TEMA 19 – HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV • Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV, también llamada hipersensibilidad retardada, son mediadas por macrófagos o linfocitos T citotóxicos. • La activación de linfocitos Th1 en respuesta a antígenos de microorganismos intracelulares persistentes, antígenos propios o alergenos conduce a activación de macrófagos excesiva y persistente, inflamación crónica y daño de los tejidos. • Ejemplos de enfermedades en las que se producen reacciones de hipersensibilidad tipo IV son: • Infecciosas: tuberculosis, lepra, leishmaniasis, histoplasmosis, criptococosis, esquistosomiasis. • Autoinmunes: artritis reumatoide, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple. • Alérgica: dermatitis de contacto. • En algunas de estas enfermedades la inflamación crónica produce lesiones esféricas características llamadas granulomas. Estas lesiones consisten en agrupamientos de macrófagos activados que toman formas particulares por crecimiento y/o fusión llamadas células epiteloides y células gigantes multinucleadas, rodeados por linfocitos activados y una zona de fibrosis. En el centro del granuloma puede haber una zona de necrosis que en las lesiones de la tuberculosis adquiere la apariencia de queso por lo cual se denomina necrosis caseosa.
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• Las reacciones de hipersensibilidad retardada contra antígenos de Mycobacterium tuberculosis y Leishmania se utilizan como herramientas diagnósticas. Se inyecta preparaciones de antígenos (derivado proteico purificado (PPD) para tuberculosis o leishmanina para leishmaniasis) por vía intradérmica y después de 2 a 3 días se produce una zona de inflamación con endurecimiento de la piel y eritema. Una zona de induración mayor a 5 mm es positiva e indica que el individuo ha tenido contacto previo con el microorganismo y puede montar una respuesta inmune tipo Th1 específica. Sin embargo, no indica que el individuo está enfermo o infectado en ese momento, ya que la reacción puede darse por linfocitos de memoria. Este tipo de respuesta se llama retardada porque la inflamación en estas pruebas se presenta después de 2 a 3 días, en contraste con la hipersensibilidad inmediata cuyas lesiones se presentan en pocos minutos. • Los linfocitos T citotóxicos pueden mediar reacciones de hipersensibilidad retardada en pocos casos. Ejemplos son la hepatititis viral en la que el virus está en estado latente y la diabetes tipo 1 en la que infecciones virales pueden desencadenar respuestas citotóxicas contra las células de los islotes pancreáticos.
Bibliografía Murphy, K. (2012) Janeway’s Immunobiology. New York, NY: Garland Science. Abbas, A., Lichtman, A., Pillai S. (2011) Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier.
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Caso clínico Tomado de Geha R., Notarangelo L. (2012) Case Studies in Immunology (p. 200). Nueva York, Estados Unidos: Garland Science.
Ariadne Underwood es profesora de sexto grado. Cuando tenía 30 años de edad presentó rigidez en sus hombros, manos, rodillas y caderas. La rigidez duraba aproximadamente una hora cada mañana. Acudió a su médico de atención primaria luego de que sus muñecas y dedos empezaron a hincharse. Él sospechó de artritis reumatoide y le indicó tomar cuatro tabletas de aspirina al día. También obtuvo una muestra de sangre que fue positiva para factor reumatoide. Debido a que sus articulaciones se volvieron más rígidas e hinchadas fue referida a un reumatólogo, el Dr. Shaw. Él comprobó que ella no tenía antecedentes familiares de enfermedad reumática. Al examen físico sintió edema esponjoso, indicativo de engrosamiento del sinovio, en ambos codos, y flexión y extensión disminuidas de las muñecas. Su presión arterial, pulso y frecuencia respiratoria eran normales y no tenía fiebre. El Dr. Shaw recetó el anti-inflamatorio no esteroide ibuprofeno, 600 mg cuatro veces al día. Cuando Ariadne regresó tres meses después, se sentía mucho mejor pero su sinovio se había engrosado aún más, por lo que el Dr. Shaw añadió el antimalárico sulfato de hidroxicloroquina (Plaquenil) a sus medicaciones diarias. En una visita nueva al Dr. Shaw varios años después, Ariadne se realizó pruebas de sangre que mostraron un título de factor reumatoide de 1:2560 (normal 0). Su hemoglobina fue de 11.4 g/dL y su hematocrito 34% (estaba levemente anémica). Su contaje de leucocitos fue de 4720/L (levemente bajo). Su velocidad de sedimentación globular fue de 87 mm/h (muy alta). Su examen de orina fue normal. Radiografías de manos y pies mostraron erosiones en varias articulaciones. Ariadne también estaba sufriendo de rigidez matutina aumentada y el Dr. Shaw decidió iniciar metotrexate (25 mg) semanalmente con suplementación de ácido fólico. La mejoría de los síntomas fue modesta y para cuando cumplió 55 años de edad sus pies estaban tan deformados por la artritis que requirió cirugía para poder caminar normalmente.
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Debido al empeoramiento de los síntomas, el Dr. Shaw inició infusiones intravenosas mensuales de un anticuerpo monoclonal anti-factor de necrosis tumoral- (TNF-) llamado infliximab (Remicade). Con este tratamiento Ariadne sintió una notable mejoría, su edema articular desapareció y no tuvo más rigidez matutina.
Preguntas 1)
¿Cuál es el mecanismo inmunológico responsable de la inflamación de las articulaciones en esta paciente?
2)
¿Por qué el proceso patológico es crónico y empeora con el tiempo?
3)
¿Qué es el factor reumatoide? ¿Cuál es su papel en la patogénesis de la artritis? ¿Cuál es su utilidad diagnóstica?
4)
¿A qué nivel de la respuesta inmune actúa cada uno de los medicamentos recibidos por esta paciente?
5)
¿En qué otras enfermedades autoinmunes es la hipersensibilidad tipo IV la principal responsable de la patología?
6)
¿Qué enfermedad alérgica se debe a hipersensibilidad tipo IV?
7)
¿En qué tipo de enfermedades infecciosas se produce patología por hipersensibilidad tipo IV? ¿Cuál es el tipo de inflamación característica y en qué consiste?
8)
¿En qué consiste la prueba de tuberculina (prueba de Mantoux o PPD)?
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Hapteno: substancia química pequeña que no es inmunógena
No activa linfocitos T porque no es proteína y no puede generar complejos péptido-MHC
No activa linfocitos B porque no entrecruza el BCR
+ hapteno
= proteína acarreadora
Entrecruza el BCR y puede activar linfocitos B
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Es procesada a péptidos que incluyen el hapteno en su estructura y puede activar linfocitos T
DERMATITIS DE CONTACTO
Célula de Langerhans
Hapteno pequeño, liposoluble y muy reactivo entra en contacto con la piel y penetra en la epidermis.
Linfocito T CD4
Reacciona con proteínas de los queratinocitos creando nuevos antígenos proteicos. Irritación induce liberación de alarminas.
IFN- activación Inflamación
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Macrófago
Linfocito Th1
PRUEBA DE TUBERCULINA (PPD) La prueba de tuberculina consiste en una inyección intradérmica de un 0,1ml de PPD (derivado proteico purificado) y la medición de la induración causada por la misma a las 48 a 72 horas. Esta prueba evidencia un estado de hipersensibilidad del organismo frente a las proteínas del bacilo tuberculoso que se ha adquirido después de una infección por una micobacteria. Ministerio de Salud Pública (2010) Manual de normas y procedimientos para el control de la tuberculosis en Ecuador (2da edición, p. 169). Ecuador: Ministerio de Salud Pública.
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Indicaciones • Para investigar la presencia o ausencia de infección tuberculosa en niños. • Personas viviendo con VIH/SIDA que requieren comprobar la presencia de infección TB latente. • Estudios epidemiológicos para conocer prevalencia de infección en la población. • Personal sanitario nuevo que va a estar en contacto con pacientes con tuberculosis. Ministerio de Salud Pública (2010) Manual de normas y procedimientos para el control de la tuberculosis en Ecuador (2da edición, p. 169). Ecuador: Ministerio de Salud Pública.
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Lectura de la prueba La prueba tuberculínica debe leerse a las 72 horas de aplicada. La lectura se limita a un solo aspecto de la reacción, la induración. No se debe tomar en cuenta la zona de enrojecimiento o eritema. Se considera una prueba reactiva cuando presenta 10 mm o más, sobretodo si los niños fueron vacunados con BCG. En caso de niños desnutridos o inmunosuprimidos o PVVS se considera reactiva una prueba de 5 mm o más. Ministerio de Salud Pública (2010) Manual de normas y procedimientos para el control de la tuberculosis en Ecuador (2da edición, p. 171). Ecuador: Ministerio de Salud Pública. 9
Recuperado de http://dr.klinikbtp.com/skin-tb-testpositive/
PPD
Célula dendrítica de la dermis
Linfocito T CD4 de memoria
IFN- activación Linfocito Th1
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Macrófago
Inflamación, depósito de fibrina e induración
Infección con Mycobacterium tuberculosis
Respuesta inmune efectiva
ELIMINACIÓN:
LATENCIA
Bacteria eliminada completamente del organismo
Bacteria permanece en el organismo sin proliferar y sin producir síntomas
• Eliminación por la respuesta innata: no hay linfocitos de PPD neg memoria • Eliminación por respuesta adaptativa: quedan linfocitos T PPD pos de memoria
Respuesta inmune inefectiva
Respuesta inmune parcialmente efectiva
• Respuesta adaptativa ineficiente: hay linfocitos T de memoria PPD pos
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ENFERMEDAD REACTIVACIÓN
Bacteria prolifera, causa cambios patológicos y sintomatología
• Proliferación sin control por inmunodeficiencia: PPD neg tuberculosis diseminada; no hay linfocitos de memoria • Respuesta Th1 mal regulada causa excesiva inflamación: hipersensibilidad tipo IV, PPD pos enfermedad localizada, hay linfocitos T de memoria
