BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang Penggunaan obat melalui jalur intranasal bukan merupakan pencapaian baru dalam sistem
penghantaran obat. Penghantaran obat nasal, dahulu digunakan secara sistemik terutama untuk obat obat golonga golongan n psikote psikoterap rapi. i. Tetapi etapi dalam dalam perkem perkembang bangan an teknol teknologi ogi farmas farmaseti etika ka modern modern,, penghantaran obat nasal sering kali dipilih untuk terapi dengan efek lokal dari pada sistemik. Penghantaran obat melalui nasal digunakan untuk terapi seperti alergi nasal, kongesti nasal, dan efek nasal yang rutin dilakukan. Kemajuan bioteknologi, biologi molekular, dan farmakologi menyediakan banyak protein endogen dan molekul peptida untuk penggunaan terapetik, dengan penghantaran molekul secara intran intranasa asal. l. Minat Minat terbaru terbaru dalam dalam penghan penghantar taran an obat secara secara nasal nasal dari dari moleku molekull konvens konvension ional al menggambarkan keinginan dari industri farmasi untuk memperpanjang masa hidup obat yang digunakan secara intranasal. Permeabilitas yang baik dari mukosa nasal dengan permukaan yang luas luas mengh menghas asil ilka kan n efek efek onse onsett tera terapi pi yang yang cepat cepat.. Keun Keuntu tung ngan an yang yang cukup cukup menar menarik ik dari dari penghantaran obat secara nasal yaitu target dari sistem saraf pusat dapat melewati sawar darah otak.
1.2
Tujuan 1. Memahami Memahami mekanisme mekanisme kerja rug elivery elivery !ystem !ystem "ntranasal "ntranasal #. Memahami Memahami mekanisme mekanisme penyerapan penyerapan dan dan faktor faktor apa saja saja yang mempengar mempengaruhi uhi penyarapan penyarapan intranasal. $. Memaham Memahamii berbaga berbagaii bentuk bentuk sediaan sediaan obat intranas intranasal al serta serta keuntungan keuntungan dan keterb keterbata atasan san pemberian obat melalui "ntranasal rug elivery !ystem.
1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Drug Delivery Syte! Intranaal rug elivery !ystem "ntranasal %! "ntranasal& merupakan sistem penghantar obat
melalui hidung. Mukosa hidung telah dianggap sebagai rute pemberian obat untuk mencapai absorp absorpsi si yang yang lebih lebih cepat cepat dan lebih lebih tinggi tinggi karena karena dapat dapat mengur mengurangi angi aktivitas aktivitas dari dari salura saluran n pencernaan, mengurangi aktivitas pankreas, dan aktivitas en'imatik lambung, P( netral pada mukus hidung akan mengurangi aktivitas gastrointestinal. )eberapa tahun terakhir banyak obat telah terbukti mencapai bioavailabilitas yang lebih baik ke sistemik melalui rute pemberian hidung dibandingkan dengan rute pemberian oral.
2.1.1 2.1.1
Kele"i#a Kele"i#an n Dan Keter Keter"ata "ataan an Peng#a Peng#antar ntaran an $"at $"at %elalui %elalui Naa Naall
Kelebihan penghantaran obat melalui rute nasal antara lain* 1. !ebua !ebuah h area area perm permuka ukaan an besa besarr ters tersed edia ia untu untuk k depos deposis isii obat obat dan peny penyer erap apan. an. +uas +uas permukaan penyerapan yang efektif daerah epitel hidung lebih tinggi karena terdapat mikrovili. #. pit pitel el hidun hidung g tipi tipis, s, berp berpor orii %ter %terut utam amaa bila bila diba dibandi ndingk ngkan an denga dengan n permu permuka kaan an epite epitell lainnya& dan terdapat banyak pembuluh darah. (al ini menjamin tingkat penyerapan dan transportasi 'at yang cepat diserap ke dalam sirkulasi sistemik untuk inisiasi tindakan terapeutik. $. !ebuah !ebuah basement basement membran membran berpori berpori endote endotell yang yang menimb menimbulk ulkan an tidak ada pembat pembatasa asan n untuk mengangkut obat ke sirkulasi umum. -. at yang diabsorb diabsorbsi si diangkut diangkut langsung langsung ke sirkulasi sirkulasi sistem sistemik ik sehingga sehingga dapat menghindar menghindarii terjadinya fist terjadinya fist pass metabolism yang metabolism yang biasanya terjadi melalui pemberian oral. /. alam alam beberapa beberapa kasus, kasus, obat obat dapat dapat disera diserap p langsu langsung ng ke !!P setela setelah h pember pemberian ian melalui melalui nasal. 0. !ecara !ecara umum, aktivit aktivitas as en'imati en'imatik k dari dari epitel epitel hidung hidung lebih lebih rendah dibandi dibandingka ngkan n dengan dengan "T atau hati dan bioavailabilitas yang lebih tinggi dapat dicapai dari obat terutama protein dan peptida. !elain itu, inhibitor en'im lebih efektif melalui nasal daripada oral karena tingkat pengenceranpada pengenceranpada pemberian oral lebih tinggidibandingka tinggidibandingkan n pemberian pemberian melalui nasal. 2
2. Pasien Pasien bisa melakuk melakukan an pengobata pengobatan n sendir sendirii yang tidak tidak hanya menurunka menurunkan n biaya biaya terapi terapi tetapi juga meningkatkan kepatuhan pasien. 3isiko over4dosis relatif rendah dan hidung dapat menghapus obat berlebih yang tidak terserap. terserap. )eberapa keterbatasan penghantaran obat melalui rute nasal antara lain* 1. (anya obat obat yang diform diformulasi ulasi secara secara khusus khusus yang yang dapat diberi diberikan kan intranasal intranasal #. 5pli 5plika kasi si juml jumlah ah besa besarr akan akan mengg enggan angg ggu u fung fungsi si norm normal al hidu hidung ng %pen %penci cium uman an dan dan pelembaban udara& dan juga dapat menyebabkan irreproducibilitydari rejimen dosis akibat drainase atau penghilangan dosis akibat bersin. $. Porositas Porositas tinggi tinggi dari epitel epitel hidung hidung masih masih belum cukup cukup untuk penyerapan penyerapan semua semua senyawa senyawa terutama senyawa yang hidrofilik dan molekul yan g besar seperti protein. -. Mukosa hidung hidung bersifat bersifat en'imatis en'imatis aktif aktif meskipun meskipun pada tingkat tingkat lebih rendah rendah dibandingkan dibandingkan dengan "T.
2.2
Ana Anat&! t&!i Dan Dan 'i 'ii&l i&l&g &gii Hi( Hi(u ung Pada manusia dan hewan fungsi utama dari rongga hidung adalah untuk bernafas dan
sebagai indra pencium. !elain itu rongga hidung juga memiliki fungsi yang penting dalam aktivitas perlindungan dengan menyaring %filter&, menghangatkan dan melembabkan udara yang masuk sebelum mencapai saluran nafas yang paling dalam. 3ongga hidung dibagi menjadi dua bagian yang dipisahkan olehnasal septum dan membentang dari d ari bagian depan%posterior& sampai nasofaring,ruang depan hidung %vestibula&, membuka ke wajah melaluilubang hidung )*a!"ar 5trium m adalah adalah daerah daerah perali peralihan han antara antara ruang ruang depan depan dan daerah daerah pernap pernapasa asan. n. aerah aerah 1+. 5triu pernapasan %conchae hidung atau turbinat& merupakan bagian utama dari rongga hidung, h idung, daerah pernafasan ini dibagi menjadi $ bagian yaitu superior, tengah dan inferior. aerah pernafasan menyediakan permukaan yang luas.
3
ambar 1. !truktur 5natomi (idung !el4sel epitel yang terdapat di hidung bagian depan %vestibula& terdiri atas sel skuamosa dan keratin dengan kelenjar sebaceous %minyak& menyebabkan vestibula sangat tahan terhadap dehidrasi dan dapat menahan 'at berbahaya dari lingkungan. 5trium terdiri atas epitel transisi yang diselingi dengan sel goblet, saluran seromucus serta kelenjar seromucus subepitel yang menutupi wilayah pernafasan %turbinates&. !elain atrium, terdapat pula sel4sel yang aktif memiliki silia dengan mikrovili untuk melindungi daerah pernafasan. !etiap sel memiliki sekitar166 silia dan $66 mikrovili. Tabel dibawah ini menggambarkan bagian struktural dan anatomi hidung dan relevansinya dalam permeabilitas obat. )erikut adalah tabel yang menjelaskan tiap bagian di dalam rongga hidung.
4
Tabel 1. )agian 3ongga (idung aerah 7estibula
5trium
!truktur Terdapat rambut hidung pitel terdiri atas sel epitel s8uamosa dan keratin Merupakan daerah transepitelial, pada bagian* 5nterior sel s8uamosa terstratifikasi Posterior sel s8uamosa terstratifikasi semu dengan mikrofili Terdiri atas sel kolumnar bersilia terstratifikasi dengan mikrofili %$669sel& Memiliki -er!ukaan -aling lua Mendapatkan #ail ekrei nasal yang -aling "anyak karena terdapat kelenjar seromukus, duktus nasolakrimal dan sel goblet Terdapat sel saraf olfaktori yang bersilia yang berperan dalam persepsi penciuman )agian atas terdapat sel bersilia dan bagian bawahnya terdapat epitel s8uamosa
Permeabilitas ,en(a#* karena mengandung sel keratin yang keras ,en(a#* karena permukaan yang sempit dan terdapat sel s8uamosa terstratifikasi pada bagian anterior
3espiratori
:lfaktori
;asofaring
Paling -er!ea"el * karena memiliki permukaan yang paling luas dan paling banyak terdapat pembuluh darah
Ake langung -a(a airan ere"r&-inal
Melanjutkan aliran dari rongga hidung
alam proses absorbsi obat yang diberikan melalui rute intranasal daerah yang paling berperan adalah daerah respiratori. aerah respiratori juga disebut conchae dan sering digambarkan dengan epitel kolumnar bersilia yang bertingkat. aerah ini merupakan daerah paling luas dan merupakan daerah utama untuk absorbsi obat ke sirkulasi sistemik. aerah respiratori dibagi menjadi tiga bagian, yaitu daerah superior, tengah dan inferior. !truktur ini bertanggungjawab untuk melembabkan dan mengatur udara yang dihirup. iantaranya terdapat bagian yang disebut meatus yang merupakan jalan dimana aliran udara dihasilkan untuk menjamin kontak udara yang dihirup dengan permukaan mukosa pernafasan. aerah pernafasan memiliki empat jenis sel epitel yaitu* sel kolumnar bersilia, sel kolumnar tidak bersilia, sel goblet dan sel basal.
5
masing daerah dari rongga hidung. Pada daerah inferior sekitar 1/4#6= merupakan sel yang bersilia dan sekitar 06426= tidak bersilia. )anyaknya jumlah sel yang tidak bersilia menunjukkan keutamaan daerah ini untuk absorbsi melewati epitel hidung. !el kolumnar memiliki beberapa mikrovili %sekitar $66 mikrovili tiap sel&, banyaknya jumlah mikrovili meningkatkan luas permukaan sehingga kapasitas absorbsi di rongga hidung cukup tinggi. Mukosa hidung merupakan daerah penting untuk penghantaran obat secara sistemik, terdiri dari epitelium, membran dasar dan lamina propia. Pada kondisi fisiologis epitel nasal dilapisi mukus tipis yang disekresi oleh kelenjar sekretori dan sel goblet. ranul sekret ini mengandung musin, glikoprotein yang menentukan viskositas mukus. +apisan mukus nasal hanya />m dan terbagi menjadi dua lapisan yang berbeda, yaitu bagian eksternal yang tebal dan viskus serta bagian internal yang lebih cair. Kelenjar submukosa merupakan kelenjar yang mensekresi mukus paling banyak, mukus juga disekresi oleh sel goblet. Mukus yang disekresi merupakan campuran kompleks yang terdiri dari sekitar ?/= air, musin #=,1= garam, 1= dari protein lain seperti albumin, imunoglobulin,liso'im dan laktoferin, dan lipid 1=. Kehadiran musin di dalam lapisan mukus penting karena dapat menangkap obat dengan berat molekul yang besar seperti protein dan peptida. @ungsi fisiologis mukus hidung antara lain* 1. #. $. -. /.
Melindungi mukosa secara fisik dan en'imatis Mukus memiliki kapasitas menahan air Menghambat aktivitas listrik permukaan Memungkinkan perpindahan panas yang efisien !ebagai perekat dan materi partikulat transportasi menuju nasofaring !alah satu fungsi dari saluran pernapasan bagian atas adalah untuk mencegah 'at
berbahaya %alergen, bakteri,virus, racun dll& agar tidak mencapai paru4paru. Ketika 'at4'at tersebut melewati atau larut dalam mukus di lapisan rongga hidung, maka silia akan mengantarkannya menuju nasofaring untuk dibuang ke "T.
2./
Pe!"erian Se(iaan Intranaal Drug Delivery Syte! 5da beberapa jenis system pengiriman obat, yang telah lama digunakan untuk pengiriman obat untuk rongga hidung, seperti semprot hidung, tetes hidung,semprot aerosol dan insufflators. Tabel1, diberikan daftar obat yang telah diberikan intranasal untuk
6
pengobatan sistemik dan jenis obat pengiriman perangkat yang digunakan !arana pengiriman dan perangkat untuk administrasi intranasal obat %Putheti dkk * #66?&.
Tabel 1. alat dan cara pemberian obat intranasal
Pemilihan bentuk sediaan tergantung pada obat yang digunakan, indikasi, pasien dan pemeriksaan terakhir. mpat formulasi dasar yang harus dipertimbangkan yaitu larutan, emulsi, dan bubuk kering. !istem penghantar sediaan untuk obat pemberian intranasal yaitu* a. !emprot hidung Ketersediaan pompa dosis terukur pada nasal spray dapat memberikan dosis yang tepat dari #/4#66 Am. Bkuran partikel dan morfologi dari obat dan viskositas formulasi menentukan pilihan pompa dan perakitan %Kushwara* #611&. b. Tetes hidung Tetes hidung adalah salah satu yang paling sederhana dan nyaman dikembangkan untuk penghantaran. Kerugian utama dari ini adalah kurangnya presisi dosis tetes hidung mungkin tidak cocok untuk produk resep %Kushwara* #611&. c. ;asal gel Keuntungan dari nasal gel yaitu pengurangan dampak rasa karena mengurangi menelan, pengurangan kebocoran anterior formulasi, pengurangan iritasi dengan menggunakan 7
eksipien menenangkan9emolien dan sasaran pengiriman ke mukosa untuk penyerapan lebih baik %Kushwara* #611&. d. ;asal bubuk Keuntungan untuk bentuk sediaan serbuk hidung adalah tidak adanya bahan pengawet dan stabilitas superior formulasi. ;amun, kesesuaian bubuk formulasi tergantung pada kelarutan, ukuran partike, sifat aerodinamis dan iritasi hidung obat aktif dan9 atau bahan pembantu. Tetapi iritasi mukosa hidung dan pengiriman dosis terukur adalah beberapa tantangan formulasi. Bmumnya, penyerapan bertindak melalui salah satu dari mekanisme berikut antara lain menghambat aktivitas en'im, mengurangi kekentalan lendir atau elastisitas, penurunan pembersihan mukosiliar, dan melarutkan atau menstabilkan obat %Kushwara* #611&. e. "ntranasal mikroemulsi "ntranasal mikroemulsi merupakan salah satu pengiriman obat non4invasif untuk sirkulasi sitemik. 7yas %#660& telah melaporkan bahwa formulasi mikroemulsi clona'epam digabungkan dengan agen mukoadhesif dipamerkan timbulnya status epileptikus. alam penelitian lain, 7yas dkk dilaporkan cepat dan tingkat yang lebih besar dari transportasi obat ke dalam otak tikus setelah pemberian intranasal mukoadhesif mikroemulsi 'olmitriptan dan sumatriptan. Mukesh dkk %#66C& mempelajari pengiriman intranasal risperidone dan menyimpulkan bahwa jumlah yang signifikan dari risperidone dengan cepat dan efektid disampaikn ke otak dengan pemberian intranasal nanoemulsion mukoadhesif risperidone %Kushwara* #611&.
0&nt&# Se(iaan Intranaal $-tiN&e intranaal
ambar $. :ptinose "ntranasal 8
DiretHaler Naal
9
5lat ini dikembangkan oleh 3D irect (aler untuk mengatasi distribusi partikel. Partikel yang terdistribusi baik secara intranasal adalah yang berukuran #64$6 >m, tetapi untuk mencapai bagian olfaktori, partikel harus berukuran dibawah />m. Mekanisme kerja dari alat ini adalah %1& bagian mulut akan menimbulkan turbulensi udara di dalam alat ketika alat dihembuskan, %#& kompartemen alat akan menimbulkan pola hembusan udara yang bersifat turbulen, sehingga sirkulasi ini akan membantu dispersi obat, %$& saluran udara yang sudah berpola dan disertai obat akan langsung menuju olfaktori
ambar -. Prinsip dispersi serbuk secara simultan yang diterapkan pada irect(aler ;asal
10
ambar -. Penggunaan irect(aler ;asal dan Penutup baru Bntuk menggunakan alat ini, lepaskan penutup kemudian tahan alat agar obat yang berada di bawah tidak tumpah. Tipe 1 memiliki pembungkus alumunium pada bagian dalam sehingga harus dibuang terlebih dahulu. Tipe # memiliki pengait untuk mengaitkan bagian penghubung mulut dan hidung. Tarik hingga terdengar bunyi klik. )agian mulut dimasukkan kedalam mulut, dan bagian hidung dimasukkan kedalam hidung. Kemudian hembuskan udara ke alat. Ketika udara dihembuskan, softpalate akan menutup sehingga kemungkinan obat tertelan akan berkurang.
ambar /. Kombinasi obat nasal dengan oral Bntuk mendapatkan pengobatan yang lebih optimal, direct(aler ;asal kini dibuat dengan kemasan baru, dimana pengobatan intranasal digabungkan dengan pengobatan oral sehingga menghasilkan bentuk sediaan seperti gambar /.
Pr&(ukPr&(uk Intranaal ang Bere(ar Di-aaran Diantaranya A(ala# Se"agai Berikut3 1. Eontoh produk nasal spray
11
;ama produk Pabrik Kemasan Komposisi "ndikasi Mekanisme obat
osis
Pemberian Eara Menggunakan
* * * * * *
;asacort 5F ;asal !pray !anofi 5ventis !emprot hidung // mcg9semprot G 1#6 dosis Triamcinolone acetonide Terapi simpatomatik rinitis alergi musiman dan menahun Termasuk golongan kortikosteroid hidung. @armakologi*@armakodinamik* Triamcinolone asetonid ini merupakan turunanyang lebih kuat dari triamsinolon dan sekitar C kali lebih efektif dibandingkan prednison. Kortikosteroid sangat efektif untuk mengobati penyakit alergi pada manusia. ;asacort 5F tidak memiliki efek adanya tanda dan gejala alerginya. Perbaikan dalambeberapa gejala pasien yang mungkin terlihat dalam hari pertama terapi dengan ;asacort 5F dan pemulihan dapat diperkirakan dalam $4- hari. Ketika;asacort 5F dihentikan sebelum pada waktunya, gejala mungkin akan kambuh selama beberapa hari. alam penelitian klinis yang dilakukan pada orang dewasadan anak4anak dengan dosis sampai dengan --6mcg9hari intranasal, tidak ada penekanan adrenal%(P5& aksis hipotalamus4hipofisis yang telah diamati. * Bntuk dewasa dan anak H 1# tahun * ##6 mcg %# semprotan tiap lubang hidung& 1 kali sehari. Bntuk pemeliharaan * 116 mcg9hari %1 semprotan tiap lubang hidung& * (anya untuk penggunaan hidung. * 1. !ecara perlahan meniup hidung untuk membersihkan lubang hidung, jika diperlukan. #. +etakkan ujung semprot ke dalam1lubang hidung 12
%ujung tidak harus mencapai jauh ke dalam hidung& dengan
kepala
membungkuk
ke
depan
agar
semprotan akan berusaha menuju hidung bagian belakang. $. 5rahkan ujung langsung kembali ke dalam hidung. Menutup lubang hidung lainnya dengan jari. Memompa
semprotan
dengan
menekan
kuat
botolnya dan menghirup perlahan sekaligus. Blangi tata cara lubang hidung bagian lain. -. Blangi langkah4langkah jika diperintahkan untuk penggunaan I 1semprotan perlubang hidung. /. (indari meniup hidung selama 1/ menit setelah pemberian dosis. Bntuk hasil terbaik, ;asacort 5F harus digunakansecara teratur.
Peringatan
fek samping
Pasien yang mendapat terapi jangka panjang kortikosteroid sistemik. "nfeksi T) aktif atau tenang, infeksi virus, bakterial, fungi sistemik atau herpes simpleG okular yang tidak diterapi.
13
#. Eontoh produk nasal drops *
;ama produk Pabrik Kemasan Komposisi "ndikasi
Mekanisme obat
osis dan pemberian
Peringatan
* * * * *
)reathy ;asal rops ;ovell Pharma tetes hidung, dus, botol J $6 ml. ;aEl Bntuk melembabkan membran nasal yang kering dan meradang karena pilek, alergi, kelembaban yang rendah, perdarahan hidung minor dan iritasi hidung minor lainnya. )reathy nasal dropsberupa larutan isotonis setara dengan larutan * isotonis ;atrium Klorida 6,?=. )reathy bekerja memperkecil sekresi mukosa sehingga membantu membuang mukus dari hidung dan sinus. )reathy tetes hidung dapat digunakan untuk anak dan bayi 1 bulan * ke atas. Teteskan 1# tetes )reathy pada masing4masing lubang hidung, atau sesuai dengan petunjuk dokter. apat diulang beberapa saat kemudian.
14
$. Eontoh Produk ;asal gel *
;ama produk Pabrik Kemasan Komposisi
* 5yr !aline ;asal el * ).@. 5scher D Eo., "nc. +eneGa, K! 00#1? C664$#-41CC6 * Tube gel 6./ : 9 1-.1 g * 5ir, Methylluceth416, Propylenelycol, lycerin, liseril poly methacrylate, Triethanolamine, 5loe )arbadensis+eaf
"ndikasi
* Membantu melembab kan dan menenangkan hidung kering karena pilek, mimisan, penerbangan, keringnya musim dingin, sinusitis kronis, alergi, masa kehamilan, pernapasan mulut, Terapi oksigen, kelembaban yang rendah.
Mekanisme obat
* 5yr !aline ;asal el dengan !oothing 5loe adalah bantuan non4 obat untuk kering, iritasi saluran hidung. !etiap semprotan mengirimkan kabut natrium klorida gel ke dalam lubang hidung 5nda untuk melembab kan mereka dan menjaga agar terhidrasi dan nyaman selama berjam4jam. Karena tidak mengandung obat, jadi tidak perlu khawatir tentang efek samping sistemik .5yr aman digunakan dengan obat dingin atau alergi lainnya. !emprotan 15
hidung saline adalah salah satu bentuk yang paling umum direkomendasikan alergi pelega oleh dokter karena profil keamananyang sangat baik. osis dan pemberian
* :leskan 5yr el dilubang hidung saja bila dirasa perlu. unakan pada siang hari dan sebelum tidur untuk mencegah pengeringan dan pengerasan kulit. 1. Bleni ujung bungkus untuk memastikan jenuh gel lidi kapas. #. !obek bungkus yang terbuka digaris putus4putus dan keluarkan lidi kapas. $. :leskan gel dalam lubang hidung pertama.
Peringatan
*
-. Eontoh produk ;asal inhaler
;ama produk Pabrik
* 7icks "nhaler * PT aria47aria 16
Kemasan Komposisi "ndikasi osis dan pemberian
Peringatan
* Tube inhaler 4 6,/ ml * Menthol 1?2 mg, Kamper 1?2 mg,Metil salisilat D @ir ;eedle Minyak !iberia * Melegakan hidung tersumbat karena pilek * unakan hanya dalam posisi tegak. (irup dalam4dalam melalui tiap lubang hidung, membuat bernafas terasa lega dan sejuk. unakan tiap kali diperlukan. )ila sakit berlanjut, konsultasi ke dokter. Bntuk obat luar.
/. Eontoh produk nasal powder *
;ama produk Kemasan Komposisi beserta "ndikasi
osis dan pemberian
* 5llerge'e * )luespring * ry powder spray 4 #,/ mg9semprot G #66dosis%/66mg& * )ubuk ultra4halus terbuat dari Kalibichoromicum dan basis selulosa microni'ed. 5llerge'e bekerja dengan cepat, tidak akan membahayakan hidung dan tidak ketergantungan. Kalibichromicum* bahan homeopati yang digunakan untuk meredakan gejala bersin4bersin, kongesti sinus, dan pilek yang berhubungan dengan alergi dan alergi serbuk bunga. !elulosa* bagian utama dari dinding sel tanaman, yang mana ketika dimikronisasi membentuk serbuk halus %partikel4partikel kecil dasar selulosa&. * !atu pelepasan menekan sekitar #,/mg powder 5llerg e'e. Pemberian lebih dari1kepulan ke setiap lubang hidung sebelah 17
dapat mempercepat menghilangkan gejala. Blangi sesuai kebutuhan dan setelah setiap kali 5nda meniup hidung 5nda. 1. Tekan botol sedikit menjauh. Tes tekanan yang dibutuhkan untuk mengatur dosis yang ideal, yakni sekiranya kepulan dua inci powder. #. !ecara perlahan meniup hidung 5nda. $. (embuskan napas. -. +etakkan salah satu jari pada salah satu lubang hidung untuk menutupnya. /. +etakkan 5llerge'e botol no''le dalam lubang hidung sebelahyang berlawanan 0. Perlahan namun kuat pencet sisi botol untuk memberikan satu kepulan9semprotan
powder
5llerge'e
perlahan. 2. Tunggu dua detik dan lalu
sambil
menghirup
perlahan tarik napas agar
memungkinkan bubuk 5llerge'e menembus ke dalam saluran hidung.
Blangi langkah
$42
pada lubang hidung yang
sebelahnya.
2.4
Per"e(aan Intranaal DDS (engan K&nveni&nal Pemberian obat secara nasal sekarang ini adalah cara yang popular untuk menangani
penyakit pernafasan dan juga mengatur pemberian obat4obatan bebas%:TE& pada kondisi sinus, seperti hidung mampet atau alergi. !emprotan nasal, botol tekan, atau obat tetes hidung adalah sebagian dari metode pemberian obat langsung yang umum dan biasanya dipilih oleh konsumen pada swamedikasi ataupun pada obat resep untuk pilek atau alergi. Bntuk pasien yang tidak menyukai cara spray9semprot kedalam hidung atau bagi pasien yang tidak memungkinkan adanya terapi nebulisasi,dapat digunakan cara oles9swab. )eberapa pabrik obat sedang mengembangkan cara penggunaan aplikator dosis tunggal, yang dapat melapisi lubang hidung dengan cairan atau gel. Pada pilek, selain untuk mengobati, swab juga dapat terserap oleh saluran hidung. Pada intinya, pemberian obat langsung ke hidung9daerah nasal adalah dosis yang digunakan adalah seminimal mungkin, karena tidak sperti oral, yang harus memperhatikan metabolisme lintas pertama di hati. 5lat penyemprot9sprayer juga memiliki peranan penting. Penggunaan sprayer tradisional akan memiliki perbedaan jika digunakan oleh remaja dan orang tua, karena kekuatan penyemprotan yang berbeda. Bntuk itu, banyak perusahaan farmasi 18
yang mengembangkan alat yang dapat mengukur jumlah obat yang dikeluarkan secara simultan. ;5 %;ew rug 5pplication& menentukan bahwa pemberian obat nasal untuk gejala ataupun penyakin radang selaput lendir, hanya untuk pasien 1# tahun ke atas. Pada pemberian obat nasal menggunakan spray yang biasa, cairan berfungsi sebagai pembawa, obat9'at aktif hanya sebagian kecil dari total keseluruhan cairan tersebut. Tantangan formulasinya adalah mencari formula yang tidak akan merugikan pasien dan dapat diabsorpsi dengan baik oleh hidung, tetapi secara efektif dapat dipompa oleh pompa mekanik regular. Tantangan selanjutnya adalah membuat sediaan nasal yang juga dapat melewati sawar darah otak. Bmumnya, tradisional spray nasal, hanya mencapai sepertiga mukosa nasal, untuk itu banyak perusahaan farmasi yang mengembangkan sistem dispersi yang dapat memungkinkan obat dapat mencapai seluruh permukaan mukosanasal hingga paranasal. Teknologi seperti ini juga dapat digunakan untuk obat topikal agar dapat berpenetrasi lebih dalam dan obat oral agar dapat diasorpsi lebih baik lagi.!aat ini banyak dikembangkan obat nasal tanpa pengawet, yang dapat mengiritasi hidung dan mukosa. !elain itu, dikembangkan juga alat yang dapat mengirimkan obat menggunakan aktuator samping %side actuator&, bukan melaui bagian atas alat tersebut. rug delivery system intranasal atau sistem penghantaran obat intranasal adalah suatu teknologi penyampaian obat yang khas, diciptakan agar obat dapat mencapaitempat kerja di intranasal lebih optimal. Perbedaan ! intranasal dengan sediaan oral untuk penyakit nasal adalah tanpa proses 5M %absorbsi, distribusi, metabolisme,eksresi&, sehingga efek obat akan cepat tercapai, karena pemberiannya yang langsung mencapai tempat kerjanya.
K+)"(5; ! ";T35;5!5+ ")5;";K5; !"55; K:;7!":;5+
1. apat digunakan untuk berbagai macam terapi pengobatan, seperti* Kulit
!istemik
Pengobatan * 3hinitis 3hinosinusitis Polip hidung !inusitis akut @lu 7aksin Pengobatan * Migraine dan sakit kepala 19
:bat * !teroid 5ntihistamin "mmune modulators econgestan 7aksin ;euroaktif protein dan polipepetida
:tak
"nsomnia dan penenang :besitas iabetes 1 dan # Migraine dan sakit kepala "nsomnia dan penenang :besitas iabetes 1 dan # 5l'eimer dan Parkinson
:bat polar yang diabsorpsi sedikit pada " ;euroaktif protein dan polipepetida :bat polar yang diabsorpsi sedikit pada "
#. Target pemberian obat pada penanganan penyakit melalui daerah sekitar saluran nasal $. Pada bentuk obat konvensional, kerja tidak langsung pada tempatnya -.
20
BAB III PE%BAHASAN
/.1 Bi&5ar!ai DDS Intranaal /.1.1 %ekani!e A"&r"i $"at Intranaal
:bat yang diberikan melalui rute nasal untuk di absorbsi secara sistemik atau bereaksi pada sistem saraf pusat %!!P&, pertamakali harus menembus lapis mukus dan membran epitel sebelum mencapai sirkulasi darah atau langsung memasuki !!P. Mukus tidak akan menimbulkan masalah besar untuk partikel halus tidak bermuatan. !ebaliknya, partikel lebih besar atau molekul bermuatan dapat bermasalah jika melewati lapisan ini. !alah satu faktor pembatas kecepatan yang penting selama proses difusi obat melalui mukus adalah pengikatan %potensial& solute pada musin. Tipe interaksi adalah molekul asing dan mukus elektrostatik, hidrofobik, dan gaya van der waals. !truktur mukus sangat peka terhadap lingkungannya, seperti gangguan p(, suhu, tekanan osmotic, yang dapat menginduksi perubahan struktur lapisan ini. !ifat dinamik mukus dapat menyebabkan variasi transfer molekul dan lokasi penghantaran menuju epitel. Mekanisme absorpsi di daerah nasal meliputi* 1. Mekanisme Paraselular Mekanisme ini merupakan transport rute air (aqueous route), bersifat lambat dan pasif. Transport paraselular adalah transport obat polar yang berbobot molekul kecil %166 sampai #66 a& melalui pori hidrofilik dan celh sempit %tight junction& di antara sel4sel epitel yang bersebarangan. Tight junction adalah struktur dinamis diantara sel4sel yang dapat membuka dan menutup menurut inaktivasi mekanisne signaling. Bkuran tight junction berkisar $,? C,- 5. Mekanisme transport ini bergantung pada bobot molekul dan sifat hidrofilitas 'at. :bat berbobot molekul lebih besar dari 1666 alton menunjukkan bioavaibilitas yang buruk.
#. Mekanisme Transelular Mekanisme ini merupakan transport rute lipid %lipoidal route&. Transport transelular meliputi proses difusi aktif obat4obat lipofilik melalui interior sel. at dengan bobot molekul lebih 21
dari 1 ka seperti peptida dan protein ditransport secara transelular melalui endositosis. !elain itu, transelular dapat diperantarai karier di mukosa hidung seperti transporter kation organik dan transporter asam amino. Kecepatan transport obat lipofil bergantung pada sifat lipofilitasnya. $. Mekanisme Transitosis Mekanisme ini terjadi sebagai berikut* partikel diambil oleh vesikel, ditransfer menembus sel, dan akhirnya terdeposisi dalam ruang intertisial.
ambar #. 3epresentasi !kematik Transport Melewati pitel Pernapasan %1& paraselular, %#& transelular, %$& transitotik, %g& sel4sel goblet, %c& sel columnar bersilia dan %tj& pertemuan ketat %tight junction& N %b& sel4sel basal berlokasi pada lamina basal, %bl& disamping, lamina propia %lp& dengan %v& pembuluh darah. /.1.2 Pele-aan $"at Intranaal
!elain melalui lapisan mukus dan penetrasi melalui epithelium, 'at dapat pula mengalami metabolisme oleh en'im nasal yang berada pada mukosa. apat juga karena mekanisme normal secara fisiologi, yaitu mekanisme pengeluaran mukosiliari, obat mempunyai waktu terbatas %untuk absorbsi& dalam jaringan hidung. Keduanya merupakan faktor penting untuk kemungkinan absorbsi obat secara intranasal. Parameter farmakokinetika setelah pemberian obat yang diabsorbsi secara intranasal akan bervariasi besarnya dan tergantung dari sejumlah faktor seperti *
:bat itu sendiri
Perbedaan formulasi
!istem penghantaran obat 22
Pertimbangan akhir yang penting pula pada absorbsi intranasal adalah transfer %potensial& obat dari jaringan hidung langsung menuju sistem saraf pusat %!!P&. Tiga mekanisme potensial untuk penghantaran obat dari hidung langsung menuju otak yaitu * 1. :bat mencapai sirkulasi sistemik selanjutnya dapat melewati halangan darah4otak %)))&. #. :bat dapat melewati epithelium olfaktori melalui difusi sederhana, transitosis di mediasi reseptor, atau transfer paraseluler, selanjutnya 'at dapat menuju saraf !!P, atau memasuki otak melalui lamina propria. $. :bat dapat diambil melalui sel neuronal saraf olfaktori, mengalami transport aksonal4 intraseluler, dan memasuki otak melalui bulus olfaktori. Kemungkinan penetrasi langsung menuju !!P diperlukan untuk beberapa macam obat %tidak semua obat&.
/.1./
Perjalanan $"at Intanaal
5dapun perjalanan sistem pengantaran obat %drug elivery !ystem& "ntranasal dalam tubuh, adalah sebagai berikut * a. )entuk sediaan obat nasal dengan 'at aktif !ediaan nasal diformulasikan atau dirancang dengan sedemikian rupa untuk efek lokal b. @ase biofarmasetik obat dihisap melalui rongga hidung masuk ke dalam sirkulasi sistemik c. Ketersediaan farmasi obat siap untuk diabsorpsi :bat dalam bentuk 'at aktif terlarut siap untuk diobsorpsi yang selanjutnya 'at aktif akan distribusikan ke seluruh tubuh %sistemik& d. @ase farmkokinetik tidak terjadi Metabolisme pada hati. @ase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan setelah obat dilepas dari bentuk sediaan e. Ketersediaan hayati
obat untuk memberikan efek pada pasien dengan cara
berikatan dengan reseptor4reseptor yang ada dalam tubuh f. @ase farmakodinamik interaksi dengan reseptor ditempat kerja )ila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein membran
akan
menimbulkan respon biologis. Tujuan utama pada fase ini adalah optimisasi dari efek biologik g. fek terapi
obat pada akhirnya memberikan efek terapi atau pengobatan pada
pasien yang diharapkan dapat memberikan kesembuhan pada pasien 5dapun alur absorpsi dari jalur rute nasal yaitu sebagai berikut* 23
:bat dihirup melalui rongga hidung
partikel obat masuk melalui vestibula hidung,
melewati palatum %langit4langit mulut&, masuk ke turbinat inferior, kemudian masuk ke turbinat tengah hingga ke turbinat superior %mukosa olfactory&, menuju ke nasofaring kemudian masuk ke faring
melalui glotis
masuk ke dalam trakea
partikel
tersuspensi dalam aliran gas di di bronkus, selanjutnya partikel aliran gas tersuspensi di bronkiolus
partikel terdisfusi ke dalam alveoli, di dalam alveoli ini terdapat banyak
sekali pembuluh darah kapiler, di mana partikel 'at masuk ke dalam kapiler4kapiler pembuluh darah
berdifusi ke saluran darah %masuk ke dalam pmbuluh darah&, di dalam
pembuluh darah ini, partikel 'at akan berikatan bersama reseptor, selanjutnya obat akan terabsorpsi melalui neuron olfactory sekitarnya
menyerap melalui sel4sel pendukung dan kapiler
hingga terabsorpsi ke dalam cairan serebrospinal dan akan memberikan
efek sistemik yang diharapkan.
/.2 'akt&r yang !e!-engaru#i A"&r-i DDS Intranaal @aktor yang mempengaruhi penyerapan obat secara intranasal, yaitu * 1. 'akt&r 'ii&l&gi Naal a. Aliran (ara# Mukosa hidung disuplai oleh banyak aliran darah dan terdapat area permukaan yang besar
sehingga menjadikannya sebagai tempat absorpsi obat yang optimal. +aju aliran darah secara signifikan mempengaruhi absorpsi sistemik obat di hidung, sehingga lebih banyak obat yang melewati membrane dan mencapai sirkulasi darah. Mengingat bahwa kebanyakan absorpsi obat terjadi melalui difusi, aliran darah penting untuk menjaga gradient konsentrasi dari tempat absorpsi ke darah. :leh karena itu, vasokontriksi dan vasodilatasi pembuluh dapat mempengaruhi aliran darah serta kecepatan obat diabsorpsi. )eberapa penelitian dilakukan untuk mengevaluasi pengaruhnya. !ebagai contoh, (uang et al menyatakan bahwa fenilefrin, suatu agen vasokontriktor, menghambat absorpsi asam asetil salisilat di rongga hidung. Penelitian lain oleh Kao et al menetapkan bahwa absorpsi nasal dopamine relative lambat dan tidak sempurna kemungkinan disebabkan oleh efek vasokontriktornya. )erdasarkan observasi tersebut, dapat disimpulkan bahwa vasokontriksi menurunkan absorpsi obat secara nasal dengan mengurangi jumlah darah yang mengalir. ". Kliren !uk&iliar 24
Klirens Mukosiliaris %mucociliar clearance, MEE& adalah mekanisme klirens pada bronkus. +apisan mukus hidung berperan penting dalam pertahanan saluran pernafasan karena dapat menjaga paru4paru dari 'at asing, patogen dan partikel yang dibawa oleh udara yang terhirup. at4'at tersebut melekat pada lapisan mukus dan akan ditranspor ke nasofaring dan pada akhirnya ke saluran pencernaan. liminasi ini ditetapkan MEE dan mempengaruhi secara signifikan absorpsi obat secara nasal. sistem MEE digambarkan sebagai O conveyer belt” dimana silia memberikan kekuatan pendorong sedangkan mukus bertindak sebagai cairan lengket yang mengumpulkan dan membuang partikel asing. fisiensi MEE tergantung pada panjang, densitas dan frekuensi gerakan silia serta jumlah dan sifat viskoelastik dari mukus. !ecara singkat, semua faktor yang meningkatkan produksi mukus, dapat menurunkan kekentalan mukus atau meningkatkan frekuensi gerakan silia dapat meningkatkan MEE. Pada kondisi fisiologi, mukus diangkut dengan kecepatan / nm9menit dan waktu transit mukus dalam rongga hidung manusia dilaporkan 1/4#6 menit. ;ilai yang melebihi batas tersebut berarti abnormal dan menandakan gangguan MEE. emikian jika kerja MEE menurun, maka lamanya obat berada di mukosa nasal akan meningkat dan memperbesar permeasi obat. fek yang berlawanan teramati saat MEE meningkat. Pada kasus terakhir, penghentian dini dari pemberian obat secara nasal dari rongga hidung ke arah nasofaring, menurunkan jumlah absorpsi obat. Klirens produk obat dari rongga hidung juga dipengaruhi oleh tempat endapan. !uatu obat yang terakumulasi di bagian posterior hidung akan dikeluarkan lebih cepat dari rongga nasal dibandingkan obat yang terakumulasi di bagian anterior. (al ini dikarenakan MEE lebih rendah di bagian anterior hidung dibandingkan di bagian posterior yang lebih bersilia. i sisi lain, tempat akumulasi obat di hidung sangat tergantung pada bentuk dosis. :bat semprot %nasal spray& menyimpan obat di bagian anterior dibandingkan obat tetes %nasal drop&, sehingga menghasilkan klirens yang lebih rendah untuk obat yang diberikan dalam bentuk formulasi spray. :bat yang polar banyak dipengaruhi oleh MEE, karena obat tersebut kelarutannya sangat tinggi dalam mukus dan melewati membrane sangat rendah. !ehingga semua faktor yang mempengaruhi efikasi dan langkah MEE memungkinkan modifikasi profil absorpsi obat. !ebagai contoh, faktor lingkungan mempunyai pengaruh penting dalam MEE. Temperature dan sulfur dioksida menyebabkan reduksi yang signifikan dalam MEE, namun mekanisme tersebut tidak diketahui pasti. 5sap rokok menurunkan MEE karena dapat meningkatkan kekentalan 25
mukus dan atau mengurangi sejumlah silia. !elain itu, terdapat beberapa kondisi patologi dimana MEE tidak dapat bekerja dengan baik, seperti yang terdapat dalam tabel berikut. )eberapa komponen dari formulasi obat juga dapat mengubah sistem MEE seperti bahan pengawet dan peningkat absorpsi nasal. Tabel #. Kondisi Patologi dan ampaknya terhadap Klirens Mukosiliar ;asal Kondisi Patologis iskinesia siliari primer 5sma !istic fibrosis "nfeksi bakteri dan virus iabetes mellitus
Klirens Mukosiliari Terganggu %impared &* denyut9gerakan silia tidak ada atau terjadi diskinetik denyut9gerakan silia. Meningkat* proses inflamasi dan iritasi Menurun* kerusakan epitel Terganggu %impared &* dehidratasi mukus (ilangnya silia dan perubahan sifat mukus Terganggu %impared &* dehidratasi dan kerusakan mikrovaskular
. Degra(ai en6i! :bat yang diberikan secara nasal tidak melalui saluran gastrointestinal dan tidak mengalami
efek eliminasi pertama di hati. ;amun, obat nasal dimetabolisme pada lumen rongga hidung atau dalam perjalanan menmbus barrier di epitel hidung karena adanya berbagai en'im metabolik dalam jaringan hidung. )eberapa en'im yang ditemukan di daerah hidung antara lain* Karboksil esterase, aldehid dehidrogenase, epoksida hidrolase dan glutation !4 transferase terdapat pada sel epitel hidung dan bertanggung jawab atas degradasi -
obat di mukosa hidung. "soen'im sitokrom P-/6 dan diketahui memetabolisme obat seperti kokain, nikotin,
-
alcohol, progesterone dan dekongestan. n'im proteolitik yang terdapat dalam sel epitel hidung dan diyakini menjadi penghalang utama terhadap absorpsi obat peptide seperti kalsitonin, insulin dan desmopressin.
engan demikian, en'im metabolisme Genobiotik berada di mukosa hidung mempengaruhi profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari obat yang diberikan secara nasal. alam konteks ini, meskipun metabolisme pertama di hidung biasanya lebih lemah dibanding hati dan usus, metabolisme tersebut tidak dapat diabaikan. 26
(. Site! tran-&rter (an e5luk !istem transporter yang terdapat pada jaringan hidung dan pengaruhnya terhadap absorbsi
masih dipelajari dalam berbagai penelitian. !aat ini, resistensi transporter terhadap banyak obat telah diidentifikasi di pernafasan hidung manusia dan mukosa olfaktori, yang mungkin terlibat dalam transport berbagai obat hidrofobik dan ampifilik. P4glikoprotein %P4gp& merupakan efluks transporter yang berada di bagian apikal sel epitel bersilia dan di pembuluh submukosa dari bagian penciuman %olfaktori& manusia. )eberapa studi menunjukkan bahwa P4gp mempunyai peran penting dalam mencegah influG obat secara aktif dari membran hidung.
2.
'akt&r 'iik&ki!ia $"at Karakter fisikokimia obat %bobot molekul, lipofilitas, pKa, stabilitas dan kelarutan& dapat
mempengaruhi absorbsi nasal. a. B&"&t !&lekul7 Li-&5ilita7 (an -Ka. Membran hidung cenderung bersifat lipofil sehingga absorpsi obat cenderung menurun dengan berkurangnya lipofilitas obat tersebut. :bat yang bersifat lipofil dan berbobot molekul 1 ka diabsorpsi dengan baik di rongga hidung melalui mekanisme transelular. Profil farmakokinetik obat nasal tersebut menyerupai profil farmakokinetik pemberian intravenanya dengan bioavabilitas pemberian nasal mendekati 166=. 5bsorpsi obat lipofil yang berbobot molekul I1 ka lebih rendah. Kecepatan dan derajat absorpsi obat dengan kepolaran rendah sangat tergantung pada bobot molekul. )eberapa penelitian menunjukkan bahwa permeasi obat polar dengan bobot molekul $66 a relatif tidak dipengaruhi oleh karakter fisikokimianya. !ebaliknya, kecepatan permeasi obat yang berbobot molekul I$66 a sangat bergantung pada ukuran molekulnya. :bat polar juga tidak mudah menembus membran hidung sehingga menstimulasi kinerja MEE. ;amun, jika lipofilitas terlalu tinggi, maka obat tidak mudah larut dalam lingkungan air %aquaeous environment & rongga hidung sehingga dengan adanya klirens mukosiliaris, waktu kontak obat dengan membran hidung menurun dan lebih lanjut mengurangi permeasinya. !ecara umum, transport 'at melalui biomembran dipengaruhi oleh lipofilitas dan bentuk non4ionik. Keberadaan bentuk ionik 'at bergantung pada pKa dan p( situs absorpsi %p( mukosa
27
hidung manusia /,6 0,/&. Menurut teori p( partisi, bentuk non4ionik obat lebih bersifat permeabel daripada bentuk ionik. ari beberapa penelitian ditemukan bahwa absorpsi nasal elektrolit lemah bergantung pada derajat ionisasi serta absorpsi terbesar terjadi pada bentuk non4ionik. ;amun, beberapa obat seperti asam asetil salisilat berada dalam bentuk ionik saat menembus membran.
". Sta"ilita +ingkungan rongga hidung memiliki berbagai en'im yang dapat memetabolisme obat
sehingga menurunkan stabilitas biologis obat yang diberikan melalui rute nasal. Bntuk mengatasi hal ini, berbagai strategi telah digunakan seperti penggunaan prodrug dan inhibitor en'im. !elain itu, banyak obat yang tidak stabil secara fisikokimia melalui reaksi hidrolisis, oksidasi, dekomposisi fotokimia atau polimerasi pada pemberian nasal. . S&lu"ilita8Kelarutan :bat harus terdisolusi sebelum diabsorpsi karena hanya bentuk yang terdispersi secara
molekular di situs absorpsi yang dapat menembus biomembran.
/./ Peng#antaran $"at Intranaal Pemberian obat intranasal pada beberapa tahun terakhir ini semakin dipertimbangkan untuk pemberian obat dalam rangka pengembangan entitas kimia baru atau meningkatkan profil terapi obat yang sudah ada. Bntuk menilai kelayakan terapi, pendekatan obat intranasal dapat menjadi pertimbangan untuk pemilihan rute pemberian obat, khususnya sifat kondisi patologis %akut atau kronik& dan efek terapi obat %!!P lokal atau sitemik&. Bntuk kondisi penyakit akut,
28
keuntungan yang diberikan oleh pemberian obat intranasal dalam hal kenyamanan pasien dan kepatuhan mungkin tidak banyak yang relevan bila dibandingkan dengan pemberian obat dengan rute parenteral. !ebaliknya, hal ini sangat penting untuk mengobati atau mengontrol kondisi medis yang kronis.
/./.1
Peng#antaran L&kal
:bat4obatan yang diadministrasikan intranasal adalah pilihan alami untuk pengobatan gangguan hidung topikal. Eontoh yang paling umum adalah antihistamin dan kortikosteroid untuk rinosinusitis, dan dekongestan hidung untuk gejala flu. alam kasus ini, rute intranasal adalah pilihan utama untuk pengiriman obat karena memungkinkan mengurangi gejala yang cepat dengan efek samping yang lebih menguntungkan daripada rute oral atau parenteral. )ahkan, dosis yang relatif rendah efektif bila diberikan secara topikal, bersamaan dengan minimalnya potensi efek toksik sistemik. Penelitian terbaaru, antibiotherapy topikal telah dipertimbangkan dalam rinosinusitis kronis dalam upaya untuk membasmi bakteri biofilm, sering resisten terhadap sistemik dan masih menghindari toksisitas sistemik.
/./.2
Peng#antaran Site!ik
"ntranasal adalah cara yang efektif untuk pengiriman sistemik obat4obatan sebagai alternatif untuk rute oral dan intravaskular. Bntuk menyajikan penyerapan obat cepat dan diperpanjang telah didukung oleh banyak penelitian direncanakan untuk membandingkan pemberian intranasal terhadap pemberian oral dan parenteral. (asilnya jumlah obat diberikan sebagai formulasi nasal yang dimaksudkan untuk mencapai efek sistemik telah banyak meningkat. )eberapa contoh lain adalah morfin sebagai analgesik, obat kardiovascular seperti propanolol dan carvediol, hormon seperti levonorgestrel, progesteron dan insulin, indomtasin sebagai agen anti4inflamasi, ketorolac, dan obat antivirus %acyclovir&.
/././
9akin Naal
Mukosa hidung adalah situs pertama kontak dengan antigen inhalasi karena penggunaannya untuk vaksinasi, terutama terhadap infeksi pernafasan maka penghantaran obat secara intranasal telah dievaluasi secara intensif. )ahkan, vaksinasi hidung adalah alternatif yang menjanjikan untuk rute parenteral klasik, karena dapat meningkatkan kadar imunogobulin 29
sistemik spesifik dan hidung imunoglobulin sekretorik 5. i atas saluran udara, tanggapan imunologi sistemik dan lokal terutama dimediasi oleh jaringan terkait hidung limfoid yang terletak di bawah hidung epitel.
/./.4
Peng#antaran Ke Suunan Syara5 Puat %elalui ,ute Hi(ung
:tak adalah organ halus yang mempunyai banyak fungsi penting, terisolasi dan dilindungi dari lingkungan luar melalui beberapa mekanisme unik. Mekanisme lainnya yaitu mencegah penghantaran agen terapetik ke !!P.Tight junction dari ))) disekitar otak adalah salah satu mekanisme tersebut, yang menghasilkan resistensi listrik transendotelial yang lebih besar %1./66 #.666 cm#& dibandingkan dengan jaringan lain seperti kulit, kandung kemih, usus, paru4paru %$ $$ cm#&. :rganisasi histologi mengganggu penghantaran obat ke E;! secara sistemik. iperkirakan bahwa hampir setengah dari kandidat substrat obat untuk P4glikoprotein %P4gp& menembus pompa, menampilkan pengurangan potensi untuk penetrasi !!P sistemik. Kendala mekanisme pelindung otak telah meningkatkan minat dalam mengembangkan strategi untuk mengatasi ketika paparan obat di otak diperlukan. alam hal ini, selama beberapa tahun terakhir rute intranasal telah muncul sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk pengiriman obat ke otak. Pengiriman obat dari hidung ke !!P dapat terjadi melalui neuroephitelium penciuman dan melibatkan transport paraselular, transelular dan saraf.
30
BAB I9 KESI%PULAN
1. !istem penghantaran obat %rug elivery !ystem& intranasal adalah suatu teknologi penyampaian obat alternatif yang diciptakan untuk mencapai tempat kerja yang optimal di intranasal. #. 5lur dari jalur rute nasal yaitu sebagai berikut* :bat dihirup melalui rongga hidung obat masuk melalui vestibula hidung,
melewati palatum %langit4langit mulut&, masuk ke turbinat inferior, kemudian masuk ke turbinat tengah hingga ke turbinat superior %mukosa olfactory&, menuju ke nasofaring
kemudian masuk ke faring
melalui glotis
masuk ke dalam trakea
dan di distribusikan di bronkus sehingga dapat diserap oleh bronkiolus
diserap
oleh alveoli hingga berdifusi ke saluran darah. $.
menyerap melalui sel4sel pendukung dan kapiler sekitarnya
hingga terabsorpsi ke
dalam cairan serebrospinal dan akan memberikan efek sistemik yang diharapkan. -. @aktor4faktor yang mempengaruhi ! "ntranasal* a. !ifat fisiko kimia obat * lipofilik4hidrofilik keseimbangan, degradasi en'imatik dalam rongga hidung, ukuran molekul. b. Karateristik sediaan obat intranasal * formulasi %konsentrasi, p(,osmolaritas&, obat didistribusi dan deposisi, viskositas. c. !ifat anatomi dan fisiologis dari rongga hidung * mukosiliar, dingin, rhinitis, permeabilitas membran, p(lingkungan. /. !ediaan intranasal dapat berupa semprot hidung, tetes hidung,nasal gel , nasal bubuk dan intranasal mikroemulsi.
31
