Tyrosin Kinase Inhibitor Desy Ayu / Fitri Setyaningsih / Ginanjar Zukhruf S
Tyrosin kinase Tyrosin Kinase Merupakan protein dengan single transmembrane Memiliki extracellular ligand binding domain Memiliki intracellular tyrosine kinase/catalytic domain Examples: Receptor Insulin, Reseptor Growth factors (PDGF, (PDGF, EGF, NGF, etc), Receptor cytokines
Tyrosin kinase •
sebuah enzim yang dapat mentransfer fosfat dari ATP ke protein dalam sel. Kelompok fosfat melekat pada asam amino tirosin pada protein
•
Fosforilasi protein oleh kinase merupakan mekanisme penting dalam komunikasi sinyal dalam sel (transduksi sinyal) dan mengatur aktivitas seluler seperti pembelahan sel.
Signal transduksi pada reseptor tirosin kinase
jalur yang berperan dalam pembelahan sel, pertumbuhan dan proliferasi sel. • Contohnya : reseptor growth factor • seperti: reseptor EGF, reseptor VEGF, reseptor insulin, dll •
Ras/Raf/MAP kinase pathway
Jak/Stat
Di aktivasi oleh berbagai Cytokine dan mengontrol sintesis dan pelepasan berbagai mediator inflamasi. • Contoh : reseptor sitokin. •
Pathway Jak = Janus Kinase STAT = signal transducer and activator of transcription
Activation of Ras following binding of a hormone (e.g., EGF) to an RTK
Transduksi signal pada RTK Ras/Raf/MAP kinase pathway
Melibatkan peristiwa dimerisasi atau perubahan konformasi
Terjadi autofosforilasi atau transfosforilasi
Transduksi signal pada RTK Ras/Raf/MAP kinase pathway
Tirosin yang terfosforilasi (phosphotyrosine) akan bertindak sebagai tempat ikatan bagi protein lain ----- yaitu protein yang mengandung SH2 domains ----Grb2
SH2 domain : Src homology region 2 ---- suatu jenis kelompok protein yang dapat mengenal tirosin yang terfosforilasi
Transduksi signal pada RTK Ras/Raf/MAP kinase pathway
Grb2 terikat dengan SOS. SOS adalah suatu guanyl nucleotide release protein (GNRP) GNRP ------ jika teraktivasi akan menyebabkan pertukaran GDP dengan GTP pada suatu protein G, yaitu Ras Ras menjadi aktif
Transduksi signal pada RTK Ras/Raf/MAP kinase pathway
Ras merupakan protein penting dalam signaling RTK berfungsi mengantarkan signal dari reseptor tyrosine kinase ke dalam nukleus. Ras yang teraktivasi akan mengaktifkan kinase seluler yaitu raf-1
Transduksi signal pada RTK Ras/Raf/MAP kinase pathway
Raf-1 kinase kemudian akan memfosforilasi cellular kinase yang lain yaitu MEK ------ MEK menjadi aktif
Transduksi signal pada RTK Ras/Raf/MAP kinase pathway
Salah satu target akhir kinase cascade adalah faktor transkripsi contoh : fos dan jun Fosforilasi faktor transkripsi menjadi aktif dan mengikat DNA Sehingga mempengaruhi perubahan transkripsi gen
Ras/Raf/MAP kinase pathway
Ras/Raf/MAP kinase pathway
Aktivasi melalui Jak/Stat pathway
Tyrosin kinase inhibitor Peran tyrosin kinase inhibitor dalam klinis
Terapi Kanker Kanker : Kanker adalah segolongan penyakit yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali dan kemampuan sel-sel tersebut untuk menyerang jaringan biologis lainnya Kanker – pembelahan sel yang tak terkendali --- kerusakan DNA --- mutasi gen Kabanyakan sel, tremasuk sel kanker, memiliki resptor di permukaan, sebagai epidermal growth factor (EGF), yakni protein yang normalnya diproduksi oleh tubuh untuk pertumbuhan sel. Jika EGF berikatan dengan epidermal growth factor receptors (EGFRs), menyebabkan enzim tyrosine kinase menjadi aktif di dalam sel. Tyrosine kinase adalah enzim yang berada di dalam sel yang berfungsi mengikat fosfat dengan tirosin asam amino. Tyrosine kinase memicu proses kimia yang menyebabkan sel – termasuk sel kanker —tumbuh, berlipat ganda, dan menyebar.
Tyrosine Kinase Inhibitor (TKIs) TKIs merupakan sintesis derivat quinazoline, berat molekul rendah yang berinteraksi dengan beberapa reseptor domain tirosin kinase intraseluler termasuk EGFR, menghambat fosforilasi reseptor yang di induksi ligan melalui kompetisi pada tempat ikatan Mg-ATP.
Peran EGFR dalam Onkologi Efek aktivasi EGFR pada sel tumor adalah beragam dan konvergen sehingga terjadi pertumbuhan sel yang tidak terkontrol, peningkatan mobilitas, proliferasi sel, invasi, metastasis, penurunan kemampuan apoptosis serta stimulasi angiogenesis
Tyrosine Kinase Inhibitor (TKIs) langsung bereaksi terhadap EGFR melalui mekanisme berikut: 1. Ikatan intraseluler 2. Mencegah aktivasi tirosin kinase 3. Inhibisi jalur sinyal EGFR.
Tyrosine Kinase Inhibitor (TKIs) dalam percobaan klinik
Gefitinib Struktur gefinitib
struktur adenosin trifosfat (ATP)
Gefitinib •
Gefitinib yang dikenal sebagai ZD1839 telah mendapat pengakuan dari 18 negara, termasuk USA, Kanada, Jepang, Australia. • Gefitinib merupakan bahan aktif oral dengan berat molekul rendah, aniloquiazoline sintetik yang menghambat beberapa reseptor tirosine kinase terutama EGFR •
Penelitian preklinik menunjukkan bahwa gefitinib memiliki efek jalur sinyal intraseluler yang sama seperti mAbs. Gefitinib menghambat pertumbuhan sel kanker manusia in vitro dan in vivo. Efek gefitinib terjadi melalui penghentian siklus sel dan/atau apoptosis.
•
TKIs memiliki beberapa mekanisme antitumor, seperti dapat secara langsung menghambat angiogenesis pada pertumbuhan kanker kolon, payudara, ovarium dan kanker manusia secara in vitro, hambatan produksi VEGF, bFGF dan TGF-_.
Agen Tyrosin Kinase Inhibitor Mei 2003, FDA menyetujui gefitinib (Iressa) sebagai obat kanker paru. • Gefitinib bekerja menghambat enzim tyrosine kinase • Gefitinib sudah digunakan sebagai agen tunggal untuk terapi nonsmall cell lung cancer (NSCLC) yang mengalami kemajuan atau kegagalan dengan dua tipe kemoterapi. •
Gefitinib mengikat EFGR dan menghambat pengikatan EGF serta aktivasi tyrosine kinase. • Mekanisme ini untuk menghentikan sel kanker tumbuh dan membelah diri. •
•
Sebelumnya juga lebih dulu disetujui erlotinib (Tarceva) yang memiliki mekanisme sama dengan gefitinib, sebagai penghambat EFGR
erlotinib
Gefitinib
Terimakasih……. Matur nuwun…..
Semoga bermanfaat
