BAB II TINJAUAN TEORITIS
A. Definisi
Protein kinase C (PKC) adalah salah satu enzim yang berperan dalam pengendalian fungsi protein. Namun karena aktivitas katalisnya yang lambat, ia dikenal sebagai enzim pemalas. Protein Kinase C (PKC) adalah anggota keluarga yang mengatur ekspresi gen, sekresi protein, proliferase sel, dan respon inflamasi. Struktur dasar protein yang termasuk n-terminal terhubung ke sebuah cterminal kinase oleh domain engsel. Enzim PKC yang mengandung autoinhibitory domain pseudosubstrate yang mengikat katalitik untuk menghambat kegiatan kinase.
B. Hubungan Diabetes Melitus dengan Aktivitas Protein Kinase C (PKC)
Diabetes melitus merupakan penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia aibat kelainan sekresi insulin, fungsi kerja insulin, atau kedua-duanya. Hiperglikemia terjadi karena tubuh tidak memiliki cukup insulin atau insulin tidak dapat merubah glukosa menjadi energi. Keadaan hiperglikemia dapat memberi indikasi bahwa diabetes tersebut tidak terkontrol (ADA,2010). Hiperglikemia menyebabkan stress oksidatif sehingga terjadi peningkatan radikal oxygen spesies (ROS). Mekanisme kerusakan tubuh pada DM melalui 4 jalur utama, yaitu poliol pathway, pembentukan AGEs (Avanced Glycation End Product), peningkatan aktivitas Protein Kinase C (PKC) via peningkatan DAG (Diacyl Glycerol) dan Hexosamine Pathway.
Keadaan hiperglikemia dapat meningkatkan Diacylglycerol (DAG) dan kenaikan DAG akan mengaktifkan aktivitas Protein Kinase C (PKC). Aktivitas PKC menyebabkan perubahan-perubahan fungsi sel vaskuler. Peningkatan kadar glukosa dapat menghasilkan Reactive Oxygen Spesies (ROS) pada sel β melalui jalur autooksidasi glukosa, aktivasi protein kinase C (PKC), pembentukan metilglioksal dan glikasi, metabolisme hexosamine, pembentukan sorbitol, dan fasvorilasi oksidatif. Protein Kinase C (PKC) adalah keluarga dari sedikitnya 11 serin atau serotonin protein kinase isoenzim yang terlibat dalam beberapa respon seluler seperti pertumbuhan, perkembangan, ekspresi gen, angiogenesis, memilah protein didalam sel disktrik. PKC umumnya membutuhkan kalsium dan DAG untuk aktivasinya. Pada pasien diabetes, peningkatan kadar 21 glukosa menyebakan peningkatan DAG dan selanjutnya memicu aktivasi PKC. Pengaruh dari ekstraaktivasi berbeda dan merugikan fungsi vascular dengan peningkatan permeabilitas vaskular. Aktivasi PKC diakibatkan dari pengaruh dari AGE, DAG dan stress oksidatif, Aktivasi PKC yang meningkat akan mengakibatkan kerusakan pembuluh darah mikrovaskular yang akan mengakibatkan timbulnya neovaskularisasi dari pembuluh darah yang juga berakibat pada kehilangan penglihatan (Piconi, 2010). Hiperglikemia juga dapat mengakivasi jalur poliol. Jalur poliol ini terjadi melalui dua reaksi, yaitu reduksi glukosa menjadi sorbitol dan oksidasi sorbitol menjadi fruktosa.
Reduksi glukosa menjadi sorbitol
diperantarai oleh enzim aldosa reduktase dan kofaktor NADPH. Oksidasi sorbitol menjadi fruktosa diperantarai oleh enzim sorbitol dehidrogenase dan kofaktor NAD +. Penurunan NADPH akan mengakibatkan penurunan produksi NO pada sel endotel, peningkatan produksi prostaglandin E2, dan peningkatan rasio NADH : NAD+ di sitosol. Peningkatan rasio ini akan menghambat jalur glukolitik sehingga menyebabkan terjadinya stress oksidatif, peningkatan sintesis DAG, dan jalur AGEs 7.
Aktivasi jalur poliol dan AGEs dapat menstimulasi aktivasi jalur PKC. Aktivasi PKC akan mengakibatkan penurunan produksi NO, penurunan produksi eNOS, aktivasi VEGF, TGF-β, PAI-1 ( Platelet Activator Inhibitor -1), NF-kB, oksidasi NADPH, dan peningkatan ekspresi endothelin serta VEGF. Hal ini menyebabkan terjadinya penurunan aliran darah ke ginjal, peningkatan akumulasi matriks ekstraseluler, penurunan fibrinolisis, peningkatan produksi dan penurunan permeabilitas vaskuler yang bisa memacu terjadinya kerusakan pada vaskuler glomerulus 18.
Gambar 1. Mekanisme aktivasi jalur AGEs (Brownlee, 2005)
Aktivitas Protein Kinase (PKC) juga akan menimbulkan berbagai efek ekspresi gen yang akan berdampak pada : 1. Produksi molekul proangiogenik VEGF yang berimplikasi terhadap neovaskularisasi, karakteristik kompilaksi diabetik. 2. Peningkatan aktivitas vasokonstriktor endotelin-1 dan penururnan aktivitas vasodilatorendhotelial nitrit oksida sinthase (eNOS). 3. Produksi molekul profibrinogenik serupa TGF-β yang akan memicu deposisi matrik ekstraseluler dan material membran basal.
4. Produksi molekul prokoagulan plasminogen aktivator inhibitor-1 (PAI1), memicu penururnan fibrinolisis dan kemungkinan terjadinya oklusi vaskuler. 5. Produksi sitokin pro-inflamasi oleh sel endhotel vaskuler
C. Aktivitas protein Kinase C pada Retinopati Diabetik Dalam kondisi hiperglikemia, aktivitas PKC di retina dan sel endotel vaskular meningkat akibat peningkatan sintesis de novo dari diasilgliserol, yang merupakan suatu regulator PKC dari glukosa.PKC diketahui memiliki pengaruh terhadap agregasi trombosit, permeabilitas vaskular, sintesis growth factor dan vasokonstriksi. Peningkatan PKC secara relevan meningkatkan komplikasi diabetika, dengan mengganggu permeabilitas dan aliran darah vaskular retina. Peningkatan permeabilitas vaskular akan menyebabkan terjadinya ekstravasasi plasma, sehingga viskositas darah intravaskular meningkat disertai dengan peningkatan agregasi trombosit yang saling berinteraksi menyebabkan terjadinya trombosis. Selain itu, sintesis growth factor akan menyebabkan peningkatan proliferasi sel otot polos vaskular dan matriks ekstraseluler termasuk jaringan fibrosa, sebagai akibatnya akan terjadi penebalan dinding vaskular, ditambah dengan aktivasi endotelin-1 yang merupakan vasokonstriktor sehingga lumen vaskular makin menyempit. Seluruh proses tersebut terjadi secara bersamaan, hingga akhirnya menyebabkan terjadinya oklusi vaskular retina.
Gambar 2. Skema Patofisiologi Retino Diabetik
Eti,dkk. 2015. Hubungan hiperglikemia dengan aktivitas protein kinase c pada penderita Diabetes Melitus Tipe 2. Kongres XI dan Seminar Nasional XIX PBBMI. Bali Arif, M. 2000. Kapita Selekta Kedokteran. Ed.3 Jilid. 1. J akarta: Media Aesuculapius Brunner, Suddarth.2001. Buku Ajar Keperawatan Medikal Bedah. Edisi 8.Vol.3. Jakarta :EGC
