La respuesta adaptiva puede ser un aumento del tamaño de las células (Hipertrofia) y de su actividad funcional, un aumento del numero de células (Hiperplasia), una reducción de tamaño y la actividad metabólica (Atrofia) o un cambio del fenotipo de las células (Metaplasia) La lesión celular es reversible hasta cierto punto, aunque si persiste el estimulo o tiene suficiente intensidad desde el comienzo, las células acaban sufriendo una lesión irreversible y al final se produce la muerte celular. La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesión celular progresiva, es uno de los acontecimientos mas importantes en la evolución de al enfermedad en cualquier tejido u órgano. HIPERTROFIA: Es el aumento de tamaño de las células, que determinan un aumento del tamaño del órgano. No son células nuevas, sino mas grandes, se debe a la síntesis de mas componentes estructurales de las mismas. Son para células incapaces de dividirse. Puede ser fisiológica o patológica, y se debe a un aumento de las exigencias funcionales o la estimulación por hormonas o factores de crecimiento. El estimulo mas habitual para la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. El crecimiento masivo del útero de forma fisiológica durante el embarazo es un ejemplo de aumento de tamaño por hormonas y es hipertrofia de las fibras musculares. Mecanismos: se induce por acciones coordinadas de los sensores mecánicos, los factores de crecimiento parecido a la insulina, el IGF1 factor de crecimiento fibrolastico) y los agentes vasoactivos. Las dos vías bioquímicas mas importantes en la hipertrofia muscular parecen la fosfoinositol 3 cinasa AKt y señales distales de los receptores acoplados a la proteína G. En algunos casos se produce hipertrofia selectiva de n orgánulo subcelular. HIPERPLASIA: Es un aumento en el numero de células de un órgano o tejido, que en general determina un aumento de la masa de los mismos. Se produce cuando la población celular se puede dividir, de forma que aumenta el numero de células. Es una respuesta característica ante determinadas infecciones virales, como la asociada al virus del papiloma humano, que produce verrugas cutáneas y varias lesiones mucosas constituidas por masas de epitelio hiperplasico. A partir de células madres tisulares. 1. Fisiológico: se puede clasificar en hormonal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo necesita, (Proliferación del epitelio glándulas de la mama en la pubertad y embarazo), y la compensadora que aumenta la masa tisular tras una lesión o recesión parcial (Higado) 2. Patológica: Se deben a la actividad de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las células diana. La hiperplasia endometrial es ejemplo de hiperplasia anormal por hormonas. La hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patología inducida por las respuestas frente a las hormonas (Andrógenos). Aunque estas variantes son anormales, el proceso sigue controlado, ya que no hay mutaciones y después se regresa a lo normal. La hiperplasia se distingue del cáncer, aunque la patológica es terreno para al final haya una proliferación tumoral. ATROFIA: Es una reducción del tamaño de un órgano o tejido secudario a una reducción del tamaño y el numero de células. Puede ser fisiológica o patológica. La fisiología es frecuente durante el desarrollo normal. La patológica depende de la causa de la base y puede ser local o generalizada. Las causas mas frecuentes de atrofia son: 1. Reducción de la carga de trabajo, por desuso 2. Perdida de la inervación, por denervación
3. 4. 5. 6.
Reducción de la irrigación Nutrición inadecuada Perdida de la estimulación endocrina. Presión.
Mecanismos de la atrofia: Se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento de su degradación en las células. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las ubicutina ligasas, que unen el pequeño péptido ubicuitina con las proteínas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su degradación por los proteosomas. METAPLASIA: Es un cambio reversible en el que una célula diferenciada (Epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser una sustitución adaptativa de las células que son sensibles al estrés por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso. La metaplasia epitelial mas frecuente es la cilíndrica a escamosa (Una deficiencia de vitamina A (Acido retinoico) induce metaplasia escamosa del epitelio respiratorio, también pasa en el esófago de barret. La metaplasia de tejido conjuntivo es la formación de cartílago, hueso o tejido adiposo (Tejido mesenquimal) en zonas donde normalmente no hay esto. (Miositis osificante). 1. Mecanismos: Es el resultado de una reprogramación de las células madre que existe en los tejidos normales o de células mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. LESION CÉLULAS REVERSIBLE: En las fases precoces o formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si se elimina el estimulo lesivo. Sus características son una reducción de la fosforilación oxidativa, con la consiguiente depleción de las reservas energéticas en forma de adenosinasa trifosfato y el edema celular secundario a cambios en las concentraciones de iones y la entrada de agua. MUERTE CELULAR: Irreversible, no se recupera y muere. La necrosis y la apoptosis, que se diferencian en su morfología, mecanismos y papeles en la fisiología de la enfermedad. Mientras que la necrosis siempre es patológica, la apoptosis se emplea para muchas funciones normales y no siempre se asocia a un daño celular. La muerte celular es en ocasiones el resultado final de la autofagia. CAUSAS DE LESION CELULAR: Privación de oxigeno, agentes físico, químicos y fármacos, agentes infecciosos, reacciones inmunológicas, alteraciones genéticas y desequilibrios nutricionales. NECROSIS: Consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula con daños mortales. Son incapaces de mantener la integridad de la membrana y sus contenidos se extravasan, un proceso capaz de estimular la inflamación en el tejido circundante. 2. COAGULATIVA: Se observa la arquitectura de los tejidos muertos al menos durante unos días. La isquemia secundaria a la obstrucción de un vaso puede ocasionar este ipo en el tejido irrigado. 3. LICUEFACTIVA: Se caracteriza por la digestión de las células muertas, que condicionan que el tejido se transforma en una masa viscosa liquida. Se produce en infecciones bacterianas focales o en micoticas, hay pus. 4. GANGRENOSA: No se considera patrón especifico de muerte celular, se suele aplicar para miembros.
5. CASEOSA: Sobre todo en los focos de infección tuberculosa, aspecto blanquecino y friable, granuloma. 6. GRASA: no es patrón especifico. Áreas focales de destrucción de la grasa, que se deben de forma característica a la liberación de lipasas pancreáticas activadas hacia el parénquima pancreático y la cavidad peritoneal. 7. FIBRINOIDE: Es una forma especial de necrosis, que se suele encontrar en las reacciones inmunitarias en la que participan los vasos sanguíneos. Por complejos inmunes, anticuerpos. Si las células necróticas y los restos celulares no se destruyen y reabsorben con rapidez, sueles atraer a las sales de calcio y otros minerales, y se calcifican, (CALCIFICACION DISTROFICA) MECANISMOS DE LESION CELULAR 1. La respuesta celular frente a un estimulo lesivo depende de su naturaleza, duración e intensidad. 2. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada. 3. La lesión celular se produce por diversos mecanismo bioquímicos que actúan sobre varios componentes celulares esenciales. 4. Cualquier estimulo lesivo puede activar de forma simultanea múltiples mecanismos interconectados, que lesionen las células. APOPTOSIS: es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de suicidio regulado de forma muy estrecha en el que las células destinadas a morir activan una seria de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias. Se caracteriza por la perdida de la integridad de la membrana, la digestión enzimática de las células, la salida de contenido celular y con frecuencia, la reacción por parte del anfitrión. Situaciones fisiologías; Es un fenómeno normal que permite eliminar las células que ya no se necesitan y mantener un numero estable de diversas poblaciones en los tejidos. La destrucción programada durante la embriogenia, involución de los tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas, la perdida celular en poblaciones celulares en proliferación, la eliminación de linfocitos autor reactivos potencialmente lesivos, bien o antes o después de que completan su maduración Situaciones patológicas: Elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfitrión, con el fin de limitar los daños colaterales en los tejidos. Lesiones en el ADN, acumulación de proteínas mal plegadas, muerte en algunas infecciones sobretodo el tipo viral, LT citotóxicos, atrofia patología de órganos parenquimatosos CARACTERÍSTICAS BIOQUIMICAS APOPTOSIS: 1. Activación de las caspasas, las capasas iniciadoras incluyen las caspasas 8 y 9. Las capasas 3 y 6 se comportan como ejecutoras. Existen en forma de proenzimas inactivas o cimógenos. 2. Degradación de ADN y proteínas: Un patrón difuso de fragmentación del ADN se considera indicativo de necrosis. 3. Alteración de la membrana y reconocimiento por los fagocitos: Fosfolípidos (Fosfatidil serina) desde la hoja interna de la membrana a la externa, donde son reconocidos por los receptores de los fagocitos. Anexina V.
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS: Se puede dividir en una fase de iniciación, durante la cual algunas caspasas se vuelven activas a nivel catalítico, y otra fase de ejecución, durante la cual otras caspasas ponen en marcha la degradación de componentes celulares esenciales. La iniciación de la apoptosis tiene lugar gracias a señales procedentes de dos vías, la intrínseca y la extrínseca Intrínseca o mitocondrial: principal mecanismo, consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas proapoptósicas, el resultado neto de la activación Bax-Bak acoplado a la perdida de las funciones protectoras de los miembros de la familia de antiapoptosis de BCl es la liberación hacia el citoplasma de varias proteínas mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas. Proteínas son el citocromo (Respiración mitocondrial), esta se liga a una proteína llamada Apaf.1 (Factor activador de apoptosis) que formara un apoptosoma. Este complejo se puede ligar a la caspasa 9, la caspasa iniciadora clave de la vía mitocondrial, y la enzima separa las moléculas de caspasa 9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de auto amplificación. Extrínseca o por receptores de muerte: se inicia por la unión de receptores de muerte en la membrana plasmática de diversas células. Los receptores de muerte son miembros de la familia de recetores del TNF que contienen un dominio citoplasmático implicado en las interacciones entre las proteínas y que se denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisión de señales apoptóticos. TNFR1. El ligando para Fas se llama Fas ligando. FasL se expresa en los linfocitos T que reconocen auto antígenos y también en algunos Lt citotóxicos. Procaspasa 8 que genera caspasa 8 activa, pone en marcha una cascada de activación de otras procaspasas mediante la degradación y activación de otras procaspasas y las enzimas activas son responsables de la fase de ejecución de la apoptosis. Fase de ejecución: las dos vías convergen en una cascada de activación de las caspasas, que son responsables de la fase final de la apoptosis. Las caspasas también degradan los componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen la fragmentación de los núcleos. Eliminación de cel. Muertas: las células que están muriendo en apoptosis secretan factores solubles, que atraen a fagocitos. Los cuerpos apoptóticos también se pueden rodear de anticuerpos naturales y proteínas del sistema de complemento, especialmente C1q, que son reconocidos por los fagocitos. AUTOFAGIA: Es un proceso mediante el cual la célula se come su propio contenido. Mecanismo supervivencia. ACUMULACIONES INTRACELULARES: Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en la células es la acumulación intracelular de una cantidad anormal de distintas sustancias. Pueden ser de una sustancia normal (agua, lípidos, proteínas, pero acumulados en exceso) y una sustancia anormal, que puede ser exógena como un mineral o endógena como productos de síntesis. Se pueden acumular de forma transitoria o permanente. Pueden localizarse en el citoplasma o en el núcleo. 1. Una sustancia endógena se produce normal, pero la velocidad de su metabolismo es inadecuada para su eliminación. 2. Una sustancia endógena anormal, típicamente el producto de un gen mutado, se acumula por defectos en el plegamiento y transporte de las proteínas, y por incapacidad de degradar las proteínas anormales en forma eficiente. 3. Una sustancia endógena normal se acumula por defectos, en general, hereditarios.
4. Se deposita una sustancia exógena anormal y se acumula porque la célula no dispone de maquinaria enzimática para degradar la sustancia ni tiene la capacidad para transportarla a otros sitios. ESTEATOSIS: Cambio graso. Acumulación anormal de triglicéridos dentro de las células parenquimatosas. Las causas incluyen toxinas, malnutrición proteínica, diabetes mellitus obesidad y anorexia. Los ácidos grasos libre del tejido adiposo o comida son transportados normal a los hepatocitos, dentro del hígado se esterifican a triglicéridos, se convierten en colesterol o fosfolípidos, o se oxidan en cuerpos cetónicos. La acumulación excesiva de triglicéridos a nivel hepático se puede deber a una entrada excesiva o un metabolismo y exportación defectuosos de los lípidos, varios de estos defectos se inducen por el alcohol, una toxina que altera la función mitocondrial y microsomal, aumentando la síntesis y reduciendo la degradación de los lípidos y la malnutrición proteínica. El cambio graso comienza con el desarrollo de diminutas inclusiones rodeadas de membrana (LIPOSOMAS) apuestas al RE. En el corazón en forma de pequeñas goticulas. CALCIFICACION PATOLOGICA. Es el deposito anormal en los tejidos de sales de calcio, acompañadas de cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales, cuando el deposito tiene lugar de forma local en tejidos que se están muriendo, se llama calcificación distrofica. DISTROFICA: en zonas de necrosis, tanto coagulativa como caseosa o por licuefacción y también en zonas de necrosis enzimática de la grasa. Casi siempre se reconoce en las placas de ateroma de la ateroesclerosis evolucionada. Se suele desarrollar en las válvulas cardiacas envejecidas o patológicas, lo que altera su funciones. La vía final común es la formación de mineral de fosfato cálcico cristalino en forma de una apatita parecida a la hidroxiapatia del hueso. o El ion de calcio se liga a los fosfolípidos presentes en la membrana de la vesícula o Las fosfatasas asociadas a la membrana generan grupos fosfato, que e unen al calcio o El ciclo de unión del calcio y el fosfato se repite, lo que aumenta las concentraciones locales y produce un deposito cerca de una membrana o Se produce un cambio estructural en la disposición de los grupos de calcio y fosfato, que da lugar a un microcristal, que se puede propagar y originar mas depósitos de calcio. METASTASICA: Puede afectar a tejidos normales cuando existe una hipercalcemia. Cuatro causas de hipercalcemia: aumento de la secreción de hormona paratiroidea con la consiguiente reabsorción ósea, destrucción de tejido óseo, secundaria a tumores medulares primarios o metástasis esqueléticas difusas o recambio ósea acelerado, trastornos relacionados con la vitamina D y la hipercalcemia idiopática de la lactancia (Síndrome de Williams) y la insuficiencia renal, que determina la retención de fosfato con un hiperparatiroidismo secundario. La calcificación pueden afectar de forma difusa al cuerpo, pero, sobre todo, se localiza en los ejidos intersticiales de la mucosa gástrica, riñones, arterias sistémicas, pulmones y venas pulmonares. INFLAMACIÓN QUIMIOTAXIS DE LOS LEUCOCITOS: Tras abandonar la circulación, los leucocitos migran por los tejidos hacia el foco de la lesión por un proceso llamado quimiotaxis, que se define como un movimiento orientado según un gradiente químico. Quimioquinas pueden ser las sustancias exógenas y endógenas. Las exógenas mas frecuentes son os péptidos y algunos lípidos, las
endógenas incluyen diversos mediadores químicos: citosinas, componentes del sistema de complemento (C3 y C5a) y metabolitos del acido araquidónico (Leucotrienos). Todos estos agentes quimiotácticos se ligan a 7 receptores específicos acoplados a la proteína G transmembrana ligados a la superficie de los leucocitos. El leucocito se desplaza extendiendo los filipodios. El resultado neto es que los leucocitos migran hacia el estimulo inflamatorio en dirección al gradiente de quimiotaxinas producidas a nivel local. En la mayor parte de las formas de inflamación aguda predominan los neutrófilos en el infiltrado inflamatorio durante las primeras 6-24 horas y se sustituyen por monocitos a las 24-48 horas. FINALIZACIÓN DE LA RESPUESTA AGUDA La inflamación disminuye sencillamente porque los mediadores inflamatorios se producen en brotes rápidos, solo mientras persiste el estimulo, porque su semivida es corta y porque se degradan tras su liberación. La semivida de los neutrófilos en los tejidos también es corta y mueren mediante apoptosis a las pocas horas de salir de la sangre. El mismo proceso activa una serie de señales de interrupción que al final la terminan. Estos mecanismos incluyen un cambio de tipo de metabolitos del acido araquidónico elaborados, que pasan de los leucotrienos proinflamatorias a las lipoxinas antiinflamatorias, la liberación de citosinas antiinflamatorias (IL10 macro), la producción de mediadores lipídicos antiinflamatorios llamados resolvinas y protectinas, originados en los ácidos grasos poliinsaturados, e impulsos neurales que inhiben la producción de TNF en macro. MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN Las células que los producen son plaquetas, neutrófilos, monocitos, macrófagos y mastocitos, pero las células mesenquimatosas y la mayor parte de los epitelios pueden elaborar algunos de los mediadores de forma inducida. Los mediadores de origen plasmático se producen a nivel hepático y aparecen en la circulación como precursores inactivos, que se deben activar a través de una serie de roturas proteolíticas para adquirir sus propiedades biológicas. Los mediadores activos se producen en respuesta a diversos estímulos, entre los cuales se incluyen productos microbianos, sustancias liberadas en las células necróticas y proteínas de sistema de complemento, las cininas y la coagulación, que se activan gracias a microbios y tejidos lesionados. Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores. Los mediadores pueden actuar sobre uno o unos pocos tipos de células diana, tener diversas dianas e incluso actuar de forma distinta en los diversos tipos celulares. Cuando se activan y liberan de las células, la mayor parte de estos mediadores sobreviven poco tiempo, se degradan por rapidez o se inactivan por enzimas o son barridos por otros mecanismos o inhibidos. MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR: 1. Histamina: Sus principales fuentes son los mastocitos, también están en basófilos de la sangre y plaquetas, se encuentra en los gránulos de los mastocitos y se libera mediante degranulación en respuesta a diversos estímulos: Lesiones físicas, unión de anticuerpos a los mastocitos (Base de reacciones alérgicas), fracciones del complemento llamadas anafilotoxinas (Cea y C5a)2, proteínas liberadoras de histamina derivadas de los leucocitos, neuropéptidos y citosinas (1 y 8). Induce la dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas, es el principal mediador de la fase transitoria inmediata del aumento de la permeabilidad vascular. 2. Serotonina (5-hidroxitriptamina): Es un mediador vasoactivo preformado cuyas acciones se parecen a la de la histamina. Esta en las plaquetas y en algunas células neuroendocrinas, como las del aparato digestivo y en los mastocitos de los roedores. Su
liberación se estimula cuando las plaquetas se agregan tras entrar en contacto con el colágeno, la trombina, la adenosina difosfato y los complejos antígeno anticuerpo. METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO: El AA es un acido graso poliinsaturado que se obtiene de la dieta o a partir de la conversión del acido graso esencial acido linoleico. El AA de la membrana se convierte con rapidez por acción enzimática y da lugar a prostaglandinas y leucotrienos. Los estímulos mecánicos, químicos y físicos liberan AA de los fosfolípidos de la membrana mediante la acción de fosfolipasas celulares, sobre todo de la fosfolipasa A2. Los mediadores derivados de AA, llamados también eicosanoides, son sintetizados por dos tipos de enzimas: Cicloxigenasa (Que generan las prostaglandinas) y lipoxigenasa (Producen leucotrienos y las lipoxinas). Los eicosanoides se ligan a receptores acoplados a las proteínas G en muchas células. 1. Prostaglandinas: PG. Se producen por los mastocitos, macrófagos, células endoteliales, etc, y participan en las reacciones vasculares y sistémicas de la inflamación. Se producen por las acciones de dos clicloxigenasas, la COX 1 y la 2. Las prostaglandinas se dividen en series según su características estructurales (D, E, F, G y H), las mas importantes para inflamación son PGE2, PGD 2, PGF 2 y PGI 1(Prostaciclina) y TxA2 (Tromboxano). El TxA2 es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor, es inestable y se convierte con rapidez en su forma inactiva TxB2. La Prostaciclina es un vasodilatador, un potente inhibidor de la agregación plaquetaria y también potencia de forma importante los efectos aumentadores de la permeabilidad y quimiotácticos de otros mediadores. La PGD2 es la principal prostaglandina elaborada en los mastocitos, junto con la PGE2, produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad de las vénulas poscapilares, de forma que estimula la formación de edema. Participan en la patogenia del dolor y la fiebre. PGE2 es hiperalgésica y hace que la piel se vuelva hipersensible a los estímulos dolorosas. 2. LIPOXIGENASAS: Son responsables de la producción de los leucotrienos, que se secretan principalmente en los leucocitos, son sustancias que atraen a los leucocitos y que ,a demás, ejercen efectos vasculares. Hay 3 tipos, de las que en los neutrófilos predomina la 5-lipoxigenasa. Esta enzima convierte el AA en acido 5hidroxieicosatetranoico, que es quimiotáctico para los neutrófilos y el precursor de los leucotrienos. LTB4 es un potente quimiotáctico y activador de los neutrófilos, que condiciona la agregación y adherencia de las células al endotelio venular, la producción de ERO y la liberación de enzimas lisosómicas. Los leucotrienos aumentan la permeabilidad vascular e inducen broncoespasmo con mucha mas potencia que la histamina. 3. Lipoxinas: Se generan a partir del AA por vía de las lipooxigenasas, pero, a diferencia de los leucotrienos y prostaglandinas, son inhibidoras de la inflamación. Los leucocitos, sobre todo los neutrófilos, producen sustancias intermedias en la síntesis de las lipoxinas, que se convierten a lipoxinas por las plaquetas que se interaccionan con los leucocitos. Las principales acciones de las lipoxinas son inhibir el reclutamiento de los leucocitos y los componentes celulares de la inflamación. Inhiben la quimiotaxis de los neutrófilos y la adherencia al endotelio. FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS: •
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Los inhibidores de la ciclooxigenasa incluyen acido acetil salicílico y otros antiinflamatorio no esteroideos (AINE), como indometacina. Inhiben tanto COX-1 y 2 y así pueden inhibir la síntesis de prostaglandinas, el acido acetil salicílico lo consigue mediante la acetilación irreversible con la inactivación de las cicloxigenasas. Inhibidores selectivos de COX2. Inhibidores de la lipoxigensas: La lipoxigenasa no se afecta por lo AINE y se han desarrollado muchos inhibidores nuevos de esta vía enzimática, los fármacos que inhiben
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la producción de leucotrienos o bloquean los receptores para los mismos se pueden emplear en el tratamiento del asma. Los inhibidores de amplio espectro incluyen corticoesteroides. Estos potentes antiinflamatorios pueden actuar reduciendo la transcripción de los genes que codifican para COX2, fosfolipasa A2, citosinas proinflamatorias (IL1 y TNF) y las iNOS. Modificación de dieta de lípidos, aumentando el consumo de aceite de pescado.
Factor activador de plaquetas: PAF. Mediador derivado de los fosfolípidos, produce agregación plaquetaria, todas las células pueden producirla, provoca vasoconstricción y bronco constricción. Aumenta la adherencia de los leucocitos al endotelio, la quimiotaxis y la degranulación y el estadio respiratorio. Oxido nítrico: se produce en células endoteliales, macrófagos y en algunas neuronas cerebrales. Acción paracrina sobre las células diana mediante la inducción de una guanosina monofosfato cíclica, que pueden crear la relajación de las células musculares lisas vasculares. Se sintetiza a partir de L- arginina mediante la enzima oxido nítrico sinasa. Hay 3 tipos, la endotelial, neuronal e inducible. Relaja el musculo liso vascular e induce vasodilatación, por lo que contribuye a la reacción vascular, pero también es un inhibidor del componente celular de las respuestas inflamatorias. CITOCINAS: Son proteínas producidas en muchos tipos celulares, que modulas funciones de otros tipos celulares. TNF Y IL1: Son dos de las principales citosinas implicadas en la inflamación. Se producen principalmente en los macrófagos activados. Su secreción se puede estimular por endotoxinas y otros productos microbianos, inmunocomplejos, lesiones físicas y diversos estímulos inflamatorios. Sus acciones mas importantes sobre la inflamación incluyen sus efectos sobre el endotelio, los leucocitos y los fibroblastos, y la inducción de reacciones de fase aguda sistémicas. La producción de IL 1 se controla mediante un complejo celular multiproteico, que en ocasiones se llama inflamosa, y que responde a estímulos generados en microbios y a células muertas. QUIMIOQUINAS: Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñas, que actúan fundamentalmente como quimiotaxinas para distintos tipos específicos de leucocitos. Realizan dos funciones fundamentales: Estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamación y controlan la migración normal de las células a través de varios tejidos. NEUROPEPTIDOS: Sustancia P y la neurotoxinina A, pertenecen a la familia de neuropéptidos taquicininas producidos en el sistema nervioso central y periférico. MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS 1. SISTEMA DE COMPLEMENTO: Constituido por mas de 20 proteínas, C1 a C9, actúa en la inmunidad innata y adaptativa para la defensa frente a los patógenos bacterianos. Las proteínas del complemento existen en forma inactiva en el plasma y muchas de ellas se activan para convertirse en enzimas proteolíticas que degradan otras proteínas del complemento, de forma que generan una cascada enzimática capaz de amplificarse de forma tremenda. El paso critico en la activación del complemento es la proteólisis del tercer componente C3. La degradación de C3 se puede producir mediante una de tres vías: La clásica (Que se activa mediante la fijación de C1 al anticuerpo IGM o IGG que se ha combinado con el antígeno), la vía alternativa (Que se puede estimular por las moléculas de la superficie microbiana, polisacáridos complejos y otras sustancias en ausencia de anticuerpos) y la vía de las lectinas (En la que la lectina plasmática ligadora
de manosa se une a los hidratos de carbono de los microbios y activa de forma directa a C1). Todas culminan con la formación de una enzima activa llamada convertasa del C3, que rompe el C3 en dos, C3 a y b, el C3a se libera y el C3b se liga de forma covalente a la célula o molécula en la cual se esta activando el complemento. Después se une mas C3b a los fragmentos generados con anterioridad para dar lugar a la C5 convertasa, que degrada al C5 para liberar C5 a y dejar el C5b ligado a la superficie celular. C5b se liga a los componentes tardíos C6-c9 lo que culmina con la formación del complejo de ataque de la membrana (CAM, constituido por múltiples moléculas de C9). a. Inflamación: C3a, C5a y en menor medida c4a son productos derivados de la degradación de los componentes correspondientes del complemento que estimulan la liberación de histamina en los mastocitos, aumentando de esta forma la permeabilidad vascular y provocando vasodilatación. Se denominan anafilotoxinas, porque sus efectos son similares a los de los mediadores de mastocitos implicados en la reacción llamada anafilaxia. C5a es también un potente factor quimiotáctico para los neutrófilos, monocitos, eosinofilos y basófilos. Además, C5a activa la vía de la lipooxigenasa del metabolismo del AA en los neutrófilos y los monocitos, determinando la liberación adicional de mediadores inflamatorios. b. Fagocitosis: C3b y su producto de degradación iC3b (C3b inactivo), cuando se fijan a la pared de la célula microbiana, se comportan como opsoninas e inducen la fagocitosis por los neutrófilos y macrófagos, que expresan sus receptores de superficie para los fragmentos del complemento. c. Lisis celular: El deposito del CAM sobre las células hace que estas se vuelvan permeables al agua y los iones, y produce la muerte de las mismas. PATRONES MORFOLOGICOS DE LA INFLAMACION AGUDA Las características morfológicas de todas las reacciones inflamatorias agudas son la dilatación de los pequeños vasos, el retraso del flujo y la acumulación de leucocitos y liquido en el tejido extravascular. •
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INFLAMACION SEROSA: Se caracteriza por la extravasación de un liquido poco espeso, que puede derivar del plasma o de la secreción de las células mesoteliales que revisten las cavidades pleurales, peritoneal y pericárdicas. DERRAME. INFLAMACION FIBRINOSA: Cuando aumenta la permeabilidad vascular, algunas moléculas de mayor tamaño, como el fibrinógeno, consiguen atravesar la barrera vascular y se forma fibrina, que se deposita en el espacio extracelular. El exudado fibrinoso es característico de la inflamación del revestimiento de las cavidades corporales, como las meninges, el pericardio y la pleura. INFLAMACION SUPURATIVA O PURULENTA (ABSCESOS): este tipo de inflamación se caracteriza por la producción de grandes cantidades de pus o exudado purulento, que contiene neutrófilos, necrosis licuefactiva y liquido de edema. Un ejemplo es la apendicitis aguda. Los abscesos son acumulaciones localizadas de tejido inflamatorio purulento causa por supuración dentro de un tejido, un órgano o un espacio limitado. ULCERAS: Es un defecto local o excavación de la superficie de un órgano o tejido que se produce por la descamación del tejido necrótico inflamado. Solo se producen cuando existe necrosis tisular con la consiguiente inflamación en una superficie cercana. Casi siempre se encuentran en mucosa oral, gástrica, intestinal o genitourinaria, la piel y los tejidos subcutáneos de las extremidades inferiores de ancianos con alteración circulatorias, que los predisponen a necrosis isquémica extensa.
INFLAMACIÓN CRONICA: Tiene una duración prolongada, y en este periodo coexisten la inflamación, las lesiones tisulares y los intentos de reparación en combinaciones variables. Pueden aparecer tras una inflamación aguda, como se ha comentado antes, o la inflamación crónica puede comenzar de forma insidiosa como una respuesta de bajo grado indolente sin manifestaciones de una reacción aguda. CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN CRONICA: Infecciones persistentes por gérmenes difíciles de erradicar, como micobacterias, y algunos virus, hongos y parásitos. Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario. Exposición prolongada a agentes con capacidad toxica, endógenos o exógenos. CARACTERISTIAS MORFOLOGICAS: inflamación con células mononucleares, que incluyen macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, destrucción tisular inducida por el agente lesivo persistente o por células inflamatorias. Intentos de curación mediante sustitución por tejido conjuntico de los tejidos lesionados, que se consiguen mediante la proliferación de vasos pequeños y en concreto, mediante fibrosis. MACRÓFAGOS EN INFLAMACIÓN CRÓNICA: El macrófago es la célula predominante en la inflamación crónica. Son un componente del sistema mononuclear fagocítica. Los monocitos empiezan a migrar hacia los tejidos extravasculares de forma bastante precoz durante la inflamación aguda y en 48 horas pueden representar el tipo celular predominante. Cuando un monocito alcanza el tejido extravascular, se transforma en una célula fagocítica mas grande, el macrófago. Se pueden activar por diversos estímulos, incluidos los productos microbianos que se unen a los TLR y otros receptores celulares, citosinas secretados por los linfocitos T sensibilizados y por los linfocitos cito líticos naturales, y otros mediadores químicos. Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar agentes lesicos, como microbios, o para iniciar el proceso de reparación, y son responsables de gran parte de las lesiones tisulares en la inflamación crónica. OTRAS CÉLULAS IMPLICADAS EN LA INFLAMACIÓN CRÓNICA: 2. Linfocitos: se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por anticuerpos y por células. Los macrófagos muestran el antígenos frente a los LT y producen moléculas de membrana y citosinas que estimulan las respuestas de los LT. Los LT activados producen citosinas, algunas de las cuales reclutan los monocitos de la circulación y una de las cuales, IFN gamma, es un potente activador de los macrófagos. 3. Células plasmáticas: Se desarrollan a partir de los LB activados y producen anticuerpos frente a los antígenos extraños persistentes o propios en el lugar de la inflamación o frente a componentes tisulares alterados. 4. Eosinofilos: Son abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en las infecciones por parásitos. Una quimiocina especialmente importante para el reclutamiento de los eosinofilos es la eotaxina. Los eosinofilos contienen gránulos con proteína básica principal, una proteína muy catiónica que resulta toxica para los parásitos, pero que también determinan la lisis de las células epiteliales de los mamíferos. 5. Mastocitos: se distribuyen ampliamente por los tejidos conjuntivos y participan en las reacciones inflamatorias agudas y crónicas. Los mastocitos expresan en su superficie el receptor FcERI que se une a la porción Fc del anticuerpo IgE. En las reacciones de hipersensibilidad inmediata, los anticuerpos IgE ligados a los receptores para Fc de las células reconocen de manera especifica un antígeno, y las células se desgranulan y liberan mediadores, como histamina y prostaglandinas. Los mastocitos pueden aparecer
también en las reacciones inflamatorias crónicas y dado que secretan distintas citosinas, tiene capacidad de inducir y limitar las reacciones inflamatorias en diversas situaciones. 6. Aunque los neutrófilos se consideran característicos de la inflamación aguda, durante la crónica se siguen presentando abundantemente, que se inducen por microbios persistentes o por mediadores elaborados en los macrófagos activados y los Linfocitos T. El crecimiento de los vasos sanguíneos y vasos linfáticos suele ser prominente en las reacciones inflamatorias crónicas. El crecimiento de vasos es estimulado por factores de crecimiento, como VEGF, que son producidos por los macrófagos y las células endoteliales. EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACIÓN: Fiebre, 1-4 C, se produce por los pirógenos que estimulan la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares y perivasculares del hipotálamo. Las proteínas de fase aguda, aumento de estas en sangre. Leucocitosis, aumento de presión y pulso, disminución de la sudoración, anorexia, somnolencia, malestar. CONSECUENCIAS DE UNA INFLAMCIÓN DEFECTUOSA: Aumento de la susceptibilidad a las infecciones, porque la respuesta inflamatoria es un elemento central de los mecanismos de defensa precoces, (Inmunidad innata). Inflamación excesiva, alergias, autoinmunes, etc. REGENERACIÓN TISULAR ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR: Los tejidos corporales se dividen en tres grupos en función de la actividad proliferativa de sus células: 1. LABILES: se dividen continuamente, proliferan durante toda la vida y sustituyen células que se destruyen. Entre ellas se incluyen epitelios de superficie, estratificados escamosos de la piel, cavidad oral, vaginal, mucosa de conductos. 2. QUIESCENTES (Estables): Nivel de replicación bajo, peros sus células pueden sufrir divisiones rápidas en respuesta a estímulos y son capaces de reconstruir el tejido de origen. Aquí están las células parenquimatosas del hígado, renales y páncreas, fibroblastos, musculo liso, endoteliales vasculares, Linfocitos y leucocitos. 3. PERMANENTES (No se dividen): Células que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida postnatal. Aquí están las neuronas y células musculares cardiacas y esqueléticas. CURACION MEDIANTE REPARACIÓN, FORMACIÓN DE CICATRICES Y FIBROSIS Principal proceso de curación es la reparación por deposito de colágeno y otros componentes de la MEC, que determina la formación de una cicatriz, la reparación es una respuesta fibroproliferativa que parchea el tejido en lugar de recuperarlo. La reparación mediante deposito de tejido conjuntivo muestra las siguientes características básicas: Inflamación, angiogenia, migración y proliferación de fibroblastos, formación de cicatriz y remodelación del tejido conjuntivo. MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA: Proceso fundamental que afecta a las reacciones fisiológicas y patológicas, como el proceso de desarrollo de tumores y de metástasis, la retinopatía diabética y la inflamación crónica. 1. Angiogenia a partir de vasos preexistentes: A continuación se enumeran las principal es etapa s que se producen en la angiogénesis a partir de los vasos preexistentes.
Vasodilatación en respuesta al oxido nítrico y aumento de la permeabilidad del vaso preexistente inducido por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Migración de células endoteliales hacia el área de lesión tisular. Proliferación de células endoteliales inmediatamente detrás del frente de avance de las células migratorias. Inhibición de la proliferación de células endoteliales y remodelado en rubos capilares. Reclutamiento de células peri endoteliales (pericitos para capilares pequeños y células musculares lisas para vasos mayores ) para formar el vaso maduro. 2. angiogenia a partir de las células precursoras endoteliales: las CPE se pueden reclutar desde la medula ósea hacia los tejidos para iniciar la angiogenia. La naturaleza del mecanismo de acogimiento es incierta. Estas células expresan algunos marcadores de las células madres hematopoyéticas, además de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular, pueden contribuir a la reendotelilizacion de los implantes vasculares y la neo vascularización de los órganos isquémicos, las heridas cutáneas y los tumores. 3. Proteínas de la MEC como reguladoras de la angiogenia: Un componente clase de la angiogenia es la motilidad y la migración dirigida de las células endoteliales, necesaria para la formación de neovasos, estos procesos se controlan por diversas clases de proteínas incluidas: integrinas, proteínas de matriz extracelular (Trombospondina 1, SPARC y tenascina) que desestabilizan las interacciones entre las células y la matriz y de este modo potencia la angiogenia y las proteinasas, como los activadores del plasminógeno y las MMP, que son importantes para el remodelado tisular durante la invasión endotelial. CURACION DE LAS HERIDAS CUTANEAS La curación de las heridas se divide en tres fases: Inflamación, proliferación y maduración. La agresión inicial determina la adherencia de las plaquetas con agregación y formación de un coagulo sobre la superficie de la herida, lo que provoca la inflamación. En la fase proliferativa se forma un tejido de granulación, proliferación y migración de células del tejido conjuntivo, y reepitelizacion de la superficie de la herida. La maduración implica el deposito de MEC, el remodelado tisular y la contracción de la herida. La forma mas sencilla de reparación de una herida cutánea es la cicatrización de una incisión quirúrgica limpia no afectada, que se aproxima con puntos quirúrgicos. Este tipo de curación se suele llamar cierre primario o curación por primera intención. La incisión determina la muerte de un numero limitado de células epiteliales y del tejido conjuntivo, y la rotura de continuidad de la membrana basal epitelial. Se produce una reepitelizacion para cerrar la herida con formación de una cicatriz relativamente fina. La curación de estas heridas se asocia a una reacción inflamatoria mas intensa, con formación de tejido de granulación abundante y amplios depósitos de colágeno, que dan lugar a una cicatriz importante, que en general se contrae. Este tipo de curación se suele llamar cierre secundario o curación por segunda intención, 1. Formación del coagulo de sangre: La aparición de heridas condiciona la activación rápida de las vías de la coagulación, con formación de un coagulo de sangre en la superficie de la herida. Además de eritrocitos atrapados, el coagulo contiene fibrina, fibronectina y componentes del complemento. El coagulo permite detener la hemorragia y también sirve como andamiaje para las células que migran y que son atraídas por los
factores de crecimiento, citosinas y quimiocinas liberadas en la zona. La liberación de VEGF aumenta la permeabilidad de los vasos y causa de edema. En 24 h aparecen neutrófilos en los márgenes de la incisión, que aprovechan el andamiaje creado por el coagulo de fibrina para entrar, liberan enzimas proteolíticas que limpian los restos y las bacterias invasoras. 2. Formación de tejido de granulación: Los fibroblastos y las células endoteliales vasculares proliferan durante las primeras 24 – 72 horas del proceso de reparación para crear un tipo especializado de tejido, que se llama tejido de granulación, que es una característica. Su característica histológica típica en la presencia de neovasos pequeños (angiogenia) y la proliferación de fibroblastos. Por tanto, el tejido de granulación nuevo suele ser edematoso. El tejido de granulación invade de forma progresiva el espacio de la incisión, la cantidad de tejido de granulación formada depende del tamaño del defecto tisular creado por la herida y de la intensidad de la inflamación. 3. Proliferación celular y deposito de colágeno: Los neutrófilos se sustituyen en gran parte por macrófagos en 48-96h. Los macrófagos son elementos celulares claves en al reparación tisular responsables de eliminar los restos extracelulares, fibrina, y otros cuerpos extraños en el lugar de la reparación, y de inducir la angiogenia y el deposito de MEC. La emigración de los fibroblastos hacia el foco de lesión viene regulada por las quimioquinas TNF, PDGF, TGFb y FGF. La consiguiente proliferación se activa por multiples factores de crecimiento. Los macrófagos son la fuente principal de estos factores, aunque otras células inflamatorias y las plaquetas también pueden producirlas. A las 24 48 h, brotes de células epiteliales se desplazan desde el margen de la herida (Inicialmente escasa proliferación celular), siguiendo los márgenes cortados de la dermis, y depositan componentes de la membrana basal conforme avanzan. Los macrófagos estimulas la producción de FGF7 (Factor de crecimiento de lso queratinocitos) e IL6 en los fibroblastos, que se encargan de estimular la migración y proliferación de los queratinocitos. Otros mediadores de la reepitelizacion son HGF y HB EGF. Al tiempo se produce la epitelizacion, aumenta la cantidad de fribillas de colágeno, que empiezan a puentear la incisión. Al principio se produce una matriz provisional, que comprende fibrina, fibronectina plasmática y colágeno tipo 3, pero pronto se sustituye por matriz constituida por colágeno del tipo 1 principalmente. TGF es el agregante fibrogenico mas importante. 4. Formación de la cicatriz: El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecen en gran parte durante la segunda semana. Empieza el blanquiamiento, que se debe al aumento de la cantidad de colágeno de la zona herida y la regresión de los canales vasculares. En ultimo termino, el esqueleto de tejido de granulación original queda convertido en una cicatriz palida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros elementos de la MEC. Al final del primer mes, la cicatriz esta constituida por tejido conjuntivo acelular sin inflamación y recubierto de epidermis intacta. 5. Contracción de la herida: La contracción de la herida se suele producir en las heridas extensas. La contracción ayuda a cerrar la herida, porque disminuye el espacio entre los extremos dérmicos y la superficie de la lesión. Por tanto, es un rasgo importante en la cicatrización por segunda intención. Los pasos iniciales de la contracción de la herida implican la formación, en el margen de la misma, de una red de miofibroblsatos que expresan la actina de musculo liso y la vimentina. Los miofibroblastos se forman a partir de los fibroblastos tisulares por acción de PDGF, etc, liberados por los macrófagos en el lecho de la herida, aunque tambein se pueden originar a parir de precursores medulares
llamados fibrocitos o de células epiteliales mediante el proceso de transición entre epitelio y mesénquima. 6. Remodelado del tejido conjuntivo: El cambio de un tejido de granulación por una cicatriz implica cambios en la composición de la MEC. El equilibrio entre la síntesis y la degradación de MEC determina el remodelado del soporte de tejido conjuntivo: Un rasgo importante en la reparación tisular. 7. Recuperación de la fuerza tensil: Los colágenos fibrilares (Colágeno tipo 1) forman una parte importante del tejido conjuntivo en los lugares de reparación y son fundamentales para la recuperación de la fuerza en las heridas en cicatrización. Sin embargo, la acumulación neta de colágeno depende no solo del aumento de la síntesis, sino de la reducción de la degradación. FACTORES LOCALES Y SISTEMICOS QUE CONDICIONAN LA CICATRIZACION DE LAS HERIDAS 1. La nutrición afecta mucho a la cicatrización de las heridas. 2. El estado metabólico puede influir en la cicatrización 3. El estado circulatorio puede modular la cicatrización. 4. Las hormonas, como los glucocorticoides, tienen un efecto antiinflamatorio bien demostrado que condiciona distintos elementos de la inflamación.
NEOPLASIA NOMEMCLATURA Neoplasia significa nuevo crecimiento, tumor se aplico originalmente a la tumefacción causada por una inflamación, pero la utilización no neoplásica del termino tumor casi ha desaparecido. Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y esta descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los estímulos que desencadenaron el cambio. Se debe a unas alteraciones genéticas que se trasmiten a la progenie de las células tumorales. Estos cambios genéticos permiten una proliferación excesiva y no regulada que llega a hacerse autónoma. Se dice que un tumor es benigno cuando sus características microscópicas y macroscópicas se consideran relativamente inocentes, lo que implica que se mantendrá localizado, que no puede diseminarse a otras localizaciones y que generalmente es susceptible a extirpación quirúrgica local, pueden producir masas no localizadas, pueden ser responsables de una enfermedad grave. Los tumores malignos se denominan en conjunto canceres, que deriva de la palabra latina que significa cangrejo, porque se adhieren a cualquier parte. Maligno implica que la lesión puede invadir y destruir las estructuras adyacentes y diseminarse a las localizaciones distantes (metastatizar) para causar la muerte. Todos los tumores tienen dos componentes: Células neoplásicas clónales que constituyen su parénquima y un estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, casos sanguíneos y cantidades variables de macrófagos y linfocitos.
En otros casos, las células parenquimatosas estimulan la formación de un abundante estroma colágeno, lo que se denomina, desmoplasia. Algunos tumores desmoplasicos son duros pétreos o escirros. La nomenclatura de sus tumores y su comportamiento biológico se basan principalmente en el componente parenquimatoso. TUMORES BENIGNOS: Se designan añadiendo el sufijo oma a la célula de origen, los tumores de las células mesenquimatosas generalmente siguen esta regla. La nomenclatura de los tumores epiteliales se clasifican de forma variable, algunos se basan en sus células de origen, otros en el patrón microscópico y aun otros en su arquitectura macroscópica. ADENOMA se aplica a una neoplasia epitelial benigna derivada de las glándulas, aunque pueden o no formar estructuras glandulares. Las neoplasias epiteliales benignas que producen proyecciones digitiformes o verrugosas desde las superficies epiteliales, visibles microscopicamentes o macroscópicamente se denominan PAPILOMAS. Las que forman grandes masas quísticas se conocen como CISTOADENOMAS. Cuando una neoplasia benigna o maligna produce una proyección macroscópicamente visible sobre una superficie mucosa y se proyecta, se denomina POLIPO. TUMORES MALIGNOS: los que se originan en el tejido mesenquimatoso generalmente se llaman SARCOMAS, porque tienen poco estroma de tejido conjuntivo y por ello con carnosos. Las neoplasias de origen celular epitelial derivadas de cualquiera de las tres capas germinales se llaman CARCINOMAS. Los carcinomas pueden clasificarse adicionalmente. Carcinoma de células escamosas o epidermoide denotaría un cáncer en el cual las células tumorales se asemejan al epitelio escamoso estratificado y adenocarcinoma alude a una lesión en la que las células epiteliales neoplásicas crecen con un patrón glandular. En ocasiones, puede identificarse el tejido u órgano de origen. Las neoplasias son de origen monoclonal. Estos elementos se originan de un único clon capaz de generar células epiteliales y mioepiteliales, por tanto, la designación preferida para estas neoplasias, es ADENOMA PLEOMORFICO. Los HARMATOMAS se manifiestan como masas desorganizadas, pero de aspecto benigno compuestas por células autóctonas de la localización particular. DIFERENCIACION Y ANAPLASIA Diferenciación se refiere al grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las células parenquimatosas normales correspondientes, tanto morfológicamente como funcionalmente, la ausencia de diferenciación se llama anaplasia. En general, los tumores benignos están bien diferenciados. Las neoplasias malignas se caracterizan por amplias variaciones en la diferencia celular parenquimatosas, que va desde células sorprendentemente bien diferenciadas hasta otras completamente indiferenciadas. Entre los dos extremos se encuentran los tumores que se conocen en términos generales como moderadamente diferenciados. Las neoplasias malignas que están compuestas por células poco diferenciadas se dice que son anaplasicas. La ausencia de diferenciación se considera un marcador de malignidad. Anaplasia significa literalmente formar hacia atrás. PLEOMORFISMO: Tanto las células como los núcleos desarrollan característicamente pleomorfismo o variación en el tamaño y la forma. Por ellos, las células de un mismo tumor no son uniformes.
MORFOOGIA NUCLEAR ANORMAL: Los núcleos contienen abundante cromatina y se tiñen oscuros (Hipercromatina), los núcleos son desproporcionadamente grandes para la célula y la relación núcleo-citoplasma puede aproximarse 1:1 en ligar de la normal 1:4 o 1:6. MITOSIS: los tumores indiferenciados generalmente poseen un gran numero de mitosis, lo que refleja la mayor actividad proliferativa de las células parenquimatosas. La presencia de mitosis, sin embargo, no indica necesariamente que un tumor sea maligno o que el tejido sea neoplásico. PERDIDA DE LA POLARIDAD: La orientación de las células anaplasicas esta marcadamente alterada OTROS CAMBIOS: Otra característica de la anaplasia es la formación de células gigantes tumorales, algunas de las cuales poseen solo un enorme núcleo polimórfico único y otras tienen dos o mas núcleos hipercromaticos grandes. La metaplasia se define como la sustitución de un tipo de célula por otro tipo. Displasia es un termino que significa literalmente crecimiento desordenado. A menudo aparece en el epitelio metaplasico, pero no todo el epitelio metaplasico es también displasico. Se encuentra principalmente en los epitelios y se caracteriza por una constelación de cambios que incluyen una perdida de uniformidad de las células individuales, así como una perdida de su orientación arquitectural. Cuando los cambios displasico son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio, pero la lesión sigue estando limitada por la membrana basal, se considera una neoplasia preinvasiva y se denomina CARCINOMA IN SITU. Cuando el tumor rompe la membrana basal es invasivo. La displasia no necesariamente progresa a cáncer. Aparte de las excepciones, cuando mas anaplasico y de mas rápido crecimiento sea un tumor, menos probable es que tenga una actividad funcional especializada. Las células en los tumores benignos casi siempre están bien diferenciadas y se asemejan a las células normales de origen, las células en el cáncer estas mas o menos diferenciadas, pero siempre esta presente cierto trastorno de la diferenciación. VELOCIDADES DE CRECMIENTO: Hacia el momento en que un tumor solido se detecta clínicamente, ya se ha completado una porción principal de su lapso de vida. la velocidad de crecimiento de determina por tres factores: el tiempo de duplicación de las células tumorales, la fracción de células tumorales que están en el fondo común replicativo y la velocidad a la que se eliminan o mueren las células. La duración total del ciclo celular para muchos tumores es igual o mayor que en las células normales. La proporción de las células en la población tumoral que están en el fondo común proliferativo se denomina fracción de crecimiento. El crecimiento progresivo de los tumores y al velocidad a la que crecen vienen determinados por un exceso de producción celular sobre la perdida celular. Los tumores de rápido crecimiento pueden tener un alto recambio celular, lo que implica que las velocidades tanto de proliferación como de apoptosis son altas. La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un profundo efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia del cáncer. El periodo latente antes del cual un tumor se hace clínicamente detectable es impredecible, pero típicamente mucho mas largo de 90 días, incluso muchos años para la mayoría de los tumores solidos, enfatizando una vez mas que los canceres humanos se diagnostican solo después de que están bastante avanzados en su ciclo vital. La velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciación y por ellos, los tumores mas malignos crecen mas
rápidamente que las lesiones benignas. Las neoplasias malignas que crecen mas lentamente que los tumores benignos e incluso pueden entrar en periodos de latencia que duran años. INVASION LOCAL: El crecimiento de los canceres se acompaña de infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido circulante. Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica mas fiable que diferencia los tumores malignos de los benignos. METASTASIS: Son implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario. Marcan de forma inequívoca un tumor como maligno, porque las neoplasias benignas no metastatizan. Con pocas excepciones, todos los tumores malignos pueden metastatizar. Las principales excepciones son la mayoría de las neoplasias malignas de células gliales del SNC, llamadas GLIOMAS, y los carcinomas de células basales de la piel.
VIAS DE DISEMINACION: pueden producirse a través de 3 vías 1. Siembra de las cavidades y superficies corporales: Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural. La mas frecuente afectada es la cavidad peritoneal. Esta siembra es particularmente característica de los carcinomas que se originan en ovarios. SEUDOMIXOMA PERITONEAL. 2. Diseminación linfática: El transporte a través de los vasos linfáticos es la vía mas frecuente par ala diseminación inicial de los carcinomas y los sarcomas también puede usar esta ruta, el patrón de afectación del ganglio linfático sigue las rutas naturales del drenaje linfático. El aumento del tamaño de los ganglios puede ser por la diseminación y crecimiento de las células cancerosas, por hiperplasia reactiva. El aumento de tamaño ganglionar en la proximidad de un cáncer, aunque debe hacer despertar la sospecha, no significa necesariamente diseminación de la lesión primaria. 3. Diseminación hematógena: Es típica de los sarcomas, pero también e observa con los carcinomas, las arterias son menos fácilmente penetrables que las venas. La diseminación arterial puede producirse cuando las células tumorales pasan a través de los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas pulmonares o cuando las propias metástasis pulmonares dan lugar a embolos tumorales adicionales. Ciertos canceres tiene propensión a la invasión de las venas. INVASION Y METASTASIS: Son los marcadores biológicos de los tumores malignos. Para que las células tumorales se liberen de una masa primaria, entre en los vasos sanguíneos o los linfáticos y produzcan un crecimientos secundario en una localización distante, deben atravesar una serie de pasos, la cascada metastásico: la invasión de la matriz extracelular y la diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización. 1. Invasión de la matriz extracelular: un carcinoma primero debe romper la membrana basal subyacente, después de atravesar el tejido conjuntivo intersticial y finalmente obtener acceso a la circulación, penetrando en la membrana basal vascular. La invasión de la MEC inicia la cascada metastásico y es un proceso activo que puede determinarse en varios pasos: a. Cambios en las interacciones célula-célula del tumor b. Degradación de la MEC c. Fijación a nuevos componentes de la MEC d. Migración de las células tumorales
2. La disociación de las células entre si a menudo es el resultado de alteraciones en las moléculas de adhesión intercelular. Las interacciones célula-célula están mediadas por la familia de glicoproteínas transmembrana de la cadherina. El segundo paso es la degradación local de la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial. Las MMP regulan la invasión tumoral no solo mediante la remodelación de componentes insolubles de la membrana basal y la matriz intersticial, sino también liberando factores de crecimiento secuestrados en la MEC. El tercer paso de la invasión implica cambios en la fijación de las células tumorales a las proteínas de la MEC. Las células epiteliales normales tienen receptores, como las integrinas, para la laminina y el colágeno de la membrana basal, que están polarizados en su superficie basal, estos receptores ayudan a mantener las células en un estado diferenciado de reposo. La perdida de adhesión en las células normales conduce a la inducción de la apoptosis, mientras que, no sorprendentemente, las células tumorales son resistentes a esta forma de muerte celular. Adicionalmente, la propia matriz se modifica de formas que promueven la invasión y metástasis. La locomoción es el paso final de la invasión, impulsando las células tumorales a través de las membranas basales degradadas y las zonas de proteólisis de la matriz. Las células deben fijarse a la matriz en el extremo de arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para propulsarse. 3. Diseminación vascular y alojamiento de células tumorales: Una vez en la circulación, las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos mecanismos, incluyendo tensión mecánica de corte, apoptosis estimulada por la perdida de adhesión (ANOIKIS) y defensas innatas adaptativas. La formación de agregados plaquetariostumorales puede intensificar la supervivencia y la capacidad de implantación de las células tumorales. La detención y estravacion de los embolos tumorales en localizaciones distantes implica adhesión al endotelio seguida de egreso a través de la membrana basal. En estos procesos están implicadas moléculas de adhesión (Integrinas, receptores de laminina) y enzimas proteolíticas, que se tratan posteriormente. Puesto que el primer paso para la extravasación es la adhesión al endotelio, las células tumorales pueden tener moléculas de adhesión cuyos ligando se expresan preferentemente en las células endoteliales del órgano diana. Las quimiocinas tienen un importante papel en la determinación de los tejidos diana de las metástasis. Las quimiocinas que se unen a estos receptores se expresan mucho en los tejidos en lo que metastatizan frecuentemente los canceres de mama. Algunos órganos diana pueden liberar quimiotaxinas que reclutan las células tumorales hacia la zona. En algunos casos, el tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo, terreno desfavorable, por así decirlo, para el crecimiento de los semilleros tumorales.
Bibliografía: Robbins. Patología estructural y funcional. 8 edición.
