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13 DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS MARÍA GRACIELA CERSÓSIMO Y EDUARDO E. BENARROCH

INTRODUCCIÓN Las demencias rápidamente progresivas (DRP) comprenden un grupo de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de trastornos cognitivos y de conducta que evolucionan en el curso de semanas a pocos meses.1 La presentación clínica está dada por pérdida de memoria, alteraciones psiquiátricas (incluidas alucinaciones), crisis epilépticas, trastornos focales, ataxia, alteraciones del sueño, disautonomía, mioclonías y otros trastornos del movimiento. 1,2 Las causas más importantes de DRP incluyen las encefalopatías por priones, particularmente la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedades neurodegenerativas, como la demencia con cuerpos de Lewy; encefalopatías autoinmunes como la encefalitis límbica (paraneoplásica (paraneoplásica o no paraneoplásica) y las encefalopatías que responden a corticosteroides; vasculitis; infecciones como la enfermedad de Whipple; neoplasias, particularmente el linfoma intravascular; causas toxicometabólicas y la seudodemencia asociada a depresión 1,2 (cuadro 13-1). En todo paciente con DRP deberá descartarse el estado de mal epiléptico no convulsivo. 3 El estudio de un paciente con DRP debe incluir exámenes de laboratorio a fin de descartar causas metabólicas o nutricionales como la deficiencia de vitamina B 12, un electroencefalograma (EEG), una resonancia magnética (RM) cerebral, examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la búsqueda de autoanticuerpos (cuadro 13-2). La biopsia cerebral puede ser útil en ocasiones.4 Su sensibilidad para el diagnóstico etiológico de la DRP varía entre el 20 y el 80%. 4 Su principal indicación es la sospecha de una enfermedad potencialmente tratable, en

presencia de una lesión bien definida y accesible cuya localización no entrañe el riesgo de un daño neurológico mayor, secundario al procedimiento en sí mismo. Si la sospecha diagnóstica es una enfermedad por priones, no se recomienda la realización de una biopsia cerebral. 4 Cuando la causa de una DRP no pueda establecerse a pesar de haber realizado todos los estudios necesarios y después de haber excluido una causa infecciosa, el tratamiento empírico con alta dosis de corticosteroides (metilprednisolona (metilprednisolona intravenosa, 1 gramo/día, durante 5 días) puede estar justificado en pacientes que sufren un empeoramie empeoramiento nto drástico.2,5 Este capítulo se concentrará en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Creutzfeldt -Jakob, las encefalopa encefalopatías tías autoinmunes, las vasculitis, la enfermedad de Whipple y el linfoma intravascular. intravascula r. Otras entidades que son causa frecuente de DRP, tales como las demencias neurodegenerativas o bien la deficiencia de vitamina B 12, se desarrollan en otros capítulos de este libro.

ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una encefalopatía espongiforme rápidamente progresiva e inevitablemente fatal. Puede ser esporádica, familiar o adquirida; la forma esporádica es la más común y constituye el 84% de los casos.6-9 La forma familiar de la ECJ junto con otras formas familiares de enfermedades priónicas como el insomnio fatal familiar y la enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker mann-Straussle r-Scheinker representan sólo el 10% de 10 los casos. La forma llamada “variante de la ECJ” se

Neurología en el Anciano. Federico E. Micheli ©2015. Editorial Médica Panamericana.

160

PARTE II | DETERIORO COGNITIVO Y DEMENCIA

CUADRO 13-1. CAUSAS DE DEMENCIA

CUADRO 13-2. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

RÁPIDAMENTE PROGRESIVA

PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS

Encefalopatía espongiforme por priones

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) Variante de la ECJ Demencias neurodegenerativas de rápida evolución Encefalopatías autoinmunes

1. 2. 3. 4. 5.

Encefalitis límbica Paraneoplásica No paraneoplásica Encefalopatía que responde a esteroides Enfermedades inflamatorias o granulomatosas

6.

Vasculitis

7. 8.

Infecciones

Enfermedad de Whipple Meningitis crónica (neurosífilis, otras) Viral (HIV, otras) Linfoma

Linfoma intravascular Linfoma primario del sistema nervioso central Otras

Gliomatosis cerebri Intoxicaciones Déficit de vitamina B 12 Porfiria, hipercalcemia, encefalopatía de Wernicke, tirotoxicosis, mixedema

debe a la transmisión de la encefalopatía espongiforme bovina, es infrecuente (3%) y se ha descrito principalmente en el Reino Unido.11-15 En condiciones normales, el cerebro presenta proteína priónica (PrPc); la forma insoluble (anormal) de esta proteína priónica (PrP sc) es la que se acumula formando agregados en la ECJ. 16

Cuadro clínico La forma esporádica de la ECJ se presenta típicamente con una combinación de demencia progresiva, déficits corticales focales como afasia y trastornos visuoespaciales, manifestaciones extrapiramidales y/o cerebelosas, mioclonías y trastornos de conducta o psiquiátricos. 6-9

Laboratorio de rutina Calcio, vitamina B12, tirotrofina Serología para HIV y sífilis Pruebas reumatológicas (eritrosedimentacion, AAN, anticuerpos anti-Ro/La) Autoanticuerpos – Paraneoplásicos (Hu, CRMP-5) – Contra canales del potasio voltaje-dependientes – Contra la tiroperoxidasa (TPO) y tiroglobulinas Resonancia magnética cerebral con gadolinio (con secuencia FLAIR y difusión) Electroencefalograma Examen del líquido cefalorraquídeo – Citología, glucosa, proteínas, bandas oligoclonales, VDRL – PCR para enf. de Whipple – Proteína 14-3-3 o enolasa específica neuronal – Antígeno para criptococo, PCR para herpesvirus y otros – Cultivo para bacterias, hongos y Mycobacterium tuberculosis

9. En algunos casos – Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis – Ultrasonido de pelvis o testículo – Tomografía por emisión de positrones – Biopsia periférica (glándula lagrimal o salival, piel) 10. Angiografía 11. Biopsia de cerebro y leptomeninges HIV, virus de la inmunodeficiencia humana; AAN, anticuerpos antinucleares; PCR, reacción en cadena de la polimerasa.

Se manifiesta usualmente entre los 50 y 70 años y tiene una sobrevida promedio de 5 meses; aproximadamente el 85% de los pacientes fallece dentro del primer año del comienzo de los síntomas. En casi un tercio de los pacientes, la demencia es precedida por sensación de fatiga, pérdida de peso y trastornos del sueño o de conducta que se manifiestan semanas o meses antes del comienzo de los síntomas neurológicos. 7-9 Dos variedades raras de la enfermedad pero bien caracterizadas son la de Heidenhain, 17 que comienza con trastornos visuales progresivos y lleva eventualmente a ceguera cortical y la variedad de Brownell-


CAPÍTULO 13 | DEMENCIAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS

Oppenheimer, que comienza con ataxia cerebelosa progresiva.18 Las formas genéticas son en general de evolución más lenta.10 La forma variante de ECJ afecta a adultos jóvenes y se caracteriza por un pródromo de manifestaciones psiquiátricas severas de más de 6 meses de evolución, seguida por síntomas neurológicos tales como ataxia, disestesia, demencia y movimientos anormales.11-15

cke, la encefalitis paraneoplásica, la epilepsia y en las vasculitis.28 Las lesiones de la ECJ no realzan con contraste y no se asocian con anormalidades de la sustancia blanca subyacente; por lo tanto, la presencia de uno de estos hallazgos debe sugerir otra enfermedad. 26-28

En la forma variante de ECJ, el EEG no muestra las ondas periódicas de 1-2 HZ típicas de la ECJ esporádica y la RM muestra típicamente una hiperintensidad en el tálamo posterior denominado “signo del pulvinar”.28

El diagnóstico definitivo de ECJ requiere la demostración de priones en el cerebro post mórtem o en la amígdala palatina en la forma variante de ECJ.

En los estadios iniciales de la ECJ esporádica, el EEG muestra enlentecimiento focal o difuso, pero eventualmente el 60% de los pacientes desarrollará el patrón característico de ondas trifásicas agudas periódicas con una frecuencia de 1-2 Hz. 19,22,24 Sin embargo, este patrón ocurre tardíamente y también puede verse en enfermedades toxico-metabólicas.24 El LCR muestra valores normales de células y concentración normal o mínimamente elevada de proteínas. Puede hallarse elevación de ciertas proteínas, como la 14-3-3, la enolasa neuronal específica y la tau.19,20,23,25 Si bien la elevación de la proteína 14-3-3 se ha propuesto como uno de los criterios diagnósticos de la enfermedad, su sensibilidad y especifidad son muy bajas.23,25 El uso de la RM cerebral con técnicas de difusión (DWI) y FLAIR ha permitido un diagnóstico más precoz de la ECJ.26 La RM con DWI tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 94% para el diagnóstico de ECJ, y es muy superior a la del EEG o a la presencia de proteína 14-3-3 en LCR. 27 En general, la DWI es más sensible que el FLAIR. El hallazgo típico es la presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral (cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda (estriado, tálamo, o ambos) (fig. 13-1). 28 Cambios similares pueden verse raramente en otras entidades como la enfermedad de Wilson, la encefalopatía de Werni-

1 2 3 4 5 6

Diagnóstico

Clínicamente, el diagnóstico de ECJ se basa en: 1) la presencia de demencia, 2) por lo menos dos de los siguientes síntomas: piramidales o extrapiramidales, visuales, cerebelosos, mioclonías y mutismo acinético y 3) cambios característicos en el EEG o la presencia de la proteína 14-3-3 en el LCR.9,19,-22

161

7 8 9 0 1

Relación genotipo-fenotipo Se ha visto que el genotipo de la PrPc puede influir en el fenotipo y curso de la enfermedad. 16 El codón 129 del gen PRNP que codifica a la proteína priónica en el cromosoma 20p es un sitio en el que pueden ocurrir polimorfismos que involucren a la metionina (M) o valina (V). El 52% de los sujetos normales son homocigotas MM, el 36% heterocigotas MV y el 12% homocigotas VV.16 La ECJ esporádica se ha subdividido en varios subtipos sobre la base del polimorfismo en el codón 129, el tamaño de los fragmentos de PrPSc resistente detectados por electroforesis y el fenotipo de la enfermedad. Algunas de las correlaciones halladas son las siguientes: 1) el 70% de los casos que muestran el fenotipo clásico (clínico, EEG y RM) tienen por lo menos un alelo M en el codón 129; 2) el 25% de los que se presentan con variante atáxica son V homocigotas o heterocigotas y 3) el fenotipo MM homocigotas está asociado con mayor frecuencia al compromiso del tálamo. Sin embargo, estas correlaciones no son mandatorias y esto probablemente se deba al hecho de que puede existir más de una forma del gen PRNP en un mismo cerebro. 16

Tratamiento La ECJ es inexorablemente fatal, por lo que es necesario agotar los esfuerzos para identificar enfermedades tratables que pueden semejar la ECJ, tales como la encefalopatía de Hashimoto o la enfermedad de Whipple. 7 La utilidad de los fármacos que en modelos experimentales sean capaces de prevenir el procesamiento anormal y la precipitación de la proteína PrP sc no se ha podido demostrar en los seres humanos. 29


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B

A

C

D

Fig. 13-1. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Resonancia magnética que muestra imágenes en secuencia FLAIR ( A y C) y difusión (DWI) ( B y D), en las que puede apreciarse la presencia de hiperintensidad lineal en la corteza cerebral ( cortical ribbon) y en la sustancia gris profunda (caudados).

DEMENCIAS NEURODEGENERATIVAS RÁPIDAMENTE PROGRESIVAS Las demencias neurodegenerativas clásicas, como la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva, pueden a veces tener un comportamiento rápidamente progresivo y evolucionar en el curso de 1 a 2 años.30,31

Las que con mayor frecuencia pueden progresar de esta forma son la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneración corticobasal y, en algunos casos, la demencia frontotemporal. La enfermedad de Alzheimer con angiopatía amiloide cerebral también puede evolucionar en forma subaguda. 32 En cuanto a la presentación clínica, las mioclonías y otros signos extrapiramidales son comunes en la dege-



neración corticobasal, en la demencia con cuerpos de Lewy y en estadios tardíos de la enfermedad de Alzheimer, por lo que, entonces, puede plantearse el diagnóstico diferencial con la ECJ. 33-35 La demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por fluctuaciones drásticas de las funciones cognitivas, trastornos visuoespaciales, alucinaciones visuales y ocasionalmente descargas periódicas de ondas agudas en el EEG, lo que puede llevar al diagnóstico erróneo de ECJ. 36 Para el diagnóstico diferencial es de gran utilidad la RM cerebral, ya que ninguna de estas demencias neurodegenerativas muestra los cambios típicos de hiperintensidad cortical y/o del estriado o tálamo que caracterizan la ECJ.34

ENCEFALOPATÍAS AUTOINMUNES Las enfermedades autoinmunes asociadas a la presencia de autoanticuerpos específicos son la causa más frecuente de DRP potencialmente tratables 5 (cuadro 13-3). En este capítulo se analizarán sólo aquellas que pueden manifestarse en el anciano.

163

1 2

CUADRO 13-3. ENCEFALOPATÍAS AUTOINMUNES

E INFLAMATORIAS QUE PUEDEN CAUSAR DEMENCIA RÁPIDAMENTE PROGRESIVA Encefalitis límbica

Paraneoplásicas No paraneoplásicas Encefalopatías que responden a corticosteroides

Asociada contra anticuerpos antitiroideos (de Hashimoto) Síndrome de Sjögren Lupus eritematoso sistémico Sin anticuerpos asociados Vasculopatías inflamatorias

Vasculitis Síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos Síndrome de Susac Formas cognitivas de esclerosis múltiple

3 4 5 6 7 8 9 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1

Encefalitis límbica Cuadro clínico La encefalitis límbica se caracteriza clínicamente por la tríada dada por déficit de la memoria anterógrada, crisis epilépticas y manifestaciones psiquiátricas. 5,37,38 Las crisis epilépticas tienen su origen en el lóbulo temporal y las manifestaciones psiquiátricas incluyen una variedad de alteraciones, como cambios en la personalidad, depresión, psicosis y alucinaciones. En general, la atención está conservada, lo cual es un dato clínico de utilidad para diferenciarla de los síndromes confusionales.37-39 La RM cerebral típicamente muestra un aumento de señal en la porción medial de los lóbulos temporales en las secuencias T2 de FLAIR que puede reforzar con gadolinio (fig. 13-2). En estadios más tardíos puede apreciarse atrofia del hipocampo. 40 El EEG es frecuentemente anormal: puede hallarse en él actividad epileptiforme temporal y enlentecimiento focal o difuso.40 El examen del LCR es importante para descartar infecciones, particularmente la encefalitis por herpes simple tipo 1. 5 El LCR puede ser normal o mostrar un aumento modesto de proteínas, pleocitosis linfocitaria (típicamente < 30 células y, ocasionalmente, bandas oligoclonales). 41

6 1

Etiología

7 1

La encefalitis límbica autoinmune se debe a la presencia de autoanticuerpos y existen 2 grandes grupos: 1) aquellas que ocurren como una manifestación paraneoplásica y 2) las no paraneoplásicas (cuadro 13-4). 42 Las neoplasias más frecuentemente asociadas con encefalitis límbica son el carcinoma de pulmón de células pequeñas (oat cells) (CPCP), el cáncer de testículo (en general en pacientes menores de 50 años) y el timoma.37,42 Hay dos categorías de anticuerpos asociados con encefalitis límbica. Una incluye anticuerpos contra antígenos intracelulares y que sólo ocurren en el contexto de enfermedad paraneoplásica. Dentro de este grupo los más importantes son el anticuerpo anti-Hu y el antiCRMP-5, asociados con el CPCP, y el anticuerpo antiMa2, asociado con tumores de testículo. 43-45 El otro grupo de anticuerpos está dirigido contra antígenos de membrana y pueden o no estar asociados con una neoplasia oculta.38 Un ejemplo importante son los anticuerpos contra los canales del potasio voltaje-dependientes (Kv), los cuales se asocian con neoplasias (típicamente timoma o CPCP) sólo en el 20% de los casos.46 Actualmente se sabe que estos anticuerpos no están dirigidos


8 1 9 1 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 2 0 3 1 3

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A


C

B

Fig. 13-2. Encefalitis límbica. Resonancia magnética en la que se observa un aumento de señal en la porción medial de los lóbulos temporales en las secuencias T2 ( A), FLAIR (B) y T1 con gadolinio (C).

contra el canal de potasio en sí mismo sino a una proteína llamada LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated ), la cual es parte del mismo complejo molecular. 47 También existen anticuerpos dirigidos contra los receptores del glutamato como el AMPA y NMDA (N-metil-D-aspartato).48,49 El síndrome asociado con anticuerpos antiNMDA produce es un síndrome complejo de encefalitis límbica, que se caracteriza por trastornos psiquiátricos prominentes, catatonía, discinesias (particularmente orofaciales), hipoventilación e inestabilidad autonómica. Estos anticuerpos típicamente se asocian con el teratoma de ovario en mujeres jóvenes; sin embargo, también pueden ocurrir en la ausencia de neoplasia. 48,49

Diagnóstico El diagnóstico de una encefalitis límbica se basa en el cuadro clínico, la RM cerebral, el EEG y los hallazgos en el examen del LCR. Se confirma con la demostración de la presencia de los autoanticuerpos mencionados en el suero, el LCR, o ambos. 37,38,40 En presencia de una encefalitis límbica deberán realizarse estudios de imágenes, entre ellos una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, una tomografía por emisión de positrones y estudios de ultrasonido de la pelvis o el testículo a fin de detectar una neoplasia oculta. 5,37,42 El electromiograma puede ser de utilidad en algunos casos, ya que permite detectar neuromiotonía (que puede asociarse con encefalitis límbica en pacientes con anticuerpos contra los canales de potasio) o síndrome de Lambert-Eaton (que puede ocurrir debido a la coexistencia de anticuerpos contra los canales P/Q en pacientes con CPCP).5,50

La encefalitis límbica asociada con anticuerpos contra los canales de potasio puede asociarse con hiponatremia y el LCR puede ser normal (cuadro 13-4). 46,47

Tratamiento El tratamiento de la encefalitis límbica paraneoplásica incluye el tratamiento de la neoplasia subyacente y el tratamiento inmunosupresor.

Las encefalitis límbicas asociadas con anticuerpos contra antígenos de membrana, como los canales de potasio voltaje-dependiente y los receptores del glutamato, responden en un alto porcentaje (60-80%) al tratamiento inmunosupresor, mientras que las asociadas con anticuerpos anti-Hu responden poco o nada.46-48,50,51 El 35% de los pacientes jóvenes con cáncer de testículo asociado con anticuerpos anti-Ma2 puede responder a la inmunosupresión. Los tratamientos inmunosupresores incluyen inmunoglobulina G intravenosa, plasmaféresis, ciclofosfamida, y rituximab.52 Las dosis altas de corticosteroides (metilprednisolona 1 g/día por 5 días) pueden mejorar los síntomas en el corto plazo, pero conllevan el riesgo de desencadenar psicosis. Muchos pacientes requieren tratamiento antiepiléptico permanente. 51-54

Encefalopatía que responde a corticosteroides asociada con anticuerpos antitiroideos Dentro de este cuadro están comprendidas las que se conocen como encefalopatía de Hashimoto y meningoencefalitis autoinmune inflamatoria no vasculítica. 55-58


165


1 2

o t n e i m a t r a o r t s l e a r p a u t s s e o u n p u s m e n R i

e d r e c e n d á c % y 5 2 3 a n M e n o t o p c e s s c e o x t l e n u , i c e í a r c t a a s R p e t

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4 5 6 7 8 9 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 1 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 2 0 3 1 3

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Lo que la define es la presencia de anticuerpos contra antígenos presentes en la glándula tiroides como la tiroperoxidasa (TPO) y la tiroglobulina, generalmente en ausencia de manifestaciones clínicas o de laboratorio de hipotiroidismo. 55,56 Es más prevalente en las mujeres y el rango etario es muy amplio.58 Dentro de este grupo de entidades también se encuentra la “encefalopatía autoinmune seronegativa”; esta condición se sospecha cuando la búsqueda de todos los autoanticuerpos resulta negativa. 5,38,40

Cuadro clínico Los síntomas que acompañan a la encefalopatía de Hashimoto son muy variados; sin embargo, una forma de presentación típica está dada por el desarrollo de trastornos cognitivos subagudos con síntomas fluctuantes asociado a mioclonía, temblor y alteraciones neuropsiquiátricas. Los síntomas pueden a veces semejar un accidente cerebrovascular. El 80% de los pacientes presentan afasia transitoria o temblor. Otros síntomas característicos son las sacudidas mioclónicas, ataxia, crisis epilépticas o cefaleas.5,56,57 La RM cerebral es habitualmente normal, aunque en ocasiones pueden hallarse cambios en las sustancia blanca subcortical o refuerzo meníngeo. 59 El LCR puede mostrar un patrón inflamatorio no específico. Puede haber una elevación de la eritrosedimentación y de las transaminasas hepáticas. 56 El EEG es anormal esencialmente en todos los casos, y se observa enlentecimiento unilateral o bilateral.56,60

Diagnóstico El diagnóstico diferencial debe hacerse con la ECJ, la encefalitis paraneoplásica, las vasculitis, y enfermedades psiquiátricas.7 El diagnóstico se basa en la detección de anticuerpos contra la TPO o la tiroglobulina. Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos no descarta otra enfermedad, ya que pueden hallarse presentes en el 5 a 20% de la población general. 57

El criterio necesario y esencial para el diagnóstico de esta entidad es la respuesta terapéutica a los corticosteroides. 5,60 Para establecer el diagnóstico de una encefalopatía que responde a corticosteroides, la respuesta al tratamiento debe ser inequívoca y persistir durante por lo menos 1 semana después del tratamiento. 5

Tratamiento La terapia inicial consiste en un curso de altas dosis de metilprednisolona intravenosa (1 g/día durante 5 días) u oral prednisona (1 mg/kg/día durante 10 a 30 días). 5 La mayoría de los pacientes presentan una respuesta favorable dentro de pocas semanas luego de iniciado el tratamiento, y en algunos casos puede verse una mejoría drástica después de las primeras dosis. 56 Aproximadamente el 40% de los pacientes pueden eventualmente suspender el tratamiento. Sin embargo, a veces pueden ocurrir recaídas y entonces será necesario realizar un tratamiento a largo plazo. 56 La asociación de drogas como la azatioprina o el micofenolato de mofetilo puede ser útil a fin de reducir el requerimiento de corticosteroides. 56,61 La suspensión del tratamiento podrá considerarse en aquellos casos que se han mantenido estables durante por los menos 1 año. 5 Estos pacientes deben ser seguidos por la posibilidad de que desarrollen hipotiroidismo.

VASCULITIS Las vasculitis incluyen un grupo diverso de enfermedades que pueden afectar el sistema nervioso central. Pueden clasificarse de acuerdo con el tamaño del vaso afectado (grande, mediano, pequeño), o bien en primarias o secundarias a otro proceso (enfermedades del colágeno, drogas, infecciones, paraneoplásicas, depósitos de amiloide). 62,63

Dentro de este grupo de enfermedades las que con mayor frecuencia están asociadas con DRP de presentación en la edad avanzada son la angitis primaria del sistema nervioso central y la angitis relacionada con depósitos de beta-amiloide. 62,64

Angitis primaria del sistema nervioso central La angitis primaria del sistema nervioso central (APSNC) es una enfermedad inflamatoria que afecta predominantemente los vasos de pequeño y mediano calibre del sistema nervioso central. 62,65-67 El compromiso de estos vasos secundario a vasculitis sistémicas primarias tales como la enfermedad de Wegener, la enfermedad de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa es infrecuente.63,68,69

Cuadro clínico La APSNC afecta predominantemente a varones (relación 2:1 con respecto a las mujeres) en la edad me-



dia de la vida (promedio 50 años de edad). Los síntomas más frecuentes de presentación son cefalea, encefalopatía o una DRP. La cefalea ocurre en el 63% de los casos y suele ser severa. 62,63,66 El trastorno cognitivo se desarrolla insidiosamente, pero son raras las alteraciones agudas de la conciencia.

Los déficits neurológicos focales persistentes debidos a infartos cerebrales ocurren en el 40% de los casos y los ataques isquémicos transitorios en el 30 a 50%. Sin embargo, el accidente cerebrovascular como primera manifestación de una APSNC ocurre en menos del 20% de los casos y es raro en la ausencia de cefalea o encefalopatía. Las crisis epilépticas pueden verse en menos del 25% de los casos. A diferencia de las vasculitis sistémicas, las manifestaciones de compromiso del estado general como fiebre, fatiga o pérdida de peso son infrecuentes (menos del 20%). 62,65,66

1

hacia un diagnóstico alternativo. 71 Los hallazgos en la RM cerebral y el LCR individualmente tienen poca especificad diagnóstica; sin embargo, la combinación de RM y LCR normales tiene fuerte valor predictivo en contra el diagnóstico de APSNC. 70,71 La angiografía cerebral puede apoyar el diagnóstico de APSNC aunque su sensibilidad para detectar anormalidades de pequeños vasos es baja y los hallazgos no son específicos.72-74 La sensibilidad y especificidad de la angiografía para el diagnóstico de APSNC varía entre el 50 y el 90%. Las anormalidades que pueden observarse en la APSNC incluyen deformidades en cuentas de rosario (beading ) o áreas múltiples de estrechamiento vascular con áreas interpuestas de ectasia vascular o luz normal.72-74 Si bien la APSNC es típicamente una vasculitis de vasos pequeños, la angiografía también puede mostrar anormalidades en vasos de mayor tamaño. Estos cambios no son específicos de la APSNC ya que pueden verse en el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible, la aterosclerosis generalizada y las infecciones.72-74

2

En todo paciente con sospecha diagnóstica de APSNC deberá realizarse una biopsia de cerebro y leptomeninges para confirmar el diagnóstico y diferenciar esta entidad de otras, tales como el linfoma intravascular o infecciones. 75

5 1

Es importante que el material biopsiado se obtenga de un área que muestre refuerzo con gadolinio, ya que la vasculitis puede respetar algunas áreas del vaso, por lo que la normalidad de la biopsia no descarta el diagnóstico. La histopatología típicamente muestra una vasculitis granulomatosa.75

9 1

Diagnóstico y diagnóstico diferencial La RM cerebral es el método de elección para el diagnóstico de APSNC pues muestra anormalidades en cerca del 100% de los casos. 70 Los hallazgos patológicos más frecuentes se encuentran en la sustancia blanca subcortical. Le siguen en orden decreciente de frecuencia, la sustancia gris profunda, la sustancia blanca profunda y la corteza cerebral. En aproximadamente el 50% de los casos se ven infartos, que son habitualmente múltiples, bilaterales, en distintos territorios vasculares y en diferentes estadios de evolución.70 En el 30 % de los casos, las lesiones refuerzan con gadolinio y en 10-15% de los casos puede haber refuerzo leptomeníngeo. El 19% de los casos pueden presentar hemorragias intraparenquimatosas.70 A diferencia de las vasculitis sistémicas con compromiso del sistema nervioso central, la eritrosedimentación está elevada en menos de 25%, mientras que otros marcadores, como los anticuerpos contra antígenos citoplasmáticos de los neutrófilos (típicos de la enfermedad de Wegener), son negativos. 63,68,69 El LCR es anormal en el 80 a 90% de los pacientes con APSNC, aunque los hallazgos son en general modestos y no específicos dados por una pleocitosis mononuclear y aumento leve o moderado de la concentración de proteínas. En todos los casos deben descartarse las infecciones u otras causas de meningitis crónica. La presencia de pleocitosis mayor de 250 células/microlitro así como el predominio de neutrófilos alejan la posibilidad de una APSNC y deben orientar

167

Tratamiento El tratamiento de la APSNC consiste en la combinación de altas dosis de prednisona (1 mg/kg/día) en asociación con ciclofosfamida (2 mg/kg/día). En casos severos, el tratamiento debe iniciarse con metilprednisolona intravenosa (1 g/día durante 3-5 días). 71,76

Angitis primaria del sistema nervioso central asociada con angiopatía amiloide cerebral Se denomina angiopatía amiloide cerebral (AAC) a un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el depósito de amiloide en los vasos cerebrales y las leptomeninges. 77 La AAC puede ser familiar o esporádica; la forma más común es la esporádica asociada


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con el depósito del péptido amiloide A β. Ésta afecta aproximadamente al 30% de los ancianos normales (70 a 80 años de edad) y a más del 90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. 78-80 La manifestación más frecuente de la AAC es la hemorragia lobar, la cual puede ser multifocal y recurrente. La AAC también puede manifestarse con infartos cerebrales y leucoencefalopatía. Es común que ocurran microhemorragias subclínicas, las que pueden ponerse en evidencia en la RM utilizando la secuencia gradiente eco, la que permite la detección de hemosiderina. 77,79,81 La APSNC se puede asociar con la AAC por A β mediante un mecanismo que involucra una reacción inmunológica e inflamatoria de los vasos a los depósitos de amiloide.64,82

Cuadro clínico La angitis relacionada con los depósitos A β (ARAB) parece ser una entidad diferente de la APSNC y de la AAC, aunque se asemeja más a la APSNC que a la AAC. La edad de comienzo es alrededor de los 60 a 70 años. Los pacientes con ARAB tienen un comienzo más agudo de los trastornos cognitivos comparados con aquellos con APSNC aislada. La demencia es menos frecuente en la ARAB (12%) que en la AAC (33%), mientras que la cefalea, los déficits focales y las crisis epilépticas son menos frecuentes en la ARAB que en la APSNC. La ARAB puede manifestarse con alucinaciones (12%) mientras que éstas son infrecuentes en la APSNC o en la AAC.64,66,82

ENFERMEDAD DE WHIPPLE La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad infecciosa, multisistémica, poco frecuente, causada por el actinomiceto Tropheryma whipplei. Los síntomas clásicos de la enfermedad comprenden dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. 85,86 Otras manifestaciones incluyen febrícula, artralgia, hiperpigmentación cutánea y linfadenopatía periférica. 85 La EW ha sido denominada “lipodistrofia intestinal” debido a la presencia de macrófagos con inclusiones lipídicas y bacilos PAS positivos en la biopsia del intestino.85 El SNC puede afectarse en el 10 a 43% de los casos que cursan con compromiso sistémico. En ocasiones, el compromiso neurológico ocurre en ausencia de enfermedad intestinal; a esta forma de presentación se la denomina “EW primaria” y representa el 15% de los casos. 87

Cuadro clínico La presentación neurológica de la EW puede ser como un síndrome multifocal acompañado de DRP, síntomas de compromiso de tronco encefálico, hipotálamo y/o cerebelo en diferentes combinaciones (cuadro 13-5). 87,88 Otras veces la presentación neurológica está dada por un síndrome focal debido a la presencia de una lesión de masa.89

Las manifestaciones neurológicas más características de la EW incluyen la parálisis supranuclear de la mirada vertical, 90,91 la miorritmia oculomasticatoria, 92 la ataxia cerebelosa93 y el compromiso hipotalámico, cuya expresión clínica está dada por un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética y/o hipersomnia.87,88

Diagnóstico En la ARAB, la RM cerebral muestra lesiones focales o confluentes en la sustancia blanca en el 65% de los casos y refuerzo leptomeníngeo con gadolinio. 83 La hemorragia cerebral puede ocurrir en el 20% de los casos. El LCR muestra anormalidades similares a las de la APSNC.

El diagnóstico se basa en la biopsia cerebral y de leptomeninges en la que se observa una vasculitis granulomatosa en la vecindad de los depósitos de amiloide Aβ.75,82

La miorritmia oculomasticatoria consiste en movimientos oculares oscilatorios acompañados de contracciones sincrónicas de los músculos masticatorios.87,77,92 En general se asocia con parálisis de los movimientos sacádicos verticales. En algunos pacientes, la ataxia puede ser la única manifestación o bien el síntoma predominante. 87,88

Diagnóstico

Tratamiento El tratamiento consiste en corticosteroides y ciclofosfamida. El pronóstico es peor que en la APSNC aislada.84

La RM cerebral típicamente muestra lesiones nodulares en los lóbulos temporales, hipotálamo, tronco cerebral, ganglios basales, cerebelo y, a veces, en la médula espinal.94,95 Las lesiones pueden mostrar refuerzo



CUADRO 13-5. MANIFESTACIONES NEUROLÓGI-

CAS DE LA ENFERMEDAD DE WHIPPLE (SERIE DE FENOLLAR Y COL., 2007) Manifestación

Frecuencia

Cambios cognitivos

71%

Oftalmoplejía supranuclear

51%

Trastorno de la conciencia

50%

Síntomas psiquiátricos

44%

169

El tratamiento incluye el uso de ceftriaxona (2 gramos por vía intravenosa cada 12 horas) o meropenem (1 gramo por vía intravenosa 3 veces por día) durante 2 semanas, seguido de tratamiento oral con trimetroprima (160 mg)/sulfametoxazol (800 mg), 2 tabletas 2 veces por día por lo menos durante 2 años, junto con ácido folínico (15 mg diarios por vía oral). 104 En pacientes alérgicos a las sulfamidas se puede usar minociclina, tetraciclina o penicilina oral.102,104

LINFOMA INTRAVASCULAR

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Signos piramidales

37%

Manifestaciones hipotalámicas

31%

Anormalidades de pares craneales

25%

Mioclonía

25%

Crisis epilépticas

23%

Miorritmia oculomasticatoria

20%

Ataxia

20%

Déficits sensitivos

12%

con gadolinio aunque no en todos los casos. 96 El diagnóstico diferencial radiológico debe hacerse con sarcoidosis, encefalitis límbica, histiocitosis, linfoma y enfermedad de Behçet.97 El LCR puede ser normal o mostrar aumento de células mononucleares y proteínas.98 El diagnóstico se basa en la detección por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del DNA del Tropheryma whipplei en el LCR o en la biopsia de intestino.99,100 La PCR en LCR es el método de elección y la biopsia de intestino delgado mostrando los bacilos PAS positivos es confirmatoria; sin embargo, la biopsia intestinal puede ser negativa hasta en un 30% de los casos debido a que la muestra puede ser no representativa, razón por la cual deben tomarse varias muestras de duodeno y yeyuno. 101,102

Tratamiento La EW con compromiso neurológico sin tratamiento generalmente resulta fatal, con una sobrevida media de 4 años. 103 Aunque no hay estudios controlados, el tratamiento con antibióticos puede estabilizar el cuadro neurológico.102

El linfoma intravascular (LIV) es una enfermedad linfoproliferativa de los linfocitos B, maligna y sistémica. 105 Las manifestaciones de esta enfermedad se deben a la oclusión de arteriolas, capilares y vénulas por linfocitos B.105 Aproximadamente, el 80% de los pacientes con LIV tiene compromiso del sistema nervioso central.105-107 El LIV puede afectar otros órganos como la piel, el riñón, el hígado, el pulmón, la próstata y la tiroides.105 Si bien en la mayoría de los casos los órganos hematopoyéticos no están afectados, ocasionalmente el LIV puede ocurrir en pacientes con historia de linfoma folicular o macroglobulinemia de Waldeström.108 La edad de presentación del LIV es alrededor de la sexta década de la vida. Se trata de una enfermedad muy grave: el 80% de los pacientes fallecen entre los 5 y 11 meses de su comienzo. Excepcionalmente pueden ocurrir remisiones espontáneas de los síntomas.109

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Cuadro clínico La forma de presentación clínica más frecuente del LIV es la DRP y ocurrre en el 75% de los casos. 110 También son frecuentes los síntomas focales secundarios a lesiones isquémicas multifocales (67 a 82% de los casos).111 En ocasiones puede registrarse la presencia de mioclonía planteando el diagnóstico diferencial con la ECJ. Otras manifestaciones del LIV incluyen encefalopatía subaguda, crisis epilépticas (25% de los casos), mielopatía, radiculopatías como un síndrome de cola de caballo, neuropatías, o miopatías. 111-113 Una característica importante del LIV es el carácter fluctuante de los síntomas, particularmente la demencia, la que a veces presenta remisiones espontáneas o resolución de los síntomas aun sin tratamiento. 111-113


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Diagnóstico Las manifestaciones de laboratorio más frecuentes en el LIV son anemia (45% de los casos), eritrosedimentación elevada (en el 75% de los casos) y aumento de la enzima lactato deshidrogenasa con niveles mayores de 250 U/L (en 85% de los casos). 114 El LCR muestra elevación de las proteínas en el 90% de los pacientes, y más del 50% tienen pleocitosis; sin embargo, sólo el 3% de los casos presenta células malignas.114

En la RM cerebral, los hallazgos más frecuentes son lesiones hiperintensas multifocales en secuencias T2, afectando predominantemente la sustancia blanca subcortical. En ocasiones pueden verse masas únicas o múltiples que pueden o no reforzar con gadolinio. Rara vez se observa refuerzo dural o leptomeníngeo. La secuencia DWI es la que tiene mayor sensibilidad para la detección de lesiones en la fase aguda mostrando la restricción de la difusión típica de las isquemias. La secuencia FLAIR brinda mayor utilidad en los estadios avanzados de la enfermedad al mostrar la magnitud del compromiso cerebral. Los hallazgos en la RM cerebral sugestivos de un LIV comprenden: 1) lesiones multifocales con difusión restringida en la secuencia DWI e hiperintensidad en T2 (sugiriendo isquemia o infarto); 2) refuerzo con gadolinio en la vecindad de las anormalidades presentes en T2 o DWI que persiste o aumenta en el curso de semanas o meses y 3) un patrón fluctuante de lesiones con resolución de algunas y aparición de otras en las secuencias DWI y T2. El compromiso de la médula espinal se caracteriza por la presencia de imágenes hiperintensas en T2. También puede haber refuerzo con gadolinio en la cola de caballo. 114-116 La LIV se asemeja clínicamente a la vasculitis. Frente a la sospecha diagnóstica de LIV, se debe efectuar una TC de tórax, abdomen y pelvis, biopsia de piel u otra víscera afectada. Debido a la falta de compromiso hematológico o de la médula ósea por el linfoma, el diagnóstico de LIV es frecuentemente tardío y requiere una biopsia cerebral. La biopsia de cerebro, que debe siempre incluir la leptomeninges, es necesaria si no hay otro tejido accesible. 114 Otra entidad, la granulomatosis linfomatoide, una enfermedad por linfocitos T, también afecta el sistema nervioso central y produce demencia, convulsiones e infartos multifocales. A diferencia del LIV, en el que

predomina el compromiso periventricular y de sustancia blanca, la granulomatosis linfomatoide tiende a afectar las leptomeninges y los vasos corticales superficiales, causando atrofia cerebral difusa sin compromiso de la sustancia blanca. 117

Tratamiento El tratamiento con corticosteroides suele acompañarse de una mejoría drástica aunque transitoria de los síntomas.118 El diagnóstico precoz seguido de una quimioterapia agresiva puede inducir remisiones y en algunos casos ser curativa. Las drogas que suelen asociarse son el metotrexato, la bleomicina, la doxorrubicina, la ciclofosfamida, la vincristina y la prednisona. 118,119 Sin embargo, en la mayoría de los casos, el LIV es una enfermedad de mal pronóstico y mortalidad alta. 109

SÍNTESIS • Muchas DRP se deben a causas potencialmente tra•

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tables. En todo paciente con DRP deben descartarse alteraciones metabólicas, infecciones y el estado de mal epiléptico no convulsivo. El diagnóstico etiológico de una DRP requiere la realización de una RM cerebral, un EEG, examen de LCR, búsqueda de autoanticuerpos y, en algunos casos, biopsia de cerebro y leptomeninges. El método más sensible para el diagnóstico de ECJ es la RM cerebral con técnica de difusión. Las descargas periódicas en el EEG ocurren en estadios tardíos, mientras que la elevación de proteína 14-3-3 en el LCR no es específica. Las encefalitis límbicas comprenden un amplio espectro. Las paraneoplásicas asociadas con autoanticuerpos contra antígenos intracelulares responden poco a la inmunosupresión. Por el contrario, las debidas a anticuerpos contra los canales de potasio o receptores del glutamato no siempre se asocian con neoplasia y responden favorablemente a la inmunosupresión. Las encefalopatías sensibles a los coricosteroides frecuentemente, pero no siempre, se asocian con anticuerpos contra la TPO o tiroglobulina. Sin embargo, dado que estos anticuerpos pueden estar presentes en sujetos normales, la correlación con el cuadro clínico es fundamental. El diagnóstico de APCNC se basa en la combinación de cefalea, encefalopatía y síntomas focales con cambios en la RM y alteraciones inflamatorias en el



LCR; la angiografía no es específica y para el diagnóstico definitivo se requiere una biopsia de cerebro y leptomeninges. • La enfermedad de Whipple puede afectar el sistema nervioso central en ausencia de compromiso intestinal; el diagnóstico se sospecha ante la presencia de miorritmia oculomasticatoria, parálisis de la mirada vertical, compromiso hipotalámico y ataxia. Para su confirmación se requiere PCR en el LCR para la Tropheryma whipplei y el hallazgo de bacilos en la biopsia de intestino delgado. • El linfoma intravascular puede confundirse con una vasculitis. El diagnóstico se sospecha por las características de la RM y la elevación de la enzima láctico deshidrogenasa en suero, pero para su confirmación es necesaria la biopsia cerebral y de leptomeninges.

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Demencia rapidamente progresivo.pdf

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