Índice: Capitulo 1: una visión global de la respuesta inmune Capítulo II: Inmunidad innata: barreras barreras naturales, mecanismos de reconocimiento y sistema del complemento Capítulo III: Inmunidad innata: neutróflos, macróagos y ¢ N Capítulo I!: I!: "structura y unción del C#$ Capítulo !: %econocimiento antig&nico por '( y ') * )C% y (C% ( C%++ Capítulo !I: rocesamiento y presentación antig&nica a los '( Capítulo !II: -ntogenia * .eneración del repertorio ) y ( Capítulo I/: Inmunidad mediada por '( Capítulo /: Inmunidad mediada por ') Capítulo /I: (r0fco linocitario Capítulo /III: %egulación de la respuesta inmune: tolerancia y omeostasis Capítulo /I!: /I!: #emoria inmunitaria Capítulo /!: /!: Inmunidad antiviral Capítulo /!I: Inmunidad antiparasitaria Capítulo /!II: Inmunidad antibacteriana Capítulo /!III: Inmunodefciencias Capítulo /I/: $ipersensibilidad
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IN#2N-'-.Í3 IN#2N-'-.Í3 $2#3N3 $ 2#3N3 Capítulo I: 2na visión global de la respuesta respuesta inmune Inmunidad innata: innata: conceptos introductorios. La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio,
digest digestiv ivo o y genito genitouri urinar nario io repres represent entan an elemen elementos tos propios propios de la inmuni inmunidad dad innata innata.. Contri Contribuy buyen en mediante la producción de sustancias con actividad microbiostática y microbicida, y de mediadores capace capacess de induci inducirr y orient orientar ar la respue respuesta sta inflam inflamato atoria ria local. local. Esta, Esta, induci inducida da a conse consecue cuenci nciaa del establecimiento de un foco infeccioso 1º, involucra diferentes componentes: sistema del complemento, π de fase aguda, !"s, neutrófilos, macrófagos y # "$, C% mieloides y plasmocitoides, mastocitos y # "$&. La naturale'a del proceso condicionará la participación decada uno. El sistema del complemento desempe(a un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares , sobre todo en rela relaci ción ón con con las las )ue )ue pose poseen en una una cáps cápsul ulaa polis polisac acár árid idaa )ue )ue impi impide de su reco recono noci cimi mien ento to por por las las # fagoc*tic fagoc*ticas. as. La activac activación ión del complemento complemento conduce conduce al depósito depósito de componentes componentes activados activados sobre la superficie del microorganismo, lo )ue permite su reconocimiento por los fagocitos +opsoni'ación. -enera una respuesta inflamatoria mediante la producción de )uimioatractantes capaces de atraer al foco diferentes tipos #. or el contrario, en la mayor*a de las infecciones ocasionadas por bacterias intracelul intracelulares ares o virus, virus, desempe(a desempe(a una función secundaria. secundaria. Los macrófagos suelen tener un papel destacado en las infecciones por bacterias intracelulares . Los Los IFN de tipo I, las # NK y las CD plasmocitoides consti constituy tuyen en la ppal ppal barrer barreraa de conten contenci ción ón durant durantee la infección viral aguda. Los mastocito mastocitos s y los eosinófilos eosinófilos suelen suelen mediar una acción acción relevante relevante frente a numerosas numerosas infecciones parasitarias, sobre todo en etapas tempranas. /0u # median la inmunidad innata2 !agocitos, "$, mastoc mastocito itos, s, C% y endotel endotelial iales. es. &ambin mbin los )uerat )ueratino inocit citos os de la piel piel y los enteroc enterocito itoss del tracto tracto intestinal. Las # de la inmunidad innata reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los patógenos denominadas 3patrones moleculares asociados con los patógenos4 +56, a travs de una amplia amplia flia flia de 7 llamad llamados os 3recep 3receptor tores es de recono reconocim cimien iento to de patron patrones4 es4 +77. +77. La activ activac ación ión de la inmunidad innata no sólo contribuye a la erradicación del foco infeccioso, sino )ue tambin orienta el curso en el )ue se desarrollará luego la inmunidad adaptativa. Ella se inicia con la captura de los 6gs microbianos en te8idos perifricos, sobre todo en la piel y las mucosas, por parte de las C%. Estas capturan el 6g en la periferia, pe riferia, lo procesan y, en respuesta a se(ales indicativas de estrs tisular, tisular, migran 9acia los L; donde presentan el 6g a los L& C%<= y & C%>=. ;eg?n las se(ales )ue 9aya recibido la C% podrá podrá activ activar ar a los L& en perfile perfiless funcio funcional nales es difere diferente ntes. s. Cada Cada uno de los mecanism mecanismos os de la inmunidad innata cuenta con uno o más mecanismos )ue regulan r egulan su actividad, por su enorme potencial nocivo. 6l activarse, los macrófagos producen citocinas inflamatorias, pero tambin antiinflamatorias )ue regulan su activación. Las # "$ reciben se(ales )ue tienden a in9ibir su actividad. La activación del complemento es controlada por un grupo de π in9ibitorias presentes, ba8o la forma de 7 de superficie o de π solubles. Inmunidad adaptativa: conceptos conceptos introductorios introductorios.. 6 diferencia de los elementos # de la inmunidad innata, )ue reconocen un @ n?mero de motivos conservados +56, los L& y A reconocen motivos particulares presentes en los patógenos. EBisten millones de motivos representados por secuencias aminoac*dicas cortas presentes en las π microbianas. La inmunidad adaptativa emplea como sistema de reconocimiento un repertorio amplio y variado de 7 antignicos distribuidos clonalmente en L& y LA. Es decir,cada decir,cada clon A o & reconocerá re conocerá un ?nico motivo o epitope antignico a travs de su 7 antignico +AC7 o &C7. Este ampl*simo repertorio linfocitario se desarrolla durante la 3ontogenia4, )ue transcurre para los L& en el timo y para los LA en la 5 y el ba'o. ;ólo 1 de cada 1 D1F linfocitos circulantes es capa' de reconocer un epitope dado, lo )ue trae G problemas: 1 la probabilidad de )ue un linfocito encuentre a su 6g espec*fico buscándolo por todo el organismo es realmente remotaH G a?n cuando lo encontrase y se activa activara ra,, un sólo sólo linfoc linfocito ito no podr*a podr*a mediar mediar una acción acción antimi antimicro crobia biana. na. 6 fin de facili facilitar tar el encuentro, el linfocito naive o virgen deberá buscar el 6g sólo en regiones especiali'adas de los L;, donde se drenan todos los 6g )ue 9an superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los linfocitos naive ingresan en los L;H si no encuentran su 6g espec*fico, egresan de ellos, se vuelcan al 2
IN#2N-'-.Í3 IN#2N-'-.Í3 $2#3N3 $ 2#3N3 Capítulo I: 2na visión global de la respuesta respuesta inmune Inmunidad innata: innata: conceptos introductorios. La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio,
digest digestiv ivo o y genito genitouri urinar nario io repres represent entan an elemen elementos tos propios propios de la inmuni inmunidad dad innata innata.. Contri Contribuy buyen en mediante la producción de sustancias con actividad microbiostática y microbicida, y de mediadores capace capacess de induci inducirr y orient orientar ar la respue respuesta sta inflam inflamato atoria ria local. local. Esta, Esta, induci inducida da a conse consecue cuenci nciaa del establecimiento de un foco infeccioso 1º, involucra diferentes componentes: sistema del complemento, π de fase aguda, !"s, neutrófilos, macrófagos y # "$, C% mieloides y plasmocitoides, mastocitos y # "$&. La naturale'a del proceso condicionará la participación decada uno. El sistema del complemento desempe(a un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares , sobre todo en rela relaci ción ón con con las las )ue )ue pose poseen en una una cáps cápsul ulaa polis polisac acár árid idaa )ue )ue impi impide de su reco recono noci cimi mien ento to por por las las # fagoc*tic fagoc*ticas. as. La activac activación ión del complemento complemento conduce conduce al depósito depósito de componentes componentes activados activados sobre la superficie del microorganismo, lo )ue permite su reconocimiento por los fagocitos +opsoni'ación. -enera una respuesta inflamatoria mediante la producción de )uimioatractantes capaces de atraer al foco diferentes tipos #. or el contrario, en la mayor*a de las infecciones ocasionadas por bacterias intracelul intracelulares ares o virus, virus, desempe(a desempe(a una función secundaria. secundaria. Los macrófagos suelen tener un papel destacado en las infecciones por bacterias intracelulares . Los Los IFN de tipo I, las # NK y las CD plasmocitoides consti constituy tuyen en la ppal ppal barrer barreraa de conten contenci ción ón durant durantee la infección viral aguda. Los mastocito mastocitos s y los eosinófilos eosinófilos suelen suelen mediar una acción acción relevante relevante frente a numerosas numerosas infecciones parasitarias, sobre todo en etapas tempranas. /0u # median la inmunidad innata2 !agocitos, "$, mastoc mastocito itos, s, C% y endotel endotelial iales. es. &ambin mbin los )uerat )ueratino inocit citos os de la piel piel y los enteroc enterocito itoss del tracto tracto intestinal. Las # de la inmunidad innata reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los patógenos denominadas 3patrones moleculares asociados con los patógenos4 +56, a travs de una amplia amplia flia flia de 7 llamad llamados os 3recep 3receptor tores es de recono reconocim cimien iento to de patron patrones4 es4 +77. +77. La activ activac ación ión de la inmunidad innata no sólo contribuye a la erradicación del foco infeccioso, sino )ue tambin orienta el curso en el )ue se desarrollará luego la inmunidad adaptativa. Ella se inicia con la captura de los 6gs microbianos en te8idos perifricos, sobre todo en la piel y las mucosas, por parte de las C%. Estas capturan el 6g en la periferia, pe riferia, lo procesan y, en respuesta a se(ales indicativas de estrs tisular, tisular, migran 9acia los L; donde presentan el 6g a los L& C%<= y & C%>=. ;eg?n las se(ales )ue 9aya recibido la C% podrá podrá activ activar ar a los L& en perfile perfiless funcio funcional nales es difere diferente ntes. s. Cada Cada uno de los mecanism mecanismos os de la inmunidad innata cuenta con uno o más mecanismos )ue regulan r egulan su actividad, por su enorme potencial nocivo. 6l activarse, los macrófagos producen citocinas inflamatorias, pero tambin antiinflamatorias )ue regulan su activación. Las # "$ reciben se(ales )ue tienden a in9ibir su actividad. La activación del complemento es controlada por un grupo de π in9ibitorias presentes, ba8o la forma de 7 de superficie o de π solubles. Inmunidad adaptativa: conceptos conceptos introductorios introductorios.. 6 diferencia de los elementos # de la inmunidad innata, )ue reconocen un @ n?mero de motivos conservados +56, los L& y A reconocen motivos particulares presentes en los patógenos. EBisten millones de motivos representados por secuencias aminoac*dicas cortas presentes en las π microbianas. La inmunidad adaptativa emplea como sistema de reconocimiento un repertorio amplio y variado de 7 antignicos distribuidos clonalmente en L& y LA. Es decir,cada decir,cada clon A o & reconocerá re conocerá un ?nico motivo o epitope antignico a travs de su 7 antignico +AC7 o &C7. Este ampl*simo repertorio linfocitario se desarrolla durante la 3ontogenia4, )ue transcurre para los L& en el timo y para los LA en la 5 y el ba'o. ;ólo 1 de cada 1 D1F linfocitos circulantes es capa' de reconocer un epitope dado, lo )ue trae G problemas: 1 la probabilidad de )ue un linfocito encuentre a su 6g espec*fico buscándolo por todo el organismo es realmente remotaH G a?n cuando lo encontrase y se activa activara ra,, un sólo sólo linfoc linfocito ito no podr*a podr*a mediar mediar una acción acción antimi antimicro crobia biana. na. 6 fin de facili facilitar tar el encuentro, el linfocito naive o virgen deberá buscar el 6g sólo en regiones especiali'adas de los L;, donde se drenan todos los 6g )ue 9an superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los linfocitos naive ingresan en los L;H si no encuentran su 6g espec*fico, egresan de ellos, se vuelcan al 2
torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra ve'. El LA o & )ue reconoció a su 6g, se activa y sufre un proceso denominado 3expansión clonal4, donde genera una progenie compuesta de miles de # con idntica especificidad antignica. In microorganismo suele eBpresar varios epitopes antignicos y un epitope particular puede ser reconocido por más de un clon linfocitario. 6l eBpandirse, una fracción mayoritaria de los integrantes del clon eBpandido mediarán funciones efectoras )ue 9arán frente al patógeno. patógeno. Ina fracción fracción @ se diferenciará diferenciará a # de memoria, las cuales pueden permanecer por a(os y permiten una respuesta rápida y eficiente frente a una reeBposición al mismo patógeno. La memoria inmunitaria permite )ue la inoculación o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados, o de sus comp compon onen ente tes, s, propo proporc rcio ione ne una una inmu inmuni nida dad d de larg largaa dura duraci ción ón )ue, )ue, para para determ determin inad ados os agen agente tess infecciosos, se eBtiende durante toda nuestra vida. La expansión clonal y la memoria inmunitaria representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad adaptativa, no compartidas por la inmunidad innata. 6 su ve', los 77 están codificados en la l*nea germinal, mientras )ue &C7 y AC7
no, sino )ue surgen de rearreglos en las cadenas. Los L& y A presentan notables diferencias en el modo de reconocer el 6g. Los LA lo reconocen en su conformaci conformación ón nativa y no re)uieren la participación participación de C6. C6. Los L& no recono reconocen cen al 6g nativ nativo. o. ;ólo ;ólo son capaces capaces de recono reconocer cer pptido pptidoss deriv derivado adoss del procesamiento del 6g, presentados por molculas del C5J de clase +para los L& C%>= y de clase +para los L& C%<=, eBpresadas sobre la superficie de las C6. La presentación de pptidos antignicos es, en realidad, la ppal función de las molculas del C5J y . Los LA son # especiali'adas en una ?nica función: la producción de 6cs, una ve' )ue se 9an diferenciado en plasmocitos. Los L& presentan diferentes perfiles fenot*picos y funcionalesH en función de la eBpresión de las molculas C%< y C%>, se distinguen G subpoblaciones diferentes: & C%<= y & C%>=. Los L& C%<= no constituyen una población 9omogneaH 9ay K grupos: &91, &9G y &7 +reguladores. Los &91 y &9G no provienen de lina8es diferentes de & C%<=H se diferencian seg?n el perfil de citocinas presentes en el L;, donde las C% activan activan a los L& naive. naive. La presencia de IL!2 promueve la diferenciación de los L& C%<= en un perfil "#!, mien mientr tras as )ue la presen presenci ciaa de IL$ cond conduc ucee a la dife diferen renci ciac ació ión n en un perf perfilil "#2. Las "#2 colaboran con los LA y permiten su correcta activación, eBpansión y diferenciación a plasmocitos productores de 6cs. or lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune 9umoral frente a bacterias extracelulares e infec infecci cion ones es virales. &ienen &ienen una funció función n destac destacada ada en la inmuni inmunidad dad antiparasitaria en los te8idos perifricos al inducir la activación de eosinófilos, basófilos y mastocitos. Las "#! median la activación de los macrófagos y contribuyen a la activación y eBpansión de L& C%>= cito citotó tóBi Bico cos. s. art artic icip ipan an as* as* en la inmu inmuni nida dad d fren frente te a pató patógen genos os intravesiculares, medi median ante te su capacidad de inducir la activación de los macrófagos y frente a las infecciones virales, por su capacidad de promover el desarrollo de respuestas & C%>= citotóBicas. Las # &7 cumplen una función central en el control de la respuesta inmune adaptativa. EBisten mecanismos adicionales )ue controlan la eBpansión clonal & a travs de π in9ibitorias o proapoptóticas.
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Capítulo II: Inmunidad innata: barreras naturales, mecanismos de reconocimiento y sistema del complemento La inmunidad innata comprende, en 1º lugar, barreras f*sicas y anatómicas: la piel y los epitelios. La acción protectora mediada por los epitelios no es de naturale'a pasiva. ;i la barrera impuesta por stos se supera, se establece en el organismo un foco infeccioso 1º. 6 fin de 9acerle frente, la inmunidad innata pone en marc9a mecanismos # y 9umorales. La inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso naciente, o al menos, controlarlo 9asta el desarrollo de la respuesta adaptativa. La piel: epidermis dermis 9ipodermis +&C;. La epidermis presenta contiene )ueratinocitos y # de Langer9ans. Los )ueratinocitos producen )ueratina, π )ue otorga resistencia e impermeabilidad a la piel. ;on producidos de manera constante en la piel y migran lentamente 9acia la capa superficial de la epidermis, donde mueren conformando el estrato córneo. La descamación continua contribuye a in9ibir la coloni'ación por microorganismos patógenos. La se)uedad relativa de la superficie de la piel, su acide' +manto ácido, pJ DF y la flora cutánea normal contribuyen tambin a evitar la coloni'ación. La activación de los )ueratinocitos puede ser inducida por citocinas inflamatorias y tambin mediante el reconocimiento de 56 por 77. 6l ser activados, los %ueratinocitos producen IL!, &, ', (, !), !2, !*, !(, 2), "NF+, as como numerosas %uimiocinas . Las # de Langer9ans son C% )ue cumplen un papel cr*tico en el inicio de la respuesta adaptativa. ;e originan de precursores de la 5 y poseen poseen alta alta capaci capacidad dad endoc* endoc*tic tica, a, lo )ue les permit permitee tomar tomar muestr muestras as de su entorn entorno. o. EBpres EBpresan an numerosos numerosos 77, 7 para diferentes diferentes citocinas, citocinas, como &"! &"! e L1. L1. El reconocim reconocimiento iento de productos productos microbianos o de citocinas inflamatorias induce cambios notables en la fisiolog*a de las C%. ;e disocian de los )ueratinocitos, lo )ue les permite migrar 9acia los -L a travs de los linfáticos aferentes donde presentarán los 6gs capturados y procesados a los L&, para iniciar la respuesta adaptativa. +ver cuadro pag1K libro Mucosas: lindan con ambientes densamente poblados con microorganismos. La producción de linfocitos y 6cs en el intestino supera la producción total del organismo, observación )ue destaca el papel cr*tico de la inmunidad adaptativa en la defensa de las superficies eBpuestas de los tractos. La continuidad del epite epitelilio o cons consti titu tuye ye una una barr barrer eraa form formid idab able le cont contra ra la penet penetra raci ción ón de los los micr microo oorga rgani nism smos os y macromolculas per8udiciales. El epitelio asociado con las mucosas secreta moco, gel viscoelástico )ue contiene mucinas. Estas son pptidos fibrosos largos cubiertos por oligosacáridos. El moco eBpresa una permeabilidad selectiva, eBcluyendo patógenos y toBinas microbianas. Los cilios del epitelio respiratorio barren el moco pulmonar 9acia la faringe y dirigen el material atrapado 9acia el estómago, donde patógenos y toBinas se inactivan con rapide' debido al contenido ácido de las secreciones. La acide' gástrica destruye los microorganismos atrapados en las secreciones de la nari', los o8os, la boca y los pulmones. pulmones. "o sólo las secrecion secreciones es presentan presentan una alta tasa de recambio, recambio, tambin tambin el propio epitelio. epitelio. EBisten mecanismos adicionales )ue contribuyen a la inmunidad en las mucosas. or e8emplo, la superficie de los enterocitos está cubierta por el glucocáli' y act?a impidiendo la interacción de los microorganismos con las # del epitelio. La lactoferrina media una acción antimicrobiana: une 9ierro, privando a los microorganismos de ste para su desarrollo. nteract?a con la superficie de bacterias y parásitos, mediando un efecto l*tico. Estimula la actividad antimicrobiana de neutrófilos y macrófagos, y promue promueve ve la activ activac ación ión de # "$. La liso'i liso'ima ma e8erce e8erce su acción acción antiba antibacte cteria riana na 9idrol 9idroli'a i'ando ndo los pptido pptidoglu glucan canos os de la pared pared bacteri bacteriana ana,, rompie rompiendo ndo unione unioness M1< M1< glucos glucos*di *dicas cas entre entre el ácido ácido " acetil acetilmur murámi ámico co y "acet "acetil ilglu glucos cosami amina. na. 6ctiv 6ctivaa autoli autolisi sinas nas bacter bacterian ianas as y blo)ue blo)ueaa la ad9eren ad9erencia cia bacteriana. Las defensinas son pptidos antimicrobianos con N contenido de arginina y lisina, )ue les confiere una actividad antimicrobiana de amplio espectro, a travs de la inducción de alteraciones en la permeabilidad de la membrana microbiana. Las aglutininas son glucoπ cuyos motivos oligosacáridos interact?an con 7 microbianos, in9ibiendo la interacción de los microorganismos con π presentes en la superficie de las # epiteliales, con lo )ue dificultan la coloni'ación de los tractos. Las 9istatinas son π ricas en 9istidina, presentes en la saliva, capaces de mediar una actividad antimicrobiana efica'. Las 4
secreciones mucosas contienen tambin N O6csP, fundamentalmente, g6 secretoria +g6s. La N parte de la g6s es producida en el te8ido linfoide asociado a mucosas. 5ediante un transporte especiali'ado, alcan'a la superficie libre de las # epiteliales: act?a como 6c neutrali'ante de diferentes toBinas bacterianasH interact?a con los 7 de la superficie de los microorganismos e in9ibe la coloni'ación de las mucosas. Las citocinas producidas por las - epiteliales intestinales incluyen. "/F0, IL&, !, ', !*, /1CF3 las %uimiocinas. IL(, 45N"6, 6N5'( y 1C7! . La flora microbiana normal )ue 9abita en la lu' del tubo digestivo, compite por nutrientes y 7 presentes en el epitelio )ue permiten la coloni'aci coloni'ación ón de las superficies superficies mucosas. mucosas. 6demás 6demás produce produce una amplia amplia variedad variedad de sustanci sustancias as con actividad antimicrobiana, como 6- de cadena corta y bacteriocinas. Mecani Mecanismo smos s de recono reconocim cimien iento to propios propios de la inmuni inmunidad dad innata innata.. Los 56 presentan presentan estructura estructurass )u*m )u*mic icas as muy muy dive divers rsas as,, pero pero comp compar arte ten n K cara caract cter er*s *sti tica cas: s: 1 se encu encuen entr tran an pres presen ente tess en los los microorganismos pero no en sus 9uspedes, G son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos, K son compartidos por clases enteras de microorganismos. *RRP: pueden eBpresarse en la superficie #, en compartimientos intracelulares, o ser secretados en los l*)uidos corporales. 7 tipo &oll +&L7: constituyen una familia de 11 7 de membrana caracteri'ados por la presencia de un dominio citoplasmático &7, similar al )ue eBpresan los 7 de L1. El "L4$ tiene la capacidad de recono reconocer cer L;, L;, compon component entes es de la membra membrana na de bacter bacterias ias gramne gramnegat gativa ivas. s. Es capa' capa' tambi tambin n de reconocer al ácido lipoteicoico, presente en bacterias grampositivas. El L; es un potente activador de macrófagos y un agente causal de s9ocQ sptico, resultado de la producción sistmica de citocinas inflamatorias, sobre todo el &"!. En la sepsis, la secreción de &"! por macrófagos 9epáticos y esplnicos ocasiona R% y N la permeabilidad vascular, con la consecuente disminución del volumen L42 es el )ue reconoc plasmá plasmátic tico o )ue culmina culmina en s9ocQ. s9ocQ. El "L42 reconocee N divers diversida idad d de ligandos ligandos.. El "L48 recono reconoce ce 67"dc, 67"dc, sS por diverso diversoss virus virus duran durante te la infecció infección n #. El "L4* reconoce flagelina, una π estructura estructurall del flagelo flagelo bacteriano. bacteriano. El "L49 reconoce 6%" microbianoH en particular dinucleótidos Cpno metilados, motivos ausentes en los mam*feros. ;e ad8udicó al "4L' la capacidad de reconocer el reconocimiento ento de los 67"sc, 67"sc, por lo )ue podr*a ser el encargado encargado de detectar detectar infecciones infecciones virales. virales. El reconocimi PMAP por los TLR eBpresados en # de la inmunidad innata no induce la fagocitosis , sino )ue conduce a la activación de v*as de se(ali'ación )ue dan lugar a la producción de mediadores inflamatorios: E7, ", pptidos antimicrobianos, )uimiocinas, citocinas y en'imas 9idrol*ticas. La activación de &L7 en las C% induce: 1 su migración desde los te8idos a los -L, G un N en la eBpresión de las molculas coE C%> y C%>F y en las C5J y , favoreciendo la capacidad de la C% de actuar como C6H K la estimulación de diferentes citocinas. En los macrófagos potencia su actividad fagoc*tica y microbicida, e induce la producción de )uimiocinas y citocinas. En los neutrófilos, retarda la apoptosis y gatilla la activación de poderosos mecanismos microbicidas. 7 lectina de tipo C +7LC: constituyen una eBtensa familia especiali'ada en el reconocimiento de J de C presentes en la superficie de los microorganismos. &odos presentan al menos un dominio de reconocimiento de gl?cidos cuya actividad re)uiere Ca ==. 7econocen arreglos espaciales de residuos manosa, galactosa o fucosa. Los me8or caracteri'ados son: 7 de manosa, %C;-", %ECGD, %EC&" 1, %C6L1, %C6L1, CLEC, Langerin. Langerin. ;us propiedades propiedades son: 1 a diferencia diferencia de los &L7, los 7LC eBpresados eBpresados en macrófagos y C%, al reconocer a sus ligandos, median la internali'ación de los microorganismos )ue los eBpresan. Esta es seguida por la degradación, procesamiento y presentación de los pptidosH G su activación conduce a la secreción de numerosas )uimiocinas y citocinasH K algunos son capaces de reconocer motivos o ligandos eBpresados en las # del 9usped, contradiciendo un re)uisito para ser 77H < ciertos microorganismos se valen de los 7LC a efectos de propagarse en forma acelerada en el 9usped. La endocitosis del JR mediada a travs de %C;-" en C% conduce a )ue la N fracción del JR endocitado no sea degradadaH es retenida en un compartimiento intracelular durante la migración de las C% a los L;. 6l interactuar la C% con el L& C%<=, durante la presentación antignica, eBpone al JR JR *nte *ntegr gro, o, faci facililita tand ndo o la infe infecc cció ión n del del L& C%<= C%<=.. Este Este meca mecani nism smo o parec parecee ser ser relev relevan ante te en la transmisión 9eteroseBual del JR. JR. 7 ;cavenger +;7: de lipoπ modificadas, involucrados en el desarrollo de la aterognesis. 5edian 5edian el reconocim reconocimiento iento de microorgan microorganismo ismoss a travs travs de su interacc interacción ión con diversos diversos 56 como Lπ bacterianas, polirribonucleótidos y 6%" microbiano. ;e eBpresan en monocitos, macrófagos y C%. Los más relevantes son los de la clase 6: ;76, ;76 y 567C. 77 9umorales o solubles: los ppales son: la π de unión a manosa +5AL, ficolinas J y L, π C reactiva +C7 y π surfactantes pulmonares +;6 y ;%. Las K 1º son 77 producidos por el 9*gado en etapas tempranas de la infecciónH ; por las # alveolares tipo y secretadas sobre el epitelio respiratorio. 5AL y ; pertenecen a la flia de las colectinas, con dominios de reconocimiento tipo lectinaC. Las colectinas unen manosa, "acetilglucosamina, glucosa, Lfucosa, "acetilmanosamina, pero no galactosa ni :cido si:lico . Estos G son a'?cares terminales de la mayor*a de los J de C presentes en las # de mam*feros, lo )ue permite el reconocimiento selectivo de J de C microbianos. 5
&anto la 5AL como las ficolinas, una ve' )ue reconocen a sus ligandos, ad)uieren la capacidad de activar el complemento por la RL. La C7 se sS en el 9*gado durante la respuesta de fase aguda. ;u ppal inductor es la LF. Ine residuos fosfocolina, presentes en polisacáridos de patógenos. La ppal función es reconocer patógenos y # propias da(adas y mediar su eliminación al inducir la activación del complemento y la fagocitosis. *R para péptidos formilados RP!": todas las bacterias producen durante su metabolismo normal, pptidos "formilados en metionina. Estos median una actividad #uimiot$ctica importante so%re los neutrófilos. ertenece a la flia T&5; acoplada a π - reguladoras. *R para el fragmento !c de las &g R!c": pertenecen a la superflia de las g. EBisten F clases y unen g6, - y EH pueden ser además activadores +con motivos &65 intracitoplasmáticos, intr*nsecos al 7 o asociados a l, )ue reclutan Qinasas )ue activan fosforilaciónH o in9ibidores +con motivos &5 intracitoplasmáticos, )ue reclutan fosfatasas e in9iben la activación #. El evento cr*tico en la activación de los 7!c es su microagregación, fenómeno inducido por las g )ue ya 9ayan interactuado con el 6g y formado un 3comple8o inmune4 +6g6c. Las g presentes ba8o la forma de comple8os inmunes son capaces de entrecru'ar y activar a los 7!c. ;u ppal función es desencadenar la fagocitosis de patógenos, evento cr*tico para los encapsulados. Cuando el patógeno es demasiado NN, entonces se descargan gránulos presentes en los eosinófilos, sobre la superficie del agente y se produce la destrucción eBtracelular del parásito. Las # infectadas por virus suelen eBpresar 6gs virales, reconocidos por g-. Esta # infectada puede ser blanco de la CCD5 mediada por NK, monocitos y macrófagos. Las # tumorales al ser reconocidas por g-, pueden ser tambin destruidas por CC%6 mediada por "$, neutrófilos, monocitos y macrófagos. Los 7!c tambin median la liberación de )uimiocinas, citocinas y mediadores lip*dicos inflamatorios. *R para componentes del complemento : los patógenos pueden ser reconocidos en forma indirecta cuando están opsoni'ados por CKb yUo sus productos de degradación +CKbi, d y dg. Jay < clases de 7 para estos: C71 a <. EBcepto para el C7G, su función consiste en mediar la fagocitosis y la destrucción intracelular de los patógenos. El C7G forma parte del comple8o co7 del LAH tambin se eBpresa en las C!% +L;. Este 7 les permite a dic9as # capturar y retener en su superficie el 6g opsoni'ado. %urante la activación del complemento se generan las anafilotoxinas CKa y CDa, )ue: median la )uimiotaBis de neutrófilos, monocitos y macrófagos activan respuestas inflamatorias mediadas por stos, como tambin por pla)uetas, # endoteliales, eosinófilos y basófilos, mastocitos y # musculares lisas promueven la producción de C% y su maduración. Mecanismos efectores propios de la inmunidad innata: Sistema del Complemento . Componente 9umoral de la inmunidad innata. Comprende un grupo de más de K π sS en su N parte por los 9epatocitos. Los monocitos, macrófagos tisulares, # endoteliales y epiteliales, representan fuentes alternativas. Caracter*sticas: a la N parte de los componentes se encuentran normalmente en forma inactivaH suelen ser activados por proteólisis, mediada por el componente )ue lo precedeH b su modo de activación involucra un mecanismo de amplificación similar al de la coagulaciónH c debido a su fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activación están ba8o el control estricto de mecanismos reguladores mediados por factores solubles yUo asociados con membranasH d durante la activación se forman comple;os multimoleculares , a travs de la incorporación secuencial de π. uede activarse mediante K v*as: clásica V alterna V de las lectinas. La relevancia de la R6 está dada por su capacidad de ser activada por estructuras presentes en la superficie de los microorganismos. or lo tanto, permite al complemento operar en etapas tempranas del proceso infeccioso. La RL es activada por los 77 solubles: ficolinas J y L, y 5AL, sS en N cantidades durante la fase aguda. La RC es activada por 6cs g5, g-G y K, una ve' )ue interactuaron con el 6g +comple8o inmune. ;uele actuar en etapas más tard*as, luego de < a T d*as, aun)ue su inducción se de al comien'o del proceso infeccioso. La activación por cual)uiera de las v*as conduce a la generación de CKa y CDa, factores )ue median una notable actividad )uimiotáctica y anafiláctica, y CKb, )ue funciona como una poderosa opsonina. Conduce tambin a la generación del comple8o de ata)ue a la membrana o l*tico +C65: CDCW, capa' de destruir diferentes # y microorganismos. or ?ltimo, fragmentos provenientes de la degradación de CKb potencian la respuesta 9umoral mediada por LA. Entonces, las < función básicas del complemento son: 1 producción de inflamación, G opsoni
El ob8etivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos mecanismos inmunitarios # y 9umorales en el sitio de lesión, )ue erradi)uen el foco infeccioso. 6?n en ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las g- acceden al compartimiento eBtravascular. Esto permite contar con una 1º l*nea de defensa constitutiva, distribuida en forma 9omognea a nivel tisular. La generación de una reacción inflamatoria es la forma de concentrar en el foco infeccioso componentes 9umorales con actividad antimicrobiana y reclutar # inmunes representativas tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. La actividad inflamatoria es mediada por CKa y CDa, y sus 7 +T&5;. La actividad )uimiotáctica se e8erce sobre neutrófilos y 6
monocitos, induciendo su reclutamiento en el sitio de lesión. El proceso de activación puede inducir: la generación de E7, la liberación de en'imas lisosómicas, el N de la capacidad fagoc*tica, la producción de citocinas y )uimiocinas, la eBpresión incrementada de ad9esinas y C5J y , y la producción de mediadores lip*dicos como L&, - y 6!. La actividad anafiláctica es responsable de inducir la activación y desgranulación local de mastocitos ubicados en la vecindad de vasos @ y vnulas poscapilares. Los compuestos liberados +L&, 9istamina, )uimiocinas y citocinas median un N notable en el flu8o sangu*neo local, en la permeabilidad de la barrera endotelial y en la eBpresión de ad9esinas por # endoteliales. Los cambios inducidos en la microvasculatura facilitan la difusión de π sricas +g, componentes del complemento, π de fase aguda al sitio de lesión, as* como la eBtravasación de neutrófilos en fase temprana, y monocitos y linfocitos en estadios más tard*os. La acumulación de l*)uido intersticial favorece el movimiento de C% 9acia los -Ls, contribuyendo a la pronta iniciación de la respuesta adaptativa. Estos factores act?an tambin en forma directa sobre las # musculares lisas, induciendo su contracción y sobre las endoteliales, mediando un N en su permeabilidad y en la eBpresión de molculas de ad9esión. 2> CKb facilita la ingesta de microorganismos por # fagoc*ticas y promueve la depuración de los comple8os inmunes circulantes. ;u depósito sobre el patógeno +interacciones covalentes marca a la # como eBtra(a y brinda a los fagocitos un motivo adicional de reconocimiento. %urante un proceso infeccioso, se liberan como 6gs solubles, toBinas bacterianas y glucoπ estructurales de microorganismos. ;e unen a 6cs g- espec*ficos y forman comple8os inmunes solubles, )ue deben ser depurados del torrente circulatorio para evitar su deposición en la membrana basal de los vasos @@. Esta depuración se reali'a en pasos: a activación de la RC del complemento +generación de CKb e interacción con grupos )u*micos eBpuestos sobre el comple8o inmune, b unión del comple8o 6g6c al C71 eBpresado en los -7, c transporte del comple8o por los -7 al ba'o y el 9*gado, < eliminación del comple8o unido al -7 por las # de $upffer y macrófagos esplnicos, D endocitosis y degradación de los comple8os por las mismas #. 8> El componente CDb, producido por la CD convertasa, inicia el ensamblado del C65, )ue responde a la estructura CDbCFCTC>CW +nX11W. ;e inserta sobre la diana como una π integral de membrana y presenta un canal 9idrófilo interno, )ue permite el pasa8e libre de st y agua, lo )ue conduce a la destrucción de la #. $> C7G +C%G1, C%1W y C%>1 se eBpresan en la membrana del LA conformando el 3comple8o co7 del LA4. C7G reconoce fragmentos derivados de la proteólisis del CKb, y C%1W es el encargado de la transducción de se(ales conducentes a la activación #. 6gs recubiertos por esos productos inducen el entrecru'amiento del comple8o trimolecular con el AC7. Este entrecru'amiento disminuye la O6gP re)uerida a efectos de inducir una respuesta Gº efica' en la producción de 6cs espec*ficos. 6demás in9ibe la apoptosis en el LA. R*a clásica: comien'a con la activación de C1: C1) se une al comple8o inmuneH se activa C1r y C1s. Este escinde a C< en C n=b. ;i la RC a?n no está activa, CK es clivado por proteasas o 9idrólisis espontánea generando CKb. EBisten π reguladoras )ue permiten )ue CK act?e sobre # eBtra(as y no propias: el factor J blo)uea la formación de la convertasa de CK de la R6H el factor inactiva a C y CW a CDb. ;e genera un poro funcional )ue al permitir el libre flu8o de agua y st, conduce a un dese)uilibrio osmótico y a la lisis de la diana. 'eficiencias del complemento: pueden ser congnitas o ad)uiridas. %entro de las ?ltimas, las causas pueden ser: 1 consumo de los componentes por presencia de altos niveles de activadores +comple8os inmunesH G deficiencias en las π reguladoras. Las ppales manifestaciones observadas son: susceptibilidad aumentada a infecciones bacterianas, trastornos reumáticos y angioedema. Los pacientes deficientes en CK presentan más infecciones bacterianas, lo )ue refle8a la relevancia de la opsoni'ación en la defensa contra bacterias encapsuladas. Los pacientes con deficiencia en C1, C< o CG suelen manifestar un aumento moderado de infecciones por bacterias capsulares. Las deficiencias en los componentes terminales comunes impiden la formación del C65. (ólo las %acterias gramnegativas son suscepti%les a la acción %actericida del )AM . Las manifestaciones reumatológicas se asocian con el depósito de comple8os inmunes y la generación de lesiones inflamatorias en pacientes deficientes en C1, C< y CG. La deficiencia de C1in9ibidor es responsable del angioedema 9ereditario: edema subcutáneo no inflamatorio por aumento de la permeabilidad endotelial, sobre la piel, el tubo digestivo 7
y las v*as respiratorias. La ausencia de C1in9ibidor permite la activación espontánea y persistente de C1, conducente a la escisión de C< y CG. El CGa generado se escinde y genera cinina CG, capa' de producir una reacción edematosa y una sS eBagerada de bradicinina, a partir de cininógeno, por acción de la calicre*na, regulada por el C1in9ibidor.
Capítulo III: Inmunidad innata: neutróflos, macróagos y ¢ N Casi todas las # del organismo comparten la capacidad de producir !" y M, citocinas de papel preponderante en el control de las infecciones virales: los 9epatocitos, mediante la producción de π de fase agudaH las # alveolares mediante la producción de ;6 y %H las neuronas, mediante la producción de diferentes citocinas. Etravasación leucocitaria : el N de la permeabilidad vascular, producto de la contracción )ue sufren las # endoteliales de las vnulas poscapilares en respuesta a mediadores como la 9istamina, produce un escape del l*)uido del vaso al te8ido subyacente. Esto provoca 9emoconcentración, lo )ue enlentece el flu8o sangu*neo local y en consecuencia, los leucocitos se marginan y pueden contactar con el endotelio. Las molculas de ad9esión están presentes en la superficie # y median las interacciones cl cl y #5EC. Están agrupadas en D flias: selectinas +L, y E, integrinas, molculas pertenecientes a la superflia de las g, sialomucinas y cad9erinas. Las selectinas, reconocen J de C sobre glucoπ de la superficie #. La Lselectina es eBpresada por leucocitos, la selectina se acumula en gránulos de pla)uetas y en los cuerpos de Zeibelalade de las # endoteliales y se trasloca a la superficie cuando stas se activan. La eBpresión de la Eselectina es inducida en # endoteliales por est*mulos inflamatorios, pero se eBpresa en forma constitutiva en el endotelio de los @ vasos de la piel. Las selectinas contienen un dominio eBtracelular lectinaC, )ue reconoce en el ligando un motivo 3sialil Le[is4 y residuos tirosina aminoteminales sulfatados. or ello los ligandos de las selectinas, las sialomucinas, son molculas sulfatadas )ue presentan oligosacáridos sialilados y fucosilados. El ligando me8or conocido de las selectinas es la molcula ;-L1. La Lselectina tambin reconoce adresinas vasculares, )ue se eBpresan en las vnulas de endotelio alto +JER de los L;. La importancia de una glucosilación adecuada de los ligandos de las selectinas se torna evidente en los pacientes con 3deficiencia de ad9esión leucocitaria tipo 4 +L6% . "o pueden incorporar fucosa en los ligandos de las selectinas. ;us leucocitos son incapaces de establecer interacciones, por lo )ue sufren infecciones bacterianas recurrentes. Las integrinas son π 9eterodimricas constituidas por una cadena y una M unidas en forma no covalente. En los leucocitos en reposo, eBpresan ba8a afinidad por sus ligandosH en los activados, sufren un cambio conformacional )ue incrementa su afinidad. La superflia de las Ig , incluye numerosas ad9esinas: molculas de ad9esión inter# C65, RC651, EC651, )ue son los ligandos de las integrinas. Las cad#erinas son las responsables de mantener la integridad estructural de los te8idos. ;e eBpresan como d*meros y establecen interacciones 9omof*licas. Los leucocitos +naturale'a móvil carecen de cad9erinas. Las # de Langer9ans s* eBpresan cad9erinasH stas las mantienen unidas a los )ueratinocitos. Las molAculas de ad#esión ;unto a los %uimioatractantes gobiernan la extravasación leucocitariaB Los )uimioatractantes son sustancias )ue dirigen la migración # a lo largo de un gradiente de concentración )ue se incrementa 9acia el sitio de producción +foco infeccioso. ncluyen molculas tan diversas como CDa y CKa, L&A<, 6!, pptidos formilados y varias )uimiocinas. Estas constituyen una superflia de citocinas @@, )ue dirigen la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios donde desempe(an sus funciones. articipan además en la organognesis, la angiognesis y en la diseminación de metástasis tumorales. Las %uimiocinas se diferencian de las citocinas en %ue e;ercen sus efectos tras interactuar con 4 tipo '"1. oseen residuos de cisterna )ue forman puentes di;H debido a su naturale'a
catiónica, una ve' producidas y tras su unión a los proteoglucanos, se inmovili'an sobre 5EC o superficies #. Esto permite al leucocito sensar gradientes de )uimiocinas sobre un sustrato sólido a lo largo del cual migrar, mecanismo conocido como #aptotaxis. 6lgunas son sS en condiciones inflamatorias +)uimiocinas inflamatorias, las cuales regulan el tráfico durante la 9ematopoyesis y la inmunovigilancia de te8idos perifricos sanos y controlan la organi'ación de los L;H otras en forma constitutiva +responsables del control del tráfico linfocitario a los órganos: )uimiocinas 9omeostáticas. &ambin eBisten )uimiocinas duales. 8
Cascada de ad9esión y eBtravasación leucocitaria +neutrófilos. El N en la permeabilidad vascular tras el reconocimiento del patógeno ocasiona la marginación leucocitaria y permite a los neutrófilos tomar contacto con el endotelio, disminuyendo su velocidad de circulación +contacto mediado B selectinas. 6l comien'o de la respuesta, la 9istamina liberada por los mastocitos provoca la fusión de los cuerpos de Zeibelalade con la membrana endotelial e induce la eBpresión de la selectina en la cara luminal del endotelio. Los neutrófilos pueden unirse ya )ue eBpresan su ligando, el ;-L1. La ad9erencia es reversible y el leucocito se pega y despega a medida )ue es arrastrado por la corriente sangu*nea +rolling. Conforme progresa la inflamación, los mediadores inflamatorios como el &"! y la L1, estimulan la eBpresión endotelial de Eselectina, la cual soporta el rolling subsecuente. ara )ue la # se detenga y pueda eBtravasarse re)uiere )ue las interacciones transitorias de @ afinidad + ad#erencia dAbil sean reempla'adas por interacciones de N afinidad +participarán las integrinas. Los est*mulos para su activación son 6! e L>. Ina ve' activadas, se unen a sus contra7 en el endotelio, las molculas C651, C65G y RC651, lo )ue le permite al neutrófilo de8ar de rodar y ad#erirse en forma estable. La interacción mediada por integrinas es fuerte pero reversible, indispensable para )ue se produ'ca el pasa8e del neutrófilo entre # endoteliales y a travs de la membrana basal +diapAdesis. El neutrófilo se deforma, remodela su citoes)ueleto y se eBtiende en un seudópodo para poder penetrar con movimientos ameboideos. &ras atravesar la lámina basal, el neutrófilo se abre paso en el espacio intersticial siguiendo gradientes de )uimioatractantes. +ranulocitos ,eutrófilos: el ciclo de vida transcurre en K compartimientos: 5, sangre y te8idos perifricos. %erivan de stem cells presentes en 5. 5aduración +DT d*as: mieloblasto promielocito mielocito metamielocito neutrófilo maduro. ;ólo los primeros K poseen capacidad proliferativa. En sangre se observan G pools: el circulante y el marginal +ad9eridos al endotelio. 6cceden a los te8idos donde sobreviven por F<> 9s., para perecer luego por apoptosis. Carecen de capacidad para recircular. Los mecanismos microbiostáticos yUo microbicidas mediados por los granulocitos son numerosos: 7econocimiento, fagocitosis y destrucción de los microorganismos: al arribar a un foco inflamatorio, reconocen al microorganismo invasor, se ad9ieren a l y lo internali'an. El reconocimiento está mediado por 77 )ue reconocen 56. Los neutrófilos eBpresan &L71, G, <, D, F, T, >, W y 1, además de 7LC. ara el caso de microorganismos opsoni'ados, intervienen C71, K y < yUo 7!c. 6demás eBpresan 7 para numerosas citocinas y )uimiocinas. La unión al microorganismo suele promover en el neutrófilo la polimeri'ación de actina en la 'ona subyacente al sitio de contacto, lo )ue conduce a la eBtensión de seudópodos )ue envuelven la part*cula y originan el fagosoma. 6l unirse a los lisosomas 1º, se forma el fagolisosoma. %entro de ste, el patógeno es sometido a la acción de G sistemas citotóBicos: uno dependiente de la producción de E7, y otro independiente del G mediado por en'imas y sustancias. &odos los E7 derivan del G e incluyen: JGG, Cl, J\, 1G\, cloraminas. 6l proceso conducente a la generación de 64 se denomina estallido respiratorio 4. La en'ima responsable es la "6%J oBidasa +G G = "6%J GG = "6%= = GJ=. Los fagocitos contienen gránulos con agentes antimicrobianos, )ue son liberados al fagolisosoma durante la fagocitosis, o a la 5EC en caso de est*mulos solubles o microorganismos no fagocitables. ]roducción de agentes oBidantes: el G, a?n cuando es capa' de reaccionar con una amplia variedad de sustratos biológicos, no cumple un papel relevante como mediador directo del da(o oBidativo sobre los microorganismos debido a su escaso potencial oBidante y a su alta tasa de dismutación a J GG. Este es un oBidante muy estable )ue e8erce efectos tóBicos y act?a sobre diferentes componentes microbianos. "o obstante, las # fagoc*ticas producen E7 con gran potencial oBidante, entre ellos, los oBidantes 9alogenados generados merced a la acción de la 5, )ue catali'a la oBidación de 9aluros +cloruro, bromuro y yoduro por el JGG y genera aniones 9ipo9alitos. %ebido a las N OCl Pp, el ppal producto es el 9ipoclorito, el )ue gracias a su alta capacidad reactiva, oBida una amplia variedad de molculas biológicamente relevantes, como aminas, aa, tioles, tioteres y 9emoπ. El 9ipoclorito reacciona tambin con aminas 1º o Gº, y da lugar a cloraminas. Las mutaciones en cual)uiera de los genes )ue codifican a los componentes de la "6%J oBidasa dan origen a la enfermedad granulomatosa crónica. ]5ecanismos microbicidas independientes del G: los gránulos pueden clasificarse en: peroBidasa += o peroBidasa +. Los primeros son los gránulos a'urófilos o 1º, mientras )ue los segundos incluyen los gránulos espec*ficos o Gº, y los de gelatinasa o Kº. Los 1º contienen defensinas, liso'ima, π N de la permeabilidad bacteriana, elastasa, catepsina - y esterasas. Los Gº contienen apolactoferrina, π de unión a A1G, activador del plasminógeno, liso'ima y colagenasa. Los Kº contienen colagenasa, acetiltransferasa y liso'ima. roducción de mediadores lip*dicos inflamatorios: 7/, L", "E, 75F e #idroperóxidos. !avorecen el reclutamiento de componentes 9umorales y #, y pueden activar diferentes respuestas inflamatorias en las # reclutadas. roducción de citocinas: IL!, (, !), !2 y "NF+B 9
Macrófagos. 7econocen a los microorganismos y sus productos por 77, 7!c, C71, K y <, y 7 para
varias citocinas y )uimiocinas. ;e originan de monocitos circulantes )ue al eBtravasarse se diferencian a macrófagos. Establecen poblaciones estables en los diversos te8idos y asumen fenotipos especiali'ados. 6ct?an como C6 profesionales. En respuesta al reconocimiento de 56 o citocinas, producidos por ellos mismos +autocrino o por otros tipos #, secretan un amplio espectro de citocinas, las cuales se agrupan: a las )ue median la inducción de una respuesta inflamatoria aguda, local y sistmica +IL!, & y "NF+H b las )ue inducen el reclutamiento de leucocitos en el te8ido lesionado y favorecen as* el desarrollo de la respuesta inflamatoria + %uimiocinasH c las )ue inducen o favorecen la proliferación yUo diferenciación de precursores leucocitarios en la 5 + /, /1 y 1CFH d las )ue orientan el curso futuro de la respuesta inmune adaptativa + IL!2 y !(H e las )ue modulan la actividad del macrófago en el foco inflamatorio + IL!) y "/F0. "o siempre )ue un macrófago se activa, pone en marc9a la totalidad de los mecanismos descritos. ;eg?n el microambiente en el cual se 9a diferenciado, y la naturale'a y tenor de las se(ales )ue percibe, podrá activarse de modos diferentes y manifestar un 3perfil funcional singular4. ]Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a travs de la interacción con 7 de alta afinidad, eBpresados por las - diana, entendiendo como tales a todas las # sensibles a la acción modulatoria de las citocinas . uede observarse tanto supresión como eBacerbación en la eBpresión de uno o más genes. ;uelen actuar de modo autocrino, unindose a 7 eBpresados en la # )ue las secreta, o de modo paracrino, unindose a 7 en # del entorno inmediato. Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrópicas y redundantes. El pleiotropismo se refiere a la capacidad de una citocina de mediar distintas acciones biológicas, actuando sobre diferentes # diana. La redundancia, a la capacidad de varias citocinas de mediar una misma acción biológica. ;uelen observarse efectos sinrgicos y antagónicos. ]7eclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamación: la eBistencia de poblaciones estables de macrófagos y C% residentes parece deberse al reclutamiento de monocitos desde sangre perifrica en ausencia de est*mulos inflamatorios. %entro del pool de monocitos de sangre perifrica se pueden distinguir G poblaciones: inflamatorios +C%1<= y C%1F=. ;e propuso )ue CCLK, y C^ KCL1 mediar*an el reclutamiento de monocitos residentes en los te8idos, mientras )ue CCLG reclutar*a monocitos en condiciones de inflamación. 7eacción de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por L1, F y &"! se e8ercen sobre las diferentes poblaciones # en el entorno del foco infeccioso. Las acciones inflamatorias sistémicas mediadas tambin por ellos se e8ercen en K niveles diferentes: 9epático: inducen la producción de π de fase agudaH 9ipotalámico: inducen el N de la tº corporalH 5 y pool marginal de neutrófilos: inducen neutrofilia. roducción de π de fase aguda: puede tambin ser inducida por CDa y pptidos "formilados bacterianos. Las π o reactantes de fase aguda median mecanismos antimicrobianos poderosos y protegen al 9usped de las acciones per8udiciales asociadas con las reacciones inflamatorias. Comprenden un grupo de π estructural y funcionalmente diferentesH algunas son los 77 solubles y los componentes ACKCD del complemento. nducción de un aumento de la tº corporal: la inducción de un estado febril es caracter*stica de las infecciones bacterianas. ;e e8erce sobre el termostato J& y es mediado por la -EG. Esto eBplica la actividad antipirtica de los in9ibidores de la v*a de la C +ibuprofeno y aspirina. El N de la tº media un efecto microbiostático frente a diversos patógenos e in9ibe la proliferación microbiana. nducción de neutrofilia: una acción se e8erce sobre la 5, )ue tiende a incrementar la velocidad de producción de neutrófilos y acelera su diferenciaciónH la Gº, sobre el pool perifrico )ue induce su disociación del endotelio e incrementa la OneutrófilosP p. ]Ina producción incrementada de la L6G genera 66 libre. Ello permite la generación de los eicosanoides +-, &^ y L&. La 7!6 se asocia tambin con un N de la producción de factores de la coagulación. roteasas generadas durante la coagulación son capaces de activar 7 endoteliales e inducir la eBpresión de molculas de ad9esión y la producción del 6!. Esto favorece la eBtravasación y activación de poblaciones leucocitarias. La activación de la coagulación contribuye a contener la diseminación del foco 1º. Entre las π de fase aguda encontramos: ceruloplasmina, capa' de in9ibir la acción del GH e in9ibidores de proteasas, como 1antitripsina y Gmacroglobulina. ]ropiedades de las citocinas proinflamatorias: el "NF+ es producido por macrófagos como glucoπ de membrana. La oligomeri'ación de sus 7 +&"!7 y &"!7 pone en marc9a la transducción de se(ales 9acia el interior #. ncrementa la eBpresión de ad9esinas y C5J , y la producción de L>H activa la capacidad microbicida de neutrófilos y macrófagos, aumenta la citotoBicidad de & C%>=, induce la sS de componentes de la 5EC y la proliferación de fibroblastos. La IL! es producida en N cantidades por macrófagos y )ueratinocitos. La producción de L176 en monocitosUmacrófagos es estimulada por L; y -5C;! e L<, y mediada por 9epatocitos. La IL& es producida por macrófagos, CD, endoteliales, fibroblastos, "#2, L= activosH modula tambin la respuesta inmune adaptativa y la 9ematopoyesis. 10
romueve la eBpansión clonal de LA y su diferenciación a plasmocitos productores de 6csH la producción de IL$ por - "#2, la actividad citotóBica de L& C%>=, y la proliferación de stem cells. Los -, -5 y 5C;! promueven la proliferación de precursores mieloides y su diferenciación en # maduras. %-!, !-! y RE-! tienen participación destaCada en los fenómenos de reparación tisular y angiognesis. La L1D induce la producción de # "$, "$& y L&_`=. Las L1G y 1>, favorecen la diferenciación de los L& C%<= en un perfil &91, especiali'ado en el desarrollo de respuesta inflamatoria. La L1G tambin induce la producción de !"_ por # "$. Citocinas antiinflamatorias: L1 y el &-!M. La IL!) in9ibe: la producción de citocinas proinflamatorias y )uimiocinas por macrófagosH eBpresión de en'imas inflamatorias, como i"; y C G, eBpansión de &91 y producción de LG e !"_ por los &91, N de la eBpresión de C5J y de molculas coE C%> y C%>F en el macrófago, disminuyendo su capacidad de actuar como C6, maduración de C%H e incrementa la producción de π antiinflamatorias. El "/F0 es capa' de in9ibir en el macrófago la producción de citocinas proinflamatorias y )uimiocinas, la maduración de las C%H la diferenciación de los L& C%<= 9acia cual)uiera de los G perfiles, por blo)ueo de la eBpresión de !&H tambin promueve la generación de # &7. - ,. !orman parte de la inmunidad innata y participan en la conformación de una 1º l*nea de defensa contra agentes infecciosos. 5edian poderosos mecanismos microbicidas efectores durante etapas tempranas. ;e destacan en la defensa frente a bacterias y par:sitos intracelulares , control de infecciones virales, eliminación de # tumorales, producción de citocinas y )uimiocinas, determinación del perfil de respuesta adaptativa )ue se monta contra un patógeno. La actividad citotóBica no re)uiere una eBposición previa al patógeno. resentan la capacidad de destruir # recubiertas con 6cs gespec*ficos contra epitopes del patógeno. Este mecanismo se denomina citotoBicidad # dependiente de 6cs +CCD5 y es inducido a travs de la molcula C%1F eBpresada por las "$. Constituyen un 11D de los linfocitos circulantesH eBisten G subpoblaciones: C%DF dim C%1Fbrig9t, y C%DFbrig9t C%1Fdim. Las CD*&dim median la actividad citotóxica natural y la CCD5 . Las CD*&brig#t producen y secretan diversas citocinas inmunorreguladoras . La capacidad de mediar una respuesta temprana frente a la infección reside en la eBpresión constitutiva de 7 para numerosas monocinas +citocinas liberadas por monocitos y macrófagos. 6n respuesta a IL!2 , las C%DFbrig9t producen N cantidades de IFN, "NF + y 0, IL!) y !8, y /1CF , mientras )ue las C%DF dim muestran una capacidad productora de citocinas muc9*simo @. Las # "$ pueden activarse por varias citocinas: !", LG, 1G, 1D y 1>. 5edian su actividad citotóBica por G mecanismos: eBocitosis o secreción vectorial del contenido de sus gránulos +mecanismo secretorio o activación de 7 de muerte en la # diana +no secretorio. El reconocimiento de la # diana por las "$ induce en stas ?ltimas la movili'ación de sus gránulos 9acia el sitio de contacto. Este movimiento es guiado por los microt?bulos )ue se polimeri'an. Los gránulos contienen: gran'ima A, una serinoproteasa capa' de activar caspasas, y perforina, una π desestabili'ante de membranas, entre otras. La gran'ima A forma un comple8o con la perforina, el cual contiene serglicina como carrier. 6l desgranularse la "$, el comple8o se libera a la 'ona de contacto clcl donde es endocitado por la diana, en N medida por el 7 de manosaK +57. El pJ ácido de estas vacuolas endoc*ticas induce la activación de las perforinas )ue e8ercen efectos desestabili'antes sobre la membrana. La gran'ima A accede al citosol gracias a los poros formados, activando el sistema de caspasas, verdaderas e8ecutoras del programa de apoptosis de la # diana. En el mecanismo de citotoBicidad no secretorio participan miembros de la flia del &"!, como el !asL y el &76L. La interacción de !asL +"$ activadas y !as +C%WD, eBpresada constitutivamente en linfocitos, induce la apoptosis de la diana: 1 trimeri'ación del !as sobre la membrana de la dianaH G reclutamiento de π adaptadoras al dominio de muerte de !as, K activación de caspasa > +v*a eBtr*nseca, < apoptosis de la diana. Las C% activan a las "$ en reposo y promueven su proliferación, la producción de citocinas +!"_ y su actividad citotóBicaH estimulación mediada por L1G y 1D. 6l activarse las "$ ad)uieren la capacidad de modular la funcionalidad y supervivencia de las C% inmaduras. ara ello, las reconocen y destruyen, y promueven la maduración de C% mediante la producción de !"_ y &"!. R de las - ,: pueden ser tanto in9ibitorios como estimulatorios. In patógeno podrá transformar una # del 9usped en un blanco de las "$, estimulando la eBpresión en la diana de ligandos para los 7 activadores de "$, o in9ibiendo la eBpresión en la diana de ligandos para los 7 in9ibitorios de las "$. Los ligandos de 7 in9ibitorios me8or conocidos son las C5J . ;u reconocimiento evitará )ue las # "$ destruyan # normales. # infectadas o neoplásicas, )ue suelen eBpresar niveles @ de C5J desencadenarán una se(ali'ación de @ intensidad, lo )ue permite )ue prevale'can las se(ales de activación desencadenadas por los 7 +9ipótesis de prdida de lo propio. Jay G flias de 7 involucrados en el reconocimiento de C5J : el comple8o de 7 leucocitarios +L7C, y el comple8o de 7 de "$ +"$C. 7 $7: en un mismo individuo, diferentes # "$ pueden eBpresar distintas combinaciones de $7. Los genes $7 se eBpresan como 7 de simple cadena, presentan G o K dominios eBtracelulares tipo g, un segmento transmembrana y una cola citoplasmática. ;e eBpresan tambin en L&, asignándoles un posible papel modulatorio de la funcionalidad &. %iferentes individuos poseen un n?mero variable de 11
genes $7, lo )ue constituye una forma de polimorfismo gentico. La mayor*a de los ligandos se componen de productos codificados por genes de clase del C5J. 7 L7: eBpresados tambin en monocitos, LA, L& y C%. 7econocen C5J y median una acción in9ibitoria a travs de motivos &5 presentes en sus dominios citoplasmáticos. 7 "$p: 7 de citotoBicidad natural +"$7. ;e eBpresan eBclusivamente en # "$ y son estimulantes de la citotoBicidad. 7 de la flia de las lectinasC: "$-G y C%W<. ;e eBpresan en # "$ y en ciertas # &. La subunidad C%W< es invariable y carece de dominio citoplasmáticoH la responsable de la transducción es la molcula "$-G. Los 9eterod*meros C%W
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Capítulo I!: "structura y unción del C#$ El sistema inmune desarrolló mecanismos de detección de fragmentos derivados de los microorganismos. Estos son pptidos provenientes de la degradación de diferentes π, generados en compartimientos intracelulares, capturados por molculas especiali'adas y presentados al sistema inmune. La presentación de pptidos microbianos dispara la activación de la respuesta adaptativa y el desarrollo de funciones efectoras )ue permitirán la eliminación de los microorganismos y la generación de la memoria inmunitaria. Entre las π de membrana se destaca un con8unto de glucoπ codificado por un grupo +cluster de genes denominado Comple8o 5ayor de Jistocompatibilidad +C5J. ;e probó )ue cepas de ratones se caracteri'aban por aceptar in8ertos de piel en forma indefinida si proven*a de animales de la misma cepa +in8ertos o transplantes singnicos pero no si proven*a de una cepa diferente +alognicos. Este rec9a'o se deb*a a diferencias en una región del genoma +C5J. Los L& re)uieren para su activación el reconocimiento simultáneo de fragmentos del 6g +pptidos 8unto a molculas del C5J en la superficie #. La especificidad de un determinado &C7 no está dada sólo por el pptido presentado sino tambin por la molcula o )ue lo presenta. En el ser 9umano, el C5J recibe el nombre de 3;istema JL64, y se ubica en el bra'o corto del cromosoma F, donde se ubican unos G genes. EBisten K clases de genes del C5J +, y . Las C5J y poseen algunas diferencias @ entre s* pero conservan una estructura com?n de plegamiento tridimensional. Los G dominios más ale8ados de la membrana se pliegan de tal manera )ue crean un surco alargado dentro del cual se alo8a un ?nico pptido. Este comple8o formado por el pptido y la molcula del C5J +C5Jp es lo )ue será reconocido por el &C7. En cuanto a las diferencias, mientras las de clase I unen pptidos derivados de π sS en el citosol +de la # o de patógenos )ue se dividen en el citoplasma, las de clase II unen pptidos derivados de π endocitadas +de la # o de patógenos extracelulares o %ue se dividen en vesculas intracelulares . Los comple;os C1Gp formados por molAculas I ser:n reconocidos por "C4 de L" citotóxicos @CD(H>, mientras %ue los formados por molAculas II, ser:n reconocidos por "C4 de L" #elpers @CD$H>B ara discriminar entre esos comple8os, el &C7
re)uiere la ayuda de co7. Los L& citotóBicos eBpresan el co7 C%> )ue reconoce el comple8o C5Jp cuando la molcula del C5J es de clase H en cambio los L& 9elpers eBpresan el co7 C%<, )ue lo reconoce cuando la molcula es . EBiste otro grupo de molculas diferentes a las molculas clásicas de +aH son las molculas no clásicas o b. Las a y algunas b poseen otra función biológica relacionada con la protección de las # normales de la citotoBicidad mediada por las # "$. El poligenismo se refiere a )ue eBisten varios genes y molculas y dentro del C5J.cada uno de estos genes es a su ve' polimórfico, es decir )ue la secuencia de los genes +y de las π difiere entre los individuos de la población. Este polimorfismo es la causa de la 39istocompatibilidad4. or otra parte, como individuos diploides )ue somos, tenemos un 8uego de cromosomas maternos y un 8uego paterno. ara cada uno de los genes del C5J se eBpresan tanto el gen materno como el paternoH esta eBpresión simultánea se denomina codominancia. %isponer de varios genes, encada individuo de la población, )ue codifican molculas del C5J con capacidad de unir diferentes pptidos, constituye un mecanismo de reaseguro de )ue al menos alg?n pptido derivado de un patógeno será presentado eficientemente por una molcula del C5J de ese individuo. 6un)ue eBistiera un patógeno cuyos pptidos no se unan a las C5J, el polimorfismo asegura )ue en otros individuos eso no ocurrirá, por)ue el con8unto de molculas )ue stos eBpresan difiere de las del individuo incapa' de presentar los pptidos del patógeno 9ipottico. Moléculas de clase & : son glucoπ de membrana constituidas por G cadenas polipept*dicas )ue se asocian en forma no covalente. La cadena se asocia con una MGmicroglobulina, está glucosilada y atraviesa la membrana como una π integralH tiene K dominios proteicos globulares: 1, G y KH uno transmembrana y un Cterminal citoplasmático. La porción más variable del &C7 9ace contacto con la 13
porción central del pptido )ue es la )ue más sobresale de la molcula. EBisten K genes de clase : JL66, JL6A y JL6CH se eBpresan simultáneamente y en forma codominante en la superficie de todas las # nucleadas +eBcepto neuronas, -7 y sincitiotrofoblasto. 6un)ue las cadenas son diferentes, las K comparten la misma MGmicroglobulina. ;u enorme polimorfismo poblacional determina )ue la mayor*a de los individuos sean 9eterocigotos y eB9iban en la superficie # F productos de clase diferentes: G JL66, G JL6A y G JL6C. La especificidad de la unión del pptido lineal +>1 aa a una determinada C5J está determinada por las cadenas laterales de los residuos de ancla8e del pptido, )ue interaccionan con los bolsillos A y ! de la C5J ubicados en la 9endidura. Estos bolsillos son F en total +6 a !. Las consecuencias de este 9ec9o son )ue diferentes C5J +producto de diferentes alelos tendrán distintas secuencias de aa )ue tapicen los bolsillos de unión al pptido. In alelo JL6 dado tendrá la capacidad de unir m?ltiples pptidos, pero sólo uno por ve'. La biosS de las C5J ocurre en el 7E-. El plegamiento correcto re)uiere tambin la unión de un pptido en el surco respectivo. El origen de los pptidos )ue se incorporan puede ser: a degradación de π endógenasH b de π eBtra(as o a8enas a la #H c pptidos se(al, propios de toda π cuyo destino sea la secreción o la membrana. Moléculas de clase && : son glucoπ compuestas de G cadenas polipept*dicas y M unidas en forma no covalente.cada cadena posee G dominios globulares eBternos +1, G, M1 y MG, uno transmembrana y una cola citoplasmática. Jay K grupos de genes )ue codifican sendas molculas de clase : JL6%7, JL6%0 y JL6%. Comocada C5J es en realidad un 9eterod*mero M,cada grupo de genes contiene al menos 1 gen )ue codifica la cadena y 1 )ue codifica la M. Las C5J se eBpresan constitutivamente en: LA, monocitos, C%, de $upffer, de Langer9ans, precursores eritroides, epitelio t*mico, L& activados. ;u eBpresión puede ser inducida en L&, "$, endotelio vascular, )ueratinocitos, melanocitos, astrocitos y fibroblastos por !"_. Como ocurre para las C5J , las K C5J cumplen la función de presentación de pptidos. La mayor*a de los individuos eB9ibe al menos F productos de clase distintos. Las cadenas maternas además de asociarse con las M maternas, se asocian con las M paternas y viceversa +fenómeno de transasociación. Las regiones más polimórficas son los dominios más distales a la membrana. La biosS y el ensamblado de las cadenas y M ocurre en el 7E-. El 9eterod*mero M se asocia con la 3cadena invariante4 codificada fuera del sistema JL6 +cromosoma D. Las C5J recin sS van a los endosomas, donde el pJ ácido y ciertas proteasas degradan la cadena invariante. ;imultáneamente se produce la unión de los pptidos y el C5Jp migra a la superficie #. El origen de los pptidos puede ser: a degradación de π normales de la membrana o secretorias, lo )ue permite )ue sean endocitadas y sus pptidos liberados en compartimientos # en los )ue se produce la carga de las C5J H b derivados de π eBtra(as provenientes de microorganismos )ue se alo8an en compartimientos endosómicos o microorganismos directamente fagocitados por la #H c un pptido derivado de la cadena invariante denominado CL, constituye una fracción @ del pool de pptidos presentados por las C5J . Los ligandos pept*dicos alterados +L6 consisten en pptidos sintticos casi idnticos a los presentados naturalmente por las C5J o , pero )ue poseen reempla'ados los residuos )ue contactan con el &C7, mientras conservan los )ue les permiten unirse a C5J o . 5ientras )ue algunos L6 inducen secreción de citocinas sin estimular la división #, otros inducen en el L& un estado de profunda anergia +falta de respuesta. Estas respuestas disociadas del &C7 seg?n los ligandos reconocidos se relacionan con la inducción de una fosforilación parcial de Qinasas intracelulares )ue transducen se(ales 9acia el n?cleo. La importancia de estos L6 es )ue pueden utili'arse en ciertas enfermedades autoinmunes, con el ob8eto de modular la activación de los L& autorreactivos. ]Cultivo miBto linfocitario +C5L. ;i se me'clan # mononucleares de sangre perifrica de G individuos 9istoincompatibles, a lo largo del cultivo, los L& responden con una intensa proliferación y liberación de citocinas. Esta respuesta alcan'a un máBimo a los DUT d*as del cultivo y se debe ppalmente a los L& C%< )ue reconocen C5J eBtra(as, presentes sobre la superficie de # )ue estimulan +LA, monocitos, C%. 6simismo, los L& C%> tambin se activan por reconocimiento de C5J eBtra(as +alognicas sobre la superficie de todas las # estimuladoras. En esta modalidad, ambas poblaciones de linfocitos +de ambos individuos responden, por lo )ue se la denomina 3C5L bidireccional4. ;e utili'ó durante muc9o tiempo para anali'ar la identidad entre un donante y un receptor antes del transplante de órganos. /rgani0ación genética del sistema 1LA: se define como 39aplotipo JL64 al con8unto de genes de origen materno o paterno presentes en la región del cromosoma F. Loci de clase : la cadena pesada + de JL66, A y C está codificada por genes del JL6H en cambio la MGmg está codificada por un gen del cromosoma 1D. Los genes de clase constituyen una flia )ue posee una secuencia nucleot*dica con alta 9omolog*a: JL6E, J, -, !, C%1, 5C6 y 5CA. 5C6 tiene un patrón de eBpresión restringido a # de lina8e epitelial, fibroblastos, )ueratinocitos y # endoteliales. ;e induce por estrs, infección con microorganismos intracelulares +virus y bacterias o por neotransformaciónH podr*a ser una molcula diana durante una reacción de rec9a'o. 6mbos son 14
ligandos de un 7 activador de citotoBicidad "$ +"$-G%. !c7n: responsable de captar, en la lu' intestinal del recin nacido, las g- )ue provienen de la lec9e materna y transportarla 9acia el torrente sangu*neo. Loci de clase : genes para JL6%7, %0 y %. Loci de clase : codifica para molculas )ue no cumplen con la función de presentación antignica. ;e 9allan los genes para: &"! y M, 9spTH CG, factor A y C< +complemento, G1Jasa. 7egulación de la eBpresión de los genes: Clase : se eBpresan constitutivamente en todos los te8idos. "iveles altos en # linfoidesH puede incrementarse su eBpresión por !" o _ blo)ueando la producción de un represor. 7egulados por las regiones promotoras +en9ancers 6 y A, e 7E. Clase : se eBpresan en un n?mero restringido de te8idos y puede inducirse por diversas citocinas, ppalmente !"_. ;e encuentran regulados por: regiones promotoras, π reguladoras y factores )ue no unen 6%" +C&6. Las funciones de las C1G I son. presentar pAptidos de origen endógeno a L" CD(H y actuar como ligandos de 4 @> de - NKB La función de las C1G II es presentar pAptidos de origen exógeno o de de membrana a L" CD$HB El reconocimiento de C5J y por el &C7 y el co7
respectivo +C%< o C%> estabili'a la interacción clcl. La microagregación de stos inducida por la interacción con el C5Jp dispara cascadas de transducción de se(ales al interior del L& y conduce a la activación linfocitaria. El sistema de reconocimiento de pptidos presentados por C5J )ue se eBpresan sólo en # del sistema inmune garanti'a )ue los L& C%<= monten una respuesta activando macrófagos e induciendo la producción de 6cs por parte de LA sin afectar otros te8idos. En condiciones de eBpresión normal de C5J , la actividad citotóBica de las # "$ se mantiene in9ibida gracias a su 7 in9ibidor de citotoBicidad. ;in duda, el polimorfismo del C5J evolucionó con el ob8eto de contrarrestar la evolución de los microorganismos, mutando los genes para generar una alta variabilidad en el sitio de unión al pptido, de manera de anular la posibilidad de los microorganismos de generar variantes cuyos pptidos no sean presentados por las molculas del C5J. La diversidad en las C5J y trae como consecuencia )ue la respuesta inmune mediada por L& sea más amplia. ;erá entonces venta8oso tener G alelos en lugar de 1 paracada locus del C5J +venta8a 9eterocigota. 1LA y enfermedad: determinados 6gs o alelos del JL6 podr*an conferir susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. El riesgo relativo +77 indica cuántas veces más riesgo de padecer la enfermedad poseen los portadores del alelo respecto de los )ue no lo portan en un determinado grupo tnico. La utilidad de la tipificación de alelos del JL6 es relativa por)ue muc9as de las enfermedades asociadas con el JL6 son multifactoriales. El efecto de los alelos JL6 es de ba8a penetrancia. ara la mayor*a de las asociaciones, los mecanismos postulados son: a la enfermedad se debe a genes ligados dentro del comple8o JL6 +cercanos a un alelo del JL6 )ue confiere susceptibilidadH b los alelos del JL6 desempe(an un papel importante en la selección t*mica, en )ue sólo determinados alelos permitirán una deleción eficiente de clones autorreactivosH c determinados alelos del C5J +)ue confieren susceptibilidad codifican molculas del C5J capaces de presentar pptidos propios )ue presentan reacción cru'ada con 6gs microbianos +teor*a del mimetismo molecular. Ciertos epitopes virales tendr*an mimetismo molecular con 6gs propios, lo )ue podr*a estimular clones propios autorreactivos y destruir los te8idos del 9usped luego de una infección con el microorganismo en cuestión.
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Capítulo !: %econocimiento antig&nico por '( y ') * )C% y (C%+ 2)R
Estructura: constituido por una g de superficie asociada a un 9eterod*mero ggM. Los 6cs +g están constituidos por < cadenas pept*dicas: G pesadas +J idnticas entre s*, y G livianas +L, tambin idnticas entre s*. ;e unen por puentes di; intercatenarios. EBisten G tipos de cadenas L: Qappa + y lambda +, )ue difieren en la secuencia aminoac*dica carboBiterminal.cada cadena L está formada por G dominios: el fragmento "terminal constituye el dominio variable +RL, y el Cterminal, el dominio constante +CL, formándose G loops o bucles. En las cadenas J se establecen puentes di; intracatenarios, )ue conducen a la formación de dominios globulares: variable +RJ y constante +CJ. Los dominios "terminales +RL y RJ responsables del reconocimiento antignico, presentan gran variabilidad si se comparan diferentes gs. La papa*na corta a la g- en K fragmentos, G de los cuales denominados !ab, son idnticos entre s*. En ellos reside la capacidad de reconocimiento antignico. El Kº fragmento, !c, es capa' de unirse a leucocitos. La pepsina escinde el fragmento !c en pie'as @ y de8a el resto de la molcula intacta, denominada !+ab G, constituida por G !ab unidos por puentes di; intercatenarios. resenta, por lo tanto, G sitios de reconocimiento antignico. En el dominio RJ, se 9allan K regiones 9ipervariables o determinantes de complementariedad +C%7. En la conformación de los 6cs, las C%7 de las cadenas J y L se disponen muy próBimas entre s*, definiendo as* el sitio de reconocimiento antignico o 3paratope4 del 6c. Los J de C )ue presentan las g se locali'an fundamentalmente en las cadenas J. El contenido en J de C var*a: G< para g-, T1< para g6 y %, 1G para g5 y E. Los a'?cares simples más frecuentes son: "acetil% glucosaminaUgalactosamina, ácido "acetil neuram*nico, Lfucosa, %galactosaUmanosa. ;on necesarios a efectos de una óptima interacción de los 6cs con los 7!c. g-, E y % se encuentran como monómeros, g5 como pentámero e g6 como monómero o d*mero. Las formas polimricas re)uieren una 3cadena 4, sS por el plasmocito. La polimeri
activar la RC del complemento. Los comple8os inmunes ad)uieren la capacidad de activar mecanismos microbicidasUmicrobiostáticos mediante la activación del complemento y de respuestas # a travs de 7!c. La g )ue forma parte del AC7 no lleva a cabo esas funciones, ya )ue se encuentra anclada en la membrana, por lo )ue sólo será capa' de reconocer el 6g espec*fico. &ransducción de la se(al: mientras la Ig de superficie es responsable del reconocimiento antigAnico, el #eterodmero Ig+Ig0 lo es de 2 funciones. el transporte de la Ig a la membrana, y la transducción de la seJal dada por el reconocimiento antigAnico al interior del L=B Estas se(ales pueden modularse por molculas asociadas por el AC7. La coagregación del AC7
con las molculas co7 C%1WUC%G1UC%>1, facilita la activación del LA. ;u coagregación con el 7!c_A o el C%GG in9ibe las se(ales +&5. El entrecru'amiento del AC7 lleva a la activación de los !& "!A, "!6& y 61, capaces de regular la transcripción de diversos genes. El comple8o C%1WUC%G1UC%>1 permite la activación del LA por @@ O6gP, cuando ste se encuentra opsoni'ado por complemento. Cuando la opsoni'ación es por g-, el reconocimiento del 6g favorece la coagregación del AC7 con el 7!c_A. T)R
Estructura: compuesto de G cadenas )ue forman un 9eterod*mero anclado a la membrana. EBisten G formas posibles: una integrada por las cadenas y M +más abundante en sangre perifrica, y otra integrada por las cadenas _ y ` +piel y mucosas. &odas estas cadenas pertenecen a la superflia de las g. En el eBtremo "terminal se 9allan los dominios variables R y RM. La yuBtaposición espacial de 16
stos determina el sitio de reconocimiento antignico del &C7. Los dominios más próBimos a la membrana se conservan +dominios constantes, C y CM. In @ segmento, similar a la región bisagra de los 6cs, representa el fragmento transmembrana del 9eterod*mero. En ste, las cadenas y M están unidas covalentemente por un par de ciste*nas. En los dominios R y RM se distinguen K regiones de alta variabilidad o determinantes de complementariedad: C%71, G y K. &ransducción de la se(al: se lleva a cabo por una molcula asociada con la unidad de reconocimiento antignico, en este caso, el comple8o C%K, )uien tiene además una Gº función, la de mediar el ensamblado, transporte y estabili'ación del &C7 en la membrana del L&. La asociación &C7 C%K con las molculas co7 favorece la activación #. Los co7 son C%< y C%>, )ue reconocen porciones conservadas de C5J y respectivamente. Ina ve' )ue los L& reconocen al 6g mediante su &C7, los )ue puedan activarse y proliferar se diferenciarán a L& efectores, los cuales a diferencia de los LA, " secretan el 7 antignico. El comple8o C%K está formado por las cadenas _, `, , )ue se asocian con la . La unión de las molculas del C%K ocurre en el 7E-. Las G 1º están glucosiladasH las otras no. El entrecru'amiento del &C7 tambin finali'a en la transcripción de genes. Reconocimiento del Ag por L2 y LT: los J de C, l*pidos, π y ácidos nucleicos pueden actuar como 6gs. ;in embargo, no todos los 6gs poseen capacidad similar para inducir la activación linfocitaria. Los epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa +epitopes lineales o continuos o involucrar aa presentes en locali'aciones distantes en la secuencia 1º, pero cercanos en la conformación tridimensional +discontinuos o conformacionales. La inmunogenicidad de un 6g define una medida de su capacidad para inducir la activación de L" yo = . Los #aptenos representan sustancias de @ 5, )ue pueden ser reconocidas por el =C4 +por lo tanto son 6gs, pero )ue son incapaces de inducir una respuesta inmunitaria +no son inmunógenos. ueden ad)uirir inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molcula transportadora o carrier de N 5. Los pptidos antignicos presentados por las C5J constituyen epitopes lineales, )ue pueden no estar eBpuestos en la π nativa y eBponerse como consecuencia del procesamiento. Las π, sobre todo las de 5 N < Q%a, constituyen los 6gs de N inmunogenicidad. La presencia de aa aromáticos contribuye a la misma. Los polisacáridos de N 5 suelen actuar tambin como inmunógenos. Los l*pidos y ácidos nucleicos son poco inmunognicos, pero al asociarse con π o J de C incrementan su inmunogenicidad. +eneración de diversidad: la generación de los 7 antignicos se produce antes del ingreso del Ag3 durante la maduración en la M/ y el timo.
%e las gs +AC7: el n?mero total de especificidades de 6cs presentes en un individuo se conoce como repertorio de 6cs o gs. La generación de diversidad se produce por rearreglos o reordenamientos del 5DN %ue codifican los dominios ? de las Ig , durante la maduración de los L=. Esta se incrementa a?n más por el proceso de 9ipermutación somática )ue sufren luego los LA maduros activados. Las cadenas J y L de las g están codificadas por distintos genes. Las # cuyos genes de g " sufren este rearreglo +todas, salvo los LA poseen los genes de g en una 3configuración germinal4 mientras )ue los LA maduros poseen los genes de las g rearreglados. Este proceso se conoce como recombinación som:ticaB 7earreglos de la porción variable de RL y RJ: el dominio R de la cadena L está codificado por G genes diferentes, RL y L. El dominio R de la cadena J está codificado por K genes: RJ, %J y J. El proceso de recombinación somática sólo ocurre en fragmentos gnicos )ue se encuentran en el mismo cromosoma y está guiado por secuencias conservadas de 6%" no codificante: secuencias se(ales de recombinación +;;7. La unión entre los fragmentos recombinados es imprecisa. El comple8o en'imático )ue act?a para producir la recombinación R+% se llama recom%inasa 4'"5 . Los productos de los genes 76-1 y 76-G forman parte de esa recombinasa y sólo se eBpresan en linfocitos en desarrollo. Estas en'imas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena de 6%". or el contrario, el resto de las en'imas )ue forman la recombinasa, como la ligasa R o la 6%"$, presentan una eBpresión ubicua y están involucradas en la reparación, modificación y plegado del 6%". Las en'imas de reparación del 6%" incrementan a?n más la diversidad, ya )ue son capaces de agregar o eliminar nucleótidos al a'ar. Los nucleótidos adicionados se llaman y ". Como el n?mero de nucleótidos adicionados y eliminados es al a'ar, se generan frecuentemente π no funcionales. En resumen, la generación de diversidad en el repertorio de gs se produce por: a la eBistencia de distintos segmentos RJ, %J, J, RL y L. 5ientras )ue un LA durante su ontogenia utili'a un determinado con8unto de segmentos gnicos para generar sus dominios R, otro utili'ará un con8unto diferente y dará lugar a diferentes dominios RJ y RLH b la asociación de las cadenas J y L el paratope del 6c involucra a RL y RJ,cada uno de las cuales se rearregla en forma independienteH c la unión imprecisa de los segmentos gnicos, )ue produce diversidad por la adición y sustracción de nucleótidosH d la 9ipermutación somática, )ue incrementa el repertorio de g luego del reconocimiento antignico. ]6dición de nucleótidos y ": las en'imas 76- reconocen las ;;7, escinden una de las cadenas de 6%" y de8an eBtremos KJ libres, )ue reaccionan con los enlaces fosfodister de la otra cadena, 17
sellan la doble cadena y generan 9or)uillas de 6%". Estas son escindidas nuevamente por las 76- y producen @ secuencias palindrómicas +nucleótidos . Cuando la en'ima &d& está presente, se adicionan nucleótidos sin templado +nucleótidos " en los eBtremos de las cadenas. Luego las cadenas se asocian, los nucleótidos )ue no logran aparearse se eliminan por eBonucleasas y se repara la doble cadena. %el &C7: el proceso de recombinación somática, )ue se produce durante el desarrollo de los L& en el timo, es similar al )ue se 9a visto para LA en la 5, e involucra ;;7 y las mismas en'imas responsables del corte, reparación y modificación del 6%". El &C7 tambin posee nucleótidos y " adicionados, lo )ue incrementa la diversidad del 7. Yste " sufre 9ipermutación somática.
Capítulo !I: rocesamiento y presentación antig&nica a los '( El procesamiento antignico se refiere a un proceso )ue: a se re)uiere para la activación &, pero no para la AH b involucra la acción de proteasas )ue escinden a la π antignica en pptidos @H c re)uiere )ue los pptidos generados se asocien con C5J o H d re)uiere )ue los comple8os C5Jp se eBpresen en la superficie #H y e ocurre en las C6. )PA 6 )PA profesionales: la mayor*a de las # del organismo cuentan con una ma)uinaria proteol*tica adecuada para procesar π, y además eBpresan C5J . or lo tanto podrán actuar como C6 y presentar pptidos antignicos. or el contrario, pocos tipos # eBpresan C5J . Las CD, L= y macrófagos pueden presentar pptidos antignicos a travs de ellas. La capacidad de presentar pptidos a travs de estas C5J las define como 3 C75 profesionales4. La alta eBpresión de C5J y de molculas coE confiere a las C% una capacidad ?nica entre las C6 profesionales: la de activar L& C%<= v*rgenes o naive. )': cumplen una función cr*tica en la inducción y regulación de la respuesta adaptativa. ;on producidas en la 5 a partir de progenitores mieloides y linfoides, en respuesta a !C y de diferenciación como el -5C;! y el ligando de !ltK. resentan G estadios: inmaduro y maduro. Las C% inmaduras tienen G funciones: a capturar 6gs en los te8idos perifricos y procesarlosH b sensar las propiedades del fenómeno inflamatorio en el te8ido perifrico +inmunovigilancia. Esta ilustra una caracter*stica esencial de las C% )ue es su plasticidad: las mismas C%, enfrentadas a diferentes procesos, podrán madurar 9acia perfiles diferentes, )ue difieren en el patrón de citocinas y )uimiocinas )ue producirán y en cómo orientarán el curso de la respuesta inmune adaptativa 9acia un perfil &91, &9G o, eventualmente, tolerognico. Las C% inmaduras se ubican en los te8idos perifricos, sobre todo la piel y las mucosas. La función esencial de las C% maduras es activar a los L& naive. Las CD inmaduras endocitan el 5g en la periferia y lo procesanB 5l madurar, en respuesta a la percepción de seJales de infección en la periferia, presentar:n los pAptidos resultantes del procesamiento antigAnico sobre C1G I y II, y activar:n a los L" naiveB En respuesta al
desarrollo de procesos inflamatorios locales y al N de la eBpresión de molculas de ad9esión y a la producción de )uimiocinas, los precursores de las C% y las propias C% circulantes son reclutadas rápidamente en el foco inflamatorio. Las C% inmaduras son capaces de capturar y procesar 6gs con eficacia, pero son malas activadoras de L& naive. La ba8a eBpresión de C5J se debe a )ue están secuestradas en los endosomas. In tipo de C% inmadura es la # de Langer9ans. Las C% inmaduras eBpresan una eBtraordinaria actividad endoc*tica: Endocitosis de 6gs a travs de 7: las C% inmaduras eBpresan una amplia variedad de 7 )ue participan en la internali'ación de 6gs: 7!c, ;7, C7K y <, 7LC. La internali'ación mediante 7LC conduce a la presentación de 6gs no sólo a travs de C5J sino tambin de clase +presentación cru'ada. &ambin eBpresan el 7 para Gmicroglobulina +C%W1, capa' de reconocer e internali'ar pptidos marcados con 9spT yUo 9spWF, provenientes de # necróticas o apoptóticas. 5acropinocitosis: no involucra 7 y permite la internali'ación de 6gs eBtracelulares y del 5EC, a travs de la proyección de seudópodos y la formación de N ves*culas endoc*ticas. 5ientras )ue en macrófagos y # epiteliales la actividad macropinoc*tica debe ser inducida, en las C% se eBpresa en forma constitutiva. El proceso de maduración de C% se caracteri'a por)ue: a incrementan la eBpresión del 7 CC7T y se dirigen a los L;H b disminuye su capacidad endoc*ticaH c incrementan la eBpresión de C%<, > y >FH d incrementan la eBpresión de C5J pptido. La 3migración basal4 +en ausencia de est*mulos inflamatorios estar*a involucrada en la inducción de tolerancia perifrica a 6gs propios. La migración inducida por est*mulos inflamatorios permite el reclutamiento de un gran n?mero de C% maduras en los 18
-L. Los ligandos de CC7T, CCL1W y G1, se eBpresan en las # endoteliales linfáticas y en las JER de las 'onas & de los L;, donde irán las C% )ue 9an iniciado la maduración. La transición de C% inmadura a C% madura puede inducirse por el reconocimiento de 56 por &L7. &ambin en respuesta a citocinas y otros mediadores inflamatorios, como &"!, L1 y 1M, !" , " y -EG, o por se(ales mediadas por contacto con otras # de la inmunidad innata, como "$, "$& y L&_`. Las propias & C%<= y C%>= pueden inducir la maduración de las C% mediante: a interacción de C%< +C%, con C%<L +L& C%<= activadosH b interacciones entre !as +C% y !asL +& C%<= activadoH c acción mediada por el &"! y el !"_ +L& C%>= activados. La eBtraordinaria capacidad de las C% maduras de actuar como C6 estar*a dada por: la N carga antignica )ue incorporaron como C% inmaduras, sus propiedades migratorias, la N eBpresión de comple8os C5J pptido, la estabilidad de stos en la superficie #, la N eBpresión de molculas coE, las citocinas )ue producen. )' plasmocitoides: cuando 9ablamos de C% nos referimos a las )' mieloides identificadas por poseer C%11c= y C%1GK=ba8o. La C% plasmocitoides, )ue difieren notablemente de las mieloides, tambin presentan un estadio inmaduro y uno maduroH eBpresan C%11c y C%1GK=alto. Las C% inmaduras se ubican en la circulación y en los L;, y no se detectan en te8idos perifricosH presentan muy escasa actividad endoc*tica. La eBpresión selectiva de &L7W y &L7T les permite reconocer con eficacia el 6%" y el 67"sc virales respectivamente, conduciendo a la producción de IFN I. Estos se encuentran como 7 intracelular, dado )ue los virus se comportan como 3parásitos4 intracelular estrictos. Luego de una estimulación viral, las C% eBpresan una eBtraordinaria capacidad para secretar cantidades masivas de !" , por lo )ue representan la fuente ppal de !" , M y h +tipo durante la infección viral aguda. 6l activarse, producen cantidades moderadas de "NF+ e IL&, pero no producen L1, K, 1, 1G, 1D, 1>, !"_ ni -5C;!, citocinas )ue s* son producidas por las C%5. !l&K ligando constituye el ppal !C y diferenciación de las C%. %espus de abandonar la 5, pasan a la circulación para migrar a travs de las JER a las áreas & de los L;, al te8ido linfoide asociado con las mucosas y a la 5 del ba'o. Este circuito difiere del de las C%5, )ue ingresan en los L; por los vasos linfáticos aferentes. Las propiedades migratorias de las C% dependen de la eBpresión de Lselectina y del CC7T. nteract?an as* con los ligandos de Lselectina, eBpresados sobre las JER y con las )uimiocinas CCL1W y G1, de las JER y las # estromales de las áreas &. Luego de activarse y producir cantidades masivas de !" , tanto en la circulación como en el L;, maduran y se reduce su capacidad de secretar !". 6ctivan a las "$, inducen la maduración de C%5 y estimulan la funcionalidad de las # A. odr*an madurar por G v*as: a mediada por !" y &"!, producidos por ellas mismas, 9an mostrado favorecer la producción de !"_ e L1 en L& C%<= y promover su diferenciación en &91H b dependiente de la presencia de LK, producida por eosinófilos, basófilos y mastocitos, en respuesta a est*mulos como los aportados por una infección parasitaria. !avorece la producción de L<, D, y 1 en L& C%<= y promueve su diferenciación a &9G. 47as de presentación antigénica: son G, eBógena +endoc*tica y endógena +biosinttica. La endógena ocurre en el citosol y es mediada por una en'ima multicatal*tica, el proteosoma, responsable de la degradación de π presentes en el citosol. -enera pptidos para ser presentados por C5J a L& C%>= citotóBicos. La eBógena ocurre en los endosomas y es mediada por proteasas )ue degradan a las π de este compartimiento. -enera pptidos para ser presentados por C5J a L& C%<=. R*a endógena o biosinttica: todas las π se sS en el citosol. Las destinadas a la membrana se translocan al 7E-. 6)u*, deben plegarse antes de ser llevadas a la superficie. Los pptidos presentados por C5J provienen de la degradación de π presentes en el citosol. %eben incluirse tanto las provenientes de patógenos )ue se replican en el citosol, como las propias de ste. Las # tumorales eBpresan genes mutados u oncogenes cuyos productos proteicos tambin serán procesados por esta v*a, y por lo tanto podrán ser presentados por C5J . La degradación de π en el citosol la lleva a cabo el proteosoma o proteasa multicatal*tica. 6ntes de su catabolismo, deben ser modificadas mediante la unión de una o más copias del polipptido ubicuitina. Estas π modificadas son reconocidas por el proteosoma, lo )ue facilita su degradación. Los pptidos generados en el citosol se translocan al 7E-. articipan los transportadores dependientes de 6&, denominados &6. ;e trata de un 9eterod*mero &61U&6G presente en la membrana del 7E-. La ausencia de las &6 se acompa(a por la falta de eBpresión de C5J . Las C5J )ue fueron sS y translocadas se encuentran en la lu' del 7E- en un estado parcialmente plegado. ;e re)uiere la unión a un pptido a fin de estabili'arlas y permitir su transporte a la membrana. Los pptidos translocados dentro del 7E- se unirán a las C5J ad9eridas al &6. Cuando la cadena de la C5J se sS, se une temporalmente a una c9aperona denominada calneBina, )ue la mantiene parcialmente plegada. 6l unirse con la MGmg, se forma el 9eterod*mero :MG )ue se disocia de la calneBina y se asocia con un comple8o de π +calreticulina, tapasina, etc.. ;e libera y, convenientemente plegada, de8a el 7E- para ser transportada 9acia la membrana. Ina ve' ensamblada la C5J 8unto al pptido, el tr*mero migra a travs del -olgi a la superficie. La migración es in9ibida por la %refeldina A, )ue no blo)uea la v*a eBógena y resulta ?til en estudios dirigidos a identificar )u v*a utili'a un 6g particular. Los pptidos transportados por &6, )ue no se unen a C5J , 19
vuelven al citosol por transporte dependiente de 6&, pero independiente de &6. Las C5J están en el 7E- asociadas con la 3cadena invariante4, )ue blo)uea el sitio de unión al pptido. La presentación antignica a travs de la v*a biosinttica re)uiere la eBpresión coordinada de un grupo de genes )ue codifican la cadena pesada de las C5J , las π L5G y T involucradas en la degradación proteasómica, y los genes &61 y G. 6mbos son inducibles por !"_. Ciertos virus 9an desarrollado mecanismos )ue les permite in9ibir la v*a endógena +C5R, JR, 9erpes virus, adenovirus. R*a eBógena o endoc*tica: macromolculas como nutrientes, !C o 6gs eBtra(os son endocitadas a travs de mecanismos dependientes e independientes de 7. Las ves*culas endoc*ticas iniciales se fusionan, acidifican su contenido y modifican su composición en'imática. %entro de los endosomas y lisosomas, las π eBtra(as deben degradarse a pptidos @ para poder unirse a las C5J H esto gracias a proteasas )ue se activan a medida )ue el pJ @, e incluyen a las catepsinas A, % y L. Es utili'ada para presentar 6gs provenientes de microorganismos eBtracelulares y para algunos virus envueltos, )ue ingresan en el citoplasma luego de transitar por el endosoma. 5uc9as π de membrana, propias o codificadas por patógenos intracelulares, tambin usarán esta v*a. In comple8o sistema de endosomas media el transporte de las C5J y permite la unión de los pptidos antignicos a ellas. Los endosomas están formados por vacuolas y t?bulos, y sirven como estaciones intermedias para recuperar y reciclar a los 7 de membrana, a travs de los 3endosomas tempranos4. oseen un pJ moderadamente ácido, )ue favorece la separación de los 7 de sus ligandos. ja disociados, son colectados en N vacuolas. Los 7 son segregados 9acia t?bulos laterales )ue permiten su reciclado 9acia la membrana. Las vacuolas se disocian de los t?bulos y se despla'an al centro de la #. La activación # estimula la formación de los comple8os C5J pptido. Estos cambios generan los cuerpos multivesiculares y multilaminares, )ue constituyen los 3endosomas tard*os4, responsables de acumular la carga endosomal para el transporte al lisosoma. Los lisosomas representan el destino final para el material internali'ado por endocitosis. ]AiosS de C5J : se produce en el citosol y luego se las transloca al 7E-. En la lu', se encuentran los polipptidos )ue la # sS y fueron translocados all*, tambin los pptidos antignicos generados en el citosol y transportados por &6. La cadena invariante se une al 9eterod*mero M de clase y forma tr*meros impidiendo la unión de los pptidos. %urante el ensamblado de este tr*mero en el 7E-, sus componentes están asociados con la calneBina. Ina ve' formado, el nonámero se separa de la calneBina y es transportado del 7E- al compartimiento endoc*tico. Ina Gº función de la cadena invariante es la de dirigir el transporte adecuado de las C5J 9asta el compartimiento endosómico. El comple8o permanece G< 9s all*. Las proteasas de los endosomas desmantelan los nonámeros en K d*meros M y generan el pptido derivado de la cadena invariante +degradada por catepsinas: CL. Este permanece unido a las C5J 9asta la interacción con otra C5J codificada por JL6%5 +pJ endosómico @ )ue conduce a la disociación de CL. Luego de su unión al pptido, la C5J puede ser transportada 9asta la membrana. ;e 9an definido G compartimientos: CR, formado por las ves*culas encargadas del transporte de las C5J desde el compartimiento endoc*tico tard*o 9asta la membranaH y 5C, asociado con las etapas tard*as de la v*a endoc*tica y con los endosomas tard*os, donde se producir*a el despla'amiento de CL y su reempla'o por el pptido. nteracción de ambas v*as: el fenómeno de presentación cru
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Capítulo !II: -ntogenia * .eneración del repertorio ) y ( Los LA y & se originan en la 5 a partir de un precursor com?n, denominado stem cell o # madre pluripotente 9ematopoytica +C5JH stas tienen la capacidad de autorrenovarse y de generar distintos tipos #. 6parecen en el saco vitelino alrededor de la Kº semana. 6 medida )ue el feto se desarrolla, migran al 9*gado. 7ecin al <º mes de vida fetal la 5 representa el sitio donde mayoritariamente ocurre la 9ematopoyesis. En los adultos, la mayor*a de las C5J se encuentran en la 5. ;in embargo, tienen la capacidad de migrar 9acia la circulación en @ cantidades. 6 partir de ellas se generan los progenitores mieloide com?n +dará lugar a las # de estirpe mieloide, y linfoide +dará lugar a los LA y &. La se(ali'ación a travs de un 7 presente en la membrana de los fosfol*pidos, denominado "otc91, inducir*a la diferenciación 9acia el lina8e &, mientras )ue su ausencia o in9ibición favorecer*a la diferenciación A. "otc9G ser*a indispensable para la generación de los A5. %urante la maduración de los LA y & en 5 y timo, se produce el rearreglo de los genes )ue codifican los 7 antignicos. ;i no se completa de manera eBitosa, el linfocito muere por apoptosis. Los linfocitos )ue logren generar un 7 antignico y eBpresarlo en la membrana pueden avan'ar a la siguiente etapa. El 7 se eval?a en función de su capacidad de reconocer 6gs propios presentes en el L +inducción de tolerancia central. La especificidad y la avide0 del 7 por esos 6gs determinan el camino )ue seguirá el linfocito: sobrevivir y continuar madurando, o morir por apoptosis. /ntogenia 2: el desarrollo de las # A depende de la presencia de # estromales en la 5, ya )ue no sólo act?an como sostn, sino )ue sS !C )ue estimulan su diferenciación y proliferación, como IL', CF y DF!. Los distintos estadios del desarrollo se distinguen por la eBpresión de las cadenas pesadas +J y livianas +L de las g, y por la eBpresión de determinadas π en su superficie. En el 1º estadio conocido como pro=, los linfocitos poseen una capacidad limitada de autorrenovarse. ;e produce el rearreglo del gen )ue codifica la cadena J de las g: 1 se asocian los fragmentos %JJ +proA temprano en ambos cromosomasH G se produce la unión de un fragmento RJ al %JJ previamente rearreglado. Esta unión se intenta en un cromosoma y si no es eBitosa, se intenta en el Gº +exclusión alAlica. La ausencia de rearreglos eBitosos de la cadena J conduce a la apoptosis del LA. En el estadio pre= se genera el preAC7. 7e)uiere el ensamblado de la cadena J reordenada con una L sustituta. Ina ve' en la membrana, ambas cadenas se asocian con el 9eterod*mero ggM para formar el preAC7. Este transduce se(ales de supervivencia. Los linfocitos preA inician una etapa de proliferación 9asta )ue comien'a el reordenamiento de los genes )ue codifican la cadena L. Ruelven a eBpresarse los genes 76-1 y 76-G. Los rearreglos de la porción variable de la cadena L tambin están gobernados por la eBclusión allica e involucran la asociación de fragmentos RL y L. La recombinasa 1º intentará un rearreglo productivo de la cadena L en un cromosoma y en caso de no lograrlo, intentará en el alelo del otro. ;i no son eBitosos, comen'arán los rearreglos de la cadena L. Luego, la cadena L sS se combina con la cadena Jk. ;e produce as* la g5 )ue, eBpresada en la membrana 8unto con el 9eterod*mero ggM, constituye el AC7 caracter*stico del estadio = inmaduro. Ina ve' )ue alcan'a este estadio, las # se eval?an en función de su capacidad de reconocer 6gs propios presentes en el ambiente de la 5: nducción de tolerancia central A: los LA inmaduros )ue " reciben se(ales a travs de su AC7 salen de la 5 para continuar su maduración. ;e induce la disminución en la eBpresión de las π 76- y el cese de los reordenamientos. Los LA inmaduros )ue perciben una se(al intensa a travs del AC7 producen un entrela'amiento eBtensivo de ste y mueren por apoptosis en la 5. Los )ue en la 5 entrecrucen levemente su AC7, por e8emplo, luego de reconocer molculas solubles, se inactivan y entran en un estado irreversible de no respuesta +anergia. Estos linfocitos autorreactivos, si bien emigran de la 5, no son capaces de activarse y mueren pronto. ;ólo un @ logra salir 9acia el ba'o 21
y se denominan L= transicionales +="r ! y 2 . Conviven con otras poblaciones de LA ya maduros: AG, A1 y A5. Los A&r1 provienen de los LA inmaduros y se los puede encontrar en la vaina linfoide periarteriolar +6LH sufren un proceso de selección negativa si reciben se(ales de molculas propias. Los )ue sobreviven en el ba'o dan lugar a los A&rG, )ue se ubican en los fol*culos esplnicos. Ina ve' )ue alcan'an su maduración, coeBpresan AC7 de clase g5 e g%. El factor activador de LA + =5FF pertenece a la flia del &"! y es producido en forma constitutiva por monocitos, macrófagos, CD y L" activados. ;e une a los LA y es clave en la inducción de tolerancia y mantenimiento de la 9omeostasisH parece indispensable para la transición A&r1 A&rG L= maduro . /ntogenia T: el timo está desarrollado por completo al nacer, y la producción de L& alcan'a su pico máBimo antes de la pubertad. Luego comien'a a involucionar y la producción de L& disminuye. ;e postula )ue una ve' generado el repertorio &, puede mantenerse por proliferación de L& maduros en la periferia. En los individuos 8óvenes el timo contiene un gran n?mero de precursores en una red de # estromales )ue genera el microambiente adecuado para la maduración &H numerosos macrófagos y C% importantes en la selección negativa. Los distintos estadios se distinguen por la eBpresión de las cadenas del &C7 y de π en su superficie. Los precursores & poseen una capacidad reducida de autorrenovarse. ngresan desde la sangre a travs del endotelio de vnulas poscapilares. La interacción con las # de la estroma induce su proliferación. Estos timocitos comien'an a eBpresar marcadores &, como C%G, pero se denominan doble negativos + DN por no eBpresar C%< ni C%>. Constituyen el D del total de L& del timo. EBisten tambin en el timo poblaciones de L& maduros )ue tampoco eBpresan estos co7: L& )ue eBpresan &C7_` y # "$&. %" transita por < etapas, caracteri'adas por la ausencia o presencia de C%<< y C%GD. C%<< participar*a en el 9oming de los precursores & al timo, y C%GD forma parte del 7 para LG. ;i bien los %" darán N lugar a L&M, tambin pueden generar L&_`. La decisión sobre el lina8e se toma en %"K. Los rearreglos de las cadenas _, ` y M comien'an en forma simultánea. In reordenamiento eBitoso de _ y ` detiene el reordenamiento de M y permite la eBpresión de un &C7_`. ;in embargo, la mayor*a de los timocitos rearreglan con Bito la M y maduran 9acia el lina8e &M: se reordenan los fragmentos %A y A en ambos cromosomasH se asocia un fragmento RM al %MM. EBiste eBclusión allica. El reordenamiento eBitoso se visuali'a con la eBpresión en la membrana de la cadena M, 8unto con una cadena sustituta y el comple8o C%K, constituyendo el llamado pre&C7. Cesa el reordenamiento de la cadena M y disminuye la eBpresión de C%GD. La eBpresión en la membrana del pre&C7 induce la eBpresión de C%< y C%>, por lo )ue entran en el estadio doble positivo + D7H constituyen el > del total de L& del timo. %urante la división #, los genes 76-1 y 76-G están reprimidos, por lo tanto, la cadena no se rearregla. 6l finali'ar, los 76- se transcriben nuevamente y encada una de las # 9i8as, )ue poseen ya las M rearregladas, comien'a un rearreglo independiente de las . Ina ve' )ue se logra un rearreglo productivo de esa cadena, se eBpresa en la membrana 8unto con la M y el C%K, y constituyen el &C7. Los linfocitos contin?an siendo inmaduros y eBpresan niveles ba8os del &C7. nducción de tolerancia central &: los mecanismos de control operan anali'ando la especificidad del 7 antignico generado. %esempe(an un papel cr*tico las interacciones establecidas entre los &C7 de los timocitos y los comple8os pptido propioC5J propia eBpresados por # epiteliales, macrófagos y C% del timo. Las # epiteliales t*micas +CE& act?an como sostn y pueden producir !C y mediadores )uimiotácticos, como LT, ;C!, ;%71 y &EC$ +retiene a los timocitos. 6 consecuencia de la migración intrat*mica )ue reali'an los timocitos durante su maduración, los procesos de selección positiva y negativa se llevan a cabo por interacción de los timocitos con diferentes tipos #. 5ientras %" y % se ubican en el área cortical, las # 7 +C%< o C%> lo 9acen en la región medular. %istintas )uimiocinas, as* como π de la 5EC, gu*an la trayectoria de los timocitos a medida )ue maduran. Las C6" corticales seran las responsables de la selección positiva, mientras %ue las CD, macrófagos y C6" medulares seran responsables de la selección negativaB (elección positiva: El 1º control )ue sufre el &C7 generado se relaciona con su capacidad de interactuar
con las C5J propias. La mayor*a de los L& inmaduros poseen &C7 incapaces de reconocer pptidos en el marco de las C5J propias, o capaces de reconocerlos pero con @@ afinidad, por lo )ue no ser*an ?tiles para montar una respuesta inmune. Ellas no contin?an su desarrollo y mueren en el timo + deat8 %y neglect . Cerca del WF de los timocitos mueren de esta forma.cada uno de los timocitos capaces de interactuar con las C5Jp del individuo recibirá se(ales a travs de su &C7 )ue, seg?n la afinidad, podrá llevarlos a sobrevivir y diferenciarse o morir por apoptosis. Cuando la se(al se interpreta como apropiada, el timocito sobrevive. Los -C endógenos, producidos por la estroma t*mica, intervendr*an tanto en la inducción de apoptosis como en la selección positiva. La sensibilidad de los timocitos a estos -C es máBima en %. E8ercen una presión proapoptótica sobre los timocitosH los cuales deben recibir una se(al )ue no sea eBcesivamente alta pero )ue se 9alle sobre el umbral por ellos determinado. La selección positiva determina la funcionalidad del L&: C%<= o C%>=. ;i la se(al se genera por interacción con C5J , se favorece la supervivencia de los )ue eBpresen C%>=. ;i es por interacción con C5J , sobrevivirán los C%<=. "o todas las # seleccionadas positivamente alcan'an la madure'. 22
(elección negativa: cuando los timocitos reconocen a travs de sus &C7 C5Jp propios con N afinidad,
mueren por apoptosis. reviene )ue emigren del timo # potencialmente peligrosas ya )ue podr*an activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes. ;in embargo, es posible )ue L& autorreactivos sobrevivan a la selección negativa y logren culminar su maduración por no encontrar a la π propia )ue son capaces de reconocer en el ambiente t*mico. Estos deben ser controlados en la periferia. Ina ve' )ue los timocitos maduran y superan los controles del timo, emigran como L& maduros. En los L;, los )ue recono'can pptidos antignicos presentados por C% podrán activarse, proliferar y diferenciarse a L& efectores o de memoria. Las # del microambiente t*mico son capaces de presentar numerosas π propias. Las C% y los macrófagos internali'an auto6gs eBógenos en forma muy eficiente y son eBcelentes C6 de la sangre. or ellos se las propone como responsables de la inducción de tolerancia 9acia auto6gs 9ematopoyticos. Las CE& medulares son capaces de presentar una inmensa variedad de auto6gs presentes en otros te8idos, como insulina, &g o la 5A. ;e las propuso como responsables de la inducción de tolerancia 9acia 6gs presentes en te8idos perifricos.
Capítulo I/: Inmunidad mediada por '( Los L& naive se eBtravasan en los L; +-L, ba'o y te8ido linfático asociado a mucosas a fin de encontrar el 6g. Esto depende de la interacción de la Lselectina, eBpresada por todos los linfocitos naive, con las sialomucinas -lyCam1 y C%K< de las JER de los -Ls, y 5adC651, de las JER de las placas de eyer y los te8idos linfoides mucosos. Ina ve' )ue 9an ingresado en el área & interact?an con las C% a fin de sensar en su superficie, la presencia de pptidos antignicos presentados por C5J. ;i reconocen stos de modo adecuado, se activan, eBpanden y diferencian a L& efectores +& C%>= citotóBicos, &91 y &9G. Los pptidos antignicos )ue se multiplican en el citosol son acarreados a la superficie de la C6 por C5J y presentados a L& C%>=, los )ue se activan a # & C%>= citotóBicas. Los )ue se multiplican en el compartimiento vesicular o provienen de microorganismos endocitados son acarreados a la superficie de las C6 por C5J y presentados a L& C%<=. La activación de los L& C%<= puede conducir a G perfiles: &91 y &9G. Los "#! median el enfrentamiento con patógenos intravesiculares o endocitados al compartimiento vacuolar e inducen la activación del macrófago. Los "#2 conducen el enfrentamiento con patógenos extracelulares. Colaboran con los L= y les permiten montar una respuesta 9umoral efectiva. ;i los L& v*rgenes no encuentran el 6g, retornan a la circulación a travs de los linfáticos eferentes y el conducto torácico. ;on # de vida media larga y pueden vivir a(os sin reconocer su 6g. or el contrario, los L& efectores son # de vida media corta y, erradicado el proceso infeccioso, mueren por apoptosis. +eneración de - T efectoras: la respuesta adaptativa " se inicia en el foco de infección sino en los L;. ;e concentra all* el 6g llevado por una C% )ue lo capturó en la periferia, o tra*do directamente por la linfa. Las C% poseen N capacidad para interactuar con L& v*rgenes, merced a interacciones entre las molculas de ad9esión, de naturale'a inespec*fica. articipan L!61, C65K y C%G, en el linfocito, e C651 y G, L!6K y %C;-" eBpresadas en la C%. El ob8eto de las interacciones es lograr la asociación transitoria de la C6 y el L&, a fin de )ue ste sense a travs de su &C7 y sobre la C6, pptidos antignicos presentados por C5J o . ;in embargo, en la mayor*a de las ocasiones el reconocimiento no eBiste y el L& se libera de la C% a fin de contactar con otras C%. 6nali'ando la 'ona de contacto entre el L& y la C6 +C%, las molculas interactuantes se distribuyen en anillos concntricos. Los &C7 y los pptidos antignicos asociados con las C5J ocupan el área central, mientras )ue las molculas de ad9esión ocupan el área perifricaH se definen as* los clusters supramoleculares de activación centrales +c;56C y perifricos +p;56C. Estos se forman despus de )ue se 9a iniciado la se(ali'ación a travs del comple8o &C7C%K. Esta organi'ación supramolecular constituye la sinapsis inmunitaria. ;u formación potenciar*a las se(ales de activación inducidas a travs del &C7, al concentrar las π intracelular )ue participan en la se(ali'ación. &ambin podr*a imponer un l*mite al tiempo durante el cual las v*as se mantienen activas, ya )ue la agregación eBtensiva de los &C7, propia del c;56C, favorecer*a la disminución +do[n regulation de los &C7. La activación del L& y su eBpansión clonal re)uieren la percepción de G se(ales diferentes: seJal !, dada por el reconocimiento del pptido antignico presentado por las C5J a travs del &C7. nvolucra el reconocimiento de sitios no polimórficos de las C5J y por parte de los co7 C%< y C%>H seJal 2, dadas por molculas coE eBpresadas en la C%, )ue interact?an con sus ligandos, eBpresados en el L&. En ausencia de se(al G, la # & no sólo no se activará, sino )ue entrará en un estado de anergia, )ue podrá conducir a su apoptosis. 6?n cuando la evada, no podrá activarse en respuesta a contactos futuros convenientes. %urante el reconocimiento antignico C%< o C%> se unen a sitios invariantes +no polimórficos de las C5J y . Estas interacciones son necesarias para )ue los L& C%<= o C%>= se activen de manera adecuada. Las ppales molculas coE eBpresadas por las C6 son: AT.1 +C%> y AT.G +C%>FH ambas son reconocidas por el L& a travs de la molcula C%G>, eBpresada en forma constitutiva por ste. ;u entrecru'amiento, inducido por C%>U>F, provee una potente se(al coE a los 23
L& activados a travs de su &C7. Ello le permite al L& producir IL2, responsable de la expansión clonal. El 7 de LG se compone de K cadenas , M y _. La # & activada +se(al 1=G tambin sS la cadena del 7 de LG +C%GD, lo )ue permite generar en su superficie el 7 de alta afinidad, )ue media una respuesta proliferativa frente a @ OLGP. %e este modo, el clon activado se eBpande y genera una progenie de 11 # en un per*odo de D d*as.cada miembro del clon eBpresará un &C7 idntico al eBpresado por la # madre. La activación de C%G> tambin estimula la sS de la π antiapoptótica Acl^L en el L&, promoviendo la supervivencia de las # )ue integran el clon eBpandido. C&L6< presenta una 9omolog*a del K con C%G>. ;u eBpresión es inducida luego de activado el L&. nteract?a con C%>U>F pero no produce la activación del L&, sino la inducción de una poderosa se(al in9ibitoria. %espla'a a C%G> ya )ue presenta una afinidad G veces mayor por C%>U>F. 5l activarse, los L" expresan CD$) y las C75, CD$)L . La interacción entre ambos media la transducción de se(ales estimulatorias en el L& e induce en la C6 un N de C%>U>F. Los L" activados, pero no los naive, expresan FasL, y su interacción con !as conduce a la activación de las caspasas > y K, lo )ue dispara la apoptosis. La eBpansión linfocitaria re)uiere la presencia del 6g. or lo tanto, la eliminación del 6g asociado con la resolución de la infección, redundará en el cese de la eBpansión clonal. +eneración de T )'9 efectoras: T8; y T8<. 6l activarse, los L& se diferencian a # efectoras capaces de mediar acciones microbiostáticasUmicrobicidas. La decisión del tipo al cual se van a diferenciar ocurre durante la epansión clonal . &91 y &9G se definen como tales en función del patrón de citocinas )ue producen. Las "#! producen IL2 e IFN3 tambiAn "NF+ y 0B Las "#2 producen IL$, *, &, 9, !) y !8B 5mbas poblaciones pueden producir IL8 y /1CFB La generación de respuestas &91 y &9G suele ser mutuamente eBcluyente, consecuencia de la acción in9ibitoria )ue e8ercen el !"_ sobre respuestas &9G, y las L< y 1 sobre respuestas &91. Las &91 median el desarrollo de una respuesta inflamatoria en los te8idos perifricos, cuya # efectora ppal es el macrófago activado +inducida por !"_. En los te8idos infectados, el macrófago percibirá además otros est*mulos a travs de 77. La activación del macrófago es esencial en la respuesta contra patógenos presentes en su compartimiento vacuolar. !avorecen tambin el desarrollo de respuestas & C%>= citotóBicas y la activación de # "$ a travs de LG e !"_. La función central de las &9G es colaborar con los LA en los L; a fin de permitirles montar una producción efectiva de 6cs de isotipos g-, 6 y E. or lo tanto, cumplen un papel ppal en la inmunidad frente a bacterias y parásitos eBtracelulares. ;i bien los 6cs restringen su campo de acción al espacio eBtracelular, en ste pueden neutrali'ar a los virus producidos por las # infectadas y controlar la eBpansión del proceso infeccioso. En los te8idos perifricos tienen capacidad de secretar citocinas activadoras de eosinófilos y mastocitos. Los L&, al activarse, pierden la eBpresión de Lselectina, por lo )ue una ve' )ue emigren no reingresarán en los L;. &91 y G se reclutan en forma selectiva, de acuerdo con la naturale'a del proceso infeccioso en curso. &91 +pero no &9G eBpresan CC7D y C^C7K, )ue unen )uimiocinas inflamatorias, producidas por # endoteliales, epiteliales y leucocitos. ;e caracteri'an por eBpresar N OP de ligandos de E y selectinas. Los L& al activarse pierden la eBpresión del CC7T, 7 )ue reconoce )uimiocinas producidas en el área & de los L;. Los L& colaboradores eBpresan C^C7D, )ue reconoce C^CL1K, producida en los fol*culos linfoides, traccionándolos. Las &9G incrementan la eBpresión de CC7K, 7 para eotaBina +CCL11. La producción de eotaxina en los te8idos es estimulada por citocinas del perfil &9G. ;e eBpresa en eosinófilos y mastocitosH participa en el reclutamiento de eosinófilos en las mucosas de las v*as areas y el tubo digestivo, asociado con respuestas antiparasitarias y alergia. Los L" efectores, tanto "#! como "#2, deber:n reconocer en la periferia nuevamente el mismo C1Gp %ue reconocieron originalmente en el L . ero al activarse en la periferia ya no re%uieren la percepción de seJales co6. Ello eBplica )ue los L& C%<= puedan activarse por macrófagos y LA, y eventualmente por # paren)uimatosas )ue eBpresen C5J . Las IL!2, !(, 28 y 2' son las encargadas de orientar la diferenciación #acia "#! . La L1G es producida por macrófagos y C% activadas, y e8erce sus efectos
a travs del 7 de alta afinidad eBpresado en L& activados. Las &9G pierden la eBpresión de su 7. &ambin estimula la proliferación de L& C%<=H act?a además como !C para las "$. El 7 de L1G se(ali'a a travs de la v*a 6$U;&6& e involucra a ;&6&1, K y <. La L1> incrementa en los & C%<= la sS de !"_. La IL28 es secretada por CD activadas y estimula la producción de !"_ y la eBpansión clonal. La LGT comparte las actividades mediadas por L1G. El IFN es tambin producido por NK, L" CD(H y L"M , y es el ppal activador de los macrófagos . La IL$ producida por las NK" es )uien induce la diferenciación a "#2 . Las NK" son L& ya )ue eBpresan un &C7, pero eBpresan tambin marcadores propios de las "$, como C%1F1. ;u &C7 " interact?a con pptidos presentados sino )ue reconoce glucol*pidos presentados por C%1d. ;e encuentran en sangre perifrica, en L; y en otros órganos como el 9*gado. ;eg?n el modo en el cual se activen pueden producir citocinas asociadas a "#! @IFN y "NF> o a "#2 @IL$ y !8>B Activación de LT )'= citotóicos: re)uiere de 2 seJales: reconocimiento antignico por el &C7 y
percepción de se(ales coE. El tenor de coestimulación re)uerido es N )ue el de un L& C%<= virgen. 6 travs de su interacción con & C%<= espec*ficas para el 6g, la C% incrementa la eBpresión de molculas 24
coE. En consecuencia, la & C%<= eBpresa más C%<L, )ue interact?a con C%< en la C% y se incrementa la eBpresión de C%>U>F. 6?n cuando la coestimulación resulte suficiente, se re)uiere la colaboración de las & C%<= para generar y mantener las C%>= de memoria. Las " CD(H desempe(an un papel central en la inmunidad antiviral y participan en la respuesta inmune contra ciertas bacterias y par:sitos intracelulares . La inmunidad conferida por las & C%>= se e8erce: destruyendo # infectadas +citotoBicidad y produciendo un amplio grupo de citocinas y )uimiocinas. )itotoicidad: la activación, eBpansión clonal y diferenciación a & ci.totóBicos se completa D d*as luego de encontrar el 6g. %urante este per*odo, las & C%>= sS gran'imas y perforinas. Los L& C%>= efectores abandonan el L; y se dirigen a los te8idos inflamados, en busca de # infectadas por el patógeno )ue dio lugar a su activación. Los L& citotóBicos contactan con las # del te8ido, infectadas o no, a travs de interacciones no espec*ficas. articipan L!61, C651 y G. Esta interacción es transitoria, a menos )ue el L& recono'ca el pptido antignico presentado por C5J . En ese caso, se produce un cambio en la afinidad de L!61 por su ligando, )ue tiene como consecuencia la estabili'ación de la unión entre el L& citotóBico y la # diana. ueden destruir a las diana: mediante la liberación de gran'imas y perforinas, o a travs del sistema !asLU!as. Ina ve' )ue descargó el contenido de sus gránulos sobre la membrana de la diana, se separa de sta y puede volver a reconocer y matar otras # infectadas. Las # pueden morir de G maneras: el da(o inducido por agentes )u*micos o f*sicos, como el calor eBcesivo, la falta de G o el da(o de la membrana # mediado por el C65 +complemento, provoca la desintegración o necrosis #, )ue conduce a la liberación del contenido intracelular a la 5EC. Esto suele originar consecuencias per8udiciales para el te8ido normal y promover reacciones inflamatorias. La otra forma es la apoptosis donde, en condiciones fisiológicas, ciertas # del organismo están programadas para morir. La v*a eBtr*nseca es disparada por 7, como el !as )ue eBpresan dominio de muerte. La v*a intr*nseca es inducida por agentes capaces de alterar la permeabilidad de las membranas mitocondriales, lo )ue conduce a la liberación al citosol de agentes proapoptóticos, como el citocromo C. ndependientemente de la v*a, las # )ue transitan este proceso eBpresarán en la cara eBterna de su membrana fosfatidilserina, )ue es reconocida por macrófagos, C% y otras #. Ello conduce a la fagocitosis de las # apoptóticas. Los mecanismos citotóBicos conducen a la apoptosis de la diana y no a su necrosis. Los L" CD(H efectores no re%uieren seJal 2 +como s* los naive para activarse. Les permite destruir # paren)uimatosas infectadas, )ue no eBpresan molculas coE. Los L" CD(H producen IFN y "NF+. El !"_ act?a directamente in9ibiendo la replicación viral e incrementando la eBpresión de C5J , facilitando el reconocimiento del pptido. Cumple un papel crucial en la activación de macrófagos y en la promoción de diferenciación a &91.
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Capítulo /: Inmunidad mediada por ') EBisten K poblaciones de LA: AG +3LA4, A1 y A de la 'ona marginal del ba'o +A5. La población AG es la más abundante en la circulación sangu*nea y en los L;. Los plasmocitos derivados de los LAG son los encargados de producir 6cs contra 6gs proteicos. 7e)uieren no sólo reconocer el 6g a travs de la g de superficie, sino tambin recibir se(ales coE por L&9G )ue reconocen en los AG al pptido antignico unido a C5J . Las otras G poblaciones de LA pueden diferenciarse y producir 6cs sin necesidad de recibir se(ales de los L&9G. 6mbos + =! y =1 cumplen un papel relevante en la defensa contra bacterias encapsuladas . Linfocitos A1: son las 1º # A )ue se generan durante el desarrollo embrionario y el 9*gado fetal es su ppal productor. revalecen en las cavidades peritoneal y pleuralH son capaces de autorrenovarse localmente, es decir, eBpandirse sin necesidad de contactar con 6gs foráneos. C^CLK cumple un papel fundamental en su migración y 9omingH se eBpresa en las # de las cavidades pleural y peritoneal, en particular en macrófagos y # del omento. ueden abandonar las cavidades corporales utili'ando la red de linfáticos del omento y el diafragma, y regresar nuevamente desde la sangre atravesando los capilares sangu*neos presentes en los agregados linfoides del omento, sitios de tráfico leucocitario activo. oseen un patrón de migración propio y eBpresan en la superficie altos niveles de g5 +6cs naturales y ba8os de g%. La ppal función de los =! es la producción de 5cs dirigidos contra 5gs bacterianos no proteicos, como polisac:ridos, fosfatidilcolina y L7. 6 estos 6gs se los denomina 35gs " independientes de tipo 2 4 +&G y se caracteri'an por presentar epitopes repetidos con capacidad de inducir un entrecru'amiento marcado del AC7. Esto conduce a su activación, sin colaboración de &9G. Esta activación no es suficiente para )ue los A1 se diferencien a # productoras de 6cs. Es necesario )ue reciban se(ales +a?n no identificadas por parte de los L&. Las C% tambin son capaces de promover la activación de los A1. /0u determina )ue los A1 ad)uieran un repertorio )ue les permita interactuar preferentemente con 6g &G2 En el 9*gado fetal, los precursores A utili'an durante el reordenamiento R+% los genes RJ más próBimos a la región . 6demás, no se producen inserciones de nucleótidos sin templado, ya )ue la &d& no se eBpresa en el feto. articipan tambin en la depuración de # apoptóticas y en la vigilancia inmunitaria contra los tumores. Los A1 producen 6cs naturales al ser activados por est*mulos poco conocidos y se diferencian a plasmocitos en respuesta al reconocimiento de 6gs polisacáridos, lip*dicos y proteicos. &ambin secretan g6, -G y @ -1. -ran parte de la g6s presente en las mucosas resulta de la activación de A1 por bacterias comensales. Los plasmocitos responsables de su secreción provienen de los A1 de la cavidad peritoneal. Estos migran al -L mesentrico donde proliferan y se diferencian a plasmocitos, para dirigirse a los te8idos linfáticos asociados con mucosas. Los AG producen g- +no g6 srica contra bacterias comensales en respuesta al ingreso de stas en la circulación. Linfocitos A5: están especialmente adaptados para producir N cantidades de g5 espec*fica en los 1º K< d*as luego de la estimulación antignica. La ar)uitectura de la 5 reduce el flu8o sangu*neo y permite un contacto *ntimo entre los 6gs y las # efectoras. La situación central del ba'o en el sistema circulatorio posibilita )ue los A5 sean de los 1º en entrar en contacto con los 6gs )ue circulan por la sangre. Ina ve' activados, se convierten rápidamente en plasmoblastos y se dirigen a la periferia de la lámina periarterial linfática donde proliferan activamente formando focos de # plasmáticas, encargadas de secretar los 1º g5. El complemento y sus 7 representan un papel crucial en la activación de los A5. En ausencia de CK, los A5 no pueden unirse al 6g de manera eficiente, lo )ue produce una fuerte reducción de los niveles de 6cs espec*ficos contra polisacáridos. Los ni(os @ G a(os tienen escasa respuesta a las infecciones por bacterias encapsuladasH la incapacidad para producir 6cs 26
antipolisacáridos bacterianos parece radicar en la inmadure' de los A5, )ue eBpresan muy ba8os niveles de C7G +CG1. Los =! y =1 son cruciales entonces, como 1º l*nea de defensa antibacteriana . Los A1 son ideales para responder a patógenos )ue ingresan a travs del intestino o las v*as respiratoriasH los A5 responden eficientemente contra patógenos )ue se 9allan en la sangre. 7epresentan un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa. Activación de L2: el 1º paso consiste en el reconocimiento del 6g por parte de la g de superficie del AC7. &iene G consecuencias: a transduce se(ales de activación al interior del LAH b media la endocitosis del 6g y su procesamiento por la v*a eBógena. ;e eBpresan sobre la superficie del LA con C5J , pptidos derivados del 6g )ue serán reconocidos por &9G espec*ficos. Es necesaria una Gº se(al proveniente del &9G espec*fico: Colaboración "=: los LA y &9G deben reconocer epitopes antignicos en el mismo 6g +reconocimiento ligado. "o significa )ue recono'can el mismo epitopeH pero es crucial )ue el pptido provenga del mismo 6g para )ue la Gº se(al se genere sobre el LA )ue 9a endocitado el 6g y no sobre otro. El reconocimiento por parte del &C7 del pptido, induce en el &9G la eBpresión de CD$)L. Esta reconoce en la membrana del LA a CD$). La unión permite la entrada del LA )ue 9a reconocido al 6g en el ciclo #. Es necesario tambin )ue los "#2 secreten IL$ , la cual interact?a con 7 del LA. !ormación del centro germinal: los LA naive )ue ingresan en el -L atravesando las JER son atra*dos 9acia los fol*culos 1º por C^CLK, secretada por las C!%. Cuando un LA naive entra en contacto con el 6g a travs de su AC7, aumenta la eBpresión de CC7T, espec*fico para CCL1W y G1, predominantes en la 'ona paracortical & del -L e inicia la migración 9acia esa región. En ausencia de L1G, los L& )ue se activaron en respuesta al 6g presentado por las C6 se diferencian a &9G y migran 9acia el borde del fol*culo. 6ll* interact?an con los LA espec*ficos, se produce la colaboración &A y am%as po%laciones proliferan durante varios d*as. 6lgunos de los LA abandonan este 1º foco de proliferación y se dirigen a la mdula del -L diferenciándose en plasmocitos, )ue producen los 1º 6cs g5. tros migran 9acia el interior del fol*culo 1º atra*dos por C^CLK. Ina ve' en el fol*culo, los LA siguen proliferando y dan lugar al centro germinal @C/> . 6 estos LA proliferantes se los llama centroblastos. %espla'an a los LA en reposo )ue conforman el fol*culo, los cuales se disponen formando la 'ona del manto alrededor del n?cleo de # proliferantes. Los C- se desarrollan 1 semana despus de la estimulación antignica. Están compuestos por centroblastos +'ona oscura, L& C%<= y C!%. Los L& C%<= foliculares no se polari'an en &91UG y pueden secretar L< o !"_. En el C-, los genes )ue codifican las cadenas J y L de la g sufren modificaciones +9ipermutación somática y cambio de isotipo )ue darán como resultado la producción de 6cs de N afinidad por el 6g y de isotipo diferente a g5. 1ipermutación som$tica 1(": es un mecanismo por el cual la porción variable de las cadenas J y L de las gs sufren mutaciones puntuales con una alta tasa. Luego decada mitosis, las # 9i8as eBpresan porciones R+% diferentes del LA )ue les dio origen. Constituye la base molecular de un proceso muy venta8oso: la generación de 6cs de mayor afinidad a medida )ue progresa la respuesta 9umoral +maduración de afinidad . nvolucra la ruptura de las 9ebras de 6%" y la incorporación de 3errores4 durante la reparación. curre luego del contacto con el Ag, a diferencia de la recombinación somática )ue tiene lugar durante la maduración de LA en 5. Los centrocitos eBpresan en su membrana g mutadas. Como se producen al a'ar, muc9as son per8udiciales. tras @ la capacidad de reconocimiento del epitope antignico. En el C- se encuentran muc9os macrófagos encargados de fagocitar a los centrocitos apoptóticos. 6lgunas mutaciones van a N la afinidad de la g por el 6g y serán los LA )ue 9an sufrido stas, los )ue sean seleccionados en el C-. Los centrocitos están programados para morir por apoptosis en un tiempo corto, a menos )ue reciban se(ales de supervivencia enviadas por &9G espec*ficos. Los centrocitos pueden unirse directamente con un 6g )ue se encuentre en forma soluble. ;i el 6g forma un comple8o inmune, se une a la superficie de la C!% a travs de 7 para complemento o 7!c. El centrocito podrá reconocer al 6g sobre la superficie de la C!%, y deberá 3arrancárselo4 a fin de endocitarlo y presentarlo a los &9G. Las se(ales de supervivencia involucran el aumento de la eBpresión de molculas antiapoptóticas de la flia AclG, en particular de AclBL, y de la π !as comple8ada con c!LL +impide activar a la caspasa >. ;i el centrocito no logra interactuar con el & C%<=, c!LL se degrada y se activa la caspasa. Cambio (switch) de isotipo de Ig: se produce en el C- y depende de la interacción CD40CD40 3 y las citocinas li%eradas por T8< . 6 medida )ue se resuelve la infección, el C- se 9ace cada ve' menor 9asta volverse indistinguible. curre luego del contacto antigénico . Los 1º 6cs producidos en una respuesta 9umoral son siempre g5, pero a medida )ue progresa la respuesta comien'an a observarse 6cs de igual especificidad pero de distintos isotipos. Es consecuencia de la asociación de la porción R% de la cadena J con una porción constante diferente de la cadena k. Las regiones de s[itc9 son imprescindibles para )ue se produ'ca la recombinación del 6%". Con respecto a la en'ima 3citidina desaminasa inducida por activación4 +6%, su deficiencia no sólo blo)uea por completo el cambio de isotipo de g, sino tambin la J;. Es capa' de modificar el 67" al convertir la citidina en uracilo por 27
desaminación +edición del 67". La desaminación del 67"m por la 6% dar*a como resultado una π )ue rompe el 6%" reclutando luego el sistema de reparación )ue incorpora 3errores4. 'iferenciación de centrocitos a L2 de memoria o plasmocitos : los centrocitos )ue 9an sobrevivido al proceso de selección dan lugar a G tipos de #: plasmoblastos, )ue abandonan el C- para completar su diferenciación a # plasmáticas productoras de gs de N afinidad, y L= de memoria. En la decisión inciden varios factores: a la afinidad del AC7 por el 6gH los centrocitos )ue eBpresen 7 de N afinidad tenderán a diferenciarse a plasmoblastosH b durante la colaboración &A, las se(ales transducidas en el LA a travs de C%< favorecen la diferenciación a un fenotipo de memoria. Las transducidas a travs de B<L +ligando de B< en L& favorece la diferenciación a un fenotipo plasmoc*ticoH c mientras )ue la L1 favorece la diferenciación a # plasmática, la L< favorece la diferenciación a # de memoria. La eBpresión del !& Alimp1 es suficiente para inducir la diferenciación en plasmocito secretor de g. En la membrana del plasmocito desaparecen las molculas responsables de la activación antignica, como AC7, C%1W, G1 y GG, C5J . 6 su ve', eBperimentan un N notable en la relación citoplasmaUn?cleo, dado )ue deben sS N cantidades de g, presentando un 7E- prominente y vacuolas secretorias. La reeBposición al 6g induce una rápida y masiva eBpansión clonal de los LA de memoria, generándose entre > y 1 veces N n?mero de plasmocitos )ue en la respuesta 1º. Los LA de memoria eBpresan AC7 de N afinidad por el 6g como consecuencia de su paso por el C- y niveles incrementados de C5J . ;i los niveles de 6cs en circulación son suficientemente altos, el reingreso del 6g no genera una respuesta Gº, ya )ue los 6cs son capaces de neutrali'arlo favoreciendo su inmediata depuración por el sistema mononuclear fagoc*tico. ;i no son suficientes, los LA de memoria )ue eBpresen AC7 de N afinidad son los 1º en ser activados. En el 9ombre, alrededor del < de los LA circulantes suelen ser de memoria, ya )ue eBpresan C%GT y poseen g de superficie con su porción variable 9ipermutada. ;in embargo, casi la mitad de stos eBpresan g5 y %, es decir, no sufrieron cambio de isotipo. 6 su ve', stos comparten el fenotipo y la eBpresión gnica de los A5. or ende, se puede pensar )ue el proceso de J; )ue sufren los A5 es anterior al encuentro con el 6g +se da durante la ontogenia y tiene como ob8etivo generar N diversidad de g. Esta 9ipótesis se basa en la presencia de A5 en pacientes con sndrome de #iperIg1, los cuales no pueden formar C-, y en la J; de los A5 de ni(os @ G a(os, los cuales no podr*an montar una respuesta contra 6gs &G. Acs: isotipos: la Ig1 representa un papel central en los mecanismos de defensa en el compartimiento vascular, gracias a su estructura polimrica, )ue le otorga N capacidad para actuar como 6c neutrali'ante y para activar la RC del complemento. La Ig/ act?a tanto en el compartimiento vascular como en el eBtravascularH tiene capacidad de funcionar como 6c neutrali'ante y activador de respuestas inflamatorias poderosas, y de activación de respuestas # a travs de los 7!c eBpresados en los leucocitos. 7epresenta una 1º l*nea de defensa en el reciAn nacido , ya )ue es la ?nica g capa' de atravesar la placenta. &odas las subclases de g- eBcepto la g-<, pueden activar la RC del complemento. La Ig5, ba8o la forma secretoria +g6s cumple un papel fundamental en los mecanismos de defensa antimicrobianos operativos en las mucosas, donde act?a como 6c neutrali'ante. La Ig6 participa en el desarrollo de fenómenos de alergia y anafilaBia, y cumple una función importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial, merced a su capacidad de inducir la activación de los mastocitos mediante el 7!c. Los sitios ppales donde se activa la respuesta 9umoral en el intestino son las placas de eyer y los -L mesentricos. &anto las como los fol*culos linfoides aislados están compuestos de un epitelio )ue contiene # 5, encargadas de ingresar los 6gs desde la lu' intestinal y provocar la activación de los LA. ;i se trata de 6gs & dependientes, los LA recibirán colaboración de &9G espec*ficos, dando lugar a C-, en los )ue los LA sufren J; y cambio de isotipo a g6. Los LA g6= migran a los -L mesentricos y a la lámina propia, donde diferenciados en plasmocitos, secretan N cantidades de g6 espec*ficos. Las C% activadas por L;, !"_ o !", N la eBpresión de A6!!. 6l unirse ste al 7 del LA, se transmiten se(ales de activación las )ue producen la inducción de la 6%. En presencia de &-!M, esta interacción LAC%, independiente de C%<C%<L, favorece el cambio de isotipo a g6. 6 fin de llegar a su lugar de acción, la g6 debe atravesar el epitelio. El d*mero se une a un 7 eBpresado en la superficie basolateral del epitelio, denominada 3poli g4. El comple8o es internali'ado y transportado 9acia la superficie apical en una ves*cula de transporte +transcitosis. 6 nivel apical, el polig se escinde por proteasas y libera la región eBtracelular, )ue permanece asociada con la g6. Este componente adicional, denominado 3componente secretorio4, parecer*a proteger al 6c de las proteasas. La Ig5 N activa la ?C del complemento H es capa' de activar respuestas inflamatorias en leucocitos 5", monocitos y macrófagos, a travs de los 7!c, siempre )ue 9aya interactuado con el 6g. La IgD se eBpresa 8unto con la g5, sobre los LA maduros donde act?a como 7 antignico. ;e desconoce su función. &nteracción Ag>Ac: involucra enlaces no covalentes y constituye una reacción reversible. ntervienen fuer'as electroestáticas, 9idrófobas, ptes de J y de Ran der Zaals. Los comple8os inmunes, sobre todo los formados por g-, son reconocidos por macrófagos presentes en el 9*gado, ba'o y pulmones a 28
travs de los 7!c_. La disposición de los fragmentos !c, particularmente su cercan*a espacial, les permite activar el C1) y microagregar los 7!c. 6cs monoclonales: la respuesta fisiológica al ingreso de un 6g es siempre policlonal, ya )ue, a?n cuando se trate de un ?nico epitope, es muy probable )ue 9aya más de un clon de LA con capacidad para reconocerlo. El fundamento de la tcnica de producción de 6cs monoclonales consiste en fusionar # de mieloma de ratón con LA de un ratón inmuni'ado con el 6g de inters. Los 9*bridos resultantes proliferan indefinidamente y secretan 6cs espec*ficos 9acia el 6g empleado en la inmuni'ación. La ingenier*a gentica de 6cs permite transplantar las regiones C%7 del 6c monoclonal murino a una g 9umana. %e este modo, los 6cs producidos preservarán su especificidad original disminuyendo su inmunogenicidad.
Capítulo /I: (r0fco linocitario Los linfocitos nativos, una ve' maduros, pasan a la circulación sangu*nea, para eBtravasarse en los L;. ;i no encuentran a su 6g espec*fico en estos órganos, retornan a la circulación sangu*nea a travs de los vasos linfáticos eferentes y el conducto torácico. En menos de 9ora, volverán a eBtravasarse en un nuevo L;. Los plasmoblastos pueden diferenciarse localmente en clulas plasmáticas ssiles, )ue permanecen en el L; o pueden abandonarlo a travs del linfático eferente y por el conducto torácico ingresar en el torrente sangu*neo para poblar sitios distantes, como la 5, la piel y las mucosas. Los LA de memoria tambin sufrirán recirculación entre la sangre, el L; y la linfa. ?La linfa. Los capilares de la mayor*a de los te8idos son permeables, por lo )ue en un adulto saludable, aproBimadamente G litros de l*)uido pobre en π permea diariamente al espacio eBtravascular. 6lrededor del W de ste es reabsorbido localmente, mientras )ue los G litros restantes retornan a la circulación a travs de una red intrincada de vasos linfáticos. Estos contienen válvulas )ue sólo permiten el flu8o unidireccional de la linfa a trvs de los -L 9acia el cora'ón. Los pe)ue(os vasos linfáticos colectan la linfa intersticial, encau'ándola sucesivamente 9acia vasos de mayor tama(o, para derramar su contenido a travs del conducto torácico en la vena subclavia i')uierda. La linfa proveniente de sectores ubicados por encima del diafragma retorna a la circulación a travs del conducto broncomediastinal o el tronco linfático derec9o. El reconocimiento por parte de las C% de citocinas inflamatorias como el &"! y la L1, producidas por los macrófagos activados, mastocitos y )ueratinocitos en respuesta a la infección, estimula su migración a los -L locales. En ausencia de inflamación, los precursores de las clulas de Langer9ans +C% son reclutados gracias a la producción de la )uimiocina CCLG por los )ueratinocitos. En condiciones inflamatorias, L1 y &"! incrementan marcadamente la producción de CCLG, estimulando el rápido reclutamiento de un mayor n?mero de C%. In mayor reclutamiento de precursores permitir*a entonces, compensar la prdida de C% ocasionada por su emigración a los ganglios drenantes. 6 diferencia de las C%, el ingreso de los linfocitos en los L; ocurre a travs de vnulas poscapilares denominadas 3vnulas de endotelio alto4 o JER. Estas eBpresan molculas de ad9esión y )uimiocinas )ue no son eBpresadas en otros endotelios, en particular, sialomucinas sulfatadas y sialiladas. Las molculas eBpresadas por el linfocito se llaman 3receptores de 9oming4, dado )ue son las )ue dirigen al linfocito al sitio donde debe eBtravasarse. 6 eBcepción del ba'o, todos los L; contienen JER, por lo general ubicadas en las áreas paracorticales o áreas & de los L;. El ba'o no re)uiere mecanismos de ad9esión, pero s* re)uiere la participación de )uimiocinas para )ue los linfocitos se localicen adecuadamente. Cascada de eBtravasación linfocitaria: el proceso de migración sitio espec*fico, tambin denominado 38oming4, está determinado por el patrón de eBpresión de molculas de ad9esión y de 7 de )uimiocinas en el linfocito y la eBpresión de sus contra7 y )uimiocinas en el te8ido. Los pasos incluyen: rolling V ad9erencia estable V transmigración. El rolling involucra la interacción de la Lselectina, eBpresada por todos los linfocitos v*rgenes +7 de 9oming, con las adresinas vasculares +sialomucinas endoteliales. El siguiente paso, la ad9erencia estable, re)uiere )ue el linfocito reciba antes una se(al )ue le permita activar a sus integrinas. Esta se(al es mediada por las )uimiocinas CCL1W y CCLG1. La CCLG1 +;LC es producida por las clulas endoteliales de las JER y suele ser eBocitada e inmovili'ada en su cara luminal por unión a los -6-s. La CCL1W es producida por C% y estromales del área & y transportada por transcitosis a la cara luminal de las JER donde tambin se inmovili'a. El 7 para stas, 29
el CC7T, es eBpresado constitutivamente por los linfocitos v*rgenes. La integrina )ue media la ad9erencia estable del linfocito es L!61, )ue reconoce a sus ligandos C651 y G eBpresados en el endotelio vascular. En los te8idos linfoides asociados con el intestino, el reclutamiento linfocitario depende de la eBpresión de la integrina , como los tractos respiratorio y urogenital, pero no el tracto intestinal. La eBpresión con8unta de CC7W, CC71, o CCLGD +ligando del CC7W 8unto con 5adC651 o RC651. &al es el caso de todos los te8idos mucosos.
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Capítulo /III: %egulación de la respuesta inmune: tolerancia y omeostasis 6 un ratón perteneciente a una cepa 6 se le implantaron antes de su nacimiento, # alognicas provenientes de un ratón A. Cuando el ratón 6 alcan'ó el estado adulto, aceptó +no rec9a'ó el in8erto de piel proveniente de la cepa A. La supresión de la reacción de rec9a'o fue espec*fica: aceptaba el in8erto proveniente de A pero no el de C. La ad)uisición de tolerancia re)uirió )ue las # A se implanten en 6 antes de )ue el sistema inmune de 6 madure +antes del nacimiento, y la interacción de las # inmunes inmaduras de 6 con # A. La administración de # no toleri'adas fue capa' de romper el estado de tolerancia. La tolerancia inmunitaria se define como la falta de respuesta inmune a un 5g, provocada por la exposición anterior a AseB Tolerancia central 2 y T: en el estadio A inmaduro se induce la tolerancia central frente a 6gs propios.
Los LA inmaduros )ue no reciben se(al a travs de su AC7 +no reconocen 6gs propios, emigran con Bito de la 5 para culminar su maduración en el ba'o. Los )ue s* reconocen 6gs propios son silenciados. Los )ue perciban una se(al antignica de N intensidad morirán por apoptosisH los )ue perciban una se(al moderada entrarán en un estado de anergia. Estos ?ltimos, si bien emigran de la 5 no serán capaces de activarse y morirán pronto. "o todos los 6gs propios pueden alcan'ar la 5 a fin de protagoni'ar la inducción de tolerancia central A. or lo tanto, un grupo importante de LA )ue emigran de la 5 eBpresan AC7 capaces de reconocer molculas propias. Estas # son controladas mediante mecanismos de tolerancia perifrica, a fin de evitar respuestas autoinmunes. La eBposición de LA inmaduros a 6gs propios se traduce tambin en el silenciamiento de los linfocitos )ue los 9an reconocido. En el timo, los L& )ue recono'can 6gs propios con muc9a afinidad generarán a travs de su &C7 se(ales de N intensidad )ue conducirán a su muerte +selección . In grupo importante de clones potencialmente autorreactivos podrá escapar a la inducción de tolerancia central. Tolerancia periférica en los LT: normalmente, estos clones se encuentran silenciados, pero la inmuni'ación en presencia de un adyuvante desencadena su activación, eBpansión y la respuesta autoinmune. EBistir*a un mecanismo perifrico de deleción clonal, por fuera de los L )ue permitir*a el silenciamiento definitivo de clones autorreactivos. EBisten sitios inmunológicamente privilegiados en la capacidad de aceptar alotrasplantes sin generar rec9a'o. E8s. son la cámara anterior del o8o, el cerebro y los test*culos. Los 6gs locali'ados en estos sitios s* acceden a los L; y son presentados a los L&. ;in embargo, la presentación antignica no induce respuestas & efectoras, sino la tolerancia. ;e observó )ue la presentación de stos se asocia con la producción de &-!M, un inmunosupresor. Con respecto a las # &7, su depleción conduce a enfermedades autoinmunesH anormalidades genticas resultantes en un defecto de las &7 constituyen la causa 1º de enfermedades autoinmunes. Estas # desempe(an un papel central en la regulación de la respuesta inmune antimicrobiana y antitumoral, al in#ibir la activación y expansión de "#!, "#2 y " CD(H . Las &7 naturales eBpresan C%<= C%GD= y !^KH las inducibles incluyen las tipo y las &9K. &7 naturales: en la sangre perifrica representan un 1 de los L& C%<=. %esempe(an un papel central en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio. Las & C%<= ad)uieren la C%GD en el timo, durante el estadio ;. La eBpansión de L& se atribuye a una función no redundante de la LG, )ue es la de inducir una se(al esencial para la generación de &7. EBpresan constitutivamente C%FGL, C%1K, C%1DG, el 7 inducible por -C y el CC7<. El !^K es un gen )ue codifica a la escurfina, un represor de la transcripción y regulador de la activación de los L&. ;on producidas en el timo y emigran como una población & madura. EBpresan 7 de )uimiocinas y molculas de ad9esión )ue les permiten acceder a L; y tambin a te8idos inflamados. En diferentes tipos de neoplasias, se demostró un N 31
n?mero de L& C%<=C%GD=. n9iben la activación, eBpansión y producción de citocinas por &91, G y & C%>=. 6 fin de e8ercer su actividad supresora, deben ser estimuladas a travs de su &C7 pero re)uieren @@ O6gP. Itili'an K mecanismos: a liberación de citocinas supresoras, L1 y &-!MH b inducción de una se(al in9ibitoria directa sobre & C%<= y C%>=H c in9ibición de la actividad C6 por parte de las C%. &7 inducibles de tipo 1: tambin in9iben la activación, eBpansión y producción de citocinas por &91, G y & C%>=. 6 diferencia de las &7 C%<=C%GD=, no provienen de un lina8e desarrollado en el timo, sino )ue ad)uieren su perfil supresor luego de activarse por el 6g en los L;. 7roducen IL!) y "/F0, no as* L1G. ;u inducción es dirigida por )' semimaduras presentes en los L;. &7 inducibles tipo &9K: la administración de un 6g por v*a oral o la estimulación in vitro de # & C%<=C%GD= en presencia de &-!M, induce la generación de & C%<= productoras de "/F0 +# &9K. Controlan la respuesta " dirigida contra componentes de la flora comensal . El &-!M e8erce su actividad supresora in9ibiendo la diferenciación de L& C%<= y C%>= naive en # efectoras y suprimiendo la actividad de stas, cuando ya se 9an diferenciadoH blo)ueando la eBpresión de los !& -ataK y &bet, e in9ibiendo la funcionalidad de las C%. C% tolerognicas: al arribar a los L;, la presentación de los 6gs podrá conducir al desarrollo de una respuesta inmune vigorosa o a la toleri'ación del clon )ue 9a reconocido al 6g. Esto dependerá de la 9istoria de la C% en el te8ido, sobre todo de las se(ales percibidas o no, a travs de 7 responsables de desencadenar la maduración de las C%. 6l llegar a los L;, las C% maduras activan a las & C%<= y gu*an su diferenciación. or el contrario, en ausencia de seJales inflamatorias , una población de C% iniciará su migración a los L; donde residirán como )' semimaduras o en estado estacionario. EBpresan niveles reducidos de C%<, >U>F, ba8a producción de L1G y alta de L1H provienen de los te8idos y se dirigen por v*a linfática 9acia el área paracortical de los L;, sin alcan'ar su madure'. 6l contrario, las C% )ue migran desde los te8idos inflamados reconocen a travs de su &L7 componentes microbianosH en consecuencia maduran y producen citocinas, entre ellas la IL&, capa< de blo%uear la acción in#ibitoria mediada por las "4 . La presentación antignica por parte de estas C% conducir*a al silenciamiento, transitorio o permanente, del clon activado. La presentación de 6gs propios por C% inmaduras parece ser fundamental en el mantenimiento de la tolerancia a auto6gs. Ina ve' en el -L, las C% semimaduras, porespuestadoras de auto6gs captados en periferia, podrán provocar la deleción o la anergia de los L& espec*ficos. &ambin son capaces de inducir la diferenciación en &7 o &9K. tra forma de inducción de tolerancia se relaciona con la capacidad de las C% de secretar indolamina G,KdioBigenasa +%, responsable de la degradación del triptófano. Las C% maduras )ue eBpresan % poseen una notoria capacidad para suprimir respuestas & in vivo e in vitro. La inducción de % puede ser motori'ada por el entrecru'amiento de C%>U>F. La capacidad inmunoestimuladora de la C% es tambin in9ibida por L1. tros factores )ue afectan son los -C y el &-!M. Tolerancia periférica en los L2: los AC7 de los A&r1 sufren un proceso de selección + si reciben se(ales por reconocer molculas propias en el ba'o. 6s* los LA autorreactivos )ue sobrevivieron a la inducción de tolerancia central en la 5 no continuarán su desarrollo. Los sobrevivientes darán lugar a los A&rG, )ue se ubican en los fol*culos esplnicos. ara )ue esta población alcance el estadio A maduro es necesaria la percepción de se(ales de supervivencia a travs del AC7. A6!! representa un factor indispensable para la normal transición de los A&r1 a A&rG y su posterior transición a A maduros. ;u producción en niveles elevados parecer*a ser central en el desarrollo de diferentes manifestaciones de autoinmunidad, al favorecer la supervivencia, activación y eBpansión de clones autorreactivos presentes en periferia. Los LA capaces de reconocer auto6gs )ue 9ayan escapado a los mecanismos de deleción propios de la tolerancia central, podr*an madurar sin convertirse en peligrosos, ya )ue no contar*an con L& autorreactivos )ue puedan colaborar con ellos para su eBpansión y diferenciación. 1omeostasis de la respuesta inmune antimicro%iana: 9ay )ue tener en cuenta la magnitud de la eBpansión clonal )ue se produce en una respuesta inmune convencional. !rente a ciertas infecciones virales, cerca del D del total de L& C%>= en periferia son reactivos frente a alguno de los epitopes virales. "o todos los individuos responderán del mismo modo frente a un 6g particularH la capacidad de respuesta dependerá de su 9aplotipo y del repertorio A y & )ue eBprese. Los individuos )ue eBpresan ba8a capacidad de responder a un 6g particular, son denominados 3ba8os respondedores4 sólo en relación al 6g anali'ado. La eliminación del 6g priva a las & efectoras de se(ales coE y citocinas, y conduce a una rápida prdida en la eBpresión de π antiapoptóticas. Tolerancia oral: constituye un modelo de tolerancia inducida por la entrada de un 6g por v*a oral, lo )ue genera en los L& un estado de falta de respuesta o tolerancia sistmica 6gespec*fica. %iversos factores, como el tipo de alimentación y las caracter*sticas de la flora comensal, afectan la inducción de tolerancia oral. ;in embargo, el factor cr*tico parece estar dado por la dosis y el protocolo de administración del 6g. 5ecanismos involucrados en la tolerancia sistmica: ]%eleción clonal: por 6gs administrados en NN dosis 32
]6nergia clonal: cuando el L& recibe sólo la se(al 1 ]nducción de &7: las C% de las y de la lámina propia, al capturar el 6g y no percibir se(ales inflamatorias, migrar*an a los L; como C% semimaduras, induciendo la diferenciación en un perfil &7.
Capítulo /I!: #emoria inmunitaria ;e define como la capacidad de recordar una infección pasada, por 6cs circulantes )ue persisten en el tiempo, y por LA y & de memoria. Los LA de memoria, como consecuencia de 9aber sufrido el cambio de isotipo, pueden eBpresar g-, E o 6 +los LA v*rgenes, sólo g% o 5. Los L& v*rgenes eBpresan una isoforma de C%= de memoria se mantiene en función de una proliferación 9omeostática )ue tiende a reempla'ar las # )ue mueren. Comprenden G poblaciones: L& de memoria efectores +&5E y centrales +& 5C. Los & 5E eBpresan un patrón de molculas de ad9esión y 7 de )uimiocinas )ue les permiten ingresar en los te8idos perifricos. 6l ser activados, secretan rápidamente las citocinas efectoras +LG, < yUo !"_. Los & 5C eBpresan N niveles de C%FGL y CC7T, )ue les permite ingresar en el área & de los L;. oseen N capacidad de proliferación frente a la reestimulación antignica en relación con los & 5E. 6?n en ausencia de colaboración & C%<=, los & C%>= naive pueden activarse, eBpandirse y generar una respuesta 1º, pero la generación de memoria & C%> se ve comprometida. La preservación en el tiempo de la memoria & C%>= es dependiente de LT y 1D, y de la eBpresión de sus 7. 5ientras la memoria de # & declina en forma paulatina +vida media: >1D a(os, la respuesta de 6cs se mantiene constante por TD a(os o más.
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Capítulo /!: Inmunidad antiviral Los virus son agentes infecciosos capaces de infectar al 9ombre, los animales, las plantas e incluso, las bacterias y los 9ongos. Carecen de ma)uinaria biosinttica propia, por lo tanto son parásitos intracelulares estrictosH poseen un mecanismo de replicación diferente del empleado por otros microorganismosH su estructura comprende ácidos nucleicos +6%", 67" o ambos protegidos por una cubierta proteica denominada cápside, y en algunos casos una envoltura lip*dica obtenida de las membranas de la # 9ospedadoraH poseen un tama(o pe)ue(o, de G a K nm. Jan evolucionado para transferir su material gentico entre # y codificar información suficiente )ue les permita su propagación continua. )iclo de replicación viral: el 1º de los pasos es la adsorción, )ue involucra la interacción de ligandos virales con 7 #. %istintas molculas de la superficie # pueden servir como 7. El paso siguiente es la penetración seguida del desnudamiento +liberación del ácido nucleico viral. La penetración puede ocurrir por diversos mecanismos: los virus desnudos, por endocitosis, traslocación o pasa8e directo de su ácido nucleico a travs de la membranaH los virus envueltos, por fusión de la membrana con la envoltura viral o por endocitosis. Luego, comien'a la sP de virales por la ma)uinaria biosinttica de la #. 6lgunas participan en la replicación de los genomas progenie y otras conforman la estructura del virus. La mayor*a de los virus con genoma de 6%" replican en el n?cleoH los )ue poseen 67", lo 9acen en el citoplasma. Ina ve' producido el ensambla8e de los genomas progenie y las π estructurales, ocurre la liberación del virus desde la #. ;ucede por brotación de los virus de la membrana o mediante la lisis #. Los virus pueden inducir diferentes efectos sobre las # )ue infectan, a?n cuando " se repli)uen. El da(o # puede ser inducido por el propio virus +da(o directo o por el sistema inmune en respuesta a la infección +da(o indirecto. El da(o directo involucra la alteración de procesos esenciales como: sS de π, de 6%"67" yUo transporte vesicular, inducción o in9ibición de la apoptosisH inducción de la permeabilidad de la membrana. -randes cantidades de componentes virales )ue se acumulan en la # sobre todo de la cápside, suelen resultar tóBicos. 6lgunos virus )ue eBpresan sus π en la membrana pueden causar fusión #. El da(o indirecto está mediado por: & C%>=, & C%<=, 6cs. Modelos de infección: la infección aguda se caracteri'a por la rápida producción de virus infeccioso seguida de una rápida resolución de la infección por el 9ospedador. In e8emplo es la gripe producida por el virus influen'a. En una infección persistente el virus puede ser producido en forma continua o intermitente por meses o a(os. ;e clasifican en: crónicas +producción continua, latentes +producción intermitente, lentas +contacto inicial NN tiempo s*ntomas, o transformantes +alteran mecanismos reguladores del crecimiento #. &nmunidad innata: los ppales efectores son los IFN tipo I y las # NK. La presencia de 67"dc y otros 6gs virales disparan, en el sitio de infección, la producción de los !" y M. Las # "$ pueden inducir la apoptosis de # infectadas. 6l ser estimuladas por los !" , secretan IFN, )ue cumple un papel importante en el desarrollo y la modulación de la respuesta adaptativa. La respuesta innata se pone en marc9a por el reconocimiento de componentes virales por 77: &L7 o 7LC. La activación de los &L7 desencadena una cascada de se(ali'ación )ue culmina con la activación de !& como "!A, 61 y K> o en la inducción de factores reguladores de !" +7!, )ue disparan la transcripción de genes )ue participan en la respuesta antiviral. El 67"dc es un intermediario replicativo de diversos virus y es el 56 más estudiado, &L7K es su 7. ;u eBpresión aumenta en macrófagos, C% y epiteliales en respuesta a infecciones virales, a la presencia de !" y al agregado de un análogo del 67"dc. La ppal 34
función del "L48 es desencadenar la producción de IFN0 . nduce, además, la maduración de C%.
6lgunos &L7 +< y T pueden reconocer 6gs virales no considerados 56. 6lgunos 7LC son empleados por ciertos virus para infectar # y diseminarse. En momentos tempranos, las "$ tienden a limitar la eBpansión viral mientras se desarrolla la respuesta adaptativa. 5uc9os virus, luego de infectar una #, inducen una disminución de la eBpresión de C5J H lo )ue les permite escapar a la acción citotóBica de los L& C%>=. 6demás, al ser las C5J el ppal ligando de los 7 + de las "$, su ba8a eBpresión podr*a convertir a las # infectadas en blancos de la acción citotóBica de las "$. tro mecanismo por el cual las # infectadas pueden transformarse en blancos de "$ es N la eBpresión de ligandos endógenos para 7 += como 5C6. Las infecciones virales inducen la producción de citocinas )ue modulan la actividad citotóBica de las "$, as* como su capacidad de producir !"_. ;e destaca la actividad estimuladora mediada por L1G producida por macrófagos y C% activadas. Los !" se producen en grandes cantidades luego de una infección viral e in9iben la replicación en la # infectada y en sus vecinas. resentan un amplio espectro de actividades biológicas: crecimiento #, diferenciación, apoptosis, respuesta innata y adaptativa. ertenecen a una flia multignica de citocinasH se los agrupa en !" tipo +, M y hH median en forma directa una poderosa acción antiviral, e !" tipo +!"_, modulador de la inmunidad innata y adaptativa. La mayora de las - infectadas con virus sP IFN +0 . El IFN es sP por NK, "#! y " CD(HB La eBpresión de la $ dependiente de 67"dc + 7K4 es inducida por los !" UM. ;u activación lleva al blo)ueo de la sS de π y a la in9ibición de la replicación viral, por fosforilación del e!G. Los !" UM modulan la funcionalidad de # inmunesH promueven: la activación de "$, la diferenciación en &91, la activación de & C%>=, el N de la eBpresión de C5J y , facilitando la presentación antignica. Las CD7 son las Q productoras de IFN IB Estos tambin act?an como un factor )ue promueve la supervivencia de las propias C%. &nmunidad adaptativa: los componentes cr*ticos en la respuesta antiviral son los " CD(H citotóxicos y los 5cs neutrali=. El tenor de molculas coE eBpresadas por las C% maduras presentes en los L; en la mayor*a de las infecciones virales resulta insuficiente. Las C% podrán incrementar la eBpresión a travs de su interacción con las & C%<= espec*ficas. 6 pocos d*as de comen'ado el proceso infeccioso, ya pueden detectarse los 1º & C%>= citotóBicos espec*ficos en el foco. Las # infectadas procesan los 6gs por la v*a endógena y presentan los pptidos a travs de C5J . Los & C%>= )ue llegan al foco vuelven a reconocer los pptidos para los cuales son espec*ficos sus &C7. Esta interacción, )ue no re)uiere molculas coE, dispara la activación de los mecanismos citotóBicos del & C%>=. Ello conduce a la apoptosis de la # infectada y a su eliminación por fagocitos. Luego3 los LT efectores migran al %a0o donde contin@an proliferando , lo )ue provoca un Gº pico de eBpansión de los & C%>= espec*ficos G d*as más tarde. Ystos pueden mediar una acción antiviral sin inducir la apoptosis, mediante la producción de citocinas como !"_ y &"!. UU Los 6gs virales en su forma nativa, son reconocidos por el AC7 de los LA v*rgenes en los L;. En las infecciones locali'adas, los 6gs llegan a los -L por v*a linfática, favorecidos por el edema desarrollado en el foco. En el caso de infecciones diseminadas, tambin acceden al ba'o. Los LA activados se eBpanden clonalmente, se diferencian a plasmocitos y comien'an a sS g5 espec*ficaH mientras )ue otros participan en la formación del C-. Los procesos )ue ocurren en l son dependientes de la colaboración &9G. 5uc9os virus pueden en una 1º fase inducir una respuesta " independiente #umoral )ue no re)uiere la colaboración &9G. 6lgunos 6cs pueden unirse al virus de forma tal )ue impiden la infección de # susceptibles y por lo tanto, la producción de progenie viral. Este proceso se denomina neutrali
Mecanismos de evasión de la respuesta inmune:
a interferencia en la actividad mediada por citocinas 1 evasión del sistema !": la mayor*a de los virus codifican π antagonistas de los !" producción de π 9omólogas al 7 de los !" in9ibición de las v*as de se(ali'ación antagonistas de productos de genes inducidos por !" G interferencia con otras citocinas al in9ibir la producción de citocinas al codificar π 9omólogas de 7 de citocinas al codificar π 9omólogas de citocinas b in9ibición de la actividad de las # "$: algunos virus producen π 9omólogas a las C5J , mediando el silenciamiento de la actividad "$ c interferencia en la eBpresión y función de las C5J: los virus desarrollan estrategias a fin de reducir la eBpresión de C5J y , e in9iben la capacidad # de presentar pptidos a L&. d disminución de la eBpresión de C%<, mediando su endocitosis +"ef e induciendo su degradación proteasómica +Rpu e interferencia viral en la apoptosis: como algunos virus pueden inducirla en la # diana, productos de genes virales, con el fin de subsistir, act?an in9ibindola a nivel de: los 7 de muerte las caspasas 9omólogos de AclG f infección en sitios privilegiados 3ocultos4 a la respuesta inmune: infección latente, por e8, en neuronas de ganglios sensoriales. Jay situaciones capaces de promover la reactivación viral: lu' IR, tratamiento con -C, estrs, etc. El virus reactivado alcan'a las # epiteliales por la v*a aBonal, donde es controlado por la respuesta adaptativa. g producción de análogos de 7!c_ y retención, a travs de ellos, de virus infecciosos por C!%, las cuales retienen los comple8os 6g6c en los fol*culos del L;. 9 variación antignica: los virus pueden mutar las secuencias )ue codifican los epitopes reconocidos por L&. La prdida de estos epitopes 9ar*a )ue los L& efectores y de memoria no recono'can las nuevas variantes virales )ue no los eBpresen. Las mutantes virales pueden aparecer luego de la eliminación del virus salva8e por el sistema inmune. ueden tambin mutar las secuencias )ue codifican los epitopes reconocidos por los LA, lo )ue lleva a )ue los 6cs ya producidos se muestren incapaces de reconocer los epitopes )ue originalmente indu8eron la activación A. El virus influen'a, posee un genoma de 67" segmentado en > fragmentos y G glucoπ: 9emaglutinina +J6 y neuraminidasa +"6, eBpresadas en la envoltura viral, responsables de la unión del virus a los 7 #. La variación antignica en ste caso puede suceder por G mecanismos: cambios menores + drift, o mayores + s#ift. Los cambios menores se producen por errores de la polimerasa viral, )ue no tiene actividad correctora. Los mayores, se deben a la ad)uisición de nuevas π eBpresadas en la envoltura viral, por la segmentación del genoma, )ue permite la reasociación de segmentos de distintos virus luego de la coinfección. ;uele ocurrir en 9ospedadores no 9umanos, sobre todo aves y cerdos. El virus 9umano podr*a infectar cerdos en el marco de una coinfección con el virus aviario. Esta posibilitar*a la reasociación de fragmentos genómicos de ambos virus. Los nuevos virus muestran cambios notables en sus π de superficie y no son reconocidos por las # de memoria. ;uelen provocar epidemias y pandemias graves. La recombinación es otro mecanismo )ue genera variación antignica. uede ocurrir cuando la polimerasa cambia los moldes + copy c8oice durante la replicación, com?n en virus de 67". i evasión del complemento: las π 9omólogas al 7!c_ interact?an con el !c de g-s )ue 9an reconocido epitopes virales y pueden blo)uear los sitios reconocidos por el C1) de la RC, e in9ibir su activación. tros virus producen π reguladoras de la actividad del complemento.
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Capítulo /!I: Inmunidad antiparasitaria Los parásitos se clasifican en proto'oos y 9elmintos. Los proto'oos son microorganismos uni# mayoritariamente intracelular. Los 9elmintos son parásitos multi# eBtracelular. Comparten caracter*sticas biológicas: a ciclos de vida comple8os, con estadios en los cuales cambian su morfolog*a, composición antignica y tropismo tisularH b cronicidad de las infecciones )ue producen, ya )ue pueden permanecer en el 9ospedador meses, a(os o toda la vidaH c algunas infecciones parasitarias pueden presentarse en forma asintomática durante un per*odo prolongado en el cual el agente infeccioso contin?a replicándose. &nmunidad innata
5ecanismos 9umorales: la R6 del complemento funciona como 1º l*nea de defensa contra parásitos eBtracelulares. ;u activación induce una reacción inflamatoria local, favorece la fagocitosis de los parásitos opsoni'ados y a travs del C65, induce la destrucción del patógeno. Los parásitos suelen eBpresar en su superficie residuos manosa, )ue al ser reconocidos por la 5AL +lectina )ue une manosa inician la RL del complemento. EBisten otros factores solubles )ue act?an como 1º barrera, y son los factores l*ticos espec*ficos para tripanosomas +&!LH su actividad peroBidasa sugerir*a )ue la lisis estar*a mediada por da(o oBidativo. 5ecanismos #: la fagocitosis por macrófagos participa en la 1º l*nea de defensa contra los proto'oos. Los parásitos son captados por estas #, a menudo como consecuencia de la opsoni'ación por complemento, pero tambin por su interacción con otros 7, como 7LC. %entro de los macrófagos, los parásitos deben enfrentarse a la 9ostilidad )ue representa el estallido respiratorio y el microambiente de los lisosomas. El N tama(o de los 9elmintos impide )ue sean fagocitados, pero los macrófagos pueden intervenir en su destrucción cuando son activados por mediadores generados por la inmunidad adaptativa. Los eosinófilos, )ue con frecuencia se acumulan en te8idos luego de su infección por 9elmintos, intervendr*an en la erradicación a travs de la liberación de sus gránulos +π tóBicas y la producción de 7 +CC%6. El n?mero y la capacidad citotóBica de las NK se incrementan en infecciones parasitarias. 6l ser activadas por L1G producen N cantidades de !"_ y &"!, )ue act?an de modo sinrgico sobre los macrófagos incrementando su potencialidad microbicida. Las "$ pueden e8ercer su acción antiparasitaria por mecanismos clásicos de citotoBicidad. Las # "$& y los L& con &C7_` tambin pueden secretar citocinas y mediar una respuesta rápida frente a las infecciones parasitarias. ]En los proto'oos, los l*pidos de ancla8e del tipo glucosilfosfatidilinositol +- constituyen un grupo importante de 56. &L7G podr*an ser los 77 involucrados en el reconocimiento de - y en la v*a de se(ali'ación. &L7< contribuye al control de la infección. En el 9elmintos, el reconocimiento de 56 estar*a mediado por un 7 diferente de los &L7. 5uc9os gusanos poseen π altamente glucosiladasH stas cadenas disparan la respuesta innata. Los parásitos, como las bacterias, activan a las C6. &nmunidad adaptativa
arásitos intracelulares: en relación con los mecanismos efectores mediados por & C%<=, la secreción de citocinas cumple un papel esencial en la activación de las # efectoras yUo infectadas y la eliminación del parásito. El IFN induce la eBpresión de i"; y la generación subsecuente de 7" por las # infectadas. Los L" CD(H son importantes para el control de infecciones en las cuales el parásito 37
infecta # no fagoc*ticas )ue eBpresan sólo C5J . arecen ser clave en la ad)uisición de resistencia frente a las reinfecciones. %estruyen a las # infectadas, incapaces de eliminar el parásito +!asU!asLH permitir*an la liberación de los parásitos y su captura por # fagoc*ticas profesionales. Los parásitos intracelulares presentan etapas eBtracelulares breves, durante los per*odos iniciales de la infección y al intentar invadir nuevas #. En estos per*odos, son susceptibles al ata)ue de los 6cs )ue restringen la infección al favorecer la captura de microorganismos por # fagoc*ticas y Uo blo)uear la invasión de nuevas #. arásitos eBtracelulares: las estrategias son: muerte directa por mediadores tóBicos V inducción de alteraciones en la migración parasitaria V eBpulsión de los parásitos de los te8idos 9ospedadores V in9ibición de la producción de 9uevos. La resistencia frente a los 9elmintos intestinales se correlaciona con la capacidad de montar una respuesta "#2, mientras )ue la polari'ación a &91 tiene efectos per8udiciales para el 9ospedador. La prdida del fenotipo resistente se acompa(a por la inducción de una respuesta &91 con producción de !"_ e g-Ga y la in9ibición de la respuesta &9G + Ig6 e Ig/!, eosinofilia y mastocitosis controlada por LK, <, D, W o 1. Las L< y 1K promueven la eBpulsión de los parásitos gastrointestinales actuando sobre # no linfoides, como las de la musculatura lisa intestinal, promoviendo su contractilidad. nducir*an la 9iperplasia de las # de -lobet, una mayor producción de moco, y cambios en la permeabilidad del epitelio intestinal y en los procesos de absorción y secreción. La importancia de los 6cs en el control de estas infecciones 9a sido evidenciada por la capacidad para transferir, mediante suero inmune, inmunidad protectora. Como no suelen producirse niveles suficientemente altos de 6cs 9asta ingresar en etapas tard*as, contribuir*an ppalmente a la protección frente a las reinfecciones. In mecanismo importante residir*a en la activación de los mastocitos por los 7!c y _, inducida por gE y -, )ue ya 9ayan interactuado con 6gs parasitarios. Los 6cs cooperar*an con eosinófilos y macrófagos en el control de la infección mediante la CCD5. ]5ecanismos )ue regulan la polari'ación &91U&9G: las infecciones por #elmintos suelen disparar una fuerte respuesta "#2, asociada con niveles elevados de gE, eosinófilos y mastocitos en sangre y te8idos afectados. La mayor*a de los proto
a Evasión del reconocimiento espec*fico, por 6cs o L& ocupando espacios donde los 6cs o L& no tengan acceso enmascarándose o cubrindose con 6gs del 9ospedador +mimetismo liberando de sus superficies los 6gs blancos de la respuesta inmune b ;upresión de la respuesta inmune: codificando π 9omólogas a citocinas 9umanas c Rariación antignica d 6lteración de una presentación antignica adecuada: in9ibidores de cisteinproteasas, pueden blo)uear a la papa*na y a endopeptidasas, involucradas en la v*a eBógenaH in9ibición del ;&6&1, lleva a la disminución de la eBpresión de C5J f 7esistencia al ata)ue del complemento g Control de la disponibilidad, n?mero y función de las # efectoras inmunes: inducción de apoptosis de linfocitos V in9ibición de la actividad citotóBica de neutrófilos V etc. 9 5ediados por & supresoras: la presencia de L& C%<= C%GD= podr*a ser eBplotada por el parásito a fin de prolongar su supervivencia. i tros mecanismos: ciertos parásitos pueden activar a los linfocitos en forma inespec*fica y producir una activación policlonal vigorosa )ue involucra linfocitos con diferentes especificidades. 6lgunos serán reactivos contra el agente infeccioso, pero otros podrán ser autorreactivos yUo espec*ficos para 6gs no relacionados. &nmunopatolog7a inducida por infecciones parasitarias: se originan en una respuesta inmune del 9ospedador inapropiada, eBcesiva yUo no debidamente regulada. Rarias molculas efectoras, sobre todo las asociadas con &91, pueden ser da(inas si son producidas por muc9o tiempo, en eBceso o en el lugar no apropiado. ncluyen ", !"_, &"!, 7 e L1 +operan de modo sinrgico. &ambin la respuesta &9G puede ser nociva: una fuerte respuesta de 6cs puede conducir a la formación de niveles N de comple8os inmunes y a lesiones tisulares asociadas con su depósito.
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Capítulo /!II: Inmunidad antibacteriana %esde su nacimiento, el 9ombre presenta una flora bacteriana diversa asociada con la piel y las mucosas, denominada 3flora microbiana normal4, estable y )ue posee gneros espec*ficos relacionados concada región del cuerpo. La flora normal ocupa sitios de ad9erencia bacteriana. En su ausencia, la ad9erencia de la flora patógena se favorece. Las bacterias de la flora normal producen bacteriocinas, π )ue in9iben el crecimiento o destruyen bacterias patógenas. roducen tambin una N variedad de metabolitos con propiedades antibacterianas, como ciertos 6- +lactato y propionato y peróBidos. &nmunidad innata: las bacterias son incapaces de penetrar la piel intacta debido a las caracter*sticas de este epitelio. Los )ueratinocitos producen )ueratina, sustancia de dif*cil degradación para la mayor*a de los microorganismos. La descamación del epitelio permite la eliminación mecánica de las bacterias ad9eridas. El crecimiento de la mayor*a de las bacterias patógenas es in9ibido tambin por los ba8os valores de pJ +D y de 9umedad de la superficie de la piel, ya )ue stas suelen adaptarse me8or a un medio con pJ neutro y N tenor de 9umedad. Los fol*culos pilosos, sebáceos y glándulas sudor*paras generan 39uecos4 )ue pueden ser utili'ados por las bacterias como entrada para la coloni'ación de los te8idos. ara evitarlo, estas 9endiduras están protegidas por l*pidos )ue median un efecto tóBico sobre las bacterias, y por la liso'ima, capa' de degradar el peptidoglucano de la pared bacteriana. Los sistemas respiratorio, gastrointestinal y urogenital están eBpuestos constantemente al ambiente eBterior y a cuerpos eBtra(os +alimentos, part*culas de polvo, etc.. En el tracto gastrointestinal, el moco representa una barrera importante. Como se genera en forma constante, su eBceso se eBpulsa y con l las bacterias atrapadas. 6demás contiene π con función bactericida, como liso'ima y lactoferrina. La g6s del moco, se une a los patógenos mediante su fragmento !+ab G. y por su porción !c puede interactuar con el moco. En las v*as areas, las bacterias pueden ad9erirse y ser eliminadas por el movimiento de los cilios. La tos y el estornudo constituyen mecanismos adicionales de eliminación. Las v*as areas inferiores se encuentran protegidas por moco, liso'ima, 6cs secretados y # fagoc*ticas. En el aparato urogenital, la orina arrastra bacterias capaces de ad9erirse a las mucosas, mientras )ue su pJ ácido tiende a mantener la ve8iga y la uretra libres de microorganismos. En el epitelio vaginal, la flora normal +Lacto%acillus acidop8ilus , produce metabolitos ácidos +lactato, )ue previenen su coloni'ación por bacterias patógenas. En las trompas de !alopio se produce moco y los cilios lo eBpulsan constantemente. La con8untiva del o8o está casi libre de microorganismos, ya )ue el parpadeo, la secreción de lágrimas y la N Oliso'imaP in9iben la coloni'ación. ja en el te8ido subepitelial, el patógeno deberá enfrentarse a mecanismos antibacterianos )ue se eBpresan en forma constitutiva, como los mediados por el complemento, - fagocticas, proteasas y 5cs naturales. ;e re)uiere la inducción de una respuesta inflamatoria, cuyo ob8etivo central es el reclutamiento en el sitio de lesión de elementos # y 9umorales capaces de erradicar el foco infeccioso. En relación al reconocimiento de 56 por 77, los 56 bacterianos más conocidos son: L;, peptidoglucano, ácidos lipoteicoicos, mananos, 6%" bacteriano, 67"dc y glucanos. Los 77 pueden ser: secretados +liberados como molculas solubles, se unen a las paredes microbianas y funcionan como opsoninasH 5AL, endoc*ticos +en la superficie de fagocitos y C%, favorecen el ingreso del patógenoH 7LC, o de se(ali'ación +activan v*as transduccionales )ue inducen la eBpresión de genesH 39
&L7. &anto el L7 de las bacterias gramnegativas como los :cidos teicoicos de las grampositivas, activan la R6 del complemento y pueden activar la RL. CDa y CKa median la respuesta inflamatoria al activar 5", monocitos, macrófagos, C%, eosinófilos, mastocitos, endoteliales y musculares lisas. Las # fagoc*ticas internali'an el patógeno opsoni'ado y las ves*culas )ue los contienen +fagosomas se fusionan con los lisosomas para formar los fagolisosomas. ;e forman 7, y a travs de stos, y de en'imas y pptidos antimicrobianos, la bacteria se destruye. En las 1º etapas las NK inducen la lisis de las # infectadas mediante sus sistemas citotóBicos: gran'imasUperforinas y !asU!asL. &nmunidad adaptativa: CD y macrófagos parecen tener papeles complementarios en la inmunidad antibacteriana. 6l reconocer a su 6g espec*fico sobre los macrófagos infectados, las "#! los activan y les permiten destruir la bacteria intracelular. 6lgunos 6gs pueden activar a los LA en forma directa, sin re)uerir la colaboración &9GH se los denomina 36gs & independientes4, de tipo 1: capaces de inducir la proliferación y la diferenciación de N n?mero de clones A, sin importar su especificidadH es decir, producen una activación policlonal +L;H de tipo G: polisacáridos )ue poseen estructuras muy repetitivas. Las respuestas = son espec*ficas y proveen una respuesta rápida contra bacterias extracelulares recubiertas por cápsulas polisacáridas )ue les permiten evadir su ingestión por fagocitos. La respuesta A frente a los 6gs de tipo G conduce a la producción rápida de 6cs, )ue act?an opsoni'ando a las bacterias y promoviendo su ingestión y destrucción por fagocitos. Estos 6gs producen g5 y en @ medida, g-. Respuesta inmune frente a %acterias etracelulares: (treptococcus pneumoniae . rovocan enfermedad por G mecanismos: a inducen un fenómeno inflamatorio en el foco infeccioso, )ue conduce a la destrucción del te8idoH b mediante la acción de toBinas liberadas por ellas. ;e re)uiere la producción de 5cs, los cuales pueden actuar neutrali'ando las toBinas producidas u opsoni'ando a las bacterias para facilitar su fagocitosis: g- podrá inducir la fagocitosis a travs de los 7!c_H y ambos +g- y 5 luego de interactuar con la bacteria, podrán activar la RC del complemento generando CKb. Respuesta inmune contra %acterias intracelulares: Myco%acterium tu%erculosis. nfecta fundamentalmente a macrófagos. Luego de la infección, un @@ de individuos desarrolla tuberculosis 1º, mientras )ue la mayor*a puede controlar la infección y permanecer en un estado de latencia, )ue puede persistir durante toda la vida del 9ospedador y no evidenciar s*ntomas cl*nicos. La reactivación ocurre en un D1 de las personas infectadas y puede asociarse con inmunosupresión inducida. Ina ve' in9alada, la bacteria alcan'a los alvolos pulmonares, donde se replica dentro de los macrófagos residentes. 6l ppio, stos son incapaces de eliminarla, lo cual permite establecer un foco pulmonar infeccioso. %urante los estadios tempranos, los macrófagos infectados comien'an a secretar citocinas proinflamatorias como L1, F, 1G y &"!, as* como )uimiocinas, las cuales reclutan neutrófilos, monocitos, LA y L&. Las # reclutadas forman el granuloma, estructura organi'ada compuesta de macrófagos, locali'ados centralmente, rodeados por L& y A. Este ayuda a contener y prevenir la diseminación de la infección. roductos asociados con la pared de la micobacteria +lipomananos, fosfatidilinositol manósidos son reconocidos por el &L7G del macrófago. La unión induce una cascada de se(ali'ación )ue lleva a sS &"!, L> y 1G, y a la secreción de ". La infección induce un patrón comple8o de activación en el macrófago )ue involucra tambin a &L7<, C71, K, < y ;76. Los 6gs de micobacterias son presentados por C5J y , y tambin por C%1, para 6gs lip*dicos y fosfatidilinositol manósidos, activando L& restringidos a C%1, )ue sS !"_ y son citotóBicos para macrófagos infectados. M. tu%erculosis disminuye la eBpresión de C%>, afectando la presentación antignica. ;u eliminación depende del Bito de la interacción entre macrófagos infectados y "#! +productores de !"_. Las citocinas &9G in9iben la producción de !"_ y la activación de los macrófagos. Los L& C%>= tienen una participación importante en la fase crónica de la infección. ueden funcionar como un recurso adicional para la producción de citocinas &91 o pueden eliminar macrófagos infectados. 6ntes )ue apare'ca la respuesta adaptativa, las NK son las ppales productoras de !"_, ya sea en respuesta a L1G o directamente, por eBposición a la micobacteria. Respuesta inmune contra una %acteria etra e intracelular: 2ordetella Pertussis. La infección producida por esta bacteria gramnegativa causa tos convulsa, una enfermedad severa )ue afecta a los ni(os, cuyas complicaciones pueden incluir convulsiones, encefalopat*a, da(o cerebral permanente y muerte. Esta bacteria produce toBinas + toina pertussis3 citotoina tra#ueal y 6C, y presenta L;. roduce otros factores de patogenicidad, como la 9emaglutinina filamentosa y la pertactina. osee fimbrias )ue contribuyen a su supervivencia en el tracto respiratorio, al mediar su ad9erencia a # epiteliales, macrófagos y neutrófilos. "o sólo se multiplica eBtracelularmente, sino )ue tambin es fagocitada por macrófagos, en los cuales puede sobrevivir. Los 5cs pueden neutrali'ar a las toBinas bacterianas e inducir la fagocitosis a travs de los 7!c_ eBpresados por macrófagos y neutrófilos, o in9ibir la unión de las bacterias eBtracelulares al epitelio respiratorio. La fagocitosis de 2. pertussis por neutrófilos es estrictamente dependiente de la opsoni'ación por 6cs g-. Es sensible a la muerte por activación de la R6 del complemento y por 6cs antiL;. La capacidad bactericida de 6cs antiL; es inducida por la RC del complemento. La infección en 9umanos induce la producción de Ig5s )ue in9ibe la ad9erencia 40
de la bacteria. La infección por 2. pertussis tiene una fase intracelular. Esta locali'ación dual es compatible con la observación de )ue se necesita la inducción de una respuesta inmune 9umoral y # a fin de erradicarla. La infección induce L& espec*ficos para distintos 6gs de 2. pertussis, )ue producen un perfil de citocinas &91 caracter*stico. Esta respuesta "#! resulta importante en la protección contra infecciones posteriores. La infección induce una respuesta &91 sistmica )ue puede detectarse en las # mononucleares de la sangre perifrica durante la fase convaleciente de la tos convulsa en los ni(os. Mecanismos de evasión a la respuesta inmune:
a evasión del complemento: la cápsula y la presencia de la gruesa capa de peptidoglucano )ue poseen las bacterias grampositivas in9iben el ensamblado del C65. b variación antignica: en la cápsula bacteriana de bacterias grampositivas y negativas. 5odificaciones en el L; bacteriano alteran su inmunogenicidadH tambin en π de superficie asociadas con la pared #, de la membrana eBterna y lipoprote*nas de superficie. c producción de en'imas: proteasa de g6 d &L7: la lipoprote*na de M. tu%erculosis in9ibe el N de eBpresión de C5J y de 7!c_, luego de su reconocimiento por &L7G. &ambin algunas bacterias lo usan para inducir la liberación de L1. e manipulación de los ligandos de &L7: producen un l*pido 6 del L; )ue posee una capacidad reducida para estimular respuestas inflamatorias eficaces contra el patógeno. f evasión de la fagocitosis y destrucción por fagocitos: M. tu%erculosis muestra una N supervivencia luego de su unión a C71. Las cepas virulentas son resistentes a los efectos del anión peroBinitrito +" = G\. %etiene la maduración de fagosomas y mantiene un ambiente propicio para su persistencia, alterando la composición proteica. g modulación del procesamiento y presentación antignica: algunas bacterias in9iben la eBpresión de C5J o e inducen su secuestro intracelular mediante la secreción de proteasas )ue degradan !& re)ueridos para la sS de esas molculas. 9 modulación del procesamiento y presentación mediante C%1: M. tu%erculosis disminuye la eBpresión de C%1 en las C%. i efectos + sobre L&: en macrófagos, las micobacterias inducen la producción de L1 y &-!M.
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Capítulo /!III: Inmunodefciencias &'P: reconocidas como un grupo 9eterogneo y poco frecuente de enfermedades genticas. %ado )ue
son poco frecuentes, en todos los casos deben tenerse en cuenta otras causas predisponentes de infecciones recidivantesH entre stas: enfermedades metabólicas, malformaciones estructurales, y tratamiento con inmunosupresores. Las infecciones pueden ser tanto la causa como la consecuencia de una %, y constituyen una manifestación cl*nica fundamental. Están representadas por alteraciones cuantitativas yUo cualitativas )ue comprometen en forma individual o combinada a los componentes del sistema inmune: sistemas A o 9umoral, & o celular, fagoc*tico y complemento. Como son enfermedades congnitas o 9ereditarias, sus manifestaciones cl*nicas se presentan temprano en la infancia. La N incidencia en varones se eBplica por)ue un grupo de stas tiene una transmisión ligada al cromosoma ^. La repetición de infecciones en un mismo sitio es sugestiva de alteraciones locorregionales más )ue de %. El tipo de grmenes prevalecientes encada paciente guarda relación con el tipo de % )ue ste padece. Las % 9umorales desarrollan prevalentemente infecciones bacterianas y por ciertos virus, y no f?ngicas o parasitarias. El aparato respiratorio y sus aneBos son los más comprometidos. Los pacientes son propensos a padecer sinusitis, otitis supuradas, bron)uitis y neumon*as. Las infecciones recidivantes del parn)uima pulmonar suelen conducir al desarrollo de bron)uiectasia. tras locali'aciones son el aparato digestivo, la piel y el ;"C. La diarrea crónica y la malabsorción pueden producir retraso pondoestatural. La diseminación de las infecciones +sepsis es frecuente. La deficiencia en # &7 parece asociarse con el desarrollo de enfermedades autoinmunes o neoplásicas observado en pacientes con %. Laboratorio: los estudios se agrupan en G niveles de comple8idad: el ; nivel incluye estudios cuantitativos y funcionales de screening o tami'a8e. Corresponden a análisis sencillos con los cuales es posible definir el tipo y grado de %, as* como orientar la conducta teraputica: determinación de niveles sricos de gs, recuento de LA por C!, b?s)ueda de 6cs preeBistentes en respuesta a vacunas o infecciones previas, 9emograma con recuento y fórmula, determinación de la eBpresión de marcadores & por C!, pruebas de 9ipersensibilidad retardada a 6gs, estudio de mecanismos microbicidas G dependientes +"A&, %J7, )uimioluminiscencia, análisis de eBpresión de molculas de ad9esión, eBpresión de molculas de lina8e "$, determinación cuantitativa de CK, C< y C1 estearasaH actividad l*tica del complemento. Los estudios del < nivel son más comple8os: determinación de 6cs antineumocócico en respuesta a la inmuni'ación activa, cuantificación por C! de eBpresión de C%GT e g% en LAH determinación de subclases de gsH b?s)ueda de mutaciones en genes responsables de inducir una % de 6csH respuesta proliferativa a mitógenos y a 6gsH determinación de citocinas, estudios de actividad en'imáticaH análisis de mutaciones genticas, determinación cuantitativa y funcional de los restantes componentes e in9ibidores del complementoH estudios de leucotaBis, determinación de actividad bactericida, evaluación de la v*a de se(ali'ación del !"_, actividad citol*tica sobre # $DFG, etc. )lasificación de las &'P: 42
%eficiencia de la respuesta adaptativa: involucra defectos moleculares )ue determinan frenos en la diferenciación de los L&, A o ambos. La clasificación tiene en cuenta la fase efectora de la respuesta inmune )ue se 9alla afectada: a % con deficiencias de 6cs: agammaglobulinemia ligada al seBo V s*ndrome de 9iper g5 V deleciones )ue afectan genes )ue codifican las cadenas J de las gs V mutaciones en la cadena V deficiencia selectiva de subclases de g-, conUsin deficiencia de g6 V deficiencia de 6cs con niveles normales de gs V % com?n variable V deficiencia de g6 V 9ipogammaglobulinemia transitoria de la infanciaVagammaglobulinemia autosómica recesiva. 5gammaglobulinemia ligada al sexo +6L^, enfermedad de Aruton: se debe a mutaciones en el gen A&$ ubicado en el bra'o largo del cromosoma ^, )ue se eBpresa en todas las # mieloides y del lina8e A, con eBcepción de las # plasmáticas, los L& y las "$&. Esta en'ima posee 9omolog*a con la flia ;rc de &$. articipan en la transducción intracelular de se(ales fosforilando residuos tirosina en π citoplasmáticas y de membrana. La π =tR interviene en distintos pasos madurativos del LA, en especial en la eBpansión de los precursores preA. &ambin participan en la supervivencia y activación de los LA maduros. Es com?n encontrar en 5 más de un > de L proA, 8unto con @@ preA, cuando normalmente, no deber*an superar el G. ueden presentar 9asta un G de LA en sangre perifrica, con fenotipo funcionalmente inmaduro +C%K>= e g5=, lo )ue implica )ue, a?n pudiendo sobrepasar el estadio preA, no pueden alcan'ar un estadio A maduro funcional. El freno observado en la 5 se asocia con la depleción de los fol*culos linfoides y C-, lo cual determina la ausencia de -L palpables o am*gdalas palatinas visibles. ;e presenta sólo en los varones, y sus manifestaciones cl*nicas comien'an a desarrollarse entre los W1G meses de vida. Las infecciones )ue sufren suelen ser bacterianas: sinusitis, otitis, bron)uitis, neumon*as y, en ocasiones, formas más graves, como meningitis y sepsis. El pronóstico es bueno si se 9ace un diagnóstico preco' y se instituye tratamiento preventivo de las infecciones recurrentes con gammaglobulina R. b % combinadas: ;evera & + A +=: ligada al ^ +cadena _c o autosómica recesiva +6$K ;evera & + A +: deficiencia de 76-1U76-G, deficiencia de 6rtemis, 6%6, disgenesia reticular ;evera & += A + : sme de mmen, deficiencia de cadena del 7 de LG %eficiencia de ", C5J , C%K, 6T, &61U&6G Constituyen un con8unto de smes de transmisión gentica autósomica recesiva o ligada al seBo, )ue se presentan en los 1º meses de vida y )ue, de no ser enrgicamente tratados, llevan a una muerte temprana. Las formas clásicas o t*picas se presentan con una importante linfopenia T3 agammaglo%ulinemia y ausencia de función inmune celular y 8umoral . Las mutaciones en la cadena _ com?n +_c constituyen el D de los casos de %C;. Ysta forma parte de los 7 para: LG, <, T, W, 1D y G1. La deficiencia de respuesta a LT en pacientes con mutaciones en _c desempe(ar*a un papel cr*tico en la proliferación temprana y la supervivencia de L& inmaduros en el timo. Los ni(os con mutaciones en _c tienen un timo escaso o nulamente desarrollado, sin diferenciación corticomedular y con escase' de precursores linfoides y de corp?sculos de Jassal. Los LA, a pesar de no estar disminuidos, son funcionalmente anormales al ser incapaces de concretar el cambio isot*pico de las gs. aQK es la &$ asociada con la _c y de ella depende la transducción de se(ales de los 7 )ue comparten esta cadena. or lo tanto, pacientes con mutaciones del gen aQK comparten el mismo fenotipo )ue los deficientes en _c. La %C; ligada al ^, & + "$ + A += constituye prácticamente el otro D. ;uelen presentarse con: infecciones graves por grmenes saprófitos +Candida V diseminación 9ematógena de agentes vaccinales +AC- V ocasionalmente desarrollan 3in8erto contra el 9usped maternofetal4. En ste ultimo, las # inmunocompetentes maternas transferidas al ni(o en el parto reconocen a ste como eBtra(o y reaccionan contra sus 6gs JL6. K condiciones tienen )ue darse para su desarrollo: donante inmunocompetente +madre V receptor inmunodeficiente +ni(o con %C; V diferencias entre sus JL6. El diagnóstico de %C; ligada al seBo se basa en: ausencia de L& O& + "$ +P, presencia de LA OA +=P, respuesta proliferativa deficiente en el cultivo de linfocitos frente a mitógenos o 6gs. El trasplante de precursores 9ematopoyticos y la terapia gnica son las opciones teraputicas para estos pacientes. Las formas at*picas o no clásicas de %C; pueden presentarse con recuentos de linfocitos normales y grados varia%les de 8ipogammaglo%ulinemia3 deficiencia de epresión de )M1 & o && . Como los LA y los monocitos eBpresan estas molculas en forma constitutiva, la falta de eBpresión, a?n luego de estimulación in vitro con !"_ permite el diagnóstico de esta %. El n?mero de L& totales es normal, con @ L& C%<. La falta de C5J en el timo lleva a un defecto en la selección +=. El defecto molecular se locali'a en molculas )ue, al unirse al promotor del gen, regulan su transcripción. Los linfocitos de estos individuos conservan la capacidad de mediar una respuesta proliferativa frente a los mitógenos. c ;mes bien definidos: de ZisQott6ldric9, de %i-eorge, ataBia telangiectasia, % con s*ndrome linfoproliferativo +p. e8. deficiencias en la v*a !as
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ndrome de SisRott5ldric#. trastorno recesivo ligado al ^, caracteri'ado por trombocitopenia,
eccema, función inadecuada de # & y A, y aumento de la sensibilidad a las infecciones virales, bacterianas y f?ngicas y al cáncer. 5taxia telangiectasia. enfermedad gentica infrecuente )ue afecta al metabolismo de las inmunoglobulinas y )ue se transmite con carácter autosómico recesivo. ;uele comen'ar en la infancia y progresa lentamente, producindose una degeneración cerebelosa progresiva, con infecciones sinopulmonares recurrentes. Las telangiectasias son más llamativas en la piel y en las con8untivas. ndrome de Di/eorge. tambin conocido como C6&CJ GG, es causado por una deleción en el bra'o largo del cromosoma GG, )ue afecta varios genes simultáneamente +s*ndrome de genes contiguos. -enera: defecto en la embriognesis de los arcos far*ngeos Kº y <º +9ipoplasia o aplasia t*mica y paratiroidea V compromiso del Fº arco +cardiopat*as congnitas conotroncales V afectación de los arcos 1º y Gº +anomal*as faciales: micrognatia, 9ipertelorismo ocular e implantación ba8a de los pabellones auriculares. El compromiso inmunitario no siempre está presente. 6 los pacientes )ue lo presentan se los llama 3%i-eorge completos4: linfopenia de T )'93 respuesta proliferativa deficiente frente a mitógenos y aumento de L2 en sangre periférica . %eficiencias de la respuesta innata a %eficiencias del complemento 1 de C1, C< y CG +RC. ;uelen asociarse con enfermedades autoinmunes +lupus eritematoso sistmico, glomerulonefritis o vasculitis cutáneas, y con menor frecuencia, con N susceptibilidad a padecer infecciones por cocos grampositivos +estrepto y estafilo. G de CK. nfecciones por cocos grampositivos y, con @ frecuencia, enfermedades autoinmunes K de los componentes de la R!C +CD a W y de las pp )ue regulan el complemento: factor , J y properdina. redisposición para infecciones por ,eisseria meningiditis . < de C1in9ibidor. ;u deficiencia genera angioedema #ereditario : enfermedad autosómica dominante caracteri'ada por la activación espontánea del complemento. rigina un edema )ue no se acompa(a por enro8ecimiento, calor o prurito. Los sitios comprometidos con N frecuencia son las eBtremidades, la cara, el intestino y la epiglotis. El 9alla'go de niveles normales de CJD y 6D permite descartar todas las deficiencias 1º del complemento. Estas enfermedades Vsalvo el angioedema, y la deficiencia de properdina +recesiva ligada al ^ se transmiten en forma autósomica recesiva y puede detectarse al portador 9eterocigoto por)ue su suero contiene el BCD de los niveles normales del componente deficiente +9aploinsuficiencia. b %eficiencias de los fagocitos: neutropenia congnita severa, neutropenia c*clica, deficiencia de molculas de ad9esión tipo o +L6%, s*ndrome de C9ediaQJigas9i, deficiencia de gránulos espec*ficos, s*ndrome de ;c9[ac9man%iamond, enfermedad granulomatosa crónica +ligada al ^ o autosómica recesiva, deficiencia de -F%J, deficiencia de 5, deficiencias de la v*a del !"_UL1G ueden clasificarse en cuantitativas o funcionales. Entre las 1º, están las neutropenias, 1º o Gº. Las 1º son eBcepcionales y suelen obedecer a deficiencias de producción en la 5. Las Gº son muc9o más frecuentes y su origen puede reconocerse en la presencia de infecciones +freno en 5. Las enfermedades linfoproliferativas, conUsin invasión de la 5, el tratamiento con citostáticos o la presencia de 6cs antineutrófilos son otras causas de neutropenia Gº. Las deficiencias funcionales incluyen diversos s*ndromes: a falta de respuesta a est*mulos leucocitarios cuya consecuencia es una alteración en la movilidad o ad9erencia de las # fagoc*ticasH b incapacidad de ingerir microorganismos o de lisarlos por alteraciones en las v*as dependientes o independientes del G. L5D. trastorno congnito autosómico causado por una molcula de integrina +C%1> defectuosa )ue es importante para la ad9esión celular. Este defecto origina )ue los neutrófilos sean inmóviles e incapaces de reali'ar la fagocitosis. Los pacientes con L6% tienen infecciones bacterianas recurrentes y dificultad en la cicatri'ación de 9eridas, lo )ue puede conducir a necrosis y gangrena. 6nfermedad granulomatosa crónica. una deficiencia en el sistema "6%J oBidasa origina la incapacidad de generar 7. Este comple8o en'imático está constituido por componentes de membrana +gpW1p9oB = pGGp9oBX citocromo bDD>, y citosólicos +p
a 6sociadas con inestabilidad cromosómica o defectos en la reparación del 6%", defectos cromosómicos, es)uelticos, dermatológicos o metabólicos b tros defectos: sme de 9iper gE, candidiasis mucocutánea crónica con poliendrocrinopat*a y displasia ectodrmica autoinmune +6ECE%, y s*ndrome de desregulación inmune con poliendocrinopat*a y enteropat*a ligado al ^ +E^. Tratamiento de las &'P:
&ratamiento sustitutivo con gammaglobulina: para deficiencias de la inmunidad 9umoral. ;e da --R o 5. ;e intenta reponer la función de los 6cs y no la cantidad de gs deficitarias. &ransplante de precursores 9ematopoyticos: para las %C; &ratamiento con citocinas y otros inmunomoduladores: para % )ue comprometen a los fagocitos &'( o ad#uiridas: son muc9o más frecuentes y pueden agruparse en: a asociadas o consecuencia de
enfermedades capaces de alterar el sistema inmune de manera cualiUcuantitativaH b provocadas por el uso de citostáticos e inmunosupresores. En relación con las 1º, una de las causas más frecuentes de %; en la infancia en nuestro medio es la desnutrición caloricoproteica, )ue determina alteraciones en la respuesta inmune #. Las infecciones recidivantes son la mayor causa de morbimortalidad en estos pacientes. Los tumores malignos en etapa avan'ada y las enfermedades linfoproliferativas suelen asociarse con %. Las leucemias linfáticas crónicas suelen presentar 9ipogammaglobulinemia, )ue se acompa(a por una deficiencia de la respuesta 9umoral e infecciones recidivantes causadas por grmenes encapsulados. Los pacientes con linfoma de JodgQin presentan alteraciones en la respuesta #. Las enfermedades asociadas con prdida de pp conducen a %; 9umorales +s*ndrome nefrótico o enteropat*as perdedoras de π. %istintas infecciones, en especial virales, como sarampión, C5R, 9epatitis virales, mononucleosis infecciosa o rubola, producen alteraciones de la respuesta inmune )ue posibilitan el desarrollo de infecciones por otros microorganismos. E8s: %; a esplenectom*a. En relación a las Gº, se usan citostáticos e inmunosupresores para el tratamiento de tumores malignos, enfermedades autoinmunes o como forma de prevenir el rec9a'o de un órgano transplantado. Los fármacos utili'ados son citotóBicos para los linfocitos y fagocitos maduros, y para sus precursores. La )uimioterapia se acompa(a siempre por un per*odo de % con mayor riesgo de morbimortalidad por infecciones. La ciclosporina 6 produce inmunosupresión in9ibiendo la transcripción del gen )ue codifica la LG, afectando ppalmente a los L&. JR: cual)uier # )ue eBprese C%< es pasible de ser infectada por este virus. Esto incluye, además de los & C%<=, a algunos macrófagos y # gliales. La ca*da del n?mero de L& C%<= es un marcador, 8unto con el desarrollo de s*ntomas propios de la progresión de la enfermedad. Las # &7 C%<= C%GD=, al modular la respuesta de los & C%<= a los 6gs del JR, limitar*an la activación de estas # y en consecuencia, la replicación del virus en ellas.
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Capítulo /I/: $ipersensibilidad Las reacciones de 9ipersensibilidad son trastornos causados por una disfunción en la regulación del sistema inmune. ncluyen: a enfermedades autoinmunes, en las cuales la respuesta está dirigida contra 6gs propios, y b respuestas carentes de una regulación adecuada contra 6gs foráneos, las cuales se tratarán en este cap*tulo. Gipersensibilidad de tipo I. son reacciones mediadas por gE, denominadas 3reacciones alrgicas4. ;e caracteri'an por montar una respuesta inmune contra un 6g inocuo )ue produce da(o tisular. In individuo )ue 9a producido 6cs gE frente a un 5g inocuo, o alergeno, al encontrarse nuevamente con l, induce la activación del mastocito residente en el te8ido eBpuesto, lo )ue desencadena una cascada de eventos caracter*stica de los procesos alrgicos. ;e manifiesta con inflamación tisular y disfunción orgánica. Los individuos atópicos presentan una predisposición para producir gE en respuesta a diferentes 6gs ambientales. %esarrollan una o más enfermedades de esa naturale'a: rinitis alrgica, asma alrgica, eccema atópico, entre otras. Los 6gs ambientales )ue selectivamente evocan una respuesta inmune de tipo "#2 con producción de gE suelen definirse como alergenos: son π de @ 5, poseen actividad en'imática +casi siempre son proteasas, presentan alta solubilidad y estabilidad, son capaces de desencadenar reacciones de 9ipersensibilidad , a?n en @ O P. Como suelen ser π ambientales, los órganos afectados con N frecuencia son la piel y los tractos respiratorio y gastrointestinal. Los alergenos más comunes provienen de ácaros, pelo de gato, árboles, gram*neas, polen, láteB y man*. &odos los individuos están eBpuestos en forma permanente a stos y normalmente responden generando una respuesta inmunitaria caracteri'ada por la producción de @ tenores de g-1 y <, asociada con el desarrollo de una respuesta "#!. En cambio, las personas atópicas generan una respuesta caracteri'ada por producción de gE alergenoespec*fica. En la fase temprana o reacción alrgica aguda, el ppal efector es el mastocitoH se observan en la piel máculasUpápulas eritematosas y pruritoH en las v*as areas superiores, congestión nasal y rinorrea acuosa, y en las inferiores, broncoespasmo. La fase tard7a presenta su máBima eBpresión FW 9oras despus de la eBposición al alergeno, para luego resolverse lentamente, aun)ue puede perpetuarse provocando inflamaciones crónicas. Las ppales # efectoras son eosinófilos y T8< . Las manifestaciones son: edema indurado y eritema en piel, congestión con blo)ueo nasal y AC en v*as areas superiores e inferiores. 6nte el 1º contacto con el alergeno, el individuo atópico desarrolla una secuencia de eventos )ue genera un estado de sensibili
mastocitos. ;e induce el entrecru'amiento del 7 +es importante )ue el alergeno sea polivalente y sto desencadena una cascada de se(ales intracelulares )ue culmina con la liberación de mediadores preformados almacenados en los gránulos, y neosinteti'ados. 6l activarse, el mastocito libera citocinas, )uimiocinas e 9istaminaH mediadores lip*dicos +L&s y -s, y 6!, )ue alteran la 9omeostasis del órgano diana. ;on responsables de inducir: contracción del m?sculo liso bron)uial e intestinal, R%, aumento de la permeabilidad vascular e 9ipersecreción de moco. Los mastocitos tambin eBpresan triptasa, una proteasa neutra )ue activa 7 ubicados en la superficie de las # endoteliales y epiteliales, e induce una amplificación de la reacción inflamatoria. Ina de las caracter*sticas de la fase tard*a y de la inflamación crónica es la acumulación de eosinófilos en el órgano diana. ;eg?n el te8ido se manifestarán diferencias en el reclutamiento de poblaciones leucocitarias. Citocinas producidas por las &9G +L<, D, W y 1K, 8unto con otros mediadores, ser*an los responsables de perpetuar la respuesta inflamatoria. Mastocitos: se diferencian de +las cel progenitoras C5J C%K<= ba8o la influencia de IL8 y CF en 5. El ;C! es producido por # estromales. ;us precursores migran a los te8idos donde son retenidos para culminar su diferenciación a eBpensas de !C locales. ;uelen ubicarse en la mucosa y submucosa de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y los L. ueden estar asociados a mucosas +triptasa= o al &C +triptasa= )uimasa=. OLos basófilos se diferencian a partir de precursores ba8o la influencia de IL8, * y /1CF. &-!M, en presencia de LK, favorece la diferenciación a basófilosP. EBpresan el 7!c en forma constitutiva, y pueden ser activados por la unión del 6g a la gE asociada con ste 7. Jay G tipos de 7 para el !c de la gE: 7!c +N afinidad y +@ afinidad. El 7!c es el responsable de mediar los efectos biológicos de la gE en reacciones de 9ipersensibilidad . La forma clásica es un tetrámero M_ G: es responsable de unir a la gEH M, de incrementar la estabilidad de la unión e inducir una amplificación en la cascada de se(ali'aciónH y _, de activar las cascadas. La interacción de gE con 7!c, en ausencia del 6g, y por lo tanto en ausencia de agregación de los 7!c, promueve la supervivencia de los mastocitos, e incrementa la eBpansión de los 7!c. Los mastocitos pueden ser activados directamente por numerosas sustancias biológicas: neuropptidos, )uimiocinas, CDa. 5acrófagos, L&, eosinófilos y mastocitos liberan neurotrofinas, como la neurotrofinaK o el "-!, )ue estimulan la liberación de neuropptidos por las terminaciones nerviosas sensitivas y las # inflamatorias. Estos neuropptidos, como sustancia , neurocinina 6, ;;& y R, median acciones caracter*sticas de las reacciones alrgicas: R%, N permeabilidad vascular, 9iperreactividad bron)uial e 9ipersecreción de moco. roducen además la activación de los mastocitos de la mucosa bron)uial, con la consecuente liberación de 9istamina. El entrecru'amiento del 7 tambin activa a la 6denilato Ciclasa, induciendo aumento del 65c, )ue activa a a la $6. Esta in9ibe la desgranulación del mastocito constituyendo un feedbacQ + de relevancia farmacológica. 6s*, epinefrina o agonistas <adrenérgicos inducen la activación de la 6C, en tanto )ue la teofilina in9ibe a las fosfodiesterasas. Los 7 in9ibitorios se eBpresan en mastocitos, basófilos y eosinófilos. Entre ellos se destaca el 7!c_A. 5ediadores liberados: Jistamina: la ppal fuente son mastocitos y basófilos. nduce la contracción del 5L bron)uial e intestinal, pero rela8a el 5L vascular. %ilata los vasos sangu*neos de @ calibre, lo )ue se manifiesta por 9iperemia, disminución de la 7& e 9ipotensión arterial. nduce un N de la permeabilidad capilar, con la consecuente formación de edemas. Estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo, lo )ue desencadena prurito y dolor. Es un est*mulo efica' para la secreción de ácido en el estómago mediante la activación de los 7 JG. ;i se inyecta en la dermis desencadena una 3respuesta triple4, )ue consiste en: a una 'ona de rubor alrededor del sitio de inyección, de escasos mm de diámetro, )ue surge en segundos, consecuencia de la R% directa inducidaH b 9iperemia intensa o eritema, de 1 cm de diámetro, )ue surge más lentamente y es Gº a la estimulación de los refle8os aBónicosH c una ronc9a o pápula, )ue ocupa el mismo área )ue el eritema, y se observa luego de G, consecuencia de la formación del edema. uede e8ercer diversas funciones inmunorreguladoras, seg?n el subtipo de 7 y el te8ido involucradosH puede suprimir ciertas respuestas inmunes, a travs del 7JG, o activar otras, por medio del J1. La acción de la 9istamina afectar*a el balance &91U&9G: los &91 eBpresan predominantemente el J1 en tanto )ue los &9G muestran JG. La estimulación del G! favorece la diferenciación de & C%<= en "#!, en tanto )ue la estimulación del G2 promueve su diferenciación a un perfil tolerognico +"4 . nduce la producción de L> por # endoteliales y contribuye a la progresión local de la respuesta alrgica a travs de la inducción de L1, L1M, LF y 76"&E;. En monocitos estimulados por productos bacterianos, in9ibe la producción de L1 y 1G, y &"!, pero incrementa la secreción de L1 y 1, a travs de la estimulación del JG. nduce la maduración de las C%, )ue median preferencialmente la inducción de respuestas &9G. 7J1 y K median la polimeri'ación de actina y estimulan la migración de C% inmaduras. En las C%, por medio de 7JG, estimula la secreción de L1 e in9ibe la de L1G. 5ediadores lip*dicos: derivados del metabolismo del 66, )ue se generan a travs de la v*a de la C y la L. La -%G induce R% y AC, y promueve la )uimiotaBis de los neutrófilos. El L&A< y sus productos de degradación VL&%< y E< se unen a 7 sobre las # del 5L y producen AC persistente. Estimulan la 47
secreción de moco y aumentan la permeabilidad vascular. El 6! tiene importante efecto AC, incrementa la permeabilidad vascular y e8erce un efecto )uimiotáctico sobre neutrófilos, eosinófilos y monocitos. roteasas neutras y proteoglucanos: las proteasas neutras de serina son las más abundantes en los gránulos del mastocito, entre las )ue se destaca la triptasa. La presencia de triptasa en los l*)uidos biológicos se interpreta como un marcador de activación del mastocito. !unciones: escisión de fibrinógeno y activación de colagenasaH inducción autocrina de la liberación de 9istamina, activación de eosinófilos e inducción de la producción de L> y F, estimulación de la proliferación de fibroblastos. Los gránulos de los mastocitos tambin poseen carboBipeptidasa 6, catepsina - e 9idrolasas ácidas. Estas cumplen un papel relevante en la remodelación tisular. Los basófilos contienen la 5A, encontrada tambin en eosinófilos. 5astocitos y basófilos producen proteoglucanos, como C;, mientras )ue la 9eparina es producida sólo por mastocitos. Citocinas: L1, K, <, D, F, >, 1, 1K, 1D, 1F, &"!, &-!M, )uimiocinas, -5C;!, RE-!, %-!. Eosinófilos: se diferencian en la 5 a partir de C5J y comparten luego un precursor com?n con el basófilo. Las citocinas )ue desempe(an un papel importante en su desarrollo son IL8, * y /1CF. La LD es la responsable de su liberación de la 5 a la periferia. ;uelen ubicarse en piel y mucosas, y cumplen un papel relevante en el desarrollo de procesos alrgicos, ya )ue producen da(o al epitelio respiratorio y al 5L bron)uial y potencian la reacción inflamatoria local. El rolling es mediado por la interacción de selectina con su ligando ;-L1. La eBposición a diversos )uimioatractantes incrementa la afinidad de la integrina RL6< por RC651, eBpresada en el endotelio, lo )ue permite la ad9erencia estable y luego la eBtravasación. Los )uimioatractantes para eosinófilos son: L&A<, 6!, 5CK, <, 51 e L1FH ninguno es selectivo. Las )uimiocinas eotaBina1, G y K son relativamente espec*ficas e interact?an con CC7K. Ina ve' )ue el eosinófilo accede al te8ido inflamado, puede permanecer all* por per*odos prolongados, donde pone en 8uego un con8unto de mecanismos promotores de la inflamación. ;us gránulos contienen 5A, π catiónica del eosinófilo, neurotoBina y peroBidasa. 6l liberarse, la π catiónica act?a sobre # del entorno e induce la formación de poros )ue alteran la permeabilidad de la membrana # y conducen a su muerte. La 5A incrementa la reactividad del 5L tras inducir la disfunción del 7 muscar*nico 5G y desencadena la desgranulación de mastocitos y basófilos. Los eosinófilos contribuyen tambin a la lesión tisular mediante la producción de E7 generados por el estallido respiratorio. roducen L&s, lipoBinas, 6!, citocinas y )uimiocinas. Papel de las - TR: los procesos alrgicos se asociar*an con un defecto en la actividad supresora e8ercida por # &7 sobre el desarrollo de respuestas &9G += B L< d las "$. "ormalmente estas # desempe(ar*an un papel importante en los mecanismos tolerognicos frente a los alergenos. La tolerancia perifrica frente a alergenos ambientales ser*a mediada por deleción o anergia clonal de las & alergenoespec*ficas, yUo la actividad supresora mediada por las &7. !actores genéticos: los trastornos alrgicos parecen estar influidos por polimorfismos en varios locus genticos. La predisposición a producir gE espec*ficos para alergenos se asocia con alelos particulares del C5J. Las tcnicas utili'adas incluyen: a aproBimación a genes candidatos, mediante la b?s)ueda de polimorfismos en genes conocidos y b clonación posicional, )ue relaciona la 9erencia de una región cromosómica con la de una enfermedad. Enfermedades alérgicas:
6nafilaBia: reacción alrgica severa ocasionada por la liberación sistmica de 9istamina y otros mediadores farmacológicos+X incidencia entre atópicos y no atópicos. Ciertos alergenos, en especial los provenientes de fármacos, láteB, venenos de insectos y alimentos +man*, nueces, legumbres, c9ocolate, 9uevo, pescados, lácteos pueden inducir una respuesta de 9ipersensibilidad de tipo y ocasionar s9ocQ anafiláctico. Los alergenos )ue ingresan en la sangre inducen la activación de mastocitos asociados con el &C en todo el organismo, lo )ue provoca la liberación sistmica de mediadores y anafilaBia. ;i se administra por v*a subcutánea, activa los mastocitos del &C local y ocasiona una reacción locali'adaH si ingresa por v*a in9alatoria o por la mucosa gastrointestinal, induce la activación de mastocitos asociados con la mucosa, lo )ue provoca la contracción del 5L bron)uial y el aumento de la secreción de moco o la contracción del 5L intestinal y vómitos, respectivamente. Las manifestaciones son: 9ipotensión o s9ocQ Gº a R% sistmicaH distrs respiratorio, broncoespasmo severo y edema lar*ngeoH contracción muscular uterina y gastrointestinalH urticaria y angioedema. ;e determina la presencia de triptasa srica para diagnosticar reacciones anafilácticas recientes o Gº a la activación sistmica de los mastocitos. nmediatamente despus de una reacción anafiláctica sistmica, el paciente no responde a las pruebas de alergia cutánea debido a la depleción masiva de los gránulos de los mastocitos +ta%uifilaxia, durante TGWF 9s. Este s*ndrome puede ser fatal, pero si se administra preco'mente epinefrina, sta revierte las acciones mediadas por la 9istamina en minutos. %eben indicarse anti8istam7nicos y +) &4 , y una enrgica reposición de l7#uidos. ;uperado el cuadro agudo, puede iniciarse la terapia de desensibili'ación. 48
6lergia a la penicilina: es una pe)ue(a molcula )ue posee un anillo betalactámico altamente reactivo, )ue reacciona con grupos amino de las π del 9usped y se comporta como un 9apteno. Estas π propias modificadas por la penicilina +6gs pueden provocar una respuesta &9G en individuos susceptibles. Cuando la penicilina reingresa a la sangre, en un alrgico sensibili'ado, los con8ugados π propiapenicilina inducen el entrecru'amiento de gE desgranulación de los mastocitos asociados con el &C s9ocQ anafiláctico. 6lergias alimentarias: la ingestión de alergenos en individuos atópicos sensibili'ados puede conducir al s9ocQ anafiláctico, caracteri'ado por 9ipotensión arterial, con colapso circulatorio. Eccema o dermatitis atópica: inflamación crónica y recidivante de la piel relacionada en el F de los casos con manifestaciones respiratorias. ;uele asociarse con gE srica aumentada, pruebas cutáneas += para diversos alergenos y eosinofilia. En las lesiones agudas, se observa en la epidermis # de Langer9ans )ue eB9iben gE, y L& dispersosH en la dermis 9ay infiltrado perivascular de L& C%<= y mastocitos. En las lesiones crónicas, las # de Langer9ans presentan N densidad de gE y en el infiltrado drmico predominan macrófagos y eosinófilos. El ras9 persistente es Gº a una respuesta inflamatoria crónica similar a la observada en la pared bron)uial de los pacientes asmáticos. 7initis alrgica: se caracteri'a por prurito y congestión nasal, rinorrea y paroBismos de estornudos. ;uele asociarse con irritación ocular, eccema atópico y s*ntomas en las v*as respiratorias ba8as, como sibilancias o tos crónica. La mucosa nasal está inflamada y edematosa. ;e desencadena tras la eBposición a alergenos ambientales. La fisiopatolog*a implica la activación de mastocitos asociados con la mucosa nasal, )ue al contactar con aeroalergenos, difunden a travs de ella. Los mediadores inflamatorios inducen la formación de edema local y congestión, la irritación de la mucosa y la secreción nasal rica en eosinófilos. El tratamiento consiste en evitar el contacto con el alergeno, en la administración de medicación antialrgica y en la inmunoterapia. Los medicamentos son anti8istam7nicos y anticolinérgicos para disminuir s*ntomas, y corticoides tópicos para suprimir la inflamación. 6sma: trastorno inflamatorio crónico de la v*a area. ;us caracter*sticas ppales son limitación y obstrucción al flu8o areo en grado variable, edema persistente, 9iperreactividad bron)uial, inflamación de la v*a area con infiltración crónica por eosinófilos y linfocitos, producción eBcesiva de moco e gE srica elevadaH denudación del epitelio bron)uial, depósitos de fibras colágenas por deba8o de la membrana basal, y desgranulación de mastocitos. Cl*nicamente, se caracteri'a por sensación de falta de aire, episodios recurrentes de sibilancias y tos, y dificultad respiratoria, con eBacerbaciones durante la noc9e y las 1º 9oras del d*a. Jay precipitantes inespec*ficos como: infecciones de las v*as areas superiores, rinitis, sinusitis, 9umo de tabaco, estrs, cambios climáticos, e8ercicio, )ue pueden desencadenar una crisis asmática. Los alergenos in9alados son capturados por las C% inmaduras de la mucosa bron)uial, son procesados y presentados a L& C%<=. 6nte un Gº contacto, se precipita la obstrucción aguda de la v*a area, tras desencadenarse la liberación de 9istamina y L&s, constrictores del 5L bron)uial. Esta fase temprana de la reacción se resuelve en 1 9ora y se caracteri'a por AC y edema de la mucosa bron)uial. F a W 9s despus se inicia la fase tard7a, caracteri'ada por obstrucción al flu8o areo, a consecuencia de la liberación de citocinas y )uimiocinas por mastocitos, macrófagos, C% y epiteliales, )ue promueven la amplificación y cronicidad de la reacción inflamatoria e inducen el reclutamiento de linfocitos y eosinófilos en la mucosa bron)uial. L1K ser*a necesaria y suficiente para la eBpresión de un fenotipo asmático. Prue%as de alergia cut$neas: consisten en inocular, por esta v*a, eBtractos de alergenos conocidos. En el sitio de la inoculación se produce una pápula pruriginosa locali'ada, con máBima eBpresión a los 1D G de la inyección. 1º se reali'a una prueba epicutánea +pricQ test, y luego pruebas intradrmicas sólo con los alergenos )ue " indu8eron reacción tras su inoculación epicutánea. Terapéutica antialérgica: 6 prevenir el contacto con el alergeno evita las manifestaciones cl*nicas pero no reduce la sensibilidad subyacente a l. A la terapia farmacológica contrarresta los efectos de los mediadores inflamatorios. ;e indican: in9ibidores de la liberación de mediadores por los mastocitos: cromoglicato de sodio V in9ibidores de la acción de los mediadores liberados: anti8istam7nicos, antagonistas de R de LT e in8i%idores de la B>L/ V reversión de las respuestas inflamatorias en los te8idos afectados: +) , anticolinérgicos y simpaticomimticos: epinefrina. C inmunoterapia +terapia de desensibili'ación: el tratamiento de la atop*a mediante la inyección subcutánea repetida de eBtractos del alergeno en ba8as dosis es efica' para reducir o eliminar los s*ntomas y signos. ;e indica a pacientes con rinitis o con8untivitis alrgicas severas, con escasa respuesta a la farmacoterapia. Gipersensibilidad de tipo II. las respuestas citotóBicas son mediadas, por 6cs g- o 5, )ue reconocen 6gs presentes en la superficie # o en la 5EC. El mecanismo efector es mediado por el complemento y - %ue expresan 4Fc. neutrófilos, macrófagos, mastocitos y NK . E8emplos son las diversas citopenias inducidas por 6cs: eritroblastosis fetal por incompatibilidad 79, la anemia 9emol*tica por incompatibilidad 6A y la asociada con administración de fármacos como )uinidina 49
+antiarr*tmico, penicilina +antibiótico o metildopa +anti9ipertensivo. ueden tambin asociarse con el desarrollo de glomerulonefritis, vasculitis y lesiones articulares. &ncompati%ilidad A2C: el sistema 6A involucra K alelos diferentes, 6, A y . Los individuos )ue eBpresan en la superficie de los -7 el alelo 6 presentan 6cs antiAH los )ue tienen A, 6cs anti6, y los )ue eBpresan 6 y A, no presentan 6cs contra 6 o A. Los )ue eBpresan , 6cs anti6 y antiA. Estos 6cs naturales son g5, y se generar*an contra 6gs presentes en la cápsula de bacterias gramnegativas de la flora intestinal y reaccionar*an en forma cru'ada con los 6gs del grupo 6A. %urante una transfusión sangu*nea de -7 no compatibles, stos se recubren con g5 y ocasionan una rápida lisis intravascular mediada por el complemento. El otro grupo antignico es el 6g % del grupo 79. Los individuos )ue no eBpresan ste se denominan 79. Estos no eBpresan 6cs anti79. ;i un individuo cuyos -7 no eBpresan el 6g % es transfundido con sangre de 79=, el receptor generará 6cs g- anti% )ue pueden causar la destrucción de los -7 79= en transfusiones posteriores. Eritro%lastosis fetal: enfermedad 9emol*tica por incompatibilidad 79 fetomaterna. ;e caracteri'a por anemia 9emol*tica variable, seg?n el nivel de destrucción globular y de la eritropoyesis compensatoria. ;e observa eritropoyesis eBagerada, por la rápida proliferación de precursores eritroides en 9*gado, ba'o y 5, en respuesta a la anemia, con liberación de formas inmaduras a la sangre. La 9iperbilirrubinemia Gº al proceso 9emol*tico puede ocasionar da(o neurológico en el recin nacido +Qernicterus. "o es infrecuente )ue durante el traba8o de parto, cierto volumen de sangre escape de la circulación fetal 9acia la materna. ;i el feto es 79= y la madre es 79, sta se sensibili'ará y desarrollará 6cs contra el 6g %. En un embara'o posterior, si el feto fuera 79=, los 6cs g- maternos +anti% podrán atravesar la placenta y opsoni'ar los -7 fetales. Estos ser*an eliminados de la circulación por el sistema mononuclear fagoc*tico. Esta g- unida a la superficie del -7 no puede activar la RC del complemento, ya )ue la densidad de los 6gs % sobre los -7 es ba8a e incapa' de activar el C1). Los 6cs anti% no aglutinan in vitro con -7 79= por la ba8a densidad de 6gs %. La aglutinación puede inducirse mediante el a(adido del suero de Coombs +antig- 9umano. La prue%a de )oom%s directa detecta los g- unidos a la superficie #, en este caso, -7 fetales. ;i a stos se los incuba con el suero de Coombs, se producirá su aglutinación sólo si poseen 6cs maternos en su superficie. La prue%a de )oom%s indirecta permite detectar 6cs anti79 en suero materno, a fin de determinar si se 9a sensibili'ado frente al 6g %. ;e reali'a incubando -7 )ue eBpresan 6g % +79= con el suero materno sospec9oso. La enfermedad 9emol*tica puede prevenirse mediante la inmuni'ación pasiva de la madre con un concentrado de g-s purificadas )ue reaccionan con el 6g % +g anti%: 1 vial de K kg 5. %eben recibirla en la semana G> y dentro de las TG 9s del parto. La g administrada induce la eliminación de los -7 79= fetales presentes en la circulación materna. Gipersensibilidad de tipo III. se caracteri'a por el depósito de comple8os inmunes en el te8ido afectado. Estos sólo causan enfermedad cuando su producción es eBcesiva o su depuración está disminuida. Los comple8os con N potencial patognico son los formados por g-. Los sitios donde se producen los depósitos son los @ vasos y los capilares glomerulares y sinoviales. Ina reacción de 9ipersensibilidad locali'ada puede desencadenarse en los individuos sensibili'ados por un 1º eBposición al 6g. Cuando ste accede al organismo, interact?a con la g- formando comple8os inmunes. Estos se depositan e interact?an con los 7!c_ presentes en mastocitos y otras poblaciones leucocitarias, lo )ue desencadena una reacción inflamatoria local caracteri'ada por un infiltrado # con predominio de 5" +reacción de 6rt9us. Los comple8os pueden tambin activar el complemento, estimulando la producción de CDa, )uien contribuye a amplificar la reacción inflamatoria. Las reacciones de 9ipersensibilidad sistmicas +enfermedad del suero se originan tras inyectar NN O6gP. ;e utili'aba el suero de caballo proveniente de animales previamente inmuni'ados con veneno de serpiente, como fuente de 6cs neutrali'antes en la inmuni'ación pasiva de pacientes )ue sufrieron mordeduras de serpientes. ;e observa tambin tras la administración de globulina antilinfocitaria +inmunosupresora en transplantados, estreptocinasa +agente trombol*tico en 65H sin embargo la causa más frecuente es la administración R de penicilina. La enfermedad del suero se manifiesta entre T y 1 d*as despus de la administración del 6g, tiempo re)uerido para la inducción de una respuesta 9umoral. ;e presenta con temblores, fiebre, ras9 cutáneo, urticaria, artritis y tal ve', glomerulonefritis. La formación de los comple8os conduce a la depuración antignica, por lo cual tiene un curso autolimitado. Gipersensibilidad de tipo I?. a diferencia de las , y , sta está mediada por L&. ;ubyacen a todas las entidades en las cuales el da(o tisular es mediado por una respuesta "#!. ueden clasificarse en G grupos seg?n el mecanismo involucrado: a)uellas en las )ue el da(o es inducido por una respuesta inflamatoria mediada por &91 y macrófagos activosH y a)uellas mediadas por L& C%>= citotóBicos. ueden desencadenarse por π eBtra(as o 9aptenos, como molculas pe)ue(as o metales, )ue se con8ugan con π propias. Prue%a de la tu%erculina de Mantou": para determinar si un individuo 9a estado en contacto con M. tu%erculosis. El % se compone de una me'cla comple8a de pptidos y carbo9idratos derivados de M. 50
