Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Estudios Superiores Zaragoza Alumna: Díaz Estrada Chairel Ivonne Equipo: 4 Grupo: 1602
Cuestionario de DISTRIBUCIÒN 1.-Defina brevemente Distribución de fármacos Distribución comprende los procesos de transporte del fármaco dentro del comportamiento sanguíneo y su posterior penetración en los tejidos, diluido en el agua intersticial y celular. Distribución.- Una vez que los fármacos han alcanzado la circulación se distribuyen por el organismo; sufriendo un transporte pasivo hacia todas las regiones del organismo. Por lo común la distribución es desigual por las diferencias en la perfusion sanguínea, el grado de unión de los tejidos, y las variaciones regionales de pH, las propiedades fisicoquímicas, etc. Debido a su tamaño molecular pequeño son capaces de salir de circulación por filtración capilar, para actuar sobre los tejidos. La distribución del principio activo es un fenómeno dinámico constituido por una fase de crecimiento y otra de disminución. Puede sufrir diversas influencias relacionadas con las etapas anterior y posterior (absorción y eliminación). En conjunto, el transporte de fármacos en la sangre es muy rápido. Los fármacos: Se encuentran disueltos en sangre o bien unidos a proteínas plasmáticas tales como las albúminas. Es la proteína circulante más importante en la fijación de muchos compuestos ácidos. Cuando son básicos, tienden estar unidos a una fracción de la globulina que aumenta con la edad. La interacción entre ellos, y un fármaco puede desplazar a otro. 2.-Describa brevemente los mecanismo de trasporte que llevan a cabo en las membranas celulares La membrana celular se considera constituida por dos estratos de moléculas lipìdicas, que tienen orientados todos los grupos polares hacia fuera y los grupos no polares hacia adentro, contactan entre si y están unidos por fuerzas de Van der Waals. Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan la membrana por difusión pasiva, por difusión facilitada o por transporte activo. Las de gran tamaño lo hacen por procesos de endocitosis y exocitosis. Difusión pasiva: La mayoría de los fármacos tienen un tamaño pequeñomediano que permite su paso a través de la difusión pasiva. Este es el sistema amas utilizado por ellos, haciéndolo a favor del gradiente electroquímico. El movimiento ocurre en dirección de la concentración menor del fármaco. Debido a que el movimiento es a través de las membranas lipoproteinitas, las substancias liposolubles se moverán a través de ellas con facilidad, en tanto que los compuestos hidrosolubles no cruzan. A si, las substancias no ionizadas tienen mayor probabilidad de cruzar membranas; toda vez que compuestos ionizados no atraviesan pasivamente. Con los ácidos débiles, su ionizacion disminuye cuando el pH decrece. Puesto que pueden existir diferencias de pH a través de las membranas. La forma no ionizada del agente equilibrara a cada lado de la membrana. La forma ionizada, que no cruza con facilidad la membrana, puede tener concentraciones diferentes en cada lado. Esto es por los diversos grados de ionizacion de un electrolito débil en soluciones de pH diferentes. Un acido decir se ionizara mas en el lado
alcalino de la membrana que en lado acido. Lo contrario es para las bases débiles. Estas diferencias de concentración se crean sin consumo de energía Difusión facilitada: Aunque el proceso utiliza un acarreador, no se requiere gasto de energía y por tanto, este transporte no puede ocurrir contra un gradiente de concentración. Es más rápido que la difusión simple para mover las substancias. Se realiza a favor del gradiente de concentración por lo que no requiere energía. Existen moléculas que se combinan con las drogas en cuestión y forman complejos que se difunden con mayor rapidez que los medicamentos libres solos a través de la membrana, para devolverlos al interior celular. Los principales fármacos que penetran a la célula por difusión facilitada son: • Aminoácidos del encéfalo (ej –L-dopa) • Compuestos similares a la adenosina • Antimetabolitos nucleótidos (usados en quimioterapia antiviral o contra el a cáncer). Transporte activo.- Es un proceso que requiere energía y puede mover una sustancia contra un gradiente de concentración o eléctrico. El movimiento es selectivo y puede saturarse es decir, exhiben una velocidad máxima de transporte). El fármaco atraviesa la membrana en contra del gradiente electroquímico, se utilizan una o más proteínas de membrana con función transportadora, y algunas con función enzimática. Puede ser bloqueada mediante inhibición metabólica o reducción de los niveles de (ATP), y es saturable. Es decir a partir de una determinada concentración no se incrementa la velocidad de transporte. Sustancias con estructura química parecida compiten con el sistema de transporte. Fármacos que se desplazan por transporte activo Penicilina por tubulos renales 5-fluorouracilio por el intestino Glucósido digitalíticos por el hígado Pentazocina y antagonistas narcóticos por leucocitos Endocitosis y exocitosis: Este termino un fenómeno por el cual las gotitas de líquido atraviesan las membranas celulares. Las drogas de peso molecular elevado penetran alas células por medio de endocitosis. Proceso mediante el cual las sustancias se engloban en la membrana celular; la vesícula así formada se desprende del resto de la membrana y es transportada al interior de la célula. La sustancia entonces puede ser liberada en el citosol mediante desintegración de la membrana de la vesícula (Ej vitamina B12) .Sin embargo, si ingresan cantidades grandes de sustancias extraña pueden agobiar al mecanismo protector lisosomico y salir a la circulación por exocitosis.
3.- Describa brevemente las propiedades y constitución de las principales barreras del organismo (hematoencefàlica y placentaria)
La penetración de los fármacos al SNC esta limitada por la barrera hematoenfàlica (BHE). Los capilares del sistema SNC están rodeados por las células gliales y en esta forma los poros son de menor tamaño. Por lo tanto, los fármacos que circulan en el plasma no pasan con libertad al líquido extracelular del SNC. Aunque el deslizamiento de los agentes hidrosolubles a través de los poros esta restringido, los liposolubles pueden moverse al interior del SNC por difusión a través de las membranas. La salida de los fármacos desde el liquido cefalorraquídeo (LCR) también esta restringida. Aunque los agentes lipofilicos pueden difundir del exterior, los hidrófilos deben removerse por procesos de transporte activo. Existe un mecanismo que secreta en forma activa aniones orgánicos, y otro que secretan también en forma activa aniones cationes orgánicos. Estos sistemas localizados en el plexo coroideo pueden remover las substancias del LCR y secretarlas al plasma. los mecanismo de trasporte activo del LCR es son semejantes al de los tubulos renales del riñón. Estos sistemas localizados Morfología de la (BHE) La base estructural esta conformada por la peculiar morfología del capilar sanguíneo. Su pared esta formada por a) un revestimiento endotelial continúo que consta de células endoteliales, están íntimamente adosadas sin dejar espacios intercelulares, B) Entre una y otra células existen las denominadas zònulas occlundens, que forman bandas que cierran herméticamente el espacio intercelular,c) membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor de la superficie basal del endotelio; d) una capa discontinua de pericitos, células en forma de araña cuyas prolongaciones citoplasmáticas siguen un curso circunferencial y, e) terminaciones aplanadas de las prolongaciones citoplasmáticas de la glia perivascular que se yuxtapone como las piezas de un mosaico para formar la envoltura glial perivascular que cubre el 85% de la superficie capilar. LA BARRERA PLACENTARIA: al contrario que a nivel del SNC en la placenta no existen Alteraciones morfológicas que dificulten en paso de fármacos al interior del embrión o feto. De hecho, el paso de fármacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario. Es por ello que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales. Los fármacos pasan a la circulación fetal han de atravesar la capa de las células tromboblastica s, de células mesenquimatosas y el endotelio, para lo que se aplican leyes de difusión pasivo: grado de lipofilia, grado de ionizacion, pH de la sangre materna y fetal, gradiente de concentración. El fármaco pasa de forma libre, no unido a proteínas. Dentro del feto, los fármacos se distribuyen de acuerdo con las características de los tejidos fetales. Tanto el hígado como la placenta fetal son capaces de metabolizar a los fármacos. 4.-Indique las propiedades fisicoquímicas de los fármacos que influyen para atravesar a cada una de las barreras. Dentro de estas comprende el peso molecular que condiciona el tamaño de la molécula, su carácter acido o básico y su pKa, que determina el grado de ionizacion y su coeficiente de distribución lípido/agua, que junto con el grado de ionizacion condiciona la liposolubilidad. De estas características dependen tanto el mecanismo por el cual se produce la absorción (difusión pasiva, transporte activo etc.)
5.-Indique las proteínas principales que se unen a los fármacos y la influencia de la estructura de estos últimos en la unión. La albúmina serica es la proteína plasmática más importante en relación a la unión con fármacos. Esta proteína fija muchos fármacos ácidos y cantidad menor de fármacos básicos. Otras proteínas plasmáticas, incluyendo la Bglobulina y una glucoproteina acida, se unen con fármacos básicos, tales como la tobucurarina y la quinidina. Estas dos ultimas proteínas están presentes en la plasma en concentraciones mucho menores a la que lo esta la albúmina serica. La cantidad de un fármaco ligado a una proteína depende de tres factores La concentración de fármaco libre Su afinidad por los lugares de unión La concentración proteica. La fijación de las proteínas al plasma influye en los procesos de las drogas en el cuerpo; solo la sustancia no unida, o libre, se difunde a través de paredes capilares, llega al sitio de acción y el cuerpo puede eliminarla. Por tanto, la unión a la albúmina disminuye la intensidad máxima pero prolonga la acción de muchos medicamentos. La existencia de la albúmina plasmática, de lugares de unión capaces de ligar muchos fármacos distintos, puede provocar una competencia entre ellos; es decir , la administración de la sustancia B puede reducir la capacidad de unión de las proteínas plasmáticas y por lo tanto, la concentración de la forma libre de un fármaco. 6.-Describa brevemente la relación entre la estructura química de un fármaco y su distribución en el organismos. Uniones covalentes: cuando dos átomos comparten electrones de valencia se dice que existe una unión covalente. Uniones no covalentes en ausencia de uniones covalentes se produce una interacción reversible entre los fármacos y los receptores. Los aspectos estructurales de un fármaco permiten tener alguna idea de la naturaleza de las uniones que es probable que formen con sus receptores. Uniones iónicas: los iones son entidades químicas que trasportan una carga neta negativa o positiva. Ej la acetilcolina, algunos fármacos están permanentemente cargados, muchos mas son ácidos y básicos débiles, que se ionizan en grados variables con los pH hallados en los líquidos biológicos. Uniones hidrogeno Ciertos números de interacciones relativamente débiles entre los fármacos y los receptores se deben a la falta de uniformidad de la distribución de los electrones dentro de las moléculas. En presencia de moléculas de agua se producen interacciones entre las áreas ricas de elecciones y pobre en electrones. Unión de Van der. Waals: La fuerza de atracción dependen en una forma critica de la distancia entre las moléculas. Con lo anterior podemos deducir que la estructura de las moléculas de los fármacos les son de utilidad para la unión de enlaces a proteínas o receptores que les ayudan dependiendo de el tipo de enlace y si es reversible o no para atravesar las membranas, también les ayuda a migrar de una zona a otra 7.-Describa brevemente el concepto de volumen aparente de distribución
Es un parámetro numérico representativo de la distribución de los fármacos. Puede definirse como el volumen hipotético del liquido en el que seria necesario disolver la cantidad total de fármaco que llega al organismo para conseguir en el una concentración de fármaco igual a la del plasma sanguíneo. Para obtener este valor, se supone que existe una distribución uniforme del fármaco en los tres compartimientos acuosos (sangre, espacio intersticial y espacio intracelular) y que e organismo se comporta como un recipiente con el liquido total de estos compartimientos, en el que se disuelve el fármaco. En modelo compartimental Vd.= cantidad total de fármaco que llega al organismo /concentración plasmática del fármaco (Cp) 8.- Describa los factores que afectan el volumen aparente de distribución Depende de las características fisicoquímicas del fármaco que condicionan su paso a través de las membranas, y por tanto su acceso al liquido plasmático (unos 3 l en adulto) , al liquido intersticial (12 l) y al liquido intracelular (40 l ); el peso del individuo , de aquí la conveniencia de expresar la dosis en dosis/Kg. en lugar de dosis total. La proporción del agua por kilogramo de peso, que en el recién nacido es de 85%, mientras que en el adulto es de 65% en algunos casos es mejor expresar la dosis por unidad de superficie corporal que por unidad de peso. La presencia de edemas, ascitis y derrame pleural aumentan la proporción de agua y por tanto el volumen de distribución, mientras que la deshidratación o la obesidad la disminuyen. Los factores que aumentan el Vd. disminuirán la concentración plasmática, y por tanto los efectos, principalmente de los fármacos que se unan poco a proteínas o a pépticos. El Vd será tanto menor respecto al volumen real cuanto mayor sea la unión a las proteínas del plasma. A la inversa, cuanto mayor sea la unión a los tejidos mayor será el Vd respecto al volumen real. 9.-Describe el perfil de distribución en el organismo de las sulfonamidas. Las sulfonamidas se distribuyen extensamente en todo el cuerpo y atraviesan con facilidad la barrea placentaria. En términos de dos a cuatro horas se observa el equilibrio con casi todos los tejidos. Con la dosis sistémica corriente los fármacos cruzan la barrea hematoencefàlica en grados diversos. Los niveles de sulfa en líquido cefalorraquídeo, pueden llegar a 80 por 100 de los que hay simultáneamente en el plasma. Los niveles del fármaco son aun mayores en líquidos pleural, peritoneal y articular, y dado que ellos por lo regular contienen mínimas concentraciones de proteína, hacen que parte del fármaco este en su forma activa y libre. Se unen a proteínas casi de forma directamente proporcional a la concentración de la albúmina plasmática. Su fijación proteínas- serica varia de 20-90%. 10.-Indica el procedimiento para el calculo de Kp (Constante de reparto)por cada organo y significado del mismo
Referencias Auram Gostein. Farmacología Ed. Limusa ,México 1979 Bevan John a. Fundamentos a la farmacología Introducción a los principios de acción de los fármacos. 2ª ed. Ed. Harla México 1982. Florez Jesús. Farmacología Humana, 2ª ed, Ediciones científicas y técnicas, S, A. España 1992 Mark H Beers, M. d,; Robert Berkow.M.D. et al. El Manual de Merck de diagnostico y tratamiento.10ª ed. Ed. Harcourt España 1999. Taylor Magali, N.F Reide Meter J.W. Lo esencial en Farmacología. España Smith C y Reynard A. Farmacología, Ed Medica panamericana, Argentina 1993 Kalant H y Roschlau Walter H.E. Principios de Farmacología Medica , 6ª ed, Ed Oxford University Prees, Mexico 1998.
