Disolusi Sediaan Padat Bernard S. Proctor (sejak 100 th lalu) : untuk terjadinya proses absorpsi obat dr bentuk sediaan, mk bahan obat tersebut harus terdisolusi terlebih dahulu.
Tahun 1950 (USP XIV) : bentuk sediaan farmasi oral (pil atau tablet) harus terdisintegrasi menjadi agregat kecil, setelah itu baru mengalami proses absorpsi. Maka untuk mencegah variasi kualitas tablet di industri, USP menetapkan persyaratan waktu hancur dan kriteria peralatan pengujian.
Pada tahun 1980- an : berkembang kecendrungan untuk mengganti uji disintegrasi dengan uji disolusi. disolusi. Parrot et al., menyatakan bahwa bahwa pelepasan obat dari partikel primer dan selanjutnya ketersediaan hayati dlm tubuh, diatur oleh disolusi partikel obat.
Tabel Data disintegrasi dan disolusi Tablet Lanoxin Formulasi
% terdisolusi dlm 15 menit
Waktu disintegrasi
I
97 %
5 menit
II
54 %
9 menit
Manninen V. et al, The Lancet, October 28, 1972, P. 922
Perbedaan mutu sediaan lebih nyata terlihat dengan menggunakan uji disolusi jika dibandingkan dengan uji disintegrasi. Perubahan waktu disintegrasi hampir 2 kali lipat, menurunkan jumlah digoxin dalam larutan lebih kurang 50 %.
Tabel T 60% untuk 3 jenis tablet prednisolon dari perdagangan *
Merek dagang
Nilai T 60% (menit)
Rentang **
A (lot 1)
44
18 – 27
A (lot 2)
126
100-150
B (lot 1)
31
20-38
B (lot 2)
1
--------
C (lot 1)
3
2-4
C (lot 2)
60
23-97
* Data dari FDA ** metode USP : rata-rata untuk 6 tablet
Perbedaan inter dan intra lot dapat sangat bermakna dan mudah dideteksi dengan menentukan waktu terdisolusi
Prosedur resmi Prosedur resmi uji disolusi pertama kali dicantumkan dalam NF XIII th 1970 , memuat spesifikasi persyaratan uji disolusi untuk 5 sediaan obat : kapsul indometasin, tablet asetoheksamid, metandrostenalon, metilprednisolon dan sulfametoksazol.
USP XVIII : 6 sediaan USP XXII : 481 sediaan (termasuk 23 sediaan pelepasan dimodifikasi dan transdermal). USP XXIII : 532 sediaan USP XXIV : 592 sediaan
Pernyataan dlm kata pendahuluan USP XXII tentang uji disolusi : “pengalaman menunjukkan apabila suatu obat menunjukkan perbedaan ketersediaan hayati secara bermakna dari sediaan yang identik; uji disolusi merupakan cara yang sangat bermanfaat untuk membedakan artikel-artikel ini”
Uji disolusi menjadi sangat penting, jika tahap disolusi adalah pembatas kecepatan (rate limiting step) dlm proses absorpsi obat.
Pernyataan dlm USP XXIV tentang Bioinekivalensi : empat penyebab utama bioinekivalensi adalah : Ukuran
partikel bahan aktif padat yang tidak sesuai
Kelebihan
penggunaan pelincir-glidants spt Mg stearat
Penyalutan
terutama bila menggunakan shellac
Ketidakcukupan
bahan penghancur
Secara medik tidak ditemukan masalah bioinekivalensi apabila 75 % obat larut dalam air atau asam pada suhu 37 0 C selama 45 menit jika menggunakan alat keranjang atau dayung dengan kecepatan biasa sesuai dengan ketentuan USP, yaitu kasus pertama USP (USP first case)
Definisi disolusi : proses suatu zat padat memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana disolusi adalah proses zat padat melarut.
Tablet/kapsul
Disolusi Disintegrasi
Zat aktif terlarut
Granul/aggregat
Zat aktif dlm sirkulasi sistemik Distribusi, metabolisme dan eksresi
Deaggregasi
Efek Farmakologis dan respom klinis
Disolusi Partikel Halus
Fasa Farmasetik
Fasa Farmakiokinetika
Fasa Farmakodinamika
Skema proses disolusi hingga respons klinis zat aktif dr sediaan tablet/kapsul
Tahapan yang dilalui oleh sediaan padat dalam tubuh : 1. Tahap awal, adanya kelambatan reaksi awal 2. Pembasahan sediaan tablet/kapsul 3. Penetrasi cairan kedalam sediaan tablet/kapsul 4. Tablet/kapsul terdisintegrasi menjadi granul-granul 5. Deaggregasi granul menjadi partikel-partikel halus (fine) 6. Disolusi zat aktif sediaan tablet/kapsul dalam cairan saluran cerna 7. Absorpsi molekul zat aktif melalui dinding saluran cerna 8. Zat aktif berada dalam sirkulasi sistemik 9. Zat aktif bekerja dan memberikan efek farmakologis 10. Efek farmakologis menyebabkan respons klinis
Biopharmaceutics Classsfication System
Class I II III IV
Solubility
Permeability
High Low High Low
High High Low Low
BCS II dan IV adalah obat-obat dissolution rate limited step
Pada proses absorpsi obat dari sediaan padat ada 2 Tahap pembatas kecepatan : 1.Proses pelarutan senyawa padat obat dlm cairan GIT 2.Proses penetrasi molekul – molekul obat melalui membran GIT
Obat –obat yang memiliki kelarutan rendah : yang menjadi tahap pembatas kecepatan adalah proses pelarutan (disolusi)
Obat yang mudah larut dlm air : yang menjadi tahap pembatas kecepatan adalah proses penetrasi melintasi membran saluran GIT.
Tercepat
Larutan
Suspensi
Kapsul
Absorpsi
Tablet
Tablet salut Paling lambat
Urutan laju disolusi dan kecepatan absorpsi berbagai bentuk sediaan
Stagnant layer solid
Larutan ruah
Bentuk sediaan C sat
Konsentrasi
Fase ruah atau larutan ruah
C sol
Matriks
C sol
solid
h
Film lapisan tak bergerak
Model teori lapisan difusi yang menggambarkan proses disolusi
Teori Film (teori model lapisan disfusi ) Jika suatu partikel dicelupkan kedalam cairan (media), partikel akan mulai melarut dan dikelilingi oleh lapisan film pelarut (tak bergerak), dengan ketebalan (h) yang akan tergantung pd kondisi pengadukan.
Gradien konsentrasi akan terjadi di sepanjang lapisan (film) yang setara dengan ( C sat – C sol). C sat adalah konsentrasi jenuh zat aktif dan C sol adalah konsentrasi zat aktif dlm larutan ruah.
Jika keadaan tunak telah tercapai mk Hukum difusi I Fick dpt digunakan untuk menjelaskan proses transport :
J =
- D dc/dx
J = arus difusi (jumlah substan per unit waktu yang melewati suatu luas permukaan tertentu) D = koefisien difusi Dc/dx = gradient konsentrasi Gradien konsentrasi diasumsikan konstan selama proses transport, dan Dc/dx setara dengan kemiringan garis (C sol - Csat)/ h.
Jika massa yang terlarut (m), volume media disolusi (V) dan luas permukaan partikel (S). Persamaan dpt diatur kembali :
V/S. dc/dc = - D (C sol – Csat) / h
V. dc/dt = dm/dt = D.S (C sat – C sol)/h = k. S ( C sat – Csol)
K = konstanta laju disolusi
Disolusi Intrinsik Penentuan laju disolusi intrinsik diperlukan dalam pengembangan senyawa obat baru dan memilih bentuk molekul yang tepat pada tahap studi preformulasi
Definisi : massa yang terlarut dalam satuan waktu dengan luas permukaan konstan, yang dinyatakan dalam satuan mg/waktu/cm2
Untuk mempertahankan LP yg konstan, zat aktif dikempa dengan tekanan hidraulik menjadi pelet yang ukurannya cukup untuk dimasukkan ke dalam ruang alat pengaduk.
Suhu : 37 °C Kec. Putaran : 100 rpm
Prinsip penentuan disolusi intrinsik senyawa obat
dc/ dt = D.S (C sat – C sol) h. v
dc/dt S D C sat C sol h v
= laju disolusi = luas permukaan = koefisien difusi = konsentrasi zat terlarut pada lapisan difusi = konsentrasi zat terlarut pada media ruah = tebal lapisan difusi = volume media disolusi
Selama fase awal disolusi , C sat >>>> C sol, LP dan volume media dibuat konstan , sehingga pada kondisi suhu dan pengadukan konstan, persamaan menjadi :
dc/dt = k. C sat
Laju disolusi pd equasi diatas disebut sebagai laju disolusi intrinsik dan khas untuk tiap senyawa padat dlm pelarut tertentu dan kondisi hidrodinamik yang tetap.
Dengan mengetahui nilai laju disolusi intrinsik akan membantu ahli praformulasi dlm memprediksi suatu senyawa zat aktif padat, apakah proses absorpsi dibatasi oleh laju disolusi atau tidak .
Kaplan et al., meneliti disolusi sejumlah senyawa dlm 500 mL media disolusi dengan pH dari 1 – 8 pada 37 °C dengan kecepatan pengadukan 50 rpm. Hasil penelitiannya menyimpulkan : 1. Laju disolusi intrinsik : > 1 mg/ menit. Cm 2 tidak menimbulkan masalah dlm proses absorpsi yg dibatasi oleh laju disolusi. 2. Laju disolusi intrinsik < 0,1 mg/menit. Cm2 proses absorpsi akan dibatasi oleh laju disolusi. 3. Laju disolusi antara 0,1 – 1, diperlukan informasi yang lebih banyak untuk memprediksi proses dan laju absorpsi.
Sink Condition (kondisi hilang) Dari persamaan :
dw/dt = D.S/ h ( C sat – C sol )
C sat - C sol = gadient konsentrasi antara konsentrasi solut pada lapisan difusi setebal (h) yang mengelilingi partikel terlarut dengan konsentrasi solut dlm larutan ruah D
= fungsi koefisien difusi molekul solut
Kecepatan disolusi maksimal ( dw/dt) jika C sol kecil <<<<
Jika C sol meningkat maka kecepatan disolusi akan menurun krn parameter D (koefisien difusi) tergantung pada gradient konsentrasi (C sat – C sol).
Pada kondisi in vivo : setelah pemberian sediaan, zat aktif akan mengalami absorpsi melalui difusi pasif ke dlm sirkulasi sistemik, shg (C sol) rendah dan proses absorpsi berlangsung kontinyu.
Kondisi in vitro : dimanipulasi sedemikian rupa (kondisi sink) 1. dibuat volume media disolusi yang besar 2. penambahan surfaktan atau pelarut campur dlm media disolusi 3. modifikasi alat uji disolusi
Dalam uji disolusi : C sol < 15 % x C sat, maka C sol tidak mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif. Maka pada situasi ini disolusi zat padat terjadi pada kondisi Sink .
dw/dt = D/h . S. C sat Dw/dt = k.S. C sat
Contoh soal Suatu zat aktif bobot 2,5 gram dan luas permukaan partikel 0,5 m2/g, jika zat aktif ditambahkan dlm 2000 ml air, 600 mg zat aktif terlarut setelah waktu 1 menit, jika nilai k (konstanta kecepatan disolusi) 7,5 . 10-5 cm/dt. Hitung nilai C sat, dw/dt pd t = 1 dan apakah percobaan terjadi pd kondisi sink ?
Parameter D ( koefisien difusi) tergantung pada suhu oleh karena itu suhu media disolusi dan viskositas harus dikendalikan dengan hati-hati. Persamaan yang menjelaskan hubungan D, suhu dan viskositas , persamaan StokesEinstein :
D = R.T/ 6
D = koefisien difusi R = konstanta gas T = suhu absolut N = bilangan Avogadro η
= viskositas
π.
R. η N
Adanya elektrolit dan perubahan pH dapat mempengaruhi proses difusi yaitu dengan mengubah ionisasi zat aktif (yang bersifat asam dan basa lemah). Oleh karena diharapkan media disolusi sesederhana mungkin spt air atau HCl 0,1 N.
Granul zat aktif bobot 550 mg, total luas permukaan 0,28 m2, terdisolusi dlm 500 ml air (suhu 25 °C) pada menit ke 1 terlarut 0,76 gram, kuantitas D/h dihubungkan dengan k, jika C sat = 15 mg/ml pada suhu 25 °C, berapa k ? Apakah percobaan terjadi pd kondisi sink ?
Contoh soal
Suatu bahan bobot 30 g , mempunyai luas permukaan spesifik 1 m2/g dilarutkan dalm 1000 cm3 air, setelah 1 menit zat terlarut sebanyak 0,9 gram . Kelarutan (C sat) = 10 mg/ cm3 hitung nilai K dan apakah terjadi pada kondisi sink ??
Alat Uji Disolusi Farmakope Kebanyakan alat uji disolusi mengacu pada spesifikasi dan kriteria alat uji disolusi dari Farmakope Amerika. Tipe I Cara keranjang (basket) yang menggunakan pengaduk bentuk keranjang
Tipe II Cara dayung yang menggunakan pengaduk bentuk dayung . Kedua cara ini digunakan secara luas dlm berbagai Farmakope di dunia.
Alat tipe keranjang dan dayung
Variasi Alat menurut ketentuan Farmakope : 1. Pelapisan dengan emas (gold plating) pada cara keranjang baja tahan karat tipe 316 mengandung nikel dan chrom. untuk mencegah risiko korosif dan peleapasan sesepora ion-ion logam pelapisan tipis dengan emas dengan ketebalan sampai mencapai 2,5 µm (0,0001 inchi). 2. Ukuran mesh keranjang persyaratan ukuran mesh dalam Farmakope Indonesia, USP dan Farmakope Eropa, adalah untuk keranjang ukuran standar Mesh 40, digunakan kawat logam dengan ukuran 0,01 inch. Yang akan menghasilkan lebar nominal lubang 0,381 mm pada masing-masing sisi. ukuran mesh ini penting diperhatikan, krn salah satu masalah kritis pengujian menggunakan tipe I adalah tertutupnya lubang-lubang keranjang oleh partikel – partikel eksipien. Atau lolosnya partikel secara acak ke bagian bawah wadah disolusi, yg akan menyebabkan variasi hasil uji disolusi.
3. Pelapisan dengan polifluorokarbon atau senyawa inert yang sesuai pada cara dayung (Tipe II). tujuan pelapisan : 1. untuk mencegah korosi dan dikehendaki kedalam media.
pelepasan
ion-ion
yang
tdk
2. untuk melapisi sambungan logam antara batang pengaduk dan dayung.
Ketentuan Farmakope untuk Alat uji Tipe I & II 1. Geometri dan kelurusan ada 4 terminologi yang perlu dipahami dengan baik : Exact center axis of the cylinder of the dissolution flasks (garis sumbu eksak dari pusat wadah uji disolusi. Centering (pemusatan) : sumbu batang pengaduk hrs sesuai dengan ketentuan Farmakope dan jarak terhadap sumbu vertikal wadah bervariasi ± 2 mm (centering or tilt USP/NF ± 2 mm at all points). Tilt (kemiringan), kemiringan harus memenuhi persyaratan (total 4 mm), yang akan menyebabkan terjadi deviasi 3,8° pada panjang dayung 6 inch. Dlm wadah. eksentrisitas, menggambarkan sudut yang terbentuk selama batang berputar dengan kecepatan pengujian. 2. Kecepatan pengadukan (RPM) secara umum 50 RPM untuk tipe dayung dan 100 RPM untuk cara keranjang. Variasi toleransi kecepatan yang diperbolehkan adalah ± 4 %.
4. Posisi tegak lurus (vertical position) keranjang atau dayung. Farmakope Indonesia ed. IV mensyaratkan jarak 2,5 cm ± 0,2 cm dari dasar wadah terhadap bagian bawah keranjang atau dayung.
5. Wadah wadah uji disolusi berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160 – 175 mm, diameter dalam 98 – 106 mm dan kapasitas nominal 1000 mL. bahan yang digunakan : bersifat inert dan memungkinkan pengamatan selama uji disolusi. Yg umum digunakan adalah bahan dari gelas atau plastik.
6. Tempat pengambilan sampel menurut USP, sampel hrs diambil pada lokasi lebih kurang setengah dari jarak bagian bawah keranjang atau dayung ke permukaan media disolusi dan tidak boleh jaraknya kurang dari 1 cm dari dinding wadah uji disolusi.
Alat Uji Disolusi (Hanson SR8 plus)
7. Media disolusi (Farmakope Indonesia ed. IV) sebagai media digunakan pelarut seperti yang tertera di dalam masingmasing monografi. Bila media disolusi adalah larutan dapar, pH larutan diatur sedemikian rupa hingga berada dalam batas 0,05 satuan pH dari yang tertera pada masing-masing monografi.
8. Waktu (Farmakope Indonesia ed IV) Bila dlm spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian dpt diakhiri dalam waktu yang lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang terlarut terpenuhi. Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, sampel (cuplikan) dpt diambil pd waktu yang ditentukan dengan toleransi ± 2%.
Faktor yang mempengaruhi disolusi zat aktif
Faktor yang berhubungan dengan sifat fisikakimia obat : 1. Karakteristik fase padat derjat kristalinitas dan amorfisasi sangat mempengaruhi laju disolusi. Bentuk amorf fase padat menunjukkan kelarutan dan laju disolusi yang lebih tinggi dibandingkan bentuk kristalin. Contoh : novobiosin, griseopulvin, fenobarbital, cortison asetat dan kloramfenikol. 2. Polimorfisma polimorf metastabil menunjukkan laju disolusi yang lebih baik drpd polimorf yang stabil. Ex. Klorpropramida, asam mefenamat, fenilbutazon dll. 3. Kopresipitasi dan kompleksasi kopresipitasi zat aktif yang sukar larut dengan polimer hidrofilik (PVP, PEG, HPMC dll) akan meningkatkan laju disolusi zat aktif.
4. Karakteristik partikel laju disolusi berbanding lurus dg luas permukaan zat aktif. Pengurangan ukuran partikel akan meningkatkan LPS, shg mikronisasi zat aktif yg sukar larut akan meningkatkan laju disolusi. 5. Kelarutan zat aktif kelarutan zat aktif berperan utama dlm mengendalikan disolusi zat aktif padat dr sediaan.
Modified Release Dosage Form 1.
Extended Release DF : Sediaan yg didesain sedemikian rupa shg terjadi pengurangan frekwensi pemberian dosis sebanyak 2 kali.
2.
Delayed Release DF : Bentuk sediaan yang melepaskan zat aktif pada waktu yg berbeda dari keadaan seharusnya.
Terminologi : Immediate Release : Pelepasan segera Delayed Release: Pelepasan tertunda Repeated Release : Pelepasan bertahap Prolonged Release/Sustained Release : Pelepasan diperpanjang Controlled Release : Pelepasan terkendali
Keuntungan dan keterbatasan
Keuntungan : 1.
Mengurangi frekwensi dosis
2.
Mengurangi jumlah total obat
3.
Mempertahankan kadar terapetik
4.
Meningkatkan kepatuhan pasien
5.
Meminimalkan fluktuasi kadar
6.
Meminimalkan akumulasi pada pemakaian lama
Keterbatasan : 1.
Cost sediaan lebih mahal
2.
Sulit diprediksi hubungan data In Vitro-In Vivo
3.
Dose Dumping
4.
Hambatan-hambatan fisiologis dlm GIT
5.
Tidak semua zat aktif dpt didesain utk MRDF.
S i f a t Z.A. y g t d k s e s u a i u t k m o d i f i e d Re l e a s e D F. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
11. 12.
Uk u r a n Se d i a an Uk u r a n d o si s l az i m o r a l > 5 0 0 m g t d k co co k . K e la r u t a n y g b e sa r d l m a i r t d k d i k e h e n d ak i . Za t a k t i f y g s an g a t t i d ak l ar u t a ir . K oe f i si en p a r t i si y g e k s t r e m . St a b i l it a s z at a k t i f d l m GI T. A b so r p s i y g l a m b a t d a n b e r u b a h - r u b a h . Vo l u m e d i st r i b u s i n y a t a y g t i n g g i . La m a Ke r j a , z a t a k t i f d g w a k t u p a r o p e n d e k d a n d o s is b e sa r m e m e r l u k a n u k u r a n d o si s b e sa r . I n d e k s Te r a p i , I T se m p i t m e m e r l u k a n p e n g e n d a l i an y g k e t a t , e x . D i g o x i n , an t i k o a g u l a n , theofilin. Kumulatif. Ti d ak j e la s k e u n t u n g a n - n y a .
