Protein RESEPTOR TIROSIN KINASE (Insulin Receptor Substrate 1 (IRS 1) Sumber: http://id.shvoong.c http://id.shvoong.com/medicine-and-hea om/medicine-and-health/medicine-history/206871 lth/medicine-history/2068710-protein0-proteinreseptor-tirosin-kinase-insulin/#ixzz1hon1cLQA
A. Protein Kinase Protein kinase merupakan enzim kinase yang dapat memodifikasi protein lain dengan cara kimiawi yaitu dengan menambahkan gugus fosfat ke protein yang bersangkutan bersangkutan (fosforilasi). Fosforilasi tersebut menghasilkan perubahan fungsi pada protein target dengan mengubah aktivitas enzim, lokasi sel atau berikatan dengan protein lain. Tirosin kinase merupakan enzim yang dapat memindahkan grup fosfat dari ATP ke residu tirosin pada protein. Tirosin kinase merupakan subgrup kelas besar protein kinase. Fosforilasi adalah mekanisme penting pada transduksi transduksi sinyal untuk regulasi aktivitas enzim. Tirosin kinase dibagi menjadi dua family utama yaitu : Reseptor tirosin kinase dan non reseptor tirosin kinase. B. Reseptor tirosin kinase Kinase ini terdiri atas reseptor transmembran dengan domain tirosin kinase berada di sitoplasma. Domain ekstraseluler merupakan bagian yang berikatan dengan molekul ligand. Elemen transmembran berbentuk α helix. Domain intraseluler atau domain sitoplasma bertanggung jawab pada aktivitas kinase untuk beberapa fungsi regulasi. Ikatan suatu ligand l igand pada domain ekstraseluler menyebabkan perubahan struktural pada reseptor kinase yang akan memulai aktivasi enzim yang ada di domain intraseluler. Contoh reseptor tirosin kinase adalah : Insulin R, IGF R tipe I, EGF. Reseptor Insulin Insulin reseptor merupakan reseptor transmembran yang diaktifasi oleh insulin. Struktur reseptor insulin terdiri atas 2 subunit α dan 2 subunit β. Subunit β melewati membran sel dan diikat oleh ikatan disulfida. Berikut adalah gambaran struktur molekul reseptor insulin : Mekanisme kerja reseptor insulin Reseptor insulin yang merupakan reseptor tirosin ti rosin kinase memediasi aktivitasnya dengan memfosforilasi tirosin pada protein di dalam sel. Protein substrat yang difosforilasi oleh reseptor insulin termasuk protein yang disebut IRS-1 atau Insulin Receptor Substrate 1. Terfosforilasinya ikatan IRS-1 akan meningkatkan afinitas molekul transporter glukosa yaitu GLUT-4 di membran luar jaringan yang responsif terhadap insulin seperti sel otot dan jaringan lemak, sehingga sehingga meningkatkan meningkatkan masuknya masuknya glukosa ke dalam sel. Berikut adalah adalah mekanisme pengaktifan pengaktifan GLUT-4 oleh sinyal yang diterima oleh IRS-1 : D. Gen pengkode reseptor insulin Reseptor insulin dikode oleh gen yang disebut disebut gen IRS 1. Gen IRS 1 ini terletak pada kromosom 2q35 – 2q35 – 36.1 36.1 yang terdiri 2 ekson yang mengandung 64538 basa. Kodon 927 terletak pada ekson 1. Molekul protein IRS 1 terdiri atas 1242 residu asam amino dengan berat molekul 131.592 kDa. Fungsi gen IRS 1 menyandi sintesis protein IRS 1 yang diekspresikan secara secara luas pada jaringan yang peka insulin yaitu otot skelet, hepar, jaringan
adiposa dan sel beta pancreas. Berikut adalah letak gen IRS 1 pada kromosom manusia : E. Kelainan akibat mutasi gen IRS 1 Kelainan akibat mutasi gen IRS 1 akan menyebabkan penyakit Diabetes Mellitus tipe 2. Kelainan yang terjadi berupa polimorfisme G972R gena IRS 1 yaitu terjadi substitusi antara asam amino glisin (G) menjadi arginin (R), kedua asam amino tersebut mempunyai struktur muatan yang berbeda sehingga menyebabkan perubahan konformasi pada molekul IRS 1. Polimorfisme gena IRS 1 akan mengakibatkan perubahan struktur protein IRS 1 sehingga terjadi penurunan fosforilasi IRS 1 dan penurunan fosforilasi PI3K sehingga transport glukosa turun, sintesis glikogen turun dan terjadilah resistensi insulin yang mengakibatkan penyakit DM tipe 2 . Referensi - Bruce, Alberts. 2002. Molecular Biology of The Cell, 4th Ed. Garland Science: United States. - Devlin, T., 2006, Textbook of Biochemistry with clinical Corelation, 6 th Ed, Wiley & Son inc, United States - Baudry, Anne, Loic Leroux, Malene Jackerott and Rajiv L. Joshi. 2002. Genetic Manipulation of Insulin Signaling, action and secretion in mice insight into glucose homeostasis and pathogenesis of type 2 diabetes (review). EMBO reports 3. 323 – 328. Sumber: http://id.shvoong.com/medicine-and-health/medicine-history/2068710-proteinreseptor-tirosin-kinase-insulin/#ixzz1hon9yEKk
Faktor pertumbuhan (growth factor) dapat Memicu Siklus Sel dan Menghambat Jalur Apoptosis
Faktor pertumbuhan (growth factor) adalah ligan yang adalah protein. Ligan (protein) ini berikatan dengan reseptor atau enzim terkait reseptor pada permukaan sel yang menyebabkan bermacammacam respon seluler seperti proliferasi diferensiasi, survival dan angiogenesis. Faktor pertumbuhan (GF) yang mempengaruhi sel antara lain: Epidermal Growth Factor (EGF), Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast Growth Factors (FGFs), Transforming Growth Factors-b (TGFs-b), Transforming Growth Factor-a (TGF-a), Erythropoietin ( Epo), Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I), dan Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II). Growth factor tersebut berikatan secara spesifik dengan reseptor yang terdapat pada membran dan melakukan transduksi sinyal yang berbeda pula. Growth factor sebagian besar berperan untuk memicu siklus sel dan menghambat
apoptosis, yaitu seperti yang disebut di atas kecuali TGF β, dimana TGF β mengaktifkan beberapa
protein penghambat sintesis cyclin D, sehingga terjadi penghambatan siklus sel. Eksitasi siklus sel oleh GF banyak terjadi pada fase G1 yang merupakan fase yang paling responsive terhadap lingkungan eksternal hingga mencapai restriction point. Epidermal Growth Factor (EGF) sebagai salah satu GF berperan memicu siklus sel dan menghambat apoptosis. EGF adalah faktor pertumbuhan yang terdapat pada kelenjar submaksilari dan bruneri yang berperan dalam memacu proliferasi sel mesenkim, glia dan epitel.
promote your website or blog...
Mekanisme EGF dalam memicu siklus sel dan menghambat apoptosis adalah sebagai berikut:
1. EGF secara spesifik menempel pada reseptor EGF. Interaksi ini menyebabkan sisi katalitik domain kinase reseptor EGF akan mengalami autofosforilasi sehingga mengaktifkan protein signal intraseluler, yaitu PLCϒ (Phospholipase-C-Gamma1) yang memiliki domain SH2 (Src Homology-2). Phospholipase-C-Gamma1 yang aktif akan memecah fosfatidilinositol 4,5 bifosfat (PIP2) membentuk DAG (1,2 Diasilgliserida) dan IP3 (Inositol trifosfat) yang merupakan second messenger. Inositol trifosfat akan membuka kanal-kanal Ca2+ di reticulum endoplasma yang menyebabkan keluarnya Ca2+ dan selanjutnya mengaktifkan PKC (protein kinase C). Protein kinase C yang aktif akan memfosforilasi komponen-komponen lain yang berperan dalam proses transkripsi untuk membentuk beberapa protoonkogen. DAG pada sisi lain mengaktifkan PKC (Protein Kinase-C) yang kemudian memfosforilasi IKK (I-Kappa B-Kinase). IKK selanjutnya akan memfosforilasi NF- ҡB (Nuclear Factor-Kappa B) sebagai faktor transkripsi siklin D. Protoonkogen yang terbentuk sebagai hasil aktivasi second messenger IP3 tersebut akan mengaktifkan siklin D. Siklin D selanjutnya akan membentuk kompleks dengan Cdk 4/6 dan memfosforilasi protein retinoblastoma (pRB) sehingga E2F aktif sebagai faktor transkripsi siklin E. Terbentuknya siklin E menunjukkan sel berhasil melewati restriction point dan masuk fase S. Setiap sel yang berhasil masuk fase S tidak akan dapat kembali ke G1, atau dapat dikatakan harus menyelesaikan siklusnya hingga pembelahan (mitotic) lengkap. Hal ini menunjukkan EGF sebagai faktor pertumbuhan dapat memicu siklus sel. 2. Interaksi EGF dan reseptor EGF menyebabkan terjadinya transduksi signal yang mengkatalisis fosforilasi PIP2 (fosfatidilinositol 4,5 bifosfat) menjadi PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfat). PIP3 kemudian mengaktifkan PDK-1 (phosphoinositide-dependent kinase-1) dan selanjutnya memfosforilasi Akt yang kemudian menjadi aktif. Akt yang aktif menyebabkan pengaktifan terhadap beberapa komponen antara lain: BAD/BclXL ( Bcl2 related protein long isoform) yang m enyebabkan sel survive. Akt juga mengaktifkan IKK dan mengaktifkan NF- ĸB yang bertanggungjawab pada transkripsi gen antiapoptosis. Pada sisi lain akt juga memfosforilasi MDM2 (seperti pada gambar 1) sehingga menjadi aktif dan membentuk kompleks dengan p53. Pembentukan kompleks ini akan dikenali oleh proteosom dan selanjutnya diubikuitinasi aki batnya p53 yang berperan dalam pembentukan faktor transkripsi p21 sebagai inhibitor siklin D tidak dapat menjalankan fungsinya, dengan demikian apoptosis tidak terjadi. Mekanisme di atas hanya sebagian kecil jalur EGF (EGF pathway) karena sesungguhnya ketika terbentuk EGF-EGFR pada membran plasma, domain kinase akan mengaktifkan beberapa protein
sinyal intraseluler sehingga terjadi banyak jalur transduksi sinyal. Demikian juga pada GF lainnya. sumber : The Cell
