Inkompatibilitas
Pendahuluan Interaksi antara obat dengan obat definisikan sebagai modifikasi efek dari suatu obat karena kehadiran obat lain (Walker dan Edwards, 1999), baik diberikan sebelumnya atau bersamaan yang dapat memberikan potensiasi atau antagonisme satu obat oleh obat lain (Anonim, 2000), dapat menguntungkan ataupun merugikan.
Tipe interaksi 1.
Interaksi farmasetis Sering dikenal dengan inkompatibilitas (incompatibility) Adalah interaksi fisiko-kimia yang terjadi pada saat obat di formulasikan/ disiapkan sebelum obat di gunakan oleh penderita. Misalnya interaksi antara obat dan larutan infus IV yang dicampur bersamaan dapat menyebabkan pecahnya emulsi atau terjadi pengendapan. Contoh lain : dua obat yang dicampur pada larutan yang sama dapat terjadi reaksi kimia atau terjadi pengendapan salah satu senyawa, atau terjadi pengkristalan salah satu senyawa dll.
2. Interaksi Farmakokinetika Pada interaksi ini obat mengalami perubahan pada (ADME), Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi yang disebabkan karena obat/senyawa lain. Hal ini umumnya diukur dari perubahan pada satu atau lebih parameter farmakokinetika, seperti konsentrasi serum maksimum, luas area dibawah kurva, waktu, waktu paruh, jumlah total obat yang diekskresi melalui urine, dsb. 3. Interaksi Farmakodinamika Adalah obat yang menyebabkan perubahan pada respon pasien disebabkan karena berubah farmakokinetika dari obat tersebut karena obat lain yang terlihat sebagai perubahan aksi obat tanpa menglami perubahan konsentrasi plasma.
Misalnya naiknya toksisitas dari digoksin yang
disebabkan karena pemberian secara bersamaan dengan diuretic boros kalium misalnya furosemid
Inkompatibilitas / Interaksi Farmasetika Inkompatibilitas adalah terjadinya dua reaksi atau lebih yang diakibatkan karena pencampuran antara antara obat atau bahan obat satu dengan yang lain dan menimbulkan ketidakcocokan atau ketidaksesuaian dengan yang diinginkan, yang terjadi pada saat obat diproduksi, didistribusikan, disimpan atau diracik sebelum obat di konsumsi atau digunakan pasien. Inkompatibilitas ini biasanya dikenal dengan OTT (obat tak tercampurkan)
Inkompatibilitas terkadang terjadi juga tidak hanya antara obat satu dengan obat yang lain. Suatu obat jadi pada umumnya terdiri dari bahan obat berkhasiat dan bahan pembantu. Inkompatibilitas obat sering pula diakibatkan oleh bahan pembantu ini. Hal ini terjadikarena bahan pembantu yang digunakan dalam obat jarang dicantumkan pada etiket obat jadi (hanya diketahui oleh produsen saja). Akibatnya di luar pengetahuan dokter yang akan menggunakan obat, khususnya pada waktu dicampur dengan obat lain mungkin timbul kelainan-kelainan yang tidak diinginkan. Sebuah contoh kasus yang pernah terjadi misalnya
Propyl gallate (derivat phenol) merupakan bahan pembantu yang berfungsi sebagai zat
antioksidan. Bahan ini sering ditambahkan ke dalam preparat-preparat yang mengandung bahan berkhasiat yang mudah teroksidasi, misalnya preparat oxitetrasiklin injeksi dll.Bila preparat ini dicampur dengan preparat lain yang mengandung zat besi, maka akan terjadi reaksi kimia yaitu terbentuk senyawa baru (besi-phenolat) dan tergantung dari kepekatannya dapat berwarna biru sampai biru tua. Karena larutan obat suntik semula berwarna kuning (oxitetrasiklin), maka larutan akhirnya akan nampak berwarna kehijauan. Peristiwa di atas bisa terjadi melalui pemakaian satu jarum suntik yang sama untuk pengambilan dua jenis preparat secara beruntun.
Dikenal ada beberapa macam Inkompatibilitas dalam pencampuran obat, yaitu : 1.
Inkompatibilitas Fisik
2.
Inkompatibilitas Kimia
3.
Inkompatibilitas Farmasetik
1. Inkompatibilitas Fisik Perubahan-perubahan yang tidak diinginkan yang timbul pada waktu obat atau bahan obat yang satu dicampur dengan obat yang lain dan tidak terjadi perubahan secara kimia.
Contoh Inkompabilitas Fisika: 1. Immiscibility / tidak bercampur 2. Insolubility / tidak larut 3. Precipitation / pengendapan 4. Liquefaction of solid materials / pencairan bahan obat solid 5. Solidification or formation of gel (gelation) / pengerasan atau pembentukan polimer gel 6. Adsorption/penyerapan
1. Immiscibility / tidak bercampur
Pada pencampuran obat berbentuk larutan, sering ditemui tidak tercampurnya larutan yang disebabkan karena perbedaan polaritas, misalnya pencampuran antara air dan minyak. Pada kondisi ini untuk mencampurkan kedua larutan tersebut diatasi dengan penambahan emulgator sehingga terbentuk emulsi 2. Insolubility / tidak larut Pada pencampuran bahan obat-obatan yang berbentuk padatan dengan cairan kemungkinan campuran yang terbentuk tidak terlarut. Zat padat tersebut tidak dapat larut dalam zat cair, pada kondisi ini biasanya diatasi dengan penambahan suatu suspending agent/ zat pensuspensi
3. Precipitation / pengendapan Salah satu peristiwa pengendapan adalah terjadinya peristiwa penggaraman (salting out) yaitu pengurangan kelarutan dari zat-zat dengan jalan menambahkan garam-garam atau zat-zat yang dapat larut kedalam larutannya sehingga zat tersebut tidak lagi dalam keadaan terlarut. Peristiwa ini tergantung dari konsentrasi. Hal ini juga sangat penting untuk garam-garam alkaloida dan bahan-bahan yang berkhasiat keras lainnya, karena jika bahan-bahan tersebut tidak dapat larut akan mengendap pada dasar botol dan dengan jalan pengocokan sukar membagikannya sama rata. Sehingga ada kemungkinan bahwa penderita akan meminum obatnya dengan takaran yang terlampau besar pada sendok yang terakhir. Bentuk pengendapan lain adalah rekristalisasi. Rekristalisasi merupakan proses pembentukan kembali kristal. Terjadinya rekristalisasi disebabkan karena melarutkan senyawa dengan pelarut yang sesuai di dekat titik didih pelarut lalu terjadi penurunan suhu maka dapat membentuk kembali kristal. Syarat utama pelarut yang digunakan adalah melarutkan senyawa pada titik didih pelarut tetapi sedikit atau sama sekali tidak melarutkan senyawa pada suhu kamar dan tidak bereaksi dengan senyawa. 4. Liquefaction of solid materials / Meleleh atau menjadi basah sediaan solid/serbuk Meleleh atau menjadi basahnya campuran serbuk. Terjadi karena titik lebur campuran lebih rendah dari temperatur kamar. Jika dua macam serbuk yang kering dicampurkan dan terjadi lelehan atau campuran menjadi lembab. Hal ini dapat disebabkan oleh hal-hal sebagai berikut: a) Penurunan titik cair b)Penurunan tekanan uap relatif dalam beberapa hal, melelehnya suatu campuran serbuk disebabkan karena campurannya lebih higroskopis dari pada masing-masing zatnya. Higroskopisnya suatu zat tergantung dari tekanan uap dari larutan jenuh zat tersebut. Jika tekanan uap ini lebih kecil dari pada derajat kelembaban rata-rata dari udara maka zat tersebut akan menarik air dari udara dan meleleh. c) Bebasnya air hablur, disebabkan oleh terbentuk suatu garam rangkap dengan air hablur yang lebih sedikit dari pada garam-garam penyusunnya atau bebasnya air disebabkan oleh terjadinya suatu rekasi kimia.
Contohnya : Titik Eutektikum : titik lebur menurun di bawah suhu kamar, jika dicampur : Antara Histamin dan Asetosal, antara Efedrin dan Luminal, atau antara Menthol dan Champhor
5. Solidification or formation of gel (gelation) / pengerasan atau pembentukan polimer gel. Hidroksi propil selulosa pada keadaan larutan dapat menyebabkan inkompatibilitas dengan penggantian derivat fenol, seperti metil paraben dan propil paraben. Anionik polimer dapat menyebabkan kenaikan viskositas larutan Hidroksi propil selulosa. Inkompatibilas Hidroksi propil selulosa dengan inorganik jenis garam tergantung pada kenaikan garam. Hidroksi propil selulosa tidak dapat mentoleransi konsentrasi yang tinggi pada material yang tidak bisa larut. Pada temperatur tinggi pada material yang tidak larut akan bersaing untuk mendapatkan air pada suatu sistem.
6. Adsorption Adsorpsi adalah suatu peristiwa fisika yang disebabkan karena terserapnya bahan obat terlarut atau tidak terlarut oleh senyawa padat lain dan menempel di permukaannya. Macam bahan yang dapat mengadsorpsi misalnya: Carbo adsorben, carbo ligni, bolus alba, kaolin,dan MgO. Carbo adsorben dapat mengadsorpsi zat-zat elektronegatif maupun elektropositif oleh sebab itu carbo adsorben dapat dikatakan sebagai pengabsorpsi umum. Bolus alba dan kaolin mengadsorpsi alkaloida-alkaloida dan zat-zat warna yang basa. Zatzat yang telah diikat dengan jalan adsorpsi pada umumnya sukar dilepaskan oleh zat pengadsorpsi. Kombinasi dari bahan-bahan pengadsorpsi yang kuat dengan garam alkaloida harus dihindarkan karena sesudah diadsorpsi alkaloida sangat sukar terlepas dari zat pengadsorpsi sehingga tidak berkhasiat atau khasiatnya berkurang(Arkel, 1963).
Pengatasan Inkompatibilitas Fisis 1. Modifikasi urutan pencampuran 2. Penambahan pelarut 3. Pergantian bentuk eksipien/bahan aktif (Asetosal tidak boleh dalam larutan karena akan terurai menjadi asam salisilat dan asam Asetat 4. Memperbesar volume 5. Emulsifikasi (cairan-cairan tidak dapat bercampur dapat di tambahkan emulgator) 6. Pembuatan suspensi (suspensi : padatan – cairan, bahan bahan yang sukar larut dapat ditambahkan suspending agent) 7. Penambahan / pengurangan bahan 8. Pemisahan obat (obat 1 diminum lebih dahulu, selang beberapa jam obat 2 baru diminum)
2. Inkompatibilitas Kimia
Perubahan-perubahan yang terjadi pada waktu pencampuran suatu obat atau bahan obat dengan obat yang lain yang disebabkan karena terjadinya reaksi secara kimiawi yang disebabkan karena aktivitas senyawa / gugus fungsi dari struktur kimia suatu senyawa tersebut.
Ada beberapa kemungkinan Kejadian Inkompatibilitas Kimia anatara lain : 1. Pengendapan 2. Effervescence (pelepasan CO2) 3. Pelepasan gas lain 4. Bentuk produk lain 5. Perubahan warna 6. Ledakan
3. Inkompatibilitas Farmasetik Kondisi dimana bahan-bahan obat (bahan aktif maupun bahan tambahan) tidak dapat dicampurkan untuk menghasilkan “pharmaceutically elegant dosage form” karena adanya inkompatibilitas fisika atau / maupun kimia.
Beberapa kasus inkompatibilitas pada beberapa bentuk sediaan farmasi
Inkompatibilitas Fisis Pulvis & Pulveres (serbuk serbuk) Suatu hal yang perlu diingat bahwa sediaan serbuk harus memenuhi persyaratan halus, kering dan homogen, pada proses peracikan atau pencampuran obat atau bahan obat dapat mengubah kondisi ini sehingga tidak lagi memenuhi persyaratan tersebut. Inkompatibilitas fisis pada serbuk : 1. Campuran serbuk menjadi basah disebabkan karena : a. Terbebasnya air Kristal b. Terbentuk Campuran yang lebih higroskopis cara mengatasi : a. Tidak dicampur langsung b. Dibuat terpisah, 2 sediaan
Contoh : MgSO4. 7H2O + Na2SO4.10H2O
Na2SO4.MgSO4.4H2O + 13 H2O
2. Serbuk yang terjadi Meleleh Disebabkan karena terjadi penurunan titik lebur campuran Cara mengatasi : a. Tidak dicampur langsung b. Dibuat terpisah 2 sediaan Contoh : Hexamin dan asam salisilat Camphora – salol Camphora - menthol
Contoh lain, serbuk yang bila dicampur melebur &/ meleleh : a. Ephedrin HCl dengan : -
Acetosal
-
Luminal
-
Menthol
b. Euchinin dengan -
Acetosal
-
Resorcinol
c. Antalgin dengan : -
Vit C
-
Coffein Citrat
-
Zat lain yang bereaksi asam
d. Acetosal dengan : -
Hexamin
-
Ephedrin HCl
-
Antipyrin
e. Hexamin dengan : -
Acetosal
-
Phenol
-
Salol
-
Thymol
-
Antipyrin
-
Menthol
-
As. Salisilat
3. Serbuk yang satu khasiatnya diadsorbsi serbuk yang lain Cara mengatasi : * Tidak diberikan secara bersamaan, diberikan terpisah selang 3-4 jam * Konsultasi ke dokter penulis resep Contoh : Obat lain dan Carbo adsorben
4. Terjadinya reaksi kimia yang tidak diinginkan misal :
perubahan warna, penguapan, Pengaruh asam basa, reaksi oksidasi reduksi
Cara mengatasi : a. Tidak dicampur langsung b. Dibuat terpisah 2 sediaan c. Tidak diberikan secara bersamaan, tapi dengan selang waktu 3-4 jam 5. Memang bahan obatnya Higroskopis Misalnya Ferrosi sulfas
Magnesium Sulfat
Natrium Sulfat dll Cara mengatasi : diganti garam anhidratnya dengan perhitungan BM
BM anhidrat ____________ x berat yang ada dlm resep BM hidrat
100 bag hidrat
Bagian anhidrat
Tawas
67 bagian
Ferrosi Sulfas
67 bagian
Magnesium Sulfas
67 bagian
Natrium Sulfas
50 bagian
Natrium Karbonat
50 bagian
Pada sediaan Pil
R/ Paracetamol 0,100 Vit C
0.050
Luminal
0,020
Na Bic
0,100
Mf pil dtd
No XXX
Vit C reaksi Asam ada Na Bic dan Air jadi bereaksi, terbentuk gas CO2 maka pil dapat pecah
R/
Mf. Pil
Kalii Bromida 5 Na. Subcarb
2
Extr. Gentian
2,5
No XXX
Ektr. Gentian Bereaksi asam + Na Subcarb keluar gas CO2, pil dapat pecah
Ektr. Gentian juga berfungsi sebegai pengikat Dinetralkan terlebih dahulu dengan MgO 3 g Ekst Gentian netral dengan 100 mg MgO
Dalam Sediaan Kapsul
Problem yang timbul a.
Isi kapsul meleleh Misalnya pada bahan yang bereaksi satu dengan yang lain Diatasi dengan dua bahan tsb dipisah secara fisik Misal, salah satu dikeluarkan Dalam capsul dipisah dengan bahan inert Salah satu dibuat pil/capsul kecil lalu dimasukkan dlm kapsul yang lebih besar
b.
Isi kapsul bereaksi dengan cangkang kapsul Misal Kreosot, naftol, thymol Diatasi dengan diencerkan dengan minyak lemak, sehingga obat tidak lebih dari 40 %
Dalam Sedian larutan 1.
Fisis : -
Tidak dapat bercampur, misal pada bahan polar dan non polar, diatasi dengan cara dibuat emulsi
-
Bahan tidak larut dan tidak dapat diganti dengan bahan yang larut, misalnya Kloramfenikol palmitat, diatasi dengan cara dibuat suspensi
-
Terjadi endapan Larutan camphora dlm spiritus, bila ditambah air sedemikian banyak, camphora akan mengkristal kembali
-
Perubahan viskositas Mis larutan Gom/CMC dengan pemanasan viskositas akan menurun
2.
Khemis a.
Bikarbonat, dalam air/ larutan bersifat asam akan terurai mengeluarkan gas CO2
b.
Borat, Garamnya yang larut dalam air adalah garam alkali, akan mengendap dengan adanya Zn Sulfat R/
Zn Sulfas
0,04
Borat
0,1
Aqua
ad 10 ml
m.d.s. t.d.d. gtt.opt II terbentuk Zn Borat yang mengendap diatasi Borat di ganti asam borat c.
Bromida Semua garam bromida larut dalam air kecuali Ag, Hg, Pb, Bi, Sn Dengan oksidator kuat akan keluar gas Br2
Larutan pekat alkali bromida + garam alkoloid terjadi endapan, dapat dihindari dengan penambahan alcohol > 20 % R/
Morfin HCl
0,09
Antipyrin
2,5
Na Bromida
6
Aqua
ad 60
Akan terbentuk Morfin hidrobromida yang mengendap
Dengan larutan garam mercuro terjadi Hg2Cl2 + 2NaBr
Mercuri Bromida yang beracun
Hg + HgBr2 + 2NaCl Beracun
R/
Calomel
1
Na Bromida Na Bic
aa
4
Aqua
aa
120 ml
Mds. T dd Cp I
d.
Carbonat
-
Semua garam carbonat tidak larut kecuali garam alkali
-
Dengan asam/bereaksi asam akan keluar gas CO2
-
Larutan garam carbonat bereaksi alkalis, maka akan inkompatibel dengan zat yang dipengaruhi alkali
Dalam sediaan Salep a.
Keluarnya air
-
Karena system emulsi rusak, dapat disebabkan karena suhu, alkohol, fenol
-
Adanya air/larutan yang tak terserap basis
Diatasi dengan cara : -
Jangan sampai system emulsi rusak
-
Sebagian basis diganti dengan yang mempunyai kemampuan menyerap air, misalnya adeps lanae
Misalnya salep basis krim dicampur dengan basis hidrokarbon
b.
Terbentuknya senyawa lain karena terjadi reaksi Diatasi dengan memisahkan obat menjadi 2 massa, kemudian baru dicampur (secara tidak langsung) Misalnya Borax + Kalomel Na2B4O7 + Hg2Cl2 I2 + Hg2Cl2
HgO
hitam
HgI2 + HgCl2 (subloimat beracun)
c.
Obat yang sukar campur dengan basis Diatasi dengan penambahan suatu zat yang dapat membantu campurnya obat dengan basis misalnya emulgator, kemudian baru dicampur.
