tidak pr!dukti%, !bat menembus permukaan luar mata limbus "!rneals"leral diambil dari tempat kapiler l!kal dan dipindahkan ke sirkulasi umum. ute ini se"ara umum menghalangi masuknya !bat ke dalam a>ue!us hum!r, yang akan berdampak pada pemberian !bat mata. Abs!rbsi rute n!n"!rneal penting untuk senyawa hidr!%ilik dengan berat m!lekul besar seperti tim!l!l maleat dan gentamisin. ute ini juga berp!tensi mem%asilitasi pengangkutan peptida dan pr!tein, baik sebagai !bat&!batan atau pembawa !bat, ke situs target dalam mata.
". 'endekatan untuk meng!ptimalkan penghantaran !bat t!pi"al !kular 'enempatan eyedr!p yang tepat 'enempatan tetes mata yang akurat dan tepat dapat meningkatkan e%ektivitas dalam pemberian !bat sebagai kapasitas kantung k!njungtiva tergantung pada p!sisi kepala pasien dan teknik penerapan. Sejumlah ke"il "airan terperangkap dalam kantung k!njungtiva, di mana dapat dipertahankan hingga dua kali lebih lama bila hanya menjatuhkan diatas s"lera superi!r. Drainase dari "ul&de&sa" lebih lanjut dapat dikurangi dengan !klusi waktu yang tepat atau penutupan kel!pak mata, yang tidak hanya memaksimalkan k!ntak !bat dengan jaringan peri!kular tetapi juga memperlambat laju penyerapan sistemik. Gal ini menunjukkan bahwa d!sis di bawah tutup akan meningkatkan pengiriman= Namun, met!de d!sis akan sulit bagi pasien.
14
'engurangan v!lume eyedr!p
Drainase nas!lakrimalis adalah %akt!r utama yang berk!ntribusi terhadap kehilangan !bat prek!rnea dan e%ek samping sistemik. B%ek l!kal @ sistemik dapat ditingkatkan dengan mengurangi ukuran eyedr!p dan mampu memberikan setetes ?&+* El dengan memvariasikan hubungan antara diameter dalam dan luar. 'enggunaan tetes mata yang lebih ke"il menghasilkan penyerapan !bat sistemik berkurang, namun penggunaannya dalam wadah k!mersial belum p!puler. Meskipun penurunan yang lebih ke"il dapat dipertahankan lebih lama pada kantung k!njungtiva, v!lume kurang dari ? El tidak dianjurkan karena kesulitan dalam membuat k!nsentrasi yang "!"!k untuk eyedr!p tersebut.
-a"t!r %!rmulasi yang mempengaruhi bi!availabilitas pada aplikasi t!pikal
/ebanyakan membran, di%usi pasi% adalah mekanisme utama dimana !bat melintasi membran hambatan. 'r!ses di%usi pasi% awalnya melibatkan partisi dari !bat antara "airan berair di l!kasi aplikasi dan membran sel lip!idal. 0arutan !bat dalam membran kemudian berdi%usi melintasi membran diikuti dengan partisi kedua !bat antara membran dan "airan berair dalam situs penyerapan. Dua pendekatan yang dapat digunakan untuk meningkatkan permeabilitas !bat di k!rnea= J mem!di%ikasi integritas epitel k!rnea se"ara sementara J mem!di%ikasi struktur kimia !bat. 'endekatan pertama dapat di"apai dengan tambahan senyawa seperti agen "helating dan sur%aktan, tetapi hampir tidak pernah diekspl!rasi karena sensitivitas jaringan tertentu. 'endekatan kedua umumnya ber%!kus pada perubahan si%at %isik!kimia !bat, seperti lip!%ilisitas, kelarutan dan p/a. 15
-a"t!r %isik! kimia yang berhubungan dengan !bat
Si%at %isik!kimia m!lekul yang mempengaruhi penyerapan di k!rnea se"ara umum sama dengan yang mempengaruhi penyerapan trans epitelial di situs manapun. -akt!r&%akt!r ini mempengaruhi mekanisme dan tingkat penyerapan !bat melalui k!rnea. Gal ini juga digambarkan !leh upaya dalam mengembangkan t!pikal e%ekti% anhydrase inhibit!r karb!nat seperti d!r:!lamide melalui pergantian yang signi%ikan dalam struktur kimia. ;paya lain telah didasarkan pada m!di%ikasi kimia sederhana, yaitu pendekatan pr!drug. 'endekatan pr!drug
Dalam penelitian mata, pr!drug yang diran"ang untuk menjadi akti% dengan beberapa derajat kelarutan biphasi" seeperti k!rnea adalah jaringan biphasi". ni akan berubah menjadi !bat akti% dengan baik dengan en:imatik atau pr!ses kimia dalam mata. Dipive%rin adalah pr!drug epine%rin. /arena lip!%ilisitas peningkatan yang, dipive%rin menembus epitel k!rnea +* kali lebih mudah daripada epine%rin. 'enetrasi lebih tinggi dari hasil nark!ba dalam d!sis yang lebih ke"il yang diperlukan, sehingga mengurangi e%ek samping sistemik. ;ntuk !bat ampuh seperti tim!l!l, yang memiliki p!tensi menyebabkan e%ek samping sistemik yang serius. d. -!rmulasi untuk meningkatkan retensi prek!neal Dalam pengiriman !phthalmi" area k!ntak harus dibatasi sekitar 1 "m) dan dengan demikian gradien k!nsentrasi adalah penentu utama penyerapan !bat. Dengan rute lainnya, hal ini dapat di"apai dengan mengikuti reserv!ir !bat sebagai pat"h membran&k!ntr!l atau p!mpa !sm!tik pada epitel. Namun, %ungsi mata sebagai alat visual membatasi kemungkinan bentuk sediaan ini untuk k!rnea. ;ntuk meng!ptimalkan bi!availabilitas !bat mata dengan meningkatkan gradien k!nsentrasi !bat, upaya besar telah dibuka untuk meminimalkan larutan drainase. Gal ini akan meningkatkan waktu tinggal !bat di s"lera dan k!rnea. Bksipien sederhana, seperti hidr!ksietilselul!sa atau p!li 8vinil alk!h!l9 8'7A9, memberikan larutan kental, yang meningkatkan l!kasi target. Teknik lainnya termasuk penggunaan %!rmulasi baru yang memungkinkan !bat yang akan disampaikan dengan "ara yang terk!ntr!l selama peri!de yang panjang. 'enempatan yang sesuai dari eyedr!p dan pengurangan v!lume diberikan juga berk!ntribusi terhadap peningkatan bi!availabilitas mata. System visk!sitas Sebuah pendekatan yang p!puler untuk meningkatkan bi!availabilitas !bat mata adalah menggabungkan p!limer larut dalam larutan berair untuk memperpanjang waktu tinggal !bat di "ul&de&sa". Gal ini beralasan bahwa visk!sitas larutan akan meningkat dan karenanya larutan drainase akan berkurang. 'ara agen visk!sitas lebih umum digunakan termasuk '7A dan turunannya dari 16
selul!sa. '!limer selul!sa, seperti metilselul!sa, hidr!ksietilselul!sa 8GBH9, hidr!ksipr!pil metilselul!sa&8G'MH9 dan hidr!ksipr!pilselul!sa 8G'H9, yang banyak digunakan sebagai visk!sitas menunjukkan si%at Newt!nian. Mereka memiliki si%at yang sama= J agen visk!sitas yang luas 82** sampai +.*** "ps9 J k!mpatibilitas dengan banyak !bat t!pikal J peningkatan stabilitas %ilm lakrimal. '7A dapat menurunkan tegangan permukaan air, mengurangi tegangan antarmuka air minyak dan meningkatkan stabilitas lapisan air mata. Mudah sterilisasi, k!mpatibilitas dengan berbagai !bat tetes mata dan jelas kurangnya t!ksisitas epitel sehingga meluasnya penggunaan '7A sebagai peghantaran !bat dan k!mp!nen persiapan air mata buatan. $i!adhesive $i!adhesi!n adalah %en!mena antarmuka di mana p!limer sintetik atau alami terikat pada substrat bi!l!gis dengan "ara kekuatan antarmuka. (ika melibatkan musin atau selaput lendir. $i!adhesi% digunakan untuk meningkatkan bi!availabilitas !bat melalui berbagai rute lainnya termasuk !ral, transmu"!sal dan vagina. $i!adhesi% mungkin menawarkan beberapa %itur unik= J l!kalisasi bentuk sediaan dalam suatu wilayah tertentu, meningkatkan bi!availabilitas !bat J mempr!m!sikan k!ntak dengan abs!rbsi permukaan, memungkinkan m!di%ikasi permeabilitas jaringan di wilayah terbatas J memperpanjang waktu tinggal dan mengurangi %rekuensi d!sis. Mengingat tantangan besar pemberian !bat mata, yaitu waktu k!ntak yang singkat dan bi!availabilitas !bat yang rendah, mu"!adhesives merupakan eksipien yang menarik dalam %!rmulasi !bat tetes mata. /ehadiran musin di mata memungkinkan p!limer bi!adhesive untuk mengentalkan lapisan air mata. /el!mp!k&kel!mp!k hidr!%ilik p!limer muk!adhesi% dan sejumlah besar air yang terkait dengan musin ada dua kemungkinan mekanisme adhesi= 8i9 ikatan hidr!gen dan 8ii9 interpenetrasi jaringan gel dengan musin terhidrasi. $anyak met!de telah digunakan untuk penilaian si%at bi!adhesive, termasuk teknik %lu!res"ent dan tes tarik. Dengan menggunakan met!de ini, sejumlah p!limer alami dan sintetis ditemukan memiliki si%at muk!adhesi%. '!limer alam S!dium hyalur!nate merupakan p!limer dengan berat m!lekul tinggi diekstraksi dengan pr!ses dipatenkan dari sumber ayam "!I"!mbs. ni terdiri dari linier, ber"abang, n!n&sul%at, glik!samin!glikan p!lyani!ni", terdiri dari satu unit pengulangan disakarida dari D&glukur!nat natrium dan N&asetil&D&glu"!samine. 'r!duk berdasarkan hyalur!nates banyak digunakan dalam !perasi intra!kular sebagai pengganti hum!r vitre!us dan sebagai ajuvan untuk perbaikan jaringan. Gyalur!nates menunjukkan e%ek perlindungan t!pikal pada end!thelium k!rnea dan jaringan halus lainnya dari kerusakan mekanis melalui penyediaan hidr!gel 17
yang stabil. S!dium hyalur!nate dengan kualitas rhe!l!gi yang tidak biasa, menghasilkan trans%!rmasi yang "epat, berman%aat bagi penghantaran t!pikal. Si%at pseud!plasti" larutan hyalur!nate, di mana visk!sitas lebih tinggi pada %ase istirahat, menyediakan lapisan air mata yang tebal, drainase lambat dan distribusi ditingkatkan pada k!rnea selama berkedip. Selain itu, kel!mp!k karb!ksil dari ikatan hidr!gen bentuk hyalur!nate dengan kel!mp!k hidr!ksil gula musin ketika s!dium hyalur!nate diterapkan di mata, menghasilkan ikatan dengan k!rnea. Si%at unik ini memberikan hyalur!nates berp!tensi besar dalam pemberian !bat mata. /!ndr!itin sul%at adalah turunan p!lisakarida lain 8glik!samin!glikan9 dengan unit ulang yang mengandung asam K D&glu"!r!ni" dan D&N&asetil gala"t!samine, sangat mirip dengan asam hialur!nat ke"uali untuk m!di%ikasi p!sisi gugus hidr!ksil dan penambahan kel!mp!k sul%at ke gala"t!samine. Hh!ndr!itin sul%at memiliki a%initas yang baik ke permukaan k!rnea, men"egah pe"ahnya dari lapisan air mata selama berkedip. -!rmulasi yang mengandung k!ndr!itin telah digunakan untuk peng!batan mata kering dan menunjukkan superi!ritas terhadap asam hyalur!ni" dalam meng!bati kasus kerat!"!njun"tivitis si""a yang parah. '!limer sintetik /arb!mer adalah p!li 8asam akrilat9 p!limer yang banyak digunakan dalam industri %armasi dan k!smetik. Memiliki beberapa keunggulan, visk!sitas tinggi pada k!nsentrasi rendah, adhesi kuat pada muk!sa tanpa iritasi, si%at kekentalan, k!mpatibilitas dengan banyak bahan akti%, penerimaan pasien yang baik dan pr!%il t!ksisitas yang rendah. si%at ini membuat karb!mer sangat berharga di bidang %!rmulasi. 'r!duk air mata buatan dan sistem penghantaran !bat baru berdasarkan karb!mer telah banyak dirumuskan. 0e!gel mengandung *,C karb!mer meningkatkan bi!availabilitas mata prednis!l!n asetat. Sebuah studi baru&baru ini di s"intigraphi" Leltears 8Harb!p!l 42*9 menunjukkan bahwa kediaman prek!rnea se"ara signi%ikan diperpanjang !leh gel karb!mer bila dibandingkan dengan k!ntr!l garam. 2*C dari d!sis dipertahankan di mata pada ? menit setelah aplikasi t!pikal Leltears. System %ase transisi 'engenalan pada awal +4?*&an tentang k!nsep sistem gel in situ menunjukkan bahwa perpanjangan yang "ukup besar dalam durasi kerja dapat diper!leh. Sistem n situ pembentuk gel memiliki si%at yang unik, yang dapat membuat perubahan %asa "air ke gel atau %ase padat dalam "ul&de&sa". Tiga met!de telah digunakan untuk menginduksi %ase transisi pada permukaan mata= perubahan pG dan suhu serta aktivasi !leh i!n. Selul!sa asetat %talat membentuk sistem %ase transisi pG, yang menunjukkan visk!sitas yang sangat rendah hingga pG . Sistem ini akan k!ntak dengan "airan air mata 8pG 6,29, membentuk gel dalam beberapa detik dan melepaskan bahan akti% dalam jangka waktu lama. Waktu paruh tinggal di 18
permukaan k!rnea kelin"i adalah sekitar 2** detik dibandingkan dengan 2* detik untuk saline. Namun, sistem tersebut ditandai dengan k!nsentrasi p!limer yang tinggi, dan pG larutan yang rendah dapat menyebabkan ketidaknyamanan kepada pasien. 'endekatan alternati% menggunakan sistem sensitive temperatur. '!l!Iamer -+)6 mengalami transisi %ase yang disebabkan !leh perubahan suhu. 'ada suhu kamar p!l!Iamer tetap larutan. /etika larutannya ditanamkan ke permukaan mata 812 H9 suhu tinggi menyebabkan larutan menjadi gel, sehingga memperpanjang k!ntak dengan permukaan !kular. Salah satu kelemahan dari sistem tersebut adalah k!nsentrasi p!limer tinggi 8)C p!l!Iamer9, dan si%at sur%aktan dari p!l!Iamer dapat merugikan t!lerabilitas mata. 'endekatan alternati% adalah dengan meman%aatkan pengaruh perubahan kekuatan i!n. Lellan gum adalah p!lisakarida ani!nik dalam larutan air, yang membentuk gel di bawah pengaruh peningkatan kekuatan i!n. Lelatin meningkat se"ara pr!p!rsi!nal baik m!n!valen atau kati!n divalen. Telah dilap!rkan bahwa k!nsentrasi s!dium dalam air mata manusia 8 ),5 mg m0&+9 sangat "!"!k untuk menginduksi pembentukan gel dari gellan gum. e%leks air mata, yang sering menyebabkan pengen"eran larutan mata, lebih meningkatkan visk!sitas gellan gum dengan meningkatkan v!lume air mata dan dengan demikian k!nsentrasi kati!n meningkat. $eberapa studi telah menunjukkan bahwa Lelrite 8*,5C b @ v9 se"ara signi%ikan memperpanjang retensi mata dalam diri manusia. T+@) prek!rnea sekitar +.*?4 s, ?4+ s dan )) s untuk Lelrite, GBH 8*,C b @ v9 dan garam. Gal ini juga memungkinkan untuk mengembangkan sistem yang mengalami perubahan suhu dan pG tergantung pada struktur. /arb!mer membentuk asam, visk!sitas rendah, dispersi air yang berubah menjadi gel kaku saat pG dinaikkan. Meskipun bahan ini berair dapat membentuk gel in situ pada kantung k!njungtiva se"ara bertahap, mereka sering menyebabkan iritasi mata karena keasaman yang tinggi dan kadang&kadang dispersi tidak mudah dinetralisir !leh bu%%er "airan air mata. 0ainnya dalam gel in situ adalah ditandai dengan k!nsentrasi p!limer yang tinggi, seperti )C p!l!I!mer dan 1*C HA' 8a"et!phthalate selul!sa9 yang dapat menyebabkan ketidaknyamanan. $erbagai k!mbinasi p!limer telah diteliti dalam upaya untuk memperbaiki si%at gel dan mengurangi t!tal kandungan %!rmulasi p!limer. System dispersi Dikel!mp!kkan ke dalam suspensi, partikulat, lip!s!m dan emulsi. Suspensi!ns Suspensi biasanya di%!rmulasikan dengan mendispersikan serbuk !bat mi"r!ni:ed 8dengan diameter+* m9 dalam larutan yang sesuai. Suspensi mata, terutama ster!id, dianggap sebagai sistem penghantaran karena diasumsikan bahwa partikel !bat bertahan dalam kantung k!njungtiva
19
sehingga menimbulkan e%ek rilis berkelanjutan. Namun, suspensi memiliki kelemahan bahwa k!nsentrasi !bat terlarut tidak d apat dimanipulasi. $eberapa peneliti telah menunjukkan pentingnya ukuran partikel suspensi dalam pemberian !bat mata. 'eningkatan ukuran partikel !bat meningkatkan bi!availabilitas mata. Sayangnya, ukuran diameter partikel di atas +* Em dapat menyebabkan sensasi benda asing di mata berikut aplikasi mata menyebabkan re%leks air mata. 'enurunan ukuran partikel umumnya meningkatkan kenyamanan pasien dan penerimaan %!rmulasi suspensi. 'arti"ulates Meskipun teknik suspensi mungkin berguna dalam memperluas pelepasan !bat dalam k!ndisi tertentu, itu hanya berlaku untuk !bat yang praktis tidak larut dalam air, seperti k!rtik!ster!id. ;ntuk !bat yang agak larut dalam air, pendekatan partikulat dapat dipertimbangkan. 'artikel biasanya diklasi%ikasikan ke dalam mikr! dan nan!partikel berdasarkan ukuran partikel. Nan!partikel adalah partikel k!l!id mulai dari +* sampai +.*** nm, di mana !bat dapat terperangkap, dan @ atau diserap. Mi"r!partikulat ke"il partikel p!limer yang mengandung !bat 8mudah terer!si, tidak mudah terer!si atau pertukaran i!n resin9 dalam ukuran +&+* Em, yang tersuspensi dalam media pembawa "air. $eberapa pendekatan yang berbeda telah digunakan untuk mem%!rmulasikan !bat dalam bentuk sediaan mi"r!parti"ulate "!"!k untuk aplikasi t!pikal. ni termasuk mi"r!parti"ulates mudah terer!si, pembengkakan partikel muk!adhesi%, pG mi"r!parti"ulates resp!nsi%, sistem lateks, resin pertukaran i!n, dll Setelah pemberian suspensi partikel mata, partikel berada di l!kasi pengiriman 8"ul&de&sa", sub k!njungtiva atau vitre!us hum!r9 dan !bat dilepaskan dari partikel melalui di%usi, reaksi kimia, degradasi p!limer, atau mekanisme pertukaran i!n, sehingga terjadi peningkatan penyerapan mata. 'il!pleI adalah salah satu %!rmulasi k!mersial pertama nan!partikel dalam pemberian !bat mata. -!rmulasi terdiri dari nan!spheres pil!"arpine& l!aded p!li 8asam metil metakrilat&akrilik9 k!p!limer. Setelah pendahuluan ini, banyak sistem nan!partikel telah diteliti untuk perpanjangan waktu k!ntak dalam rangka meningkatkan penyerapan mata. Sebuah penurunan yang signi%ikan dalam tekanan intra!kular ter"atat setelah pemberian nan!partikel O kapr!lakt!n betaI!l!l&p!li, dibandingkan dengan !bat tetes mata k!mersial. 'eningkatan itu berasal dua %akt!r= satu karena nan!partikel meningkatkan retensi prek!rnea !bat !leh agl!merasi dan kedua karena !bat terperangkap dalam bentuk n!n&teri!nisasi dalam inti pembawa minyak dan bisa menyebar pada tingkat yang besar ke dalam k!rnea. 'erbaikan serupa diper!leh dengan "arte!l!l 8K&bl!"ker9 yang menyebabkan penetrasi yang lebih baik dari %!rmulasi nan!sphere. 20
0ip!s!mes
0ip!s!m dapat dide%inisikan sebagai vesikel mikr!sk!pis, terdiri dari membran lipid bilayer seperti sekitar k!mpartemen berair. -!s%!lipid yang umum digunakan dalam penyusunan lip!s!m adalah %!s%atidilk!lin, %!s%atidiletan!lamin, ph!sphatidylserine, asam %!s%atidat, sphing!myelin, "ardi!lipins dan serebr!sida. -leksibilitas dalam pembuatan dan penggunaan lip!s!m dikaitkan dengan si%at amphiphili" mereka. /edua !bat hidr!%ilik dan lip!%ilik dapat dikemas dalam vesikel lipid. Telah terbukti bahwa !bat dengan nilai l!g ' sangat rendah atau sangat tinggi memperlihatkan retensi lip!s!mal se"ara berkepanjangan. Aplikasi pertama lip!s!m dalam pemberian !bat mata yang terlibat penerapan suspensi lip!s!mal dari id!Iuridine pada kelin"i untuk peng!batan herpes simpleks keratitis. -!rmulasi lip!s!mal ditemukan hasil yang lebih e%isien dibandingkan dengan larutan. 0ip!s!m dapat dengan mudah dibuat dari bahan n!n&t!ksik, yang n!n&iritan dan visi tidak jelas. Sayangnya, penggunaan rutin lip!s!m dalam pemberian !bat t!pikal !kular saat ini dibatasi !leh penyimpanan yang singkat, kapasitas l!ading !bat terbatas dan hambatan dalam sterilisasi persiapan. Bmulsi!ns
Bmulsi telah digunakan selama berabad&abad untuk pemberian !ral minyak dan vitamin dan sebagai penghantaran dermat!l!gis. $aru&baru ini, aplikasi mereka telah diperpanjang sebagai pembawa !bat dalam penghantaran dan penargetan !bat tetes mata. Bmulsi ind!metasin telah dilap!rkan meningkatkan bi!availabilitas !kular dan kemanjuran dibandingkan dengan %!rmulasi yang tersedia se"ara k!mersial. *,2C emulsi ind!metasin menunjukkan ),) kali lipat di daerah bawah kurva k!nsentrasi !bat @ waktu anteri!r dibandingkan dengan suspensi ind!metasin +C. -!rmulasi emulsi juga mengurangi iritasi permukaan mata yang disebabkan !leh ind!metasin. /euntungan yang sama ditunjukkan pada emulsi pil!"arpine yang menghasilkan e%ek terapi yang berkepanjangan diband ingkan dengan !bat tetes mata pil!"arpine hidr!kl!rida. Gal ini dapat diberikan hanya dua kali sehari, bukan empat kali sehari dalam %!rmulasi k!nvensi!nal. Bmulsi mata lainnya telah digunakan untuk %!rmulasi prednis!l!n, pir!ksikam dan emulsi am%!terisin $. Meskipun emulsi dapat menghasilkan e%ek terapi berkelanjutan dan mengurangi iritasi !bat, aplikasi mereka dalam !%talm!l!gi dibatasi karena masalah stabilitas. S!%t "!nta"t lenses dan !"ular inserts Alasan untuk perangkat k!ntak k!rnea belum sepenuhnya diekspl!rasi dalam terapi. Dalam d!sis k!nvensi!nal, ada gradien di mata yang disebabkan !leh aliran lakrimal. (adi sulit untuk mempertahankan k!nsentrasi !bat yang tinggi di bagian atas ke"uali pasien terlentang. Sebuah perangkat k!rnea seperti 21
perisai k!lagen atau lensa k!ntak mengatasi masalah ini dengan menyediakan sistem reserv!ir. Gal ini berlaku bahwa s!%t "!nta"t lenses dapat bertindak sebagai reserv!ir untuk !bat, memberikan peningkatan pelepasan agen terapeutik. Nilai terapi lensa k!ntak pertama kali ditunjukkan dalam sebuah studi yang menunjukkan peningkatan yang signi%ikan pada tingkat hum!r a>ue!us yang dihasilkan !leh lensa bila dibandingkan dengan eyedr!p k!nvensi!nal. 'enggunaan lensa k!ntak $i!nite untuk pengiriman id!Iuridine, p!limiksin $ dan 'il!karpin juga menunjukkan larutan !bat ke lensa k!ntak tanpa peng!batan se"ara signi%ikan lebih e%ekti% daripada larutan !bat yang lebih terk!nsentrasi langsung ke k!rnea. 0ensa 'res!aked dianggap sebagai sistem pengiriman yang lebih e%isien dan dapat diandalkan. Namun, perendaman lensa dalam %!rmulasi untuk menggabungkan !bat ke lensa dapat menyebabkan t!ksisitas pada epitel k!rnea karena adanya pengawet, seperti ben:alk!nium kl!rida, memiliki a%initas yang besar untuk bahan lensa k!ntak hidr!%ilik dan terk!nsentrasi di lensa k!ntak. 0ensa k!ntak untuk pemakai sensiti% juga dapat menyebabkan sensasi&benda asing, kabur dan penurunan tekanan !ksigen pada permukaan k!rnea akibat !klusi !leh lensa k!ntak. Sistem alternati%, dipr!duksi sebagai implan ins!luble wa%er&like, telah dikembangkan 83"usert9. Sistem ini dipr!gram untuk melepaskan pil!"arpine pada tingkat k!nstan )* atau 2* Eg @jam selama seminggu untuk meng!bati glauk!ma kr!nis Namun, pelepasan mungkin tidak lengkap dan sekitar )*C dari semua pasien yang di!bati dengan 3"usert kehilangan perangkat tanpa menyadari kerugian. 'erangkat ini juga menyajikan masalah termasuk sensasi&benda asing, pelepasan dari mata, dan kesulitan dalam penanganan dan penyisipan. Sebuah alternati% untuk sistem n!n&er!dible adalah insert mudah terer!si untuk penempatan di "ul&de&sa". Br!dible implants /!lagen dan %ibrin adalah p!limer yang umum digunakan dalam implan er!dibel. Tiga perangkat er!dibel telah dipasarkan hingga saat ini. J 0a"risert adalah perangkat berbentuk batang yang terbuat dari selul!sa hidr!ksipr!pil tanpa pengawet yang digunakan untuk peng!batan sindr!m mata kering. J S!di 8S!luble !kuler 3bat nsert9 adalah lapisan !val ke"il p!liakrilamida diresapi dengan !bat. J perisai k!lagen '!r"ine, yang diran"ang untuk mempr!m!sikan penyembuhan k!rnea dan memberikan pelumasan mata. Sistem implan er!dibel berdasarkan '7A juga telah diteliti. $i!availabilitas pil!"arpine terbukti ditingkatkan enam belas kali lipat menggunakan sistem ini. Sistem ini menunjukkan e%ekti%itas "ukup untuk pengiriman !bat berkepanjangan karena visi minimal dipengaruhi !leh adanya menyisipkan yang dip!sisikan pada s"lera. $ila perangkat ditempatkan di %!rniI 22
rendah, bidang k!ntak untuk !bat dilepas adalah sklera dan material ke"il berada dalam k!ntak dengan k!rnea.
).2 'enghantaran 3bat ntra!"ular ).2.+ njeksi intravitreal Suntikan intravitreal jalur utama pengirimannya untuk menghindari e%ek samping bersamaan yang terlihat pada pemberian sistemik. Suntikan intravitreal memberikan k!nsentrasi terapeutik !bat yang berdekatan dengan l!kasi aktivitas dan diperlukan d!sis yang jauh lebih ke"il. Namun, t!ksisitas retina dari d!sis disuntikkan harus dipertimbangkan. $iasanya suntikan intravitreal terbatas pada v!lume *,+ @ *,) ml. Setelah injeksi, !bat berdi%usi melalui gel vitre!us dengan sedikit pembatasan di%usi. ;ntuk sebagian besar !bat k!e%isien di%usi melalui hum!r vitre!us dengan melalui air. Setelah didistribusikan ke seluruh hum!r vitre!us, !bat di eliminasi dengan "epat. /ehilangan !bat dari vitre!us berlangsung melalui dua rute= J anteri!r&dengan di%usi sederhana pada ruang p!steri!r dan diikuti dengan penghapusan ke sirkulasi sistemik bersama dengan a>ue!us hum!r drainase J p!steri!r&di retina di mana ia dihapus !leh sekresi akti%. 3bat hilang terutama pada di%usi ruang anteri!r memiliki paruh panjang dalam vitre!us, biasanya di urutan )*&1* jam. Sebaliknya, !bat hilang melalui rute trans&retina, seperti penisilin, biasanya lebih singkat waktu paruhnya &+* jam. $erbeda dengan eliminasi !bat n!n&transp!rted, !bat&!batan yang dikeluarkan !leh sistem transp!rtasi akti% berada lebih lama sehingga terjadi in%lamasi !kular vitre!us karena kegagalan dalam sistem transp!rtasi. 'r!benesid sistemik diketahui menghambat mekanisme transp!rt akti% ini. Tingkat kehilangan !bat juga ditingkatkan di vitre"t!mi:ed dan lense"t!mi:ed. /arena sebagian besar gangguan segmen p!steri!r yang kr!nis. 0ip!s!m dan mi"r!parti"ulates adalah sistem yang diran"ang untuk melepaskan !bat yang dikemas se"ara bertahap dan selama jangka waktu tertentu. 0ip!s!mes Bnkapsulasi lip!s!mal memiliki p!tensi tidak hanya untuk meningkatkan aktivitas dan memperpanjang !bat mata, tetapi juga untuk mengurangi t!ksisitas intra!kular !bat tertentu seperti antimetab!lites, antivirus dan antibi!tik untuk retina. Sebagai "!nt!h, lip!s!m&en"apsulated am%!terisin $ menghasilkan t!ksisitas kurang dari larutan am%!terisin $ k!mersial ketika disuntikkan intravitreal. 0ip!s!m juga telah digunakan untuk mempelajari pelepasan dan distribusi dyes, yang men"erminkan integritas k!nstitusi pembuluh darah retina. njeksi intravitreal langsung !bat lip!s!mal&en"apsulated telah ditingkatkan untuk waktu yang diperpanjang dalam vitre!us pada kelin"i. 0ip!s!mal enkapsulasi dari antivirus, G'M'H, mengurangi e%ek ra"un ke retina dan memberikan tingkat terapeutik terhadap HM7 retinitis hingga ? bulan. 23
$i!distribusi deksametas!n s!dium %!s%at telah dievaluasi setelah pengiriman intra!kular pada kelin"i. 0ip!s!m ditemukan untuk mengikat berbagai jaringan !kular termasuk retina, iris, k!rnea dan s"lera. Menggunakan k!l!id pada lip!s!m, menunjukkan bahwa lip!s!m terikat retina yang melekat pada membran yang membatasi bagian dalam dan tidak menembus sel&sel dalam retina. Gal ini menunjukkan bahwa lip!s!m yang "!"!k untuk pengiriman ditargetkan ke daerah tertentu. 0ip!s!m sensitive panas yang mengandung "arb!Iy%lu!res"ein juga telah digunakan untuk menguji p!tensi lip!s!m untuk pengiriman !bat yang ditargetkan untuk area tertentu di retina. 0ip!s!m untuk memberikan sikl!sp!rin A 8HSA9 telah dimasukkan ke dalam perisai k!lagen. Sistem pengiriman ini memberikan tingkat tertinggi HSA baik k!rnea dan s"lera dengan tingkat yang lebih tinggi pada a>ue!us hum!r dibandingkan dengan unen"apsulated dan "apsulated HSA tetapi tidak dimuat ke perisai k!lagen. /elemahan utama yang berhubungan dengan lip!s!m adalah penyimpanan yang pendek dan kesulitan dalam penyimpanan, kapasitas !bat& l!ading terbatas dan ketidakstabilan di sterilisasi dan akhirnya, terjadi penglihatan kabur sementara setelah suntikan intravitreal. Meskipun kelemahan ini, mereka memiliki p!tensi sebagai sistem pengiriman !bat karena mereka terdiri dari :at& :at yang tidak bera"un dan sangat bi!degradable. Mi"r!parti"ulates dan nan!parti"les Disp!sisi intra!kular dari antivirus mikr!enkapsulasi dan nan!en"apsulated telah menarik bagi beberapa kel!mp!k. /e"uali gangguan sementara penglihatan, menarik sebagai sistem pengiriman !bat, terutama karena kemampuan mereka mengikat jaringan intra!kular tertentu. /edua mikr!s%er dan nan!partikel dipertahankan dalam mata untuk waktu yang lama dan memberikan sustained release !bat. Mi"r!parti"ulates untuk pengiriman !bat intra!kular telah di%!rmulasikan sebagai= J Mi"r!parti"ulates er!dibel J partikulat muk!adhesi% J pG partikulat resp!nsi% J sistem lateks J resin pertukaran i!n. ).2.)
ntra!"ular mplant Sustained !bat tetes mata merupakan pendekatan baru dalam meng!bati in%eksi intra!kular kr!nis pada k!ndisi di mana pemberian sistemik disertai dengan e%ek samping yang tidak diinginkan dan suntikan intravitreal diulang membawa risik! in%eksi. 'emberian !bat dengan implan atau perangkat dep!t adalah tekn!l!gi berkembang sangat pesat di terapi mata. 'erangkat mata implan telah dikembangkan yang melayani dua tujuan utama= J 'elepasan !bat pada tingkat !rde n!l, meningkatkan selektivitas kerja !bat J 'elepasan !bat selama beberapa bulan, sehingga mengurangi %rekuensi administrasi.
24
3sm!ti" Minipump 'ertama diselidiki menggunakan m!del kelin"i end!phthalmitis pada tahun +464. Minipump !sm!tik ditanamkan subkutan di daerah telinga. 'erangkat ini terhubung pipa yang diarahkan ke r!ngga vitre!us. 'erangkat ini diuji untuk pengiriman gentamisin dan berhasil mempertahankan d!sis dihitung dari *,*+ mg @ jam selama 2, hari. Desain yang sama telah diteliti pada hewan, tetapi keberhasilan variabel dan tidak ada telah men"apai penerimaan klinis. /ekurangan dalam terapi intra!kular saat menggunak an implan meliputi= J isik! end!phthalmitis atau ablasi retina J 'endek dan @ atau durasi variabel terapi J persyaratan untuk !perasi pengangkatan implan dalam kasus implan p!limer n!n& degradable J evaluasi t!ksisitas jaringan dan keamanan p!limer. ).2.1
!nt!ph!resis !nt!ph!resis adalah sistem pengiriman !bat baru yang melibatkan penggunaan arus listrik untuk menggerakkan i!n bermuatan melintasi membrane. Teknik ini menghasilkan gradien p!tensial listrik yang mem%asilitasi pergerakan i!n :at terlarut. !nt!ph!resis memiliki sejarah panjang dan awal penggunaan did!kumentasikan tanggal +62*. -leksibilitas dari teknik ini telah membuatnya menjadi alat investigasi yang berguna untuk pengiriman !bat l!kal di beberapa bidang ked!kteran, termasuk dermat!l!gi, ked!kteran gigi, !%talm!l!gi, TGT dan untuk pengiriman sistemik pr!tein dan peptida. Daya tarik met!de terletak pada si%at n!n&invasi% dan kesesuaian untuk mentrans%er berat m!lekul tinggi, i!n bermuatan. /euntungan dalam pemberian !bat l!kal terletak dalam mengurangi risik! e%ek samping dan memberikan alternati% penting untuk pemberian parenteral. Dalam !%talm!l!gi, baik pemberian !bat trans&s"leral dan trans"!rneal telah dipelajari. 3bat diteliti meliputi %lu!res"ein, t!bramy"in, gentamisin, tikarsilin, "e%a:!lin, deksametas!n dan ket!"!na:!le. !nt!ph!resis telah ditemukan aman dan e%ekti% dalam memberikan d!sis yang diperlukan se"ara l!kal. /e"uali untuk lid!"aine, yang telah diuji pada sukarelawan manusia, semua !bat lain telah diuji pada kelin"i. B%ek etin!t!Ii" terkait dengan i!nt!ph!resis telah dievaluasi dengan mikr!sk!p !%talm!sk!pi langsung, mikr!sk!p "ahaya dan elektr!n. B%ek t!ksik sering dilap!rkan men"akup sedikit retina dan luka bakar "h!r!idal dan pigmen retina epitel dan nekr!sis "h!r!idal, edema epitel k!rnea, kekeruhan k!rnea dan in%iltrasi sel p!lim!r%!nuklear. /ekurangan i!nt!ph!resis seperti e%ek samping gatal, eritema dan iritasi umum. Meskipun teknik ini ditemukan "!"!k untuk berbagai senyawa seperti NSADS, antivirus, antibi!tik, anestesi dan gluk!k!rtik!id.
25
$A$. 'BM$AGASAN
Mata adalah !rgan indera yang k!mplek dan peka "ahaya. Mata terdiri dari k!rnea, s"lera, uvea, iris, badan siliar,k!r!id, retina, lensa badan ka"a dan hum!r aku!s. 'ada system penghantarannya dapat terbagi melalui = • • •
T!pi"al Sistemik Dan intra!"ular
'ada system penghantarn intra!"ular dapat dilakukan se"ara 'enanaman implant, suntik intravitreal dan i!nt!ph!resis. a. njeksi ntravitreal 26
'ada system ini !bat yang telah disuntikkan akan berdi%usi melalui gel vitre!us dengan sedikit pembatasan di%usi. ;ntuk sebagian besar !bat k!e%isien di%usi melalui hum!r vitre!us dengan melalui air. /emudian setelah !bat diidstribuskan ke dalam seluruh hum!r vitre!us !bat akan dieliminasi se"ara "epat. Di karenakan pada system ini sebagian terdapat beberapa gangguan pada segmen p!steri!r maka menggunakan lip!s!m dan mi"r!parti"ulat. Dimana lip!s!m dan mi"r!parti"ulat ini adalah system yang diran"ang untuk melepaskan !bat yang dikemas se"ara bertahap dan selama jangka waktu tertentu. b. ntra!"ular mplant ntra!"ular implant
merupakan system penghantaran obat
yang dibuat untuk menghantarkan obat dengan kecepatan tertentu , dengan periode waktu diperpanjang. Dimana system ini digunakan pada kondisi dimana pemberian sistemik disertai dengan efek samping yang tidak diinginkan dan suntikan intravitreal diulang yang membawa resiko infeksi. Impant dapat berbentuk: 1.
Polymer ada degradable dan non!degradable"
#.
$ini!pumps energy secara mekanisme osmosa atau mekanik"
". !nt!ph!resis !nt!ph!resis merupakan system penghantaran atau pengiriman !bat yang melibatkan arus listrik untuk menggerakkan i!n bermuatan melintasi membrane. 'ada teknik ini akan menghasilkan gradient p!tensial listrik yang mem%asilitasi pergerakna i!n :at terlarut.
27
BAB.I PENUTUP Kes(,ulan
+. Anat!mi mata /!rnea,iris,uvea,S"lera • etina, lensa,$adan siliar dan hum!r aku!s • ). Sisem penghantaran Terdapat beberapa rute penghantaran !bat melalui mata = se"ara t!pi"al, sistemik dan intra!"ular. 'ada intra!"ular terdapat beberapa "ara penghantaran yaitu= injeksi intravitreal, intra!"ular implant dan i!nt!ph!resis. 1. 'erjalanan 3bat a. T!pikal 3"ular abs!rpsi • Dapat melalui jalur "!rneal dan n!nk!rneal Sistemik abs!rpsi • b. ntra!"ular njeksi intravitreal • Diberikan melalui gel vitre!us dan didistribusikan ke seluruh hum!r vitre!us yang kemudian dieliminasi melalui rute anteri!r dan p!steri!r diretina ntra!"ular implant • Minipum !sm!ti" akan ditanamkan subkutan di daerah telingan. /emudian perangkat ini trehubung pipa yang diarahkan ke r!ngga vitre!us. i!nt!ph!resis • 2. -akt!r P%akt!r yang mempengaruhi perjalanan !bat Nas!la"rimal drainage • pG • tegangan permukaan • dan !sm!lalitas • . -akt!r yang Mempengaruhi $i!availabilitas ntra!"ular= 28
. 'emasukan dan pengeluaran dari 0a"rimal %luids. 5. B%isiensi pengeringan nas!&la"rimal. 6. nteraksi!bat dengan pr!tein dari 0a"rimal %luid. ?. 'engen"eran dengan air mata. DA)TAR PUSTAKA
-i%i Quliyanti,)*+2,system penghantaran !bat !pthalmik, ;niversitas slam Negeri Syari% Gidayatullah, (akarta Diakses tanggal = )6&++&)*+ pukul = +6.+ Adi Rugatama, S.-arm., Apt., Sistem 'enghantaran !bat melalui mata, ;niversitas (endral S!edirman, 'urw!kert! Diakses tanggal = +4&++&)*+ pukul =*?.1? https=@@adiyugatama.%iles.w!rdpress."!m@)*+)@*1@sp!&!pthalmi"+.pptI
29
