HIPERSENSIBILIDAD es un estado de reactividad alterada en el cual el organismo reacciona con una respuesta inmune exagerada, inapropiada y/o dañina contra un antígeno que incluso puede ser inocuo.
• Requiere la sensibilización previa al antígeno. • Los mecanismos humorales y celulares implicados en estas reacciones son los mismos que en una respuesta inmune normal.
Clasificación de Coombs y Gell • Reacciones rápidas (minutos a horas): mediadas fundamentalmente por anticuerpos HS tipos I, II (V) y III • Reacciones retardadas (horas a días): mediadas por células inmunes HS tipo IV
Hipersensibilidad Tipo I ó Inmediata Alergia Anafilaxia
Alergenos • Proteicos (contienen péptidos que se unen a las moléculas de clase II → inducción de LT) • Frecuentemente con actividad enzimática (proteasas) • Estables (pueden sobrevivir en partículas desecadas) • Bajas dosis (favorecen LTCD4+ → IL4) • Muy solubles (pueden eluir de la partícula) • Bajo PM (pueden difundir por el mucus)
En presencia de IL4, los LTh vírgenes se diferencian a LTh2
Los LTh2 activados secretan IL4, que induce el switch isotípico a IgE
La IgE secretada por las células plasmáticas se une a los receptores para Fcε de alta afinidad (FcεRI) presentes en la membrana de los mastocitos
Mastocito en reposoM a s t o c i t o
Mastocito activado
e n r e p o s o
Gránulos con histamina y otros mediadores inflamatorios
Liberación del contenido de los gránulos por entrecruzamiento de la IgE por un Ag polivalente
Moléculas liberadas por los Mastocitos MEDIADORES PREFORMADOS • PROTEASAS (remodelación de la matriz de tejido conectivo) • MEDIADORES TÓXICOS: HISTAMINA, HEPARINA, SEROTONINA (contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad capilar)
MEDIADORES DE SÍNTESIS • IL4, IL13 (estimulación y amplificación de las respuestas TH2) • IL3, IL5, GM-CSF (estimulación de la producción y activación de eosinófilos) • TNFα (inflamación, estimulación de la producción de citoquinas, activación del endotelio) • QUEMOQUINAS ó QUIMIOCINAS (atracción de monocitos, macrófagos y neutrófilos) • PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS (contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular y de la secreción de mucus) • FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (atracción de leucocitos, quimiotaxis y activación de monocitos, neutrófilos, eosinófilos y plaquetas)
MEDIADORES LIPÍDICOS DERIVADOS DEL METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO • VÍA DE LA CICLOOXIGENASA – Prostaglandina D2 (vasodilatación, broncoconstricción, quimiotaxis de neutrófilos)
• VÍA DE LA LIPOOXIGENASA – Leucotrienos B4, D4, E4 (contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular y de la secreción de mucus)
Moléculas liberadas por los Eosinófilos ENZIMAS: • Peroxidasa (tóxica, estimula la liberación de histamina). • Colagenasa (ayuda a la remodelación de la matriz de tejido conectivo). PROTEÍNAS TÓXICAS: • Proteína básica mayor (tóxica para parásitos y células de mamíferos, estimula la degranulación de mastocitos y basófilos). • Proteína catiónica (induce poros que alteran la permeabilidad de la membrana celular, tóxica para parásitos, neurotóxica). • Neurotoxina (neurotóxica). IL3, IL5, GM-CSF (estimula la producción de eosinófilos por la médula ósea, activa eosinófilos). LEUCOTRIENOS (B4,D4,E4), PAF (atraen eosinófilos).
Activación de Mastocitos y liberación de gránulos
TRACTO GATROINTESTINAL Aumento de secreción de fluidos ▼ Expulsión del contenido gastrointestinal ▼ Vómito, diarrea
VIAS AEREAS Aumento de secreción de mucus Disminución del diámetro ▼ Congestión y bloqueo de las vías aéreas ▼ Tos, jadeo
VASOS SANGUÍNEOS Aumento del flujo sanguíneo Aumento de la permeabilidad vascular ▼ Aumento de fluidos (células y proteínas) en tejidos
Aproximación terapéutica Blanco
Objetivo
Activación de Revertir el balance TH2 TH1/TH2
Acción de Mediadores
Tratamiento •Inyección del Ag específico (desensibilización) •Administración de citoquinas (IFNγ, IL10, IL12, TGFβ)
•Uso de adyuvantes Inhibir los efectos de •Corticoides los mediadores sobre •Epinefrina receptores •Drogas Inhibir la síntesis de antihistamínicas mediadores •Aspirina
Eritrocitos + Acs anti-eritrocitos
Acs contra Ags Eritrocitarios: Células con FcR en el sistema fagocítico mononuclear
Fagocitosis y destrucción de los GR
Activación del complemento y hemólisis intravascular
Lisis y destrucción de los GR
Transfusiones incompatibles, Anemia Hemolítica del Recién Nacido Anemia Hemolítica Autoinmune Hipersensibilidad a Fármacos (Penicilina, Ác. Aminosalicílico) Infecciones (AIE, Enfermedad Aleutiana de los Visones, Anaplasmosis, Hemobartonelosis)
Acs contra Ags Tisulares: Mecanismos de Daño
a) Antagonistas: Anti-Receptor de AC Unión Neuromuscular Normal
Miastenia gravis
Neurona Motora
Receptores de Acetilcolina
Entrada de Na+ Contracción Muscular
Neurona Motora
Receptores de Acetilcolina
Músculo
Los Acs anti-receptor bloquean los receptores colinérgicos. Los rec de Acetilcolina son internalizados y degradados. No hay ingreso de Na+ Î no hay contracción muscular. Miastenia gravis
b) Agonistas: Anti-receptor de TSH La TSH secretada por la glándula pituitaria estimula la liberación de Hormona Tiroidea
Los auto-Acs contra el receptor de TSH también estimulan la liberación de Hormona Tiroidea
Pituitaria
Folículo Tiroideo
Hormona Tiroidea
La Hormona Tiroidea actúa sobre la glándula pituitaria (retroalimentación negativa)
La Hormona Tiroidea actúa sobre la producción de TSH pero no de los auto-Acs (el estímulo continúa)
Hipertiroidismo de Graves
Enfermedad del Suero:
Altas concentraciones de Ag y Ac Complejos Ag-Ac Proteínas del suero extraño
Inyección de suero extraño
Acs antiProteínas del suero extraño
Fiebre, vasculitis, artritis, nefritis
Tiempo (días)
9 Enfermedades Infecciosas Crónicas 9 Enfermedades Autoinmunes 9 Reacciones a Ciertos Antibióticos
Depósito de Complejos Inmunes en el interior de los Vasos Sanguíneos
Formación de complejos inmunes en el lecho vascular: depósito en piel
Depósito de Complejos Inmunes en glomérulo renal.
Síndrome
Consecuencia
Antígeno
• Ag persistente (M. Hipersensibilidad tuberculosis) Crónica • Metales inhalados (Be, Si)
• GRANULOMA
• Proteínas Hipersensibilidad (tuberculina) Retardada • Veneno de insecto
• • • • •
Inflamación local de la piel Eritema Induración Infiltrado celular Dermatitis
• Haptenos (Formaldehído, Hipersensibilidad Hiedra Venenosa) de Contacto • Iones metálicos (Ni, Cr)
• • • •
Reacción epidérmica local Vesículas Infiltrado celular Absesos intraepidérmicos
Hipersensibilidad de contacto El agente sensibilizante penetra en la piel, se une a proteínas propias y es captado por las células de Langerhans
Las células de Langerhans presentan péptidos propios modificados por el agente sensibilizante a los LTH1.
Los productos secretados por los LTH1 y los queratinocitos activan macrófagos que liberan mediadores de la inflamación.
Autotolerancia y Respuesta Inmune
Factores que pueden conducir a la autoinmunidad: Mimetismo molecular leptospira interrogans (uveítis en equino)
Exposición a antígenos ocultos Post-traumática
Predisposición genética Alteración general en la selección, regulación o maduración de los LB y LT. Genes involucrados: AIRE, CTLA4, FOXP3, FAS, FASL, C4 complemento
Influencia hormonal
Las Enfermedades Autoinmunes pueden ser: • Locales o específicas de órgano • Sistémicas
Locales o específicas de órgano • • • • • • •
Uveítis recurrente equina; Hipo-Hipertiroidismo en perros; Diabetes mellitus en perros y bovinos; Polineuritis canina; Pénfigo en perros, caballos y gatos; AHA en perros, gatos, caballos, bovinos y conejos; Trombocitopenia autoinmune en caballos, perros y gatos; • Miastenia gravis en perros y gatos; • Polimiositis y miositis masticatoria en perros.
Sistémicas • Lupus Eritematoso Sistémico (LES) en perros, gatos y caballos. • Artritis Reumatoidea
Manifestaciones clínicas de inmunodeficiencia: • Aumento de la frecuencia y magnitud de las infecciones. • Infecciones persistentes o recurrentes. • Infecciones crónicas refractarias a los tratamientos convencionales. • Infecciones causadas por microorganismos no patógenos en animales normales. • Fiebre de origen desconocido. • Alteraciones en el crecimiento.
ID Primarias o Congénitas • Defectos en la Fagocitosis • Defectos en los Componentes del Complemento • Defectos en los Componentes del SI adaptativo - Inmunodeficiencia Combinada Severa de los Caballos (Potrillos) - Inmunodeficiencia Combinada Grave Asociada al Cromosoma X - Deficiencia Selectiva de IgA
ID Secundarias o Adquiridas • Fallo en la transferencia pasiva de inmunoglobulinas maternas (calostro) • Infecciones virales que causan inmunosupresión (Inmunodeficiencia Felina, Leucemia Felina) • Hormonas endógenas y trastornos endocrinos • Enfermedades nutricionales (Desnutrición) • Neoplasias • Fármacos (Medicamentos, Toxinas) • Estrés • Traumatismos • Quemaduras
