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Teorí eorías as de d e la Disolución M . C. Rosa del Carm en M ilán Segovia 2007
SISTEMA LADME FÁRMACOS EN FORMA DE DOSIFICACIÓN SÓLIDA
LIBERACIÓN DEL FÁRMACO DISGREGACIÓN
FÁRMACOS CRISTALINOS EXPUESTOS A FLUIDOS EN EL TRACTO G.I.
DISOLUCIÓN DE CRISTALES
ABSORCIÓN
FARMACO DISUELTO EN SANGRE
FARMACO DISUELTO EN FLUIDOS G.I.
ELIMINACIÓN DE FÁRMACO Y/O SUS METABOLITOS
Definición Disolución Proceso por el cual una sustancia sólida entra a formar parte de un solvente para dar una solución. Indicador confiable y seguro para determinar o evaluar la posible interferencia de los excipientes, el método de fabricación sobre la liberación y disolución del principio activo.
T e o r ía s d e l a d i s o l u c i ó n
1897 - Noyes y Whitney. Artículo: “The rate of solution of solid substances in their own solution”. -
La velocidad de disolución se controla por una capa fina de solución saturada que se forma instantáneamente alrededor de una partícula sólida.
1904 - Nernst y Brunner modifican la ecuación de Noyes-Whithey y aplican la “Ley de difusión de Fick”. Establecen la relación entre la constante de velocidad de disolución y el coeficiente de difusión. 1934 - Farmacopea Helvética de Suiza es la primera agencia regulatoria que introdujo la prueba de desintegración para tabletas.
1931 - Hixon y Crowell desarrollan la Ley de difusión con raíz cúbica. - Está en función del área superficial y de la concentración. La agitación afecta toda la superficie de la partícula la cual se considera de forma esférica en todo el proceso de disolución. -
(Wo)1/3 – (W)1/3 = k 1/3 t
Ley de la raíz cuadrada. Higuchi: Efecto de la porosidad en la liberación de fármacos a partir de una matriz insoluble. -
El espesor de la capa de difusión k es proporcional a la raíz cuadrada del díametro de la partícula en el medio de disolución:
-
(Wo)1/2 – (W)1/2 = k 1/2 t
Modelo de los dos tercios -
-
Higuchi y Hiestand desarrollaron las expresiones para partículas esféricas donde la velocidad de difusión se controla bajo la teoría de Nernst, considerando una constante de proporcionalidad de 2: (Wo)2/3 – (W) 2/3 = k 2/3 t
LEY DE FI CK. La cantidad de sustan cia que pasa por unidad de tiem po a través de la superficie de disolu ción est á represent ada por la siguiente ecuación: dm / dt = D ( c / x )
D = c/ x =
coef. de difusión gradiente de concentración
L e y d e N o y e s Wh i t n e y V e l o c i d a d d e d i s ol u c i ó n de u n a su s t a n c i a e n un disolvente.
dM/dt = - k A (Cs – C) dM/dt = velocidad de disolución A = Área superficial del fármaco expuesto al medio de disolución. Cs = Concentración de saturación (solubilidad) C = Concentración del fármaco en el medio a tiempo t K = Constante de disolución
De s c r i pc i ó n e s q u e m á t i c a d e l a d i so l u c i ó n d e u n f á r m a c o Fármaco disuelto
Medio de disolución
Capa de difusión Particula sólida del fármaco
Co n d i c i o n e s Si n k Se presentan cuando el volumen del medio de disolución es 5 a 10 veces mayor que el volumen requerido para preparar una solución saturada o: C < 0.15 Cs o C << Cs Por lo que: dM/dt = -kA Cs La velocidad de disolución incrementa si: Aumenta k, incrementa área superficial, incrementa solubilidad (Cs).
Fa c t o r e s q u e i n f l u y e n e n l a veloc idad de disoluc ión Propiedades fisicoquímicas del fármaco Factores relacionados con la forma farmacéutica Factores de almacenaje y empaque
Pr o p i e d a d e s f i s i c o q u ím i c a s que influyen en la disoluc ión Estado amorfo o cristalino Grado de hidratación Estado químico (ácido, base o sal) Tamaño de partícula
Fa c t o r e s d e l f á r m a c o q u e influyen en la disoluc ión Área superficial y tamaño de partícula A menor tamaño de partícula mayor disolución 0.5g griseofulvina micronizada ~ 1g griseofulvina polvo convencional Otros: aspirina; barbitúricos; sulfadiacina; tetraciclina; vit. A; hormonas Desventajas: 1. Problemas de humectación 2. Labilidad, degradación La penicilina y la eritromicina son inestables en medio ácido cuando se presentan en polvos finos
Fa c t o r es d e l f á r m a c o q u e influyen en la disoluc ión
Forma amorfa y cristalina -
La forma amorfa es mas soluble que la cristalina. Ej. Novobiocina, griseofulvina, fenobarbital, acetato de cortisona y cloranfenicol
Polimorfos: La forma metaestable es más soluble. Formas anhidras e hidratadas -
La forma anhidra es más soluble Ampicilina anhidra 25% más soluble que la trihidratada
Fa c t o r e s q u e i n f l u y e n e n l a disolución
Sales: -
Las sales sódicas o potásicas se disuelven más rápidamente que el ácido libre.
-
Las sales de aluminio de ácidos débiles y sales de palmoato de bases débiles presentan una disolución más baja.
Se puede mejorar mediante procesos • Químicos. Formación de sales, ésteres,
complejos.
• Físicos. Modificación del estado cristalino. • Farmacéuticos. Adición de excipientes.
Químicos a)
Formación de sales: Aumento de Cs
Ej.: Pencicilina Na y K, Benzatínica Clorhidrato de quinina Sulfato de quinina b) Formación de ésteres: Se retarda la disolución
Se evita la degradación gástrica pero no la intestinal. Ej.: Ac. Grasos con eritromicina o lincomicina Se prolonga la acción de hormonas Se enmascara el sabor desagradable Palmitato y esterato de cloranfenicol
Físicos a) En general las sustancias amorfas son más solubles que los cristales.
El estearato y palmitato de cloranfenicol amorfo son mejor absorbidos que los cristales b) Los polimorfos tienen diferentes velocidades de disolución
Ej.: Esteroides, sulfadiacinas, barbitúricos, carbamazepina, etc.
Farmacéuticos A) Formación de eutécticos (soluciones sólidas)
Se aumenta la disolución Ej: Ac. Succínico con griseofulvina Ac. Ascórbico con sulfatiazol Ac. Desoxicolico con reserpina B) Formación de complejos
Combinaciones de iones o moléculas por enlaces puente de hidrógeno, fuerzas de Van Der Waals Ej: Fe + Ac. Cítrico o + EDTA Aumenta la absorción de Fe. C) Modificación de la constante dieléctrica del medio D) Agentes de solubilización micelar E) Formulación farmacéuticos. Elección de excipientes y proceso de manufactura.
Fa c t o r es d e l a f o r m a f ar m a c é ut i c a q ue influyen en la disoluc ión
Diluyentes y desintegrantes Compactadores y agentes granulantes Lubricantes Tamaño de gránulo y distribución Fuerza de compresión (métodos de tableteado) Humedad durante el proceso de compresión
Fa c t o r e s d e a l m a c e n a j e y em paque que influyen en la disolución
Disolución se ve afectada al almacenar los productos bajo diferentes condiciones de temperatura y humedad. Velocidad de disolución disminuye al incrementar la dureza de las tabletas durante el almacenamiento.
Di s o l u c i ó n d e s u s p e n s i o n e s Afectada por la viscosidad. A viscosidades más altas, la velocidad de disolución se verá disminuida.
