Carga alostatica 2

Carga Alostática 2

Carga Alostática 2 Luciana D’Alessio Delia Ostera Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio J. A. Roldán

ÍNDICE - Parte 2

Capítulo 4

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Capítulo 5

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Capítulo 6

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Carga alostática y medicina traslacional; cerebro, circuitos cerebrales y estrés psicosocial El laboratorio en alostasis El proyecto GEMA

Capítulo 4 Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos cerebrales Luciana D’Alessio*

*Doctora en Medicina, UBA. Médica Psiquiatra. Investigadora Investigadora del Centro Centro de Epilepsia del Hospital Ramos Mejía, Instituto de Neurociencias Neurociencias E. de Robertis, Robertis, CONICE CONICE.. Jefa de rabajos rabajos Prácticos, Primera Cátedra Cátedra de Farmacología, Farmacología, Facultad de Medicina, UBA

4.1 Medicina traslaciona traslacionall El concepto de la medicina traslacional, surge con el objetivo de facilitar la transición de la investigación biomédica básica, es decir la investigación científica basada en experimentos animales e in vitro vitro,, en aplicaciones que redunden en beneficios concretos en la salud humana. En la actualidad existe una importante brecha que separa la investigación básica, de la aplicación clínica. Esta separación crece día a día, y a pesar de los avances en los conocimientos sobre los mecanismos biológicos, estos no se traducen en un aumento de nuevos nue vos tratamientos y/o mejores pronósticos para el paciente. Tal es el caso de los últimos descubrimientos adquiridos por la investigación básica (p. ej., la secuenciación del genoma humano o el desarrollo de los modelos animales modificados genéticamente para que no expresen determinado gen o knockout génico), que han tenido un relativo escaso impacto en la práctica médica. Ni los experimentos animales, ni los estudios realizados en tubos de ensayo, ni siquiera los ensayos clínicos de fase I, reflejan la situación real de los pacientes para poder predecir de una forma fiable, la eficacia y la seguridad de una nueva terapia farmacológica. Por otra parte existen diferencias filosóficas entre la investigación científica y la práctica clínica; mientras que la investigación pretende develar los secretos de la naturaleza, la práctica clínica aspira a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Además, los niveles de abstracción de la ciencia y 9

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de la clínica son diferentes. La clínica se refiere al individuo o a un grupo limitado de ellos, mientras que la ciencia abarca diversos grados desde lo molecular, molecu lar, celul celular, ar, tisular, orgánic orgánicoo etc. Los métodos método s además difieren; di fieren; mientras la ciencia tiende a ser reduccionista, la clínica pretende ser holística. En forma similar, las neurociencias sufren las mismas dificultades que el resto de las ciencias biomédicas. Sin embargo, algunos descubrimientos recientes de la neurociencia moderna, parecen parecen facilitar la traslación entre la ciencia básica y la aplicada. La neurociencia contemporánea ubica al cerebro como órgano central y primario en comandar las respuestas individuales frente al estrés. El cerebro percibe, procesa, y comanda la respuesta al estrés y es capaz de generar mayor o menor carga alostática amplificando o disminuyendo la respuesta frente a un estímulo determinado. En condiciones de sobrecarga alostática, el cerebro puede iniciar una cascada de eventos neurobiológicos potencialmente deletéreos tanto a nivel físico como mental. A su vez el cerebro, es el órgano capaz de generar respuestas resilientes frente al estrés y proteger al organismo de estos efectos deletéreos. La neurociencia moderna ha demostrado que el estrés psicosocial es la principal forma de estrés que afecta al individuo (tanto en la vida cotidiana como en el desarrollo), y que por lo tanto tiene ingerencias directas en la carga alostática y en la salud de un sujeto. Cuando hablamos de estrés psicosocial, hablamos también de la forma individual y subjetiva de percibir al estrés. Esta forma individual de percibir el estrés, constituye un factor clave de resiliencia y/o de vulnerabilidad de un individuo. El mal manejo del estrés psicosocial, afecta al individuo haciéndolo vulnerable, y provoca una disminución en los mecanismos de resiliencia.

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Medicina traslacional; estrés psicosocial, carga alostática y circuitos circuitos cerebrales

Los cambios neuroplásticos funcionales y estructurales propios del cerebro sano, permiten la adaptación frente al estrés con la posibilidad de recuperar las funciones afectadas, lo que implica mayor resiliencia (plasticidad adaptativa). Por ejemplo, la recuperación de la neurogénesis (nacimiento de nuevas neuronas) en el giro dentado del hipocampo conjuntamente con la remodelación dendrítica hipocampal, constituyen los principales cambios estructurales cerebrales que han sido vinculados con las funciones de resiliencia. Estos Estos cambios neuroplásticos vinculados a la resiliencia, disminuyen disminuyen durante el estrés prolongado, pudiendo generar alteraciones cognitivas y conductuales, conduct uales, que afectan la salud del sujeto. ( Ver Fascícu Fascículo lo Información Científica Gador 2009; Resiliencia: Mecanismos Neurobiológicos: http: // www.gador www .gador.com.ar). .com.ar). Si bien la mayoría de los lo s estudios han sido conducidos en animales (in vestigación básica), en los últimos años, gracias al advenimiento de los estudios de neuroimágenes cerebrales como la RMNf (resonancia magnética nuclear funcional), se han podido estudiar los circuitos cerebrales emocionales que acompañan la percepción del estrés en humanos (investigación clínica y/o aplicada). Siguiendo los objetivos de la medicina traslacional, es decir de d e una medicina dirigida hacia el paciente con el objetivo final de un beneficio social, nos proponemos de aquí en adelante estudiar los mecanismos biológicos y los circuitos utilizados por el cerebro para percibir percibir,, procesar y responder frente al estrés psicosocial. El objetivo final es entender los mecanismos que le permiten al individuo adaptarse al medio y a las circunstancias, de una manera resiliente.

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4.2 Estrés psicosocial, carga alostática y factores psicosociales individual individuales es Se considera que el estrés psicosocial constituye el principal tipo de estrés capaz de afectar y aumentar en forma significativa la carga alostática de un individuo. En un comienzo se pensó que los estresores endógenos, como ser los cambios en el funcionamiento del medio interno, eran los principales factores estresantes que amenazaban al organismo físico. Sin embargo, hoy en día se conoce fehacientemente que los factores individuales psicológicos y sociales, incluidos inc luidos los sucesos vitales y los eventos de la vida cotidiana, influyen significativamente en la carga alostática de un sujeto, a punto tal que determinan y condicionan la capacidad de resiliencia y/o vulnerabilidad frente al estrés. A comienzos de los años 90, ya se consideraba que toda la información sensorial proveniente de los diferentes tipos de estresores, ingresa a tra vés del cerebro antes de afectar cualquier otro tipo de respuesta fisiológica regulatoria. A su vez esta respuesta, es modificada por la expectación, la anticipación, la novedad, y los esfuerzos para evitar estímulos nocivos. Es decir que la respuesta puede ser amplificada o reducida, de acuerdo al estado psicológico, a los rasgos de la personalidad, y en relación al contexto en el que se encuentra el individuo individuo.. Actualmente se considera que el cerebro ocupa un lugar primario en la mediación de la alostasis, y constituye el punto primario de interfase entre un estresor dado, el contexto físico y social, y la forma individual fisiológica y conductual de responder responder a dicho estresor estresor.. El cerebro cerebro es el órgano primario en mediar la respuesta alostática del organismo. La identificación de los circuitos y sistemas biológicos específicos que procesan estos mecanismos, ha permitido entender mejor las l as consecuencias 12


fisiológicas y conductuales de los estresores ambientales, a la vez que orienta en la elaboración de estrategias útiles en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades derivadas de la sobrecarga alostática. La forma particular e individual de percibir, procesar, responder y extinguir una respuesta frente al estrés, son determinantes de la capacidad de adaptación al estrés (ajuste alostático) y de la capacidad de resiliencia del sistema, y por ende condiciona la salud física y mental de un sujeto. sujeto. La forma de responder a los diferentes tipos de estrés psicosocial, depende de una extensa variedad de factores tanto genéticos como adquiridos (factores ambientales). Los factores adquiridos, tienen su correlato biológico en las llamadas modificaciones epigenéticas. Actualmente se postula que los cambios necesarios para adaptarse al entorno, no se producirían principalmente sobre la secuencia de los genes (mutaciones) como se pensaba antes, sino sino sobre la estructura de la cromatina. La cromatina es el empaquetamiento del ADN con proteínas llamadas histonas. La modificación química de las histonas por metilación, acetilación, etc., afecta la interacción ADN-histona, permitiendo la transcripción de determinado gen. Este mecanismo biológico parecería ser responsable en parte, de los fenómenos de plasticidad, memoria y cognición general a nivel del SNC. Dentro de los cambios epigenéticos, se distinguen por su importancia, aquellos que fueron adquiridos durante las etapas tempranas del desarrollo. Los experimentos realizados en modelos animales sometidos a alto y bajo cuidado materno, demostraron que los efectos del cuidado neonatal temprano, medido en conductas de aseo y cuidado de las crías, se traducen en efectos epigenéticos sobre el gen que codifica para el receptor de glucocorticoides, generando crías que poseen una menor respuesta a la hipercortiso13

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lemia y al estrés cuando son adultas. Estos trabajos pusieron de manifiesto la importancia de lo factores ambientales tempranos, y como éstos condicionan la forma individual de responder al estrés. Las teorías actuales distinguen dos componentes diferentes del estrés psicosocial; el estrés en sí mismo y el contexto en el que sucede el fenómeno estresante. El análisis de ambos en conjunto permite predecir una probabilidad de respuesta alostática, en un sujeto determinado. La respuesta individual o conductual ante el mismo estímulo, va a ser moderada o exacerbada, de acuerdo al contexto en el que se encuentra el sujeto. El apoyo y la contención psicosocial adecuada, constituyen factores de recurso contextual (recurso social), que que permiten mejorar el manejo del estrés y reducir la carga alostática. Los trabajos de investigación clínica, han han demostrado que variables relacionadas con un adecuado apoyo y contención social en lo referente a necesidades sociales básicas, tanto económicas, de salud, educación e inserción social, reducen la carga alostática de un sujeto, disminuyendo la percepción primaria de la situación de amenaza , con una menor respuesta general de estrés (menor reactividad frente al estrés). Eisenberg y col. en 2007 encontraron que los individuos con menor ni vel psicosocial de acuerdo a parámetros socioeconómicos, presentaban ma yores niveles de cortisol en respuesta respuesta al rier Social Stress est est (test que mide la respuesta frente a la exposición social y al estrés social agudo). En otro trabajo Geronimus y col. en el año 2006, determinaron el puntaje de carga alostática (medido a través de marcadores biológicos como la tensión arterial, la glucemia, la hemoglobina glicosilada, el cortisol, etc.). El puntaje de carga alostática obtenido fue significativamente mayor en indi viduos adultos de raza negra, negra, en comparación comparación con individuos de raza blanca blanca con similares recursos socioeconómicos, sugiriendo que el factor social y racial podría estar modificando la carga alostática de la población, más allá 14


del factor económico en sí. Un dato interesante de este estudio es que dentro de la población negra de mayor riesgo, las mujeres tenían mayor carga alostática que los hombres. En el área de la salud mental, diferentes diferentes estudios han demostrado que un rango amplio de factores individuales biológicos y psicológicos (rasgos de la personalidad), podrían prevenir el desencadenamiento de enfermedades psiquiátricas como el TEPT (trastorno de estrés postraumático), y la depresión secundaria a eventos traumáticos y estresantes respectivamente. respectivamente. Los rasgos positivos de la personalidad como el optimismo, las emociones positivas, y la ausencia de conductas evitativas, asociados a factores socioculturales de contención (apoyo y contención psicosocial, laboral y familiar), demostraron funcionar como factores de resiliencia en relación a las complicaciones psiquiátricas mencionadas. Estas variables relacionadas con los rasgos de la personalidad, influyen directamente en la forma de percibir y procesar los eventos estresantes, fa voreciendo el desarrollo de percepciones menos amenazantes, que se traducen en una menor repercusión en el sistema nervioso autónomo, y una menor producción de mediadores químicos del estrés (potencialmente dañinos para el organismo). Los mecanismos cerebrales fundamentales que moderan los efectos de la carga alostática a partir del adecuado apoyo psicosocial, no han sido aún exhaustivamente estudiados. Sin embargo, en los últimos años, los estudios de neuroimágenes cerebrales han permitido comenzar a definir las áreas cerebrales, los circuitos y las redes neuronales involucradas en mediar las respuestas emocionales frente a situaciones o formas de estrés psicosocial.

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4.3 Circuitos cerebrales involucrados en la percepción del estrés Para estudiar las formas de estrés psicosocial, y las áreas involucradas en su procesamiento, los investigadores investigadores analizaron pacientes que experimentaron trauma, y sujetos expuestos a realizar determinadas tareas bajo alguna condición de exposición social o de novedad, tal que provoque en el sujeto una vivencia similar a la ocurrida frente a una situación de estrés psicosocial real. Las áreas cerebrales involucradas en integrar y regular los estados emocionales vinculados al estrés psicosocial, forman parte del muy conocido ser ie sistema límbico, y de sus interconexiones y circuitos que funcionan en serie y en paralelo. El sistema límbico, fue inicialmente descripto en diferentes especies animales de mamíferos, y se lo consideró una estructura estrechamente ligada al bulbo olfatorio y a las funciones emocionales primitivas (Broca, 1878). Posteriormente, James Papez en 1937, describe el sistema límbico en el humano, y explica la génesis del proceso emocional a través de este circuito circuito.. De acuerdo a esta descripción inicial, el centro emotivo cortical tendría su origen en la formación hipocampal, y sería transferida mediante los cuerpos mamilares a los núcleos anteriores del tálamo, para luego llegar a la corteza prefrontal. La corteza cingulada, formaría parte de una región receptiva de la experiencia emocional (Figura 1 a y b). Actualmente se considera al sistema límbico como el centro emocional (core) del cerebro, que permite actuar como mediador primario de la respuesta fisiológica al estrés. A su vez, es la región cerebral mas afectada por el estrés, y podría encontrarse dañada luego de una exposición crónica a mediadores del estrés. 16


FIGURA 1a: Sistema Límbico. Representación simbólica de la evolución del sistema límbico en las distintas especies.

Modicado de Trimble Trimble M. The Temporal Temporal Lobes and Limbic System. Trimble Trimble M and Bolwig T editores,, Wrightson editores Wrightson Biomedical Publishing, Peterseld Hampshir Hampshiree 1992.

FIGURA 1b: Diagrama Diagrama del circuito circuito de Papez. Modicado de Trimble Trimble M. The Temporal Temporal Lobes and Limbic System. Trimble Trimble M and Bolwig T editores, editore s, Wrightson Biomedical Publishing, Peterseld, Hampshir Hampshiree 1992.

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Ha sido demostrado que la hiperactividad del sistema HHA (hipotálamo-hipófiso-adrenal) conjuntamente con la hiperactividad del sistema excitatorio glutamatérgico, ambas características de las situaciones prolongadas de estrés, ejercen efectos potencialmente nocivos sobre el cerebro, siendo la estructura cerebral más afectada, el hipocampo. El hipocampo cumple importantes funciones como; el procesamiento de la memoria, episódica, declarativa, espacial y contextual; el control de las emociones (memoria emocional), memorias emocionales aversivas, memorias vinculadas a la adicción, en la conducta de búsqueda de droga (hipocampo-amígdala); y en el procesamiento nociceptivo (dolor). Durante el estrés prolongado los glucocorticoides adrenales conjuntamente con los aminoácidos excitatorios como el glutamato, inducen fenómenos reversibles en la remodelación dendrítica de las neuronas piramidales hipocampales del área CA3, e inducen una disminución del volumen del neuropilo (debido posiblemente a una reducción del volumen glial). Además del hipocampo, el estrés persistente y repetido, causa cambios en otras regiones del sistema límbico, como en la corteza prefrontal y en la amígdala. Se ha reportado un acortamiento de las dendritas de la corteza orbitofrontal asociado a un alargamiento dendrítico en las neuronas amigdalinas, en modelos de estrés crónico. Las diferentes regiones cerebrales que forman parte del sistema límbico, y que a su vez pueden ser modificadas (cambios neuroplásticos) por los mediadores neuroquímicos del estrés crónico, comandan una serie de respuestas que están intrínsecamente relacionadas con la percepción del estrés psicosocial y la elaboración de una respuesta del organismo frente a una percepción dada. El sistema límbico comanda las respuestas emocionales del organismo, esto involucra a las respuestas emocionales del medio interno, (funciones 18


endócrinas, autonómicas, etc.), y a las respuestas conductuales más comple jas (conducta evitativa, de lucha, de huída, etc.). El sistema límbico regula el tipo de respuesta frente al estrés psicosocial, pudiendo comandar una respuesta resiliente o lo contrario; una respuesta que aumente la vulnerabilidad del sujeto (mayor riesgo de padecer enfermedades psiquiátricas como el TEPT, depresión, enfermedades cardiovasculares, metabólicas, etc.).

4.4 Circuitos principales: miedo, recompensa y empatía A- Circuito neural del miedo

Las estructuras cerebrales responsables de permitir que un individuo experimente vivencias de miedo en sus diferentes intensidades son; la amígdala, el hipocampo, y la corteza prefrontal ventromedial (CPFvm) (Figura 2).

FIGURA 2: Circuito Circuito del del miedo. Modicado de Feder A, Nestler Nestler E, Charney D. Psychobiology Psychobiology and molecular genetics genetics of resilience. Nature reviews neuroscience 2009;10: 446- 457

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El proceso de adquisición de una memoria condicionada de miedo está centrado en la amígdala, mientras que los fenómenos de extinción activa de la memoria de miedo, requieren de ambas estructuras, la (CPFvm) y la amígdala, para llevarse a cabo. Estudios recientes realizados con RMNf (resonancia magnética nuclear funcional), permitieron examinar los mecanismos mediante los cuales el SNC es capaz de convertir un estímulo amenazante en seguro, y viceversa. Este fenómeno adaptativo implica una flexibilidad del sistema, que involucra una red neural en la que participan la amígdala, el cuerpo estriado y la CPFvm. En particular esta última estructura parecería mediar el intercambio reversible, de la vivencia de miedo y de amenaza, por una vivencia de seguridad, frente frente a los diferentes estímulos estresantes. El circuito neural que procesa el miedo, es muy importante en la mediación de funciones vinculadas a la resiliencia frente al estrés, en particular frente al estrés psicosocial. El adecuado funcionamiento del mismo, previene la sobre estimulación del sistema, a partir del correcto funcionamiento de la reconsolidación de la memoria y del proceso de extinción. Se produce de esta manera, una inhibición de la respuesta amigdalina por parte de la CPFvm frente a la situación estresante. Las terapias cognitivo conductuales, útiles en el tratamiento del TEPT, tendrían efectos beneficiosos sobre estos pacientes, al reducir la activación amigdalina e incrementar la actividad en la corteza cingulada anterior durante el procesamiento del miedo. De acuerdo a estudios realizados en animales, se ha demostrado que el hipocampo cumpliría la función de mediar los aspectos temporales y contextuales durante el condicionamiento a la memoria aversiva. La reactivación de las memorias aversivas, ya sea por la re-exposición simbólica o frente al contexto, permite generar una re-consolidación (intensificación adicional de la memoria). Puede ocurrir también frente a la 20


re-exposición, una extinción de la memoria aversiva, la cual requiere a su vez un mayor entrenamiento dado que el fenómeno de extinción es activo activo,, y requiere de la formación de una nueva memoria. memoria. Es muy interesante observar que en los animales que han sido entrenados para inhibir el miedo y experimentar sentimientos de protección frente a determinados estímulos aversivos, se reproduce un estado neuroquímico similar al obtenido por un tratamiento con antidepresivos. Los mecanismos mediante los cuales se adquieren las memorias emocionales aversivas, y se inducen los mecanismos activos de extinción, estarían vinculados con fenómenos celulares y moleculares de potenciación a largo plazo (LTP - long term potentiation) y otras formas de plasticidad sináptica. Estas Estas funciones estarían mediadas por receptores como el NMD NMDA A (n-metil-d-Aspartato) para glutamato, localizados en la amígdala y en el hipocampo. Por ejemplo, el antagonismo en forma experimental de los receptores NMDA NMD A hipocampales, bloquea el condicionamiento aversivo dependiente del contexto. Por otro lado, el uso de bloqueantes B adrenérgicos (BB) a nivel central, impide también el condicionamiento aversivo. Los BB han sido utilizados como preventivos en pacientes expuestos a trauma, con resultados diversos. En forma adicional, el condicionamiento aversivo y la extinción activa, estarían regulados por receptores para glucocorticoides (GC) localizados en hipocampo y amígdala. En base a estos hallazgos, se postula que los GC podrían jugar un rol en la fisiopatología y en el tratamiento del trauma. B- Circuito neural de la recompensa y de la regulación emocional

El circuito neural de la recompensa mejor establecido es el sistema dopaminérgico mesolímbico y mesocortical, que involucra las neuronas do21

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paminérgicas del ATV (área tegmental ventral) y las inervaciones dopaminérgicas del núcleo accumbens y otras estructuras del cerebro límbico (Figura 3).

FIGURA 3: Circuito Circuito de la recompensa. recompensa. Modicado de Feder A, Nestler Nestler E, Charney D. Psychobiology Psychobiology and molecular genetics genetics of resilience. Nature reviews neuroscience 2009; 10: 446- 457

Las neuronas dopaminérgicas del ATV pueden ser consideradas como las neuronas de la recompensa ; estas neuronas son activadas en respuesta a una conducta relacionada con una recompensa (por ejemplo alimento, conducta sexual, interacción social, etc.), o bien ante la expectación de una recompensa. Por el contrario, las neuronas dopaminérgicas del ATV son inhibidas por estímulos aversivos o por la ausencia de la recompensa esperada. Sin embargo, ciertas neuronas dopaminérgicas son activadas por otros estímu22


los, lo que sugiere que también podrían estar involucradas en otras funciones, como en la regulación del estado de ánimo. Los estudios realizados en pacientes con trastornos de ansiedad y depresión, han identificado a la amígdala, al hipocampo, a la corteza cor teza cingulada anterior (CCA), y a la corteza cor teza prefrontal, como las estructuras involucradas en la regulación de los estados de ánimo. A su vez, los rasgos de la personalidad vinculados con el optimismo, rasgo marcador de resiliencia y de adaptación frente al estrés psicosocial, se asociaron a una mayor activación de la CCA. La amígdala por un lado y el núcleo accumbens por por el otro parecerían trabajar en conjunto para regular la respuesta individual frente al estrés psicosocial. Un estudio reciente realizado con RMNf, demostró que ambas estructuras tienen efectos opuestos en la respuesta conductual. En la llamada respuesta de revaloración de un suceso dado , mediante la cual el individuo vuelve a evaluar y valorar un determinado evento ocurrido, se observa que la activación de la amígdala reduce la respuesta de revaloración, mientras que el núcleo accumbens la aumenta. El mayor uso de esta función de revaloración de los sucesos en la vida cotidiana, parecería asociarse a una mayor actividad de la corteza prefrontal y del núcleo accumbens, y a una menor actividad de la amígdala frente a los estímulos negativos y estresantes. A la vez, esta capacidad individual de revaloración, promovería promovería una conducta de afrontamiento exitosa, y ha sido asociada a un menor riesgo a desarrollar trastornos psiquiátricos, como los trastornos afectivos. La variabilidad individual en el funcionamiento de estas vías y circuitos nerviosos, depende tanto de factores genéticos como ambientales, y de alguna manera va a determinar las diferencias individuales en la forma de respuesta emocional, y en la regulación emocional frente a las diferentes situaciones y contextos de estrés psicosocial. 23

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4.5 Circuito de la empatía, clave en la percepción psicosocial del estrés La empatía es la función que permite las relaciones sociales, ya que facilita la generación de una respuesta emocional apropiada al contexto social. El desarrollo o capacidad empática de un individuo, lo posiciona en un lugar de resiliencia frente al manejo del estrés psicosocial. La capacidad empática se mide por la posibilidad de un individuo de leer o interpretar las emociones y las intenciones de los otros. En los humanos, la CPFvm es activada cuando el sujeto piensa sobre su propio estado mental, o los estados mentales de otros. Los pacientes con lesiones cerebrales en áreas como la CPFvm, presentan déficits en la sensopercepción y en el desarrollo de sentimientos como la culpa, la vergüenza y la empatía. En los últimos años, se describieron las llamadas neuronas en espejo, las cuales forman parte de un sistema neuronal cortical que se activa cuando el animal (primate) ejecuta una tarea, y se vuelve a activar cuando el animal observa la realización de la tarea, por otro animal de la misma especie. En humanos se encontraron neuronas en espejo en diferentes zonas corticales como la corteza prefrontal, la corteza premotora, el área suplementaria motora, el área primaria somatosensorial y la corteza parietal inferior. Las neuronas en espejo se desarrollan y producen a partir del aprendizaje asociativo, y también se cree que contribuyen a la capacidad de inferir sobre las acciones realizadas por otros individuos. Se postula que este sistema estaría estrechamente ligado, en conjunción con el sistema límbico, a la capacidad de un sujeto de entender las emociones e intenciones de los otros sujetos (teoría de la mente). La teoría de la mente, explica la habilidad de los seres humanos de entender e interpretar 24


los estados mentales de otros seres humanos, y constituye una función fundamental para la comunicación y la actividad social (cognición social). La cognición social comienza a desarrollarse en la temprana infancia, alrededor de los 2,5 a los 5 años de edad, observándose alteraciones de la misma en los niños con trastornos del espectro autista y otros trastornos generales del desarrollo. Dentro de los diferentes factores neuroquímicos que podrían mediar las funciones de cognición social, se destaca el neuropéptido oxitocina, que ha demostrado que podría intensificar la habilidad personal de inferir los estados mentales de los otros. La administración intranasal de oxitocina genera un aumento del estado de confianza en los individuos tratados, por lo que ha sido involucrada en promover conductas de sociabilización en humanos. Se postula que la oxitocina reduciría la activación y la l a conectividad amigdalina frente a los estímulos aversivos. Queda mucho aún por investigar sobre este apasionante tema, que es de alguna manera, esencial para entender las relaciones humanas, y los mecanismos involucrados en la percepción del estrés psicosocial.

4.6 Conclusiones Los llamados factores psicológicos y psicosociales, constituyen la forma particular e individual de percibir, procesar, responder y extinguir, de cada sujeto. Estos factores están superimpuestos sobre el funcionamiento del organismo físico, incluyendo el sistema neurohormonal que regula las funciones fisiológicas. El denominado estrés psicosocial y la forma individual que cada sujeto posee en un contexto dado, de responder frente al estrés, constituye el punto clave plausible de ser modificado a través del tratamiento, tal que las respuestas generadas sean en pos de la resiliencia del sistema. 25

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La medicina traslacional aplicada a las neurociencias tiene por objetivo facilitar la traslación de la investigación biomédica básica a una aplicación clínica y terapéutica, que mejore la calidad de vida del sujeto. La neurociencia moderna ha permitido detectar las regiones emocionales del cerebro (circuitos cerebrales del estrés), que son los responsables primarios en mediar el ajuste alostático, a partir de la percepción y del procesamiento de los estímulos que ingresan al sistema físico humano (inputs). Estas regiones son las implicadas en generar la amplificación o reducción de la respuesta alostática (outputs), frente frente a un estresor dado, en un contexto dado. En base a estos resultados, el objetivo final de todos los tratamientos psicofarmacológicos, psicoterapéuticos, psiquiátricos y de la medicina general preventiva, deberá estar orientado a que el paciente aprenda a perci bir,, procesar, bir procesar, responder y extinguir , las respuestas generadas por el estrés psicosocial, evitando el efecto acumulativo de la carga alostática a través del tiempo, y favoreciendo las respuestas resilientes y adapativas, para lograr una mejor calidad de vida.

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Capítulo 5 El laboratorio en alostasis Delia Ostera* Ostera*

*Bioquímica. Magister en Psiconeuroinmunoendocrinología, Fundación Favaloro. Docente invitada de la cátedra “Psiquiatría Adultos “ de la carrera de postgrado “Especialidad en Psiquiatría” de la Facultad de Ciencias Médicas de Rosario. UNR. Docente invitada de la Maestría Maest ría en PNIE de la Fundación Favaloro. Favaloro. Directora del Dpto. de Investigación y Desarrollo del Laboratorio Central del Hospital Italiano de Rosario y del Instituto de Bioquímica Clínica de Rosario.

5.1 Introducción En la década de los 90 McEwen publica sus primeros trabajos sobre alostasis, definida como un proceso activo empleado por el organismo para mantener la homeostasis. Todo T odo organismo se encuentra sometido constantemente a situaciones cambiantes (estresores ambientales, sucesos de vida mayores, situaciones situaciones laborales, hogareñas, y/o familiares estresantes) y debe adaptarse para sobre vivir a ellas, por lo que debe poner en marcha mecanismos que restauren el equilibrio y protejan al organismo a través del cambio. Si observamos el esquema planteado por McEwen en 1999 en NEJM (N Engl J Med 1998; 338 (3): 171-179) modificado luego en 2010, (Figura 1) veremos que ante ante una situación de stress o de amenaza amenaza para la integridad física o emocional de un individuo, es el cerebro el que realiza una evaluación cognitiva de la misma misma y pone en marcha marcha un conjunto conjunto de respuestas respuestas neuroinmunoendócrinas condicionadas por las diferencias individuales que tienden a preparar al organismo para producir alostasis a fin de conducir al mismo a la adaptación. Es por esto que ante una situación de estrés, se activan el sistema nervioso autónomo, el eje HHA (Hipotálamo-Hipófiso (Hipotálamo-HipófisoAdrenal), el sistema cardiovascular, cardiovascular, el sistema inmune y el metabolismo protegiendo a nuestro cuerpo, cuerpo, montando la respuesta adaptativa adaptativa hasta que la amenaza cesa, y estos sistemas retornan a su actividad actividad normal. 31

Delia Ostera

FIGURA 1.

Modicada de McEwen. Ann NY Acad Sci 2010; 1186:190-222. 1186:190-222.

Si por el contrario la situación de estrés se cronifica, estos sistemas son forzados a adaptarse permanentemente instalándose un estado de hiperactividad de los mismos, se pierde la regulación y se genera lo que llamamos CARGA alostática , que es el costo que paga el organismo por una hiperactividad desregulada de los efectores/mediadores alostáticos. Todos T odos estos sistemas montan en conjunto una respuesta neuroinmunoendócrina, comunicándose comunicándose a través de moléculas químicas, llamados bioque son señales de información multidireccional y mediadores alostáticos, que multisistémicas, que operan en forma de red interactiva no lineal, en la que los mediadores se regulan a la alza o baja entre sí, dependiendo de factores tales como su concentración, ubicación en el cuerpo, y un conjunto de patrones temporales secuenciales. Resulta sumamente importante poder estudiar la carga alostática, y desde el laboratorio cuantificar los biomediadores biomediadores a fin fin de instalar la terapéutica farmacológica adecuada en cada caso. 32

El laboratorio en alostasis alostasis

Analicemos cada uno de los sistemas involucrados en la respuesta al estrés y a los biomediadores involucrados, a modo de desplegar en forma de cascada química el proceso de enfermedad, consiguiendo un algoritmo final para el estudio de la alostasis.

5.2 Etapas de percepción de estrés Los dos componentes principales de la respuesta al stress son el Eje Cortico Límbico Hipotálamo Hipófiso Adrenal (CLHHA) y el Sistema Nervioso Autónomo, Autónomo, actuando con la liberación de CRH CRH y NA/A respectivamente, como mediadores primarios. (Figura 2 y 3)

FIGURA 2: Síntesis Síntesis de Catecolaminas Catecolaminas Modicada de Arias P, P, Arzt E, Bonet J. Estrés y procesos de enfermedad. Tomo Tomo I, Ed Biblos, Buenos Aires, Aires, 1998.

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FIGURA 3: Componentes Componentes centrales y periféricos periféricos del estrés estrés Modicada de Chrousos Chrousos G, Gold P. P. The concepts of stress stress and stress stress system disorders disorders.. JAMA 1992; 267 (9): 1244-1252.

Pero la percepción del estrés comienza mucho antes y está modulada inicialmente por mecanismos aminoacídicos de acción rápida, entre entre los que se destaca como transmisor sensorial primario excitatorio el glutamato, actuando a través de dos tipos de receptores: AMPA y NMDA. En el proceso de potenciación a largo plazo, se observa la coactivación de ambos receptores, modulan modulando do el aprendizaje y la memoria. Glue y col. en 1993 vieron que la interferencia de uno u otro receptor glutamatérgico podía producir amnesia, sugiriendo que el estado disociativo visto luego del estrés agudo (catástrofes, etc.) puede estar mediado por trastornos en los aminoácidos excitatorios (AAE). Otro de los neurotransmisores involucrados en la percepción del estrés es el ácido γ aminobutírico (GABA), neurotransmisor esencialmente inhibitorio, es uno de los sistemas de neurotransmisores que amplifican la 34


respuesta al estrés. Anormalidades en la inhibición del GABA, llevan al individuoo a un estado de aler individu alerta ta sostenida, de sobreactivación, sobreactivació n, de vigilancia, de ansiedad anticipatoria, asociado a una reducción en la sensibilidad del receptor gabaérgico. Un aspecto importante de la alostasis y de la carga alostática es la nopr incipio se presentó en relación a exción de anticipación. Aunque en un principio plicar el reflejo que nos impide perder el conocimiento cuando nos levantamos de la cama en la mañana, la anticipación implica un estado psicológico caracterizado por aprehensión, preocupación y ansiedad. Debido a que la anticipación puede puede conducir a la salida de biomediadobiomediadores alostá alostáticos ticos (adrenal (adrenalina, ina, ACTH, y poster posteriorment iormentee corti cortisol), sol), es probable que los estados de ansiedad prolongada y de anticipación, puedan resultar en carga alostática. La modulación a corto plazo de la respuesta al estrés está dada por la liberación de noradrenalina , por estimulación estimulación del Locus L ocus Coeruleus, dada en parte por los aminoácidos excitatorios, mientras que los inputs gabaérgicos y opioides producen inhibición. Una vez liberada noradrenalina desde el Locus L ocus Coeruleus, ésta coordina la respuesta al estrés a través de la activación de neuronas que liberan CRF (Factor liberador de corticotrofina), estimulando estimulando así al eje CLHHA. Hay potencialmente varias interacciones entre estos dos sistemas. El sistema CRH-PVN (CRH-núcleo paraventricular hipotalámico) y el LCNA-SNS (Locus Coeruleus-NA-Sistema nervioso simpático), presentan un feedback positivo. Recordemos Recordemos también que ambos sistemas son estimulados por serotonina y por acetilcolina . La liberación de CRH estimula la hipófisis para liberar AC ACTH TH, quien será la encargada de estimular las suprarenales para liberar cortisol, el cual tendrá un efecto inhibitorio sobre ACTH y CRH a fin de regular el eje HHA. 35

Delia Ostera

Activados así ambos sistemas, encontramos en circulación a los biomediadores primarios más ampliamente estudiados: noradrenalina, adrenalina y cortisol. En el laboratorio se pueden cuantificar los niveles de los siguientes mediadores:

CORTISOL

La secreción de cortisol presenta un ritmo circadiano vinculado al ciclo vigilia / sueño, con un pico matinal entre las 8-9 h, luego una marcada disminución hacia medio medio día y un nadir vespertino entre las 17-18 h cuantitativamente menor que el incremento matinal. Es importante observar que en muchas patologías el ritmo circadiano se encuentra invertido o desaparece con con hipocortisolemia, como sucede en pacientes con fibromialgia o con síndrome de fatiga crónica, o no hay ritmo con hipercortisolemia constante como sucede en depresión mayor mayor.. Podemos Pode mos estudiar estas alteraciones midiendo: - Ritmo de cortisol: Cortisol basal (8 h) y cortisol vespertino (17 h). - Prueba de inhibición con dexametasona: la prueba consiste en la extracción de sangre a las 8 h; luego, a las 23 h de ese mismo día, se le administra al paciente 1 mg de dexametasona por vía oral , y al día siguiente, a las 16 h, se le extrae sangre nuevamente; en ambas muestras se determina cortisol (basal y post-dexametasona). Si el paciente presenta un ritmo de cortisol normal, el cortisol basal debe medir entre 50-250 ng/ml, y el cortisol postdexametasona deberá ser menor a 5 ng/ml, concluyendo que la prueba es positiva. El 50% de los pacientes con depresión mayor presentan dicha prueba como: no supresora , debido a que la hipercortisolemia que poseen se encuentran en valores elevados aun después de administrar la dexametasona. - Cortisol salival: la cuantificación de cortisol en la saliva determina de 36


manera más exacta las concentraciones de cortisol libre que el cortisol plasmático. En la saliva el cortisol no se encuentra unido a proteínas transportadoras, es un fiel reflejo de lo que ocurre a nivel central y su concentración es independiente del flujo salivar. Las muestras de saliva se pueden obtener libre de estrés, y sin la necesidad de personal médico entrenado, ni tampoco presenta la incomodidad de tener que recolectar orina de 24 h, como requiere la determinación de cortisol en orina. Para obtener una muestra salival se recomienda recolectar la saliva a las 23 h distante de la cena. Los valores normales son: • Cortisol matutino salival (08 a 10 h): hasta 6,9 ng/ml • Cortisol vespertino salival (14.30 a 15.30 h): hasta 4,3 ng/ml • Cortisol nocturno salival (23 h): hasta 1,56 ng/ml.

- Cortisol libre urinario: es una determinación útil ya que informa de la

secreción de cortisol a lo largo de las 24 h, sin estar bajo presión horaria como sucede con las muestras de sangre, pero tiene el inconveniente de que la recolección de la orina de 24 h. es tediosa y muchos pacientes se niegan a realizarla. Los últimos trabajos en endocrinología, en especial para el estudio del Sindrome de Cushing recomiendan dosar cortisol libre urinario en una orina espontánea recolectada a las 23 h. Al paciente se le hace vaciar la vejiga a las 22 h y luego a las 23 h recolecta todo lo excretado, y en esa muestra se dosa cortisol y se informa por gramo de creatinina. Valores de referencia: 1,3 a 14 ng/mg de creatinina • Para completar el estudio del eje adrenal, especialmente en casos de

hipercortisolemia como sucede en la depresión mayor o el estrés crónico, donde los altos niveles de cortisol cor tisol no son registrados por los receptores y no logran inhibir la ACTH y el CRH, resulta de sumo interés interés evaluar estos estos dos parámetros, midiendo su concentración en sangre. • Otra de las hormonas a estudiar es la DHEA DHEA (dehidroepiandrostero(dehidroepiandrostero-

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Delia Ostera

na), ya que es una hormona con efecto antiglucocorticoideo, se metaboliza

a DHEAs (sulfato) que presenta mayor actividad biológica que la DHEA sin sulfatar, sulfatar, cumple funciones antiapoptóticas pues incrementa la síntesis síntesis de IGF1 (factor de crecimiento insulínico) glial, ejerce incremento del flujo cerebral y efecto neuroprotector. neuroprotector. NORADRENALINA Y ADRENALINA

Toda la adrenalina circulante proviene de la médula adrenal, mientras Toda que la mayor parte de la noradrenalina deriva de las terminaciones nerviosas simpáticas y del cerebro, sin embargo ambas son sintetizadas a partir de aminoácidos esenciales como la fenilalanina-tirosina, y convergen en los mismos metabolitos. El paso limitante en la síntesis de las catecolaminas es la actividad de la tirosina hidroxilasa (TH), dicha enzima es regulada por dos mecanismos diferentes: 1) El descenso de los niveles de catecolaminas en las células cromafines que disminuye disminuye la inhibición de la TH, lo cual aumenta la síntesis de las catecolaminas y 2) El aumento crónico de impulsos neurales que acrecientan la síntesis de TH, aumentando así la capacidad de la célula de sintetizar más catecolaminas. (Figura 2 y 4) Las catecolaminas presentan media vida corta, y por acción de la COMT y de la MAO, se convierten en sus metabolitos: Acido vainillín mandélico (AVM) y 3-metoxi-4-hidro 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol xifenilglicol (MOPEG). En condiciones normales la mayor parte del MOPEG es aportado por la noradrenalina, de manera que es un buen reflejo de actividad del sistema nervioso central. Resulta importante dejar claro que las mediciones de NA y MOPEG a nivel periférico, son reflejo de actividad central, mientras que la medición de A y AVM a nivel periférico son un fiel reflejo de actividad suprarrenal. 38


FIGURA 4: Metabolismo Metabolismo de Catecolaminas Catecolaminas Modicada de Arias P, P, Arzt E, Bonet J. Estrés y procesos de enfermedad. Tomo Tomo I, Ed Biblos, Buenos Aires, Aires, 1998.

Las catecolaminas y el MOPEG se pueden medir en orina de 24 h pre via indicación de la dieta a seguir durante dur ante la recolección, que el laboratorio proporciona con la finalidad de evitar interferencias ya sea alimenticias o bien farmacológicas. Se ha demostrado ampliamente que hay un incremento plasmático, urinario y también en el líquido cefalorraquídeo de catecolaminas c atecolaminas y MOPEG en individuos bajo estados de ansiedad, mientras que en pacientes con depresión mayor y en bipolares, los niveles de MOPEG urinario estarían disminuidos. Al igual que se han estudiado los niveles circulantes de las catecolaminas y sus metabolitos en pacientes con desorden de pánico. La descarga catecolaminérgica tiene efectos sobre sobre el aparato cardiovascular y sobre el metabolismo. metabolismo. Sobre el sistema cardiovascular , el aumento de actividad simpática y niveles elevados de cortisol, generan vasoconstricción periférica con aumento de la resistencia vascular, vascular, aumentando aumentando la predisposición a desarrollar 39

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hipertensión arterial, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución del umbral de fibrilación incrementando incrementando las arritmias y muerte súbita. Además se produce activación activación plaquetaria, aumentan los niveles de sustancias proproinflamatorias, hay alteración del mecanismo de hemostasia, y recordemos que la adrenalina es un fuerte inductor de de la agregación plaquetaria, lo cual favorece la formación de trombos y esto aumenta el riesgo de infarto. Sobre el metabolismo: hay un aumento de la lipólisis, con aumento de ácidos grasos, aparece obesidad central, insulinoresistencia con o sin hiperinsulinemia y dislipidemia. Un gran número de trabajos de investigación epidemiológicos demostraron en individuos no diabéticos, una fuerte correlación positiva entre entre la presencia de resistencia a la insulina y niveles elevados de marcadores inflamatorios: Proteína C reactiva ultra sensible (PCR-us), recuento leucocitario, interleukina 6 (IL 6), factor factor de necrosis tumoral alfa (TNF α), sustanc sustancia ia amiloide A , moléculas de adhesión intercelular 1 soluble (ICAM-1) y CD 40 L (proteína integral de membrana 40L). Yudkin Y udkin y col. demostraron que los niveles de PCR-us se asocian fuertemente con resistencia a la insulina, presión arterial, lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos y citoquinas proinflamatorias, IL 6 y TNF alfa, ele vados. La adiposidad central (índice de masa corporal) corpor al) y la resistencia a la insulina fueron los determinantes mas fuertes del estado proinflamatorio, indicando que sería la IL 6 el estímulo necesario pro-inflamatorio pro-inflamatorio de desarrollo de aterosclerosis, disfunción endotelial, dislipemia y desarrollo de diabetes tipo 2. En una revisión reciente, se monitorearon 2.557 casos con seguimiento a 8 años, donde se estudio el nivel basal de PCR-us, y se correlacionó con la presentación de evento cardiovascular, concluyendo que aquellos individuos con niveles basales mas elevados de PCR-us, incrementaron incrementaron 2 veces el

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riesgo de presentación de evento cardiovascular y una mayor incidencia de diabetes tipo 2 luego de ajustar los otros factores de riesgo r iesgo cardiovascular. cardiovascular. Sabemos que la aterosclerosis aterosc lerosis se asocia a factores de riesgo tradicionales tr adicionales como la obesidad, hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes y sedentarismo, pero nuevos factores llamados emergentes, como el dímero D hiperhomocisteinemia, la lipoproteína A , la proteína ami loide sérica A , la PAI-1 , la microalbuminuria y la resistencia a la insulina , cobran importancia a la hora de estudiar al paciente. Concluimos entonces que la aterosclerosis aterosclerosis es una enfermedad enfermedad inflainflamatoria, inmunológica, poligénica y multifactorial y que en la actualidad se acepta que el síndrome metabólico resulta de la interacción de diversos mecanismos fisiopatológicos tales como resistencia a la insulina, disfunción endotelial, estrés oxidativo, proceso inflamatorio de bajo grado y obesidad visceral, sin precisar cual de ellos es el iniciador. iniciador. El sistema cardiovascular esta íntimamente relacionado con el metabolismo y con el sistema inmune y la presencia de carga alostática en uno de ellos, y sí o sí impacta en los demás. Resulta de interés abordar al paciente en situación de riesgo, estudiando a través del laboratorio los biomediadores secundarios con el objetivo de cuantificar la carga alostática alostática instalada en el sistema cardiovascular cardiovascular,, en el metabolismo, en el sistema endocrino y en el sistema inmune. El estudio de McEwen incluyó como biomediadores secundarios a: Hb como índice del metabolismo de la glucosa en los 120 días preglicosilada , como vios, colesterol total y HDL: como índice de riesgo aterogénico y empleó la medición de la tensión sistólica y diastólica, como índice de actividad cardiovascular, y el índice cintura/cadera como índice de deposito adiposo abdominal.

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Para completar el estudio del paciente podemos:

A. Es Estud tudia iarr en el sis siste tema ma ca card rdiov iovas ascu cula larr - sis siste tema ma in inmu mune ne la pre prese senc ncia ia de de:: Disfunción endotelial endotelial –proceso inflamatorio: - PCR-us (Proteína C reactiva ultrasensible): La proteína C reactiva

es una β -globulina -globulina de fase aguda, cuyos niveles en sangre o en plasma se elevan durante la respuesta no específica a una infección o bien en condiciones inflamatorias no infecciosas como: artritis reumatoidea, enfermedad cardiovascular y enfermedad vascular periférica. Producida como respuesta a fenómenos inflamatorios, inflamator ios, inicialmente se pensó que cumplía solamente funciones como marcador de inflamación, pero los datos recientes sugieren que tiene un papel activo en la aterogénesis. Estudios realizados en células endoteliales de cordón umbilical, sometidas mostraron una producción signifiin vitro a concentraciones altas de PCR, mostraron cativamente más alta en producción de moléculas de adhesión tipo ICAM1, VCAM-1 e IL-6, que los grupos celulares no sometidos a PCR. El hígado no es el único sitio de producción de PCR, en las células de músculo liso de arterias ar terias enfermas se ha encontrado una producción de PCR de hasta 7 y 10 veces niveles más altos que en el hígado. Más de 20 estudios epidemiológicos prospectivos demuestran que la PCRus predice de forma independiente el riesgo cardiovascular. El estudio MRFIT (Multiples Risk Factor Intervention Inter vention rial) encontró correlación positiva positiva entre los niveles elevados de PCR-us y muerte muerte por cardiopatía isquemia. El estudio PHS (Physicians Health Study) demostró que las concentraciones elevadas de PCR-us son un predictor de riesgo de enfermedad vascular cerebral e infarto agudo de miocardio. El Womens Health Study , estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado en el que se estudiaron 39.876 39.876 mujeres sanas, demostró que el riesgo absoabso42


luto para enfermedad cardiovascular es bajo para aquellos con PCR menor a 0.5 mg/l, y el riesgo continúa incrementándose proporcional a la elevación de la PCR, siendo de alto riesgo en pacientes con PCR mayor a 10 mg/l. Para la utilidad de PCR como pronóstico de enfermedad cardiovascular cardiovascular,, se requiere de métodos “ultrasensibles”, capaces de detectar detectar concentraciones entre 0,15 mg/l hasta 20 mg/l. La proteína C reactiva medida por estas técnicas de laboratorio se conoce como hsPCR (high sensitive Protein C reactive) . T, ejerce cambios en la matriz - IL 6: citoquina producida por linfocitos T, extracelular, extrac elular, induce el aumento de las especies reactivas del oxigeno, con la consecuente aparición de fibrosis reparativa, depósito anormal de colágeno, favoreciendo el remodelado y la disfunción ventricular. secretadas por los macrófagos macrófagos espu- TNF α - IL 1 b: son citoquinas secretadas mosos activados, que incrementan la expresión de moléculas de adhesión y favorecen la migración de monocitos dentro de la íntima así como la expresión de factor tisular, tisular, amplifican fenómenos inflamatorios locales, activando otras células, estimulando a los linfocitos T a secretar IL 6 aumentando así los niveles circulantes de otra citoquinas pro-inflamatorias. pro-inflamatorias. De esta forma se instala una activa síntesis y liberación de citoquinas proinflamatorias, con el consecuente aumento a nivel plasmático. plasmático. Los niveles circulantes de citoquinas pro-inflamatorias (IL 1b – TNF α – IL 6) son reflejo de el estado pro-inflamatorio actual. - ICAM-1: el endotelio disfuncionante induce la aparición de molécu-

las de adhesión en su superficie, favoreciendo la adhesión de monocitos y las integrinas integr inas (VCAM-1, ( VCAM-1, ICAM-1, LF LFA-3) A-3) median el proceso p roceso de adhesión adhe sión firme, consolidando el proceso inflamatorio. Pueden ser detectadas en plasma, se emplea como c omo marcador del proceso inflamatorio vascular. 43

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B. Estado pro-coagulatorio pro-coagulatorio a nivel vascular-alter vascular-alteración ación de agregación plaquetaria: - Fibrinóge F ibrinógeno: no: es considerado un marcador de trombosis e inflamación

y desde hace varios años los niveles elevados de esta proteína en plasma constituyen un factor de riesgo primario en enfermedad cardiovascular aun en pacientes sanos. Es el principal cofactor en la agregación plaquetaria mediante la unión a su receptor en la superficie de las plaquetas, la glicoproteína IIb/IIIa, II b/IIIa, favoreciendo favoreciendo la formación for mación del trombo. - PAI–1 (inhibidor del activador del plasminógeno): Las lesiones del

endotelio vascular activan activan el sistema sistema de coagulación, coagulación, el coágulo formado principalmente por fibrina deberá ser degradado por la plasmina, como mecanismo fisiológico. La plasmina deriva de la proteólisis del plasminógeno, proteína que se activa por la presenci presenciaa de activadore activadoress especia especiales, les, entre los que se destaca el tPA tPA (activador del plasminógeno de tipo celular). Este paso es fundamental para la formación de plasmina activa y se encuentra regulado por proteínas específicas llamadas: Inhibidores específicos del plasminógeno, siendo el más importante el PAI-1. (Figura 5) El PAI-1 PAI-1 es una glicoproteína perteneciente a la superfamilias de las serpinas, cuya principal función es la inhibición, inhibición, y su expresión se encuentra regulada no solo por las proteínas involucradas en la remodelación de la matriz extracelular , sino que juegan un papel fundamental: el TGF- β 1 1 (factor de crecimiento c recimiento transformante), el TNF (factor de necrosis tumoral), la relación insulina/proinsulina, la angiotensina II, los ácidos grasos libres libres y los triglicéridos. La sobre-expresión de PAI-1 se ha visto relacionada con gran número de patologías como el asma, la obesidad y el síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, IAM y trombosis venosa, angiogénesis y cáncer. 44


FIGURA 5: Mecanismos Mecanismos involucrados en la degradación del trombo. trombo. Modicado de Nolasco M, Salcedo M. Activación del sistema Plasminógeno. Plasmina y el papel del PAI-1 PAI-1 en patologías humanas. humanas. Cancerología Cancerología 2007; 2: 171-183 tPA: (activador del plasminógeno de tipo celular) PAI-1: P AI-1: (inhibidor del activador del plasminógeno) plasminógeno)

Los elevados eleva dos niveles de PAI-1 resultan en una inhibici inhibición ón excesiva de tP tPA, A, impidiendo o disminuyendo los procesos de degradación de trombos, generando un riesgo potencial de desarrollar IAM o padecer un evento trombótico venoso. El dosaje de PAI-1 es un buen marcador de potencial fibrinolítico y de función endotelial. Además es importante importante recordar que el tejido adiposo es capaz de sintetizar PAI-1, por lo que es frecuente encontrar en pacientes obesos altos niveles de esta proteína en circulación. En el síndrome metabólico se encuentra además de obesidad central, increincre45

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mento en los niveles de ácidos grasos libres (AGL) y de triglicéridos, que como dijimos son factores que estimulan la expresión de PAI-1, causando hipofibrinólisis y favoreciendo el estado pro-coagulatorio. Cobra importancia el monitoreo de los niveles de PAI-1 en tejidos tumorales (carcinoma de colon, pulmón, ovario, próstata), por el papel que PAI-1 juega en la angiogénesis normal y patológica. - Hiperhomocisteinemia: la homocisteína (HMC) es un aminoácido

intermediario en el metabolismo de la metionina, aminoácido esencial aportado por proteínas de la dieta. La HMC al ser un aminoácido sulfurado es tóxico para la célula por lo que debe ser eliminado eliminado,, o bien exportándolo fuera de la célula o bien metabolizándolo. La homocisteína (HMC) se metaboliza por dos vías: transulfuración o remetilación (Figura 6).

FIGURA 6: Síntesis Síntesis y metabolismo de la Homocisteína. Homocisteína.

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La vía de transulfuración es irreversible, la HMC es convertida convertida a cistationina, empleando además Vitamina B6, y se excreta como sulfato y agua en orina. La otra vía de metabolización es la vía de remetilación, que ocurre en la mayoría de las células, donde la HMC es convertida convertida en metionina, empleando como cofactor enzimático la vitamina B12 y un dador de grupos metilos: el 5-metiltetrahidro folato (5-MTHF). Para que el 5-MTHF pueda actuar se necesitan niveles normales de su precursor el tetrahidro folato (THF) y la actividad normal de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que utiliza acido fólico como cofactor. También T ambién el el hígado emplea una vía de remetilación para metabolizar HMC, pero utiliza como dador de grupos metilo la betaína. Estas vías son imprescindibles para mantener las concentraciones de HMC en valores fisiológicos. Si alguno de ellos falla, se produce aumento de la HMC, que conduce a la aparición de un intermediario de su metabolismo: homocisteína tiolactona que se oxida, favoreciendo la formación especies reactivas del oxigeno, los que provocan peroxidación lipídica (LDL oxidada), daño en la matriz vascular, vascular, con proliferación de células del músculo músculo liso, favoreciendo la aterogénesis. Además, la HMC disminuye el factor de relajación endotelial, estimula la agregación plaquetaria, produce anormalidades en la cascada coagulatoria (expresión del factor tisular y activación de factores de la coagulación V, X y XII), e inhibición de anticoagulantes naturales, favoreciendo la aparición de trombos. Entre las causas de hiperhomocisteinemia se citan: • Ingesta elevada de proteínas • Décit de ácido fólico y/o vitamina B6 y/o vitamina B12.

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Delia Ostera • Causas genéticas: Como la deciencia congénita de cistationina- β -

sintetasa, o la deficiencia de metiltetrahidrofolato reductasa. Wang W ang y col. estudiaron 3209 participantes, con seguimiento seguimiento a 7,9 años, a los cuales les midieron, entre otros biomarcadores, los niveles de homocisteína en sangre, encontrando que los mismos son un fuerte predictor de evento cardiovascular mayor y muerte. Shemin y col. concluyeron que los niveles elevados de HMC en plasma son un factor factor de riesgo independiente de enfermedad aterosclerótica y trombosis vasculares. Trimarchi T rimarchi y col. estudiaron pacientes dializados, concluyendo conc luyendo que casi el 90% de los mismos mismos están bajo los efectos tóxicos de la hiperhomocisteinehiperhomocisteinemia, e implementaron con muy buenos resultados, el suplemento de acido fólico y metilcobalamina como tratamiento eficaz para disminuir los niveniveles de la misma. La hiperhomocisteinemia es un marcador de estrés oxidativo y función endotelial. - Lp(a): La lipoproteína (a) es un tipo específico de lipoproteína originada de una única copia de la apolipoproteína (Apo) B-100 unida a un componente de Apo (a) que se encuentra en el plasma de los seres humanos. Difiere Difiere del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc, low-density lipoprotein cholesterol ) por su componente de Apo (a), una proteína con una marcada heterogeneidad en cuanto al tamaño. La homología estructural de la lipoproteína (a) con el plasminógeno puede llevar a la inhibición de la fibrinólisis y a una diátesis trombogénica. Además, la lipoproteína (a) puede inducir la quimiotaxis de los monocitos y afectar al inhibidor 1 del activador del plasminógeno y la expresión del factor tisular. Los niveles elevados de lipoproteína (a) se correlacionaron con mayor grado de aterosclerosis coronaria y engrosamiento de la pared de la arteria 48


carótida. Los niveles plasmáticos son estables con el tiempo y más del 90% de la variación en las concentraciones plasmáticas de lipoproteína pueden atribuirse al gen de la Apo (a). En una gran cohorte de mujeres inicialmente sanas seguidas en forma prospectivamente durante 10 años, los niveles extremadamente altos de lipoproteína (a) se asociaron asociaron con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular cardiovascular,, en particular en aquellas mujeres que presentaban concentraciones elevadas de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL). - Dímero D: el dímero-D es una molécula que resulta de la degradación

de las redes de fibrina, y la determinación plasmática de éste resulta útil ya que su normalidad indica ausencia de proceso trombótico y posterior fibrinólisis. El dímero D resulta elevado en sangre en neoplasias, IAM, trombosis arterial, insuficiencia cardíaca, coagulación intravascular diseminada, neumonía, embarazo, cirugía, hepatopatías o traumatismo reciente. Es empleado como marcador de trombosis. - Microalbuminuria: en la década de los 80, los niveles de microalbuminuria eran considerados un marcador biológico precoz de nefropatía diabética y de mortalidad asociada. Fuero Fueronn los trabajos de investigación posteriores los que revelaron revelaron la estrecha estrecha relación entre hipertensión arterial y microalbuminuria, entendiendo entendiendo que no sólo representa un signo claro c laro de daño renal, sino que es un marcador importante de daño endotelial general, fuertemente asociado a aterosclerosis y un importante predictor predictor de enfermedad cardiovascular cardiovascular.. El aumento de la concentración de proteínas en la orina por incremento en la permeabilidad de las células endoteliales, demuestra disfunción general de la pared vascular e indica una función renal disminuida. En pacientes hipertensos no diabéticos, la microalbuminuria se asoció a 49

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hipercolesterolemia, e hiperhomocisteinemia como factores de riesgo aterogénico. La microalbuminuria se mide en orina de 3 h: a las 7 de la mañana el paciente debe orinar para vaciar vejiga, y descartar esa micción, a partir de ese momento recolectar toda la orina hasta las 10 h. inclusive sin descartar nada. Los valores de referencia para este análisis: no detectable a 18 µ g/min. - NT-Pro-BNP: la fracción amino terminal del péptido natriurético

cerebral (NT-proBNP) es una proteína, que se libera a la circulación como subproducto de la generación de la molécula de BNP activa. Ambas son sintetizadas por las células miocárdicas miocárdicas localizadas en los ventrículos, por lo que el incremento anómalo del NT-proBNP se encuentra asociado a disfunción cardíaca. La determinación de NT-proBNP se emplea: • Como marcador de disfunción ventricular en población de riesgo. • Diagnóstico de emergencia en la disnea aguda de origen cardíaco. • Como indicador de disfunción cardíaca en síndrome coronario agudo. • En pacientes con diabetes mellitus tipo II, empleándose como mar -

cador de screening de disfunción ventricular asintomático asociada a ésta. Además de emplearse como predictor de efectos cardiovasculares dentro de este grupo de pacientes. • Como screening en pacientes obesos de disfunción e hipertroa ventricular asociada a la obesidad • Enfermedad valvular cardíaca: marcador bioquímico útil para la evaluación y monitoreo monitoreo de la progresión progresión de la estenosis aórtica asintomática severa. La medida de NT-proBNP es un biomarcador de riesgo de eventos cardio vasculares vascu lares (infarto agudo de miocardio no fatal, angina angina inestable, falla car50


diaca) y muerte (enfermedad coronaria fatal, stroke ),), siendo mas sensible que la determinación de proteína C reactiva o el cociente albúmina/creatinina, en adultos entre 50 y 89 años. Wang W ang y col, midieron en 3209 personas, 10 biomarcadores, encontrando que: los biomarcadores que más fuertemente se asociaron con riesgo de muerte fueron: el péptido natriurético B, proteína C reactiva, la relación albúmina/creatinina (como marcador de función endotelial glomerular), los niveles de homocisteína, y los niveles de renina (como marcadores de actividad neurohormonal). Mientras que los biomarcadores fuertemente predictores de eventos cardiovasculares mayores son solamente: el nivel de péptido natriurético B y la relación albúmina/creatinina. - LDL ox (lipoproteína de baja densidad oxidadas): es quien induce

la disfunción endotelial, comenzando por el reclutamiento de macrófagos, la producción de citoquinas locales loc ales y reactantes de fase aguda sistémicos. En el metabolismo podemos medir:

A. Alteración Alteración del metabolismo metabolismo de los glúcidos y los lípidos : - Prueba de tolerancia glúcida: glucosa basal – glucosa post ingesta – Hb glicosilada – colesterol total – HDL – LDL –VLDL

Ante situaciones de stress los elevados niveles de cortisol son los responsables del aumento de glucosa en sangre para ser empleada por los órganos vitales. Si el aumento de cortisol es agudo, los niveles de glucosa se normalizan y se restablece el equilibrio, pero si el aumento aumento de cortisol es persistente, este efecto hiperglucemiante crónico induce cambios a nivel del receptor de insulina en los tejidos insulinosensibles, como el músculo y el tejido adiposo, que determinan la aparición de un estado de insulinoresistencia en los mismos. 51

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Sabemos que los factores ambientales y los psicosociales (stress psicosocial, frustr frustración, ación, depresión depresión,, trastor trastornos nos de adaptaci adaptación, ón, etc.), son capace capacess de movilizar los niveles de cortisol, juegan un rol fundamental en el el aumento de grasa visceral intrabdominal, intrabdominal, y están asociados a un incremento del apetito y de la ingesta calórico, favoreciendo el sedentarismo y la obesidad. Además, los elevados niveles de catecolaminas liberados en situaciones de stress (adrenalina (adrenalina principalmente), se oponen a la acción de la insulina porque favorecen la lipólisis, con hiperproducción de ácidos grasos libres (AGL), (AG L), disminuyen el grado de utilización de la glucosa a nivel muscular y reducen la unión de la insulina a sus receptores en hígado. En condiciones de resistencia a la insulina, la habilidad de la insulina para aumentar la utilización de la glucosa e inhibir la producción hepática de glucosa esta alterada con el consecuente desarrollo de hiperglucemia inicialmente postprandial, esta glucosa es empleada para glicosilar los ácidos grasos liberados generando la aparición de productos finales de glicosilación (AGEs), los que reaccionan con el oxígeno y conducen a la formación de radicales libres, desencadenando estrés oxidativo y disfunción endotelial, como los macrófagos presentan receptores receptores para AGEs, que al ser atrapados desencadenan la respuesta inflamatoria . Con el fin de compensar esta hiperglucemia posprandial, las células beta secretan grandes cantidades de insulina, desarrollando una hiperinsulinemia compensatoria posterior a la ingesta de alimentos. Con la finalidad de estudiar la disfunción metabólica y definir si el paciente se encuentra en un estado de pre-diabetes, se suele solicitar: La prueba de tolerancia glúcida que consiste en medir el nivel en sangre de glucosa antes y post ingesta de de 75 gramos de glucosa, repitiendo la medición medición a los 120 minutos posteriores. Algunos autores recomiendan también medir la insulina antes y post ingesta, para revelar o no un estado de hiperinsulinemia posprandial. 52


Según la Asociación Americana de Diabetes (AD (ADA), A), aquellos pacientes que presentaron una Glucemia basal: 100-125 mg/dl y una Glucemia post-ingesta a los 120 min: 140-199 mg/dl , son considerados pacientes en estado de prediabetes, situación fundamental para instalar un tratamiento preventivo antes del disparo de la enfermedad y sus consecuencias (Figura 7).

FIGURA 7. ADA: Asociación Americana de Diabetes.

SAD: Sociedad Argentina de Diabetes.

La medición de Hemoglobina glicosilada (Hb gl), es de suma utilidad, pero en caso en que que los aumentos de glucemia sean esporádicos o cercanos al límite superior (125 mg/dl) o la diabetes sea incipiente, pueden no verse reflejados en valores anormalmente altos de Hb gl. Detectar un potencial estado de pre-diabetes es fundamental en el estudio del paciente sometido a estrés. A nivel hepático, el aumento de AGL induce un incremento en la síntesis de VLDL. 53

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A nivel periférico hay una reducción de la formación de HDL y un incremento en la formación de LDL, esto resulta en un patrón dislipidémico, con hipertrigliceridemia, aumento de VLDL, disminución de HDL/ colesterol, aumento de LDL, todos elementos que favorecen el estado aterogénico. Desde el laboratorio resulta útil medir los niveles de colesterol total, HDL, VLDL, LDL y el índice de riesgo: colesterol total/HDL. Estudios epidemiológicos demostraron una correlación positiva entre hiperinsulinemia e hipertensión en sujetos con familiares diabéticos, pero con tolerancia normal a la glucosa. Es importante destacar que la desregulación metabólica, en mayor o menor medida se asocia a desregulación cardiovascular, la presencia de hiperinsulinemia con insulinoresistencia e intolerancia a los hidratos de carbono pueden contribuir a la formación de placas ateroscleróticas, por muchos de los mecanismos antes desarrollados (aumento de agregación plaquetaria, plaquet aria, PAI-1, PAI-1, etc.). En el sistema endócrino podemos estudiar:

A. Desregulación de los ejes por por alteración del del H-H-A

Los sistemas responsables de la reproducción, crecimiento e inmunidad están profundamente afectados en situaciones de estrés. (Figura 8) - Sobre el Eje Gonadal: los niveles aumentados de CRH ejercen una acción inhibitoria en hipotálamo sobre la liberación del factor liberador de hormona luteinizante (LH-RH), potenciando potenciando además la acción de los ele vados niveles de cortisol que también suprimen la liberación de LH-RH, e inhiben la liberación de FSH (hormona folículo estimulante) y LH (hormona luteinizante). En un paciente sometido a estrés, que presente clínicamente alteraciones de las funciones reproductivas, es útil monitorear LH, FSH, progesterona, estradiol y testosterona. 54


FIGURA 8: Interacciones Interacciones de los Glucocorticoides Glucocorticoides con los Ejes Ejes Endócrinos. Modicado de Arias P, P, Arzt E, Bonet J. Estrés y procesos de enfermedad. Tomo Tomo I, Ed Biblos, Buenos Aires, Aires, 1998.

- Sobre el eje somatotrófico: en situaciones de estrés crónico, los eleva-

dos niveles de glucocorticoides son capaces de inhibir la hormona de crecimiento (GH) y la somatomed somatomedina ina C. Los elevados niveles de CRH estimulan a la somatostatina quien a su vez refuerza la inhibición de la GH. En niños sometidos a estrés se ha visto baja talla. Resulta de interés el estudio de este eje con la prueba de estímulo de HGH con infusión de arginina. - Sobre el eje tiroideo: el estrés también esta asociado a una disminu-

ción de la producción de hormona liberadora de tiroxina (TSH), disminución de la conversión de T4 en T3 en tejidos periféricos , como consecuencia de los niveles elevados de glucocorticoides, con el fin de conservar la energía durante el estrés. Recordemos que también la somatostatina ejerce un efecto inhibitorio sobre TSH, potenciando aun más la desregulación de este eje. Para estudiar el eje tiroideo se solicita: medida en sangre de TSH, T4L, T3, prueba de TSH post TRH. 55

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5.4 Conclusiones Los análisis de laboratorio resultan una herramienta útil a la hora de objetivar la desregulación desregulación de los sistemas biológicos involucrados en la respuesta al estrés. La intención de este capítulo es hacer un recorrido amplio sobre los biomediadores secundarios, capaces de ser medidos en el laboratorio con el advenimiento de tecnologías alta sensibilidad. Quedara a consideración del médico y en función de la clínica de cada paciente, cuál de ellos solicitar para evidenciar la presencia de carga alostática instalada y aplicar el tratamiento adecuado. La idea de cómo el hombre enferma, porqué porqué enferma, como su historia y sus conductas inciden en el proceso de enfermedad, se presenta desde siempre como una polémica fascinante. En esa búsqueda nos encontramos nosotros, intentamos lograr una ma yor comprensión del proceso de enfermar enfermar,, de la relación entre el ambiente cotidiano y las enfermedades, y de cómo las diferencias individuales individuales le otorgarán distintos matices a este proceso de enfermedad. La intención última es más ambiciosa, al conocer cómo enfermar sabremos como no hacerlo, hacerl o, o bien una vez presente la enfermedad hallar rápidamente un camino de regreso a la salud, implementando nuevas estrategias de intervención terapéutica.

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El siguiente esquema resume brevemente el recorrido molecular planteado.

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Capítulo 6 El proyecto GEMA Carlos Soria*, Carolina Remedi**, Daniel Núñez***, Emilio J. A. Roldán**** Roldán****

* Médico psicoanalista, Especialista Especialista en Farmacología, Especialista en Psiquiatría, Psiquiatría, Director del Instituto Henri Henri Laborit, Presidente de la Asociación A sociación Argentina de Psicofarmacología ** Médica psiquiatra, psiquiat ra, subdirectora subdirectora del Instituto Henri Laborit *** Asesor A sesor Médico, Laboratorio Laboratorio Gador **** Director Científico, Laboratorio Laboratorio Gador

6.1 Historia y fundamentación. La psiquiatría postgenómica La dilucidación del genoma humano re-jerarquizó a su opuesto conceptual el ambioma y, particularmente, al puente existente entre ambos, el epigenoma. En la década reciente (2000-2010) comprendimos que somos organismos influenciados por determinantes genéticos y ambientales y que, en lo particular, estamos determinados por la interacción, fenómeno que se inscribe en lo epigenético y en la traducción biológica de este encuentro, los endofenotipos, el ámbito carnal en dónde las influencias hereditarias y ambientales se anudan para tejer la delicada trama tr ama de nuestra individualidad.

6.2 El proyecto Gema A los fines de facilitar la difusión y profundizar la investigación de los nuevos hallazgos se gestó un acuerdo entre los Laboratorios GADOR y el Instituto Henri Laborit, plasmado en el Proyecto GEMA que incluyó un conjunto de acciones: 1. Simposios. 2. Generación Generación y difusión de material informativo informativo.. 3. Estudios específicos. 63

Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán

A través de ellos investigadores nacionales y extranjeros han dado cuenta de los nuevos conocimientos, sus logros y potencialidades y, esencialmente, de las nuevas sendas que extendían las fronteras actuales de las Neurociencias hacia amplios espacios de integración, estilización terapéutica e incorporación de nuevas soluciones para viejos enigmas encaminándonos con fundada esperanza hacia formas más racionales y eficientes de asistencia.

6.3 El “Big Bang” genómico La culminación del (PGH) (Proyecto Genoma Humano), el conocimiento del número total de genes y de su ubicación en el genoma, dio impulso a la genómica funcional aplicada a la comprensión de la función de todos los genes en el genoma. Tras ella aparecieron un número creciente de disciplinas que con métodos y hallazgos propios incrementaron exponencialmente nuestros conocimientos, así surgieron la proteómica, la transcriptranscr iptómica, la metabolómica, etc., y el término operómica reseña al conjunto de abordajes de estudio a realizar en el trayecto que va desde el ADN, pasando por el ARN, hasta las proteínas y el análisis molecular y celular de sus funciones. A pesar del enorme valor y la extrema cuantía de los datos obtenidos, muy pocos de ellos se han convertido en medios de auxilio para la práctica médica habitual y el hiato existente entre la investigación básica y la clínica no ha cesado de crecer crecer.. A fin de establecer puentes y convertir en herramientas de utilidad clínica a la nueva información ha surgido la Medicina Traslacional.

6.4 La medicina traslacional traslacional En el año 2007, 200 7, los Institutos Insti tutos Nacionales Nacio nales de Salud S alud de EE.UU. (National Institutes of Health, NIH) han lanzado un programa-guía cuyos objetivos 64

Proyecto GEMA

señalan que: “Para “Para mejorar la salud humana, los descubrimientos científicos deberían ser transformados en aplicaciones prácticas. Tales Tales descubrimientos típicamente comienzan “at the bench” (en la silla, en el banco) de la investigación básica –en el cual los científicos estudian la enfermedad a nivel molecular o celular- y progresan hacia el nivel clínico o “the bedside” (la silla junto a la cama del enfermo). Los investigadores tienen cada día más conciencia de que esta aproximación “bench-to-bedside” los conduce hacia una investigación traslacional, un camino de dos vías: los investigadores básicos proveen a los clínicos con nuevas herramientas para utilizar en sus pacientes y para evaluar su impacto, y los investigadores clínicos realizan nuevas observaciones acerca de la naturaleza y progresión de la enfermedad que ha menudo estimulan las investigaciones básicas. La investigación traslacional ha probado ser un poderoso proceso que direcciona la maquinaria de investigación. Este “mapa del camino” intenta canalizar la investigación traslacional en diversos sentidos. El desafío propuesto es cómo podemos lidiar con la masiva cantidad de información que proviene de la secuenciación genética, la expresión génica, los datos del proteoma y metaboloma, por un lado, y por otro cómo conectar esos datos con un paciente en particular. Por esto, los desafíos de la investigació in vestigaciónn traslacional traslaci onal son evidentes evi dentes –no sólo por la creciente complejidad de la información- sino también por la necesidad de ampliar sus aplicaciones prácticas.” En la misma línea y vinculadas a las “Enfermedades Relacionadas al Estrés” (ERE), los NIH han anunciado recientemente una iniciativa denominada “MUSIC” (Te Medically Unexplained Syndrome Institutional CollaboExpl icados. rative), el Estudio Colaborativo Institucional de Síndromes no Explicados. Los MUS, “Síndromes médicos no explicados” (Medically Unexplained Syndromes) representan los problemas más comunes en medicina. Muchas especialidades médicas tratan MUS (al menos uno), por ejemplo, los uró65


logos tratan la cistitis intersticial, los gastroenterólogos el síndrome del intestino irritable, los ginecólogos el dolor pelviano crónico, los reumatólogos el síndrome de fatiga crónica y la fibromialgia, los psiquiatras el trastorno mixto ansioso-depresivo y clusters (agrupamientos) diversos que involucran crisis de angustia atípicas que no conforman un trastorno por angustia acorde a los lo s criterios del DSM-IVDSM-IV-TR (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, American Psychiatric Association , 2002). Los especialistas, generalmente, abordan a estos pacientes en relativo aislamiento, sin la debida consideración de las influencias que la superposición de trastornos comórbidos tiene sobre la clínica y evolución de sus pacientes. Los NIH esperan que esta iniciativa tenga el potencial de “afectar dramáticamente cómo es conducida la investigación biomédica y conductual a través de la próxima década en beneficio de la salud pública”. En el primer número raslational al Medicine, Marincola (2003) establece que: “El del Journal of raslation propósito de la investigación traslacional es probar, en humanos, nuevas estrategias terapéuticas desarrolladas a través de la experimentación. La investigación traslacional debería ser considerada como un camino de dos vías: de la investigación básica a la clínica y de la clínica a la investigación básica (“the bench-to-bedside and the bedside-to-bench”) . No obstante, los esfuerzos dirigidos desde lo básico a lo clínico han sido hasta aquí limitados por la acotada comprensión de los mismos por los clínicos de tiempo completo y por la simétrica renuencia de los investigadores básicos para emprender estudios en seres seres humanos”.

La medicina traslacional ha establecido requisitos básicos para las pruebas que se realicen bajos sus postulados, estas estas deben ser: a. Éticamente aceptables. b. Relativamente económicas. c. Prácticamente accesibles. d. Aplicables a marcos interdisciplinarios. 66

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Y, en el caso específico de los marcadores biológicos de carga alostática deberían: e.Fluctuar lentamente. f.Reflejar cambios somáticos en el largo plazo. Sobre estas bases y como parte del Proyecto Proyecto GEMA se realizó el diseño del Estudio GEMA-20811.

6.5 Un diseño “postgenómico” El diseño de un protocolo postgenómico debería centrarse en –al menos- el estudio de un endofenotipo, esto esto es, de una característica car acterística subclínica subclínic a de tipo bioquímico, neurofisiológica, endocrinológica, neuroanatómica o neuropsicológica que se hereda y representa el sustrato genético de la vulnerabilidad en pacientes no afectados. Este endofenotipo debería dar cuenta de las características clínicas (los clusters o agrupamientos) que constituyen los fenómenos clínicos emergentes del cuadro en estudio. Y, en segundo lugar lugar,, el diseño postgenómico postgenómico ha de basarse en una estraestrategia de investigación bottom-up (de abajo hacia arriba), esto es que no partiríamos desde la clínica c línica hacia la presunta etiología, sino que perseguiríamos los senderos por los que una variación genética heredada podría abrirse paso hacia la clínica, con su proteiforme expresividad, causa habitual de la desmesurada presencia de “comorbilidad”, “áreas de asociación” e “intersección” que reflejan los sistemas nosográficos vigentes. (Figura 1)

6.6 Criterios para endofenotipos La sistematización realizada por Tsuang Tsuang (1993) ha sido adoptada como criterio oficial para el reconocimiento de un endofenotipo como tal; acorde a ésta deben darse una serie de condiciones sine que son: 67


- Especificidad: El endofenotipo está más ampliamente asociado con la

enfermedad de interés que con cualquier otra condición psiquiátrica. - Independencia de estado: El endofenotipo es estable a través del tiempo y no resulta un epifenómeno de la enfermedad o de su tratamiento. tratamiento. - Heredabilidad: La variancia del endofenotipo está asociada con variación genética. - Asociación familiar: El endofenotipo es más prevalente entre familiares de probandos enfermos comparado con un adecuado grupo control. - Plausibilidad clínica y biológica: El endofenotipo contiene una relación conceptual con la enfermedad.

FIGURA 1.

68

Proyecto GEMA

6.7 El neuroticismo Entre los endofenotipos conocidos, el neuroticismo o “incremento en la sensibilidad al estrés” se ofrece como el modelo mejor establecido de predisposición genéticamente determinada al desarrollo de carga alostática, dado que en esencia representa una vulnerabilidad general a padecer síntomas de ansiedad y síntomas depresivos bajo estrés . Cumple cabalmente con los criterios cr iterios de Tsuang Tsuang en razón raz ón de que muestra una permanencia relativamente invariable durante la adultez, independencia de estado, evidencia consistente de heredabilidad, asociación familiar y co-segregación y, si bien la depresión impacta sus scores de mensura, no resulta un fenómeno residual de la depresión de presión mayor y, lo más importante, impo rtante, la ansiedad no los lo s modifica. modifica . El neuroticismo, permite además disipar el enigma epidemiológico de la repetida preeminencia (en términos de 3 a 1) de los trastornos de ansiedad y las ERE en el sexo femenino. En términos generales hombres y mujeres resultan igualmente sensibles a la presencia de estresores y coinciden en la intensidad de la respuesta ergotrófica inicial. Las diferencias aparecen en la respuesta post-estresor, post-estresor, en donde las mujeres suelen mostrar una recuperación trofotrófica más prolongada y con más frecuencia anómala. En suma, el neuroticismo resulta un constructo diagnóstico consistente, de clara utilidad para estudios genéticos y uno de los terrenos más promisorios para el futuro esclarecimiento de los genes que influencian la vulnerabilidad. Y el neuroticismo es fácilmente mensurable.

La escala NEO-FFI (Neo Five-Factory Inventory) o Inventario Reducido de Cinco Factores (Costa y McCrae, 1992), posibilita una adecuada pesquisa de los big five , los cinco grandes factores o dimensiones de la personalidad discriminando, además, los rasgos o facetas que definen cada dimensión. De utilidad en personalidades sin afectación patológica delimita con precisión los 5 factores prominentes de la personalidad: neuroticismo, 69


extroversión, apertura, amabilidad y responsabilidad. Autoadministrado en 15 minutos promedio, permite aseverar que la presencia de 18 o más puntos en la dimensión neuroticismo da cuenta de una personalidad con alta vulnerabilidad para padecer síntomas de ansiedad, síntomas depresivos y ERE bajo estrés, convirtiéndose convirtiéndose en un factor de screening de la presencia de diátesis genética de gran utilidad en estrategias bottom-up de de investigació investigación. n. Su complementación con la Escala STAI-X (State-rait Anxiety Inventory), Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo, añade precisión por ser esta escala autoaaplicada a un eficiente discriminador de la ansiedad-estado (sintomática y eventual) de la ansiedad-rasgo (basamental y ligada a la estructura genéticamente determinada de la personalidad).

6.8 Benzodiacepinas: más allá del efecto ansioléptico Evidencias convergentes han señalado a la adversidad social como un sólido determinante de carga alostática, distintos investigadores comprobaron de manera coincidente la concurrencia de una constelación bioquímica en la que confluían una regulación descendente de los receptores 5-HT1A de serotonina, un incremento del MOPEG (3-metoxi-4-hidroxifeniletilenlglicol), el catabolito final de noradrenalina y una elevación del cortisol. Por otra parte, otros investigadores (entre ellos nuestro grupo) comprobaron que cuando estos pacientes recibían alprazolam en las dosis corrientes, tras 7 días de tratamiento se observaba un descenso del MOPEG y del cortisol. En un estudio piloto inicial de 30 pacientes pudimos replicar otros hallazgos que Santagostino et al., habían obtenido en el año 1998: tras 7 días de tratamiento con alprazolam comprobamos un descenso del cortisol plasmático, urinario y salival, un decremento del ligamen plaquetario de serotonina y una baja en los niveles del MOPEG plasmático, urinario y 70

Proyecto GEMA

salival, lo que nos llevó a hipotetizar que los niveles centrales de la respuesta de estrés aparecían involucrados en la respuesta al uso prolongado de alprazolam, en particular los sistemas catecolaminérgicos que se mostraban más rápidamente responsivos, lo que podría indicar una acción moduladora del alprazolam (posiblemente a través de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A) sobre las vías catecolaminérgicas centrales.

Esta acción tardía se mostraba concordante con los efectos desinhibidores y tibiamente antidepresivos que se describieron en las etapas iniciales de estudio del alprazolam. Lo que quedaba claro y reiterado es que más allá de las acciones iniciales ansiolépticas y mediadas por el GAB GABA, A, era verificable un efecto posterior sobre endofenotipos vinculados a la respuesta de estrés inicial y, más aún, el sostenimiento de esta acción en el tiempo concedía la posibilidad de modificar los parámetros de carga alostática resultantes del estrés crónico. Se abría entonces la posibilidad de extender la conocida actividad ansiolítica del alprazolam en el corto plazo, reconociéndole la posibilidad de operar como un modulador epigenético en el largo plazo al moderar el impacto somático de la carga alostática. De verificarse esto habríamos alcanzado la vieja aspiración de que “si no podemos cambiar el mundo, podemos, al menos, disminuir el precio p recio que pagamos por afrontarlo.” afrontar lo.”

6.9 El estudio GEMA-20811 Centrados en estas hipótesis se diseñó un protocolo que permitiera una evaluación holística de riesgo sobre los efectos deletéreos de la carga alostática en los distintos sistemas reguladores del organismo y al mismo tiempo evaluar la potencialidad del alprazolam como modulador epigenético. El acrónimo GEMA (Modulador epigenético GADOR) y la numeración 20 (por los 20 años que alcanzaba la molécula en el mercado) y 811 ( por el 71


espacio temporal 2008-2011 de realización del estudio) dieron nombre a la aventura exploratoria que incluyó un estudio piloto a fin de determinar los instrumentos traslacionales de mayor utilidad y a dos estudios posteriores cuyos datos se han dado a conocer en los Congresos de la WPA (Praga, 2008), WFBPS (París, 2009), CINP (Hong-Kong, 2011) y se completarán en el próximo WFBPS (Praga, 2011).

6.10 Las medidas de carga alostática La medición de la carga alostática incorpora información de mediadores alostáticos (en reposo y actividad) y permite la evaluación de sistemas dinámicos (que operan dentro de un “rango de respuesta a estímulos”). Incluye información de múltiples parámetros fisiológicos de actividad que integran y coaligan a los mayores mayores sistemas sistemas regulatorios e integradores integradores del organismo organismo (sistema nervioso ner vioso central, endocrino, inmunológico, inmunológico, sistema nervioso ner vioso vegetativo y cardiovascular). Los estudios iniciales de validación del concepto, el MacArthur Succesful (Seeman et al., 1997) abarcaron la evaluación de un amplio Aging Study (Seeman rango de niveles fisiológicos de actividad a través de distintos sistemas regulatorios. La depuración estadística de los estudios posteriores condujo a la obser vación de que, el máximo riesgo de enfermedad asociado a carga alostática se presentaba cuando se producía la concurrencia relativamente elevada de varios factores antes que, que, la elevación extrema de de alguno de ellos, enfatizando el valor de evaluación holística de riesgo que compone el concepto de carga alostática.

Esta jerarquización de medidas integradoras sobre medidas aisladas permite mensurar el alcance a través del tiempo y sobre sistemas multidi72

Proyecto GEMA

mensionales de alteraciones de subsistemas que, aisladamente, no reflejan el impacto secuencial, multietápico y policausal del proceso de enfermar enfermar.. La traducción procedimental de estos hallazgos decantó en la confección de algoritmos de evaluación de parámetros con capacidad predictiva de riesgo significativamente incrementado para enfermedades cardiovasculares (ECV), (ECV ), declinación declinación cognitiva, envejecimiento envejecimiento y mortalidad. El paso siguiente a la jerarquización de los parámetros de evaluación e valuación fue la organización y categorización de cada c ada medida en función de su participación en la cascada de eventos que conducen desde la alostasis a la carga alostática, en razón de que ambos conceptos se encuentran mecanísticamente enlazados con los procesos que conducen a la enfermedad. La clasificación de las medidas procura delimitar las sendas fisiopatológicas que subyacen a la enfermedad, con la plasticidad suficiente de permitir la incorporación de nuevos parámetros que enriquezcan el plano original. La nueva formulación se basa en la noción de que mediadores primarios conducen a efectos primarios y estos a resultados secundarios los que, finalmente, se traducen en resultados terciarios que representan la actual enfermedad.

6.11 Actualidad de las medidas de carga alostática Cuatro parámetros se consideran mediadores primarios: adrenalina, noradrenalina, cortisol y dehidro-epiandrosterona (DHEA).

Un algoritmo que combina parámetros clínicos y bioquímicos se constituyó como el esquema nodal de las medidas de evaluación de carga alostática. Medidas de carga alostática. Algoritmo Algoritmo a. Presión arterial diastólica y sistólica: Indicadores de actividad cardio vascular.. vascular 73


b. Indice cintura-cadera: Indicador de niveles crónicos de actividad gluco-

corticoidea incrementada, que conducen a cambios metabólicos y a una disposición adiposa tisular particular particular.. c. Niveles séricos de colesterol, HDL y LDL colesterol: Vinculados con el riesgo de desarrollar ateroesclerosis, que se incrementa aún más en el caso de coexistir con bajos niveles de colesterol HDL. d. Niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada: Medida integrada del metabolismo de la glucosa a través de tiempos prolongados (30 a 120 días previos). e. Sulfato de DHEA sérica: séric a: Como medida de un antagonista funcional del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (HHA). f. Cortisol urinario nocturno: Como medida de la actividad de las 12 horas previas del eje HHA. g. Excreción de adrenalina y noradrenalina nocturnas: Como índice integrado de la actividad en las 12 horas previas del sistema nervioso simpático. Con posterioridad Crimmins y Seeman S eeman en 2001 desglosaron y sistematizaron las medidas de carga alostática en 10 ítems evaluables: - Cardiovasculares: (3) Tensión arterial diastólica y sistólica, pulso. - Riesgo metabólico: (4) colesterol total, colesterol HDL, hemoglobina glicosilada, índice de masa corporal - Inflamatorios: (3) Fibrinógeno, albúmina, proteína C reactiva. En la práctica, carga alostática se ha asimilado a “medida “medida de vulnerabilidad al estrés” y se procura ligarla a fenotipos vulnerables al estrés. El desafío actual es ligar esos fenotipos a endofenotipos y a factores epigéneticos. Tradicionalmente T radicionalmente se han realizado estudios de asociación restringida (una variable un fenotipo), una opción superadora podría alcanzarse a través de la utilización de fenotipos compuestos, integrados integrados por medidas concep74

Proyecto GEMA

tualmente vinculadas a fin de reducir los problemas asociados con múltiples testeos. Sistemas que integran variables como el Cloninger’ Cloninger’ss ridimensional Personality Questionnaire o el NEO Personality Inventory pueden agrupar rasgos o agrupamientos (clusters) (por ejemplo, altos niveles de rasgos de evitación o neuroticismo, conocidos por estar asociados a ansiedad y depresión) lo que facilitaría una preselección de la muestra sobre la base de un número de índices fenotípicos, simplificando simplificando y permitiendo su correlación con mediadores primarios y secundarios y, más aún, ampliar la posibilidad de un ligamen con endofenotipos y genes o variables alélicas de interés. La posibilidad final podría ser la vinculación de un sustrato neurobiológico con un rasgo o grupo de rasgos determinados. La implementación terapéutica de alprazolam se inscribe aquí en di versos registros: que se despliegan desde sus niveles probados y conocidos como ansioléptico, hacia una eventual implementación como sonda psiconeuroendocrina en su posibilidad de modificar índices fenotípicos de carga alostática y, a través de estos, contribuir a la elucidación de su potencial actividad sobre vías gabaérgicas, serotoninérgicas 5-HT1A, catecolaminérgicas y cortisol.

6.12 Aportes Complementari Complementarios. os. Las sistematizaci sistematizaciones ones de Hess y Hellhammer Desde ámbitos diversos estamos avanzando en la comprensión de cómo un estresor genera una respuesta de estrés (RE), y cómo lo que es inicialmente –en el corto plazo- adaptativo y benéfico se convierte –en el largo plazo- en lesivo, carga alostática y enfermedades relacionadas al estrés. Su afrontamiento supone organizar los niveles que participan en esta secuencia de enfermar. La sistematización iniciada por Hess (1924) y completada c ompletada por Hellhammer (2008) ofrece un esquema orientador. La reacción inicial, la 75


RE, integra una fase ergotrófica de de la que participan el locus coeruleus y el sistema nervioso simpático; le sigue una fase trofotrófica ejercida por el sistema nervioso parasimpático y el sistema serotoninérgico y –mediando entre ambas- participa la fase glandulotrófica compuesta compuesta por el núcleo paraventricular del hipotálamo, la hipófisis anterior, las glándulas adrenales y los receptores glucocorticoideos. En esto se distinguen dos situaciones que cimentan la dualidad mente-cuerpo, el locus coeruleus es el representante central del sistema nervioso ner vioso simpático y el sistema serotoninérgico es la versión encefálica del parasimpático. A su vez, cada uno de estos nodos de acti vidad está sujeto a variantes variantes alélicas de determinación genética genética que definen su posibilidad de expresarse en hipo o hiperactividad y, como son sistemas que se regulan recíprocamente pueden responder con hipo o hiperactividad. Resumiendo: tenemos tres fases, con 8 integrantes, que pueden interactuar con 4 patrones diferentes, lo que multiplica (4 X 8 X 4) hasta el número de 96 los puntos de posible disfunción (Figura 2).

FIGURA 2.

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La carta de navegación para surcar este mar de interacción ha sido el establecimiento de neuropatrones (endofenotipos) que van jalonando los puntos de alteración. Los neuropatrones representan a la vez un concepto y un conjunto de métodos que otorgan al clínico herramientas para la delimitación de diagnósticos y la selección de tratamientos.

6.13 La dimensión cognitiva de la carga alostática La revisión previa al diseño del Protocolo GEMA-20811 reveló una notoria carencia de estudios específicos que examinen el funcionamiento cognitivo en pacientes con ansiedad y carga alostática , los pocos estudios

existentes evaluaron variables aisladas sin criterios de integración entre las mismas. La literatura existente vincula elevados índices de estrés y trastornos de ansiedad con alteraciones en las funciones atencionales, mnémicas y psicomotoras. Los datos disponibles señalan alteraciones en los procesos de aprendizaje y en la organización de la vida cotidiana con su impacto consiguiente en la asertividad y en el funcionalismo del paciente. Por otra parte, los antecedentes de estudios científicos sobre efectos cognitivos del alprazolam, en su mayoría, aducen a efectos negativos y de empeoramiento de funciones cognitivas, particularmente memoria visual, tiempo de reacción y atención sostenida. La mayoría de ellos se realizaron sobre población sana, con medición única e inmediata a la ingesta de la dosis. Estos Estos estudios establecen claras diferencias interdosis y muestran que, a mayor dosis, mayor mayor es el menoscabo cognitivo eventual. En el sentido opuesto, los estudios longitudinales disponibles evidencian que los déficits que aparentemente produciría el alprazolam no se sostienen en el largo plazo. Estudios muy recientes asocian el alprazolam con modificaciones marcadas en el MOPEG (medido en saliva). En este estudio se presume que la ansiedad aumenta los niveles de MOPEG en 77


saliva, mientras que el alprazolam los decrementa. Por otra parte se cita una hipótesis teórica indicando que si el MOPEG en saliva es bajo, se observan déficit cognitivos en atención sostenida (CPT) de modo primario. Considerando que el tratamiento con alprazolam podría reducir los índices de carga alostática, puede presumirse que obtendría mejoras en las funciones cognitivas afectadas por la ansiedad y es posible esperar que el funcionamiento cognitivo presentara variaciones en el largo plazo, principalmente en las funciones interferidas por la ansiedad. En relación al objetivo general en el cual se pretende evaluar la acción de alprazolam sobre el impacto cognitivo en pacientes con carga alostática, se seleccionaron las siguientes variables neurocognitivas principales: atención sostenida, memoria operativa, funciones ejecutivas, impulsividad, fluidez verbal y fluidez no verbal.

6.14 Diseño del Proyecto GEMA Este protocolo de estudio ha sido aprobado por un comité de ética independiente y notificado a las autoridades regulatorias de Argentina (ANMAT MA T, expedie expediente nte n 1-47-6134-091-4 7-6134-09-88 de fecha fec ha Junio Juni o 10 de 2009), 2009 ), cumplie cumplienndo con las leyes de Habeas Data y de fiscalización de consumo de psicofármacos. Actualmente se encuentra activo. Todos T odos los pacientes incluidos son extensamente evaluados por un equipo de médicos, psiquiatras y psicometristas, quienes deciden el abordaje terapéutico más conveniente para cada caso y los l os pacientes serán atendidos regularmente 1 ó 2 veces por semana para el control y trabajo de las variables cognitivas. Se estudian variables clínicas de ansiedad, neuroticismo y carga alostática, estudios neuro-cognitivos y neuro-bioquímicos. En la Tabla 1 se resumen las características principales del ensayo clínico estudio GEMA20811. 78

Proyecto GEMA

Los pacientes son informados y supervisados sobre los eventuales efectos depresores del alprazolam y los riesgos en actividades que requieren alerta, recomendándose el no consumo de bebidas con alcohol. Asimismo se los supervisa para detectar un riesgo potencial de suicidio o riesgo de sobre-dosis. Todos los eventos adversos se monitorean clasifican y comunican siguiendo las normas nor mas GCP de la autoridad regulatoria local (ANMA (ANMAT T y Ministerio de Salud de la Provincia de Córdoba). Córdoba). Ver tabla 1

6.15 Consideraciones estadísticas Se trata de un estudio observacional obser vacional prospectivo, prospectivo, controlado con designación a demanda de dosis de alprazolam en un amplio rango. Los tests congnitivos y las pruebas de laboratorio se hacen en ciego para el analista, las restantes pruebas son en estudio abierto. - Tamaño de la muestra: Se estiman detectar cambios en las variables superiores al 25% (pre-tratamiento versus post-tratamiento o de correlaciones co rrelaciones significativas) con un poder 1-ß del 0-80. Para la primera fase se estiman suficiente un n = 55 casos; para la segunda fase un n = 120 y para par a la tercera ampliar la muestra hasta 225 pacientes evaluables. TABLA T ABLA 1 Título

Impacto del alprazolam en la cognición y la calidad de vida en pacientes con carga alostática y trastornos de ansiedad Primer nivel: - exploración bioquímica y clínica de una muestra de pacientes

Objetivos El estudio clínico GEMA se desarrolla en tres nini veles complementarios de evaluación.

- seguimiento a corto plazo - verificación de si las variables de laboratorio y clínicas que se hallan alteradas por cargas alostáticas, tienden a normalizarse con la intervención terapéutica. Segundo nivel: Observación nivel: Observación de cambios en las escalas de valoración cognitiva, y si estos cambios se relacionan con los niveles de inter vención terapéutica ensayados. Tercer nivel: luego nivel: luego de un tiempo de observación no menor al año, evalúa las variables de QOL y la posible asociación con los cambios cognitivos atribuibles a la intervención terapéutica.

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Carlos Soria, Carolina Remedi, Daniel Núñez, Emilio,J. A. Roldán Criterios para el

Criterios de Inclusión: Para Inclusión: Para poder ingresar los candidatos deben ser mayores de 21 años y

reclutamiento de pacientes. Todos los participantes acceden voluntariamente, con consentimiento

presentar en el momento de ingreso los siguientes criterios; - síntomas de ansiedad (mas de 6 puntos de la escala de Hamilton-A). - neuroticismo (mas de 18 puntos en la escala NEO-FFI), alteraciones cognitivas (mas de 25 puntos en el mini-examen cognitivo) y carga alostática expresada por al menos 3 items clínicos o bioquímicos positivos (Criterios de Crimmins y Seeman).

informado y firmado en presencia de testigos. Luego de las evaluacio-

Criterios de Exclusión: - Pacientes con patología descripta en el eje I del DSM-IV aparte de la ansiedad, o estado mixto ansioso-depresivo (criterios del CIE-10).

nes iniciales se plantea al paciente las alternati-

- Pacientes que requieran psicotrópicos adicionales al alprazolam, simpaticomiméticos, corticoides, o que pueda cinética o dinámicamente interferir con el alprazolam. - Pacientes que hubiesen recibido fluoxetina en las últimas 4 semanas o IMAO en las últimas 2 semanas o que manifiesten manifie sten antecedentes de hipersensibilidad al alprazolam. - Embarazadas o sospecha de embarazo, con afecciones concomitantes, graves o inestables,

vas de atención médica. Si el esquema tera péutico cumple con los criterios de admisión al protocolo el paciente es informado e invitado a participar en una obser-

en el sistema cardiovascular, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas y en otros sistemas a efectos de excluir condiciones que puedan interferir con la apreciación de los resultados.

vación reglada. Esquema terapéutico y asignación de dosis.

El investigador principal determinará la dosis inicial de alprazolam, usualmente desde 0,25mg/día hasta 3mg/día, de acuerdo con la expresión de síntomas de ansiedad y con flexibilidad para adaptarla a necesidad y tolerancia. El esquema con alprazolam se mantiene durante 3 meses. Luego el investigador puede decidir en proseguir o discontinuar el producto, en forma graduada a razón de disminución en 0,5mg cada 3 días.

Métodos de evaluació evaluación n Se utilizan 3 escalas: 1- la Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) de 14 items, tomando como referencia la percepción del sujeto en sus últimos 3 días, excepto el item último que se toma en cuenta la percepción del día de consulta. Ansiedad

El puntaje o-5 indica ausencia de ansiedad, de 6-14 ansiedad leve y mayor de 15 ansiedad moderada a grave. 2- el State-T State-Trait rait Anxiety Inventory I nventory (STAI) de 40 items, que evalúa el estado actual y el rasgo de ansiedad como propensión estable. La escala como máximo suma 60 6 0 puntos y se describen en percentilos para sexo y edad. e dad. 3- El NEO five factor Inventory (NEO FFI) que es una medida abreviada de la personalidad en los factores de neuroticismo, extraversión, apertura, amabilidad y responsabilidad.

TABLA 1. 1.

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Proyecto GEMA Se practicarán evaluaciones clínicas y bioquímicas. Evaluaciones clínicas: Evaluaciones - Tensión arterial sistólica y sistólica en posición supina y de pié, con 2-3 minutos de reposo previo. Se considera aumento a una presión sistólica > de 140mmHg y/o diastólica < de 90mmHg (criterios de la WHO). - Pulso positivo es aquel cuya frecuencia supera los 90 latidos por minuto en posición supina Carga alostática

o de pié con 2-3 minutos previos de reposo. - Indice de masa corporal y el índice cintura-cadera tomado con el paciente de pié y respirando normalmente, a nivel horizontal sobre el borde de las crestas ilíacas, con una cinta ajustada sin comprimir la piel. HDL y LDL, hemoglobina glicosilada, fibrinóLas pruebas bioquímicas: colesterol bioquímicas: colesterol total, HDL geno, albúmina y proteína C reactiva, noradrenalina y cortisol en plasma y en saliva MOPEG y cortisol. Otras mediciones adicionales se obtendrán mediante el uso de la escala de Clinical Global Impression (CGI), que incluye dos subescalas, 1- la de gravedad del cuadro clínico (CGI-S) y la de mejoría del cuadro clínico (CGI-MJ), de 8 gados cada una. Los efectos secundarios de evaluan por la escala UKU (Udvalg fur klinische undersogelser), de 56 items, siendo los primeros 9 para eventos psíquicos, 8 para neurológicos, 11 para autonómicos y 25 para otros. Los dos últimos valoran la interferencia de los eventos secundarios

Estado general y seguridad

con la performace diaria del paciente y sus consecuencias sobre la toma de medicación (ninguna, reducción de dosis, retirada o cambio). El minimental state (MEC) cuantifica el deterioro cognitivo en orientación temporo-espacial, memoria inmediata, concentración y cálculo, memoria diferida, lenguaje y praxis. -Evaluaciones adicionales de seguridad incluyen la frecuencia respiratoria y pruebas de laboratorio: hemograma completo, creatinina, BUN, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, enzimas hepáticas (AST, ALT, GGT). Cuando corresponde se determina la gonadotrofina coriónica humana (GCH-B). Se cuantificarán las siguientes variables cognitivas; atención sostenida, memoria operativa,

Variables cognitivas

funciones ejecutivas, impulsividad, fluidez verbal y no verbal. La batería neurocognitiva estará compuesta por los siguientes 7 tests. 1- QPSS continuous performance test (CPT); 2- Digit Symbol test (DST); 3- Digit span (DST); verbal fluency test (VFT), five point test (FPT); revised Taylor complexe test (RTCT) y el Stoop test (ST). Las primeras 5 son pruebas computarizadas. Todas Todas se aplican luego de 6 horas de la última toma de alprazolam (niveles plasmáticos nadir)

Variables de calidad de vida (QOL)

Se aplicarán en las fases más extendidas de reclutamiento de pacientes.

TABLA 1. 1.

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- Diseño estadístico: El hecho de operar con dosis variables permite cuan-

tificar los resultados de un modo continuo aunque discreto. Se planifica evaluar cada variable mediante los datos descriptivos de posición y rangos, visto que resulta de mayor interés interés considerar la evolución desde el caso me jor al peor que una cifra promedio de representación escasa para la práctica diaria. Cada variable luego será analizada por técnicas de regresión en función de las dosis de alprazolam administradas y asociada a otras por correlaciones múltiples. Aquellas variables que se encuentran fuertemente asociadas (r>0.85, p<0.05), o con una tendencia en la asociación o la probabilidad (<0.85 r >0.60, y p< 0.05; o r>0.85, p<0.20), serán evaluadas tri-dimensionalmente en procura de identificar respuestas diferenciales en sub-poblaciones (i.e. dosis bajas; MOPEG muy alto; sujetos jóvenes, etc.). Todos T odos los datos serán analizado analizadoss con con un program programaa Statistica, Statistica, versió versiónn (Tulsa). (Tulsa).

6.16 Selección de variables a explorar La experiencia recogida en los distintos estudios ha decantado en 24 variables de potencial vínculo con la carga alostática, las que se ilustran en las Figuras 3 y 4. El intercambio interdisciplinario nos ofrece frecuentemente nuevas alternativas las que –en la medida que cumplan con los criterios de la medicina traslacional- serán exploradas, explor adas, en virtud de que la maleabilidad del diseño lo permite, per mite, confiando en que la prueba del tiempo y la evidencia las entronice como nuevos parámetros par ámetros de predicción.

6.17 Cambios recientes recientes en los procedim procedimientos ientos del GEMA 20811. EPOR: Investigación Orientada por Pacientes Dado que el Proyecto GEMA incluye distintas etapas de ejecución, a medida que avanzamos hemos procurado incorporar también los avances 82

Proyecto GEMA

FIGURA 3.

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FIGURA 4.

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verificados en el ámbito de la bioética, un terreno que creció paralelo al desarrollo científico- tecnológico. El movimiento de ética global o bioética introdujo el diálogo moral en las ciencias de la vida, generando un intercambio entre expertos y profanos que condujo a horizontalizar los l os discursos técnicos; con esto, el médico abandonó su lugar central en el ámbito de decisión y el sentido común y los parámetros de humanidad ocuparon su lugar, adoptando al diálogo como instrumento de consenso. Su aporte más reciente es EPOR, la Investigación Orientada por Pacientes que sugiere que “La investigación orientada por la necesidades reconocidas y expresadas por los pacientes ha de ser el centro de la disciplina médica”, desde allí Comités de Pacientes afectados por una determinada condición se proponen dirimir y direccionar qué debemos investigar. Se cede a los pacientes la decisión de qué interés debe propulsar la investigación. Remarcando el imperativo ético de que el investigador no investiga para sí por que la investigación es un encargo social. A resultas de los primeros aportes efectuados por este Comité, se adicionó una Visita más ( Visita 8) en la que, tras el procesamiento estadístico de los datos se efectúa la devolución al paciente de los datos obtenidos (en forma de dossier ad hoc ) a tenor de que el GEMA es antes que nada una evaluación holística de riesgo de la que surgen recomendaciones y estrategias de tratamiento personalizadas, con particular acento en la promoción de más eficientes recursos de afrontamiento del estrés y medidas higiénico-dietéticas supervisadas tendientes a morigerar y/o eliminar los factores de riesgo detectados.

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6.18 El crecimiento de las enfermedades relacionadas al estrés Los países industrializados enfrentan un creciente costo de sus gastos en salud debido a las enfermedades relacionadas al estrés (ERE). Un metaanálisis de los reportes de las compañías de seguros de Alemania, demuestra demuestra un rápido incremento de las ERE en la última década, basado en la pérdida de días de trabajo. (Ladema (Lademann nn et al., 2006). Idéntic Idénticamente, amente, Andlin Andlin-Sob -Sobocki ocki et al. En el año 2005 han documentado el dramático incremento del costo económico resultante de las ERE. Tales datos coinciden con los reportes del American Institute of Stress (AIS) que estiman que el estrés en los ámbitos laborales resulta en accidentes, ausentismo, rotación de personal, disminución de la productividad, costos médicos directos, costos legales, de aseguramiento asegur amiento e indemniz in demnizaciones, aciones, los cuales suman, su man, en los EE. UU., UU., más de 300 billones de dólares cada c ada año. En la misma línea, la Organización Mundial de la Salud (O.M.S.) ha documentado una creciente prevalencia de trastornos psiquiátricos en Europa. Este reporte señala que el 30% de la consulta médica general europea es debida a problemas mentales destacando que, en en países del norte de Europa, las ERE representan la mitad de todas las discapacidades, al tiempo que, en una década la expectativa de vida ha decrecido en 10 años en algunos estados miembros, principalmente debido al estrés y a condiciones vinculadas a la enfermedad mental.

6.19 El Estudio Global

burden of disease (costo

global

de la enfermedad) El estudio Global Burden of Disease fue fue llevado a cabo por la Organización Mundial de la Salud, con financiamiento del Banco Mundial y con 86

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el fin de proporcionar un conjunto de medidas sanitarias que facilitaran información, incluso de los casos no mortales, para las políticas de salud internacionales. A fin de obtener valoraciones epidemiológicas no sesgadas y desconectadas de cuestiones legales, el estudio GBD desarrolló estimaciones con coherencia interna sobre incidencia, prevalencia, duración y letalidad de 107 enfermedades y sus 483 consecuencias incapacitantes. Estas estimaciones de costos servirían también para los análisis de coste-eficacia y para determinar el porcentaje atribuible a los factores de riesgo. Singularmente, el estudio GBD creó un efecto “cenicienta” para los trastornos mentales: las medidas tradicionales de salud pública solían centrarse en la mortalidad y nunca habían situado a las enfermedades mentales entre los diez trastornos más letales. Pero, cuando se introdujo el concepto de incapacidad en la ecuación, como en el caso de la incapacidad ajustada por años de vida (disability-adjusted life years, DALY), los trastornos mentales obtuvieron una valoración tan alta como la de las enfermedades cardio vasculares y las respiratorias, superando a la combinación de enfermedades enfer medades oncológicas y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (HIV-SIDA). Teniendo T eniendo en cuenta únicamente los años vividos en incapacidad (AVI), (AVI), los trastornos depresivos, como categoría diagnóstica, constituyeron constituyeron por sí mismos la principal causa de incapacidad en todo el mundo.

6.20 El genoma lag Un dato más acentúa la trascendencia de las enfermedades relacionadas al estrés: desde el punto de vista epidemiológico no cesan de crecer y las pro yecciones a futuro señalan que su presencia se incrementará. En tanto que las enfermedades psiquiátricas “mayores” (esquizofrenia, trastorno bipolar, etc.) muestran -desde que disponemos de estadísticas fiables- una prevalen87


cia relativamente estable, los trastornos vinculados a nuestra capacidad de adaptación – depresión unipolar unipolar,, trastornos de ansiedad y ERE- muestran una presencia progresivamente mayor. La psiquiatría evolucionaria aporta una explicación: sabemos que hay vida en el planeta desde hace unos 4.000 millones de años y que desde entonces los organismos vivientes han realizado una saludable adaptación evolutiva al ambiente a través de una adecuada selección de respuestas emocionales, las más adaptativas se preservaron en nuestro genoma por que resultaban útiles al imperativo de sobrevivir sobrevivir.. NuesNuestro género homo surge en la espiral evolutiva unos 3 millones de años atrás y la especie sapiens se habría desarrollado hace 150.000 años a partir del salto evolutivo que supuso el desarrollo de nuestra capacidad de hablar. Las evidencias señalan que unos 10 ó 12.000 años atrás nuestros antepasados desarrollaron una aptitud particular: la agricultura y comenzó lo que conocemos como civilización. En este punto dejamos de ser carroñeros, cazadores y recolectores y adoptamos nuevas formas de interrelación, comenzamos cada vez más a vivir en “sociedad”. Y por esta senda arribamos al momento actual con un problema a cuestas, el genoma lag , el atraso del genoma, la persistencia de respuestas ancestrales útiles en su momento pero nocivas hoy.. Mientras hoy Mientras transitábamos la sabana en procura de cobijo y alimentación la aparición del tigre dientes de sable era confrontada con una simple opción: huir o luchar, la alternativa era ser presa o predador. En la moderna constelación que habitamos prevalece una nueva posibilidad: la inhibición de la acción, quedamos cotidianamente atrapados en la alternativa de la inacción. La amenaza-tigre comparte con nosotros la oficina, la vida social o duerme en la misma habitación, sin que podamos suprimirla o confrontarla hasta su extinción y empedramos de carga alostática nuestro camino hacia la enfermedad (Figura 5).

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FIGURA 5.

6.21 Conclusiones preliminar preliminares es - El término “estrés” –al igual que el de neurastenia en el siglo pasado- ha perdido precisión diagnóstica por su extensiva aplicación a muy disímiles condiciones, resultando más cercano a una adjetivación propia del lenguaje coloquial que a un definido integrante del léxico médico. - El concepto de “alostasis” en su acepción de “adaptación “adaptación a través del camc ambio” refleja más cabalmente los dinamismos implícitos en los procesos de adecuación a la sucesión cambiante de entornos en que discurre nuestra existencia que el tradicional de “homeostasis” aplicable a procesos elementales para la conservación de la vida y que tienen por regla la estabilidad. - La noción de “carga alostática” alostática” incorpora la dimensión temporal y el costo que pagan nuestros sistemas integradores por la adaptación forzada y sostenida. 89


- Por su complejidad su comprensión y abordaje sólo es posible y pensable desde el esfuerzo interdisciplinario interdisciplinario.. - Recordando a Sherrington cuando planteaba que él éxito funcional del cerebro “no “no dependía de una única célula pontificial, sino de millones de millones que humilde y laboriosamente trabajan a la par” - La era postgenómica y el siglo de la l a biotecnología que empezamos a transitar podrían encuadrarse en el marco epistemológico de la consiliencia por el cual Edward Wilson propone reunir “Las metáforas del arte y los datos duros de la ciencia en un terreno común de explicación”. Vale recordar que ciencia y arte es el núcleo núc leo de nuestra profesión. - La sinergia (en su etimología “trabajando juntos”) con la casa GADOR nos mostró que la confianza delegada, el estímulo aún en la adversidad y la cordialidad perenne, al hilvanarse en el tiempo hacen de virtudes aisladas un estilo de cooperación.

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Carga alostatica 2

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