DISCUSION DE GRUPO No. 4 TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS GOTA TOFÁCEA Y LESIONES CUTÁNEAS CASO CLÍNICO Paciente masculino de 57 años de edad, de piel blanca que desde hace varios años padece de crisis gotosa aguda, de dolor e inflamación en pequeñas y grandes articulaciones en las extremidades inferiores, así como de ambas manos y codos. El dolor se acompañaba siempre de signos locales de inflamación aguda y de gran impotencia funcional. Las crisis agudas de dolor e inflamación duraban de cinco a quince días con repetición. Durante los primeros años de enfermedad solía padecer de cinco a diez veces por año. Utilizando en ese tiempo tratamiento con antiinflamatorios, alopurinol y colchicina para tratar crisis agudas. A partir de 2003 nota la aparición de masas tofáceas en ambas ambas manos, pies y orejas, con incremento incremento del número de repeticiones por año, con afectación marcada de las extremidades superiores y aumentando la impotencia funcional. En diez años de padecer la enfermedad y como consecuencia de varias crisis aguda repetidas, le administran un corticoide de depósito a intervalos de tiempo cortos y durante varios años; mejorando la intensidad de las crisis y su frecuencia. En ese periodo se incrementa el tamaño de las masas tofáceas en manos y orejas con reacción inflamatoria crónica alrededor de las mismas. Siete días antes de acudir al hospital comienza con una nueva crisis poliarticular en pies, manos, más intenso en ambas rodillas y codos con las mismas características que las anteriores, pero con con la particularidad
de
aparecer lesiones de piel por diferentes partes del cuerpo con algunas ampollas
diseminadas en el abdomen, rodillas, en la región posterior del codo y brazo izquierdo que se desarrollan rápidamente. En los antecedentes familiares se constata que el padre era gotoso y alcohólico. Mientras que en los antecedentes personales destaca litiasis renal con
múltiples
cólicos,
obesidad
exógena,
hipercolesterolemia
e
hipertrigliceridemia así como hipertensión arterial severa recibiendo tratamiento con antihipertensivos antihipertensivos y calcioantagonistas.
Examen físico Paciente obeso con estigma cushingoide y aspecto típico del alcoholismo crónico. El aparato cardiorespiratorio mostraba una TA 180/120 mm Hg y frecuencia central de 110 lat/min . Examen del aparato locomotor: El paciente presenta masas tofáceas de ambas manos, orejas, tobillos y codo izquierdo; se detecta dolor y signo de inflamación en manos, tobillos, codos, muñecas y con presencia de derrame en ambas rodillas. Exploración de la piel: Se observa un cuadro cutáneo polimorfo constituido por lesiones, eritemato-papulosas, eritemato-papulosas, vesiculopapulosas, vesiculopapulosas, nodulares, así como ampollas diseminadas por diferentes regiones del cuerpo, presencia de derrame en ambas rodillas.
PRUEBAS DE LABORATORIO El estudio del metabolismo úrico repetido en varias ocasiones muestra los siguientes resultados: 11.8 mg/dL, 13.9 mg/dL, 15.9 mg/dL en suero, 960 mg/ 24h en orina, creatinina 3.18 mg/dL (suero), creatinina en orina 41 mg/Kg/24h, Artrocentesis de la rodilla derecha se evacuan 80 mL de líquido sinovial, múltiples cristales de ácido úrico libre y englobados por
polimorfonucleares, no hay gérmenes. Aspiración del líquido de las ampollas del brazo izquierdo: Se extrajeron 2,5mL de líquido sero-hemorrágico, cuyo estudio demostró la presencia de múltiples cristales de ácido úrico libres algunos polimorfonucleares y gran cantidad de hematíes, tumefacción de partes blandas correspondientes a las masas tofáceas. Se pone tratamiento para la insuficiencia renal crónica con dieta, así como todos los medicamentos relacionados con esta enfermedad, Alopurinol 100mg, Colchicina 0.5mg.
PREGUNTAS BIOQUÍMICAS 1. ¿Podría obtenerse alguna información útil concerniente al defecto bioquímico en la gota, al preguntarle al paciente sobre la historia familiar de la enfermedad? Explique. 2. ¿Qué alimentos contienen una gran cantidad de purinas y pirimidinas? ¿Es importante para un médico conocer esta información? 3. ¿Son las purinas y pirimidinas de la dieta o sus derivados utilizados por el organismo? ¿Se requieren estos compuestos en la dieta? Explique 4. ¿Esperaría usted que una dieta alta en proteínas fuera dañina para este paciente? Explique 5. ¿Cuál es la base bioquímica para la acción de las drogas usadas en el tratamiento de la gota? 6. ¿Cree usted que el consumo de alcohol precipitó el ataque? Si es así, ¿Cómo el metabolismo del alcohol está relacionado con la excreción de ácido úrico?
DISCUSIÓN DEL CASO CLÍNICO La hiperuricemia es un trastorno que aumenta considerablemente con la elevación del nivel de vida y la sobrealimentación. En EE.UU se ha observado que presentan hiperuricemia asintomática alrededor del 13 % de los pacientes admitidos en los hospitales.
Los valores de ácido úrico en suero en la
población así como la prevalencia de hiperuricemia varían de unos países a otros y de unas regiones a otras dentro de un mismo país. La concentración de ácido úrico en sangre viene determinada por muchos factores, los más importante son:
la edad, sexo, factores genéticos, constitución física, el
origen étnico, alimentación, fármacos, alcohol, y las enfermedades coincidentes. La hiperuricemia es un factor indispensable para el desarrollo de gota, no es el único determinante, como indican los datos anteriormente señalados. Más del 10 % de la población del hemisferio occidental tiene hiperuricemia, pero la gota sólo aparece en menos del 0.5 %. La hiperuricemia puede ser
primaria o secundaria; la primaria es un
trastorno metabólico hereditario en el que existe un balance positivo de ácido úrico, la secundaria puede ser consecuencia de insuficiencia renal, ingestión de alcohol, leucemia, policitemia o por antimetabolitos usados en el tratamiento del cáncer. La alimentación es un factor muy importante en la hiperuricemia, ya que se ha comprobado que el contenido total de purinas de los alimentos tiene gran influencia sobre la concentración de ácido úrico en sangre. La concentración de ácido úrico es mayor en los hombres que en las mujeres, ya que estas tienen un aclaramiento renal del ácido úrico superior al de los hombres implicándose
en este hecho a los estrógenos, la prevalencia de gota en los hombres en diferentes estudios se estima entre el 1 y el 2 %. La hiperuricemia conduce generalmente a la gota comprobándose que ésta aumenta con el nivel elevado de ácido úrico sanguíneo. Cifras superiores a 7mg/dL producen ataques gotosos que se presentan en el 20 % de los pacientes, por otro lado, es muy reducido el porcentaje de pacientes gotosos que no presenta hiperuricemia. Es necesario señalar que el ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas. En la síntesis de estos compuestos intervienen dos vías. Una vía de Novo en la que las purinas se sintetizan a partir de precursores no purinas y la otra vía de rescate en la que se captan las bases libres de las purinas procedentes de la degradación de los ácidos nucleicos de origen endógenoexógeno en esta última vía participa la enzima hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Su deficiencia conlleva al incremento de la actividad de la vía de Novo con el consiguiente incremento de la producción de ácido úrico. La ausencia completa de HGPRT se produce en el raro síndrome de Lesch-Nyhan ligado al cromosoma x que sólo se expresa en varones. Se han realizado estudios con éxito destinados a mapear el gen de ésta 12
enfermedad, ubicándolo en el cromosoma 16 (16 p ). Los alimentos con cantidades grandes de purinas son las vísceras, los extractos de carnes, los consomés y las sardinas. Por otro lado, componentes de la alimentación pueden conducir a hiperuricemia por medio de varios mecanismos que operan de forma simultánea, entre estos se encuentra en un lugar importante el alcohol.
El alcohol aumenta la producción de ácido láctico el cual inhibe de forma competitiva la excreción renal de ácido úrico. Además el alcohol estimula la síntesis de ácido úrico lo que está asociado a un recambio aumentado de los nucleótidos de adenina en los consumidores de alcohol; el vino, y la cerveza contienen grandes cantidades de purinas. Se ha señalado la existencia de una asociación entre hiperuricemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Para el incremento en el nivel de ácido úrico y de los triglicéridos sanguíneos, contribuye el aumento en la ingestión de fructosa, componente de la sacarosa; todo esto debido a la dieta. La obesidad, asociada a menudo con la hipertrigliceridemia, es un hallazgo frecuente en los pacientes con gota. Se ha señalado también una correlación significativa entre los valores de ácido úrico en suero y el peso corporal, por lo que la reducción de peso parece disminuir la concentración de ácido úrico sérico. Es difícil separar cada factor asociado a la hiperuricemia. Obesidad e hiperuricemia se encuentran en dependencia directa con la alimentación al igual que la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los datos epidemiológicos muestran una asociación entre niveles elevados de ácido úrico e hipertensión. Sin embargo, no se sabe si los niveles elevados de ácido úrico en sangre son la causa de la hipertensión arterial; los datos que se disponen parecen sugerir que el ácido úrico puede jugar un papel causal en el desarrollo de la hipertensión. A nivel renal el ácido úrico produce dos tipos de alteraciones fundamentales: una nefropatía intersticial por depósito de urato y una uropatía obstructiva. La nefropatía por ácido úrico aparece en el 25 % de los enfermos gotosos; de estos un 50 % presenta hipertensión arterial. Ambos datos concuerdan
probablemente en este enfermo. Sin embargo sólo el 1 % de estos nefrópatas alcanzan grados importante de insuficiencia renal. Se ha detallado todo lo relacionado con la gota y las enfermedades presentes en este enfermo de forma esquemática y conociendo que la historia natural de la gota atraviesa cuatro fases: uno hiperuricemia asintomática, dos artritis gotosa aguda, tres gota intercrítica y cuatro gota tofácea crónica que es la que presentó el paciente de forma evolutiva. Al cabo de muchos años, los síntomas dejan de resolverse por completo a medida que se desarrolla la artritis tofácea crónica. En esta fase, las radiografías muestran la lesión del hueso yuxtaarticular características debidas a depósito de cristales y abolición del espacio interarticular, y esto produce una grave enfermedad incapacitante,
como se
observó en este caso. El proceso de depósitos tofáceos avanza de una forma insidiosa, y aunque los tofos mismos son poco dolorosos, a menudo se produce rigidez y dolor en las articulaciones afectadas.
Con el tiempo una destrucción extensiva de
articulaciones y la presencia de grandes tofos subcutáneos pueden conducir a deformidades grotescas especialmente en manos y pies al igual que en las orejas y tendones. Es de destacar que las alteraciones dermatológicas son observadas en escasos enfermos y solo cuando la gota tofácea es tratada con dosis alta de corticoides de depósito a intervalos de tiempo cortos y durante un periodo de varios años. El tratamiento de las crisis agudas de gota con corticoides de depósito, representa una terapéutica no común, que puede influir en esta forma de gota tofácea, favoreciendo el depósito de cristales de urato monosódico a nivel de la unión dermoepidermica,
lo que da lugar a una gota con alteraciones
cutáneas sobre todo diseminadas y de diferentes forma ya que varían desde
lesiones eritematosas, nódulos, vesículas y pocas ampollas, como se presentó en este caso. La hiperuricemia idiopática primaria es la causa más frecuente de gota. A su vez la hiperuricemia puede condicionar patologías renales tales como la nefrolitiasis y la enfermedad intersticial renal. Ha sido además señalada como posible factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad coronaria La identificación de un tofo indica un diagnóstico definitivo de gota La formación de tofos, se correlaciona con la duración y severidad de la hiperuricemia. Los tofos pueden tener manifestaciones inusuales como lesiones tipo ampollares, papulares, fungoide, postraumáticas, ulcerativas y nodulares intradérmicas y se presentan más frecuentemente en los tejidos que tienen un pobre suministro de sangre y baja temperatura, como el hélix auricular y la articulación del primer metatarso, éstos son nódulos de color blancoamarillento y varían en tamaño de 1mm a 7cm. La enfermedad tofácea es más frecuente en casos con presentación poliarticular y un nivel de urato sérico superior a 9mg/dl. La gota está asociada con la producción excesiva de ácido úrico o con la disminución en su excreción renal. La incidencia de gota es relativamente alta presentándose en alrededor de 0.3% de la población, mientras que la incidencia familiar puede ser tan alta como 75 a 80%. La gota primaria se encuentra más frecuentemente en hombres mayores de 30 años de edad. En las mujeres puede ocurrir después de la menopausia; la gota secundaria ocurre en ambos sexos y a edades más jóvenes.
DEFECTOS ENZIMATICOS EN EL METABOLISMO DE LAS PURINAS Pérdida de control de la PRPP amidotransferasa Se cree que la mayoría de los casos de gota primaria son causados, más por síntesis excesiva de purinas, que por aumento de la degradación de los nucleótidos de purina. Consistente con este punto de vista se encuentra la observación de que algunos pacientes gotosos tienen amidotransferasas de PRPP resistentes a inhibición por retroalimentación por los nucleótidos de purinas. Los sitios reguladores de esta enzima, como los de otras enzimas alostéricas,
se
encuentran
separados
de
los
sitios
catalíticos.
Consecuentemente un defecto en el sitio de regulación como resultado de una mutación podría llevar a la sobreproducción de purinas como se ve en la gota.
GLUTAMINA PRPP
GLUTAMATO
PRPP AMIDOTRANFERASA
PPi +
5- FOSFO-D RIBOSILAMINA
Carencia de actividad de la HGPRT. Gota y Síndrome de Lesch-Nyhan Otra enfermedad caracterizada por una tremenda sobreproducción de purinas es el síndrome de Lesch–Nyhan. Esta severa enfermedad ligada al cromosoma X tiene su comienzo a edad temprana y está caracterizada por un comportamiento excesivamente agresivo que generalmente lleva a la automutilación; el defecto en 1a enfermedad de Lesch–Nyhan está asociado con la enzima hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HGPRT). Otro nombre para esta enzima es GMP (IMP) pirofosforilasa. La reacción se muestra en la figura 1. Inicialmente esta reacción fue considerada que
funcionaba como una vía de “RESCATE” que permitía la reutili ación de las bases purínicas que de o ra forma serían oxidadas; sin embargo, la severidad del síndrome sugiere un papel más importante para la fosforribosil transferasa. Aparentemente la enzima tiene un papel esencial en los tejidos e trahepáticos donde la síntesis de Novo de las purinas ocurre en grado muy bajo. Los tejidos extrahepáticos contienen la fosforribosil transferasa, pero depe den de las bases purínicas circulant s o de los nucleótidos derivados del hígado. Estos tejidos toman las purinas circundantes y a través de la reacción d la HGPRT forman nucleótidos.
Fig. 1. Reacción de base nitrogenada (guanina o hipox ntina) con PRPP forma un ucleósido monofosfato y liberación de irofosfato
Fig. 2. Interconver iones catabólicas de las purinas y su conversión última a ácido úrico .
Una enzima similar, la adenina fosforribosil transferasa produce nucleótidos de adenina. La figura 2
resume las interconversiones catabólicas de las
purinas y su conversión última a ácido úrico. El hombre puede desaminar la adenosina a inosina pero no la adenina a hipoxantina. Además, la purina nucleósido fosforilasa favorece a 1a guanosina e inosina sobre la adenosina. Consecuentemente todas las purinas catabolizadas son canalizadas a través de hipoxantina y guanina en ruta a ácido úrico. Recuerde que la biosíntesis de nucleótidos de purina es muy sensible a los niveles de reserva de GMP e IMP. Esta sensibilidad ocurre a nivel de la reacción de la PRPP amidotransferasa, la primera enzima en la vía de las purinas. Los niveles de GMP e IMP pueden caer como resultado de inhabilidad de la HGPRT defectuosa para rescatar guanina e hipoxantina, consecuentemente la PRPP aminotransferasa puede responder produciendo una cantidad excesiva de 5-fosfo-D-ribosilamina. Alternativamente, la HGPRT defectuosa podría causar la acumulación de PRPP y llegar a ser capaz de estimular la PRPP aminotransferasa. En todo caso resultarían niveles altos de 5-fosfo-D-ribosilamina y la producción de purinas sería excesiva. La evidencia disponible parece favorecer la segunda interpretación, la acumulación de PRPP. La carencia de actividad de la HGPRT en pacientes con el Síndrome de Lesch-Nyhan es completa. Muchos de estos pacientes también desarrollan artritis gotosa y debido a que esta enfermedad está ligada al cromosoma X, y por lo tanto limitada a hombres, se hizo una búsqueda de pacientes con gota pero no con los síntomas neurológicos severos del síndrome de Lesch-Nyhan. Se pensó que sus niveles de HGPRT podrían estar entre los valores normales; y por los niveles encontrados es improbable que ellos representen un
significativo porcentaje del número de pacientes con gota primaria. Esto enfatiza el hecho de que la gota primaria es probablemente hereditaria en varias formas.
OTROS DEFECTOS ENZIMÁTICOS ASOCIADOS A LA GOTA Deficiencia de Glucosa 6-fosfatasa (Enfermedad de Von Gierke) Muchos casos de gota primaria se asocian con defectos enzimáticos conocidos. Por ejemplo, las personas con deficiencia de glucosa 6 fosfatasa desarrollan una enfermedad del almacenamiento de glucógeno; debido a que ellos no pueden formar glucosa a partir de azúcares fosforilados, desarrollan hipoglicemia. Como consecuencia, los cuerpos cetónicos (como el beta-hidroxibutirato) y también el ácido láctico favorecen el aumento en la acidez y así se inhibe la secreción tubular de uratos, dando como resultado hiperuricemia y gota; no importa la causa, la gota está asociada a hiperuricemia. La enfermedad produce una artritis dolorosa, particularmente en las articulaciones de las extremidades.
Hiperactividad de la Glutatión reductasa Algunas personas que tienen una variante autosómica dominante de la glutatión reductasa desarrollan gota. Estas variantes tienen un aumento de su actividad comparada con la de la enzima normal. El glutatión es un tripéptido ampliamente
distribuido
(gamma-glutamil-cisteinil-glicina).
El
péptido
funciona en la reacción de intercambio de disulfuro / sulfhídrilo que mantiene a las proteínas celulares en sus formas reducidas. También funciona protegiendo los grupos sulfidrilos proteicos, sirviendo como sustratos para la
glutatión peroxidasa, una enzima que remueve el peróxido de hidrógeno formado en ciertas reacciones de oxidasas. En ausencia de glutatión, el peróxido de hidrógeno se acumula. El glutatión se mantiene en estado reducido por la glutatión reductasa. Las personas con la variante superactiva de glutatión reductasa dependen más de la vía de las pentosas fosfato para producir NADPH que es usado por la reductasa. Como resultado esto lleva a aumentar la producción de la ribosa 5 fosfato, y el 5fosforribosil pirofosfato se produce en exceso. El PRPP entonces lleva a la síntesis excesiva de nucleótidos de purina, que deben ser catabolizados a ácido úrico. +
NADP +
NADPH + H G-S-S-G Glutatión Oxidado
GLUTATION REDUCTASA
2GSH GLUTATION REDUCIDO 1
1
R-S-S-R + 2GSH Proteína Oxidada
ENZIMAS INTERCAMBIADORAS DE SH
RSH + R SH + G-S-S-G Proteína + glutatión Reducida Oxidado
DIETA La gota está asociada con una rica alimentación y alta sociedad. Una dieta rica y un estilo de vida con excesos probablemente hacen creer que contribuyen a la aparición de la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles. Experimentalmente ha demostrado que pocas de las purinas derivadas de los ácidos nucleicos de la dieta son incorporadas a los ácidos nucleicos. La xantina oxidasa, la enzima que convierte la hipoxantina en xantina y ésta en
ácido úrico se encuentra en el hígado y en la mucosa intestinal. La mayoría de las bases purícas de la dieta son convertidas a ácido úrico por la xantina oxidasa intestinal y por el riñón. Así una dieta que incluya 4g de ARN de levadura por día elevará los niveles sanguíneos de uratos a los encontrados en la gota. Una ingesta sostenida de grandes cantidades de alimentos ricos en ácidos nucleicos; por ejemplo: pan dulce, hígado, levadura, anchoas, riñones o sardinas podrían elevar los niveles de uratos séricos arriba de 0.4 mmol/L (7 mg/dL). Por otro lado, si se da una dieta libre de purinas podría bajar los niveles de uratos pero solamente en 60 μmol/L (1mg/dL), debido a que la mayoría de purinas en el cuerpo son sintetizadas de novo. Se aconseja al tratar la enfermedad, una dieta adecuada pero no alta en proteínas. Los alimentos altamente ricos en proteínas podrían también contribuir a una síntesis acelerada de purinas, ya que se necesitan varios aminoácidos para ello. Debe evitarse la obesidad y la deshidratación. La obesidad, debido a que la gran cantidad de alimentos requeridos para mantener el peso corporal, contribuye a elevar los niveles de uratos. El alcohol al producir diuresis lleva a la deshidratación. Un alto grado del metabolismo del alcohol puede contribuir a la acidosis láctica causando precipitación de cristales de urato de sodio en las articulaciones (Fig. 3). La enzima alcohol deshidrogenasa promueve la producción de NADH, que se utiliza para formar lactato a partir de piruvato, la lactacidemia resultante suprime la secreción tubular de ácido úrico que es altamente insoluble en su forma no disociada.
+
NAD
NADH
+
NAD
NADH
Figura. 3. Reacciones q e producen Hiperuricemia por ingesta de etanol.
TRATAMIENTO DE L
ARTRITIS GOTOSA
Los cristales de urato de odio inician una serie de reacciones que producen la inflamación asociada con artritis gotosa aguda. El primer paso, pr bablemente la activación del factor
ageman, una proteasa activada, causa infiltración de
leucocitos y fagocitosis de los cristales de urato. La fagocit sis provoca liberación de enzimas hi rolíticas de los lisosomas, que causan d estrucción e inflamación. Los cristal s de urato encontrados en líquidos a ticulares se encuentran a un pH casi neutro, y están compuestos mayormente por urato
monosódico, puesto que los pKa del ácido úrico son 5.7 y 10.3; y debido a que la orina de los pacientes gotosos puede tener un pH de 4.5 a 5.0, los cálculos renales son probablemente cristales de ácido úrico. El tratamiento de la gota depende del caso y si es agudo o crónico. Detalles del tratamiento están fuera de esta discusión, pero es útil considerar la acción bioquímica de los siguientes fármacos.
LA COLCHICINA Utilizada durante muchos años como la piedra angular del tratamiento de la gota, hasta la aparición de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Dentro de sus propiedades en el tratamiento de la gota incluye la disminución del flujo de leucocitos, inhibidor de la fagocitosis de los microcristales de urato o frenado de la producción de ácido láctico, lo cual mantiene un pH local normal. La acidez favorece la precipitación de los cristales que es el primer signo de la crisis de gota. La colchicina se usa para prevenir las crisis de gota (inflamación y dolor repentino e intenso en una o más articulaciones), causado por niveles altos de ácido úrico en sangre y para aliviar el dolor de las crisis de gota, cuando ocurren. La colchicina es altamente específica para la gota, no se conoce con exactitud el mecanismo por el cual la colchicina es eficaz contra la gota, aunque se sabe que ocasiona una disminución de la producción de ácido láctico por los leucocitos, lo que se traduce en una reducción en la deposición de ácido úrico y una reducción de la fagocitosis lo que, a su vez, supone una menor respuesta inflamatoria. La colchicina no es analgésico aunque alivia el dolor en los ataques de gota. No es uricosúrico y por lo tanto no previene la progresión de
la gota a artritis gotosa. Sin embargo, tiene unos efectos profilácticos reduciendo la incidencia de ataques agudos de gota. La droga se une a las subunidades de proteínas que constituyen los microtúbulos de los leucocitos polimorfonucleares. La desagregación de los microtúbulos inhibe la locomoción de los leucocitos, adhesividad y metabolismo durante la fagocitosis. Aunque la colchicina produce mejoría clínica; no mejora los niveles séricos de uratos.
ALOPURINOL La droga que más efectivamente inhibe la formación de uratos es el alopurinol, un inhibidor competitivo de la enzima xantina oxidasa. La hipoxantina y la xantina, que son más solubles que el ácido úrico se excretan en la terapia con alopurinol. Sin embargo, no son excretadas en cantidades estequiométricas en relación con la disminución de ácido úrico visto en pacientes gotosos que tienen niveles normales de fosforribosil transferasa. En individuos deficientes en esta enzima, la hipoxantina y xantina se excretan en lugar de uratos. El alopurinol, al igual que la guanina y la hipoxantina, pueden convertirse en el ribótido por la fosforribosil transferasa. Esta reacción se espera que consuma PRPP adicional y el ribótido análogo puede inhibir la PRPP amido transferasa. Más aún, los altos niveles de hipoxantina que resultan de la inhibición de la xantina oxidasa pueden causar que la fosforribosil transferasa reutilice la base y así adicionalmente inhibir la síntesis de purinas de novo. Al disminuirse la formación de ácido úrico por la administración de alopurinol se alivian los síntomas y se disminuye la posibilidad de formación de cálculos renales; sin
embargo, el alopurinol e un análogo de las purinas y debe ser tilizado con precaución en el tratamiento de la gota secundaria, en casos de pacientes con leucemia que están sometidos a terapia con análogos de purinas. Esto es particularmente ierto cuando se administran oralmente análogos de purinas en combinació
con alopurinol. La xantina oxidasa intestinal
normalmente degrada muchos de los análogos de purinas admini trados, pero cuando es inhibida por el alopurinol, muchos de los fármacos análogos pueden entrar al sistema circul torio. Esto puede ser peligroso, ya
ue muchos
antimetabolitos se utilizan a niveles muy altos, justo en lí ites de sus concentraciones tóxicas.
Fig. 4. Conversión del lopurinol en aloxantina(oxipurinol) por la xantina oxidasa.
DISCUSION DE GRUPO No. 4 TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS GOTA TOFÁCEA Y LESIONES CUTÁNEAS Objetivo General: Leer detenidamente el caso clínico y su discusión y responder a la luz del mismo los siguientes objetivos, apoyándose en la bibliografía recomendada.
BLOQUE I 1. Explicar la estructura química de las bases nitrogenadas, nucleósidos y nucleótidos. 2. Describir las funciones que realizan los nucleótidos en nuestro organismo. 3. Explicar cada una de las reacciones que participan en el proceso de biosíntesis de Novo de nucleótidos de purinas; así como su regulación.
BLOQUE II 4. Explicar la fosforilación de los ribonucleótidos monofosfato y síntesis de los desoxirribonucleótidos. 5. Explicar las reacciones que participan en el catabolismo de las purinas enfatizando en la importancia de la Xantina Oxidasa. 6. Mencionar los alimentos ricos en purinas y analizar la utilización de las purinas de la dieta en la formación de los ácidos nucleicos.
BLOQUE III 7. Explicar cuál es el efecto del pH en el estado iónico del ácido úrico y en su solubilidad, analizando los factores que ocasionan la acumulación de uratos en suero: dieta alta de proteínas, consumo de alcohol
8. Explicar la ruta de salvamento o de recuperación de purinas en varios tejidos, su importancia. 9. Relacionar el defecto de la Hipoxantina – Guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) con el Síndrome de Lesch-Nyhan y sus características clínicas.
BLOQUE IV 10. Describir del paciente del caso clínico: a. Los valores de ácido úrico que presentó en suero y orina y correlacionarlos con los valores de referencia o normales b. La causa de los episodios de la crisis gotosa c. Los componentes de las masas tofáceas y la litiasis renal que padece d. Analizar la diferencia entre hiperuricemia y gota. 11. Analizar cuál es el fundamento de la quimioterapia: uso de fármacos, colchicina, alopurinol y otros; diferenciando su utilidad en clínica. 12. Explicar cómo se relaciona la gota con los siguientes defectos enzimáticos: a. Pérdida de control de la PRPP amido transferasa b. Deficiencia de glucosa 6 – fosfatasa c. Hiperactividad de la glutatión reductasa
BLOQUE V 13. Explicar las características genéticas de la herencia ligada al sexo y la relación de está con la gota 14. Analizar la razón por la que puede presentarse hiperuricemia en estados patológicos como: Leucemia, Diabetes Mellitus y Alcoholismo. 15. Explicar la relación de la deficiencia de la adenosina desaminasa con el metabolismo de los nucleótidos y la Inmunodeficiencia Combinada Grave.
16.
Mencionar los productos metabólicos nitrogenados de excreción y
valorar la importancia que tienen en el diagnóstico clínico.
