Patofisiologi cedera kepalA

Patofisiologi Cedera Kepala Pendahuluan

Cedera kepala masih menjadi penyebab utama dari morbiditas dan mortalitas di Amer Amerik ikaa Seri Serika kat, t, mesk meskip ipun un suda sudah h terj terjad adii kema kemaju juan an dala dalam m bida bidang ng ilmu ilmu kegawat kegawatdar darura uratan tan,, perawa perawatan tan intens intensif, if, dan ilmu ilmu bedah bedah saraf saraf mengen mengenai ai traum trauma. a. Adanya berbagai program program pencegahan pencegahan seperti seperti penggunaan penggunaan peralatan peralatan keselamatan keselamatan seperti seperti sabuk pengaman, pengaman, kantung udara (airbag), (airbag), penggunaan helm, dan batas kadar  alkohol dalam darah yang diizinkan, telah memberikan dampak yang positif pada epidemiologi cedera kepala berat. Hasil keluaran dari pasien yang mengalami cedera kepala, kadang dipengaruhi oleh faktor-faktor yang berada di luar kontrol para klinisi, seperti tingkat keseriusan dari cedera kepala yang mendasari dan adanya cedera pada sistem organ utama yang lainnya. 1-2 Cedera kepala mayor didefinisikan didefinisikan oleh Yayasan Yayasan Cedera Cedera Kepala Nasional Nasional di Ameri Amerika ka Serika Serikatt sebaga sebagaii akibat akibat trauma traumati tik k pada pada otak otak yang yang dapat dapat menyeb menyebabka abkan n  perubahan fisik, intelektual, sosial, emosional, dan tingkah laku. Cedera kepala berat umumnya didefinisikan sebagai cedera yang mengakibatkan kondisi koma, dimana koma yang terjadi tidak disebabkan oleh kondisi ekstrakranial (seperti intoksikasi yang berat) dan tetap berlanjut setidaknya dalam beberapa waktu setelah periode resusitasi akut. Dengan menggunakan Skala Koma Glasgow, yang merupakan metode yang paling umum untuk mendiagnosis koma traumatik, adalah pada pasien yang tidak membuka matanya meskipun telah diberikan stimulus nyeri, tidak mengluarkan kata-k kata-kata ata,, atau atau bahkan bahkan mengik mengikuti uti perint perintah ah seder sederhana hana,, dinyat dinyataka akan n dalam dalam keadaan keadaan koma. 3-4

Insiden

Insiden cedera kepala di Amerika Serikat adalah sekitar 200/100.000 orang setiap tahun. Dari jumlah penduduk Amerika Serikat yaitu sekitar 250 juta jiwa,

1

sekitar 500.000 orang mengalami cedera kepala setiap tahun yang cukup berat dan membutuhkan membutuhkan pertolongan pertolongan medis. Diantara Diantara mereka, mereka, sekitar sekitar 40.000-50.000 40.000-50.000 orang meninggal sebelum sampai di rumah sakit. Di Amerika Serikat setiap tahun, sekitar 1  juta orang dirawat akibat cedera kepala, dan sekitar 230.000 orang lainnya masuk ke rumah sakit akibat cedera kepala. Di Amerika Serikat, sekitar 50% cedera kepala merupak merupakan an akibat akibat dari dari kecela kecelakaan kaan lalu lalu linta lintas, s, dan sekita sekitarr 13-15% 13-15% cedera cedera kepala kepala merupakan akibat dari luka tembak. Di Amerika Serikat, lebih dari separuh kasus kece kecela lakaa kaan n lalu lalu-l -lin inta tass menga mengaki kibat batka kan n

kema kemati tian an (15% (15% dari dari semu semuaa kemat kematia ian n

merupakan akibat dari kecelakaan lalu lintas) atau cedera kepala berat. Diperkirakan sekitar 5,3 juta penduduk Amerika Serikat saat ini hidup dengan disabilitas yang   perma permanen nen akibat akibat cedera cedera otak otak trauma traumatik tik.. Penggun Penggunaan aan helm helm telah telah terbukt terbuktii dapat dapat mengurangi kasus ini secara signifikan. Sedangkan di negara lainnya, didapatkan pola keja kejadi dian an cede cedera ra yang yang berb berbed eda. a. Cede Cedera ra kepal kepalaa yang yang terj terjad adii pada pada pejal pejalan an kaki kaki,, insidennya tinggi di Nigeria dan beberapa tempat di Inggris. Di beberapa tempat di Afrika Selatan, cedera otak akibat luka tusuk pisau merupakan hal yang sangat sering terjad terjadi. i. Cedera Cedera otak otak didapat didapatkan kan pada pada setenga setengah h dari dari kemati kematian an akibat akibat traum trauma, a, dan  penggunaan  penggunaan alkohol alkohol serta obat-obatan obat-obatan ditemukan ditemukan pada setengah setengah dari kasus tersebut. tersebut. Para pengguna alkohol kronik memiliki risiko yang lebih tinggi akibat tingginya frekuensi kejadian cedera kepala, atrofi cerebral, dan koagulopati. Biaya finansial yang dibutuhkan sangat tinggi (lebih dari 4 milyar dolar setiap tahun) tidak hanya untuk perawatan pada kasus akut tetapi juga untuk biaya perawatan jangka panjang serta hilangnya kemampuan kerja akibat yang terkena cedera kepala biasanya mereka yang tergolong umur produktif (umur rata-rata 30 tahun). 1, 4-7 Insiden puncak dari kejadian cedera kepala terjadi pada umur 15-24 tahun atau pada dekade kedua sampai ketiga. Insiden puncak yang kedua terjadi pada bayi dan orang berumur tua. Cedera kepala masih tetap merupakan penyebab kematian utama pada dewasa muda dan 2 sampai 3 kali lebih sering terjadi pada laki-laki. Perbandingan antara laki-laki dengan perempuan bervariasi antara 2:1 dan 3:1. Orang yang memiliki risiko tinggi untuk terjadinya cedera otak traumatik adalah dewasa

2

muda berumur 15-30 tahun, bayi umur 6 bulan sampai 2 tahun, anak umur sekolah, dan orang berumur tua. Bayi memiliki risiko yang lebih tinggi karena ukuran dari kepala yang relatif lebih besar, dan kompresibilitas dari tulang tengkorak. Orang  berumur tua memiliki risiko tinggi untuk terjadinya cedera intrakranial, khususnya hematom subdural. Atrofi cerebral menyebabkan peregangan vena-vena penghubung antara duramater dengan parenkim otak, dan membuat vena ini rawan untuk  mengalami robekan akibat kekuatan deselerasi. Cedera kepala traumatik ditemukan   paling sering pada orang kulit hitam dan keluarga berpenghasilan rendah. Pasien dengan cedera kepala berat, atau mereka yang masuk rumah sakit dalam keadaan koma, merupakan sebagian kecil dari pasien dengan cedera kepala, tetapi mereka memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang paling tinggi. 1, 3, 5, 6, 8

Etiologi

Hampir semua cedera otak traumatik disebabkan oleh kecelakaan lalu lintas, akibat peristiwa yang berhubungan dengan aktivitas olehraga, dan akibat tindakan kekerasan. Penyebab yang paling sering dari cedera kepala tertutup adalah kecelakaan lalu lintas, dimana hal ini meliputi cedera yang terjadi pada penumpang kendaraan  bermotor, pejalan kaki, pengendara motor, dan pengendara sepeda. Penyebab yang lainnya adalah akibat terjatuh. Cedera akibat luka tembak merupakan penyebab utama dari cedera kepala penetrasi di Amerika Serikat dan terhitung sebanyak 44% dari semua kasus cedera kepala. Dewasa muda merupakan orang yang paling sering terlibat dalam kecelakaan lalu lintas (umur 5-64 tahun), tetapi populasi ini memiliki sedikit insiden dari lesi massa intrakranial. Sedangkan pasien berumur tua (65 tahun atau lebih) paling sering mengalami cedera akibat terjatuh dan memiliki insiden yang tinggi dari lesi massa intrakranial. Intoksikasi alkohol dan obat-obatan lainnya merupakan faktor yang signifikan sebagai penyebab cedera dan tersebar hampir sama  pada semua kelompok umur, kecuali pada umur sangat muda dan sangat tua. 3, 5, 8, 9

3

Tabel 1 Penyebab cedera kepala Jenis cedera Coup dan countrecoup

Hematom ekstradural

3

Mekanisme Objek yang membentur bagian depan (coup) atau bagian   belakang (countrecoup) kepala; objek yang membentur   bagian samping kepala (coup atau countrecoup); kepala yang mengenai objek dengan kecepatan rendah

Kecelakaan lalu-lintas, terjatuh, kecelakaan saat olahraga

Hematom subdural

Kecelakaan lalu lintas atau terjatuh, khususnya pada orang   berusia tua atau orang dengan penyalahgunaan alkohol yang kronik 

Perdarahan intracerebral

Kontusi yang disebabkan oleh gaya dengan kekuataan yang  besar, biasanya akibat kecelakaan lalu lintas atau terjatuh dari jarak yang jauh Objek yang mengenai kepala dengan kekuatan yang besar  atau kepala yang membentur objek dengan sangat kuat; fraktur tulang temporal, fraktur tulang occipital, dampak ke arah atas dari vertebra cervical (fraktur dasar tulang tengkorak)

Fraktur campuran

Cedera penetrasi

Misil (peluru) atau proyektil yang tajam (pisau, pemecah es, kapak, baut)

Cedera aksonal difus

Kepala yang sedang bergerak dan membentur permukaan yang keras atau objek yang sedang bergerak membentur  kepala yang dalam kondisi diam; kecelakaan lalu lintas (saat kerja atau pejalan kaki); gerakan kepala memutar 

Klasifikasi

Cedera kepala secara umum dikelompokkan menjadi trauma tertutup (tumpul) dan trauma terbuka (penetrasi). 3 1.

Trauma kepala nonpenetrasi Trauma kepala nonpenetrasi atau trauma kepala tertutup, merupakan akibat dari cedera tumpul. Tidak ada penetrasi benda asing pada dura (dura masih intak), meskipun dapat terjadi laserasi dura akibat terjadinya fraktur tulang tengkorak, dan

4

  jaringan otak tidak terpapar dengan lingkungan luar. Trauma tumpul lebih sering terjadi dan meliputi benturan kepala pada permukaan yang keras, atau objek    berkecepatan tinggi yang mengenai kepala.. Trauma tumpul dapat mengakibatkan  baik cedera otak fokal maupun cedera aksonal difus. 1, 3 2.

Trauma kepala penetrasi Saat terjadi penetrasi pada dura, maka akan menimbulkan paparan dari isi tengkorak pada lingkungan luar, dimana terjadi trauma terbuka, yang mengakibatkan cedera otak fokal. Cedera kepala penetrasi dihubungkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Diperkirakan, tingkat mortalitas setiap tahun adalah sekitar  2,4/100.000 orang di Amerika Serikat, dimana nilai ini dipengaruhi oleh umur, ras, dan jenis kelamin. Cedera kepala penetrasi semakin meningkat frekuensinya dan sekarang ini terhitung sebanyak 15% kematian akibat cedera kepala. Peluru dan fragmen tulang yang masuk ke intrakranial dapat menyebabkan terjadinya gelombang getaran dan cedera kavitasi yang dapat menimbulkan destruksi yang luas. Terjadinya destruksi jaringan dihubungkan dengan koagulopati konsumtif dan vasospasme, yang selanjutnya dapat memperberat cedera. Tingkat mortalitas melebihi 60%, dan diantara orang yang berhasil bertahan, 10% diantaranya tetap dalam kondisi vegetatif dan memiliki ketidakmampuan (disabilitas) yang berat. 1, 3, 7 Cedera kepala penetrasi dapat disebabkan oleh mekanisme trauma yang   berbeda. Trauma dapat disebabkan oleh proyektil yang memiliki kecepatan tinggi atau rendah. Cedera lainnya dapat meliputi luka tusukan, cedera akibat terkena panah, cedera senjata di industri dan cedera akibat penggunaan mesin bor. Pada cedera otak  yang disebabkan oleh objek dengan kecepatan rendah, kerusakan hanya terbatas pada adanya disrupsi jaringan secara langsung. Kadang-kadang tidak terjadi hilangnya kesadaran. Pada cedera yang disebabkan oleh misil, cavitasi dapat terbentuk di sepanjang jalur misil, dan tergantung pada ukuran dan kecepatan misil, maka disrupsi dari jaringan otak di sekitarnya kadang-kadang dapat menyebar dan sifatnya berat. Baik cedera penetrasi dengan kecepatan tinggi maupun rendah dapat menyebabkan

5

disrupsi dari kulit, tulang tengkorak, dan selaput otak, sehingga dapat memudahkan kontaminasi cairan cerebrospinal atau otak den gan mikroorganisme infektif.

1, 4

Cedera kepala yang paling sering terjadi disebabkan oleh misil seperti peluru, fragmen batu atau logam, atau pecahan peluru. Dalam usaha untuk lebih memahami  penemuan patologis yang akan didapatkan, maka diperlukan pemeriksaan balistik. Misil dengan kecepatan rendah dapat hanya menyebabkan cedera pada kulit atau otot kepala, tanpa menimbulkan adanya penetrasi tulang tengkorak. Hal ini biasanya terjadi jika senjata ditembakkan dari jarak jauh. Saat misil dapat menembus tulang tengkorak, dan menimbulkan lubang atau fraktur, maka bentuk dari peluru dapat  berubah. Ada energi yang hilang selama proses benturan pada kepala. Penetrasi dan kerusakan otak, selanjutnya akan bergantung pada jumlah energi kinetik yang tersisa. Gelombang energi merupakan akibat langsung dari penetrasi pada jaringan. Kematian yang terjadi segera setelah kejadian trauma, dapat merupakan akibat dari peningkatan tekanan intrakranial yang signifikan yang disebabkan oleh benturan tersebut. Kerusakan yang disebabkan oleh gelombang, juga dapat berjarak jauh dari jalur misil. Setelah misil menembus otak, maka dapat terbentuk jalur yang selanjutnya kadang menjadi rongga yang permanen. Selain itu juga dapat terbentuk rongga yang bersifat sementara (temporer), yang selanjutnya kolaps dalam waktu yang singkat, sekitar 20 milidetik. Diameter dari rongga yang temporer ini, dapat lebih besar dari diameter  misil dan merupakan akibat dari kecepaan misil. Saat misil menembus tulang tengkorak dan otak, maka jalur yang terjadi dapat berbentuk tidak reguler secara sempurna. Debris, rambut, dan fragmen tulang dapat ikut masuk, tetapi tetap lebih dekat pada tempat masuk karena energi kinetiknya yang rendah. 1 Misil dengan energi yang rendah dapat tidak keluar dari tulang tengkorak, tetapi dapat berubah arah dan terpantul (richochet) dan mengakibatkan kerusakan tambahan pada otak. Sebaliknya, pada senjata dengan kaliber yang besar, jika ditembakkan pada jarak yang dekat, dapat membawa energi yang cukup besar untuk  dapat masuk sekaligus keluar dari tulang tengkorak. Fraktur tulang tengkorak yang

6

  bersifat ledakan pada lokasi keluar dari misil, dapat ditemukan pada cedera misil dengan kecepatan tinggi. 1

Patofisiologi trauma kraniocerebral

Cedera akselerasi-deselerasi Cedera pada otak disebabkan oleh transfer energi pada tengkorak dan struktur  di dalamnya. Cedera akselerasi deselerasi terjadi sebagai akibat dari mekanisme  benturan atau impuls yang dapat menyebabkan disrupsi dari jaringan otak (laserasi dan atau kontusi), cedera aksonal difus, atau keduanya. Pada cedera tumpul, dorongan akselerasi-deselerasi angular menyebabkan timbulnya strain (gaya) yang terbagi secara merata pada parenkim otak, dimana hal ini bertanggung jawab pada terjadinya cedera aksonal difus. Adanya dorongan atau benturan ini, dapat secara langsung terjadi pada kepala (cedera benturan) atau secara tidak langsung melalui tubuh (cedera impuls). Tanda fisiologis dari terjadinya cedera otak difus adalah hilangnya kesadaran. 8 Cedera otak dapat terjadi secara langsung di bawah lokasi cedera (cedera coup), tetapi karena otak sifatnya lebih relatif dibandingkan tulang tengkorak dan dura, maka kompresi otak yang berjauhan dengan lokasi benturan juga dapat terjadi, dimana dapat ditemukan pada permukaan orbitofrontal dari lobus frontal dan atau di   bagian anterior dari lobus temporal, yang jauh dari lokasi benturan (cedera countrecoup). Hal ini dapat menjelaskan mengapa cedera otak dapat terjadi pada daerah intrakranial yang berlawanan dengan lokasi trauma atau benturan (cedera countrecoup). Trauma kraniocerebral dapat menyebabkan konkusi, kontusi cerebral,  perdarahan intrakranial, atau cedera aksonal difus. 2, 8

Patofisiologi

Mekanisme cedera otak merupakan hal yang bersifat kompleks, bervariasi, dan belum sepenuhya dipahami. Trauma mekanik, iskemia, kerusakan energi seluler, cedera reperfusi eksitotoksin, edema, cedera vaskuler, dan cedera yang menginduksi

7

apoptosis, merupakan factor-faktor yang berpengaruh pada hampir semua cedera otak  akut. Ada dua fase utama dari cedera kepala yang diakibatkan oleh trauma kepala. Fase pertama adalah kerusakan otak awal yang terjadi segera pada saat benturan, yang meliputi cedera neural, cedera glial primer, dan respon vaskuler, dimana hal ini dapat meliputi laserasi kulit kepala, fraktur tulang tengkorak, kontusi, perdarahan   pungtat, perdarahan subarachnoid dan cedera aksonal difus. Ada dua jenis cedera  primer yang dapat terjadi yaitu cedera otak fokal dan difus. Tipe yang paling sering dari cedera otak traumatik (75-90%) adalah konkusi ringan dan konkusi cerebral klasik. Cedera otak fokal terhitung sebanyak lebih dari dua per tiga dari kematian akibat cedera otak, sedangkan cedera aksonal difus terhitung sebanyak kurang dari sepertiganya. Sedangkan fase kedua dari cedera merupakan perkembangan kerusakan neurologi yang terjadi setelah cedera primer, dimana hal ini dapat berkembang dalam waktu beberapa hari sampai minggu. Cedera sekunder dapat diakibatkan oleh adanya edema cerebral, hipoksia, dan perdarahan yang tertunda. 1, 3, 10 

Cedera primer  Cedera primer didefinisikan sebagai cedera otak traumatik primer yang

disebabkan oleh kekuatan eksternal pada kepala yang menimbulkan kerusakan  jaringan di luar toleransi strukturalnya. Kekuatan ini daapat dikelompokkan menjadi kekuatan kontak atau inersia. Kekuatan kontak umumnya menimbulkan cedera fokal seperti fraktur tulang tengkorak, kontusi, hematom epidural dan subdural. Kekuatan inersia terjadi akibat otak yang mengalami akselerasi atau deselerasi (tranlasional, rotasional, atau keduanya). Kekuatan inersia dapat menyebabkan cedera otak fokal atau difus, dimana akselerasi tranlasional yang murni dapat menyebabkan cedera fokal seperti kontusi countrecoup, hematom intracerebral, dan hematom subdural, sedangkan akselerasi rotasional atau angular (sering terjadi pada kecelakaan lalu lintas dengan kecepatan tinggi), biasanya menyebabkan cedera otak difus. Cedera   primer ini dapat berlanjut pada kerusakan yang irreversibel akibat disrupsi sel,  bergantung pada mekanisme dan keseriusan dari kejadian tersebut. Trauma kepala

8

dapat mengakibatkan kerusakan pada kulit kepala, tulang tengkorak dan otak. Laserasi kulit kepala, dapat menyebabkan perdarahan yang signifikan tetapi pada hampir semua kasus, hemostasis dapat terjadi dengan mudah. Fraktur dapat dikelompokkan menjadi fraktur linier, depresi, campuran, atau melibatkan dasar  tengkorak. Fraktur tulang tengkorak linier atau simpel merupakan tipe yang paling sering terjadi, umumnya terjadi pada konveksitas lateral dari tulang tengkorak, dan tidak membutuhkan terapi yang spesifik. Fraktur tulang tengkorak depresi terjadi saat tabula eksterna dari tengkorak mengalami depresi atau penurunan di bawah tabula interna dan dapat menyebabkan robeknya dura atau laserasi otak. Biasanya terjadi akibat trauma tumpul oleh objek yang memiliki area permukaan yang relatif kecil seperti palu. Mungkin dibutuhkan perbaikan operatif, khususnya pada fraktur depresi yang melibatkan dinding posterior sinus frontal atau berhubungan dengan perdarahan intrakranial. Fraktur depresi campuran didefinisikan sebagai fraktur yang disertai laserasi dari kulit kepala dan dapat ditangani dengan debridement luka melalui operasi. Fraktur dasar tengkorak dapat terjadi akibat trauma tumpul yang berat pada daerah frontal atau occiput, dan didiagnosis dengan penemuan klinik dari adanya ekimosis periorbital (raccoon eyes), ekimosis pada daerah postaurikuler (Battle’s sign), hemotimpanum, atau kebocoran cairan cerebrospinal, dapat memiliki penyulit  berupa meningitis atau abses otak. Pasien dengan fraktur tulang tengkorak memiliki risiko yang tinggi untuk terjadinya hematom intrakranial yang tertunda, dan harus diobservasi dalam waktu 12-24 jam setelah cedera awal. Cedera primer dapat meliputi cedera aksonal difus kontusi hematom, dan perdarahan subarachnoid traumatik. 2, 4, 5

Konkusi Konkusi merupakan kehilangan fungsi neurologik sentral yang sifatnya segera, terjadi tiba-tiba, dan tanpa disertai sekuel yang diakibatkan oleh trauma kraniocerebral. Karakteristiknya adalah hilangnya kesadaran, amnesia sementara (hilangnya memori), konfusi, disorientasi, perubahan visual, disfungsi otonom, sakit

9

kepala, tinitus, dan iritabilitas dengan derajat yang bervariasi, tanpa adanya abnormalitas cerebral yang bermakna (tidak disertai adanya kerusakan patologis pada otak). 2, 6, 9

Kontusi cerebral Kontusi cerebral merupakan area yang mengalami kerusakan pada parenkim otak dan dapat menimbulkan defisit neurologis bergantung pada lokasi anatominya. Kontusi umumnya ditemukan paling sering pada lobus frontal, khususnya pada   bagian ujung dan sepanjang permukaan orbital inferior; pada lobus temporal, khususnya pada kutub anterior dan sepanjang permukaan inferior; dan pada daerah sambungan frontotemporal. Bagian anterior dari lobus frontal dan temporal merupakan bagian yang rawan atau rapuh karena kontur yang kasar dari tulang tengkorak pada regio ini. Kontusi kadang dihubungkan dengan disrupsi dari sawar  darah otak dan dapat disertai penyulit berupa perluasan dari perdarahan yang terjadi,  pembentukan edema, atau kejang. Kontusi yang besar dapat menimbulkan efek massa yang menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial atau herniasi otak. Hal ini mengakibatkan perubahan pada fungsi perhatian, memori, afek, emosi, dan tingkah laku. Pada kasus yang jarang terjadi, kontusi terjadi pada lobus parietal dan occipital. Kontusi cerebral fokal dapat bersifat superfisial, dan hanya melibatkan girus otak. Kontusi hemoragik dapat berkumpul menjadi hematom intrakranial konfluen yang luas. 1-3 Kontusi biasanya bersifat lokal dan dihubungkan dengan adanya perdarahan, edema, dan nekrosis. Kontusi dapat dibagi menjadi dua kelompok. Kontusi coup lebih berat pada jaringan otak dibawah lokasi benturan dan biasanya berhubungan dengan cedera akselerasi. Kontusi countrecoup berlokasi pada permukaan otak yang  berlawanan dengan lokasi trauma dan dihubungkan dengan cedera deselerasi. Kontusi traumatik juga dihubungkan dengan kejadian hematom intracerebral superfisial. Edema yang terjadi di sekitar kontusi merupakan jenis vasogenik. Edema vasogenik  uumnya terjadi pada substansi alba, dan merupakan akibat dari adanya destruksi

10

 jaringan dan disrupsi sawar darah otak. Perdarahan yang terjadi pada otak dapat  bersifat fokal atau multifokal. Hematom intracerebral juga dapat terjadi pada lobus frontal dan temporal, dan kadang muncul sebagai perluasan perdarahan dari kontusi. Lokasi terjadinya kontusi yang kurang sering ditemukan adalah pada fossa posterior  dan ganglia basalis. 1

Hematom intrakranial Cedera kepala dapat menyebabkan perdarahan pada ruang epidural, subdural atau subarachnoid. Perdarahan intrakranial ini, yang mungkin membutuhkan evakuasi melalui tindakan operasi, bergantung pada ukuran dan lokasinya. Perdarahan intrakranial dapat menyebabkan efek massa dimana dapat hal ini dapat menimbulkan  peningkatan tekanan intrakranial dan herniasi otak disertai kompresi struktur otak  yang vital. 1 

Hematom epidural Hematom epidural terhitung sebanyak 1-2% dari cedera otak mayor dan terjadi pada semua kelompok umur tetapi paling sering pada umur 20-40 tahun. Sumber perdarahan berasal dari arteri (85%) dan akibat dari cedera pada vena meningea atau dura sinus (15%). Mayoritas hematom epidural terjadi pada daerah temporal atau parietal, tetapi juga dapat terjadi pada lobus frontal atau oksipital, dan   pada kasus yang jarang terjadi pada fossa posterior. Fossa temporalis merupakan lokasi yang paling sering dari hematom ekstradural yang disebabkan oleh cedera pada arteri dan vena meningea media. Lesi ini umumnya diakibatkan oleh fraktur tulang tengkorak dan laserasi pembuluh darah meningeal, paling sering pada cabang  posterior dari arteri meninga media. Hal ini dapat terjadi setelah terjadinya cedera   benturan dengan kecepatan rendah. Karena dura melekat dengan erat pada tabula interna dari tulang tengkorak, maka hematom yang terjadi biasanya memiliki konfigurasi lentiformis homogen. Lobus temporal dapat bergeser ke medial, mempresipitasi herniasi girus uncal dan hippocampal melalui celah tentorial.

11

Perdarahan ekstradural umumnya ditemukan pada area subfrontal, khususnya pada  populasi berumur muda dan tua yang disebabkan oleh cedera pada arteri meningea anterior atau sinus venosus. Dan pada area suboccipital dapat mengakibatkan herniasi dari isi fossa posterior melalui foramen mágnum.

2-3, 5

Pada hematom epidural bentuk klasik, pasien yang mengalami kehilangan kesadaran akibat konkusi awal, secara perlahan dapat pulih dalam waktu beberapa menit, dan memasuki lucid interval dimana pasien relatif tidak mengalami gejala (asimtomatik) dengan hasil pemeriksaan neurologik yang normal. Selama interval ini, akumulasi dari darah arteri pada ruang epidural, kadang dapat menyebabkan kompresi dan pergesaran otak dari garis tengah. Proses ini diikuti oleh penurunan level kesadaran dan tanda herniasi pada pupil dan motorik pasien. Bentuk klasik ini hanya terjadi pada sekitar 30% kasus. 6, 9 

Hematom subdural Hematom subdural terhitung sebanyak 10-20% dari orang yang mengalami cedera otak traumatik. Hematom subdural akut dapat berkembang dengan cepat,   biasanya timbul dalam 3 hari pertama setelah cedera. Pada gambaran CT scan terdapat daerah hiperdens berbentuk bulan sabit dan biasanya terletak di bagian atas tengkorak (pada konveksitas cerebral). Jika penderita mengalami anemis berat atau terdapat CSS yang mengencerkan darah di subdural, gambaran tersebut bisa isodens atau hipodens. Hematom subdural subakut berkembang dalam waktu yang lebih lambat, yaitu gejala timbul antara hari ke 4 sampai 20. Gambaran CT scan berupa campuran hiper, iso, dan hipodens. Hematom subdural kronik umumnya ditemukan  pada orang berumur tua dan orang dengan penyalahgunaan alkohol yang mengalami kondisi atrofi otak dengan konsekuensi penambahan pada ruang ekstradural, sehingga  perkembangannya dapat berlangsung dalam waktu setelah 3 minggu. Adanya robekan dari vena penghubung (bridging vein) dapat menyebabkan timbulnya hematom subdural yang bersifat akut maupun subakut.. Hematom subdural ini, berperan seperti massa yang sifatnya makin meluas, dan dapat menimbulkan peningkatan tekanan

12

intrakranial, sehingga juga dapat menyebabkan herniasi. Hematom subdural juga dapat disebabkan oleh robeknya pembuluh darah kortikal seperti vena penghubung yang berjalan dari korteks menuju sinus sagital superior. Hal ini umumnya disertai dengan cedera lain seperi kontusi cerebral, dan memiliki prognosis yang lebih buruk  dibandingkan hematom epidural. Karena tidak berhubungan dengan perlekatan dura, maka perdarahan biasanya meluas secara difus pada permukaan korteks. 2-3, 5, 11 

Hematom subarachnoid Perdarahan subarachnoid paling sering disebabkan oleh trauma kranicerebral. Perdarahan subarachnoid sendiri biasanya tidak menyebabkan kerusakan neurologik, tetapi hidrocephalus dan vasospasme cerebral, yang merupakan komplikasi lambat  biasanya terlihat beberapa hari atau minggu setelah terjadinya perdarahan. Terdapat   bukti yang menunjukkan bahwa perdarahan subarachnoid akibat trauma dapat menyebabkan vasospasme cerebral yang signifikan yang dapat diukur melalui   peningkatan kecepatan aliran pada evaluasi Doppler transkranial. Perdarahan subarachnoid traumatik cenderung terdistribusi pada konveksitas otak, dan juga dapat terjadi pada basal, intrasilvial, dan intraventrikular. 1-2



Hematom intracerebral Hematom intracerebral terjadi pada 2-3% orang yang mengalami cedera kepala, dapat bersifat tunggal atau multipel, dan juga dapat disertai kontusi otak. Meskipun paling sering terjadi pada lobus frontal atau temporal, hematom ini juga dapat terjadi pada substansi alba dari bagian dalam hemisfer otak. Pembuluh darah yang kecil mengalami trauma akibat cedera penetrasi atau benturan dengan tenaga yang besar. Selanjutnya hematom intracerebral berperan seperti massa yang makin meluas, dapat meningkatkan tekanan intrakranial, menimbulkan kompresi jaringan otak, dan menyebabkan koma. Hematom intracerebral yang tertunda dapat terjadi dalam waktu 3-10 hari setelah kejadian cedera kepala. 3

Cedera aksonal difus

13

Cedera aksonal difus menggambarkan kerusakan otak dimana terjadi disrupsi dari proyeksi akson neuronal pada substansi alba cerebral, dan terjadi pada pasien yang mengalami kehilangan kesadaran segera atau menjadi koma pada saat terjadinya trauma kepala. Bergantung pada tingkat keseriusan cedera, pasien dapat mengalami cedera aksonal difus yang ringan, sedang, atau berat. Akibat adanya perbedaan gradien akselerasi pada beberapa area di otak selama terjadintya benturan primer, maka dapat terjadi efek kekuatan yang tersebar pada perhubungan substansi alba dengan grissea, corpus callosum, atau batang otak. Akibat dari kekuatan ini adalah robekan difus dari akson-akson dan pembuluh darah kecil. Cedera aksonal difus merupakan akibat dari efek kocokan (efek inersia dari input mekanik pada kepala yang berhubungan dengan level akselerasi dan deselerasi yang tinggi, efek gerakan kepala). Akselerasi rotasional (gerakan memutar) merupakan mekanisme primer  cedera, yang menimbulan adanya gaya dan distorsi di dalam otak. Gerakan kepala yang secara bebas melekat pada leher, memberikan dorongan atau gaya rotasional untuk menimbulkan dorongan atau gaya yang disebarkan pada jaringan otak. Cedera aksonal yang paling berat berlokasi lebih perifer dari batang otak, dan dapat menimbulkan gangguan kognitif dan afektif yang luas. Kerusakan yang terjadi, dapat mengurangi kemampuan dalam proses dan respon terhadap informasi, dan mengganggu perhatian. 1-3, 6 Secara patofisologi,

kerusakan

aksonal

hanya

dapat

dilihat

dengan

menggunakan mikroskop elektron dimana melibatkan banyak akson, baik terjadi sendiri maupun disertai dengan robekan jaringan. Area dimana akson dan pembuluh darah kecil mengalami kerusakan, dapat terlihat sebagai perdarahan kecil, khususnya   pada corpus callosum dan kuadran dorsolateral dari batang otak bagian rostral di superior pedunculus cerebellar. Akson yang mengalami kerusakan dapat terlihat dalam waktu 12 jam sampai beberapa hari setelah terjadinya cedera. Tingkat keseriusan dari kerusakan difus bergantung pada seberapa besar daya benturan mengenai batang otak. Cedera aksonal difus tidak dihubungkan dengan hipertensi intrakaranial yang segera terjadi setelah cedera, tetapi kadang dapat terjadi

14

 pembengkakan otak yang sifatnya akut yang disebabkan oleh peningkatan volume darah intravaskuler di dalam otak dan vasodilatasi. 3

Cedera sekunder

Banyak penelitian yang telah melaporkan bahwa autoregulasi cerebral dapat mengalami gangguan setelah terjadinya cedera otak traumatik. Hal ini menyebabkan   pasien dengan cedera kepala menjadi rawan terhadap akibat dari cedera sekunder  seperti hipotensi, hipertensi intrakranial, hipoksia, perdarahan intrakranial, iskemia,   peningkatan tekanan intrakranial, infeksi, dan ketidakseimbangan elektrolit dan metabolik. Insiden cedera sekunder umumnya semakin meningkat dengan keseriusan cedera primer meskipun hubungan dari kedua hal ini tidak sepenuhnya sama. Pasien dengan cedera primer yang berat, mungkin awalnya masih mengalami cedera sekunder yang sedikit. Sebaliknya, pasien dengan cedera primer yang ringan, dapat meninggal atau menjadi lumpuh akibat adanya perluasan hematom intrakranial. Secara klinik, gangguan neurologik yang disebabkan oleh cedera primer sifatnya maksimal pada onset trauma dan selanjutnya semakin berkurang atau tetap stabil. Tetapi, adanya cedera sekunder dapat memperburuk status neurologik pasien, dimana efeknya ditambahkan dengan gangguan neurologi pada cedera primernya. Proses sekunder ini dapat dimulai pada waktu terjadinya cedera atau beberapa waktu setelahnya, dimana hal ini dapat memicu lebih buruknya cedera yang sudah terjadi   pada otak. Setelah terjadinya cedera otak traumatik, banyak sel yang mengalami kerusakan secara langsung dan irreversibel. Tetapi sel-sel yang lainnya masih dapat dipertahankan dan fungsinya tidak terganggu dan tidak rusak secara mekanik. Hal ini dapat pulih jika tersedia kondisi lingkungan yang optimal untuk dapat bertahan. 2, 8 Cedera sekunder secara potensial dapat dicegah dan ditangani. Cedera sekunder meliputi efek hipotensi, hipoksia, dan herniasi dengan peningkatan tekanan intrakranial akibat efek massa. Kerusakan otak hipoksik dapat ditimbulkan oleh tingginya tekanan intrakranial atau vasospasme. Koreksi dari kondisi syok dan

15

hipoksia merupakan manajemen pertama pada pasien yang mengalami cedera kepala, dan setiap pasien cedera kepala yang dicurigai memiliki kemampuan ventilasi yang  buruk harus segera mendapatkan intubasi. 4 Kejang post trauma dapat dikelompokkan menjadi segera (terjadi dalam waktu 7 hari setelah trauma), atau lambat (terjadi > 7 hari setelah trauma). Beberapa faktor yang menempatkan pasien pada risiko tinggi untuk terjadiya kejang post truama antara lain skor GCS < 10, kontusi kortikal, fraktur depresi tengkorak, hematom subdural, hematom epidural, hematom intracerebral, luka penetrasi, dan kejang dalam waktu 24 jam setelah trauma. Edema otak difus atau lokal merupakan komplikasi yang serius dari cedera kepala dan dapat berlanjut pada peningkatan tekanan intrakranial. Efek massa dari edema meningkat dalam waktu 72 jam setelah trauma. 1, 4 Akibat intrakranial sekunder (peningkatan tekanan intrakranial) Hipertensi intrakranial setelah terjadinya trauma kranioserebral dapat disebabkan oleh hematom intrakranial, edema cerebral, atau hiperemia cerebral. Hukum Monro Kellie menyatakan bahwa adanya sedikit perubahan pada volume intrakranial dapat secara jelas menimbulkan peningkatan tekanan intrakranial karena sifat tulang tengkorak yang rigid (kaku) dan inelastik. Pada situasi normal, volume intrakranial terdiri dari 80% jaringan otak, 10% cairan cerebrospinal, dan 10% volume darah intrakranial yang terdapat didalam tulang tengkorak yang kaku dan tidak dapat meluas. Tiga komponen ini memiliki pengaruh terhadap tekanan intrakranial yang secara normal tetap terjaga dalam batas 0-15 mmHg sat diukur pada ventrikel lateral. Adanya peningkatan volume dari salah satu kompartemen atau adanya penambahan kompartemen baru yang sifatnya patologis (seperti perdarahan intrakranial), harus dapat dikompensasi oleh pengurangan volume dari kompartemen lainnya. Mekanisme kompensasi yang merupakan buffer atau penyangga seperti   perubahan volume, meliputi peningkatan absorpsi cairan cererospinal, redistribusi cairan cerebrospinal dari ruang intrakranial ke ruang subarachnod medula spinalis, dan reduksi volume darah cerebral. Daya tampung (komplians) cerebral menunjukkan

16

adanya perubahan volume intrakranial dapat mempengaruhi perubahan tekanan intrakranial. Saat terjadi edema otak, cerebrum meluas dan cairan mengalami   pergeseran tempat dari kompartemen intrakranial. Sehingga, komplians akan menurun dan tekanan intrakranial meningkat dengan cepat. Saat uncus ipsilateral dari lobus

temporal

bagian

medial

membengkak

dan

menekan

serat

saraf 

 pupilokonstriktor dari nervus oculomotorius perifer maka dapat terjadi dilatasi pupil. 2, 6, 7, 12

Falx cerebri, tentorium cerebelli, dan foramen magnum merupakan struktur  yang relatif kaku (rigid) dan menjadi pemisah daerah otak. Karena banyak proses   patologik bersifat fokal, maka gradien tekanan dapat disebarkan secara merata diantara setiap kompartemen intrakranial. Adanya peningkatan tekanan intraranial dapat menimbulkan efek yang buruk melalui adanya gradien tekanan diantara setiap kompartemen otak yang berbeda. Kombinasi dari pergeseran otak akibat adanya massa fokal, tekanan intrakranial yang tinggi, dan gradien tekanan diantara pemisah dura dan tulang (falx cerebri, tentorium, dan foramen magnum) dapat menyebabkan  jaringan otak mengalami herniasi dari kompartemen dengan tekanan yang tinggi ke kompartemen dengan tekanan yang rendah. Jika gradien tekanan ini memiliki besar  yang cukup, maka dapat terjadi pergeseran atau herniasi jaringan otak dan dapat mengakibatkan kompresi struktur yang vital. Sebagai contoh, herniasi transtentorial dapat terjadi saat peningkatan tekanan dan volume supratentorial cukup untuk  menggeser uncus dan bagian medial dari lobus temporal melalui celah tentorial; yang menyebabkan kompresi dan disfungsi dari midbrain dan nervus okulomotorius. Herniasi transtentorial ditunjukkan oleh adanya pupil yang dilatasi ipsilateral dan  pupil yang terfiksasi atau reaktif. Kompresi medula terjadi saat tekanan intrakranial meningkat dan tonsilla cerebellar mengalami herniasi melalui foramen magnum. Kondisi ini yang dikenal sebagai herniasi tonsilar, dapat berakibat fatal karena lokasi  pusat respirasi dan vasomotor yang vital berada pada area di batang otak ini. Selain itu, karena tekanan perfusi cerebral berhubungan dengan tekanan intrakranial, maka  peningkatan tekanan intrakranal dapat menimbulkan gangguan perfusi cerebral. Pada

17

otak yang normal, aliran darah ke otak tetap konstan sekitar 50 ml/100 gr jaringan otak per menit, selama mekanisme autoregulasi cerebral masih intak, dimana terjadi   perubahan diameter dan resistensi dari pembuluh darah cerebral akibat adanya  perubahan tekanan, sehingga aliran darah ke otak yang konstan tetap dipertahankan selama tekanan perfusi cerebral sekitar 50-150 mmHg. Jika tekanan rata-rata arteri sangat menurun atau terjadi peningkatan tekanan intrakranial, maka selanjutnya tekanan perfusi cerebral menjadi sangat rendah untuk dapat dikoreksi oleh mekanisme autoregulasi, sehingga hal ini dapat menimbulkan iskemi cerebral. Jika tekanan perfusi cerebral berkurang dalam jumlah yang besar (< 40-50 mmHg) maka dapat terjadi iskemi atau infark cerebral. Sehingga monitoring tekanan darah sistemik  merupakan hal yang penting dilakukan saat terjadi peningkatan tekanan intrakranial. 2, 8

Saat hematom intrakranial makin meluas, maka akan menimbulkan kompresi dan pergeseran dari struktur di sekitarnya. Perluasan ini dapat menimbulkan  peningkatan tekanan intrakranial saat kapasitas penyangga dari isi tengkorak sudah habis. Bukti adanya iskemia kadang ditemukan pada saat autopsi setelah cedera kepala tumpul. Iskemi fokal dapat terjadi pada lokasi kontusi atau dapat diakibatkan oleh vasospasme yang diinduksi oleh perdarahan subarachnoid traumatik. Iskemi global dapat disebabkan oleh hipotensi sistemik atau menurunnya tekanan perfusi cerebral yang ditimbulkan oleh peningkatan tekanan intrakranial. 8 Iskemia pasca trauma dapat menginisiasi kaskade peristiwa metabolik yang   berlanjut menjadi peningkatan produksi radikal bebas oksigen, asam amino eksitatorik, sitokin, dan agen inflamasi lainnya. Glutamat dan aspartat merupakan asam amino eksitatorik yang paling sering terbentuk pad a cedera eksitotoksik, dimana   pembentukannya dimediasi oleh aktivasi N-metil-D-aspartat, alfa-amino-3-hidroksi5-metilisoazol-4-proprionic acid, atau reseptor asam kainak. Adanya overaktivasi dari reseptor-reseptor ini, dapat menyebabkan influx yang besar dari kalsium yang terionisasi ke dalam sitosol, dan menyebabkan peningkatan jumlah kalsium

18

terionisasi intraseluler yang memegang peranan pada terjadinya neurodegenerasi setelah cedera pada sistem saraf pusat. 5 Infeksi dapat bersifat lokal (meningitis atau abses otak) atau sistemik. Infeksi lokal dapat terjadi saat timbul gangguan pada integritas menings yang diakibatkan oleh cedera penetrasi atau fraktur campuran pada atap dan basis tengkorak. Infeksi sistemik umumnya melibatkan saluran pernafasan dan genitourinarius. Sepsis sistemik dapat menyebabkan gangguan neurologis yang dapat semakin membaik  dengan resolusi dari infeksi. Hipertermia yang terjadi kadang dapat menjadi penyulit masalah tekanan intrakranial yang sudah ada.

8

Akibat sistemik sekunder  Diantara akibat sistemik sekunder, yang paling signifikan adalah meliputi hipoksia dan hipotensi. Penelitian klinis prospektif telah menunjukkan bahwa dua kondisi ini memiliki pengaruh dan hasil keluaran yang jelek pada cedera kepala berat. Hipotensi sistemik yang terjadi pada saat kedatangan pasien cedera kepala berat di rumah sakit, telah terbukti berhubungan dengan peningkatan 150% terjadinya kematian. Pada pasien dengan cedera kepala yang signifikan, hipoksemia dapat disebabkan oleh obstruksi saluran nafas bagian atas, pneumothorax, hemothorax, edema pulmonal, dan hipoventilasi. Hipoksemia harus dikoreksi dengan cepat untuk  mencegah potensi kerusakan jaringan saraf. Hipotensi dapat menurunkan perfusi cerebral, yang selanjutnya dapat menimbulkan iskemi dan infark cerebral. Hal ini  berbahaya jika disertai dengan peningkatan tekanan intrakranial. Selain itu, gangguan  pada autoregulasi cerebral dapat terjadi setelah cedera otak. Dengan auoregulasi yang normal, maka aliran darah ke otak tetap konstan meskipun terjadi fluktuasi dari tekanan arteri rata-rata antara 60 dan 180 mmHg. Autoregulasi dibutuhkan untuk  memberikan pasokan yang tetap stabil dari oksigen dan nutrii ke jaringan otak dan membuang sampah metabolik. Konstriksi dan dilatasi dari arteriol yang terjadi dengan cepat merupakan respon dari adanya perubahan tekanan. Dilatasi pembuluh darah cerebral terjadi saat tekanan darah arteri menurun atau saat metabilisme otak  meningkat. Tetapi, jika respon normal ini terganggu, maka aliran darah ke otak secara

19

langsung akan berhubungan dengan tekanan darah sistemik. Sehingga jika terjadi hipotensi, maka dapat terjadi penurunan perfusi jaringan dan iskemi. Operasi yang   berhubungan dengan episode hipotensi dapat menimbulkan dampak yang negatif  untuk perfusi otak dan dapat mempengaruhi kualitas hasil keluaran. Penyebab sistemik lainnya dari cedera otak sekunder, yang masih dapat dicegah antara lain adanya ketidakseimbangan elektrolit, anemia, hipoglikemia, hipertermia, gangguan  pembekuan darah (koagulopati), dan kejang. 2, 6, 10 Gangguan elektrolit sering ditemukan pada pasien dengan cedera kepala sedang dan berat. Yang paling sering terjadi adalah sindrom sekresi antidiuretik  hormon yang tidak sesuai. Serum sodium dapat menurun secara signifikan, dimana gangguan status neurologi pasien dapat terjadi pada level dibawah 120-125 mEq/L. Diabetes Insipidus dapat terjadi pada cedera kepala yang lebih berat, kadang sebagai kejadian preterminal pada pasien dengan gangguan neurologi rostrocaudal progresif  yang disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial yang tidak terkontrol. 8 Cedera kepala yang berat dapat menginduksi kondisi katabolisme dengan ekskresi nitrogen yang sama dengan pada cedera lainnya. Takikardi yang diinduksi oleh katekolamin, peningkatan tekanan darah, dan peningkatan curah jantung setiap menit, merupakan kondisi yang sering terjadi. Iskemi otot jantung juga dapat terjadi akibat cedera kepala tertutup. 8

20

DAFTAR PUSTAKA

1. Vender JR, Flannery AM. Head Injury. In : Critical Care Medicine Principles of Diagnosis and Management in the Adult Second Edition. Parrillo JE, Dellinger  RP. editors. Mosby, Inc. St. Louis. 2002. p. 1330-35. 2. Lycette CA, Doberstein C, Rodts GE, McBride DQ. Neurosurgical Critical Care. In : Current Critical Care Diagnosis & Treatment Second Edition. Bongard FS, Sue DY. editors. The McGraw-Hill Companies. New York : 2003. p. 730-34. 3. Boss

BJ.

Alterations

of

Neurologic

Function.

In

:

Understanding

Pathophysiology 3rd edition. Huether SE, McCance KL. editors. Mosby, Inc. St. Louis. 2004. p. 392-95 4. Chin LS, Aldrich EF, DiPatri AJ, Eisenberg HM. Neurosurgery. In : Sabiston Textbook of Surgery The Biological Basis of Modern Surgical Practice 17th edition. Townsend CM, Beauchamp RD, Evers BM, Mattox KL. editors. Elsevier. Philadelphia. 2004. p. 2152-54. 5. Cohen SM, Marion DW. Traumatic Brain Injury. In : Textbook of Critical Care Fifth Edition. Fink MP, Abraham E, Vincent J, Kochanek PM. editors. Elsevier Inc. Philadelphia. 2005. 377-81. 6. Newton E. Head Trauma. In : Emergency Medicine Secrets Fourth Edition. Markovchick VJ, Pons PT. editors. Mosby, Inc. Philadelphia. 2006. p. 592-95. 7. Adams GA, Garland AM, Shatney CH, Sherck JP, Wren SM. Surgery Clerkship Guide. Mosby, Inc. St. Louis. 2003. p. 525-29 8. Moulton RJ, Pitts LH. Head Injury and Intracranial Hypertension. In : Principles of Critical Care Third Edition. Hall JB, Schmidt GA, Wood LDH. editors. The McGraw-Hill Companies. New York : 2005. p. 1395-1400.

21

9. Henry MC, Stapleton ER. EMT Prehospital Care Revised Third Edition. Mosby, Inc. St. Louis. 2007. p. 678-81. 10. Banasik JL. Acute Disorders of Brain Function. In : Pathophysiology Third Edition. Copstead LC, Banasik JL. editors. Elsevier Inc. St. Louis. 2005. p. 109599. 11. Japardi I. Cedera Kepala. PT Bhuana Ilmu Populer. Jakarta. 2004. hal. 21. 12. Porth CM, Gaspard KJ. Essential of Pathophysiology. Liipincott Williams & Wilkins. Philadelphia. 2004. p. 668-75.

22