Fisikokimia dan Parameter farmakokinetik di Seleksi Obat dan Memuat untuk pengiriman transdermal Obat
Abstrak Kulit tubuh dewasa rata-rata mencakup permukaan sekitar 2 m2 dan menerima sekitar sepertiga dari sirkulasi darah melalui tubuh. Rute transdermal administrasi tidak dapat digunakan untuk sejumlah besar obat. Rasionalitas pemilihan obat berdasarkan parameter farmakokinetik dan sifat fisikokimia obat merupakan faktor penting yang harus dipertimbangkan dipertimbangkan untuk menentukan kesesuaian kesesuaian obat untuk pengiriman oleh rute transdermal. Kata kunci: pengiriman transdermal, fisiko, Farmakokinetik
Selama tiga dekade terakhir, berkembang pengiriman obat dikontrol telah menjadi semakin penting dalam industri farmasi. Tanggapan farmakologis, baik efek terapi yang diinginkan dan efek samping yang tidak diinginkan, obat t ergantung pada konsentrasi obat di lokasi aksi, yang pada gilirannya tergantung pada bentuk sediaan dan tingkat penyerapan obat di lokasi aksi. Kulit tubuh dewasa rata-rata mencakup permukaan sekitar 2 m2 dan menerima sekitar sepertiga dari sirkulasi darah melalui tubuh. Kulit mengandung lapisan paling at as, epidermis yang memiliki daerah berbeda secara morfologis; lapisan basal, lapisan berduri, stratum granulosum dan paling stratum korneum atas, terdiri dari sangat cornified sel (mati)
tertanam dalam matriks kontinu lembar membran lipid. Membran ekstraseluler yang unik dalam komposisi mereka dan terdiri dari ceramides, kolesterol dan asam lemak bebas. Permukaan kulit manusia diketahui mengandung, rata-rata, 10-70 folikel rambut dan 200-250 saluran keringat pada setiap sentimeter persegi dari area1 kulit. Ini adalah salah satu organ yang paling mudah diakses dari tubuh manusia. Potensi menggunakan kulit utuh sebagai pelabuhan pemberian obat bagi tu buh manusia telah diakui selama beberapa dekade, tapi kulit merupakan hambatan yang sangat sulit untuk masuknya bahan memungkinkan hanya sejumlah kecil obat untuk menembus selama periode time2 . Rute transdermal administrasi tidak dapat digunakan untuk sejumlah besar obat. Tujuan dari makalah ini adalah untuk fokus pada rasionalitas pemilihan obat berdasarkan parameter farmakokinetik dan sifat fisikokimia obat. faktor physiochemical seperti kelarutan, kristalinitas, berat molekul <400, polaritas, titik leleh <200, koefisien partisi Log P (oktanol-air) antara -1,0 sampai 4 harus considered3 (Tabel 1). TABEL 1 FAKTOR YANG DIPERTIMBANGKAN UNTUK TRANSDERMAL DOSIS PERHITUNGAN Physiochemical farmakokinetik Biologi • Kelarutan • Kristalinitas •
Berat molekul
• Polaritas • Titik lebur • Half -hidup • Volume distribusi • Jumlah izin tubuh • konsentrasi plasma terapeutik • Faktor bioavailable • Toksisitas Kulit • Site aplikasi •
Reaksi alergi
• metabolisme Kulit
• permeabilitas kulit Faktor biologis juga harus dipertimbangkan seperti iritasi kulit, situs a plikasi patch mis skopolamin patch untuk mabuk diterapkan belakang telinga dan Transderm Nitro diterapkan di dada. Ketika bahan farmakologis aktif harus disampaikan kepada kulit, respon oklusif atau alergi adalah signifikan, batas harus ditentukan untuk penerimaan dari effect4 yang tidak diinginkan. Informasi farmakokinetik obat merupakan faktor penting dalam menentukan kesesuaian untuk pengiriman melalui rute transdermal seperti itu hanya cocok untuk obat yang dosis harian dala m beberapa miligram. konsentrasi plasma yang dihasilkan dari zat aktif tergantung pada clearance; Namun, jika kita menganggap volume kecil distribusi dan relatif panjang paruh, tingkat plasma lebih dari beberapa mikrogram per mililiter sangat tidak mungkin. Faktor lain yang penting adalah paruh, (misalnya, nitrogliserin t1 / 2 adalah 3 menit) yang memberikan informasi tentang disposisi obat dalam tubuh parameter kami yang lain seperti tingkat plasma yang efektif; juga menentukan apakah pengiriman transdermal dapat dikembangkan atau tidak.
Satu dapat memperkirakan tingkat kulit masukan dari obat yang dibutuhkan dari sistem transdermal berdasarkan pada volume distribusi (Vd), tubuh total izin (CLT) dan steady state atau konsentrasi terapeutik (CPS) dalam kondisi steady state, tingkat masukan obat dari yang sistem transdermal diharapkan akan sama dengan tingkat output, ditentukan oleh jarak total tubuh dikalikan dengan konsentrasi plasma terapeutik. Hubungan ini dapat dinyatakan dengan menggunakan persamaan berikut keseimbangan massa; tingkat input = dosis tingkat × faktor bioavaliable (F), tingkat output = jarak total tubuh × konsentrasi plasma steady state dan tingkat input = output rate atau F × tingkat dosis = CLT × CPS ... 0,1, di mana CLT total izin tubuh, CPS adalah konsentrasi sasaran plasma rata-rata. Sejak epidermis secara metabolik inert, F = 1. Untuk senyawa obat yang paling, jarak total tubuh adalah produk dari volume distribusi dan tingkat total eliminasi (KE), CLT = KE × Vd ... 0,2. Sehingga fluks yang diperlukan dari patch t ransdermal dapat dihitung dengan
normalisasi tingkat dosis Eqn. 1 untuk luas permukaan (A, cm2); Flux, Jss = CLT × CPS / A ... 3. Berikut adalah contoh untuk menentukan kelayakan obat antikonvulsan, primidone selama 10 cm2 patch transdermal, saat ini dikelola 750 mg / hari sebagai tablet. fluks yang diperlukan (Jss) atau tingkat input dapat dihitung dari sifat-sifat farmakokinetik obat, konsentrasi terapi 10 mg / ml, jarak total tubuh dan paruh eliminasi yang bertekad untuk menjadi 0,78 ml / kg / menit dan 4 jam, masingmasing, koefisien permeabilitas adalah 5 × 10-3 dan kelarutan jenuh adalah 1 mg / ml5. Karena obat ini diserap sepenuhnya, F = 1, tingkat output yang diperlukan dari primidone dapat dihitung dari Eqn. 3; CL = 0,78 ml / kg / min × 70 kg (berat badan normal) = 54,6 ml / menit = 3276 ml / h. Out put rate = (3276 ml / h × 10 mg / h) ÷ 0 cm2 = 3.276 mg / cm2 / jam. Tingkat input, fluks transdermal dalam hal ini, adalah 3,3 mg / cm2 / h diperlukan dari patch transdermal dari primidone. Massa obat yang dapat disampaikan di kulit adalah M = Pestimate × Cs = 5 × 10-3 × 1 = 5 mg / cm2 / h daerah patch yang dibutuhkan untuk memberikan tingkat plasma terapeutik primidone adalah Jss ÷ M = 3300 mg / h ÷ 5 mg / cm2 / h = 660 cm2 Dari perhitungan di atas, terlihat bahwa area besar yaitu tubuh. 600 cm2 diperlukan untuk memberikan dosis terapi primidone dari patch transdermal yang tidak diinginkan. Jadi transdermal patch dari 10 cm2 tidak akan layak untuk primidone. Makalah ini merupakan usaha untuk memberikan informasi tentang kesesuaian obat (s) untuk sistem pengiriman obat transdermal berdasarkan physiochemical dan farmakokinetik parameter mereka.
