Neoplasia

Neoplasia Robbins e Cotran-Bogliolo -Aulas da professora Flavia e Marcelo

Juliane Rangel Definições:

Reprodução é atividade fundamental das células. Em geral, existe correlação inversa, de grau razoável, entre diferenciação e multiplicação celulares. Quanto mais avançado é o estado de diferenciação, mais baixa é a taxa de reprodução. Assim se entende que, em neoplasias, em geral ocorre, paralelamente ao aumento da proliferação, perda da diferenciação celular. Como resultado de tudo isso, as células neoplásicas progressivamente sofrem perda de diferenciação e tornam -se atípicas. Neoplasia pode ser entendida como a lesão constituída por proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução de diferenciação, di ferenciação, em consequência de alterações em genes e proteínas que regulam a multiplicação e a diferenciação das células . Nesse contexto, o que diferencia uma neoplasia de uma displasia e hiperplasia é exatamente a autonomia de proliferação. Quando ocorre em um órgão sólido, o maior número de células de uma neoplasia forma um tumor. Obs: Tumor significa qualquer lesão expansiva ou i ntumescimento localizado, podendo ser causado por outras lesões (inflamações, hematomas etc.). Neste texto, o termo tumor será empregado como sinônimo de neoplasia, ou seja, a lesão expansiva formada por aumento do número de células.

Um tumor (ou neoplasma) é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é quase autônomo e excede os tecidos normais. Em contraste com as proliferações prol iferações não neoplásicas, o crescimento de tumores persiste após a interrupção dos estímulos que deram origem à mudança. Os tumores são classificados em duas categorias abrangentes: benignos e malignos; o tipo de neoplasma é baseado nas características de seu parênquima. Ambos os tipos são capazes de provocar angiogênese (formação de novos vasos para irrigar o tumor), no entanto, como o crescimento do tumor maligno é muito rápido, geralmente a angiogênese não acompanha tal rápido crescimento e o tumor apresenta necrose no seu interior , por po r insuficiência de nutrição. No tratamento quimioterápico há medicamentos antiangiogênicos que tentam justamente combater o tumor através da interrupção de sua nutrição. A diferença entre tumores benignos e malignos tem por base sua aparência (morfologia) e seu comportamento (evolução clínica), por meio de quatro critérios: célula-alvo (i.e., diferenciação versus anaplasia) anaplasia) 1-  Alteração maligna (transformação) da célula-alvo

2- Taxa de crescimento 3- Invasão local 4- Metástases

Os benignos geralmente não são letais nem causam sérios transtornos para o hospedeiro; por po r isso mesmo, podem evoluir durante muito tempo e não colocam em risco a vida de seu portador (isso é afirmado pelo Robbins, já o Bogliolo afirma que pode haver letalidade). Os malignos, ao contrário, em geral têm crescimento rápido, e muitos provocam perturbações homeostáticas graves que acabam levando o indivíduo à morte. As neoplasias benignas e malignas têm dois componentes. (1) células neoplásicas (parênquima); (2) estroma conjuntivo-vascular c onjuntivo-vascular

As propriedades biológicas das neoplasias dependem das características desses componentes e das interações entre eles.

 No início, só existem células neoplásicas; à medida que a lesão cresce, surge o componente estromático. Obs: Os tumores podem ser classificados de acordo com vários critérios:

(1) pelo comportamento clínico (benignos ou malignos); (2) pelo aspecto microscópico (critério hístomorfológico); (3) pela origem da neoplasia (critério histogenético). Nem sempre esses elementos são usados na denominação da lesão, sendo comuns alguns epônimos, como tumor de Wilms, linfoma de Hodgkin, tumor de Burkitt etc. O critério mais adotado para se dar nome a um tumor é o histomorfológico, pelo qual a neoplasia é identificada pelo tecido ou célula proliferante. Regras de nomenclatura: 1) o sufixo -oma é empregado na denominação de qualquer neoplasia, benigna ou maligna; 2) a palavra carcinoma indica tumor maligno que reproduz epitélio de revestimento; se for usada como sufixo, sempre indica malignidade (p. ex., adenocarcinoma);

3) o termo sarcoma refere-se a uma neoplasia maligna mesenquimal; usado como sufixo, indica tumor maligno de determinado tecido (p. ex., fibrossarcoma, lipossarcoma etc.);

4) a palavra blastoma pode ser usada como sinônimo de neoplasia e, quando empregada como sufixo, indica que o tumor reproduz estruturas com características embrionárias (nefroblastoma, neuroblastoma etc.).

Na forma mais usual de denominar um tumor, toma-se o nome da célula, do tecido ou do órgão reproduzido e acrescentam-se os sufixos - oma, -sarcoma ou -carcinoma: lipoma (tumor benigno que reproduz lipócitos): hemangioma (tumor que reproduz vasos sanguíneos); condrossarcoma (tumor maligno que forma cartilagem); hepatoblastoma (tumor maligno que reproduz hepatócitos com características embrionárias); adenoma (tumor benigno que reproduz glândulas); adenocarcinoma (tumor maligno que forma glândulas). Além desses elementos básicos, o nome de um tumor pode conter outros termos para indicar certas propriedades da lesão ou sua diferenciação: carcinoma epidermoide (o epitélio neoplásico produz ceratina, tendo portanto diferenciação semelhante à da epiderme); adenocarcinoma cirroso (o estroma do tumor é muito desenvolvido e duro, dando consistência muito firme à lesão). TUMORES BENIGNOS

Tumores benignos podem causar vários transtornos para o paciente (obstrução de órgãos ou estruturas estrutura s ocas, compressão de órgãos, produção de substâncias em maior ma ior quantidade etc.), inclusive sua morte. Nesse sentido, o termo "benigno" deve ser entendido com reservas. (Bogliolo) Caracteristicas das neoplasias benignas: o o o o o o

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Bem diferenciadas e podem até ser indistinguíveis das células normais correspondentes. As atipias celulares e arquiteturais são discretas, ou seja, o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem. Baixo índice mitótico, em geral o tumor tem crescimento lento. As células crescem unidas entre si, não se infiltram nos tecidos teci dos vizinhos e formam uma massa geralmente esférica. Crescimento é do tipo expansivo e provoca compressão de estruturas adjacentes, que podem sofrer hipotrofia. Com frequência, forma-se uma cápsula fibrosa em torno do tumor, resultante de compressão do estroma adjacente. (por isso mesmo, a neoplasia fica mais ou menos bem delimitada e pode ser completamente removida por cirurgia). Exceções existem, como alguns gliomas (tumores do sistema nervoso) e tumores vasculares, que têm limites pouco precisos e não possuem cápsula). Geralmente após removidos, nao há recidivas de tumores benignos. O crescimento lento do tumor permite o desenvolvimento adequado de vasos sanguíneos, assegurando boa

fato de não se infiltrar nem destruir tecidos vizinhos, o tumor benigno não leva a ulceração. Além disso, não compromete a nutrição do hospedeiro e nem produz substâncias que podem produzir anemia ou caquexia. EXCESSÕES A TAIS REGRAS!!! o

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Apesar de bem delimitado, adenoma pleomórfico de glândulas salivares , por exemplo, com frequência apresentam recidiva após cirurgia. Células de tumores benignos não se disseminam espontaneamente, mas podem ser levadas a distância. Por traumatismos ou por grande aumento da pressão intracavitária, cistadenomas papilíferos do ovário podem romper-se e liberar células ou papilas na cavidade peritoneal. Por movimentos das alças intestinais, essas células podem espalhar-se e implantar-se na superfície da serosa, onde formam colônias tumorais secundárias . Certos tumores histologicamente benignos podem ser letais!!! É o caso de adenomas secretores de substâncias importantes na homeostase que, quando em excesso, podem causar morte ( tumores pancreáticos secretores de insulina podem levar a hipoglicemia fatal ). Outro exemplo de tumor biologicamente maligno é o de neoplasias localizadas em sedes vitais, como a cavidade craniana. Mesmo com crescimento lento e sendo circunscritos e desprovidos de capacidade invasora, certos  gliomas situados profundamente no encéfalo são de difícil acesso cirúrgico e não podem ser totalmente ressecados; quando atingem certo volume, podem interromper a circulação do liquor, comprimir e deslocar estruturas nervosas vitais e, finalmente, levar o paciente à morte. Por tudo isso, essas neoplasias não podem ser classificadas como benignas ou malignas apenas por seus aspectos morfológicos; componentes da biologia da lesão, seu componente clínico e suas formas de evolução são também muitas vezes indispensáveis para se rotular um tumor como benigno ou maligno.

Ex de tumores benignos:   

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Adenoma: Neoplasma epitelial benigno que forma padrões glandulares ou é derivado de glândulas Cistoadenoma: Lesões que formam grandes massas císticas, vistas tipicamente no ovário. Papilomas: Neoplasmas epiteliais benignos que produzem projeções digitiformes ou projeções verrucosas visíveis micro ou macroscopicamente. Pólipo: Um neoplasma que se projeta de uma superfície mucosa para a luz (p ex. Estômago ou cólon)

Fig. 1. Pólipo coriônico. Este tumor glandular benigno (adenoma) se projeta para a luz do cólon e se liga à mucosa por meio de um pedículo distinto. Fig 2. Aspectos macroscópicos de diversos pólipos coriônicos.

Tumores Malignos Características das neoplasias malignas: o

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Em geral, são pouco delimitadas e comumente invadem os tecidos e estruturas vizinhos (o corpo do tumor emitindo prolongamentos). Em consequente desse crescimento infiltrativo, no caso da remoção cirúrgica do tumor, é necessário remover um área ainda maior (margem livre de tecido) para se ter uma margem de segurança. Obs: quando não é possível obter essa margem de segurança ,porque a remoção de tecido extra pode comprometer estruturas, realiza-se quimioterapia prévia, o que faz com que o tumor diminua ate 40% para então ser removido com margem de segurança. Ex: câncer de pele muito próximo aos olhos, alguns cânceres de pulmão, de mediastino. As células têm propriedades bioquímicas, morfológicas ( pleomorfismo) e funcionais diferentes. Apresentam muitas figuras de mitose Atipias celulares: células com grande variação morfológica [aumento da relação núcleo-citoplasma (núcleo bem maior que o normal), cromatina com aspecto grosseiro e hipercromasia celular, hipercelularidade) ]e atipias arquiteturais : considerando a atipias dessas células, elas nao conseguem manter a arquitetura normal do órgão. Recidiva local frequente (devido ao crescimento infiltrativo). Taxa de multiplicação elevada (alto índice mitótico), seu crescimento é em geral rápido; o mesmo não acontece com o estroma e os vasos sanguíneos, que se desenvolvem mais lentam ente, resultando muitas vezes em degenerações, necroses, hemorragias e ulcerações. Por essa razão, as neoplasias malignas frequentemente sangram e apresentam áreas de necrose. Devido ao crescimento infiltrativo, não apresentam cápsula. Possuem grande aptidão para captar aminoácidos e sintetizar proteínas, exercendo de certo modo ação espoliadora sobre o hospedeiro (elas continuam multiplicando-se mesmo quando a disponibilidade de aminoácidos é pequena).Possui avidez por aminoácidos. Utiliza caminhos metabólicos mais rápidos para suprir seu rápido crescimento. Ex: respiração anaeróbica.  Adesividade. As células malignas têm menor adesão entre si, o que se deve aos seguintes mecanismos: (1) modificações e irregularidades na membrana citoplasmática; (2) diminuição ou ausência de estruturas juncionais; (3) redução de moléculas de adesão entre células, como caderinas; (4) diminuição de fibronectina, que fixa as células ao interstício; (5) grande eletronegatividade na face externa da membrana citoplasmática, aumentando a repulsão eletrostática entre as células; (6) diminuição de íons Ca nas células, os quais, em condições normais, atuam neutralizando as cargas negativas; (7) liberacão de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice; (8) irregularidades em microvilosidades, que diminuem o contato entre células; (9) aumento de ácido siálico em proteínas da membrana citoplasmática, q ue diminui a adesividade das células ao colágeno e à fibronectina. Perda de inibição por contato . Células normais em cultura multiplicam-se e locomovem-se em uma superfície até formarem uma monocamada. Quando as células atingem o estágio de confluência (as membranas plasmáticas se tocam), cessam seu crescimento e sua movimentação. Esse fenômeno é chamado inibição por contato.  Células malignas continuam se multiplicando mesmo após terem atingido esse estágio de confluência, e passam a formar pilhas de células superpostas. Motilidade. As células malignas têm motilidade considerável, que é devida à menor adesividade entre elas, à perda do fenômeno de inibição por contato e ao maior desenvolvimento e modificação de seu citoesqueleto. A importância principal cesse fato é que as células cancerosas podem deslocar-se com facilidade e infiltrar-se em tecidos adjacentes. Esse é o primeiro passo para sua disseminação a distância. Angiogênese. Para garantir o suprimento sanguíneo necessário ao seu crescimento, as células malignas induzem a formação de novos vasos sanguíneos. Capacidade de invasão e de originar metástases.  As células cancerosas invadem os tecidos adjacentes, penetram em vias de disseminação e são transportadas para outros locais, onde são capazes de originar novas colônias tumorais. Funções celulares.  Por causa da perda da diferenciação celular, as células neoplásicas tendem a perder suas funções específicas. Como o grau de perda de diferenciação varia bastante em diversos tumores, também a diferenciação funcional se coloca dentro de um espectro muito amplo. De um lado estão tumores anaplásicos, que perderam totalmente as propriedades morfofuncionais das células de origem. De outro há tumores bem diferenciados, que produzem as mesmas substâncias sintetizadas pelos tecidos normais. No meio existem neoplasias com desvios qualitativos ou quantitativos variados.

Obs:  Alguns tumores merecem comentários: Adenomas ou carcinomas da cortical da suprarrenal: podem produzir hormônios esteroides. No entanto, as células neoplásicas são insensíveis aos mecanismos fisiológicos de controle da secreção e acabam liberando na circulação quantidade excessiva desses hormônios, o que resulta em síndromes clínicas de hipercorticalismo. Por outro lado, células neoplásicas podem adquirir funções novas não existentes nas células normais correspondentes. A maior importância dessa situação é observada quando neoplasias de células não endócrinas passam a produzir certos hormônios, como ACTH, paratormônio, eritropoetina etc., que são responsáveis pelas chamadas

síndromes paraneoplásicas . Mesmo que o tumor seja capaz de produzir substância, ele não tem nenhuma característica funcional para o organismo. Síndromes paraneoplásicas Constituem manifestações clínicas que não podem ser explicadas apenas pela existência de um tumor em determinada sede ou por substâncias produzidas no órgão de origem da neoplasia. As síndromes paraneoplásicas não são raras; às vezes são a primeira manifestação de um câncer e podem ser até as responsáveis pela morte do paciente. As principais estão descritas a seguir. Manifestações endócrinas. células tumorais passam a produzir hormônios não sintetizados no órgão de origem do tumor. Por esse motivo, fala-se em produção ectópica de hormônios. Os exemplos mais conhecidos são: Síndrome de Cushing. Aparece em alguns tipos de câncer, principalmente carcinoma de pequenas células do pulmão. Nesses

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casos, as células tumorais produzem ACTH ou peptídeos com atividade biológica semelhante, o que resulta em estimulação excessiva da cortical da suprarrenal Hipercalcemia. Como manifestação paraneoplásica, é devida à produção de substâncias químicas com ação biológica

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semelhante à do paratormônio. Com isso, há reabsorção óssea excessiva e aumento do cálcio na circulação. O TGF-a, produzido por certos tumores, também é implicado na hipercalcemia, pois in vitro é capaz de es¬timular osteoclastos. O carcinoma de células escamosas do pulmão é o câncer mais associado a hipercalcemia. Por outro lado, metástases ósseas podem resultar em hipercalcemia  por causa da osteólise que provocam.

As células neoplásicas podem ainda provocar indução no estroma, como estimulação da atividade osteoblástica em metástases ósseas de certos adenocarcinomas da próstata ou da mama. Câncer de Pele

Imagem bem característica do câncer de pele: Lesão ulcerada (quando há perda do tecido no local) Bordas elevadas e endurecidas. Esse aspecto é chamado de úlcera de roedor.

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A pele é o principal órgão acometido pelo câncer. Há grande negligência no câncer de pele porque a grande maioria não determina a morte da pessoa e não há necessidade, por exemplo, da grande maioria dos pacientes serem submetidos à quimioterapia. Está em primeiro lugar em incidência (não esquecer que moramos em país tropical). No que tange à câncer de pele, as principais áreas acometidas são : face, mãos, áreas que ficam expostas. E dentre os locais o expostos, o que mais apresenta câncer de pele é o nariz. Tipos de neoplasias malignas na pele: Carcinoma basocelular: 

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Lesão pouquíssimo agressiva, raramente leva à metástase (há autores que dizem que nunca causa, no entanto há relatos na literatura). Crescimento mais lento que as demais neoplasias de pele.

Carcinoma espinocelular:  

Mais infiltrativos Também raramente dá metástase

Melanoma 

Não é exclusivo da pele. É derivado das células que produzem melanina (melanócitos). Sendo assim, há melanoma na pele e também nos olhos (íris, corpo celular e coroide). É muito mais frequente na pele. É extremamente agressivo.

Obs: O câncer de pele está relacionado com o sol, sendo os carcinomas baso e espinocelular mais relacionados com a frequência, a cronicidade da exposição (ex: trabalhador rural exposto por longos anos à radiação) do que com a intensidade, como é o caso do melanoma (ex: turista sendo exposto à 12 horas de raios uv na praia no mesmo dia). No caso do melanoma, mesmo uma pinta minúscula na pele já pode estar com metástase. A grande questão do melanoma é sua agressividade. Os tumores malignos são chamados de cânceres e estão divididos em duas categorias gerais:  

Carcinomas, originados das células epiteliais. Sarcomas, originados no tecido mesenquimal.

A nomenclatura de tipos específicos de carcinomas ou sarcomas é baseada na sua aparência e presumida origem histogenética. Assim os carcinomas com padrão de crescimento glandular são chamados de  adenocarcinomas, e os sarcomas que se originam ou têm semelhança com as células do músculo liso são chamados de leiomiossarcomas. Diferenciação e Anaplasia

A diferenciação refere-se à extensão com que as células neoplásicas lembram células normais comparáveis. As células da maioria dos tumores benignos correspondem intimamente às células normais. O adenoma da tireoide é composto por ácinos da tireoide que parecem normais, as células nos lipomas parecem aquelas de um tecido adiposo normal. Embora os neoplasmas malignos sejam menos bem diferenciados dos benignos, eles, contudo, variam de bem diferenciados até indiferenciados. A falta de diferenciação é denominada anaplasia e é um ponto fundamental da transformação maligna . Os seguintes aspectos citológicos são usados para caracterizar a anaplasia:     

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Pleomorfismo nuclear e celular:  Variação de tamanho e forma tanto das células como dos núcleos. Hipercromasia: Núcleos com uma coloração escura que com frequência contêm nucléolos grandes. Proporção núcleo/citoplasma:  Pode chegar a I: I em vez do normal 1:4 ou I: 6, refletindo aumento nuclear. Mitoses abundantes: Refletem atividade proliferativa. Figuras mitóticas podem ser anormais (p.ex. tripolar). Perda da polaridade:  A orientação de células anaplásicas está alterada e tende a formar massas de células tumorais que crescem de maneira anárquica, desorganizada. Células tumorais gigantes:  Possuindo apenas um núcleo polimórfico único e enorme, ou dois ou mais núcleos.

Os tumores anaplásicos indiferenciados também demonstram uma arquitetura do tecido totalmente desorganizada. Assim, no carcinoma do colo uterino, a orientação normal das células epiteliais escamosas em relação umas às outras foi perdida. Os tumores bem diferenciados, malignos ou benignos, tendem a reter as características funcionais normai s. Assim, pode haver produção hormonal por parte de tumores endócrinos ou produção de queratina por tumores epiteliais escamosos. Mucosa Gástrica Normal

Observam-se padrões glandulares normais. 1. Células com o mesmo formato e núcleos nas mesmas posições. 2. Uniformidade no aspecto do tecido. Adenocarcinoma gástrico  

Neoplasia maligna derivada de células glandulares. Em alguns locais há glândulas que parecem normais, no entanto, há grande diferença na posição e coloração dos núcleos, e o padrão de arquitetura das glândulas vai mudando de uma região a outra, até um ponto que não se reconhece mais um padrão glandular. Ou seja: atipia celular e arquitetural.

Classificação: adenocarcinoma ( carcinoma= porque é derivado de células epiteliais , adeno= porque é tecido glandular) moderadamente diferenciado (porque há áreas que se assemelham bastante com o tecido de origem e outras que não se assemelha com o tecido de origem)...ou seja, há dois padrões coexistindo na mesma peça cirúrgica. Displasia refere-se a crescimento não neoplásico desordenado; é encontrada principalmente no epitélio (p.ex., colo uterino). Pleomorfismo, hipercromasia e perda de orientação normal podem ocorrer sem alterações suficientes que os designem de malignos. A displasia leve nem sempre resulta em câncer e, com frequência, é reversível com a remoção da causa que lhe dá origem (p.ex., irritação crônica). Contudo, quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é considerada um neoplasma préinvasivo e é denominado carcinoma in situ. Esta lesão é um precursor, em muitos casos, do carcinoma invasivo.

Alguns tumores parecem ter mais de um tipo de células parenquimatosas. Dois importantes membros desta categoria são: 1- Tumores mistos derivam de uma camada germinativa que se diferencia em mais de um tipo de célula parenquimatosa. Por exemplo, o tumor misto originado de glândula salivar contém células epiteliais, um estroma mixoide e tecidos que se assemelham à cartilagem. Todos estes elementos surgem da diferenciação alterada de células epiteliais ductais. 2- Teratomas são formados por uma variedade de tipos de células parenquimatosas, que representam mais de uma camada germinativa, em geral as três. Eles surgem de células totipotentes com a capacidade de formar tecidos endodérmicos, ectodérmicos e mesenquimais. Esses tumores são encontrados principalmente nos testículos e ovários.

Conceito de teratomas segundo Bogliolo: Teratomas. São tumores benignos ou malignos originados de células toti ou multipotentes que se formam nas gônadas (testículos ou ovários) e, menos frequentemente, em outras sedes, sobretudo em correspondência com a linha mediana do corpo. Como se originam de células pluripotentes, os teratomas são constituídos por tecidos derivados de mais de um folheto embrionário. Em teratomas benignos, há diferenciação de tecidos, que formam estruturas organoides variadas (pele e anexos, ossos, dentes, olho etc.), por ém misturados desordenadamente. Em teratomas malignos, a diferenciação é limitada, encontrando-se apenas raros esboços organoides de permeio com as células que sofreram transformação maligna.

Há duas lesões não neoplásicas  que se assemelham com tumores; além disso, sua nomenclatura é semelhante à dos tumores: Coristoma: Um resto ectópico de tecido normal (p.ex., células pancreáticas embaixo da mucosa do intestino delgado) . Hamartoma: Uma massa de tecido desorganizado originário de um lugar determinado (i.e., um hamartoma no pulmão pode conter ilhas de cartilagem, vasos sanguíneos, estruturas do tipo brônquicas).

Resumindo... Características das neoplasias benignas e malignas (quadro Robbins e Marcelo)

Aspectos Morfológicos

Os tumores podem ser císticos ou sólidos . Os tumores benignos são geralmente bem delimitados dos tecidos adjacentes e frequentemente apresentam uma cápsula de tecido conjuntivo. Exceções existem, como alguns gliomas (tumores do sistema nervoso) e tumores vasculares, que têm limites pouco precisos e não possuem cápsula. Os tumores malignos, em geral, são pouco delimitados e comumente invadem os tecidos e estruturas vizinhos. Os tumores sólidos apresentam-se macroscopicamente sob quatro tipos, cujo conhecimento é útil para os diagnósticos anatômico, por imagens (radiologia, ultrassonografia, tomografia etc) e clínico.

1. Tipo nodular: o tumor forma uma massa expansiva que tende a ser esférica. Esse tipo é visto caracteristicamente em tumores benignos e em malignos originados em órgãos compactos  (fígado, pulmões e rins). 2. Tipo vegetante: encontrado em tumores benignos ou malignos que crescem em superfície  (pele ou mucosas). Forma-se uma massa de crescimento exofítico, que pode assumir vários tipos: poliposo, papilomatoso ou em couve-flor. As neoplasias vegetantes tendem a ulcerar-se precocemente. 3. Tipo infiltrativos:  é praticamente exclusivo de tumores malignos. Embora em todos ,os cânceres haja infiltração de tecidos vizinhos (o tumor não respeita limites), o tipo infiltrativo é assim chamado para ressaltar o aspecto macroscópico predominante da lesão. Nele ocorre infiltração maciça da região acometida, mas sem formar nódulos ou vegetações. Por isso, o órgão torna-se espessado, mas fica menos deformado do que nas outras formas. Quando se origina em órgãos ocos, e especialmente quando é do tipo anular (que compromete toda a circunferência do órgão), provoca estenose .Uma variedade do tipo infiltrativo é o câncer cirroso, o qual há formação de grande quantidade de estroma conjuntivo. como acontece no câncer da mama. 4. Tumor ulcerado: é aquele que sofre ulceração precoce; é quase exclusivo de neoplasias malignas . A lesão cresce infiltrando-se nos tecidos adjacentes e ulcera-se no centro, formando uma cratera que geralmente tem bordas endurecidas, elevadas e irregulares. Em muitos casos, especialmente em tumores malignos, observam-se combinações desses tipos, como, por exemplo, neoplasia ulcerovegetante etc. No entanto, com o aumento de sensibilidade dos métodos de diagnóstico por imagens, os tumores estão sendo reconhecidos em fases cada vez mais precoces, quando esses padrões macroscópicos clássicos podem não ser tão evidentes

Taxas de Crescimento

A maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente que os benignos. Contudo, alguns cânceres crescem lentamente por anos e só então entram na fase de crescimento rápido; outros se expandem rapidamente desde o início. O crescimento dos cânceres dos tecidos sensíveis a hormônios (p.ex., da mama) pode ser afetado por variações hormonais associadas à gravidez e à menopausa. O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que crescem são determinados pelo excesso de produção celular em relação à perda celular. Os tumores de crescimento rápido podem apresentar alta taxa de renovação, ou seja, grande elevação das taxas tanto de proliferação quanto de apoptose. A proporção de células dentro da população celular que se encontra em divisão é chamada de fração de crescimento. A fração de crescimento das células tumorais tem um profundo impacto na suscetibilidade da intervenção terapêutica, pois a maior parte dos tratamentos ataca apenas as células que entram no ciclo celular. O crescimento dos tumores malignos é mais rápido que o dos benignos ( em geral , mas nem sempre) , e a taxa de crescimento está correlacionada ao nível de diferenciação.

Células-tronco Cancerosas e Linhagens de Células Cancerosas

Um tumor clinicamente detectável (contendo 10^9 células) contém uma população heterogênea d e células que se originaram do crescimento clonal da progênie de uma única célula. As células-tronco tumorais têm a capacidade de iniciar e manter o tumor, entretanto, constituem uma pequena fração da população total (0,1% a 2%) , e apresentam uma baixa replicação. Este conceito é importante porque os tratamentos que efetivamente eliminam rápida progênie podem deixar no lugar células-tronco capazes de regenerar o tumor.

Invasão Local

Na distinção das lesões benignas versus as malignas, a invasão local é caracterizada por: 

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Tumores benignos: Muitos tumores benignos crescem como massas expansivas coesas que desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo condensado ou cápsula que as separa do tecido hospedeiro. Esses tumores não penetram na cápsula ou nos tecidos normais ao redor, e o plano de clivagem entre a cápsula e os tecidos circunvizinhos, facilita a enucleação cirúrgica. Tumores malignos: são invasivos e infiltrativos, e destroem os tecidos normais ao seu redor não apresentam cápsula bem-definida e plano de clivagem, tornando a enucleação impossível ou difícil. Assim, a ressecção cirúrgica do tumor necessita da remoção de uma margem considerável de tecidos normais e aparentemente não envolvidos com o tecido.

Metástase

A metástase envolve a penetração do tumor nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais, seguida de transporte e de crescimento de massas celulares secundárias que são descontínuas com o tumor primário. Este é um aspecto muito importante de distinção entre tumores benignos e malignos . Com uma notável exceção de tumores no cérebro e carcinomas basocelulares da pele, quase todos os tumores malignos podem metastatizar. Vias de Disseminação A metástase ocorre através de uma das três vias: Disseminação para as cavidades corporais:  Ocorre pela semeadura na superfície dos espaços peritoneais, pleurais, pericárdicos ou subaracnóideos. O carcinoma que surge nos ovários, p.ex., dissemina-se para a superfície do fígado e outras vísceras. •

Disseminação linfática:  Esta é seguida pelo transporte de células tumorais para linfonodos regionais e outras partes do corpo; é comum na disseminação inicial dos carcinomas. Embora os tumores não contenham linfáticos funcionais, os vasos linfáticos localizados •

nas margens tumorais são aparentemente suficientes para a disseminação linfática das células tumorais. Os linfonodos na drenagem linfática são, em geral, ampliados; em alguns casos, isso resulta do crescimento de células tumorais metastáticas, mas em outros pode resultar da hiperplasia reativa nodal ao s antígenos tumorais.  Disseminação hematogênica:  É típica dos sarcomas, mas também é vista em determinados carcinomas (p.ex., aqueles originados nos rins). Devido às paredes adelgaçadas, as veias são mais invadidas que as artérias, e a metástase segue o padrão do fluxo venoso. É compreensível que o fígado e os pulmões sejam os locais mais comuns de metástases hematogênicas. Outros locais incluem o cérebro e os ossos. •

EPIDEMIOLOGIA

Uma variedade de fatores predispõe um indivíduo ou população ao desenvolvimento do câncer. Cânceres de próstata, de pulmão e de cólon são mais comuns nos homens; cânceres de mama, pulmão e cólon são mais frequentes nas mulheres. Nos Estados Unidos, o câncer é responsável por quase 23% das mortes anuais, embora as taxas de morte ajustadas pela idade de câncer tenham diminuído para quase I % entre 1990 e 2000. Fatores Geográficos e Ambientais

Os fatores ambientais influenciam significativamente a ocorrência de formas específicas de câncer em todo o mundo. Por exemplo, a taxa de morte por carcinoma de estômago é sete vezes superior no Japão do que nos Estados Unidos. Em comparação, o carcinoma do cólon é muito menos comum como causa de morte no Japão. As taxas de mortalidade de imigrantes japoneses nos Estados Unidos por câncer de estômago e cólon é intermediária entre os nativos do Japão e dos Estados Unidos, apontamos para as influências ambientais e culturais.

Outros exemplos de fatores ambientais na carcinogênese são: Risco aumentado de determinados cânceres pela exposição a amianto, cloreto de vinil e naftilamina-2.

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Associação de carcinomas da orofaringe, laringe e pulmões com o tabagismo.

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Idade

O câncer é mais comum após os 55 anos de idade, é a principal causa de morte em mulheres entre 40 e 79 anos e homens entre 60 e 79 anos de idade. Contudo, determinados cânceres são particularmente comuns em crianças com menos de 15 anos: o

Tumores hematopoiéticos (leucemias e Iinfomas)

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Neuroblastoma

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Tumor de Wilms

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Retinoblastoma

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Sarcomas ósseos e músculo-esquelético

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Predisposição Genética ao Câncer

A hereditariedade desempenha um papel no desenvolvimento de câncer mesmo na presença de fatores ambientais claramente definidos. Contudo, menos de 10% dos pacientes portadores de câncer apresentam mutações hereditárias que  predispõem ao câncer. A frequência é ainda menor (cerca de 0 , I %) para alguns tipos de tumor. Apesar da baixa frequência, a identificação da predisposição ao câncer apresenta um grande impacto na compreensão da sua patogenia. Além do mais, os genes herdados estão também envolvidos nas formas esporádicas mais c omuns do tumor. A predisposição genética ao câncer pode ser dividida em três categorias : 1•

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Síndromes autossômicas dominantes do câncer hereditário

Caracterizadas pela herança de um único gene mutante que aumenta enormemente o risco do desenvolvimento de um tumor. A mutação hereditária é em geral um ponto de mutação que ocorre num único alelo de um gene supressor do tumor. O defeito no segundo alelo ocorre nas células somáticas, geralmente como consequência de deleção de cromossomos ou de recombinação. O retinoblastoma e a polipose familial adenomatosa são exemplos proeminentes. Existem diversas características que tipificam as síndromes do câncer hereditário: Os tumores envolvem locais e tecidos específicos (p.ex., neoplasia endócrina múltipla, o tipo II é devido a mutações do protoncogene RET, há comprometimento de tireoide, paratireoide e adrenal). Não existe um aumento na predisposição aos tumores em geral. Os tumores estão frequentemente associados a um  fenótipo marcador  (p.ex., tumores benignos múltiplos na polipose familiar do cólon). Como em outras condições autossômicas dominantes, ocorre tanto uma penetrância incompleta como uma expressividade variável.

Síndromes do reparo do DNA defeituoso  são caracterizadas por cromossomos ou instabilidade do DNA que 2. aumenta muito a predisposição a carcinógenos ambientais (p.ex., câncer de cólon sem poli pose hereditário [HNPCC] causado pela inativação de um gene de reparo defeituoso do DNA).

3. Cânceres familiais são caracterizados por agregação familiar de formas específicas de cânceres, mas o padrão de transmissão não está claro em um caso individual. As formas familiares de cânceres comuns (p.ex., mama, cólon, cérebro e ovário) estão incluídas nesta categoria. Esses cânceres familiares apresentam vários aspectos em comum:

a) Pouca idade na instalação, às vezes tumores múltiplos ou bilaterais. b) Fenótipos marcadores específicos (p.ex., tumores familiares do có lon não surgem em pólipos benignos preexistentes). c) Predisposição aos tumores é autossômica dominante, mas uma herança multifatorial não pode ser excluída, e a suscetibilidade pode depender de alelos múltiplos de baixa penetrância. Condições Predisponentes Não hereditárias

Certas condições clínicas estão associadas a maior risco de desenvolvimento do câncer (p.ex., cirrose hepática e carcinoma hepatocelular, ou colite ulcerativa e câncer do cólon). Inflamação Crônica e Câncer

Embora os mecanismos exatos que relacionam a inflamação e a carcinogênese sejam desconhecidos, reações inflamatórias crônicas podem resultar na produção de citocinas, que estimulam o crescimento das células transformadas, ou pode promover uma instabilidade genômica pela produção de espécies reativas ao oxigénio. A inflamação pode também aumentar o grupo local de células-tronco que pode estar sujeito aos efeitos dos mutagênicos. Condições Pré-cancerosas

Embora na grande maioria de tais lesões não ocorra transformação maligna, algumas condições não neoplásicas (leucoplaquia da cavidade oral) apresentam uma associação bem definida com o câncer. Certos tumores benignos também estão associados ao desenvolvimento de cânceres. Embora isso seja r aro, há algumas exceções (p.ex., adenoma viloso do cólon com frequência evolui para câncer). A maioria dos tumores malignos, no entanto, surge de novo.

Genes e Neoplasia 1- Oncogenes 2- Genes supressores de tumor 3- Regulação da apoptose 4- Reparo do DNA 5- Silenciamento genético

1- Oncogenes •

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Estimulam a multiplicação celular. Genes, que quando expressos, causariam o aparecimento de uma neoplasia. Proto-oncogenes: genes ativos no controle da proliferação celular normal. Comportamento dominante

2- Genes Supressores de Tumor •

Estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celulares, evitando reprodução descontrolada das células (freios da divisão celular).

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Gene RB: retinoblastoma. Gene p53: manutenção da fidelidade da replicação do DNA . Forma mais comum de alteração genética em tumores humanos. APC: controle da proliferação e da diferenciação celulares. Câncer de cólon.

3- Genes para apoptose •

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Codificam moléculas que participam do reconhecimento e do reparo de lesões no DNA. Câncer de mama familiar: BRCA-1 e BRCA- 2.

4- Genes de Reparo de DNA •

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Apoptose: essencial para regular a população celular normal em um indivíduo. Linfoma folicular de células B: alteração nos genes anti-apoptóticos é o principal mecanismo oncogênico.

Carcinogênese

Células tumorais originam-se de células normais que sofreram alterações no DNA (fatores genéticos) ou em mecanismos que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos) em um ou mais locos envolvidos no controle da divisão e da diferenciação celulares . Nesse processo, são as células de reserva ou basais nos epitélios, células-tronco nos tecidos hematopoéticos e as células em Go os alvos principais dos agentes tumorigênicos.

O aparecimento de tumores em tecidos com células que não se renovam deve-se a alterações em células-tronco (p. ex., transformação de neuroblastos, originando neuroblastoma no cerebelo). A demonstração recente de que células diferenciadas podem originar células-tronco pelo processo de desdiferenciação levanta a possibilidade de que células já diferenciadas sofram alterações genômicas e originem células cancerosas ou células-tronco do câncer, responsáveis por gerar progenitores de diferentes subclones que formam o tumor. A carcinogenese é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de se multiplicar autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de dar metástases. Inúmeras observações sobre a patogênese das neoplasias levam a admitir que o desenvolvimento de um câncer, em qualquer órgão, é um processo evolutivo do tipo darwiniano, no qual alterações genéticas e epigenéticas originam clones celulares que, ao adquirirem vantagem de proliferar, sobreviver, destruir e invadir os tecidos, formam os tumores. Ainda que haja particularidades para cada neoplasia, algumas características do processo são comuns aos diferentes tipos de câncer. A ideia de que o câncer origina-se por um processo estocástico em que mutações ao acaso originam subclones que sofrem seleção clonal e originam clones com maior capacidade de invadir tecidos e de metastatizar é compatível com a heterogeneidade das células em um tumor. a) Viral: HTLV- 1 e 2 (leucemia de células T), vírus da hepatite B e C (carcinoma hepatocelular), HPV(câncer do colo do útero, tumores ano-retais), vírus do Epstein-Barr (linfoma de Burkitt) b) Química: tabaco, combustão incompleta do carvão mineral e petróleo, corantes e derivados da anilina (câncer de bexiga), alquilantes (Ciclofosfamida, Clorambucil- linfomas e leucemias), nitrosaminas (câncer gástrico), arsênico (câncer de pele e pulmão). c) Radiação: ultravioleta (câncer de pele) e ionizante (leucemia, câncer de pele e tireoide).

Alterações Essenciais para a Transformação Maligna :

Determinadas alterações fundamentais na fisiologia celular contribuem para o desenvolvimento de um fenótipo maligno; os genes que contribuem para a malignidade atuam em uma ou mais das seguintes vias: 1- Autossuficiência nos sinais de crescimento (proliferação sem estímulos externos) 2- Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento 3- Evasão da apoptose 4- Defeitos no reparo do DNA 5- Potencial ilimitado de replicação (relacionado à manutenção do telômero) 6- Angiogênese mantida 7- Capacidade de invadir e metastatizar 8- Capacidade de escapar ao reconhecimento e regulação imune

Respostas Adaptativas Celulares (ROBBINS) A função da célula normal requer um equilíbrio entre as exigências fisiológicas e as limitações da estrutura celular e da capacidade metabólica; o resultado é um estado estável ou homeostasia. As células podem alterar seu estado funcional em resposta a um moderado estresse e manter seu estado estável. Estresses fisiológicos mais exces sivos ou estímulos patológicos adversos (lesão) resultam em (I) adaptações, (II) lesão reversível ou (III) lesão irreversível e morte celular . Essas respostas podem ser consideradas um continuum de comprometimento progressivo da estrutura e função da célula. Adaptações ocorrem quando estresses fisiológicos ou patológicos induzem um novo estado que altera a célula, porém preserva sua viabilidade em resposta a estímulos externos. Essas alterações são: A) Hiperplasia (aumento no número de células) B) Hipertrofia (aumento no tamanho de cada célula) C) Atrofia (redução no tamanho das células) D) Metaplasia (mudança de um tipo de célula madura para outro)

E) Lesão celular reversível denota alterações celulares patológicas que podem ser restauradas à normalidade se o estímulo for retirado ou se a causa da lesão não foi grave. F) Lesão irreversível  ocorre quando o estímulo excede a capacidade de a célula se adaptar (a célula atinge um ponto em que não há retorno) e denota alterações patológicas permanentes que causam a morte celular. Existem dois padrões morfológicos e mecânicos de morte celular, necrose e apoptose . Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais (p.ex., na embriogênese) e não está necessariamente associada à lesão celular. G) Necrose é o tipo de morte celular mais comum, envolve grande edema celular, desnaturação e coagulação de proteínas, degradação de organelas celulares e ruptura de células. Em geral, um grande número de células no tecido adjacente é afetado. H) Apoptose ocorre quando a célula morre devido à ativação de um programa de "suicídio" controlado internamente, que envolve um distúrbio orquestrado de componentes celulares; ocorre uma ruptura mínima do tecido adjacente. Morfologicamente, ocorre a condensação e a fragmentação da cromatina.

Resposta Adaptativa Celular (slides da Flavia) 

Adaptações do crescimento e diferenciação celulares.

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Alterações reversíveis

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Tamanho

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Número

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Fenótipo

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Atividade metabólica ou funções da célula 1) Hipertrofia     

Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Não há células novas, apenas células maiores. Resulta do aumento da produção de proteínas. Estímulo: aumento da carga de trabalho. Fisiológica: útero na gravidez.

2) Hiperplasia   

Aumento do número de células em um órgão ou tecido resultando em aumento da massa do mesmo. Ocorre em tecidos onde as células conservam a capacidade de divisão celular. Hiperplasia e hipertrofia não são excludentes, mais frequentemente ocorrem simultaneamente.

Estímulo para a Hiperplasia  

Podem ser fisiológicos ou patológicos. Variam conforme o tipo celular.

Meio endócrino alterado  Aumento da demanda funcional Injúria crônica

Células deixam o repouso e iniciam o ciclo celular

Estimulação Hormonal  

Aumento dos estrôgenos na puberdade. Tumor renal: elevação da eritropoetina: hiperplasia medular

Aumento da Demanda Funcional  

Altitude elevada: diminuição do oxigênio atmosférico: hiperplasia medular. Faringite : aumento do tecido linfoide.

Injúria Crônica Inflamação crônica, trauma físico-químico crônico

Calos, psoríase, hiperplasia do epitélio da bexiga devido cistite. 3) Atrofia   

Diminuição do tamanho e/ou número de células causando redução do tamanho de um órgão ou tecido. Resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células. Pode ser fisiológica ou patológica.

Causas de atrofia

1. Redução da carga de trabalho. 2. Perda da inervação. 3. Diminuição do suprimento sanguíneo, isquemia. 4. Nutrição inadequada. 5. Perda de estimulação endócrina. 6. Compressão tecidual.

4) Metaplasia   

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É a conversão de um tipo celular diferenciado em outro. Alteração reversível. Substituição adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil. Resposta celular adaptativa a uma injúria crônica, persistente. O tecido assume o fenótipo que provê a melhor proteção à injúria. Resposta adaptativa. Não necessariamente inócua. Transformação neoplásica pode ocorrer. Metaplasia é reversível se o estímulo crônico cessa Metaplasia do Colo uterino

5) Displasia           

Crescimento desordenado. Desordem de crescimento e maturação dos componentes celulares de um tecido. Perda da uniformidade das células individuais e perda da orientação arquitetônica. Variação no tamanho e formato celular. Aumento do núcleo, irregularidade, hipercromatismo. Desarranjo das células dentro do epitélio Resposta a injúria persistente. Regride ao cessar o estímulo nocivo. Lesão pré-neoplásica, estágio necessário na evolução para o câncer. Mutações sequenciais na população de células proliferativas. É a expressão de um distúrbio na regulação do crescimento.

Displasia Severa   

Terapia preventiva agressiva para tratar a causa subjacente. Eliminar o agente nocivo. Remover cirurgicamente o tecido ofendido.

Displasia x Câncer 

Na displasia as células não são inteiramente autônomas e com intervenção o tecido ainda pode reverter-se ao