Cisplatin Obat Kanker berbasis Platina Untuk memenuhi tugas matakuliah Bioanorganik
disusun oleh: Amalia Pu Pujiastuti
062109009
Malla Marchelina
062109016
Dian Amukti K.
062109033
Program Studi Kimia Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Pakuan Bogor 2011 / 2012
BAB I PENDAHULUAN A. Lata Latarr bel belak akan ang g
Di banyak negara, kanker merupakan salah satu penyebab utama kematian. Kanker disebabkan oleh berbagai penyebab, tetapi yang terpenting ialah pola hidup tertentu, misalnya merokok, minum minuman keras, atau mengunyah sirih. Namun zat kimia yang terdapat di lingk lingkung ungan an masyarak masyarakat at dan beberap beberapaa obat obat juga juga berper berperan. an. Karena Karenany nyaa untuk untuk mengur mengurang angii insidens kanker, pola hidup yang berbahaya ini perlu diubah. Selain itu, berbagai karsinogen kimia kimia perlu perlu diiden diidentifi tifikas kasii agar agar pajana pajananny nnyaa pada pada manusi manusiaa dapat dapat dihilan dihilangka gkan n atau atau diteka ditekan n serenda serendah h mungk mungkin. in. Zat kimia kimia yang yang pasti pasti dan yang yang mungk mungkin in merupa merupakan kan karsino karsinogen gen bagi bagi manusia dicantumkan dalam Apendiks 7-1 (IARC, 1987). Jenis Jenis riset riset lain lain dilaku dilakukan kan dalam dalam penelit penelitian ian karsino karsinogen genesis esis untuk untuk memperb memperbaik aikii berbagai metode yang ada dan merancang metode baru untuk identifikasi zat kimia karsinogen karsinogen secara cepat dan handal. Metode yang kini tersedia terlalu mahal, makan waktu, waktu, atau tidak cukup handal. Masalah ini muncul terutama dari fakta bahwa kanker hanya terjadi sebagai respons terhadap suatu zat kimia lama setelah masuknya ke dalam tubuh. Sering kali zat kimia itu tidak lagi dapat dideteksi di dalam tubuh pada saat tumor itu berkembang. Di samping itu, bahaya karsinogen bagi kesehatan pun berbeda-beda, bergantung bukan saja pada potensinya, cara kerja, atau bobot (luasnya) bukti. Menurut WHO, ada dua faktor yang menyebabkan berkembangnya sel kanker dalam tubuh yaitu faktor lingkungan yang berperan berkisar 80-90% dimana yang termasuk faktor lingkungan meliputi asap rokok (40%), konsumsi makanan (25-30%), dan udara di sekitar tempa tempatt ting tingga gall (10% (10%)) dan dan fakto faktorr gene geneti tik k dan dan mung mungki kin n viru viruss sebesa sebesarr 10-2 10-20% 0%.. Untu Untuk k mengobati penyakit kanker, salah satu caranya adalah dengan kemoterapi yaitu terapi dengan menggunakan obat untuk menghancurkan sel kanker. Beberapa obat yang sering digunakan untuk untuk kemote kemoterap rapii adalah adalah taxol, taxol, cisplati cisplatin, n, dan bleomy bleomycin. cin. Khusus Khusus untuk untuk cisplat cisplatin in dalam dalam pengobatan modern sekarang ini telah terbukti sangat efektif untuk mengobati bermacammacam jenis kanker dan paling sering digunakan dalam kemoterapi-kemoterapi kanker.]
B. Tujuan 1.
Untuk menjelaskan tentang kanker
2. Untuk menjelaskan menjelaskan tentang tentang logam logam platin platinaa dan aplikasiny aplikasinyaa 3. Untuk Untuk menjela menjelaskan skan tentan tentang g cispat cispatin in
BAB II PEMBAHASAN A. Kanker
Kanker merupakan penyakit sel yang dicirikan dengan perubahan mekanisme yang mengatur mengatur proliferasi proliferasi (pembelahan (pembelahan)) dan diferensiasi diferensiasi sel, sehingga sehingga sel tersebut tersebut mengalami mengalami kelainan kromosom (mutasi) yang menyebabkan siklus sel berlangsung terus menerus (sel terus berproliferasi namun tidak berdiferensiasi). Siklus Siklus sel adalah adalah suatu suatu proses proses pertum pertumbuh buhan an sel yang yang teratur teratur untuk untuk berdup berduplik likasi asi (menggandakan diri) dan menurunkan informasi genetik dari satu generasi sel ke generasi sel yang berikutnya. Selama proses ini berjalan, DNA harus digandakan secara tepat dan salinan kromosom harus dibagikan tepat sama jumlah pada kedua sel anak yang terbentuk. Kanker dapat timbul karena terjadi mutasi pada sel normal yang disebabkan oleh pengaruh radiasi, virus, hormon dan bahan kimia karsinogen. Satu kali proses mutasi yang terjadi pada DNA belum dapat menimbulkan kanker. Tetapi dibutuhkan ribuan mutasi lagi yang terletak pada gen yang tidak sama. Apabila terjadi banyak mutasi pada DNA, maka sel mulai mengalami perubahan sifat secara perlahan-lahan. Sel yang bermutasi tersebut mulai membelah diri (proliferasi) dan membentuk grup tertentu (klonal) di lokasi tertentu dalam tubuh yang dapat membahayakan jaringan sehat. Tahap dimana sel kanker membentuk klonal inilah yang dinamakan tahap promosi kanker. Promosi ini akan diikuti proliferasi (pembelahan diri sel kanker menjadi banyak) yang kemudian satu atau lebih sel bisa memisahkan diri dari kelompok utamanya untuk berpindah ke tempat lain (metastasis). Untuk memenuhi kebutuhan kelompok sel tersebut, dibentuklah pembuluh darah baru (neoangiogenesis) yang sebenarnya tidak diperlukan oleh jaringan sehat. Sehingga, terbentuklah kanker sebagai jaringan baru dalam tubuh. Dalam Dalam keadaa keadaan n normal normal,, sel hanya hanya akan akan membela membelah h diri diri bila bila badan badan membut membutuhk uhkan, an, misalnya ada sel-sel yang perlu diganti karena mati atau rusak. Sedangkan sel kanker akan membelah diri meskipun tidak diperlukan, sehingga terjadi sel-sel baru yang berlebihan yang tidak memiliki daya atur. Jika berhenti membelah, sel kanker melakukannya pada sembarang
titik dalam siklusnya, siklusnya, bukan pada checkpoint normal saja. Di samping itu, sel kanker dapat terus membelah secara tidak terbatas jika sel tersebut diberi pasokan nutrient secara terusmenerus. Sel kanker memiliki beberapa ciri khusus yang membedakannya dengan sel normal. Sel kanker tidak mempunyai control pertumbuhan dan daya lekat sel kanker berkurang atau bahkan tidak ada. Ketidak normalan sel kanker tersebut disebabkan oleh hilangnya mekanisme DNA repair dalam repair dalam sel. Dengan tidak adanya kemampuan koreksi DNA sebelum sel tersebut membelah, sel menganggap dirinya layak untuk direplikasi. Checkpoint yang merupa merupakan kan titik titik pengon pengontro trolan lan yang yang kritis kritis dimana dimana siklus siklus berhen berhenti ti dan sinyal sinyal terus terus dapat dapat mengatur siklus sel, sudah tidak memiliki peranan lagi. Sehingga, walaupun sel membawa abnormalitas di dalamnya, tetapi sel tetap akan melewati fase-fase dalam siklus sel secara keseluruhan kemudian membelah. Sifat sel kanker berbeda dari sel tubuh normal karena mitosi mitosiss sel kanker kanker lebih lebih cepat, cepat, tidak tidak normal normal dan tidak tidak terken terkendal dali. i. Sel itu kemung kemungkin kinan an membuat membuat faktor pertumbuhanny pertumbuhannyaa sendiri sendiri atau memiliki memiliki abnormalitas abnormalitas pada jalur persinyalan persinyalan yang menghantarkan menghantarkan sinyal faktor faktor pertumbuhan pertumbuhan ke system pengontrolan pengontrolan siklus sel tersebut. tersebut. Dengan Dengan regula regulasi si sel seperti seperti itu, itu, prolife proliferasi rasi akan akan terjadi terjadi tak terkend terkendali ali hingga hingga sel kanker kanker berhasil membentuk klonal (kelompok). Dari klonal ters ebut, terdapat kemungkinan akan ada sel yang lepas dari induknya induknya dan mencoba hidup di jaringan jaringan lain. Sehingga Sehingga dapat terbentuk terbentuk kanker sekunder yang dalam bahasa sehari-hari sering disebut kanker anakan. Penyakit kanker dapat menyerang berbagai macam sel, sel hati, sel kulit, sel jantung, sel darah, sel otak, sel-sel pada saluran pencernaan seperti sel lambung dan usus, sel saluran urine, sel-sel paru-paru, dan sel-sel lainnya. Dikenal beberapa jenis kanker seperti karsinoma, sarkoma, limfoma dan leukemia. B. Platin Platina a dan dan Aplika Aplikasin sinya ya
Logam platina pada awalnya, tahun 1736, dikenal sebagai “perak kecil” oleh A.de Ulloa (Spanyol), kemudian pada tahun 1741 sebagai “emas putih” oleh C. Wood(Inggris). Sampai saat ini istilah “emas putih” dipakai untuk menunjuk pada logam paduan Au-Pd. Pada tahun 1803, Wollaston berhasil mengidentifikasi paladium, pd, dari residu larutan platina yang diendapkan diendapkan sebagai sebagai (NH4)2PtCl6 dalam air raja. Nama paladium diturunkan dari nama dewi kebijakan (Yunani) yaitu Pallas yang paladion, sama dengan nama asteroid baru yang ditemukan.
Nama platinum sendiri berasal dari bahasa spanyol, yaitu platina yang berarti “little silver“.Platin silver“.Platinum um selalu ditemukan bersama-sama logam lainnya, lainnya, seperti iridium, osmium, osmium, palladium dan rhodium. Logam-logam ini, di dalam tabel Elemen, termasuk dalam golongan Platinum Group metals (PGMs). Emas dan perak pun termasuk dalam golongan ini. Jadi platinum bukan hanya nama salah satu logam golongan ini tetapi juga nama untuk golongan logam mulia ini. Namun, yang akan kita bahas disini adalah platinum, salah satu logam dari grup logam mulia ini. Diantara logam golongan ini, Platinum memiliki kepadatan nomor tiga setelah Iridium dan Osmium. Kira-kira 12% lebih padat dibanding emas untuk per 1g/cm3. Logam golongan ini merupakan golongan logam terlangka yang bisa ditemukan di lapisan bumi. Sekitar 2-10 ton bijih besi diperlukan untuk mendapatkan 1 ounce Platinum murni. Beberapa sifat platina yang menguntungkan : 1. Platin Platinum um tidak tidak mudah mudah teroksid teroksidasi, asi, atom platinum platinum bersifat bersifat lebih lebih kalaly kalalytic. tic. Platinum, Platinum, Jika sebuah lapisan platinum tergores (secara micro), atom-atom nya tidaklah benar benar hilang, namun cuma bergeser berges er tempat. Artinya, atom platinum masih ada. Platinum yang tidak perlu perlu disepuh. Perhiasan platinum hanya hanya akan mem-polish/burnish platinum anda, tanpa menambahkan bahan lain ke perhiasan platinum anda. Karena sifat inilah, platinum menjadi lebih favorit dibanding emas. 2. Platin Platinum um memiliki memiliki sifat mekanik mekanik,, fisik fisik dan elektr elektrik ik yang sangat sangat menarik menarik.. Platin Platinum um lebih keras namun juga lebih mudah untuk ditempa. a). Platinum dapat ditempa seperti layaknya aluminum foil, namun lebih tipis dengan ketebalan hanya 100 atom platinum. b). Titik leleh platinum, 1768,3 OC, jauh lebih tinggi dibanding emas, hampir dua kalinya. Ini yang membuat platinum merupakan bahan favorit di laboratorium untuk studi temperatur dan tekanan tinggi. Berbeda dengan emas, Platinum pada suhu tinggi bersifat stabil. c). Campuran platinum dan cobalt akan menghasilkan salah satu magnet terkuat yang kita kenal. 3. Di bida bidang ng surfa surface ce-sc -scie ienc nce, e, untu untuk k meng mengam amati ati singe singe atom, atom, lebi lebih h serin sering g digu diguna naka kan n jarum yang terbuat dari platinum. Akan lebih mudah membuat jarum platinum yang diujungnya cuma ada satu atom dibanding menggunakan jarum jenis lain. Dengan ini, resolusi data anda akan jauh lebih tinggi. Sayangnya, jarum platinum sangat lah mahal.
4. Platinum Platinum bersifat bersifat hypoallergic hypoallergic.. Platinum Platinum merupakan merupakan satu-satuny satu-satunyaa logam yang yang cocok sebagai elektroda untuk alat pemicu jantung (heart pacemakers). Selain itu, banyak dalam kasus patah tulang, tulang disambung menggunakan platinum 5. Coba Coba lihat hard disk anda, anda, platinum platinum banya banyak k diguna digunakan kan dalam dalam pembuatan pembuatan hard disk saat ini, karena hard disk akan lebih tahan lama. 6.
Platinum merupakan bahan non-organik yang dapat digunakan untuk terapi kanker.
Cisplatin atau cisplatinum (cis-diamminedichloridoplatinum(II), CDDP) merupakan kemote kemoterapi rapi yang yang berbas berbasisk iskan an platin platinum. um. Biasany Biasanya, a, Cisplat Cisplatin in digun digunaka akan n dalam dalam terapi terapi kanker seperti , sarcoma, carcinoma (misalnya, kanker paru-paru dan kanker ovarium), lymphoma dan sel tumor. Platina banyak terkandung dalam obat yang saat ini digunakan oleh klinik untuk mengobati kanker. Obat-obat yang mengndung platina diantaranya cisplatina, karbopalina, karbopalina , dan oksaliplatina. oksaliplatina. Obat tersebut bekerja mengrusak sel-sel kanker dengan mengganggu DNA melalui intrastrand antar cross link dan protein DNA cross link sehingga dapat mencegah pembelahan sel kanker dan juga pertumbuhannya. pertumbuhannya. Senyawa diaminodiklor ini ini dari dari plat platin inaa (197 (1979) 9) beke bekerja rja sitos sitosta tati tiss deng dengan an jalan jalan penghambatan sintesis DNA dan RNA. Mirip dengan zat-zat alkilasi, rantai-rantai DNA saling menyambung menyambung dengan dengan jembatan-jem jembatan-jembatan batan platina (cross linking ). ). Obat ini terutama diguna digunakan kan pada pada kanker kanker testis testis dan ovariu ovarium m yang yang sudah sudah terseba tersebar, r, biasany biasanyaa dikom dikombin binasii asii dengan bleomisin dan vinblastin/etoposida. vinblastin/etoposida. Pada kenker ovarium, dewasanya dewasanya ini kombinasi dari cisplatin + siklofosamida + paclitaxel dianggap sebagi pilihan pertama. Begitu pula digunakan digunakan pada jenis- jenis tumor tumor lain, misalnya misalnya dari kepala dan leher, prostat prostat dan kandung kandung kemih. Senya Senyawa wa koordi koordinas nasii banyak banyak yang yang dapat dapat diguna digunakan kan untuk untuk mengob mengobati ati penya penyakit kit- penyakit tertentu. Cis-diaminadikloroplatina(II) atau cisplatin, cisplatin, cis-[Pt(NH3)2]Cl2, digunakan untuk mengobati penyakit kanker buah pelir dan kanker indung telur. Cisplatin juga sebagai platinol atau cisDDP . Dua buah ikatan Pt-Cl pada cisplatin merupakan ikatan yang kuat tetapi mudah mengalami reaksi substitusi ligan. Di dalam sel-sel kanker diduga dua ligan Cl pada cisplatin disubsitusikan oleh dua molekul air membentuk ion kompleks ciscis-[Pt(NH (NH3)2(H2O)2]2+. Ion Ion komp komplek lekss ini ini adala adalah h lebi lebih h reakt reaktif if diaminadiaquaplatina(II), cis-[Pt diaminadiaquaplatina(II), terhadap terhadap sel-sel kanker dibanding dibandingkan kan cisplatin. cisplatin. Ion cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ menyerang DNA didalam didalam sel kanker kanker.. Cis-[P Cis-[Pt(N t(NH H3)2(H2O)2]2+, setel setelah ah mele melepa pask skan an dua dua mole moleku kull H2O yang
diikatnya, membentuk ikatan dengan atom nitrogen no 7, N(7), yang memiliki pasangan elektron bebas, pada basa nitrogen guanine(G) yang terdapat dalam DNA. Cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ dapa dapatt memb membent entuk uk taut tautan an silan silang g (cro (cross ss link link)) deng dengan an dua dua guanine dari unting (strand) yang sama dalam DNA. Terbentuknya tautan silang ini dapat meng mengan angg ggu u repl replik ikasi asi sel sehin sehingg ggaa dapa dapatt meng menghal halan angi gi pert pertum umbu buha han n sel kank kanker er atau atau membunuh sel kanker tersebut. Disamping menyerang sel-sel kanker, ternyata cisplatin juga dapat menyerang sel-sel normal normal sehingga sehingga penggunaan penggunaannya nya dalam jumlah jumlah tertentu tertentu dapat memberikan memberikan efek samping yang membahayakan membahayakan penderita penderita kanker. kanker. Oleh karena itu diupayakan diupayakan ditemukan ditemukan senyawasenyawasenyawa senyawa lain yang lebih aman. Baberapa Baberapa senyawa yang digunakan digunakan adalah karboplatin karboplatin dan cis-kloroamina(sikloheksilamina)platina(II) Efek samping yang sering terjadi adalah nausea dan muntah-muntah hebat, juga dapat merusak fungsi ginjal dan telinga (nefro(nefro- dan ototoksis). ototoksis). Oleh karena itu senyawa ini dapat dikombinasikan dengan amino-glikosida. Karboplatin ( paraplatin) paraplatin) dalah derivate(1986) dengan cara kerja yang hamper sama : penggunaannya terutama pada kanker ovariumm yang bermetastatis. Efek sampingnya mengenai ginjal, telinga dan lambung lebih ringan , tetapi menekan sumsum dengan resiko thrombocytopenia Salah Salah satu senyawa senyawa komple kompleks ks dari dari platin platina(IV a(IV)) yang yang aktif aktif terhad terhadap ap sel-sel sel-sel kanker kanker adalah adalah cis ,cis ,cis ,trans ,trans -diklo -dikloroa roamin mina(si a(siklo klohek heksila silamin mina)b a)bis(a is(aseta setato) to)pla platin tina(IV a(IV). ). Salah Salah satu senyawa senyawa komplek komplekss dari dari platin platina(I a(IV) V) yang yang aktif aktif terhada terhadap p sel-sel sel-sel kanker kanker biasan biasanya ya adalah adalah memiliki dua ligan amina primer atau amina sekunder dengan posisi cis, dan dua ligan Cl atau
ligan
karbo rboksil silat.
Hasil sil
peneli elitian
terb erbaru aru
menunjuk jukkan
bahwa
transans-
diklorobis(piridina)platina(II) juga aktif terhadap sel-sel kanker. Sunderman (1984) telah mengemukakan hal-hal berikut sebagai arah penelitian yang paling memberi harapan: kation logam (1) terikat secara kovalen pada DNA,
(2) membentuk membentuk hubungan hubungan silang (cross-links) (cross-links) antara DNA dan protein protein atau antara beberapa beberapa untaian DNA yang berdekatan, (3) merusak kejituan replikasi DNA dengan mengubah struktur enzim polimerase DNA, (4) menyebabkan transisi helikal dari B-DNA ke Z-DNA, mempengaruhi struktur kramatin, dan (5) terikat terikat pada pada histon histon,, protein protein inti inti nonhis nonhiston ton,, atau RNA nukleo nukleous, us, dengan dengan demikia demikian n mempengaruhi stnlktur kromatin dan ekspresi gen. C. Cis Cisplat platin in
Untuk mengobati penyakit kanker, salah satu caranya adalah dengan kemoterapi yaitu terapi dengan menggunakan menggunakan obat untuk menghancu menghancurkan rkan sel kanker. kanker. Beberapa Beberapa obat yang sering digunakan untuk kemoterapi adalah taxol, cisplatin, dan bleomycin. Khusus untuk cisplatin dalam pengobatan modern sekarang ini telah terbukti sangat efektif untuk mengobati bermacam-macam jenis kanker dan paling sering digunakan dalam kemoterapi-kemoterapi kanker. Cisplatin atau cisplatinum atau cis diamminedichloroplatinum(II) adalah obat kemoterapi kanker kanker yang yang berbasi berbasiss logam logam platin platinum. um. Pada Pada dasarn dasarnya ya senyawa senyawa turuna turunan n platin platinum um yang yang menunjukkan antitumor/antikanker telah ribuan yang disintesis. Tetapi hanya 28 dari mereka yang telah diujicoba secara klinis dan hanya 2 yang sangat aktif yaitu cisplatin itu sendiri dan carboplatin. Tabel 1. Status Klinis dan Dosis Limit Keracunan Beberapa Obat Berbasis Platinum Obat
Dosis
Platinum
(mg/M2)
Limit Keracunan
Status Klinis
Cisplatin 60-120 Nephrotoxicity Carb Carbo oplat platin in Sam Sampai 900 Myel Myelo osupp suppre ress ssio ion n Oxiliplatin 200 Neuropathy
Diterima di di seluruh dunia Dite Diteri rim ma di di sel selu uruh ruh duni duniaa Diterima di Perancis
Nedaplatin JM-216 L-NDDP
Diterima di Jepang Ditolak pada fase (II) Fase (II)
100-200 400 400
Myelosuppression Myelosuppression Neutropenia, Thrombocytopenia
AMD-473 BBR3464 Ormaplatin
TBD > 1,1 90
TBD Neutropenia, nausea Unpredictable,
Fase (I) Fase (II) Ditolak
Peripheral, Neruotoxicity Struktur kimia cisplatin adalah cis-PtCl cis-PtCl2(NH3)2. Senyawa ini pertama kali ditemukan oleh oleh M. Peyron Peyronee (1845) (1845) yang yang berasal berasal dari dari garam garam Peyron Peyronee dan struktu strukturny rnyaa ditent ditentuka ukan n kemudian oleh Alfred Werner (1893). Senyawa cisplatin ini disintesis dengan memanfaatkan efek trans trans antara antara potassi potassium um tetrach tetrachlor loropl oplati atinat nate(II e(II), ), K 2PtCl4 dengan dengan ligan ligan amina amina (NH3). Struktur kimia yang terbentuk ini sesuai dengan syarat struktur klasik untuk menjadikan logam platinum memiliki aktivitas anti kanker, yaitu (1) Bilangan oksidasi Pt +2 atau +4, (2) Ligan amina harus dalam posisi cis, (3) Muatan total senyawa kompleks platinum harus netral, (4) Ligan amina (NH3) harus memiliki sedikitnya satu gugus N-H yang tersisa, dan terakhir (5) Gugus pergi harus anion yang kekuatan ikatannya medium seperti klorida atau turunan karboksilat. Cispla Cisplatin tin bekerja bekerja sebagai sebagai anti anti kanker kanker dengan dengan cara cara menemp menempelk elkan an diri diri pada pada DNA (deoxyribonucleic acid ) sel kanker dan mencegah pertumbuhannya. Pada dasarnya dasarnya cisplatin cisplatin secara umum bukanlah bukanlah merupakan merupakan senyawa senyawa yang yang relatif reaktif dan mudah mudah bereak bereaksi si secara secara langsu langsung ng dengan dengan semua semua jenis jenis moleku molekull aktif aktif pada pada sistem sistem biolog biologii termasuk termasuk didalamny didalamnyaa basa dari DNA. Tetapi bila senyawa ini terlarut terlarut dalam air, ligan kloro pada cisplatin diganti satu sa tu persatu oleh ligan air (aqua) melalui reaksi hidrolisis. Selanjutnya Selanj utnya ikatan Pt-OH2 yang terdapat dalam senyawa kompleks monoaquaplatina dan diaquaplatina yang yang terbent terbentuk uk akan akan jauh jauh lebih lebih reaktif, reaktif, sehing sehingga ga komple kompleks ks tersebu tersebutt akan akan lebih lebih mudah mudah bereaksi dengan ligan donor beratom nitrogen pada basa DNA. DNA. Dewasa ini cisplatin secara luas digunakan untuk mengobati berbagai kanker terutama sangat efektif untuk kanker testicular dan bila dikombinasi dengan obat lain akan bekerja
sangat efektif dalam mengobati kanker ovarian, kanker kandung kemih, kanker paru, kanker kepala kepala dan leher. Kombinasi Kombinasi cisplatin tersebut dapat meliputi kombinasi dengan radioterapi radioterapi atau atau deng dengan an obat obat tert terten entu tu sepert sepertii pacliataxel, aphidicolin dan hydroxyurea atau 5 fluorouracil . Kombinasi Kombinasi antara cisplatin, vinblastine, dan bleomycin akan dapat menyembuhkan 90% kanker testicular. Sedangkan kombinasi dengan cyclohosphoramide, dioxorubicin, dan hexamethylmelamine akan mampu meningkatkan daya hidup pasien yang terkena kanker ovarian yang sudah parah. Untuk kanker paru ataupun kanker paru non sel kecil (NSCLC), dapat
mengunakan
empat
kombinasi
platinum
yaitu
cisplatin/paclitaxel,
gemcitabine/cisplatin, cisplatin/docetaxel dan carboplatin/paclitaxel . Selain itu penambahan avas avasti tin n
pada pada
komb kombin inas asii
anta antara ra
cisp cispla lati tin/ n/ge gemc mcit itab abin inee
akan akan
sang sangat at
efek efekti tiff
dala dalam m
memperpanjang keberlangsungan hidup penderita NSCLC hinga 20-30%. Untuk jenis kanker lain, juga menunjukkan kesensitifan terhadap cisplatin pada beberapa tingkat seperti yang terdapat pada tabel 2. Tabel 2. Aktivitas Biologi Cisplatin Terhadap Berbagai Jenis Kanker Jenis Kanker
Sensitifitas
Testicular Ovarian
Curable Sensitif
Kepala dan leher Kandung Kemih
Responsive Responsive
Tengkuk, prostat, esophagel NSCL (Paru Non Sel Kecil)
Resistan Menunjukkan aktivitas
Osterogenic
Menunjukkan aktivitas
Hodgkins Lymphoma
Menunjukkan aktivitas
Melanoma
Aktivitas terbatas
Dada/Payudara
Aktivitas terbatas
Efek Samping dan Penghantar Obat Cisplatin
Cisplatin Cisplatin sebagaimana sebagaimana obat-obat umum lain yang digunakan digunakan untuk kemoterapi, kemoterapi, juga mempunyai efek samping yang parah. Termasuk didalamnya Neprotoksisitas yang sangat kronis dan berbahaya, tetapi neprotoksisitas ini dapat diminimalisasi dengan cara hidrasi sang pasien dan menggunakan manitol untuk diuretic. Selain itu efek samping yang lain adalah
neurotoksisitas, mual, muntah, keracunan sumsum tulang, kerontokan rambut (alopecia), dan penurunan kekebalan tubuh. Namun untungnya untuk kerontokan rambut dan penurunan kekebalan tubuh umumnya akan kembali normal setelah pengobatan. Dewasa ini untuk mengurangi efek samping dari penggunaan kemoterapi cisplatin, solusinya adalah dengan menggunakan drug delivery (penghantar obat). Salah satunya adalah dengan dengan menggunak menggunakan an nanohorn. nanohorn. Nanohorn Nanohorn yaitu sejenis nanotube nanotube yang salah satu ujung silindernya meruncing dan tertutup seperti tanduk. Nanohorn ini berukuran 100 nanometer yang yang didalam didalamny nyaa telah telah terdapa terdapatt cisplat cisplatin in yang yang beruku berukuran ran 1-2 nanome nanometer ter.. Nanoho Nanohorn rn ini bersifat aman bagi tubuh karena berasal dari unsur karbon. Sifat Fisikokimia
: Serbuk berwarna kuning atau kristal berwarna kuning kuning.. Sediki Sedikitt larut larut dalam dalam air, prakti praktiss tidak tidak larut larut dalam dalam alkohol, larut sebagian dalam dimetilformamida.
Keterangan
: Larutan 0.1 % dalam Na Cl 0,9% mempunyai pH 4.5-6.0
Golo Golon ngan/ gan/k kelas elas ter terap apii
: Ant Antin ineo eop plast lastik ik,, Im Imunosu nosupr pres esan an dan dan oba obatt unt untu uk terapi paliatif.
Nama Dagang
: Cisplatin Ebewe, Cispletin Kalbe/Nippon Kayaku, Cytosafe Cisplatin, Platinox, Platosin Combiphar/Pharmachemie, Cisplatin DBL,
Indikasi
: Pengobatan kanker saluran urin, testis, dan ovarium.
Dosis, Cara Pemberian dan Lama Pemberian
Berdasarkan protokol individu verifikasi beberapa dosis cisplatin melebihi 100 mg/m per terapi.
•
Anak-anak (unlabeled use) : Jadwal dosis intermiten: 37-75 mg/m² sekali sehari setiap 2-3 minggu atau 50-100 mg/m² selama 4-6 jam sekali setiap 21-28 hari. Jadwal dosis harian: 15-20 mg/m²/hari untuk 5 hari setiap 3-4 minggu. Sarkoma osteogenetik atau neuroblastoma: 60-100 mg/m² pada hari 1 setiap 3-4 minggu. Kekambuhan tumor otak : 60 mg/m² sekali sehari untuk 2 hari berturut-turut setiap 34 minggu. Transfusi sum-sum tulang sel darah: Infus berkelanjutan: dosis tinggi: 55 mg/m²/hari untuk 72 jam; dosis total = 165 mg/m²
•
Dewasa: Kanker saluran urin tahap lanjut: 50-70 mg/m² setiap 3-4 minggu. Kanker leher dan kepala (unlabeled use): 100-200 mg/m² setiap 3-4 minggu. Malignan pleural mesotelioma dalam kombinasi dengan pemetrexed (unlabeled use): 75 mg/m² pada hari pertama setiap siklus 21 hari. Kanker ovarium metastatik : 75-100 mg/m² setiap 3-4 minggu. Intraperitonial ovarium ritonial : Cisplatin pernah diberikan secara interperitonial dengan natrium tiosulfat sistemik untuk kanker ovarium, dosis dinaikkan sampai 90-270 mg/m² pernah diberikan dan dipertahankan selama 4 jam sebelum pembilasan (draining). Kanker testis : 10-20 mg/m²/hari untuk 5 hari diulang setiap 3-4 minggu. Dosis untuk kerusakan ginjal: Industri menganjurkan bahwa pengulangan terapi cisplatin tidak diberikan sebelum tercapainya serum kreatitnin <1.5 mg/100 mL dan/atau BUN <25 mg/100 mL.
Farmakologi
•
Distribusi Cisplatin didistribusikan secara cepat ke jaringan. Konsentrasi tinggi pada ginjal,hati, ovarium, uterus, dan paru, paru, pada Ikatan protein = >90%, pada Metabolisme: Nonenzimatik; inaktif (pada sel darah maupun aliran darah) dengan kelompok kelompok sulfahidrill; ikatan kovalen dengan glutation dan tiosulfat, pada T½ eliminasi: Jarak: 20-30 menit; beta: 60 menit; terminal: ~24 jam; t½ yang kedua : 44-73 jam, sedangkan Ekskresi: Urin (>90%), feses (10%)
•
Stabilitas Penyimpanan Simpan vial pada suhu kamar, 15°-25°C,hindari cahaya matahari langsung, larutan jangan disimpan beku karena dapat menyebabkan menyebabkan terjadinya endapan. Stabilitas larutan tergantung pada konsentrasi ion klorida dan harus disimpan pada larutan natrium klorida (setidaknya NaCl 0.3%). Larutan dalam NaCl, D5/0,45% NaCl atau D5/NaCl sampai mencapai konsentrasi 0.05 – 2mg/mL stabil selaam 72 jam pada 4°25°C. Larutan infus harus mempunyao konsentrasi konsentrasi NaCl akhir > 0.2%.
•
Kontraindikasi Hipersensitifitas dengan cisplatin , komponen lain yang mengandung platinum-, atau komponen lain dari sediaan (-anafilaktik pernah dilaporkan), riwayat insufisiensi ginjal, myelosupresi, gangguan pendengaran dan kehamilan
•
Efek Samping > 10% Neurotoksisitas, periferal neuropati pada dosis dan tegantung durasi, Alopesia ringan, Mual dan muntah (76%-100%), (76%-100%), Myelosupresi Myelosupresi (25%-30%; gejala ringan pada dosis sedang; gejala ringan sampai sedang pada dosis tinggi), pada Sel darah putih: Ringan, Platelet: Ringan, Onset: 10 hari, Nadir: 14-23 hari, recovery: 21-39 hari, pada Hepatik: Peningkatan level enzim, pada Ginjal: Nefrotoksik (gagal ginjal akut dan insufisiensi ginjal), pada Otis: Ototoksisitas (10%-30%; manifestasi ditunjukkan dengan seringnya frekuensi hilangnya pendengaran; ototoksisitas biasanya tejadi pada anak-anak 1% – 10%
Diare. Lokal: Iritasi jaringan., pada <1% (terbatas pada reaksi mengancam jiwa): reaksi anafilaksis, aritmia, pandangan kabur, bradikardi, kebutaan serebral, anemia hemolitik, peningkatan enzim hati, alopesia ringan, mulut kering, optik neuritis, papiledema, pada Periperal dan automatik neuropati, ototoksisitas.Endokrin dan metabolik: Hipokalemia, hipomagnesemia, pada Hetogenik tinggi.Renal: Gagal ginjal akut, peningkatan serum kreatinin, azotemia, pada Miscelleeous: pasien tumor transien, kelainan tumor autoimun •
Interaksi Dengan Obat Lain : Efek peningkatan/toksisitas: Cisplatin dan asam etekrinat pernah menghasilkan ototoksisitas pada hewan. Penundaan eliminasi bleomisin dengan laju peningkatan filtrasi glomerular. Ketika diberikan sebagai infus berikutnya, studi observasi mengindikasikan adanya potensi toksisitas ketika derivat platinum (karboplatin, cisplatin) diberikan sebelum turunan taksan (docetaksel, paklitasel). Efek penurunan: Natrium tiosulfat dan amifostin secara teori dapat menginaktivasi obat secara sistemik; telah digunakan secara klinik untuk menurunkan toksisitas sistemik pada pemberian cisplatin. Dengan Makanan : Hindari cohosh hitam, dong quai
•
Pengaruh Terhadap Kehamilan sangat berisiko Terhadap Ibu Menyusui : Cisplatin didistribusi ke dalam air susu, dikontarindikasikan untuk ibu menyusui.
•
Peringatan Zat berbahaya apabila digunakan dengan peringatan untuk penanganan dan disposal. Dosis >100 mg/m2 sekali setiap 3-4 minggu jarang digunakan dan harus diverifikasi sesuai prosedur. Semua pasien harus menerima cukup hidrasi, dengan atau tanpa diuretik sebelum diberikan dan selama 24 jam setelah pemberian cisplatin. Penyesuaian dosis pada perbaikan ginjal. Kumulatif toksisitas ginjal dapat terjadi parah. Pasien lanjut usia mungkin sensitif dengan nefrotoksisitas, tentukan dosis dengan hati-hati dan monitoring sedetail mungkin. Toksisitas tergantung dosis
termasuk myelosupresi, mual dan muntah.Ototoksisitas terutama pada anak-anak dengan manifestasi tinnitus atau kehilangan frekuensi pendengaran dan ketulian. Serum magnesium, seperti halnya elektrolit lain, harus dimonitor sebelum dan sesudah selama 48 jam setelah terapi cisplatin.Pada pemberian infus berturut-turut, turunan taksan (doksetaksel, palcitaksel) harus diberikan sebelum pemberian cisplatin (turunan platinum lainnya-carboplatin). •
Mekanisme Aksi Inhibisi sintesis DNA, pada pembentukan DNA cross-links, denaturasi untai ganda, ikatan kovalen terhadap basa DNA dan merusak fungsi DNA, mampu berikatan pada protein, bentuk isomer cis lebih sitotoksik daripada trans-isomer,keduanya merupakan DNA cross-link, tapi bentuk cis-platinum lebih mudah dikenali oleh enzim sel dan tidak bisa diperbaiki. Cisplatin dapat berikatan dengan guanin pada untai ganda dan kerusakan DNA.
BAB III KESIMPULAN
Kanker merupakan penyakit sel yang dicirikan dengan perubahan mekanisme yang mengatur mengatur proliferasi proliferasi (pembelahan (pembelahan)) dan diferensiasi diferensiasi sel, sehingga sehingga sel tersebut tersebut mengalami mengalami kelainan kromosom (mutasi) yang menyebabkan siklus sel berlangsung terus menerus (sel terus berproliferasi namun tidak berdiferensiasi). Cispla Cisplatin tin merupa merupakan kan metal metal inorga inorganik nik yang yang mampu mampu membun membunuh uh sel pada pada semua semua siklus siklus pertumbuhannya. Mekanisme aksi : menghambat biosintesis DNA dan berikatan dengan DNA membentuk ikatan silang (crosslink ( crosslink ). ). Peng Pengob obat atan an kank kanker er deng dengan an cisp cispla lati tin n yang ang tela telah h dila dilaku kuka kan n sela selama ma ini ini tela telah h memberikan harapan sehat lebih lama bagi banyak penderita kanker. Meskipun cisplatin telah terbukti efektif untuk mengobati kanker, namun geliat penelitian dan pengembangan cisplatin tidak berhenti begitu saja. Berbagai penelitian yang mengarah pada kombinasi dua obat antara cisplatin dengan kandidat obat kanker lainnya masih terus diriset oleh berbagai peneliti sampa sampaii sekara sekarang ng.. Sela Selain in terap terapii peng penggu guna naan an dua dua obat obat,, tida tidak k tert tertut utup up kemu kemung ngki kina nan n pengkombinasian tiga obat sekaligus sebagaimana terapi bagi penderita kanker paru non sel kecil (NSCLC) yang mengabungkan cisplatin/gemcitabine plus obat anti angiogenik yaitu avastin avastin.. Dengan Dengan mengert mengertii fenome fenomena-f na-feno enomen menaa ilmiah ilmiah dari dari cisplat cisplatin in dan berbag berbagai ai efek sampin sampingny gnyaa diharap diharapkan kan peneli penelitian tian-pen -peneli elitian tian selanju selanjutny tnyaa akan akan lebih lebih mampu mampu membua membuatt cisplatin ataupun turunan senyawanya menjadi obat kanker yang benar-benar efektif.
DAFTAR PUSTAKA
Annymous .2008. Cisplatin. Wikipedia, the free encyclopedia. Annymous. Annymous.2007 2007.. Avastin Avastin (R) Peroleh Peroleh Opini Positif di Eropa Eropa untuk Pengobatan Pengobatan Pertama Pertama Pengidap Kanker Paru Stadium Lanjut. Antara.co.id Cisplatin. CAS No. 15663-27-1. Report on Carcinogens. Eleventh Edition. Cortino Sukotjo. 2001. Kanker dan Alergi. In I nternet Purwadi Raharjo. 2006. Nanokarbon: Penghantar Obat Kanker. Ber ita Iptek Online Rebecca Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. Hambley. 2006. The Discovery Discovery and Development of Cisplatin>. J. Chem. Ed. 83: 728–724. Stordal B, Pavlakis N, Davey R. 2007. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. 33 (8): 688–703. Sutopo Hadi. 2004. The Chemistry of Cisplatin, cis-[Pt(NH cis-[Pt(NH3)2Cl2], an Anti-tumor Drug, in Aqueous Solution. Paper presented on the Final for Indonesian Young
