สารบัญ เร เร อง
หนา
1.
บทนเก ยวกั ยวกับช บชวเภสั วเภสัชกรรม ชกรรม และเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตร
2.
ป ั ัจจั จจัยทงช ยทงชวภพท วภพท มมผลต ผ ลตอกรดดซ ดซมของยในทงเด มของยในทงเดนอหร นอหร
3.
คณสมบั ณสมบัตตทงเคม ท งเคม ฟสกส ก ส ของยท มมผลต ผ ลตอกรดดซ ดซมย มย
4.
เภสัชจลนศสตร ชจลนศสตร ในประชกร และ Bayesian estimation
8
5.
แบบจลองทงเภสั ลองทงเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตร
10
6.
กรกระจยตัวของย วของย (Drug Distribution)
7.
กรกจัดย ดย (Drug Elimination)
8.
แบบจลองทงเภสั ลองทงเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรแบบหน แบบหน งสวน วน ( One compartment )
9.
แบบจลองทงเภสั ลองทงเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรแบบหลยส แบบหลยสวน วน ( Multi compartment )
1
……………………………………………… ………………………………………………
– –
4
………………………………….
………………………………………..
7
…………………………………………
…………………………………………..……………………… …………………………………………..………………………
………………………………..………………………
12
20
………………………………..…………………………………
26
…………………………
……………………….
34
……………..………………………………..
44
………..………………………………..……………………………….
51
10.
เภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรของกรให ของกรใหยโดยกรรั ยโดยกรรับประทน บประทน
11.
กรใหยซ ยซ กันหลยครั นหลยครัง
12.
ผลตภั ตภัณฑ ณฑยท ยท มมกรดั ก รดัดแปลงร ดแปลงรปแบบกรปลดปล ปแบบกรปลดปลอยตั อยตัวย วย
13.
ชวประส วประสทธ ทธผล ผล และ ชวสมม วสมมลของย ลของย
14.
เภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรแบบไม แบบไมเป เปนเสนตรง นตรง
15.
หลักกรปรั กกรปรับขนดยในโรคไต บขนดยในโรคไต และโรคตับ
16.
กรใหยแบบหยดเข ยแบบหยดเขหลอดเล หลอดเลอดด อดด ( IV infusion )
……………………….…………...…
………………………………..……………………….…...
………………………………..……………………….…..
………………………………..…………………….
17. Biopharmaceutic Classification System (BCS)
61 66 72 77
…..…………..……..…………………….
84
…..…………..……..……………….……….
86
…Wish you
luck
on
Comprehensive test
-1-
ชช บทนเขส สรยว รยว ชชวเภสัชกร ชกร และเภส และเภสััชจลนศสตร ชจลนศสตร By :
จตนพ ตนพนท นท ก ม (ทรย)
ชวเภสัชการ เภสัชการ (Biopharmaceutics)
มจดประสงค ด ประสงคศศกษาความสั ก ษาความสัมพั มพันธ นธระหวาง าง 1. คณสมบั ณสมบัตตทางเคม ท างเคมฟสกส ก สของยา ของยา ทให ใหเขาส สรรางกาย 2. Dosage form ท ธในการบรหารยา ซ ซงม งมผลตออั ออัตราเร ตราเรว และปรมาณของยาท าณของยาท ถกด ก ดดซ ดซมเข มเขาส สรรางกาย 3. วธ เปนการศกษาปั กษาปัจจัยดั จั ยดังต งตอไปน อไปน ยท มอทธพลตอความคงตั อความคงตัวของสารออกฤทธ วของสารออกฤทธ 1. ปัจจัยท ยทมมอทธพลตอการปลดปล อการปลดปลอยตั อยตัวยาออกจากผล วยาออกจากผลตภั ตภัณฑ ณฑ 2. ปัจจัยท 3. ปัจจัยท ยทมมผลตอ dissolution rate 4. ปัจจัยท ยทมมอทธพลตอการด อการดดซ ดซมยาเข มยาเขาส สรรางกาย การศกษาว กษาวจัจัยทางช ยทางชวเภสั วเภสัชการนั ชการนัน ใช - การทดลองในหลอดทดลอง (in vitro experiment) - การทดลองในส การทดลองในสงม งมชชวต (in vivo experiment) - การทดลองในคอมพวเตอร วเตอร (in silico experiment) เภสัชจลนศาสตร กษาถง เภสัชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) ศกษาถ
กระบวนการดดซ ดซม (absorption) - การกระจายตัว (distribution) บถาย าย (excretion) - การเกด metabolism - การขับถ โดยสามารถใชวธธ การศกษาว กษาวจัจัยได ยไดเชนเด นเดยวกั ยวกับการศ บการศกษาว กษาวจัจัยทางช ยทางชวเภสัชการ ชการ -
การศกษาว กษาวจัจัยทางช ยทางชวเภสั วเภสัชการม ชการมขอบเขตตังแต ง แตการเตร การเตรยมหรอพัฒนาเพ ฒนาเพ อให ใหไ ดเภสั ภ สัชภั ชภัณฑ ณฑจนถง กระบวนการท กระบวนการท ยาถกด กดดซ ดซมเข มเขาส สรรางกาย สวนขอบเขตของการศ วนขอบเขตของการศกษาว กษาวจัยทางเภสั ยทางเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรจะเร ะเร มจากกระบวนการท จากกระบวนการ ท ยาถกด กดดซ ดซมเข มเขาส ส รางกายจนถงกระบวนการท งกระบวนการท ยาถกขจั กขจัดออกจากร ดออกจากรางกาย
-2-
Biopharmaceutics
pharmacokinetics
Absorption X
X
X
X
X X
X
X
X
Drug X in formulation
X
X
Drug X in small solid
Drug X in
particulate form
solution form
Drug administration site (e.g. GI lumen)
e n a r b m e M
X
X
X
X
-Distribution -Metabolism -Excretion
X Drug X in systemic circulation
Systemic circulation
เภสัชจลนศาสตร Pharmacokinetics) เภสัชจลนศาสตรคลนนก (Clinical Pharmacokinetics)
คอการศ อการศกษาเภสั กษาเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรเพ อใช ใช อธ อธบายปรากฏการณทางเภสั ทางเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรในมนษย ษย อาจ ทาการศกษาได กษาไดในหลอดทดลอง มนษย ษย computer ศกษาในกล กษาในกลมประชาชน มประชาชน (population PK) และการ ตรวจตดตามระดั ดตามระดับยา บยา(therapeutic drug monitoring หรอ TDM) เพ เพ อปรับเปล บเปล ยนการรักษาด กษาดวยยา โดยเฉพาะยาท โดยเฉพาะยาทมม TI แคบ เชน digoxin, theophylline, phenytoin, carbamazepine, valproic acid และ ยาปฏชวนะในกล นะในกลม aminoglycosides การวัดระดั ดระดับความเข บความเขมขนของยา มักน กนาตัวอย วอยางท างท มาตรวจเป าตรวจเป น ตัวอย วอยางทางช างทางชวภาพ (Biological sample) เชน พลาสมา เล เลอด นาเหล อง ปัสสาวะ อ จจาระ จจาระ ฟัน กระดก แบบจาลองทางคณ าลองทางคณตศาสตร ตศาสตร
(Mathematical Models)
สามารถจาแนกแบบจาลองออกเปน 2 ประเภท 1. แบบจาลองของข าลองของขอม ล (model of data หรอ black-boxed model) เชน แบบจาลองทาง เภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรแบบดังเด ง เดม (classical compartmental pharmacokinetics models) แบบจาลองน จะใช จะใชอธบายพฤตกรรมทางเภสั กรรมทางเภสัช k จลนศาสตรของยาในร ของยาในรางกาย โดยสมมตววาให าใหยาเขาส สรรางกาย 1 (กลองท องท 1) ยาจะถกขจั กขจัดออกจากร ดออกจากรางกายดวยกระบวนการขจัด V ยา first-order ซ ซงม งมคคาคงท า คงท เทากั ากับ k (ตอชั อชั วโมง ว โมง หรอ hr ) e
d
-1
e
และมคาปร า ปรมาตรกระจายตัว (V ) ซ ซงในความเป งในความเปนจรง กระบวนการกาจัดยาในร ดยาในรางกายจะประกอบดวย กระบวนการ metabolism ของตับร บรวมกับการขั บการขับถ บถายออกทางไต ายออกทางไต และคาปร าปรมาตรท าตรท ใชช ในการละลายตั ในการละลายตัวของ วของ ยาท ยาท ไดจากการคานวณ านวณ d
-3-
-
ขอจากั ากัดในการประย ดในการประยกต กตใช ใชของแบบจาลอง สามารถนาไปประยกต กตในกล ในกลมประชากรอ มประชากรอ นๆได เชน ถาแบบจาลองพัฒนามา ฒนามา ไมสามารถน สาหรั าหรับผ บ ผป วยวั วยวัยผ ย ผใหญ จะไมสามารถใช สามารถใชทานายผ ป วยวัยเด ยเดกได กได
แบบจาลองของระบบ าลองของระบบ (model of system) เชน แบบจาลองทางเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรท ใชช หลักการทางสร กการทางสรรวทยา ทยา (physiologically-based pharmacokinetics models หรอ PBPK models) ตัวอย วอยาง าง แบบจาลองทางเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรท ใชชหลัลักการทางสร กการทางสรรวทยาของ ทยาของ 3, 3’, 4, 4’, 5pentachlorobiphennyl หรอ PCB 126 กดดซ ดซมเข มเขาส สรรางกายโดยวธธการรับประทาน PCB 126 จะถกด Rapidly Perfused เขาส สตัตับ เม เมอเข อเขามาอย มาอยในตั ในตับ สารนจะสามารถเก ด Slowly Perfused กระบวนการจับโปรต บโปรตนในตั นในตับ 2 ชนด คอ CYP1A1 และ Fat AhR สารพษน ษนถถ กขจั ก ขจัดออกโดย ดออกโดย mrp2 นอกจากน PCB PCB งอวัยวะต ยวะตางๆ างๆ 126 จะกระจายไปยังอวั Liver : 2.
Q R
Q R
Q S
Q S
Q F
Q F
Q L
Q L PCB 126-AhR
+AhR +AhR
PCB 126
PCB 126-1A2
Mrp2 Vmax Km
Oral dosing
GI tract
Feces
ตารางเปรยบเท ยบแบบจ ยบแบบจาลองทั าลองทัง 2 ประเภท แบบจาลองของข าลองของขอม ล (model of data)
แบบจาลองของระบบ าลองของระบบ (model of system)
เปนแบบจาลองท ลองท มงเน ง เนนถงความสามารถในการ งความสามารถในการ เปนแบบจาลองท าลองท นาส สงท งท มอย ยจร จรงเขาไปเปนสวนประกอบ วนประกอบ อธบายขอมลจากการทดลอง ลจากการทดลอง หรอปรากฏการณท ท ของแบบจาลอง สนใจ พารามเตอร เตอรทใช ใ ชจะไมมมค วามหมาย หรอไมมมอย ย มขอเดนเหน นเหนอกวาแบบจ าแบบจาลองข าลองขอมล จรงในทางกายวภาค ภาค ชวเคม สรรวทยา ทยา - สามารถทานายเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรในการบรหารยาท ม ขนาดต ขนาดตาๆ าๆ เปนท ทนนยม ยม เพราะงาย าย และไมซัซับซ บซอนมากนัก
-4-
และสามารถใชอธบายพฤตกรรมทางเภสั กรรมทางเภสัช - สามารถทานายเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรของวธธบรหารยา จลนศาสตรของยาท ใช ใชในทางคลนกในปั กในปัจจ บับันได นได - สามารถทานายเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรขามสปชสของ ข อง มากมาย ส สงม งมชชวต ไมสามารถน สามารถนาไปประยกต กตในกล ในกลมประชากรอ มประชากรอ นๆ บรษัทยาขนาดใหญ ทยาขนาดใหญใชเทคนคการสรางแบบจาลองน าลองนเพ เ พอลด อลด เวลา และตนทนในการพั นในการพัฒนายาใหม ฒนายาใหมทางคล ทางคลนนก
นอหร ปัจจัยทงช ยทงชวเภสัชกรท ชกรท มผลต ลตอกรด อกรดดซ ดซมยจกระบบทงเด นอหร (Biopharmaceutic Factors Affecting Oral Drug Absorbtion)
จากการศกษาทางช กษาทางชวเภสัชการ ชการ สามารถชวยพั วยพัฒนาร ฒนารปแบบยา ซ ซงได งไดผานการศ านการศกษาปั กษาปัจจัยดั ยดังน ง น 1. คณสมบั ณสมบัตตทางกายภาพ ท างกายภาพ และทางเคมของสารเคม ของสารเคมทน น ามาใชเปนตัวยาส วยาสาคั าคัญ (active ingredient) 2. ทางใหยา (route of drug administration) ท ทมมความเหมาะสมตอการรั อการรักษา 3. ระยะเวลาท ระยะเวลาท ต องการให องการให ยาออกฤทธ ยาออกฤทธ ในการรั ในการรักษา ณสมบัตตทางพ ท างพษว ษวทยา ทยา 4. คณสมบั 5. ความปลอดภัยของสารปร ยของสารปรงแตงยาท งยาท นามาใช มาใช 6. ผลของสารปรงแตงยา งยา และผลของรปแบบยาท แบบยาท มตอการปลดปล อ การปลดปลอยยาจากผล อยยาจากผลตภัณฑ ณฑยา ดกอนการด ดซ ดซมยา มยา กระบวนการท เกดก แตกตัว
ละลาย
เภสัชภั ชภัณฑ ณฑรปของแขง
ผงยาละเอยด ยด
แพร ดดซ ดซม
สารละลาย
เขาส สระบบไหลเว ระบบไหลเวยนทั ยนทั วร ว รางกาย
การแตกตัว (Disintegration) -
-
-
Immediate-release dosage form
สารออกฤทธ จะต จะตองสามารถแตกตัวเป วเปนผลอนภาคขนาดเล ภาคขนาดเลก
และปลดปลอยตั อยตัวยาออกมา วยาออกมา ยารับประทานในรปของแขงต งตองผานการทดสอบการแตกตั านการทดสอบการแตกตัวท วทกชน กชนด ยกเวนยาเมดท ดท ตองเค องเคยว ย ว นานตางๆ างๆ กอนกลน ยาเมดออกฤทธ ดออกฤทธ นาน นาน (sustained-release tablet) หรอยาออกฤทธ นานต การเตมสารย มสารยด (binder) มากเกนไป ทาใหยาแตกตัวไม วไมได ได จงออกฤทธ งออกฤทธ ไม ไมได ได
การละลาย (Disintegration)
คอกระบวนการท กระบวนการทยาจะเก ยาจะเกดการละลายในตัวท วทาละลาย เปล เปล ยนจากของแขงเป งเปนรปสารละลาย
-5-
การละลายเปนปัจจัยหน ยหนงท งท กาหนดวายาจะสามารถถ ายาจะสามารถถกด กดดซ ดซมได มไดในอัตราเร ตราเรวและปรมาณเทาไร าไร สมการท แสดงความสัมพั มพันธ นธระหวางอั างอัตราเร ตราเรวในการละลาย Noyes-Whitney equation เปนสมการท (dissolution rate) และปัจจั ยต ยตางๆท างๆท มอทธ ท ธพล
-
Noyes-Whitney equation
A bulk layer with conc (C)
โดย คออั ออัตราเร ตราเรวในการละลาย (dissolution A diffusion layer layer with conc (Cs)
rate)
คอค อคาคงท าคงท ของการแพร A คอพ อพนท น ท ผวของอน ว ของอนภาคยาในร ภาคยาในรปของเขง D
A particle with surface area (A)
คอความหนาของของชันไม นไมเคล เคล อนท นท (Stagnant layer) C คอระดั อระดับความเข บความเขมขนของยาหรอเทากั ากับความสามารถในการ บความสามารถในการ ละลายของยา C คอระดั อระดับความเข บความเขมขนของยาในสารละลายทังหมด งหมด h
s
จั ยท เก ยวของกั งกับค บคณสมบัตต ทางกายภาพ และทางเคมของยา ปัจจัยท
พนท นท ผว (A) : การลดขนาดของอนภาค ภาค ทาใหเพ พมพ ม พนท นท ผวสั ว สัมผั มผัสกั สกับตั บตัวท วทาละลายมากขน เพ เพม อัตราเร ตราเรวในการละลาย - ความสามารถในการละลายของยาในตัวท ความสามารถในการละลายของยาในตัวทาละลาย (C ) : ถายามความสามารถในการละลายใน สารนาในระบบทางเด นอาหารได นอาหารไดดททาใหอัตราเร ตราเรวในการละลายเพ ในการละลายเพมข ม ขน -
s
จั ยท เก ยวของกั งกับสภาพแวดล บสภาพแวดลอมของตัวท มของตั วทาละลาย าละลาย ปัจจัยท -
-
ปรมาตรของตัวท วทาละลายมผลตอความเข อความเขมขนรวมของระบบ (C) : การทานยาพรอมกับน บนาใน า ใน ปรมาณมากๆ จะทาให าใหคา C ลดลง อัตราเร ตราเรวในการละลายเพ ในการละลายเพมข ม ขน ลักษณะของการเคล กษณะของการเคล อนท นท ของตัวท วทาละลาย หรอตัวกลางในระบบ วกลางในระบบ จะเป จะเ ป นปั นปัจจัยก จั ยกาหนดคาความ าความ หนาของชันไม น ไมเคล เคล อนท นท (stagnant layer) การหมนวนของตั นวนของตัวท วทาละลาย หรอเกดการเคล การเคล อนท นทอย อยาง าง รวดเรวของตัวท วทาละลายเพ ละลายเพมมากข มมากขน จะทาใหความหนาของ stagnant layer (h) ลดลง อัตราเร ตราเรว ในการละลายเพ ในการละลายเพมข มขน
-6-
งกับร บ ร ปแบบยา ปแบบยา ปัจจัยท เก ยวของกั
ยาน าเช าเชอมและยาอ อ มและยาอลกเซอร ไมตตองผานการละลาย านการละลาย เพราะเปนสารละลาย ยาจงพร งพรอมถกด กดดซ ดซมทั มทันท นท ยาน าแขวนตะกอน าแขวนตะกอน อย อยในร ในรปอนภาคของแข ภาคของแขงขนาดเล งขนาดเลก ตองผานกระบวนการละลายก านกระบวนการละลายกอน อน ยาแคปซ ล ผงยาบรรจในแคปซ ในแคปซลท ลท มสวนประกอบเป ว นประกอบเปนเจลาตน (gelatin) ซ ซงแตกตั งแตกตัวได วไดเรวเม เม อสัมผั มผัสกั สกับ gastric juice ทาใหเกดการปลดปลอยยาในร อยยาในรปผงยาละเอยดไดอยางรวดเร างรวดเรว ยาเมด การผลตต ตตองมการเต การเตมสารย มสารยดเกาะ ดเกาะ เม เม อรับประทานจ บประทานจ งต งตองเกดการแตกตัว แลวเกดการละลาย จากนันจ น จงถ งถกด กดดซ ดซมได มได
เรยงลาดับการออกฤทธ บการออกฤทธ เรเรยงจากเรวไปชา คอ ยานาเช าเช อมและยาอลลกเซอร กเซอร > ยานาแขวนตะกอน > ยาแคปซล > ยาเมด
รปผล ปผลก และร ปอสัณฐาน ปอสัณฐาน (Crystalline & Amorphous form)
ผงของยาบางชนดสามารถอย ดสามารถอยได ไดหลายรป ทัทังในร ง ในรปของผลก(Crystalline form) และรปอสันฐาน นฐาน ซงร งรปอสัณฐานจะม ณฐานจะมความสามารถในการละลายท วามสามารถในการละลายท เรวกวา (Amorphous form) ซ สาหรับยาชน ดหน ดหนงอาจม งอาจมรปผลกได กไดมากกวาหน าหนงแบบ งแบบ เรยกวา พหสัสัณฐาน ณฐาน (polymorphism) เม เม อ โมเลกลของยาอาจม ลของยาอาจมการเรยงตัวในโครงสร วในโครงสรางผลกท กท แตกตางกั างกัน เกดรปแบบผลกท กท ตางออกไปได างออกไปได พหสัสัณฐานท ณฐานทาใหคณสมบั ณ สมบัตตทางเคม ทางเคมฟสกส ก สของยาท องยาท มโครงสร ครงสร างทางเคม างทางเคมเหมอนกัน แตอาจม อาจม บางอยางต างตางกั างกันได นได ไดแก - ความสามารถในการละลาย (Solubility) ตราเรวในการละลาย (dissolution rate) - อัตราเร - ความหนาแนน (density) - จดหลอมเหลว ดหลอมเหลว (melting point)
-7-
By :
จรพงษ รพงษ เกดฤทธ ดฤทธ (เทรน)
ต ทางเคม คณสมบั ณสมบั ทางเคม – ฟ สกส กส ของยาท ของยาท มผลต ลตอการด อการดดซ ดซมยา การดดซ ดซมยา มยา หมายถง การทยาสามารถผ ยาสามารถผานจากตาแหนงท ใหยาเข ยาเขาส า ส กระแสโลห ระแสโลหตได ปัจจัยเช งฟสกส ก สท ม ผลตอการด ดซ ดซมยา มยา การดดซ ดซมท มท ชาเน เ น องจากจะตองละลายนาก อนด อนดดซ ดซม ของแขง (solid) – ไดแก ยาเมด มการด ดซมได มไดเรวท ท สด ของเหลว ( solution solution ) – ไดแก syrup, elixir สามารถดดซ ดซมช มชาไดชาเพราะตองรอใหสารท ารท เคลอบละลายกอน อน ยาเคลอบ (coated tablet) – จะดดซ
ดซมได มไดชากวายาประเภท ายาประเภท solution ยาน าแขวนตะกอน าแขวนตะกอน (suspension ) - จะดดซ vehicle ของยา - น นามั นจะด นจะดดซ ดซมได มไดชากวาน านา เชน penicillin ในนาด า ดดซ ดซมได มไดเรวกวาในน าในนามั า มัน ปัจจัยเช งเคมท ม ผลตอการด ดซ ดซมยา มยา
ยาสวนใหญ วนใหญมมคณสมบั ณ สมบัตตเป เ ปนกรดออนหร อนหรอเบสออน อน ความสามารถในการแตกตัวเป วเปนสภาพ ion ขนกั บ คา pKa
คา Ka คอ สัมประส มประสทธ ทธ ของการแตกตั ของการแตกตัวของกรด วของกรด +
HA
H
คา
pKa = - log Ka
-
+ A
ดังนั งนัน คา Ka ต ตา คา pKa สง กรดออน อน ดดซ ดซมได มไดด ไมเก เกดประจ ยาจะแตกตัวได วไดไมดด เชน ยา ท ท ม Ka = 1.9 x 10 จะแตกตัวได วไดดกว ก วา Ka = 7 x 10 (ในกรณท ย าแตกตั าแตกตัวในกรด) วในกรด) เมออย อ อย ในสารละลายตัวกลางท นสารละลายตัวกลางทมม pH เทากัน กัน -5
-10
ยาท ยาท เปป นกรดท นกรดท มคค า pKa ต ตา จะแตกตัวเป วเปนไอออนไดดกว ก วากรดท ากรดท มคค า pKa สง (เน (เน องจากม ความเปนกรดท กรดท แรงหรอแกกว กวา)า) ยาท เปป นเบสท นเบสท มคค า pKa สง จะแตกตัวเป วเปนไอออนไดดกว ก วาเบสท าเบสท มคา pKa ต ตา (เน (เน องจากม ยาท ความเปนเบสท เบสทแรงหร แรงหรอแกกว กวา)า) ความสามารถในการละลายของตัวยาในไขมั ความสามารถในการละลายของตัวยาในไขมัน : ยาท ยาทมมคณสมบั ณ สมบัตตในการละลายในไขมั ใ นการละลายในไขมันท นท ด กดดซ ดซมผ มผานเซลล านเซลลเมมเบรนท ดกว ก วา (ม lipophilicity) จะถกด นาหนั า หนักโมเลกล (Molecular weight) : ยาท ยาท มนาหนั กโมเลก กโมเลกลต ลตา จะถกด กดดซ ดซมได มไดดกวา ประจ (Polarity) : ยาท ยาท มความเป วามเป นขั นขัวน ว นอย จะถกด กดดซ ดซมได มไดดกว ก วายาท ายาท มความเป วามเป นขั นขัวส ว สง
-8-
เภสัชจลนศาสตร ในประชากร ชจลนศาสตร ในประชากร Traditional Pharmacokinetic Approaches Pharmacokinetic Approaches (Two stages approach)
เปนการศกษาค กษาคา PK parameter จากระดับยาท บยาท เวลาตางๆ างๆ ของแตละคน ละคน เพ เพอหาค อหาคาเฉล าเฉล ยและคา เบ เบยงเบนมาตรฐานของกล ยงเบนมาตรฐานของกลม ขอจากั ากัด •
•
•
•
•
•
กาหนดรปแบบการศกษาท กษาทเข เขมงวด เชน ลักษณะประชากร กษณะประชากร ทัทังข ง ขอมลพ ล พนฐาน (อาย นนาหนั า หนัก) ก) ขอมล คลนนก (คาการท าการทางานของไต) กาหนดรปแบบการใหยาอยางแน างแนนอน นอน กาหนดจานวนและเวลาในการเก านวนและเวลาในการเกบตัวอย วอยางเล างเลอด ตองการเกบตัวอย วอยางจากผ างจากผ ป วยแตละคนหลายๆ ละคนหลายๆ เวลา ขอมลอาจไม ลอาจไมสามารถน สามารถนาไปใชในผ ป วยท วยท แตกตางจากกล างจากกลมศ มศกษา กษา ปัญหาด หาดานจรยธรรม ธรร ม (ผ ส งอาย ง อาย เดก ผป วยวกฤต)
Population Pharmacokinetic Approaches Pharmacokinetic Approaches
จะม จะมงเน งเนนศกษาไปท กษาไปทกล กลมประชากรท มประชากรท สนใจ ไมมองแต มองแตละบ ละบคคลก คคลกอน อน โดยรวบรวมขอมลท ลท ไดจากแต ละคนมาวเคราะห เคราะหรวมกัน และหาคาเฉล าเฉล ยของพารามเตอร เตอรของกล องกลมประชากร มประชากร (typical values) และศกษา กษา ความแปรปรวนท ความแปรปรวนท เกดขน ขอดของการศ ของการศกษา กษา •
•
•
•
•
ใชขอมลจากการปฏ ลจากการปฏบัตตงานจร ง านจรง (แฟ (แฟ มประวัตต TDM) ขอมลท ลท ไดเปป นข นข อม อมลจากผ ลจากผ ป วย วย และลด คาใช าใชจายในการศ า ยในการศกษา กษา ตองการตัวอย วอยาง าง 2-3 ตัวอย วอยาง าง (sparse data) จากแตละราย ละราย มความย ความยดหย หยนส นสงทั งทังแบบแผนการให ง แบบแผนการใหยาและการเกบตัวอย วอยาง าง สามารถปรับเปล บเปล ยนวธธการใหยาได ระหวางการศ างการศกษา กษา ลดปัญหาดานจรยธรรม ศกษาได กษาไดวาปั าปัจจัยใดม ยใดมผลตอค อคาพาราม าพารามเตอร เตอร รวมทังศ ง ศกษาถ กษาถงค งคา interindividual และ intraindividual variability ได
-9-
ขอจากั ากัดของการศกษา ของการศ กษา •
•
•
ใชจานวนตัวอย วอยางมากกว างมากกวา (อยางน างนอย 50 คนขนไป) น ไป) เพ เพ อความแมนย นยาของขอมล ใชเวลาในการศกษาค กษาคอนข อนขางนาน ขอมลระดั ลระดับยาท บยาท ไดมผลต ผ ลตอค อคาพาราม าพารามเตอร เตอร เชน ระดับก บกอนให อนใหยาครังถั ง ถัดไป ดไป จะเป จะเป นตั นตัวแทนท วแทนทดดของ ข อง งใหยา เปนตัวแทน วแทน Vd CL, หลังให
Nonlinear Mixed-Effects Modeling
1. 2.
เปนรปแบบของสถตท ท ประกอบด ป ระกอบดวยสวนของ วนของ fixed effect และ random effect ท สัมพั มพันธ นธกับปั บปัจจัยท ยท มผล Fixed effect parameters, : คอ mean parameters ท Random effect parameters เปนตัวแปรท วแปรท แสดงใหเหนถ นถงปั งปัจจัยของความแปรปรวน ยของความแปรปรวน ม 2 ชนด - Interindividual variability ( ): ความแปรปรวนของ PK parameter ระหวางบ างบคคล คคล เปน ความแตกตางของ างของ parameter แตละคนจากค ละคนจากคาของประชากร าของประชากร - Intraindividual variability ( ): ความแปรปรวนของความเขมขนภายในบคคล คคล ณ เวลาตางๆ างๆ และทาใหความเขมขนท ท วัดได ดได ตางจากท างจากท คานวณได านวณได k
2
2
Bayesian estimation
เปนวธธการคานวณระดั านวณระดับยาในเล บยาในเลอดโดยไมตตองรอใหถงสภาวะคงท ง สภาวะคงท สามารถลดปัญหาจากการท ญหาจากการท ผป วยม compliance ท ท ไมดดจากการใช จ ากการใช ยาได ยาได เหมาะส เ หมาะสาหรับการประเม บการประเมน dose ยาท ยาท เหมาะสมในแตละบ ละบคคล คคล โดยสมการนจะม จะมความเหมาะสมกับผ บ ผป วยท วยท มลักษณะใกล กษณะใกลเคยงกั ยงกับกล บกลมประชากรท มประชากรท เคยมการศ ารศกษา ก ษา โดยม สมการท สมการท ใชชอธบายดั ายดังน งน
SS
steady state
(จานวนจดท ดท วัดระดั ดระดับยาในเล บยาในเลอด) (จานวนพารามเตอร เตอรท วัด) ด) (ระดับยาในเล บยาในเลอด ณ จดๆนั ดๆนัน) น) (ระดับยาในเล บยาในเลอดท ดทได ไดจากคาของประชากรทั าของประชากรทั วไป) ว ไป) (สวนเบ วนเบยงเบนมาตรฐานของระดั ยงเบนมาตรฐานของระดับยาในเล บยาในเลอด) (คาพาราม าพารามเตอร เตอรทได ไ ดจากประชากรทั วไป) ว ไป) (คาพาราม าพารามเตอร เตอรของตัวผ ว ผป วย) วย) (สวนเบ วนเบยงเบนมาตรฐานของค ยงเบนมาตรฐานของคาพาราม าพารามเตอร เตอรประชากรทั ระชากรทัวไป) วไป)
-10-
แบบจาลองทางเภสั าลองทางเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตร แบงเป งเปน 2 แบบ ดังน งน 1-compartment model
ใชในกรณท ย ามอัตราการแพร ตราการแพรกระจายไปยังส งสวนต วนตางๆ างๆ ของรางกายไดอยางรวดเร างรวดเรวจาก central compartment (Vc) ไป ยัง peripheral compartment (Vt) คา volume of distribution ท ท จะใช ะใชในการอธ นการ อธบายการกระจายของยาดั ายการกระจายของยาดงกล งั กลาว าว กจะมแค แคคคา เดยว ยว กราฟระหวางระดั างระดับยาในเล บยาในเลอดกับเวลาก บเวลากจะเปนเสนตรง
2-compartment model
ใชในกรณท ย ามอัตราการแพร ตราการแพรกระจายจาก Central compartment ไปยัง Peripheral compartment ท ทชชา จะ ประกอบไปดวย 2 phase ยอยๆดั อยๆดังน งน Distribution phase – จะเปนชวงท วงท ยากระจายตั ากระจายตัวออกจาก วออกจาก Central compartment ไปยัง Peripheral compartment อยางรวดเร างรวดเรว ทาให าใหระดับยาในกระแสเล บยาในกระแสเลอดลดลงอยาง าง รวดเรวดวยเชนกั นกัน วงทยากระจายตั ยากระจายตัวได วได Elimination phase – จะเปนชวงท สมบรณ รณ และถกก กกาจัดออกจากร ดออกจากรางกายแบบ First order Mean Residence Time
คอ ระยะเวลาโดยเฉล ระยะเวลาโดยเฉล ยของยาท ของยาท สามารถคงอย ามารถคงอยในร ในรางกาย โดยขนอย นอย กักับปั บปัจจัยหลายประการภายใน ยหลายประการภายใน ตัวของมน วของมนษยเช ษย เชน ขนาดของรางกาย ขนาดของยาท ขนาดของยาท ใหห เขเข าไป าไป และระยะเวลาท และระยะเวลาท ใชชในการท นการ ทาปฏ าปฏกกรยาตางๆ างๆ ภายในรางกายจนถกก กกาจัดออกไป ดออกไป ตามสมการดังต งตอไปน อไปน MRT =
-11-
การใหยาทาง IV bolus MRT =
การใหยาโดยวธธรับประทาน MRT =
นอกจากนสามารถใช สามารถใช
MRT
ในการคานวณหา านวณหา
Vd
ทท steady state (Vss)
Vss = MRT x CL
-12-
By :
มัลล ลลกา กา ชานาญเส านาญเสอ (ม น) น)
การกระจายยา (Drug Distribution)
กระบวนการ pharmacokinetic ประกอบดวย 4 กระบวนการหลักๆ กๆ คอ -
Absorption
-
Distribution
- Metabolism
-
Excretion
การจับกั การจับกันของโปรต นของโปรตนและยา นและยา เม เม อมการดดซ ดซมยาเข มยาเขามาอย มาอยในเล ในเลอดแล อดแลว จากนัน >>> ยาจะบางสวนจะเข วนจะเขาจับกั บกับพวก บพวก protein ได ได เปน Drug-protein complex และจะมยาบางสวนท วนท ไมได ไดจับกั บกับ protein ( ยาท ยาท มันสามารถเคล นสามารถเคล อนท นท ไปท ปท ไหนก ได ) เรยกวา Free drug ซ ซงจะกระจายตั งจะกระจายตัวเข วเขาไปอย ไปอยในเน ในเนอเย อ เย อตางๆ างๆ แลวจับกั บกับพวก บพวก target molecule เชน ผ ลทางเภสัชว ชวทยาเก ทยาเกดขน receptor หรอ enzyme แลวทาใหมผลทางเภสั เม เม อ Protein กับยาจั บยาจับกั บกัน จะอย จะอยในสภาพท ในสภาพท เปป นสมด นสมดล คอ Free Drug + Free Protein
Drug-Protein complex
จะเหนว นวา สมดลดั ลดังกลาว สามารถเปล สามารถเปล ยนกลับไปมาได โดยเวลาท บไปมาได โดยเวลาท ใชในการเปล ในการเปล ยนกลับไปมา บไปมา บท ต ากว ากวาว าวนาท นาท) complex สามารถแยกออกกลายเปน free drug และ free drug ก คอนขางสัน ( ระดับท สามารถจับกั สามารถจับกับบ Protein กลายเปน complex ได ระดับของ บของ free drug จะเปนตัวแทนของผลทางเภสั วแทนของผลทางเภสัชว ชวทยา ทยา แต แต !!! ระดับยาในเลอดท ไดจากการ !!! ระดับยาในเล ตรวจวัดในห ตรวจวัดในหองปฏบับัตการ การ จะมผลรายงานออกมาเป ผลรายงานออกมาเปน Total drug concentration คอ ระดับยารวม ระดับยารวม ทั งหมดท ง หมดท มมอ ย ในเลอด (ทั งร ง ร ป ป bound drug และ free drug )
Total drug concentration (Ctotal) = Cbounds + Cunbound
โดย
Cbounds Cunbound
หมายถง ความเขมขนของยาท ของยาท จับอย บอยกักับ protein หมายถง ความเขมขนของยาท ของยาท ไมจัจับกั บกับ protein (free drug) ฉะนัน Ctotal กคอ
Drug-protein complex + free drug
นั นเอง น เอง
-13-
โดยมากแลวเราจะเรยกเปน ระดับยาในเล บยาในเลอด แตจร จรงๆแลวเปนคา ระดับยาใน ระดับยาใน plasma คอ ไมรวม ปรมาตรในสวนของเมดเล ดเลอดแดง
ยาเม ยาเม อเขเขาไปในเลอดแลว จะมการจับกั บกับ protein ซ ซง protein ท ทจัจับกั บกับยาในเล บยาในเลอดหลักๆ กๆ มอย ย 3 ตัวด วดวยกัน คอ Albumin
เปนโปรตนหลั นหลักท กท มปรมาณอย าณอยมากในร มากในรางกาย ซ ซงในโมเลก งในโมเลกลของ ลของ Albumin มตาแหน า แหนงท งท สามารถจับกั บกับ โมเลกลต ลตางๆได างๆได 6 ตาแหน าแหนง คอ ตาแหน าแหนง จับกับ พวก long chain fatty acid อดแดง แลวตัวต วตน าแหนง จับกับ บกั บ bilirubin ( ซ ซง bilirubin ไดมาจากการทาลายเมดเลอดแดง 1 ตาแหน 2
กาเนดของมั ดของมัน คอ ฮม ( Heme ) ) ** 2
ตาแหนงน ไมไดมาเก มาเกยวข ยวของกับการจั องกับการจับกั บกับยา บยา **
อก 3 ตาแหน าแหนงท งท เหลอจะแบงออกเป งออกเปน 2 Type ซ ซงจะ งจะจับกับยาท จับกับยาท มม ฤทธ เปน กรด Type 1 Type 2
จับกั บกับยา บยา พวก warfarin, sulfonamide, phenytoin และ valproic acid จับกั บกับพวก บพวก benzodiazepine, ibuprofen, probenecid, penicillin
ยาท ยาท สามารถเกด interaction กันได นได ในเร ในเร องของ protein binding คอ มการไลท ท ตัวยาออกมาจากโปรต วยาออกมาจากโปรตน ในกรณทเราใช เ ราใชยารวมกัน โดยจะเก โดยจะเกด interaction ไดเฉพาะกั เฉพาะกับยาท บยาทจับในต จับในตาแหนงหรอ binding site ทเป เ ปน type
เดยวกันเท ยวกันเทานั น
*** Albumin
จับกับยาท จับกั บยาท มมคณ สมบัต เปนกรด ***
Alpha1-acid glycoprotein
เปนโปรตนพวก นพวก acute phase reaction หมายถง ในสภาวะท รรางกาย งในภาวะปกต ระดับของมั บของมันค นคอนข อนขางต งตา เกดการอักเสบระดั ดการอักเสบระดั บของโปรตนตัวน นตัวน จะส จะส ง ซ ซงในภาวะปกต ช ช อมันบอกว นบอกวาเป าเปน acid (ตัวมั วมันเป นเปนกรด) ดังนั งนันมั น มันจะจั นจะจับกั บกับยาท บยาท มคณสมบั ณ สมบัตตเป เ ปน base ม binding site แคตตาแหนงเด งเดยว ยว ยาท ยาท มคณสมบั ณ สมบัตตเปเ ป นเบส นเบส เชน disopyramide, ligdocaine alpha1-acid glycoprotein
*** alpha1-acid glycoprotein
จับกับยาท จับกับยาท มม ค ณ สมบัต เปนเบส ***
-14-
Lipoprotein
การท ยาจะจับ ยาจะจับ lipoprotein เกดจากการท ดจากการท ยาสามารถเขาไปละลายในส ยาสามารถเขาไปละลายในสวนไขมันของ lipoprotein
กษณะท ไม specific) ระดับของ บของ lipoprotein คอนข อนขางท งทจะเปล จะเปล ยนแปลงได นแปลงไดงาย แตกตางกั างกับกรณ บกรณของ ได(เปนลักษณะท albumin
และ
alpha1-acid glycoprotein
(เกดการเปล การเปล ยนแปลงได นแปลงไดในกรณท มการอักเสบ) กเสบ)
( )
Fraction unbound fu
) หมายถง สัดสวนของยาท ไม ไ มจับกับโปรต น
(
fu fraction fraction unbound
Fraction unbound (fu)
= Unbound Unbound drug concentration Total drug concentration
แยกใหออกระหวาง าง unbound drug concentration (C ) และ fu *** งใหยามาก ระดับยาในเล บยาในเลอดกจะมากขน C เปล ยนแปลงไดตามขนาดยา ยนแปลงไดตามขนาดยา ย ยงให - C กจะเปล จะเปลยนแปลงตามสั ยนแปลงตามสัดส ดสวนของยาท วนของยาท จับและไม บและไมจัจับกั บกับโปรต บโปรตน ว ๆไป มบางกรณ บางกรณท fu ไมคงท คงท มการเปล ารเปลยนแปลงได ยนแปลงได ย ยงยาจั งยาจับกั บกับ - fu จะคอนขางคงท สาหรับยาทั วๆไป โปรตนได นไดดมาก ม าก fu จะย จะยงน งนอยลง (เพราะ C ลดลง) ท าให fu เปลยนแปลงได ย นแปลงได สาเหตคคอ >> กรณทท ดสวนของยาและโปรต วนของยาและโปรตนท นท มอย ยในร ในรางกายเปล งกายเปล ยนไป 1. สัดส นเปล ยนไป 2. ปรมาณของโปรตนเปล นตอยาเปล อยาเปล ยนไป 3. Affinity ของโปรตนต ***
unbound
unbound
unbound
unbound
1.
สัดสวนของยาและโปรต น องยาท จับกั บกับ albumin โดยทั วๆ ว ๆ ไป ระดับยาท บยาท ใหหผลในการรั กษาของ กษาของ กรณของ albumin >> ในกรณของยาท
ยา จะม therapeutic level คอนข อนขางต งตาเม าเม อเปรยบเทยบกับปร บปรมาณของ albumin ท ท มอย ยในร ในรางกาย เพราะใน รางกายม albumin อย อยเยอะ เยอะ ดังนั งนันกรณ น กรณ ยาท มม therapeutic level ต า ..... ( เพราะ fu
= Cunbound / Ctotal
)
Cunbound
จงเป งเปนสัดสวนกับขนาดยา และ
fu
จะเปนคาคงท
-15-
มยาบางตัวท วท ม therapeutic level คอนข อนขางสง เม เม อเทยบกั ยบกับปร บปรมาณ albumin อาจจะทาให าใหเกดการ อ อมตั มตัว(ว(saturation) ของการจับกั บกันระหว นระหวางยาและ างยาและ albumin ได ได ยาท มม therapeutic level คอนขางส น ตาม Dose แตไมไดเพ มขนใน น ใน ง ..... Cunbound จะเพ มขนตาม เพมมากข มมากขน สัดส ดสวนของยาท วนของยาท ไมจัจับกั บกับโปรต บโปรตนก นกจะเพ ะเพม ลักษณะท กษณะท เปป นสัดส ดสวนกัน fu จะเพ มขน ย ยง Dose เพ
มากขนตาม Dose,
Cunbound
กเพ พมข มขนแบบไม น แบบไมเป เปนสัดส ดสวน วน
นตัวน วนมม ปรมาณต าณต าในรางกาย สาหรับยาทั บยาทั วไปท ว ไปท จับ กรณของ alpha1-acid glycoprotein >> โปรตนตั กับโปรต บโปรตนตั นตัวน วน คา therapeutic level มสัดสวนคอนขางส งเม นมนอย) เกด งเม อเทยบกับโปรต บกับโปรตน (โปรตนม น เม อใหขนาดยาท เพ มขน saturation ได หมายความวา fu จะเพ มขนเม 2.
การเปล ยนแปลงของปร ยนแปลงของปรมาณโปรตนท นท มมอ ย ในเลอด
ปกตมมปรมาณสงในร งในรางกาย แตในกรณ ในกรณท ค นไข นไข เปเป นโรคตั นโรคตับหร บหรอโรคไต จะมปรมาณของ albumin ลดนอยลง ไมมมผลต ผ ลตอ C ดังนั งนัน fu , C แตไม กรณ Albumin Albumin จะทาให C มน อยในรางกาย แตในกรณ ในกรณท ม การอั ก ารอักเสบจะม กเสบจะมปรมาณเพ าณเพมข มขน Alpha1-acid glycoprotein ปกตม Albumin
bound
total
unbound
าให Cbound , Ctotal แตไม ไมมมผลตอ Cunbound ดังนั งนัน fu กรณ Alpha1-acid Alpha1-acid glycoprotein จะทาให 3.
การเปล ยนแปลงของการจับกั ยนแปลงของการจับกับโปรต บโปรตนของยา นของยา
จะเกดไดในกรณ protein binding drug interaction หรอในโรคไต โปรตนในพลาสมาของคนไขจะม ความชอบในการจับกั บกับ phenytoin ลดลง ทาให fu เพ เพมข มขน
อันตรก รรยาระหวางยาตอการจับกั บกันของโปรต นของโปรตนและยา นและยา (protein binding drug interaction) protein binding drug interaction
จะมความสาคัญในกรณ ญในกรณท ย าจับกั บกับโปรต บโปรตนได นไดดมากๆ ม ากๆ (ม fu
ต ตาๆ) าๆ) กรณท fu > 0.5 protein นก protein binding drug interaction จะมผลนอยมากในทางคลน
-16-
าให C กรณท เกด protein binding drug interaction จะทาให
unbound
ในระยะแรก แตหลั หลังจากนั งจากนันจะ น จะ
เกดการปรับตัว ทาให free drug กระจายส กระจายสเน เนอเย อ เย อและถกก กกาจัดเพ ดเพมมากข มมากขน ทาให C
unbound
ปกต ( C
unbound
คงท คงท ) แต
Ctotal
ลดลงเทาภาวะ าภาวะ
ดังนั งนัน fu จะเพ จะเพมข มขน
Drug concentration (mg/L) 2.5 2.0
1.5 Total
1.0
0.5 0.050 Unbound
0.025 0 0
2
4
6 Time (days)
8
10
การกระจายตัวของยา วของยา (Drug Distribution) หลังจากท งจากทยาถ ยาถกด กดดซ ดซมเข มเขาส สกระแสเล กระแสเลอดแล อดแลว ยาจะเคล ยาจะเคล อนท นท ไปยังบร งบรเวณตางๆของร างๆของรางกาย ขันตอนน น ตอนน เรยกวา การกระจายตัวของยา วของยา ปรมาตรการกระจายยา (volume of dristribution )
การหาปรมาตรการกระจายยาทาไดโดยใหยาปรมาณท แนนอนเข นอนเขาไปในรางกายทาง IV แลวทาการ การวัดความเข ดความเขมขนของยาในเลอดท อดทเวลาต เวลาตางๆ างๆ (หลังจากการกระจายยาสมบ งจากการกระจายยาสมบรณ รณแลว) นาคาความเข าความเขมขนในรป บเวลา จะไดกราฟเสนตรงออกมา แลวลากเสนตอกราฟหาจ อกราฟหาจกตั กตัดแกน ดแกน y จะไดความเขมขนของ log มา plot กับเวลา ยาในเลอดท ดท เวลา 0 าการหาความเขมขนของยาในเลอดท ดทเวลาต เวลาตางๆ างๆ ไดผลดังร งรป ตัวอย วอยาง ใชยาขนาด 200 mg แลวทาการหาความเข
-17-
( )
Conc. mg/L
อัตราการกระจายยา
การแพรเปนกลไกหลักในการกระจายยาเข กในการกระจายยาเขาส สเน เนอเย อ เยอ ปัจจัยท ยท มผลตอการแพร อการแพรผานเย า นเย อห มเซลล สามารถแสดงไดดวย Fick’s law of diffusion
ตราการกระจายยาเขาส สเน เนอเย อ เย อจะถกก กกาหนดดวยปรมาตรของเลอดท ดท กรณอัตราการแพรส ง อัตราการกระจายยาเข ไปเลยงเน ย งเนอเย อ เย อนันัน เรยกวา Perfusion/Flow limited process ตราการกระจายยาเขาส เนอเย อเย อจะถกก กกาหนดโดยอัตราการแพร ตราการแพรเอง กรณอัตราการแพรต า อัตราการกระจายยาเข เรยกวา Diffusion/Permeability Diffusion/Permeability limited process ***
ถาเวลาท เวลาท ใชชในการกระจายตั นการกระ จายตัวของยาเข วของยาเขาไปส ไปสเน เนอเย อ เย อมคาส า สง เวลาท เวลาทยาใช ยาใชในการกระจายตัวกลั วกลับเข บเขาส สเล เลอดก
จะมคาส าสงเช งเชนเด นเดยวกั ยวกัน Distribution Redistribution *** Two-compartment Two-compartment models
เม เม อเรากนยาเข นยาเขาไปแลว ยาจะกระจายเขาไปยังอวั งอวัยวะต ยวะตาง าง ๆ ไดไมเท เทากั ากัน จงได งไดมการสรางแบบจาลอง วน (Two-compartment models) หรอ multi- compartment models เพ เพ อใช ใชในการศ นการศกษาเภสั ก ษาเภสัช 2 ภาคสวน จลนศาสตรของยาใหสอดคลองกับความเป บความเปนจรงมากขน คอการแบงร งรางกายออกเปนสวนๆ วนๆ คอ
-18-
-
Vi
ยวะตาง าง ๆ ท ท ยาสามารถกระจายจากเลอดเข ดเข าไป าไป (Initial volume of distribution) คอ เลอดและอวัยวะต
ยังอวั งอวัยวะนั ยวะนันๆได น ๆไดอยางรวดเร างรวดเรว -
(
ยวะทยาจะกระจายเข ยาจะกระจายเขาไปไดชา ) คอ อวัยวะท
Vt Tissue volume of distribution
ดังนั งนันในกรณ น ในกรณน ทันท นท ใหห ยาเข ยาเขาไปในรางกายปรมาตรท าตรท รองรับยาในช บยาในชวงแรกค วงแรกคอ Vi (ยายังไม งไมได ไดเขาไปใน เนอเย อ เย อ) เม เมอรอไปสั อรอไปสักระยะหน กระยะหนง ยาจะกระจายเขาไปยังอวั งอวัยวะหร ยวะหรอเนอเย อ เย อท ท สามารถขาไปได ไปไดชา (Vt) จน สมบรณ รณ ปรมาตรท าตรท รองรับยาในตอนส บยาในตอนสดท ดทายกจะเป จะเปน Volume of distribution (Vd) ซ ซงเท งเทากั ากับ Vi + Vt ในการกาจั าจัดยา ยาจะถ กก กกาจั าจัดไดผา น Vi เทานัน หมายความวา ยาท เขาไปใน าไปใน tissue ท เปป น กกาจั าจัด Vt จะตองมการกระจายกลับมาในเลอดกอน แลวจงจะถ กก
จากสตร ตร V = Vi + Vt จะเหนว นวา ทันท นทท ใหห ยาเข ยาเขาไป ปรมาตรท าตรทรองรั รองรับยาในตอนแรกคอ Vi เทานั านัน หมายความวา ความเขมขนของยาในเลอดตอนแรกจะสงกว งกวาท าท เราตองการ (อาจจะเกดพษได ษได) เพ เพ อเปเป นการเล นการเล ยงไมให ใหระดับยาในเล บยาในเลอดในตอนแรกสงมากเก งมากเกนไป จะสามารถทาไดโดยการใหยาใน อัตราท ตราท ชา ๆ ซ ซงจะท งจะทาใหยามเวลาท เวลาทจะกระจายเขาไปใน Vt มากขน ปรมาตรท าตรท รองรับยาก บยากจะคอย อย ๆ เพ เพมข ม ขน ระดับยาในเล บยาในเลอดในตอนแรกกจะไมสสงเก งเกนไป ความสาคัญของอัตรากระจายยาจากพลาสมาเขาส าคัญของอัตรากระจายยาจากพลาสมาเขาส เน อเย อเย อ
A B
กราฟเสน A ใชแทนระดับยาในเล บยาในเลอด อด ในกรณทังท ง ทเป เปน Diazepam หรอ Digoxin
-19-
(สมองเป น Vi ของ Diazepam เพราะ diazepam สามารถเขาไป กรณ Diazepam ออกฤทธ ท ท สมอง (สมองเป ในสมองไดอยางรวดเร างรวดเรว) จะเหนว นวาระดั าระดับยาในสมองของ บยาในสมองของ diazepam (B) มความสัมพั มพันธ นธกับระดั บระดับยา บยา ในเลอด (A) (เปนไปในทศทางเด ยวกั ยวกันกั นกับระดั บระดับยาในเล บยาในเลอด) คอ คอย อย ๆ ลดลง ดังนั งนันจะสามารถใช น จะสามารถใช ระดับยาในเล บยาในเลอดของ Diazepam เปนตัวแทนของ วแทนของ effect ของ Diazepam ในสมองได
ยาท ยาท ออกฤทธ ในอวั ในอวัยวะท ยวะท เปป น Vi จะสามารถเอาระดับยาในเล บยาในเลอดเปนตัวบอกได วบอกไดเลยวา ยาจะออกฤทธ ได ได มากนอยขนาดไหน
D C
A
ามเนอหั วใจ วใจ (กล (กลามเนอหั อ หัวใจเป วใจเปน Vt ของ digoxin) เม เม อให ใหเขาไปในตอน กรณ Digoxin ออกฤทธ ท ท กลล ามเน แรกระดับยาในเล บยาในเลอดของ digoxin จะสงแล งแลวจะคอย อย ๆ ลดลง (A) แตความเข ความเขมขนของ digoxin ใน กลามเนอหั อ หัวใจจะค วใจจะคอย อย ๆ เพ เพมข มขน (C) แลวจะลดลงในตอนทาย ๆ ( D) หมายความวาในช าในชวงแรกจะยั วงแรกจะยัง ไมเห เหนผลของ นผลของ digoxin แมวาระดั า ระดับยาในเล บยาในเลอดจะสง แตเม เม อเวลาผานไป านไป ระดับยา บยา digoxin ใน กลามเนอหั อ หัวใจจะส วใจจะสงพอท งพอท จะออกฤทธ ได ได เราจงจะเห งจะเหนผลของ นผลของ digoxin หลังจากนั งจากนันระดั น ระดับยาใน บยาใน กลามเนอหั อ หัวใจจะลดลงในแนวเด วใจจะลดลงในแนวเดยวกั ยวกันกั นกับระดั บระดับยาในเล บยาในเลอด (ตรงกับช บชวง วง D) ในชวงน วงน เราสามารถใช ระดับยาในเล บยาในเลอดของ digoxin เปนตัวแทนผลของ วแทนผลของ digoxin ได แตในช ในชวงแรก วงแรก ๆ จะไมสามารถใช สามารถใชระดับ ยาในเลอดเปนตัวแทนของฤทธ วแทนของฤทธ digoxin ตองรอสักระยะจนกว กระยะจนกวายาจะกระจายเข ายาจะกระจายเขาไปในกลามเนอหั อหัวใจ วใจ ไดอยางสมบ างสมบรณ รณกอน
-20-
ยาท ยาท ออกฤทธ ในอวั ในอวัยวะท ยวะท เปป น Vt ชวงแรก วงแรก ๆ ระดับยาในเล บยาในเลอดสง ขณะท ขณะท ระดับยาในกล บยาในกลามเนอหั วใจค วใจคอย อย ๆ เพ เพมข มขน หมายความวาในช าในชวงน วงน digoxin งอวัยวะอ ยวะอ นท ท เปป น Vi ได ทาใหเกดพษท ษทอวั อวัยวะนั ยวะนัน ๆ ดังนั งนันใน น ใน digoxin จะไปยังอวั ชวงแรกจะยั วงแรกจะยังไม งไมเห เหนผลในการรั นผลในการรักษา แต กลั กลับท บทาใหเกดพษของ ษของ digoxin แทน
การกาจั าจัดยา ดยา (Drug Elimination)
การกาจัดยาจะเก ดยาจะเกดไดจาก 2 ทางหลัก คอ การกาจัดออก ดออก (Excretion) และการ Metabolite ดังนั งนัน
Elimination = Excretion + Metabolism
ถงแม งแมวายาจะถ า ยาจะถก Metabolite ท ท ตับได บไดเปน active metabolite หรอ inactive metabolite เรากถถอวายา ายา นันันๆ น ๆ ไดถกก ก กาจัดออกไปแล ดออกไปแลว ดังนั งนัน Excretion ท ไตจะพจารณาเฉพาะ จารณาเฉพาะ unchanged drug เทานัน ไม พจารณา จารณา metabolite ของมัน
คณสมบั ณสมบัตตของยาท ข องยาท ไมขขนกั บ Dose หรอความเข ความเขมขนของยาในเลอด ม 2 อยาง าง คอ 1. Clearance
2. Vd
Clearance
คอ ปรมาตรของเลอดท ถกท กทาให าใหปราศจากยาอยางสมบรณ รณตอ 1 หนวยเวลา Clearance
า หนักตั กตัว 1 กโลกรัม มหนวยเปน ปรมาตร/เวลา หรออาจจะเจอเปน ปรมาตร / นาหนั
หรอ ปรมาตร / พนท นท ผวร ว รางกาย 1 ตารางเมตร Total Clearance
คอ Clearance รวมทังหมดในร ง หมดในรางกาย ซ ซงหลั งหลักๆ กๆ รางกายเราจะกาจัดยาออก ดยาออก 2 ทาง คอ การขับออก บออก ทางไต และ metabolite ทางตับ ซ ซงถ งถาเราสมมตววายาถ า ยาถกก กกาจัดออกเฉพาะ ดออกเฉพาะ 2 ทางน ไม ไมมมเสนทางอ ทางอ น Total ากับ Clearance จะเทากั
-21-
เม เม อ CL
total
=
CLR
+
CLR
คอ
Renal Clearance
CLH
คอ
Hepatic Clearance
CLH
Fraction Excertion Unchanged ( fe )
การกาจั าจัดผานไต Fraction Excertion Unchanged (fe)
= CLR / CLtotal
การกาจั าจัดผานตับ นตั บ Fraction metabolized (fm)
=
/
CLH CLtotal
=
Extraction ratio
คอ สัดส ดสวนของยาท วนของยาทจะถ จะถกก กกาจัดออกจากเล ดออกจากเลอดท ดทไหลผ ไหลผานตั านตับในช บในชวงเวลาหน วงเวลาหนง ดท เขข า - ออกตับ สามารถหาไดจาก 1. ถาเราทราบความเขมขนของยาในเลอดท Extraction ratio
= 1 - concentration out concentration in
โดย
concentration in
2.
คอ ความเขมขนของยาในเลอดท ดท ออกจากตับ คอ ความเขมขนของยาในเลอดท ดทไหลเข ไหลเขาตับ
concentration out
ถาทราบ Clearance และ Normal Hepatic Blood Flow สามารถหาไดจาก Extraction ratio = Clearance / Normal Hepatic Hepatic Blood Flow
1 - fe
-22-
Clearance
และ Elimination rate
Clearance
เปนคาคงท าคงท parameter เฉพาะของยา ไมเปลยนไปตามขนาดยาและความเข ยนไปตามขนาดยาและความเขมข มขนของ นของ
ยาในเลอด Elimination rate
ความแตกตางระหว างระหวาง าง Clearance กับ Elimination rate วย >> Clearance มหนวยเป วยเปนปรมาตรตอเวลา อเวลา แต Elimination rate มหนวยเป วยเป น มวลตอเวลา อเวลา 1. หนวย จะข นอย นอย กับความเข ับความเขมข มขนของยาในเล นของยาในเลอด ณ จดๆ ดๆ นั น 2. Elimination rate จะข โดย Elimination rate
=
( mass /time )
Clearance
(volume/time)
x
plasma drug concentration (mass/volume)
การนาค าคา Clearance มาใชประโยชน
คานวณโดยใช านวณโดยใช Vd านวณ Maintenance dose - คา Clearance นามาใชในการคานวณ ใสเขาไป เพ อท อท จะคงความเขมขนของยาใหคงท จะคงความเขมขนของยาใหคงท Maintenance dose คอ ปรมาณยาท ใส เขยนสมการใหมได ไดเปน -
Loading dose
Maintenance dose rate = Clearance (CL) x drug concentration at steady state (Css) (mg/hr )
(L/hr)
(mg/L)
การหาคา clearance หาไดจาก
ในทางปฏบัตตจร จ รง คา clearance ของยา จะเปนคาเฉพาะของยาในคนไข าเฉพาะของยาในคนไขแตละคน ละคน หาไดจากสมการ CLtotal = Dose rate / Css
เม เม อ
Dose rate = Maintenance dose rate (DR) Css =
ความเขมขนของยาท ของยาท steady state
-23-
อกวธธท ใช ใชในการหา clearance คอ CL = dose / AUC Hepatic clearance & Hepatic extraction ratio CLH = hepatic blood flow (QH) x hepatic extraction ratio (EH)
EH
=
fu x CLint / QH + fu x CLint
คอ ความสามารถของตับในการ บในการ metabolize ยา ภายใตเง ง อนไขท นไขท วา ยาเขา มาทตับโดยไม ตับโดยไมจากัดปร กัดปรมาณ แลวยาท ยาท มาท าทตัตับนั บนัน อย ในร ปท ปทไม ไมจับกั ับกับโปรต บโปรตนทั งหมด ง หมด(unbound drug) Intrinsic clearance (CLint)
เม เมอน อนาสมการดานบนมาคณด ณดวย Q กจะไดเปนคา clearance H
fu * CL int CL Q H H Q fu * CL H int
านวณ extraction ratio ได ได 3 วธธ คอ สรป เราสามารถคานวณ 1.
EH
=
fu x CLint / QH + fu x
2.
Hepatic extraction ratio = CLH / hepatic blood flow (QH) 3.
คานวณจากความเข านวณจากความเขมขน Extraction ratio
= 1 - concentration out / concentration in
-24-
fu * CL int CL Q H H Q fu * CL H int
จากสมการ
ามากเม อเทยบกับ Q จะไดวา Q กรณท 1 คา CL ต ตามากเม int
H
H
+ fu x CLint
ดังนั งนัน CL = fu x CL CL จะขนอย น อยกักับค บคา fu และ ออกแบบนว า Low hepatic extraction ratio drug H
int
H
CLint
มคาใกล า ใกลเคยงกั ยงกับ Q
H
ไมขขนกั บค บคา Q เรยกการกาจัดยา ดยา H
งมากเม อเทยบกั ยบกับ Q จะไดวา fu x CL มคาใกล า ใกลเคยงกั ยงกับ Q กรณท 2 คา CL สงมากเม int
ดังนั งนัน
CLH = QH CLH
H
int
H
+ fu x CLint
จะขนอย น อยกักับค บคา Q เรยกการกาจัดยาออกแบบน ดยาออกแบบนวว า High hepatic H
extraction ratio drug Biliary excretion
ยาท ยาทมมขนาดโมเลกลใหญ ลใหญกวา 500 รวมทังยาท ง ยาท อย ยในสภาพท ในสภาพท มประจจะถ จะถกก กกาจัดออกทางน ดออกทางนาด า ดเป เปนหลัก เน เนองจากการขั องจากการขับยาออกทางน บยาออกทางนาด า ดเป เปน active process จงเก งเกด saturation และ competition ได ได Renal clearance
เปนการขับยาออกในร บยาออกในรปท ท ไมเปล เปลยนแปลงโดยไต ยนแปลงโดยไต ซ ซงจะม งจะมอย ย 3 กระบวนการคอ 1. Glomerular filtration : CLGF = fu x GFR
สามารถเกดอันตรก นตรกรยาระหวางยาได างยาได โดยยาจะมการแขงขั งขันกั นกันในการ นในการ ถกขั กขับออกโดยตั บออกโดยตัวพา วพา และเกดการอ การอมตั มตัวในการขนส วในการขนสงได งไดเน น องจากต งจากตองอาศั งอา ศัยตั ยตัวพา วพา
2. Active tubular secretion :
3. Tubular reabsorption
ปัจจัยท ยท เปป นตั นตัวก วกาหนดปรมาณยาท าณยาท จะถก reabsorption คอ ความเขมขนของปัสสาวะ ( คานวณได านวณไดจาก V และ CL ) การกาจัดยาออกจากร ดยาออกจากรางกายเปน first order process คออั ออัตราการก ตราการกาจัดยาออกจากร ดยาออกจากรางกายจะ ขขนอย นอย กักับความเข บความเขมขนของยาในเลอดท ดท เวลานันๆ น ๆ Half-lite and Elimination rate constant
D
-25-
Elimination rate constant
าคงท ของยา ไมขขนกั บความเข บความเขมขน แต Elimination rate จะ ( ) เปนคาคงท
Elimination rate constant k
ขขนกั บความเข บความเขมขนของยาในรางกายดวย k
=
CL / Vd
( )
Half-life t
½
คอ ระยะเวลาท ระยะเวลาท ใชชใ นการทาให ให ความเข ความเขมขนของยาลดลงคร ของยาลดลงคร งหน หนง หาไดจากสมการ t1/2
=
หมายความวา ถายาม *** V ส งๆ งๆ Half-life จะยาว, CL ส งๆ งๆ Half-life จะสัน *** d
เราใชประโยชนอะไรจากคา Half-life (t ) หรอคา k ไดบาง...? ยาจะม duration อย อยได ไดนานขนาดไหน ในกรณท เราให ราใหแ บบ single dose นั นก น กคอ 1. Half-life บอกไดวา ½
ถายาม Half-life ยาว แสดงวา duration ของมันก จะยาวด จะยาวดวย, ถายาม Half-life สัน แสดงวา จะสันด นดวย แตถถาใหแบบ multiple dose หรอ repeated dose เขาไป duration duration ของมันก จะสั 2.
มันก นกจะยาว ตามระยะเวลาท ตามระยะเวลาท ใหหซาเข าไป ถาเราใหยาแบบ repeated dose หรอ multiple dose Half-life จะเปนตัวบอกว วบอกวา ยาจะถง steady ได จะตองใช งใชเวลา 3-5 t *** แตสวนใหญจะใช 5 t นะ state ได 1/2
1/2
ถาเราเพ ม dose เขาไปไมไดทาให า ใหมันถง ถ งsteady state ไดเรวขน แตจะทาให าใหความเขมขน ของยาท steady state เพ มขน *** ***
กรณท ยาม half-life ยาว หมายความวา ระดับยาในเล บยาในเลอดจะเปล ดจะเปล ยนได นไดชาเม เม อเทยบกับเวลา บเวลา และ halfงสามารถบอกถงการแกว งการแกวง(ง(fluctuation)ของระดับยาในเล บยาในเลอดไดดวย ถายาม half-life สัน ระดับ life ยังสามารถบอกถ ยาจะแกวงมาก งมาก และถาหากยาม half-life ยาวระดับยาจะแกว บยาจะแกวงน งนอย ดังนั งนัน ถาหากตองการใหการแกวงของระดั งของระดับยาลดน บยาลดนอยลง (ลดระดับ fluctuation concentration) สามารถทาไดโดยลด interval ลงใหสันกว น กวา half-life (ถาหากมการกาหนด interval = half-life ระดับยา ระดับยา c กับ กับ c จะตางกันเป นเปน 2 เทา ) 3.
max
min
-26-
By :
อาวรณ แจมค มครร (หนอย)
แบบจลองทงเภสั ลองทงเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรแบบ แบบ 1 หอง ( One-Compartment Open Pharmacokinetic Model )
-
-
แบบจลองท ลองท งยท ยท สดค ด คอ ใหคดว ด วร รงกยเปรยบเสมอนห อนหอง 1 หองหรอ 1 สวน วน โดยมคคาคงท ตงๆท งๆท ควบคมกรเปล มกรเปล ยนของปรมณยภยในห ณยภยในหอง 1 หอง คคงท คงท เรยกว Pharmacokinetic parameters ซ ซงจะม งจะมอย ย 2 คค คอ 1. Volume of distribution (Vd) จะแสดงถง ลักษณะของกรกระจยตั กษณะของกรกระจยตัวของยโดยรวม วของยโดยรวม ดยออกไปจก 2. Elimination rate constant (k ) จะแสดงถง ควมเรวของกระบวนกรกจัดยออกไปจก รงกยโดยรวม e
X in VD
ออกไปจกรงกย Ke
รป แสดงแบบจลองทงเภสั ลองทงเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรแบบ 1 หองโดยกรใหยทง IV bolus -
จกรป ยตัวหน วหนงม งมปรมณ X กระจยตัวอย วอยในแบบจ ในแบบจลองแบบหอง 1 หองท งท มปร ป รมตรเทกั กับ V และมอัตรในกรก ตรในกรกจัดยออกไปจกห ดยออกไปจกหอง หรอจกรงกยเทกั กับ K
D
e
สมมต ฐาน ของแบบจลองแบบ 1 หอง ไมตตองคน นงถ งถงขั งขันตอนกรกระจยย น ตอนกรกระจยย เพระเม เพระเม อยเข ยเข มในห มในหองจะมกรกระจยตั รก ระจยตัวของย วของย อยงรวดเร งรวดเรว แบงไปอย งไปอยในท ในทกๆจ กๆจดของห ดของหองอยงเท งเทเท เทยมกัน และกจะมกระบวนกรขจัดย ดย ออกตมมทันท นท วของยภยในหองเปนแบบ Passive diffusion 2. กรกระจยตัวของยภยในห 3. สมดลกรกระจยตั ลกรกระจยตัวของยระหว วของยระหวงเล งเลอดและในเนอเย อเย อเกดขนอย งรวดเร งรวดเรว สมกรท สมกรท แสดงถง อัตรกรเปล ตรกรเปล ยนแปลงของปรมณยในห ณยในห องต องตอหน อหนวยเวล วยเวล 1.
-
dX/dt = -keX
โดยท โดยท
เปนปรมณยใน Compartment ท ทเวล เวล t ใดๆ (หนวยน วยนหนั ก) ก) K = Elimination rate constant (หนวยเวล) วยเวล) เคร เคร องหมยลบ = กรท กรทปร ปรมณยใน Compartment ลดลง X
e
-27-
จกสมกร อัตราการขจัดยาออกจากรางกาย จะแปรผันโดยตรงกับปรมาณยาท มอย ใน รางกาย ท ท เวล t นันันๆ น ๆ ซ ซง เรยกวเป เปน กระบวนการขจัดยาแบบอัตราล าดับท าดับท 1 (first-order elimination process) จะเปนกระบวนกรกจัดยในขนดยท ดยในขนดยทอย อยในช ในชวงกรรั วงกรรักษ โดยถควมเรวในกรขจัดย ดยมคาคงท ไมขขนอย นอย กักับปร บปรมณยในรงกย จะถอวเป เปน การขจัด ดยในขนดย ยาแบบอัตราล าดับท าดับท ศ นย นย (zero-order elimination process) จะเปนกระบวนกรกจัดยในขนดย ท ท สงกว ง กวขนดกรรั ขนดกรรักษ กษ เน เน องจกกระบวนกรกจัจัดยม ดยมกรอ รอมตั มตัว st
1 -order >> Zeor -order >>
อัตรกรขจั ตรกรขจัดย ดย แปรผันตรง กับปร บปรมณยในรงกย อัตรกรขจั ตรกรขจัดย ดย มคาคงท ไมขขนกั บปร บปรมณยในรงกย
สมการท สาคั าคัญของ 1-compartment model ( )
VD = Dose / Cp
0
โดยท โดยท Cp คอ ระดับยในเล บยในเลอด
t1/2 = 0.693 / ke
( ( ) ( ( )
t2 - t1 = [2.303 log Cp t1- log Cp
t2
] / ke
ถทรบค k จะสมรถหระยะเวลท จะสมรถหระยะเวลท ระดับยในเล บยในเลอดท ดท เวล t1 ลดลงไปเทกั กับระดั บระดับยใน บยใน เลอดท ดท เวล t2 e
(
)( )
LD = Cp,target VD
;
โดยท โดยท LD คอ Loading dose
( ขอจ อจกัดของแบบจ กัดของแบบจลอง ไมสมรถใชกับยท กับยทมมข ันตอนกรกระจยตัวไปยั น ตอนกรกระจยตัวไปยังเน งเนอเย อ เยอต อตงๆท งๆทชช ) :
ปรมาตรการกระจาย (Volume of distribution, V ) คอ ปรมตรสมมต ท ท ยกระจยตั กระจยตัวอย วอยในปร ในปรมตรนัน โดยควมเขมขนของยในแตละจ ละจด เทกั กับ D
ควมเขมขนของยในเลอด ยาท มมคา V มาก จะมสัดส ดสวนของปร วนของปรมณยาท อย นอกระบบไหลเวยนเลอด มากกวาเม เม อเทยบกั ยบกับระบบยท บระบบยทอย อยในเล ในเลอด อด D
-28-
-
ค V สมรถใชทนยไดว ยจะเขไปอย ไปอยในบร ในบรเวณใดของรงกย D
VD
บรเวณของรางกาย
~5L
กรกระจยตัวของยจะจ วของยจะจกั กัดอย ดอยแต แต ในเลอด อด
10-20 L
(ECF) อดและนาภายนอกเซลล า ภายนอกเซลล (ECF) ยจะกระจยตัวเข วเขไปอย ไปอย ในเลอดและน
(15-27 % of BW)
ยจะกระจยตัวเข วเขไปอย ไปอย (ECF) + สารนาในเซลล (ICF) ในเลอด อด + สารนานอกเซลล า นอกเซลล (ECF) า ในเซลล (ICF)
25-30 L
(35-42 % of BW) 40 L
ยจะกระจยตัวเข วเขไปอย ไปอยทัทังในน งในนนอกร งกยและภยในเซลลดดว ย
(60% of BW) > 40 L (>60% of BW)
ยจะกระจยตัวเข วเขไปอย ไปอยในเน ในเนอเย อ เยอท อทอย อย ลก เชน ไขมัน กระดก เปนตน
ค V ขงตนเปนกรคดกรณเบองต อ งตนเทนั นัน กรกระจยตัวของยท วของยท แททจ รงอจไมได ไดเปนไป ตมท ตมทแสดงก แสดงกได เน เน องจกค V ไมได ไดมควมสัมพั มพันธ นธกับเน บเนอเย อ เย อใดๆและกรกระจยตั ใดๆและกรกระจย ตัวของยอจซั วของยอจซับซ บซอน D
D
นวณหได 2 วธธ การหาคา V สมรถคนวณหได D
1.
( )
VD = Dose / Cp
0
โดย (Cp) ในทงปฏบัตตไม ไ มสมรถวั สมรถวัดหค ดหคได ไดโดยตรง จะตองใหยทง IV bolus แลว วัดระดั ดระดับยในเล บยในเลอดท ดท เวลตงๆ งๆ จกนันจ น จงต งตอเส อเสนตรงไปตัดแกนควมเข ดแกนควมเขมขนของยในเลอดเพ ดเพ อห (Cp) 0
2.
( )(
0
)
VD = Dose/ [ ke total AUC ]
เปนกรคนวณจกพ นวณจกพนท นท ใตกรฟของระดับยในเล บยในเลอดกับเวล บเวล (หลังกรให งกรใหย)
( )
Elimination rate constant ke
คอ สัดส ดสวนของปร วนของปรมณยท ณยท ถกก ก กจัดไปในหน ดไปในหนงหน งหนวยเวล วยเวล จะอย จะอยในหน ในหนวย วย hr เชน k เทกั กับ 0.1 hr จะหมยควมว ภยในระยะเวล 1hr ยจะถกก กกจัดออกไปจกร ดออกไปจกรงกย 0.1 สวนจกของเด วนจกของเดม 1 สวน วน - ยท ยท มเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรของกรกาจั าจัดยาแบบ first-order จะม คา k คงท - อัตรกรก ตรกรกจัดย ดย (R ) คอ ปรมณยท ณยท ถกก ก กจัดในหน ดในหนวยน วยนหนั กต กตอหน อหนวยเวล วยเวล เชน mg/hr , g/day เปนตน -1
-1
e
e
e
-29-
ยาท มการกาจั าจัดยาแบบ ดยาแบบ first-order kinetic
อัตรกรก ตรกรกจัดยจะแปรผั ดยจะแปรผันโดยตรงตมปร นโดยตรงตมปรมณยในยรงกย โดยเม โดยเม อปรมณยในรงกย มก อัตรกรก ตรกรกจัดยจะมก ดยจะมก เม เม อปรมณยในรงกยน งกยนอยลง อัอัตรกรก ตรกรกจัดยก ดยกจะลดลง อัตรกรก ตรกรกจัดย ดย (dX/dt) เทกั กับ k คณด ณดวยปรมณยใน compartment นันันๆ น ๆ e
Re = -ke X
ยาท มการกาจั าจัดยาแบบ ดยาแบบ Zero-order kinetic อัตรกรก ตรกรกจัดยจะม ดยจะมคคงท คงท หรอ R = k X = constant คคงท คงท จะไมเรเรยกว k แตจะกล จะกลวว วว ยมอัตรกรก ตรกรกจัดยท ดยท คงท งท ในอัตร ตร เชน 10 mg/hr เปนตน - คกรช กรชระย หรอ Clearance (Cl) คอ ปรมตรของเลอดท ดท นยไปกจัดต ดตอหน อหนงหน งหนวยเวล วยเวล สตร ตร 0
e
e
e
Cl = ke VD
Cl ke
และ V เปน Primary PK parameter เปน Secondary PK parameter ดังนั งนัน Cl และ V จะเปนตัวท วท กหนด k D
D
e
ke = Cl / V D
โดยเขยนเปนสมกรใหมจะได จะไดว
ซ ซง k และ Cl ไมได ไดมกรเปล รเปล ยนแปลงไปในทศทงเด ศทงเดยวกั ยวกันเสมอไป นเสมอไป โดยถ Cl เปล เปล ยน ตองเปล งเปล ยนแปลงอัตรกรให ตรกรใหย เชน mg/day ถค k หรอ t เปล เปล ยนอจตองเปล งเปล ยน dosing interval แตอัอัตรกรให ตรกรใหยอจ เปล เปล ยนแปลงหรอไมเปล เปล ยน ขนกั บค บค Cl Cl ใน One-compartment model จะเปน total body clearance (Cl )ไมได ไดแยกวเป เปนกรกจัด ยทงใด แตเป เปนกรกจัดยโดยรวม ดยโดยรวม แตในควมจร ในควมจรงแลวกรกจัดยจะเก ดยจะเกดขนท น ทไตและตั ไตและตับเป บเปนหลัก ดังนั งนันจะได น จะไดสมกร e
e
1/2
T
ClT = ClR + ClNR
โดยท โดยท Cl
R
= renal clearance
ClNR = non renal clearance
ระยะเวลและควมถ ระยะเวลและควมถ ในกรเกบตัวอย วอยงเล งเลอดจะขนกั น กับค บค t ของย โดยทั วไปจะเก ว ไปจะเกบตัวอย วอยง ง เลอดประมณ 4-5 t หรอจนกวระดั ระดับยในเล บยในเลอดจะต ดจะต กวระดั ระดับท บท ตรวจวัดได ดได 1/2
1/2
-30-
การวเคราะห เคราะหหา PK parameters จากขอม ลระดับยาในเล ลระดับยาในเลอดแบบ 1-Compartment
with first –order kinetic 1.
ใสขขอมลระดั ลระดับยในเล บยในเลอดท ดทเวลต เวลตงๆ งๆ หลังให งใหย ลงบนกรฟสเกลปกต โดยแกนตังเป ง เปนระดับยใน บยใน เลอด และแกนนอนเปนเวลหลังกรให งกรใหย ลกเสนตอจ อจดข ดขอมลแต ลแตละจ ละจด ถเสนกรฟเปนเสนตรงแสดงว ยมกรกระจยตัวแบบหน วแบบหนง หอง และมกรกจัดยแบบ ดยแบบ zero-order แตถถ เปนเสนโคงแบบ Exponentail curve แสดงวม มกรกจัดยแบบไม ดยแบบไมใช ใช zero-order process ใหทข ขอ 2 ตอไป อไป ใหวดกรฟลงบน Semi-log scale paper โดยแกนตังจะเป ง จะเปนสเกลของ log 10 และแกนนอนเปน สเกลปกต ยมกรกระจยตัวแบบ วแบบ one-compartment medel และมกร กร - ถกรฟเปนเสนตรงแสดงวยม กจัดยแบบ ดยแบบ first-order kinetics ใหทข ขอ 3 ตอไป อไป ถทใน Excel จะไดสมกร exponential ของ Cp พรอมทังค ง ค r ซ ซงถ งถ r ≥ 0.9 ขขนไปแสดงว เป เปน exponential curve พรอมทังทรบค ง ทรบค k และ C ถทในกระดษกรฟ ใหทกรตอเส อเสนตรงออกไป ใหตัดกั ดกับแกน บแกน Y (extrapolation) จดตั ดตัดแกน ดแกน Y จะเทกั กับ (C ) o
o
2.
3.
2
e
2
p,0
p 0
บยในเลอดกับเวลต บเวลตงๆ งๆ ม 3 แบบ คอ AUC) จกกรฟระดับยในเล การหาคาพนท น ท ใตกราฟ กราฟ ( AUC 1.
ฎส เหล หล ยมคงหมในกรค ในกรคนวณพ นวณพนท น ท แบบ Trapezoidal AUC หรอใชกฎส
โดยกรแบงพ งพนท น ท ใตตกรฟเป ร ฟเป นพ นพนท นท ยยอยระหว อ ยระหวงระดั งระดับยแต บยแตละจ ละจดรวมกั ดรวมกัน - พนท นท แรก (First AUC) จะใชค (C ) ในกรคนวณ นวณ และพ และพนท นท ตอๆมก อ ๆมกจะคนวณแบบ นวณแบบ บยท วัดได ดได trapezoidal จกระดับยท วนพนท นท สดท ด ทย (Last AUC) จะไมทรบค ทรบค Cp ท ท เวลอนันต นต ตองมกรตังสมมต ฐนว ง สมมต ฐนวกร กร - สวนพ ขจัดยในช ดยในชวงน วงนเป นแบบ first-order elimimation มกรคนวณหค k กอน อน - Last AUC ควรมคน นอยท ยทสสด เพ เพ อลดควมผดพลดในกรประมณ ดพลดในกรประมณ total AUC โดยควรมค ไมเก เกน 20% ของ total AUC p 0
e
-31-
สตร ตร
( )(
)( )
[AUC]t1-t2 = 1/2 . Cp,t1 + Cp,t2 . t2-t1 Last AUC : [AUC] tn-
∞
Total AUC :
-
-
2.
=
( Cp)
[AUC]0-
∞
tn
/ ke
= [AUC] 1 + [AUC]2 + [AUC]3 +….+ [AUC]n-
∞
นยมใช ยมใชกับช บชวงระดั วงระดับยเพ บยเพมข ม ขนในกรให ยแบบรับประทน (ตังแต ง แตให ใหยจนถง Cmax) ขอด ทไดงยและสะดวก ยและสะดวก ไมได ไดตังสมมต ฐนว ง สมมต ฐนวเป เปน first-order elimination ยกเวน กรห Last AUC
Trapezoidal AUC
แบบ Calculated AUC -
Calculated AUC
จะถอวกรลดลงของระดั กรลดลงของระดับยในเล บยในเลอดท ดท วัดได ดไดเปนไปตม first-
order process
3.
-
ตร ส ตร
( )
-
ขอเสย คอ ไมได ไดใชขอมลระดั ลระดับยในเล บยในเลอดท ดท วัดได ดไดทังหมดมท ง หมดมทกรคนวณ นวณ
Total AUC = Cp
0
/ ke
แบบ Log trapezoidal AUC - นยมใช ยมใชกับช บชวงท วงท มกรลดลงของระดั รลดลงของระดับยอย บยอยงรวดเร งรวดเรว จนเหนกรฟเป นกรฟเปนเสนโคง หรอ ระดับยในเล บยในเลอด 2 จด ท ท ตอเน อเน องกันนั นนันต น ตงกั งกันมกกว นมกกว 2 เท (มกกว 1 t ) - Log trapezoidal : [AUC] = [ (C ) - (C ) ].(t -t ) / ln [(C ) /(C ) ] - คนวณ นวณ Last AUC เหมอน trapezoidal AUC 1/2
t1-t2
p t1
p t2
2
1
p t1
p t2
-32-
การหา k และ k จากขอม ลปร ลปรมาณยาในปัสสาวะหลังการใหยาทาง IV bolus - กรวเคระห เคระหปรมณยท ขับออกมทงปั บออกมทงปัสสวะจะทใหสมรถทรบสัดส ดสวนกรขจั วนกรขจัดยทง ดยทง ไต และค renal excretion rate constant (k )ได - มักน กนยมวั ยมวัดตั ดตัวยในร วยในรปท ท ไมเปล เปลยนแปลง ยนแปลง (parent drug) ท ท ขับออกมทงปั บออกมทงปัสสวะ - ตั ตังสมมต ฐนว ง สมมต ฐนว “อัตรกรขั ตรกรขับยทงปั บยทงปัสสวะเปนกระบวนกรอัตรล ตรลดับท บท 1” e
R
R
ออกไปจกรงกย
X in VD
ke
KR
Xu
-
(ในปัสสวะ)
กรวเคระห เคระหปร ปรมณยในปั ณยในปัสสวะ ดวยว ธธ Excretion rate method วดกรฟระหวงอั งอัตรกรขั ตรกรขับยออกมทงปั บยออกมทงปัสสวะ (แกนตัง)ง) กับเวลหลั บเวลหลังกรให งกรใหย แบบ Semi-log10 plot จะไดกรฟเสนตรงท ตรงท มควมชันเท นเทกั กับ -k / 2.303 จดตั ดตัดแกนตั ดแกนตังเท ง เทกั กับ log(k (X) ) ถมกรใหยทง IV bolus แลว (X) จะเทกั กับ Dose หค k = k - k ขอด กรสญเส ญเสยตัวอย วอยงปั งปัสสวะ 1 ตัวอย วอยงไม งไมได ไดทใหกรวเคระห เคระหทัทังหมดเส ง หมดเสยหย ใชกับยท บยท มกระบวนกรขั ก ระบวนกรขับยทงไตแบบล บยทงไตแบบลดั ดับท บท ศนย น ยได สมรถหค k ไดโดยตรง o
e
o
R
o
NR
e
0
0
R
o
-
R
ขอเสย
ควมแปรปรวนของอัตรกรขั ตรกรขับยทงปั บยทงปัสสวะ และควมผ และค วมผ ดพลดในกร ดพลดในกร ทดลอง รวมทังกรปั ง กรปัสสวะไมสสดท ดทใหเสนกรฟเกดกรเบ กรเบยงเบนไปจกควม ยงเบนไปจกควม เปนเสนได ตองมกรเก กรเกบตัวอย วอยงปั งปัสสวะในชวงเวลท วงเวลท สััน (เม (เม อเทยบกับ t1/2) หรอเกบ ตัวอย วอยงปั งปัสสวะถ ๆ เพ เพ อให ให ได ไดคอั อัตรกรขั ตรกรขับถ บถยยทงปั ยยทงปัสสวะท ถกต กตอง
-33-
กรวเคระห เคระหปรมณยในปัสสวะ ดวยว ธธ ARE ARE method - Log [(X ) - (X ) ] = -[k t /2.303] + log (X ) ณยท เหลออย อยในร ในรงกยและรอกรขับออกทงปั บออกทงปัสสวะ - (X ) - (X ) = ARE หรอ ปรมณยท - วดกรฟระหวง ง ARE (แกนตัง)ง ) และเวลหลังกรให งกรใหยแบบ semi-log plot จะได กรฟเสนตรงท ตรงท มควมชันเท นเทกั กับ -k /2.303 และจดตั ดตังแกนตั ง แกนตังเท ง เทกั กับ log (X ) กับ Dose ซ ซงจะสมรถห งจะสมรถห k ทงออมไดโดย - ถมกรใหยทง IV bolus แลว X จะเทกั k / k = (X ) / Dose และ Cl = k V ขอด สวนใหญ วนใหญใหกรฟท รฟท เปป นเส นเส นตรงด นตรงดกว กวว วธธ Excretion rate method ควมแปรปรวนของอัตรกรขั ตรกรขับปั บปัสวะและกรปัสสวะไม สดม ดมผลตอกรฟน อกรฟนอย กวว วธธ Excretion rate method ขอเสย ควรเกบตัวอย วอยงปั งปัสสวะจนกว ยจะถ ยจะถกขั กขับออกมทงปั บออกมทงปัสสวะจนหมด หรอใช เวลประมณ 7 t (ไมเหมะสมกั เหมะสมกับยท บยท ม t ยว ) ตองอศัยกรหปร ยกรหปรมณยทังหมดท งหมดท ขับออกมในปั บออกมในปัสสวะท ถกต ก ตอง โดยควม ผดพลดเล ดพลดเลกน กนอยในกรหค (X ) จะทใหกรฟเบ รฟเบยงเบนเป ยงเบนเปนเสนโคงได และ ตองวเคระห เคระหตัวอย วอยงปั งปัสสวะครบทกอย กอยงให งใหหมด รวมถงปรมตรของตัวอย วอยง ง ปัสสวะตองทรบอยงแน งแนนอนท นอนทกครั กครัง ควมผดพลดในกรวเคระห เคระหจะเปนแบบสะสม บดบังข งขอมลท ลท สคัญเก ญเก ยวกับกรเปล บกรเปล ยนแปลง renal clearance ในแตละช ละชวงซ วงซง อจไวตอ pH ของปัสสวะและอัตรกรไหลของปั ตรกรไหลของปัสสวะ กรขับถ บถยท ยท เคล คล อนออกไปเน นออกไปเน องจกกรดดซ ดซมยโดยกรรั มยโดยกรรับประทนทใหกรฟ บดเบ ดเบยว หรอเล เล อนไปได ทให ใหยกต ก ตอกรว อกรวเคระห เคระห u
u
∞
∞
u t
e
u
∞
u t
10
e
U
0
R
e
u
∞
R
∞
R
R
D
1/2
1/2
u
∞
-34-
By :
ศรัญญา ญญา แพงประส งประสทธ ทธ (แบด) (แบด)
ลองทงเภสัชจลนศสตร ชจลนศสตรแบบหลยส แบบหลยส วน วน แบบจลองทงเภสั ( Multi-Compartment Open Pharmacokinetic Model )
แบบจลองแบบหลยหองเปนกรนพนฐนแบบจ น ฐนแบบจลองแบบหน ลองแบบหนงห งห องมใช องมใช โดยเป โดยเป นแบบจ นแบบจลอง ท ท ม 2 หองขนไป เม เม อ plot กรฟบน normal scale จะเปนเสนโคง และเม และเม อ plot กรฟลงบน semi-log ได แบบท แบบท เปป นเส นเสนโค โ คงและเส และ เสนตรง ต รง บอกไดวม ม การลดลงของระดับยาในเล order (ใชคว ว การลดลงของระดับยาในเลอดแบบ first order ( “กรลดลงของระดับยในเล บยในเลอด” เพระอจเปนกรกระจยยหรอกรกจัดย ดย หร หรอทัทังสองรวมกั ง สองรวมกัน ) ถกรกระจยตัวม วมหลยหอง ระดับยจะลดลงเร บยจะลดลงเรวมใน ชวงแรก วงแรก และลดชลงในชวงถั วงถัดไป ดไป โดยกรเพ โดยกรเพมห มหองเขไปใน model อก ใหยกระจยตัวเข วเขไป เรกจะสมรถอธบยกรเปล ยกรเปล ยนแปลงของ ระดับยในเล บยในเลอดหลั อดหลังให งให ยได ยได โดยหองท งท เพ พมข มขนมั น มักเร กเรยกว peripheral compartment หรอ tissue compartment หลักกร กกร คอ นเออวั เออวัยวะท ยวะท ม blood flow เยอะๆ มรวมกล มรวมกลมกั มกัน เรยกว central compartment และอวัยวะท ยวะท ม blood flow นอยๆ มรวมกัน เรยกว tissue compartment ถสมรถอธบยระดับยใน บยใน เลอดไดแสดงวม ม 2 หอง ลักษณะกรกระจยตั กษณะกรกระจยตัวของยแบบหลยห วของยแบบหลยหอง หลังจกท งจกท เกดกรสมดลของกร ลของกร กระจยตัวแล วแลว ระดับยจะลดลงแบบ บยจะลดลงแบบ first order ซ ซงใช งใชเปนอกสวนหน วนหนงของกรสร งของกรสรงสมกร กรกระจยตัวของยจะข วของยจะขนกั บ • กรแพรของยเขไปใน tissue compartment • ค partition • คณสมบั ณสมบัตตของ ข อง physicochemical • Ionization • ค protein binding • ควมจของเน ของเนอเย อ เย อท ท รองรับได บได ในทงทฤษฎ เรจะพดถ ดถงแบบจ งแบบจลองแบบสองหอง >>> เปนกรใหยแบบ IV bolus ท ท central ซงแบ งแบงเป งเปน 2 หอง central compartment compartment ซ กับ tissue compartment ปรมณยใน central compartment Vp = ปรมตรกรกระจยใน central compartment Cp = ควมเขมขันของยใน นของยใน central compartment Dp =
-35-
สวนท วนทหหอย t คอ tissue compartment ค k12 กับ k21 คอ rate constant คอ คคงท คงทอัอัตรกรเคล ตรกรเคลอนท อนทของยจกห ของยจกหองหน งหนงไปยั งไปยังอ งอกห กหอง ค k10 คอ ควมสมรถของกรกจั จัดยท ดยทแท แทจรงใน multiple compartment
ทศทงกรให ศทงกรใหยในทงทฤษฎมหลยแบบ แตในสั ในสัตว ตวเล เ ลยงล กด กดวยนม จะเปน แบบ mammilla model เปนแบบท แบบท ห องท องทกห กหองเช งเช อมกับห บหองกลง มกรกระจยตัวระหว วระหวงห งหองกลงกับห บหองแตละห ละหอง
อัตราการแพร ตราการแพรของยาหรอการกระจายของยา
อัตรกรแพร ตรกรแพรของยหรอกรกระจยของยจก tissue ไปยัง
central --> K21Ct
อัตรกรแพร ตรกรแพรของยหรอกรกระจยของยจก centralไปยัง
tissue --> K12Cp
อัตรกรก ตรกรกจัดของยท ดของยทแท แทจรง --> ke x Cp สมการ Mass balance concept (rate in – rate out)
อัตรกรเปล ตรกรเปล ยนแปลงของยใน tissue compartment dCt /dt = k12Cp – K21Ct
อัตรกรเปล ตรกรเปล ยนแปลงของยใน central compartment dCp /dt = k21Ct – K12Cp – ke x Cp
สมมต ฐานของ Multicompartment model สมมต ฐนของแบบจ สมมต ฐนของแบบจลองแบบสองหอง จะมกรกระจยตั รกระจยตัวของยระหว วของยระหวงห งหองแบบ first ดยทังหมดแบบ ง หมดแบบ first order order และ กรกจัดยทั วของยภยในหองเปนแบบ passive diffusion และมกรขจัดยผ ดยผนทง นทง กรกระจยตัวของยภยในห
central compartment
กรฟ semi-log ของระดับยในเล บยในเลอดกับเวลของแบบจ บเวลของแบบจลองแบบสองหอง จะมเสนกรฟ ลักษณะเป กษณะเปน bi-exponential คอ กรฟชวงแรกเป วงแรกเปนเสนโคง (Distribution phase) และกลยเปนเสนตรง ในตอนหลัง (Elimination phase หรอ Post Distribution phase) เม เม อยเข ยเขไปในร ไ ปในรงกย กรกระจยตั กรกระจยตัว ของยและกรกจัดยจะเก ดยจะเกดขนตลอดเวลท น ตลอดเวลท มยอย อยในร ในรงกย
-36-
Distribution phase; fast
Elimination phase; slow
คคงท คงท ของกรเปล องกรเปล ยนแปลงระดั นแปลงระดับยในช บยในชวง วง Distribution phase จะเทกั กับ คคงท คงท ของกรเปล องกรเปล ยนแปลงระดั นแปลงระดับยในช บยในชวง วง Elimination phase จะเทกั กับ จกกรฟ (normal scale) เปนกรใหยแบบ งเกตกรฟชวงแรกระดั วงแรกระดับยใน บยใน central IV bolus สังเกตกรฟช compartment จะลดลงอยงรวดเร งรวดเรวแลวคอยๆ อยๆ ชลง สวนระดั วนระดับยใน บยใน tissue compartment จะคอยๆเพ อยๆเพมข มขน จก 0 จนถงส งสงส งสด (steady state) โดยจะเรยกว Pseudo distribution equilibrium (เน เนองจกร องจกรงกย เรเปนระบบเปด จงเป งเปน pseudo equilibrium ) โดย ในชวง วง Pseudo distribution equilibrium ระดับยใน บยใน กับcentral compartment กไดขนอย นอย กักับยว บยวจะ จะ tissue compartment อจมกกว นอยกว หรอเทกั กระจยตัวในเน วในเนอเย อ เย อเปเป นอย นอยงไร งไร ลักษณะการกระจายตั กษณะการกร ะจายตัวของยา วของยา เม อใหยา ยา 100 mg แบบ IV bolus
ท ท เวล t = 0 ยกระจยตัวทั วทันท นทใน central compartment โดย ควมเขมขนของยในทกๆ กๆ จดเท ดเทกั กันเป นเปนแบบ homogeneous
ท ท t = 0 ยสวนใหญ วนใหญจะเห จะเหนว นว ค k12 จะมกท จะมกท สด รองลงมคอ k21 และ ke ตมลดับ **
-37-
ท ท เวล t = 10 ยมกรกระจยตัวจก วจก central compartment ไป ยัง tissue compartment ขณะเดยวกั ยวกันก นกมมกรกระจยตัว กลับมยั บมยัง central compartment ดวย โดยจะเกดขน พรอมๆ กัน โดยมกรลดลงของระดับยใน บยใน Central compartment แบบ first order คอ ถปรมณยในห ณยในห อง อง กลงมมก ยจะกระจยตัวไป วไป tissue compartment และมกรกจัดยจก ดยจก Central compartment เรว ท ท เวล t = 20 ปรมณยใน Central compartment ลดลง ดังนั งนัน กรกระจยตัว ไปยัง tissue compartment และ กรกจัด ยจก Central compartment จะลดลง ท ทเวล เวล t = 40 (Equilibrium) เม เม อเวลผนไปจนถ นไปจนถงจ งจดสมด ดสมดลของกรกระจยตั ลของกรกระจยตัว (อัตรกรกระจยตั ตรกรกระจยตัวจก วจก central ไปยัง tissue เทกั กับ อัตรกรกระจยตั ตรกรกระจยตัวจก วจก tissue ไปยัง central ซ ซงไม งไมได ได หมยถง ควมเขมขขนใน ใ น 2 compertment เทกั กัน) น) เรยกว steady state ซ ซงจ งจดน ด นจะเก ดขนชั วขณะ ว ขณะ หลังจก งจก นันัน อัตรกรกระจยตั ตรกรกระจยตัวจก วจก tissue compartment ไปยัง central compartment จะมมกกว เน เน องจกมกรก กรกจัดยออกจก ดยออกจก central compartment เร อยๆ จจงม ง มกรกระจยตั กรกระจยตัวจก วจก tissue compartment มชดเชยแบบทันท นททัทันใด นใด โดยจะมกรกจัดยออกจก ดยออกจก central compartment แบบ first order (โดยจะเหนกรฟเปนเสนตรง) จกกรฟ Rate transfer ของย จกหอง 1--> 2 จะสงส งสด ท ท t = 0 และจะลดลงเร และจะลดลงเร อยๆ สวน วน Rate transfer ของย จกหอง 2--> 1 จะคอยๆ อยๆ เพ เพมข มขนจนถ น จนถงส งสงส งสดท ดท steady state โดยหลังจก งจก steady state >>>
-38-
แลว Rate transfer ของย จกหอง 2 --> 1 จะสงท งทสสด และจกกรฟ ระดับยในเล บยในเลอดลดลงเปนเสนตรง ซ ซงค งค slope ท ท ได จะไมได ไดแสดงถงกรก งกรกจัดยท ดยทแท แทจรง แตจะช จะชกวควมสมรถท ควมสมรถท แทจรงในกรกจัด ย เน เน องจกมกรชดเชยจก tissue pool (ถปกตไม ไมมม tissue pool ระดับยจะลดลงเร บยจะลดลงเรวเทท ท มกร กจัดย ดย ) ดังนั งนันค น ค กจะไม จะไมเท เทกั กับค บคคงท คงทกรก กรกจัดยท ดยท แททจ รง แบบจลองกรกระจยตั ลองกรกระจยตัวแบบสองห วแบบสองหอง (2 – Compartment model)
สมกรของกรกระจยตัวแบบสองห วแบบสองหองโดยกรใหยทง IV bolus สมรถสรงโมเดลไดดังน งน
กรเปล กรเปลยนแปลงควมเข ยนแปลงควมเขมขนของยใน tissue compartment ตอเวล อเวล dCt /dt = k12Cp – K21Ct
กรเปล กรเปลยนแปลงควมเข ยนแปลงควมเขมขนของยในเลอด (central compartment) ตอเวล อเวล dCp /dt = k21Ct – K12Cp – ke x Cp
เม เมอ solve สมกร อกหลยขั กหลยขันตอนจะได น ตอนจะไดสมกร ดังน ง น
ควมเข ควมเขมขนของยในเลอด ท ท เวล t ใดๆ (Cp) Cp =
Dp, o (k 21 a) at (k 21 b) bt .e .e Vp b a ab
ควมเขมขนของยใน tissue ท ท เวล t ใดๆ (Cp) Ct =
Dp, o (k 12) at (k 12) bt .e .e Vt b a ab
ดังนั งนันจะได น จะได สมกร 2 - compartment คอ ***
Cp = Ae
-at
-bt
+ Be
-39-
บยในเลอดกับเวล บเวล หค A และ B จก y-intercept ของกรฟ semi-log ระดับยในเล
เม เมอน อนข ขอมลม ลม plot กรฟ จะไดเสนตรง Cp = Ae + Be วง elimination phase >>> จกกรฟเสนตรงในชวง Cp = Ae + Be จะได Cp = Be เม เม อ slope = - b, y-intercept = B Cp = Ae + Be สหรับ ค A หไดจก method of residual เน เน องจก กรฟในชวง วง distribution phase เปนเสนโคง โดยปกตคค a จะมกกวค ค b คอนข อนขงมก ดังนั งนันเม น เม อ เวลผนไประยะหน นไประยะหนง พจนของ Ae จะเร จะเร มเขใกล 0 และเม และเม อ เวลผนไป นไป Ae มคใกล ใกลเคยง ยง 0 เรจะสมรถใช Be พจน เดยวในกรอธ ยวในกรอธบยระดับยภยในเล บยภยในเลอดได Cp = Be ทให กรฟในตอนทยมลักษณะเป กษณะเปนเสนตรง กรจะใชสมกร Cp = Be ในกรอธบยระดับยในเล บยในเลอด อด นันต น ตองรอใหผนไป นไป 5 distribution -at
-at -at
-bt
-bt -bt
-bt
-at
-at
-bt
-bt
-bt
(
half-life 5t1/2,a
) กอน อน โดยหไดจก 5t
1/2,a
=5x
0.693 a
Method of residual
คอ กรตอเส อเสนกรฟตัดแกนค ดแกนคอ Cp’ (ไมใช ใชคคท ท วัดได ดไดจรง) และ t’ (คอ ชวงเวลตั วงเวลตังแต ง แต 0 ถง กอนท อนท จะเปนเสนตรงเสนเดยว) ยว) จะไดสมกร Residual Concentration = Cp – Cp’ = Ae
-at’
ถเร plot Residual Concentration กับเวล บเวล จะไดกรฟเสนตรง >> จกกรฟ Residual Concentration กับเวล บเวล เม เม อ slope = - a, y-intercept = A จะได Cp - Cp’ = Ae -at
กรฟ Residual Concentration กับเวล บเวล
Cp = Ae
-at
+ Be
-bt
-40-
parameter ตางๆ t1/2,a =
ท ไดจากค จากคา a, b และ ke
0.693
t1/2,b =
a
0.693 b
ke = ab(A+B) Ab Ba
Ab Ba ) k12 = AB (b - a) / ( A B)( Ab 2
k21 = (Ab+Ba) / (A+B)
เทคนค เร เร มหจก คค k21 --> ke --> k12 ตัวอย ตัวอยาง ยาท มพฤตกรรมแบบ กรรมแบบ 2 - compartment model
ย Digoxin จกกรฟแสดงปรมณยใน plasma กับใน บใน tissue โดยปรมณยในเลอดจะคอยๆ อยๆ ลดลงเร ลดลงเร อยๆ แต แ ตปร ปรมณย ใน tissue จะเพ จะเพมข ม ขนเร นเร อยๆ จนถงส งสงส งสด สังเกตช งเกตชวงท วงทยของ slope ของทัง central และ tissue จะ ขนนกัน slope เทกั กัน (ค กัน) น) >>>
เน เน องจกยนถ กก กกจัดยงไตเป ดยงไตเปนหลัก เม เม อเกดภวะ renal failure (RF) จะสงผลให งผลใหระดับยใน บยใน central และ tissue สะสมอย สะสมอยมกข มกขน และกรเกดสมดลช ลชไปดวย เม เม อด parameter ตงๆ งๆ ค ke, k21, k12 ลดลง เน เน องจกกรกจัดยออกทงไตท ดยออกทงไตทไดนอยลง ซ ซงแสดงให งแสดงให เหนว นว มกรกระจยตัวของยท วของยท เปล ปล ยนแปลงไปในภวะ renal failure
การคานวณค านวณคา parameter ใน ใน 2-compartment model Volume Distribution Initial VD (Vi, Vp)
ปรมตรกรกระจยของ central compartment
ท ท t = 0; Vp = D /C จกสมกร Cp = Ae + Be ท ท เวล t = 0 จะไดสมกร Cp = A + B เพระฉะนัน เม เมอเรทรบค อเรทรบค A, B เรกจะสมรถหค initial V (V V ) ได 0
-at
p.0
-bt
D
i
p
-41-
Compartment model
Vp = D0 / [A+B]
Non-Compartment model
(โดยหจกพนท น ท ใตตก รฟ)
Vp = D0 / ke [AUC]0 VD
ท steady state
(VD,SS)
จะเปน จดท ดท อัตรกรกระจยตั ตรกรกระจยตัวของย วของย 2 หองเทกั กัน VD,SS = Vp / (k12 / k21) Vp
ท ท steady state เทกั กับ ปรมตรกรกระจยใน central compartment บวก tissue แสดงถง ธรรมชตกรกระจยตั กรกระจยตัวของย วของย เพระ คคงท คงท (จกสตร) ตร) จะเปน compartment โดย V คคงท คงท ทเก เ ก ยวของกับกรกระจย บกรกระจย คอ k , k ไมมมคค คงท คงท เก ก ยวกับกรก บกรกจัด (ke) เขมเก มเก ยวข วข อง อง ฉะนัน จะเทยบ ธรรมชตของกรกระจยตั ของกรกระจยตัวของย วของย จะเทยบกับ V ท ท steady state VD
D,SS
12
21
D
VD by area (VD,B )
ใชอธบยปรมตรกรกระจยใน Beta phase หกเรคดจก ดจก first order kinetic โดย ในชวง วง Beta phase : ke จะ equivalent กับ จะไดสมกรดังน งน
Compartment model
VD,B = CL /
Non-Compartment model
(โดยหจกพนท น ท ใตตก รฟ)
VD,B = D0 / [AUC]0
เพระฉะนัน V จะถกควบค กควบคมทั มทังกรกระจยตั ง กรกระจยตัวและกรก วและกรกจัดย ดย ซ ซงไม งไมได ไดสะทอนธรรมชตท ท แทจรงของกรกระจยตัวของย วของย เพระว เปน hybrid constant สังเกตจกสมกร งเกตจกสมกร Distribution ท ทมม ทัทัง k , k (กรกระจยของย ) และ k (กรกจัดย) ดย) ดังนั งนัน ถกระบวนกรกจัดยและกรกระจยย ดยและกรกระจยย เปล เปล ยนแปลงไป จะมผลตอค อค V D,B
12
21
e
D,B
-42-
สรป V ตงๆ งๆ มคแตกต แตกตงกั งกัน โดย V ใน central compartment (V ,V ) จะพจรณท จรณท เวล t=0 เม เม อเวลผนไปจนถ นไปจนถง equilibrium ค V ท ท steady state (V ) จะมกกว V และ หลังจก งจก equilibrium ค V จะมคมกท มกท สด D
D
i
D
D,SS
p
p
D,B
VD,B > VD,SS > Vp
เน เน องจก V ในชวง วง beta phase (V )เปนชวงท วงท ยวนน จงน งนมใชในกรคนวณขนดยและ นวณขนดยและ หงยกว ยกว V (เพระ V จะตองห k , k กอน) อน) และ V ท ท หจก AUC สมรถ relate กับ toxicity ของยบงตัวท วท ขนกั บ AUC ได เชน ยมะเรง D
D,B
D,SS
D,SS
12
ความแตกตางระหวาง V กับ D,B
VD,B
VD,SS
21
D,B
VD,SS
ถกควบค กควบคมทั มทังกรกระจยตั ง กรกระจยตัวของยและกรก วของยและกรกจัดย ดย ถกควบค กควบคมทั มทังกรกระจยตั ง กรกระจยตัวของย วของย : เปนคท ท สงท ง ท สดในบรรด ด ในบรรด V ทัทังหมดซ ง หมดซงจะส งจะส อวเรอจจะค เรอจจะคนวณผ นวณผดเท ดเทนั นัน !
VD,extrapolated
D
จกกรฟ สมมตวว เร เร มเกบข บขอมลระดั ลระดับยในเล บยในเลอด ตัตังแต ง แต 4 ชั วโมงข ว โมงขนไป น ไป จะเหนว นวกรฟเป กรฟเป นเส นเสนตรง อจทให ใหเ ขใจ ผดว ดวเป เปน 1- compartment โดยมกรกจัดแบบ ดแบบ first order จะ ได C เทกั กับ y-intercept เม เม อคนวณแบบ นวณแบบ 1- compartment ( >>>
0
VD =
dose
)
จะทให V ท ท ไดมคส สง เพระ y -intercept ตัด D
C 0
แกน y ท ท คต ต ซ ซงจะเร งจะเรยก V นว V ท ท แสดงวอจห อจห คผ ผด เพระยเปนแบบ 2 – compartment compartment D
D,extrapolated
ตัวอย ตัวอยางการคานวณ านวณ
โจทยกหนด ย
b = 0.019 /hr, Vp
วธธท
VD, = DL
=
มคพรม พรมเตอร เตอร ดังน ง น k = 1.02, k = 0.15, k = 0.18, a = 1.331, = 0.76 L/kg จงคนวณ นวณ D เพ เพ อควมเข ควมเขมขนท ทตตองกร 1.5 ug/ml
Digoxin
12
21
e
L
ke.Vp
VD, . Cp
=
0.18 x0.76 L / kg 0.019 / hr =
=
7.2
1.5 ug/ml x 7.2 L/kg
L/kg =
10.8 ug/kg
ถ ผป วยหนั วยหนัก 70 kg จะได loading dose เทกั กับ 10.8 ug/kg x 70 kg เทกั กับ 756 ug
-43-
Drug clearance (CL)
แบบจลองแบบหลยห ลองแบบหลยหอง จะคดเหม ดเหมอนแบบจ อนแบบจลองแบบหน ลองแบบหนงห งหอง โดยยมกรขจัดแบบ ดแบบ first order process จกสตร ตร CL
CL = VD,B =
Dose
Slope = ke/2.303 ke/2.303
–
total AUC CL
ในสวนท วนทมมกรกจัดยของแบบจ ดยของแบบจลองแบบหลยหอง คอ ชวง วง beta phase Elimination rate constant
ใน Multicompartment คคงท คงท ท ทใช ใชคอ ซ ซงหได งหไดจก slope (เหมอน ke ใน 1- compartment ) เพ เพ อนมใช มใชในกรห นก รห t จกสตร ตร 1/2,
Slope =
t1/2, = t1/2, =
2.303 0.693
0.693
จกกรฟ จะเหนว นว distribution phase () มควมชัน มกกว post- Distribution phase () >>>
เพระฉะนัน
t1/2,
ของ Distribution phase จะสันกว น กว t
1/2,
ของ Post- Distribution phase โดย
นยมใช t ในการคานวณ านวณ interval ของยา และสาหรั าหรับคา t ของยานยมใช 1/2,
1/2
t1/2,
ในการคานวณ านวณ ***
-44-
By :
ณัฐนร ฐนร แกวแดง วแดง (นัท) ท)
เภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรของการให ของการใหยาโดยว ธรับประทานครั บประทานครังเด ง เดยว ( Pharmacokinetics of Single Oral Dose Administration ) เม เม อรับประทานยา บประทานยา จะม การแตกตั การแตกตัวและละลายก วและละลายกอนท อนท จะถกด กดดซ ดซมเข มเขาส สกระเล กระเลอด ซ ซงการด งการดดซ ดซมส มสวน วน ใหญจะเปน first order process คอ ปรมาณยาท าณยาท ถกด ก ดดซ ดซม ณ เวลาใด เวลาใด ๆ จะขนกั น กับปร บปรมาณยาท าณยาท เหลออย อยใน ใน ทางเดนอาหารขณะนั นอาหารขณะนัน แตยาบางชน ยาบางชนดอาจมการดดซ ดซมยาแบบ มยาแบบ zero order กเปนได
แบบจลองทงเภสั ลองทงเภสัชจลนศสตรของกรใหยโดยกรรับประทน 1. Zero-order absorption model
จะเกดกับการด บการดดซ ดซมยาท มยาท มการอ ก ารอมตั มตัว (saturable process) หรอเป เป นระบบยา นระบบยา control release ท ทควบค ควบคม การปลดปลอยตั อยตัวยาส วยาสาคัญออกมาด ญออกมาดวย อัตรคงท รคงท , k = Zero order absorption rate rate constant o
ความเขมขนของยาในเลอด หาไดจาก Cp =
2. First-order absorption model
อัตราเร ตราเรวการดดซ ดซมยาจะเปล มยาจะเปล ยนแปลงตลอดเวลา ขนอย น อยกักับปร บปรมาณยาท าณยาท เหลออย อยในทางเด ในทางเดนอาหาร นอาหาร รปแบบยาท แบบยาท ปลดปลอยตั อยตัวยาแบบน วยาแบบน ได ไดแก ยาท ยาท ปลดปลอยตั อยตัวยาทั วยาทันท นท ( Immediate release ) ทังท ง ท เปป น tablet , capsule , suppository รวมทัง IM , SC ; ka = First order absorption rate constant
กรหปรมณยในทงเดนอหร นอหร ณ เวลใด ๆ (X ) g
Xg = X
0 g
-
= FDos
-
-45-
กรหปรมณยในเลอดท เวลใด ๆ ( X ) P
ปรมาณยาในเลอด ณ เวลาใด ๆ ค อ ผลตางระหว างระหวางปร างปรมาณยาท าณยาท เขข ามา ามา (ถกด กดดซ ดซม) ม) กับปร บปรมาณยา ท ท ถกขจั ก ขจัดออกไป ดออกไป ณ เวลานัน ๆ Cp =
คาคงท าคงท (constant)
-
x
-
ผลตางระหว างระหวาง าง 2 exponential
กราฟระหวาง างควมเขมขนของยในเลอด (Cp) กับเวล ของการใหยาแบบ single oral dose
ท เวล t = 0 : ยังไม งไมมมยาถกด กดดซ ดซม
อัตราการด ตราการดดซ ดซมยา มยา > อัตราการขจั ตราการขจัดยามาก ดยามาก จะเหนระดั นระดับยาในพลาสมาเพ บยาในพลาสมาเพมส มสงข งขน C : จดท ดท ระดับยาในเล บยาในเลอดสงส งสด โดยอัตราการด ตราการดดซ ดซมยา มยา = อัตราการขจั ตราการขจัดยาออกจากกระแสเล ดยาออกจากกระแสเลอด ดังนั งนันท น ท จดน ด นอัอ ัตราการเปล ตราการเปล ยนแปลงยาในเลอด = 0 เวลาท ระดับยาในเล บยาในเลอดสงส งสด t : เวลาท Postabsorption phase : หลังผ งผานจ านจด C ความเขมขนของยาจะคอย อย ๆ ลดลง เน เน องจากถกด กดดซ ดซมและ มและ/ หรอถกขั กขับออก บออก ดังนั งนันอั น อัตราการด ตราการดดซ ดซมยา มยา < อัตราการขจั ตราการขจัดยาออกจากกระแสเล ดยาออกจากกระแสเลอด บยาในเลอดจะขนกั บการขจั บการขจัดยาเท ดยาเทานั านัน โดยไมมมการดดซ ดซมยามาเก มยามาเก ยวข วของอก Elimination phase : ระดับยาในเล การขจัดยาเป ดยาเปนแบบ first order เม เม อ plot กราฟ หา slop จะได slop (log) = -k /2.303
Absorption phase : max
max
max
e
-46-
ท ท สาคัญเม ญเม อให ให ยาโดย ยาโดย Single oral Dose แสดงถง อัตราเร ตราเรวและปรมาณยาท าณยาท ถกด ก ดดซ ดซมเข มเขาส สรรางกาย แสดงถง อัตราเร ตราเรวของการดดซ ดซมยาเข มยาเขาส สรรางกาย แสดงถง ปรมาณยาท าณยาท ถกด ก ดดซ ดซมเขารางกาย
Pharmacokinetic parameters
1.
-
Cmax
-
tmax
-
AUC
กรคนวณหระดับยในเล นวณหระดับยในเลอด อด ณ เวลใด ๆ (Cp)
Cp =
-
-
ก เพศ พันธ นธกรรม) กรรม) และ V ขขนกั บค บคณสมบั ณสมบัตตของยา ของยา และลักษณะของผ กษณะของผ ป วยเอง (อาย นนาหนั F และ K ขนกั บค บคณสมบั ณสมบัตตของยา ข องยา ลักษณะของผ กษณะของผ ป วย และรปแบบ/วธธก ารใหยา คอ ขนกั บ คณสมบั ณสมบัตตการละลายและความคงตั การละลายและความคงตัวของยา วของยา การท การท ยาถกท กทาลายโดย - คา F ข intestinal flora หรอ enzyme ในทางเดนอาหาร นอาหาร และ first-pass metabolism ท ท ตับ - คา K ข ขนกั บ อัตราเร ตราเรวในการละลายและความสามารถของยาในการเคล ในการละลายและความสามารถของยาในการเคล อนท นท จาก บรเวณท วณท มการดดซ ดซมเข มเขาไปส ไปสกระแสเล กระแสเลอด
Kel
a
a
คา V สามารถหาไดจาก V = Dose / C 0 2.
กรคนวณห นวณห t
max
และ C
max
tmax
3.
=
•In
ผลกรเปล ยนแปลงค Ka และ F tmax Cmax
ไมขขนกั บ Dose แตจะข จะขนกั น กับ K และ K เทานั านัน ขขนกั บ Dose และคา F a
e
โจทยอาจมถามวาถ าถา parameter นนเปล เปล ยน ยน จะมผลอยางไรกั างไรกับกั บกับค บคา parameter อ อ น ๆ ซ ซงเราก งเรากจะด จะด จากสมการเอา
-47-
4.
กรคนวณหค นวณหค first-order absorption rate constant ( K ) 4.1 กรหค K โดยใช Method of residuals ( หรอ Feathering method ) a
a
จะใชวธธ นได จะตองมเง ง อนไข ดังน งน 1. คา Ka และ Ke จะตองตางกั างกันมาก นมาก อยางน างนอย 5 เทา โดยปกต Ka > Ke ดังนั งนันยาประเภทน น ยาประเภทน จะตองมการดดซ ดซมอย มอยางรวดเร างรวดเรว เชน oral solution, immediate release ทังกระบวนการ ง กระบวนการ absorption และ elimination จะตองเปน first-order process ดังนั งนันยาท น ยาท 2. ทั เปน control release จะใชวธธ นไม ได ได เพราะอาจจะเป เพราะอาจจะเป น zero-order 3. ตองเลอกจดอย ดอยางถ างถกต กตองคา Ke ควรเลอกอยางน างนอย 3 จด ท ทชชวงเวลาท วงเวลาท ายๆ ายๆ เพ เพอให อใหม ันใจว น ใจวาไม าไม ม absorption มาเก มาเก ยวข วข อง อง จาก
Cp
=
อาจเขยนสมการใหมววา
Cp =
A•
-
การคานวณค านวณคา Cp ในชวงท วงท เปป นเส นเสนตรง ในท ในท นจะเร ยกวา C Cp
late
=
A•
-
-
-
A•
-
-
late p
หรอ
In Cp
( ) – ke – ke •t
late
= In A
( )
Slope In
= - ke
จดตัดแกน ดตัดแกน y
= A
จากสมการขางตน สามารถเขยนสมการใหมได ไดดังน ง น Cp
ดังนั งนัน
(C
late p
=
– Cp
)
-
A•
=
A•
-
-
-
A•
late
หรอ
Cp
=
(
In Cp
late
-
-
A•
)
Cp – Cp
( ) – ka – ka •t
= In A
-48-
Lag Time
ในบางกรณการดดซ ดซมยาอาจไม มยาอาจไมเก เกดขนทั นท นท เน เน องจากปั งจากปัจจัยทางสร จั ยทางสรรวทยา ทยา เชน GI motility, อนท จะเร ะเร มการดดซ ดซม เรยกวา Lag time (t ) Stomach emptying time ทาใหเกด time delay กอนท ชวงเวลาท วงเวลาท คาดวาจะม าจะมยาถกด กดดซ ดซมเข มเขาส สกระแสเล กระแสเลอด มัน delay ไป ซ ซงว งวธธการคานวณจะเหม านวณจะเหมอนกับ การคานวณค านวณคา parameter ตาง าง ๆ แบบปกต ส สงท งท เปล ปล ยนไปกคอ จะต จะตองบวกเวลาช วง วง lag time เขาไปดวย ตัวอย วอยางเช างเชน ใหยาตัวหน วหนงซ งซงม งม lag time 1 ชม. ดังนั งนันท น ท เวลา t=0 ระดับยาในเล บยาในเลอดจากเปนศนย นย ท ท เวลาคร วลาคร ง ชั วโมงก ว โมงกเทากั ากับศ บศนย นย แตพอเวลา พอเวลา 1 ชั วโมงจะเร ว โมงจะเร มเกดระดับยาในเล บยาในเลอด วธธคด : 1. ใหคานวณหาค า นวณหาคา tmax ของยาน ซ ซงกั งกับค บคา ka และ ke เม อเราคานวณ tmax ออกมาได เราจะตองบวก lag time เขเขาไป อก 1 ชม. เพราะวา 2. เม tmax จะนับตั บตังแต ง แตหลั หลังจากยาพบระดั งจากยาพบระดับยาในเล บยาในเลอด สมมตววาค า คานวณ านวณ tmax ได ได = 2 ชม. แตมม lag time 1 ชม. ดังนั งนันเราต น เราตองบอกวา tmax = 2+1 = 3 ชม. นั นเอง น เอง 0
และ ke ยาสวนใหญ วนใหญมัมักม กม ka>ke แตยาบางชน ยาบางชนดมคา ke>ka ทาใหไดคา ka และ ke สลับกั บกันเม นเม อคานวณ านวณ จาก oral adsorption data ปรากฏการณนเรเ รยกวา “ Flip-flop of ka และ ke ” ลักษณะน กษณะนสามารถ ส ามารถเกดไดในกรณ ดไดในกรณท ยาม ย าม ka ชามาก ๆ อาจมการคอย ๆ ปลดปลอยตัวยา ยตั วยา วธธการเชค Flip-flop คอ ดจากข จากขอมลท ลท ใหห มาว มาวา เวลาโดย IV bolus จะมคา ke เทาไร าไร ใกลเคยงกั ยงกับ ke ท ท ใหโดย oral ตามท ตามทเราค เราคานวณมั านวณมัย ถาใกลเคยงกั ยงกันแสดงว นแสดงวาไม าไมได ไดเกด Flip-flop แตถถาค าคา ke ของ IV bolus ใกลเคยงกั ยงกับ ka ท ท เราคานวณได านวณไดจาก oral แสดงวาเก าเกดปรากฏการณ Flip-flopเกดขน ซ ซงค งคาท าท แทท จร จรงมัน ตองกลับกั บกัน คอ คา ke ท ทเราค เราคานวณได านวณได จรง ๆ แลวมันค นคอ คา ka Flip-flop of ka
4.2
กรหค K โดยใช Wagner-Nelson Method a
ขอด
คา ka และ ke ไมจจาเป า เปนตองตางกั างกันมาก นมาก - กระบวนการดดซ ดซมยาไม มยาไมจจาเปนตองเปน first order ขอเสย - การคานวณค านวณคอนข อนขางย งยงยากกว งยากกวา method of residuals เพราะส เพราะสงท งทได ไดมาเปนระดับยาใน บยาใน เลอด อด เราไมสามารถวั สามารถวัดระดั ดระดับยาในทางเด บยาในทางเดนอาหารได นอาหารได เราจงต งตองมาคานวณกลับ ปรมาณยาท าณยาท ถกด ก ดดซ ดซม = ยาท ยาทอย อยในเล ในเลอด อด + ยาท ยาท ถกขั ก ขับออกทางปั บออกทางปัสสาวะ -
-49-
4.3
กรหค Ka โดยใช โดยใช Method of Inspection
จะใชวธธ นได จะตองม เง เง อนไข ดังน งน 1. อนมานว มานวา Ka > Ke อยางน างนอย 5 เทา มานวา t มคาประมาณ า ประมาณ 5 เทา ของ absorption half-life 2. อนมานว max
tmax = 5 × t1/2(absorption)
และนา t มาคานวณหา านวณหาคา Ka max
Ka =
5.
()
หรอ
Ka =
()
กรคนวณหค นวณหค F จากขอมลระดั ลระดับยาในพลาสมาและปั บยาในพลาสมาและปัสสาวะ
แสดงถงร งรอยละของปรมณยท สมรถเข มร ถเขส ส ก ระแสเลอดได ดได คา F หรอ Bioavailability เปนคาท าทแสดงถ แสดงถง อัตร ( rate) และ ปรมณ (extent) ของตัวยาส ซ ซงเป งเปนคาท าทแสดงถ วยาสาคัญจากผล ญจากผลตภั ตภัณฑ ณฑยา ยา ท ท ถกด กดดซ ดซม เขาส สกระแสเล กระแสเลอดและกระจายไปยัง site of action Absolute bioavailability
Absolute bioavailability
=
ของ อ น ของ
=
ของ อ น ท ไม ใชใช ของ อ น ท ไม ใชใช
Relative bioavailability
Relative bioavailability
5.1
กรคนวณค นวณค F โดยใช โดยใชขอ ม ลระดับยในพลสม ลระดับยในพลสม (plasma data)
การศกษา กษา bioavailability มักเปร กเปรยบเทยบเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรของยาชน ดเด ดเดยวกั ยวกัน ท ท อย ยใน ใน รปแบบ (dosage form) ความแรง (strength) และ/หรอมสตรต ต รตารั ารับแตกต บแตกตางกั างกัน โดยความแตกตางของ างของ ระดับยาในเล บยาในเลอดท อดท วัดได ดได เปนผลจากกระบวนการดดซ ดซมยา มยา, ความแตกตางของร างของรปแบบ และ สตรต ตรตารับของ ผผลตแต ตแตละคนนั ละคนนั นเอง น เอง จะได F
=
-50-
กรณท เปร ปรยบเทยบระหวางยา างยา A และ ยา B ท ท Dose เทากั ากัน จะได F
5.2
=
กรคนวณค นวณค F โดยใช โดยใช
=
urine data
เม เม อยาเข ยาเขาสส รร างกาย ยาอาจถกเปล กเปล ยนแปลงหร นแปลงหรอไมกกได สัดส ดสวนของยาท วนของยาท ถกขจั กขจัดออกจาก ดออกจาก รางกายในรปไมเปล เปล ยนแปลง (f ) กคอร อรอยละของปรมาณยาทังหมด ง หมด (ในรปไมเปล เปล ยนแปลง) ท ท ถกขั กขับ ออกมาทางปัสสาวะ ( U ) ตอปร อปรมาณยาท าณยาทถถกด กดดซ ดซมเข มเขา กระแสเลอด ( F•Dose) นั งเอง ง เอง e
∞
ดัดังนั ง นัน
F
=
กรณท เปร ปรยบเทยบระหวางยา างยา A และ ยา B ท ท Dose เทากั ากัน จะได
F
=
=
-51-
By :
ณฐมน ยอดเพชร (ปอฟาง)
Multiple dose administration
หมายถง การใหยาโดยท าโดยท มการสะสมของยา การสะสมของยา (โดยเม (โดยเม อให ใหยาครั าค รังแรก ง แรก รางกายจะกาจัดยา ดยา แตขณะยั ขณะยังก งกาจัดไม ดไมหมด หมด มการให ท 2 และ dose ท ท 3 และอ และอ นๆ ในเวลาท ในเวลาท หางกั างกันคงท นคงท doseท ระดับยาในเล บยาในเลอดจะเพ อดจะเพมข ม ขนจนถ ง Steady State ) เพ เพ อให ให ระดับยาในเล บยาในเลอดส อดสงถ งถงระดั งระดับท บท ตองการ ในระยะเวลาท ในระยะเวลาท เพยงพอตอการรั อการรักษา Multiple dose administration
การใหยาแบบ Multiple dose จะใชกับโรคเร บโรคเรอรั ง เพ เพ อให ให ระดั ระดับยาอย บยาอยใน ใน therapeutic range ตลอดเวลา ซ ซงท งทาไดโดยตองม dosing interval ท ท เหมาะสม และระดับยาในเล บยาในเลอดจะตองมความสัมพั มพันธ นธกับฤทธ บฤทธ ทาง ทาง เภสัชว ชวทยาของยา ทยาของยา กราฟระดับยาในเล บยาในเลอดกับเวลาของการ บเวลาของการ ใหแบบ Multiple dose เม เม อให ให โดยว โดยวธธท ตางกั างกัน กราฟทัง 3 มdose dose และ dosing interval เทากั ากัน มระดับยาท บยาท ความเข วามเข มข มขนเฉล เฉล ยเทากั ากัน แตตตางกั างกันท นท C และ C max
Multiple dose
แบบ IV bolus
คอ หลักการพ กการพนฐานของ Multiple dose การคานวณโดยใช านวณโดยใชหลัก superposition คอ ระดับยาในเล บยาในเลอด ณ เวลาใดๆ จะเปนผลรวมของ ยาท ยาท เหลออย อยจากการให จากการใหยาแตละครั ละครัง โดยท โดยท ระดับยาท บยาท เหลออย อยในร ในรางกายจากการใหยาครัง
Superposition
min
-52-
กอนหน อนหนาไมมมผลตอเภสั อเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรของการไดรับยาในครังถั ง ถัดไป ดไป และเภสัชจลนศาสตร ชจลนศาสตรของ ยาเปนแบบ One compartment , Linear model เชน ใหยา A แบบ IV bolus ขนาด 100 mg ทก 6 ชั วโมง ว โมง โดยยาม t =6 hr ,V=25 L งท 1 C = 4 mg/L ( C = dose/ Vd ) - ใหยาครังท - เวลาผานไป านไป 6 hr ( ซ ซง t =6 hr) ความเขมขนจะเหลอ 2 mg/L - ใหยาครังท งท 2 ของเดม 2 mg/L + ของใหม 4 mg/L = 6 mg/L งท 3 ของเดม 3 mg/L + ของใหม 4 mg/L = 7 mg/L เปนแบบนเรเ ร อยไป - ใหยาครังท สดท ดทายจะเขาส ส SS 1/2
0
0
1/2
จากหลักการ กการ superposition กลาวว าววา ระดับยาในเล บยาในเลอดของ doseท ท2 = dose ท ท เหลอจากครัง แรก+ท ท รับเข บเขาไปใหม ไ ปใหม (เทากั ากับท บท รับครั บครั งแรก) งแรก) เม เม อให ให ยาครั ยาครังแรก งแรก ;
Cpk,1 = Cp = Dose / V
เม เม อให ให ยาครั ยาครังท งท n
Cpk,n = Cpk,1 (1-R ) / (1-R)
( peak :
Ctr,n = Cpk,1 (1-R ) / (1-R)R
(trough :
;
0
n
n
ระดับยาส บยาสงส งสด) ระดับยาต บยาตาส าสด)
ให ให R = e ซ ซงเป งเปน dose ท ท บอกวา 1 dosing interval ระดับยาจะลดลงเท บยาจะลดลงเทาไร าไร ถ า R = 0.2 แปลวา 1 dosing interval ระดับยาจะถ บยาจะถกขจั กขจัดออก ดออก 20% -kel
-53-
Ex1.
1.
ใหยา ยา A แบบ IV bolus ในขนาด 100 mg ทก 6 hr ( โดยท โดยทยา ยา A ม t
= 6 hr, V= 10 L)
1/2
ระดับยาส บยาสงส งสดและต ดและตาส าสดหลั ดหลังจากให งจากใหยาครังท งท 10 จะเทากั ากับเท บเทาไร าไร เนองจาก องจาก dosing interval = คาคร าคร งชวต เพราะฉะนัน R=0.5) - หา R ( เน - หา C = (dose/ V) = 10 mg - หา C เม เม อให ให ยาครั ยาครังท งท n ; C = C (1-R ) / (1-R) pk1
pkn
n
pk,n
pk,1
Cpk10 = (1.998)(10) = 19.98 mg/L
ยาถง SS ประมาณ 3-5 t เน เน องจาก t = = 6 เพราะฉะนันครั น ครังท ง ท 10 ยาจงอย งอยใน ใน SS แลว เม เมอได อได C (C ) ประมาณ 20 mg/L เม เม อ 6 ชั วโมงผ ว โมงผานไปก านไปกจะเหลอ(C ) 10 mg/L 1/2
pk
2.
1/2
max.ss
min.ss
เม เม อระดับยาในเล บยาในเลอดหลังจากให งจากใหยาครังท งท 10 ไปแลว 2 ชั วโมงเท ว โมงเทากั ากับเท บเทาไร าไร (ตอบ15.86 mg/L) 0
-kel t
Cp = Cp e
-1
Kel = 0.693/t1/2 = 0.1155 hr
คนวณ นวณ Cmax,ss และ Cmin,ss
จากสมการ C จะสามารถหา C และ C ได หากใหยา n ครัง โดย n เขาส ส ,R จะเขาส ส 0 เน เน องจาก ยาท ยาท ถกก กกาจัดกั ดกับยาท บยาทเข เขามาตางกั างกันน นนอยมาก pk,n
max,ss
∞
min,ss
n
Cmax,ss = Cpk, = (Dose / V) /(1-R) Cmin,ss = Ctr, = Cmax,ss R
% fluctuation
เปนคาท าท บอกความแปรปรวนของ C % Fluctuation =
Average Cp (Cp,avg
หรอ Cp,ss)
max,ss
และ C
min,ss
คอ ระดับยาเฉล บยาเฉล ยใน plasma ท ท SS
Cp,avg = AUCss /
วามากน ามากนอยแคไหน ไหน
-54-
ใน dosing interval แตละช ละชวงท วงท ss จะเทากั ากับ AUC ของ single dose เพราะ หากใหในเวลา ท ท หางจากเด างจากเดม (interval ) จะเพ จะเพม dose ตอครั อครัง แต dose ตอวั อวันยั นยังเท งเทาเด าเดม แตการใหยาท ยาทหห างกัน งกัน ใน dose ตอครั งท งท ส ง จะทาให ระดับยาส ระดับยาส งเก งเกนหรอตาเกนไปจากคา ซงม งมผลใหเกดพษหร ษหรอ ลดฤทธ ในการรั ในการรักษา เพราะฉะนันต นตองระวังการเปล งการเปลยนว ยนวธธบรหาร therapeutic range ซ ยากับยา บยา Narrow therapeutics การใหยาแบบเตม dose หรอ การแบงให งให จะมคา Cp,avg เทากั ากันเสมอ นเสมอ แตส สงท งทตตางกั างกันค นคอ C และ fluctuation C หากไมทราบ ทราบ AUC ss จะสามารถใช AUC ของ single dose ท ท dose เทากั ากัน มาใชแทนกันได นได AUC
max,ss,
min,ss
Cp,avg = AUCss/ = ( Cmax,ss
Cmin,ss ) / ln (Cmax,ss/Cmin,ss) (Cmax,ss/Cmin,ss)
–
ปัจจัยท ท มผลตอระดับยในเล ระดับยในเลอดท ss
Dose V Ke τ
เพ เพม เพ เพม เพ เพม เพ เพม
Time to steady state
Cmax
Cmin
เพ เพม ลด ลด เพ เพม
เพ เพม ลด ลด ลด
คอ ระยะเวลาท ระยะเวลาท ยา เขาส สระดั ระดับ SS ซ ซงจะสั งจะสัมพั มพันธ นธกับระดั บระดับยาท บยาท เร ร มใหผลในการ
รักษา กษา ยาแบบ multiple dose จะเขาส SS จะใชเวลาประมาณ 3-5 Accumulative half – life 1.
t 1/2
คอ ระยะเวลาท ระยะเวลาท ใชชในการสะสมยาได นก ารสะสมยาได 50% ของระดับยาท บยาท ss
กรณ multiple oral dosing - การกาจัด( ด(elimination half life) แปรผันตรงกั นตรงกับ Accumulative half life ตราการดดซ ดซมเร มเรวจะทาใหเวลาท วลาท ใชช ในการสะสมยาให ในการสะสมยาให ถถง 50% กจะนอยดวย - ถาอัตราการด – –
– –
-55-
2.
กรณ multiple IV dosing จะไมมมการดดซ ดซมยาฉะนั มยาฉะนัน Accumulative half
life = t1/2
– –
ยาจะสะสมถง 90% ,95%, 99% ท ท เวลา 3.3 , 4.3 และ 6.6 เทาของ าของ t
1/2
Ex 2.
หากเราใหยา A แบบ IV bolus ในขนาด 100 mg ทก 6 ชม. จะใชเวลานานเทาใดจ าใดจงจะถ งจะถง 90% ของ ระดับยาท บยาท steady state (t1/2 = 6 ชม.และ V = 25 L) ตอบ 3.3 x 6 = 19.8 ชั วโมง ว โมง 1)
ถา ผป วยม วยมโรคตับท บทาใหคา kel ลดลงคร ลดลงคร งหน หนง เม เม อให ให ยา ยา A เชนเด นเดมจะใช มจะใชเวลาท วลาท ระดับยาจะถ บยาจะถง 90% ของ ระดับยาท บยาท steady state เปล เปล ยนไปหรอไมอย อยางไร างไร (Hint: การท การท kel เปล เปล ยนแปลง หมายถง t เปล เปล ยนแปลง นั นเอง น เอง) ตอบ kel ลดลงคร ลดลงคร งหน หนงก งกคอ t เพ เพม2เทา คอ 36.9 ชั วโมง ว โมง 2)
1/2
1/2
Multiple oral dose
เปนวธธท ใชชกันมากท นมากท สด หลักการเด กการเดยวกั ยวกับ IV bolus แตจะม จะม Ka มาเก มาเก ยวของดวย
กรคนวณห นวณห C max,ss -
ตองหา t ท ท ss กอน อน T ท ท SS = ln [(k .(1 max
max
-
แลวนามาหา C
a
e
–
kel.t kel.t
–
) / kel.(1
e
–
ka.t ka.t
–
)] / (k a- kel)
ท ท SS
max,ss
Cmax,ss = [(F.Dose)/V] [e
kel.tmax / (1
–
R)]
–
-56-
ระดับยาในเล บยาในเลอดของ oral ทัทังแบบ ง แบบ single dose และ multiple dose จะต จะตากว ากวาแบบ าแบบ IV เสมอ กรคนวณห นวณห Cmin,ss Cp,min =
ขอสังเกตในการใช งเกตในการใชสมการอยางง างงาย าย (สมการท (สมการท ka กับ ka-kel ตัดกั ดกันได นได) 1. จะใชไดเม ม อให ใหย าครังต ง ตอไปหลั อไปหลังจากยาท งจากยาทได ไดรับในครังก งกอนหนาถกด กดดซ ดซมโดยสมบ มโดยสมบรณ รณแลวเทานั านัน า ท ต ากว ากวาสมการเต าสมการเตม ดังนั งนัน เม เม อคานวณ านวณ fluctuation อาจสงเก งเกนความเปนจรงได 2. จะใหคาท านวณโดยใชสมการเตมจะได มจะไดคาท าท ถกต ก ตองท งท สด 3. การคานวณโดยใช
กรคนวณห นวณห Cp,ave Cp,ave =
สมการคลายกับ multiple IV bolus แตมม F เพ เพมเข มเขามา เพราะยาอาจไมถถกด ก ดดซ ดซม 100% ถ า F= 1 คอด อดดซ ดซมได มได 100% Cp,avg ของ IV bolus และ oral กจะเทากั ากัน Intermittent IV infusion
เปนการให IV infusion เปนเวลาสันๆ น ๆ ซากั นหลายๆครั นหลายๆครัง วธนใช เม ม อยามความเส วามเส ยงสงในการเก งในการเกด ADR ตัวอย ตัวอยง
การใหยา Gentamicin 80 mg infuse over 30 min
1 hr every 8 hr
–
ตองหยดยาเขาทางหลอดเลอดดาโดยใช าโดยใช ระยะเวลาตามท ระยะเวลาตามท กาหนดในกรณน คคอ จะใช ระยะเวลา 30 นาท ถง 1ชั วโมง ว โมง * Over = Over =
เชน within 30 min หมายถง หยดยาให หมดภายใน 10,20 หรอ 30 นาทกกได •
Within
-57-
คนวณ นวณ Cmax,ss ของ intermittent IV infusion Cmax,ss = Cpk,1/ 1-e
-kel.t
โดย Cpk ของ IV infusion คอ จดท ดท หยดหยดยา ดหยดยา ซ ซงท งทาใหระดับยาตกลง บยาตกลง เชน Infuse Gentamicin บยาสงส งสดค ดคอนาทท 30 เพราะเปนเวลาหยดหยดยา ดหยดยา 30 นาท ระดับยาส คนวณ นวณ Cmin,ss ของ intermittent IV infusion Cmin,ss = Cmax,ss . e
(
-kel t-tinf)
เชน ระยะหางในการให างในการใหยา คอ 6 ชม. เวลาท เวลาท ใชช infuse คอ คร คร งชั วโมง ว โมง แปลวา ท ทเวลา เวลา 0 จะคอยๆ อยๆ หยดยาเขาไปคร ไปคร งชั วโมง ว โมง แลวหยดจากนั ดจากนันรอเวลาอ น รอเวลาอก 5ชั วโมงคร ว โมงคร ง จงจะเร งจะเร มใหยาครังท งท2 Cp,avg ใชสตรเด ต รเดยวกั ยวกันกั นกับ multiple IV bolus คอ Cp, avg = (dose/T) / CL
การใหยาแบบ multiple IV bolus , multiple IV infusion และ multiple oral dosing ในขนาดท ในขนาดท เทากั ากัน, dosing interval เทากั ากัน, คา F=1 ,จะไดคา Cavg เทากั ากัน ตางกั างกันท นท fluctuation โดย oral จะม fluctuation นอยสด Multiple dosage regimen
ถาตองการออกแบบการใหยาแกคนไข คนไขจะทาได 3 วธธ 1. Standard dose คอ การไปเปดหนังส งสอดซ ซงเป ง เปนวธธท งายท ายท สด 2. Nomogram ใชกับตั บตัวยาบางตั วยาบางตัวท วท ตองคานวณตาม านวณตาม นาหนั า หนัก อาย ท ทททา เปนกราฟไว แลวจะเทยบได ยบได วาต าตองใหยาขนาดเทาใด าใด ทกก กก ช ัวโมง ว โมง 3. Dosage regimen คอ การคานวณจากระดับยาในเล บยาในเลอดท ดท วัดได ดได (ใชไดเฉพาะยาท ฉพาะยาท สามารถวัดระดั ดระดับ ยาในเลอดได ) เรยกวาเป าเปน therapeutic drug monitoring (TDM)) กรคนวณ นวณ dosage regimen มขั ขันตอนดังน นตอนดังน 1. 2. 3.
ตองทราบระดับยาท บยาทตตองการท งการท SS โดยการไปเปดหนังส งสอด therapeutic range หาหรอประมาณคา pharmacokinetic parameter ของผ ป วย หาขนาดยาท หาขนาดยาท จะใหและ dosage interval
-58-
-
ถายามดัชน ชนการรั การรักษากว กษากวาง จะสามารถใช จะสามารถใช Cp,avg ถายามดัชน ชนการรั การรักษาแคบ จะใชทัง Cmax และ Cmin (คาท าท หางายค ายคอ Cmin เพราะ เจาะเลอดกอนใหยาครังต ง ตอไป) อไป)
ในการใหยาจะใหอย ยใน ใน therapeutic range แตววาจะถ าจะถง SS จะขนอย นอย กักับ half-life ของยา ในทาง ปฏบับัตตตตองการฤทธ ในการรั ในการรักษาทันท นท จงต งตองให loading dose เขาไปกอน อน แลวคอยให อยใหแบบ multiple dose ตามไป นวณ Loading dose กรคนวณ Loading dose
คอ ขนาดยาท ขนาดยาท ใหหไ ปครังแรก ง แรก เพ เพอท อทาใหระดับยาในเล บยาในเลอดขนไปถ น ไปถงระดั งระดับการรั บการรักษาท ษาท
ตองการอยางรวดเร างรวดเรว วธธคานวณ า นวณ ตองร ววาระดั า ระดับยาท บยาท ตองการคอเทาไร าไร, จะใช Cpavg หรอ Cmax กไดแลวแต Therapeutic Index แลวใชสตรการค ต รการคานวณของ านวณของ single dose มักใช กใชสมการ LD ของ IV bolus C0 = dose/ V
ระดับยาท บยาท เราตองการ (C ) = LD / V p
นวณ Maintenace dose กรคนวณ 1.
ทาได2วธธ
หโดยกหนดจก หนดจก Cp,avg
จากสมการ จัดใหม ดใหมจะได จะได
Cp,avg = SFdose / kaVT MD = Cp,avgkelVT / SF
กาหนดเอง ป วย - Kel ไดจาก half-life ของยา, Vไ ดจากผ กจะกาหนดเปน 1-2 เทาของ าของ half-life โดยจะใช 1หรอ 2 ตองดจาก จาก - Dosing interval ( ) มักจะก Cp,avg เปนหลัก เชน phynetoin therapeutic range = 5-10 mg ถาเรากาหนด Cp,avg 10 mg เม เม อเวลาผานไป านไป ยาจะเหลอ 5 mg ซ ซงต งตดขอบล ดขอบลางจนเก างจนเกนไป เราอาจจะตองกาหนด Cp,avg เปน 15 mg เม เม อผานไป านไป กจะเหลอ 7.5 mg ไมต ตามาก ามาก แตถถาผานไป านไป 2 t จะต จะตากว ากวา therapeutic range -
Cp,avg
1 t1/2 1 t1/2
1/2
-59-
ถาคานวณ านวณ MD มเศษ ศ ษ ตองปั องปัดให ดใหลงตั ลง ตั วกับเม วกับเมดยาท ดยาท มมอ องตลาด เม เมอปั อปัดแลวตองค านวณ านวณ ย ในทองตลาด
กลับเพ บเพ อ check ระดับยาในเล บยาในเลอดหลังจากท งจากท กนยา วาอย าอยในช ในชวงท วงทเราต เราตองการหรอไม หากตองการใหยาออกฤทธ ทัทันท นทตองมการให LD LD
= =
Cp,max x v 35 x 25
= 875 mg
เม เม อคานวณ านวณ Cmax = 800 mg / 25L
ปัดเปน 800 mg
= 32 mg/l
เพราะฉะนันผ น ผป วยรายน วยรายนจะม การให LD = 800 mg 1ครัง และให maintenance dose 600 mg ทก 8 hr คานวณ านวณ check ยอนกลับ -8x0.15
Cp,max = (600/25) / (1-e Cp,min **Loading dose
2.
= 34.3 x e
-8x0.15
)
= 10.3 mg/l
อย อยในช ในชวงท วงท กาหนด
จะส งกว งกวา maintenance dose เสมอ
คนวณโดยใช นวณโดยใช Cp,avg
ตองการใหยา X แก ผผป วยรายหน วยรายหนงน งนาหนั า หนัก 80 kg ( V=0.5 L/kg, Cl = 0.04 L/kg/hr, t
1/2
= 8 hr
และ therapeutic range = 5-20 mg/L ) จงหา multiple IV bolus regimen สาหรับผ ป วยโดยตองการใหระดั ะดบยาในเล ับยาในเลอด อด Cavg = 15 mg/l ม loading dose จะตองใชเวลานานเทาไรจ าไรจงจะถ งจะถง SS 2) ถาไมม 3) จงคานวณ านวณ loading dose สาหรับผ ป วยรายน วธธทา ตองหา กอน อน โดยมักอย กอยในช ในชวง วง 1-2 t ถ า Cmax = 20mg/l เราไมควรก ควรกาหนด T > 2 t เพราะจะทาให Cmin < 5mg/l 1)
1/2
1/2
Check t1/2 :
Cl = kel x V = (0.693/ t1/2 ) x V t1/2 = 0 .693 V / CL = 8.7 hr
หา maintenance dose MD
= Cl . T. Cp,avg / (S.F) = 3.2 x 8 x 15 /1 = 384 mg
ปัดเปน 400 mg
-60-
ตอง check ดวยวา Cp อย อยในช ในชวงท วงทตตองการหรอไม เพราะยาม TI แคบ ลองคานวณว านวณวา Cavg, Cmax, Cmin อย อยในช ในชวงท วงท ตองการหร งการ หรอไม ควรแกไขอยางไร างไร -
Cavg
=
( S.F. MD/ ) / Cl = (400/8) / 3.2 3. 2 = 15.6 mg/l
-
Cmax
=
21.2 Mg/L
-
Cmin
=
11.2 mg/L
จะเหนว นวา Cmax สงเก งเกนไป เส เส ยงตอพ อพษจ ษจงควรลด งควรลด ลง แตยัยังให งใหขนาดยาตอวั อวันเท นเทาเด าเดม เชน จาก 400 mg/8hr ไปเปน 300 mg/6hr หลังจากปรั งจากปรับ T แลว ลองคานวณ Cavg, Cmax, Cmin อกครัง เปล ยนแปลง - Cavg =15.6 mg/l ไมเปล -
Cmax =19.7 Mg/L
-
Cmin = 12.2 mg/L
จะเหนว นวา Cmax ยังส งสงแต งแตอย อยในช ในชวง วง therapeutic range
คานวณ านวณ time to SS และ LD - time to SS คดจาก ดจาก 3-5 t -
½
= 26
44 hr
–
LD = Cavg x V = 15 x 40 = 600mg
ผป วยคนน วยคนนควรได LD = 600 mg และ maintenance dose = 300 mg ทกชั กชั วโมง ว โมง
-61-
By :
รัตนาภรณ ตนาภรณ พรมมา (แตว) ว)
ตภั ผล ตภัณฑ ณฑยาท ยาท มการดั ารดัดแปลงร ดแปลงรปแบบการปลดปล ปแบบการปลดปลอยตั อยตัวยา วยา (Modified release drug product) Modified release
ยาคอยๆ อยๆ ปลดปลอยออกมา อยออกมา targeted drug delivery : ปลดปลอยท อยท ตาแหนงท งท ตองการ
1. extended release : 2.
1. Extended release
การดดซ ดซม เกด 2 ขัขันตอน น ตอน 1) ปลดปลอยออกมาในทางเด อยออกมาในทางเดนอาหาร นอาหาร ดซมเข มเขารางกาย 2) ดดซ โดย Kr = คาคงท าคงท การปลดปลอยตั อยตัวยาจากต วยาจากตารั ารับ Ka = คาคงท าคงท การดดซ ดซมยา มยา งเปน 2 กรณ - แบงเป าการละลายของยา < 0.3 % (Cs < 0.3 %) : Kr กับ Ka แยกกันชั นชัดเจน ดเจน หาก Ka >>> Kr 1. ถาคาการละลายของยา * Kr จะเปนตัวก วกาหนดการดดซ ดซม 2. ถายาละลายนาด > 0.3 % (Cs > 0.3 %) : คา Kr ไมมมผล มแต แต * Ka เทานั านันท น ท กาหนดอัตราการ ตราการ ดดซ ดซม -
Modified release product
การปลดปลอยของยาจะม อยของยาจะมการปรับเปล ยนได นได 3 จด 1. Extended - release drug product (rate) : เปนการเปล การเปล ยนอัตราปลดปล ตราปลดปลอยตั อยตัวยาโดย วยาโดย ยดเวลาออก ตางจาก างจาก immediate release ท ทยาจะละลายทั ยาจะละลายทันท นท ดเวลาท ใหห ยาถ ยาถก 2. Delayed - release drug product (time point) : เปนการปรับเปล ยนจดเวลาท ปลดปลอย อย เชน enteric – coating tablet เปน repeat- action tablet 3. Targeted- release drug product (site) : เปนการปรับเปล ยนตาแหน าแหนงท งท ใหหยาปลดปลอย อย
-62-
ปัจจัยท สคั คัญของกรใหยแบบ extended 1.
2. 3.
-
ใหยาถกปลดปล กปลดปลอยคงท อยคงท และระดับยาในเล บยาในเลอดคงท ดคงท เกด ADR จากการแกวง แลวเกน therapeutic range ไดนอย และต และตากว ากวา MEC นอย ลดความถ ลดความถ ในการบรหารยา ระคายเคองต องตอทางเด อทางเดนอาหารน นอาหารนอย
ขอเสยของ extended release -
สรรวทยาของระบบทางเด ทยาของระบบทางเดนอาหาร นอาหาร : ตองใหยาอย าอยในทางเด ในทางเดนอาหารนานๆ นอาหารนานๆ เพ เพ อจะได จะได ถถกด ก ดดซ ดซม ไดนานๆ extended - release เจอได เจอไดหลายรปแบบ เชน lmplant , transdermal patch ระยะเวลาท ระยะเวลาท อย ยในทางเด ในทางเดนอาหาร นอาหาร : เวลาตังแต ง แตรัรับประทานเขาไปจนถ งสวนปลายของล วนปลายของลาไสเลก Foating tablet ( Foating = ลอย ) : เม เมอรั อรับประทานยาเขาไป ยาจะอย สส วนบนของเหลวใน ว นบนของเหลวใน ทางเดนอาหาร นอาหาร ดังนั งนันต น ตองใชเวลานานมากกวา จะเคล จะเคล อนไปสดทางเด ดทางเดนอาหารได นอาหารได
ขอดของ ของ extended release -
release
การให Dose ตอครั อครังส ง สงข งขน ถาเกด toxic จะแกไขยาก เมดยาขนาดใหญ ดยาขนาดใหญกลนลาบาก ถ า formulate ไมดด เกด ADR เยอะ เกด Dose dumping ได ได ราคาแพง
เภสัชจลนศสตร เภสัชจลนศสตรของ
) l m / g µ ( n o i t a r t n e c n o C
extended - release produc
Immediate release Extended release
Time(hours)
จากกราฟแสดง ระดับยาในพลาสมาจาก บยาในพลาสมาจาก extendedrelease และ immediate-release product เม เม อให ให ยาในขนาดเทากั ากัน - immediate-release : ระดับยาจะเพ บยาจะเพมข มขนทั น ทันท นท หลังจากนั งจากนันจะค น จะคอยๆลดลงมา อยๆลดลงมา - extended – release : ระดับยาจะค บยาจะคอยๆเพ อยๆเพม แลวคอยๆลดลงในตอนท อยๆลดลงในตอนทายๆ
-63-
ขอเสยของ immediate + extended release
-
-
ถาเราให าเราใหยาท ยาทมม loading dose ซ าเข าเขาไป าไป แตละครั งท งทให ใ หกกจะมการแกวงของระดับยาในเล งของระดับยาในเลอด เกดข น มักน มักนยมใหแบบ แบบ loading dose แค dose แรกเทานั น หากไมม loading dose แกปัญหาโดย ปัญหาโดย ใหยาครั ให ยาครั งแรก งแรก 2 เมด โดย เมดท 1 : immediaterelease และเมดท 2 : extended-release ครังต ง ตอไปให อไปให extended-release อยางเด างเดยว ยว
กรปรับเปล เปล ยนใหยปลดปล ปลดปลอยตัวยแบบ ยตั วยแบบ zero order
1. 2. 3.
ทาใหยาละลายนาน อยลง ดังนั งนันการละลายจะเป น การละลายจะเปนตัวก วกาหนดการดดซ ดซม Permeation : ทาการ าการ coated เพ เพ อให ใหยาคอยๆ อยๆ ละลายออกมา Diffusion : คลาย Permeation Dissolution :
2. Targeted drug delivery :
การปรับเปล เปล ยนการปลดปลอยยา อยยา โดยเลอกให กให ปลดปล ปลดปลอยยาในท อยยาในท ท ท เราต ราตองการ
ท targeted -
drug delivery
เพ อ
Selectivity therapeutic activity
( ราคา ต ตาลง าลง
Dose & side effect
Targeted drug delivery
เพ เพมข มขน
) ต ตาลง าลง
แบงเป งเปน
1. First order targeting
เปนการกาหนดตาแหนง ใหยาไปออกฤทธ ยาไปออกฤทธ ททหลอดเล ห ลอดเลอดของ เนอเย อ เยอหร อ หรออวัยวะท ยวะทเราต เราตองการ องการ
Capillary bed :
2. Second order targeting
Specific cell type :
ใหยาไปปลดปล ยาไปปลดปลอยทเซลลท เซลลทจจ าเพาะเจาะจงมากข น
3. Third order targeting
Specific intracellular site : ยาไปยังต ยาไปยังตาแหนงทจจา เพาะมากข เพาะมากข นในเซลล นในเซลล
-64-
-
แบงตามเป งตามเป าหมาย *นยมใช ยมใชกับยามะเร บยามะเรง เพราะมพษส ษสง Passive targeting : ออกแบบใหยาไปยังเน งเนอเย อ เย อ เชน EPR Active targeting : ใสโครงสร โครงสร าง าง เพ เพ อให ใหโ ครงสร ครงสร างพายาไปยั างพายาไปยังเป งเป าหมาย เชน folate (folate receptor ) , RGD-peptide (Integrins), Lactose , Galactose
Targeted drug delivery 1. 2.
(
EPR Enhanced permeability and retention
-
-
-
กษณะพเศษของก เศษของกอนมะเรง ) เปนลักษณะพ
บผนั ผนังหลอดเล งหลอดเลอดในกอนมะเรงเรยงตัวไม วไมเป เปนระเบยบทาให เกดชองว องวางระหว างระหวาง าง cell เยอะ permeability สง และเลอดเข ดเขาไปยั ไปยังก งกอนมะเรงไดเยอะ ในกอนมะเรงไมมมระบบนาเหล า เหลอง ทาใหเกด retention (ความดันในก นในกอนมะเรงสง)ง) เพราะไมมม การขับของเหลวไปจากก บของเหลวไปจากกอนมะเรง สรป EPR มผลต ผลตอกรออกแบบย คอ ทให ใหยมอนภคใหญขน เน เน องจากยาท งจากยาท เรา ออกแบบจะไมสามารถเล สามารถเลดลอดเข ดลอดเขาไปในเนอเย อเย อปกตท ทเรเ รยงตัวอย วอยางเป างเปนระเบยบได ยบได แตจะ จะ สามารถเขาไปในกอนมะเรงท ท เรรยงตั งตัวไม วไมเป เปนระเบยบก ยบกอน อน หลังจากนั งจากนันยาจะถ น ยาจะถกปลดปล กปลดปลอยให อยใหอย ย กอนมะเรงและอย และอยได ไดนาน โดยมเงอนไข คอ * ยาจะตองไมถถกปลดปล ก ปลดปลอยออกมาก อยออกมากอน อน ท ท จะ มาถงก งกอนมะเรง Enhanced permeability : Cell
กร design ยตอ cell มะเรง
เชน - paclitaxel : เอาโมเลกลของยาตั ลของยาตัวเด วเดยวต ยวตอกั อกับโพล บโพลเมอร เมอร ทาใหอนภาค ภาค
1. Polymer base drug delivery system
Polyglutamate
มันใหญ นใหญขน –drug combination : เอายา 2 ตัวเข วเขาไปตอกั อกับ polymer ยาท ยาท ใชช เชน Polymer – doxorubicin , aminoglutethimide 2. Liposome base drug drug delivery delivery system
เปนโครงสราง lipid bilayer ท ท รวมเป วมเป นอน นอนภาคแล ภาคแลวเอายามาบรรจลงในอน ลงในอนภาค ภาค มผลให ผลให อนภาคใหญ ภาคใหญขขน แตปัปัญหาของ Liposome คอ จะถกท กทาลายโดย reticuloendothelial system (ระบบนาเหล องจะทาลาย liposome อยางรวดเร างรวดเรว ทาให าให liposome ม t / สัสัน) น ) แก โดย ทา stealth liposome /Pegylation คอ การเอา PEG มาตอกั อกับอน บอนภาคของ ภาคของ liposome ทา ให ให liposome อย อยในร ในรางกายไดนานขน 12
-65-
DNA
– base therapeutic agent
เปนยาอกกล กลม ท ท มการพัฒนาออกมามากข ฒนาออกมามากขนและม ฤทธ แบบจ แบบจาเพาะเจาะจงมากขน เชน ยาท ยาท มโครงสร ครงสร างเป างเป น plasmid ท ท ม tumor suppressor gene ซ ซงจะม งจะมยนท ท กดการทางานของ cell กอมะเร อมะเรง ทาให ใหไมมมการเพ ารเพมจ มจานวน านวน ซงจะม งจะมโครงสรางเปน Antisense Oligonucleotide ทาให mRNA นาไปใชประโยชน Fomivirsen ซ ในการสังเคราะห งเคราะหโปรตนไม นไมได ได DNA
– base therapeutic agent เกดปัญหาได 2 ประการ
(ความคงตัว)ว) : ยาถกท กทาลายอย าลายอยางรวดเร างรวดเรว เพราะรางกายเห นว นวาเป าเปนส สงแปลกปลอม งแปลกปลอม งยา) : เน เน องจากโครงสร งจากโครงสร างของ างของ DNA ท ทมมขนาดใหญ Delivery (การนาสงยา) ดังนั งนันส น สงท งท ควรคาน านงถ งถงการให งการใหยาประเภทนค อ Stability และ Delivery
1. Stability 2.
Fomivirsen (Vitravene®)
-
มปัญหา ญหา ค อ Stability และ Delivery แกโดย เปล เปล ยนพันธะ นธะ phosphodiester bond ไปเปน phosphothioate bond
ตัวพ ตัวพ DNA เข cell ท นยมใช ม 2 ลักษณะ คอ
ใชไวรัส นาตัวยาเข ตั วยาเขา cell โดยไวรัสท ท นยมม ย มม 2 ลักษณะ กษณะ คอ Retroviruses : เปนไวรัสท ท มแทรก genome ของ ไวรัส ใน chromosome ของ host มการแทรก genome ของ ไวรัส ใน chromosome ของ host , Adenoviruses : ไมม ไมมมการถายทอดไปยั ายทอดไปยัง daughter cell แตถถาถก Integrate เขาไปใน genome กจะม โอกาสถายทอดไปยั ายทอดไปยัง daughter cell ไดดวย Non- Viral vector : ใชโครงสรางอ งอ นท ท เปป นตั นตัวพาไปยั วพาไปยัง cell ไมใช ใชไวรัส ใน liposome Liposome delivery system : นายาไปบรรจใน ยาท เปป น DNA มาตอกั อกับ polymer Polymeric delivery system : นายาท
1. Viral vector :
2.
-66-
ทธ ชวประส ท ธผลและช ผลและชวสมมลของยา ลของยา ( Bioavailability [BA] and and
Bioavailability
Bioequivalene [BE]
)
(ชวประสทธ ทธผล)
คอ อัตรา ตรา (rate) และ ปรมาณ (extend) ของตัวยาส วยาสาคัญจากผล ญจากผลตภั ตภัณฑ ณฑยา ยา ท ท ถกด ก ดดซ ดซมเข มเขาส ส กระแสเลอด อด และกระจายไปยัง site of action ท ทเข เขาส ส systemic circulation
Absolute bioavailability
Relative bioavailability
Therapeutic equivalence
Bioequivalene
=
=
ของ อ อน ของ ของ อ อ น ของ อ อ น
(ความเทาเทยมทางผลการรั ยมทางผลการรักษา)
ตัวยาส วยาสาคัญเหม ญเหมอนกัน ผลทาง clinic ประสทธ ทธภาพ(efficacy) และความปลอดภัย( ย(safety)เหมอนกั อนกัน
(ชวสมม ลของยา) ลของยา)
นยามของ BE study คอ การศกษาทาง กษาทาง PK เพ เพอเปร อเปรยบเทยบ อัตรา ตรา (rate) และ ปรมาณ
(extend) ของยาท ของยาท ถกด ก ดดซ ดซมเข มเขาส ส systemic circulation หลังจากท งจากท ใหหย าอยางน างนอย 2 ตารั ารับ ระหวางต างตารั ารับท ท ตองการทดสอบ ท ท เรยกวา Test product กับต บตารับอางอ ง ท ท เรยกวา reference product แลววัดระดั ดระดับยาใน บยาใน เลอด แลวหาพารามเตอร เตอรออกมาเปรยบเทยบกัน มพารามเตอร เตอรท ส าคั าคัญ ดังน ดังน
บอกถง rate และ extend T : บอกถง rate AUC : บอกถง extend CmaX : maX
-67-
วัตถ ประสงค ประสงคของ BA / BE studies
เพ เพ อเปรยบเทยบ F (Bioavailability) และ PK ระหวาง าง test product และ เม อ dose และ dosage form เดยวกั ยวกัน reference product เม BA : เพ เพ อศกษา กษา F(Bioavailability) และ PK ของผลตภั ตภัณฑ ณฑยาท าท ผลตดวยสตรต ตรตารั ารับ , รปแบบ , สวนประกอบอ วนประกอบอ นๆ ตางกั างกัน แตตัตัวยาส วยาสาคั าคัญเหม ญเหมอนกัน กับ reference product
BE :
เป น subset ของ BA study *** *** BE study เป
ดังนั ดังนัน
Pharmaceutical equivalence
(ความเทาเทยมกั ยมกันทางเภสัชกรรม)
คอ ผลตภั ตภัณฑ ณฑท ม วยาสาคั าคัญ , การบรหารยา , ความแรง dosage form , ตัวยาส
มปรมาณตัวยาส วยาสาคัญ และผานการทดสอบตามท านการทดสอบตามท กาหนด
ผลตภัณฑ ตภัณฑยาท ตองการผล องการผล BE
มดัดังน ง น
-
Oral immediate – release
-
Non-oral immediate – release
-
Oral modified – release
-
Transdermal
เชน IM
เขา
systemic
ง น ผลตภัณฑ ตภัณฑยาท ไมตองการผล องการผล BE มดังน
เหมอนกัน
-
Oral solution
- Parenteral solution
-
Gas
- Products with local action
ปัจจัยท ตองค องคาน านงในการวางแผนการศกษาช กษาชวสมม ล 1. 2.
ความแตกตางระหว างระหวางส างสตรต ตรตารับ ความแตกตางระหว างระหวางอาสาสมั างอาสาสมัคร คร - between - subject variation - within – subject variation
ความแปรปรวนระหวางอาสาสมั างอาสาสมัครด ครดวยกัน ความแปรปรวนท ความแปรปรวนทเก เกดภายในอาสาสมัครแต ครแตละคน ละคน
-68-
3. 4.
ความแตกตางท างท เกดจากลาดับการให บการใหยา ความแตกตางท างท เกดจากชวงเวลาท วงเวลาท บรหารยา
รปแบบการศ ปแบบการศกษา กษา (Study design)
1. Non replicated design -
การศกษาแบบข กษาแบบขามสลับ (crosser design) : วธธมาตรฐานในการศกษา กษา BE การศกษาท กษาท ทาค คขนาน ขนาน (parallel study design) : ใชอาสาสมัคร คร (2กล กลม) ม) ซ ซงเยอะ งเยอะ กวาแบบข าแบบขามสลับ
2. replicated design -
อาจใชเม ม อยามความแปรปรวนทาง PK สง Subject ไดรับยาซา 2 ครัง (ลด within subject variation)
อาสาสมัคร คร ( Subject)
จานวนอาสาสมัครเพ ครเพยงพอ ยงพอ (≥ 12 คน) จานวนอาสาสมัครของยาท ครของยาท ม within - subject variation ต ตา < within - subject variation สง ดเลอกอาสาสมัคร คร 2. ม Inclusion , Exclusion , Withdrawal criteria ในการคัดเล 3. มมาตรฐานในการปฏบัต ตตัตัวของอาสาสมั วของอาสาสมัคร คร 4. เปนไปตามขอกาหนดของ Good Clinical Practice (GCP) 1.
-
ขอกาหนดของผล าหนดของผลตภัณฑ ตภัณฑท จ ะใชในการศ ในการศกษา กษา 1. Test product -
ตองเปนผลตภัณฑ ณฑเดยวกั ยวกับท บท จะผลตเพ ตเพ อจาหนายในท ายในทองตลาด ตองมาจากผ ผล ผลตท ตท ไดรับรอง บรอง GMP ตองส งสมมาจากร มมาจากร นท ท ผลตขนในปร มารเพยงพอ ยงพอ เม เม อศกษาเปร กษาเปรยบเทยบ dissolution test ในหลอดทดลองแลว กราฟแสดงการ ละลายของร ละลายของร นท ทผล ผลตเพ เพอจ อจาหนายควรเหม ายควรเหมอนกับร บร นท ท ใชชทาการศ การศกษาช ก ษาชวสมมล
2. Reference product -
ใชเปนผลตภั ตภัณฑ ณฑยาตนแบบ (หรอท ท อย.กาหนด)
-69-
3.
ผลตภัณฑ ตภัณฑยาท นามาศ ามาศกษาช กษาชวสมม ลต ลตองมการพ ส จน จนแลววา มความเทาเทยมกั ยมกันทาง
ดังน ง น % L.A. ไมแตกต แตกตางเก างเกน ± 5% มความสม วามสม าเสมอของตัวยาส วยาสาคัญ ตามเกณฑมาตรฐาน มาตรฐาน ผานเกณฑ านเกณฑการทดสอบ dissolution test
Pharmaceutic equivalene 4.
ตองเกบส บสารองผล ารองผลตภัณฑ ตภัณฑยาท ใชในการศ ในการศกษาในปร กษาในปรมาณและระยะเวลาท กาหนด าหนด
วธธก ารใหยา
ในการใหยา Test product หรอ Reference product กอน อน อาจทาการปกปดการใหยาหรอไมกกได
-
Random
-
สวนใหญ วนใหญใหแบบ ** Single - dose study ยกเว ยกเวน บางกรณใหห แบบ แบบ Multiple - dose เชน 1. Nonlinear PK
-
study
2. Modified release product 3.
ระดับยาในเล บยาในเลอดต ดตามาก ามาก
4. highly variation drug
โดยมสาเหตจาก จาก
within – subject variation
การเลอกขนาดยาท ใชในการศ ในการศกษา กษา 1. Single
– dose study
ทดสอบโดยใช dose สงส งสดท ดท มจจาหนายในท ายในทองตลาด - อาจใหยา dose สงกว งกวาน านได ไ ด แตไม ไมเก เกน dose สงส งสดท ดท แนะนาไวไว ในเอกสารก ในเอกสารกากับยา บยา ตาลงมา าลงมา ถถ าเส าเส ยงตอการเก อการเกด ADR - อาจให dose ต - ถามตั ตัวยาส วยาสาคัญ > 1 ชนด ตองทาการศ าการศกษาท กษาทกตั กตัว - อาจตองวเคราะห เคราะห active metabolites ดวย Multiple – dose study ใช ใช dose ปกตท ท แ นะนาไวไวในเอกสารก นเ อกสารกากับยา บยา -
2.
ระยะหางของยา 1. Single – dose study study : Washout period ≥ 5 2. Multiple – dose study : 3.
เทาของ าของ t ½
ไมตตอ งม Washout period
-70-
การเกบตัวอย บตัวอยางเลอด ใชหา PK parameter เพ เพ อประเมน BE เชน
-
Cmax
-
AUC
-
AUC
t
∞
(t
max ,
ke
และอ และอ นๆ )
ขอควรพจารณาในการเก จารณาในการเกบตัวอย ตัวอยางเลอด/ปัสสาวะ
ตองมปรมาณเพยงพอ และค และค าน า นงความปลอดภั งความปลอดภัยของอาสาสมั ยของอาสาสมัคร คร (5-10 ml) เกบตัวอย วอยางไว างไวในสภาวะท นสภาวะท เหมาะสม จนกวาท าทาการวเคราะห เคราะห
-
การเกบตัวอย บตัวอยางเลอด และการว และกา รวเคราะห เคราะหขอม ลทาง ลทาง PK
Single
– dose study
ความถ ความถ ของการเกบตัตัวอย วอยางเพ างเพยงพอท งพอท ใชชประเม ระ เมนหา นหา C ke อยางน างนอย 7 ตัวอย วอยาง าง t (หา Carry – over effect) ชวงท วงท ระดับยาก บยากาลังข ง ขน 1-2 ตัวอย วอยาง าง ชวงรอบ วงรอบ C 2 ตัวอย วอยาง าง ชวงท วงท ยายกกาลังลดลง งลดลง 3-4 ตัวอย วอยาง าง AUC ควรครอบคลมอย มอยางน างนอย 80% ของ AUC ง หมดท ใชช ในการเก ในการเกบตัวอย วอยางเล างเลอด ≥ 3 เทาของ าของ t ½ ระยะเวลาทังหมดท 1 t½ 50% 2 t½ 75% 3 t½ 88%
-
max ,
o
-
max
-
∞
t
-
-
ถายาม t ½> 24 hr ควรเกบตัวอย วอยางเล างเลอดอยางน างนอย 72 hr (truncated AUC) ซ ซงเพ งเพยงพอท งพอท จะ นามาเปรยบเทยบกระบวนการดดซ ดซมของยาได มของยาได *
ควรเกบตัวอย วอยางเพ างเพ อหา C อยางน างนอย 3 วันต นตดต ดตอกั อกัน ยาท มคณสมบั ณ สมบัตต Chronopharmacology ควรเกบตัวอย วอยางเล างเลอดเปนเวลา 24 ชม. เตม ยาท
min
-71-
PK parameter
ท ใชในการประเม ในการประเมนวา ผลตภัณฑ ตภัณฑยามชวสมม ลหร ลหรอไม
-
Non compartment model
-
PK parameter
ท ท ใชช เปร เปรยบเทยบ **
Plasma data
Single dose : -
Cmax , tmax :
-
AUC
-
AUC
t
ไดจากขอมลด ลดบโดยตรง บโดยตรง ไดจากการคานวณ านวณ trapizoidal ไดจาก AUC extra trapizoidal
:
∞
t
:
AUC
Multiple dose :
-
Cmax ‘ Cmin
:
-
AUC
:
ไดจากขอมลด ลดบโดยตรง บโดยตรง ไดจากการคานวณ านวณ trapizoidal /
Blood sampling in a PK BE study 1. Sampling
2. Centrifuge
4. Coding & Sorting
5. Storing
3.Separation
การวเคราะห เคราะหทางสถตต
สาหรับ Average bioequivalence สถตท ท ใชชท ดสอบ BE คอ 90% confidence interval (90%Cl) ของสัดส ดสวนของ วนของ In างยาทดสอบกับยาอ บยาอางอง AUC และ In C ระหวางยาทดสอบกั กสถตต : Two one – sided test หลักสถ สมมต ฐาน สมมต ฐาน (null hypothesis ; HO) : ผลตภั ตภัณฑ ณฑยาทังสองไม ง สองไมมมชวสมมลกั ลกันท นท ระดับ max
นัยส ยสาคัญ 0.05
เกณฑการยอมรับ 80-125% (บาง case 75-133%)
-72-
ขันตอนการว นตอนการวเคราะห เคราะห 1. 2. 3.
นาขอมล AUC และ C มาทาให าใหอย ยในร ในรปของ In แลวคานวณหาค านวณหาคาเฉล าเฉล ย วเคราะห เคราะหความแปรปรวนของ In AUC และ In C โดยใช ANOVA นาคา standard error ท ท คานวณได า นวณไดจากขอ 2 มาสราง 90%Cl ของสัดส ดสวนหร วนหรอผลตางของ างของ In AUC และ In C ระหวางยาทดสอบและยาอ างยาทดสอบและยาอางอง นาขอมล t วเคราะห เคราะหทางสถตโดยใช โ ดยใชวธธ non-parametric และไมตตองเปล งเปล ยนข นข อม อมลให ลใหอย ยใน ใน รป log max
max
max
4.
max
ประโยชนจากการศกษาช กษาชวสมม วสมม ลของยาสามั ลของยาสามัญ
จากการทา BE : ตอนแรกๆ ยาoriginal ราคา เมดละ ดละ 80 กวาบาท าบาท พอมยา generic ออกมา original กปรับลดลงเหลอเมดละประมาณ 10 บาท
สรปคอ จากการทา BE มสวนส ว นสาคัญท ญทาให ราคาของยาถ กลง กลง
-72-
By : ธวัชชั ธวัชชัย ย ศรธรรมศ ธรรมศร ร (ทอป อป)
Non-linear Pharmacokinetics
ลักษณะของยาท ษณะของยาท เปป น Non-linear
ยาบางตัว เม เม อเพ เพมขนาดยาหร มขนาดยาหรอใหยาตดต ดตอกั อกันหลายๆครั นหลายๆครัง 2.ยาบางตัว เม เม อให ใหยาจนถงระดั งระดับยาท บยาท ใหห ผลในการรั ผลในการรักษาแล กษาแลวจะถงจ จะถ งจดอ ดอมตั มตัว 3.จะมคาพาราม า พารามเตอร เตอรบางตัวเช วเชน k ,t เปล เปล ยนไป เม เม อเปล เปล ยน dose เรยกวา dose 1.
e 1/2
dependent pharmacokinetics
กราฟระหวางขนาดยาตอเน อง( maintenance dose) และระดับยาในเล และระดับยาในเลอด อด (Css,ave)
ความสัมพั มพันธ นธใดๆกตามท ามท มลักษณะเป กษณะเปน เสนโค นโคงหร งหรอเบยงเบนไปจากความเป ย งเบนไปจากความเปนเสนตรง นตรง เรยกวา Non-linear Pharmacokinetics จะเกดได ดได 2แบบ - โค โคงลง คอ การดดซ ดซมยาอ มยาอมตั มตัว ทาใหยาเขาไปในกระแสเลอดลดลง** อดลดลง** - โคงขน คอ การขจัดยาอ ดยาอมตั มตัว ทาให าใหระดับยาในเล บยาในเลอดสงข งขนเร น เร อยๆ ** จากกราฟ จะเหนว นวา dose เปล เปลยนไป1เท ยนไป1เทาแต าแตระดั ระดับยาในเล บยาในเลอดเปล ดเปล ยนไปมากกวา1เท า1เทา doseสงๆ *** ยาท ยาท เปป น prototype ของ Non-linear คอ ยากันชั นชัก (phenytoin) เม เม อให ให dose งๆ จะทาใหเกด อาการ Nystagmus (ตากระตก)
สาเหตทท ท าให าใหยามเภสัชจลนศาสตรแบบไมเปนเสนตรง (non-linear) 1.GI absorption กระบวนการดดซ ดซมยาสามารถท มยาสามารถทาใหเกด non-linear ได ได ถ าการด าการดดซ ดซมเป มเปน
แบบอ แบบอมตั มตัว (Saturated)
-73-
2.Distribution
เกดกระบวนการอ กระบวนการอมตั มตัวของการจั วของการจับกั บกับ plasma protein ในเลอด เชน ยา valproic acid จับกั บกับ albumin ไดสง - เกดกระบวนการอ กระบวนการอมตั มตัวของ วของ transporter เม เม อ transporter อ อมตั มตัว จะไมมมตัวยาเข วยาเขาไปใน tissue compartment ระดับยาใน บยาใน central compartment จะสงข งขน วของยาเปนกระบวนการ passive diffusion ซ ซงไม งไมใช ใช transporter จะไมมม ยกเวน ถาการกระจายตัวของยาเป ปัญหาการอ หาการอ มตั มตัวของ วของ transporter -
3.metabolism
ยาท ยาทใช ใช Enzyme ในการกาจัดยา ดยา มการอ ารอ มตัวได วได
4. Renal elimination โดยปกต กระบวนการกรองท กระบวนการกรองท ไตผาน าน glomerulus จะเปน first-order ยกเวน ยามการ secret
ออกมา หรอ reabsorp กลับไป บไป
5.enterohepatic circulation มการดดซ ดซมยากลั มยากลับมาท บมาท ลาไส ไส ทาใหความสัมพั มพันธ นธระหวาง าง
ระดับยากั บยากับ dose ไมเป เปนเสนตรงได จะเหนว นวาสาเหต าสาเหตท ททท าให ใหยา มพฤตกรรมแบบ กรรมแบบ non-linear PK เกดขนได ทกกระบวนการ ก กระบวนการ แตท ท มนัยส ยสาคัญทางคล ญทางคลนนก คอ การอ การอมตั มตัวของกระบวนการ วของกระบวนการ metabolism ของยา ขอสังเกต -
-
กระบวนการใดกระบวนการหน กระบวนการใดกระบวนการหนงใน งใน ADME ตองไมเป เปน first-order kinetics อาจเปน zeroorder หรออย อยก กงกลางระหว งกลางระหวาง าง zero-order กับ first-order ยาจะไมมมพ ฤตกรรมแบบ กรรมแบบ non-linear ทก dose ซ ซงท งท dose ต ตาๆ าๆ ยาจะมพฤตกรรมแบบ กรรมแบบ linear
-
คา Cl,k ,t จะเปล จะเปล ยนแปลงไปตาม dose dose สงๆ สวนใหญ วนใหญแลลว ยาท ยาทมมการอ ารอมตั มตัว ท ทdose งๆ การกาจัดยาจะช ดยาจะชาลง e
1/2
จลนศาสตรของกระบวนการกาจัดยาโดยใช าจัดยาโดยใชเอนไซมท ม จดอ ดอ มตัว ตั ว ผท ศกษาว ก ษาวา enzyme มัน metabolite substrateหรอยา ไดเรวแคไหน ไหน คอ Michaelis- Menten สมการ Michaelis- Menten Dx = -Vmax .Cp Dt
Km + Cp
-74-
อัตราการเปล ตราการเปล ยนแปลงยา = ความเขมขนของยาในเลอด (mg/L) = อัตราการก ตราการกาจัดยาส ดยาสงส งสด (mg/day) = คาคงท าคงท ของ Michaelis- Menten ซ ซงข งขนอย น อยกักับความชอบในการจั บความชอบในการจับกั บกันของ นของ
Dx / Dt = Cp Vmax Km
กับยา บยา * สมการเป สมการเป นลบ นลบ เพราะเป เพราะเป นการเปล นการเปล ยนแปลงท นแปลงท ปรมาณยาลดลง * คา Vmax , Km เปนคาคงท าคงท ขขนกั บค บคของยาและ ของยาและ enzyme enzyme
กราฟระหวางอัตราการกาจัดยากั าจัดยากับระดับยาในพลาสมาของยาท ระดั บยาในพลาสมาของยาท ม non-linear
-
-
-
เม เม อระดับยาส บยาสงข งขนไปเร น ไปเร อยๆจะไดกราฟเส ราฟเสนตรงขนานแกน x ยาจะเกดการอ การอมตั มตัวท วท Vmax ถา รคคา Vmax จะหาคา Km ไดโดยท ดยท คร ร งหน หนงของ งของ Vmax ลากมาตัดกราฟ ดกราฟ แล แล วลากลงมาตั วลากลงมาตัด แกน x กราฟจะแสดงลักษณะท กษณะทเป เปน non-linear ในชวงท วงท ระดับยามากกว บยามากกวา Km ขนไป จะเหนเป นเปนกราฟ เสนโคง ระดับยาความเข บยาความเขมขนสงๆจะไปท งๆจะไปทาให าใหเอนไซมอ มตั มตัวจ วจงม งมการขจัดยาแบบ ดยาแบบ zero-order ระดับยาความเข บยาความเขมขนต ตาๆจะม าๆจะมการขจัดยาแบบ ดยาแบบ first-order ความเขมขนท จะเหนพฤตกรรมแบบ กรรมแบบ non-linear ชัดเจน ดเจน คอช อชวงท วงท มความเข วามเขมขนใกลกั บค บคา Km ซ ซงจะม งจะมการขจัดยาแบบ ดยาแบบ mixed –order
ผลของ Vmax
เปนตัวบ วบงช ง ชเพดานของการให เพดานของการให ยา คอไมสามารถให สามารถใหยาเกน Vmax ได ถา Vmax สง เพดานท เพดานท จะให ะใหยากจะมมากขน Vmax
-75-
ผลของ Km
ถาระดับยาในเล บยาในเลอด= Km จะทาใหอัตราการก ตราการกาจัดยาเป ดยาเปนคร คร งหน หนงของ งของ Vmax คอ ย ยง Kmต ตา อัตราการก ตราการกาจัดยาจะเข ดยาจะเขาใกล Vmax เรว ดังนั งนัน ย ยง Km ต ตาๆ าๆ การใหยาจะยากกวา เพราะอัตราการ ตราการ กาจัดยาจะเก ดยาจะเกนคร คร งหน หนงของ งของ Vmax ไดเรว คาคงท ท ใ ช ด ววาเปน non-linear
ความเขมขนท ระดับยาต บยาตางๆม างๆมคา elimination rate constant (k )ท ท ไมคงท คงท แสดงวาเป าเปน non-linear ***non linear จะมคา k ไมคงท คงท e
e
ผลของ Vmaxกับเวลาในการลดลงของระดับยา กับเวลาในการลดลงของระดับยา -
ถ าKm เทากั ากัน ยาท ยาท ม Vmax สงกว งกวา จะมการลดลงของระดับยาท บยาท เรวกวายาท ายาท มคา Vmax ต ตา
ผลของ Km กับเวลาในการลดลงของระดับยา กับเวลาในการลดลงของระดับยา -
ถ า Vmax เทากั ากัน ยาท ยาทมม Km สงกว งกวา จะใชเวลามากกวาในการท าในการทาใหระดับยาลดลง บยาลดลง
การหาคา Km และ Vmax จากสมการ Lineweaver-Burk equation 1 = Km .1 + 1 V Vm C Vm
แกน Y = 1/V แกน X = 1/C จะไดสมการเสนตรงท ตรงท ม slope = Km/Vm และY-intercept เปเป น 1/Vm
-76-
เม เมอplot กราฟระหวาง าง C กับ V จะไดกราฟท ราฟท โคคง หา Vmax ยากแลวกจะหา Km ลาบาก เพราะเปนคร คร งหน หนงของ งของ Vmax Plot ระหวาง1/ าง1/V และ 1/C ไดกราฟเสนตรงสามารถหา Vmax และ Km ได ได การใหยาซาหลายๆครั า หลายๆครัง( ง(multiple dosage regiment)
เม เมอให อใหยาท าท เปป น non-linear และมการกระจายตั การกระจายตัวแบบ1ห วแบบ1หอง ซากั นหลายๆครั นหลายๆครังแบบ ง แบบIVbolus จนระดับยาถ บยาถง steady state ท ท steady state ; อัตราการให ตราการใหยา = อัตราการขจั ตราการขจัดยา ดยา SFdose = Vmax . Css,ave Km+Css,ave τ S = salt form factor F = bioavailability τ
= time interval
อัตราการขจั ตราการขจัดยาเป ดยาเปนไปตามสมการ Michaelis- Menten
*
ระดับยาท บยาท ใชเพ เพ อใหระดับยาถ ระดับยาถง90 ง90% ของ C
(t
ss,ave
)
90%ss
t 90%ss = Km.Vd.(2.3Vmax-0.9R)
(Vmax-R)2
t 90%ss R
คอ เวลาท เวลาท ใชชในการท นการทระดั ระดับยาถ บยาถง90 ง90 % ของ steady state คอ dosing rate หรอ S.F.dose / τ
-77-
By :
กมลชนก คล คง (ไผ)
หลัักการปรั หล กการปรับขนาดยาในผ บขนาดยาในผ ปปวยโรคไตและโรคตับ
โรคตับ โรคตับ ตับเป บเปนอวัยวะท ยวะท มเลอดมาเลยงจ ย งจานวนมาก มอัตราการไหลของเล ตราการไหลของเลอดประมาณ 1-1.5 L/min การใหยาโดย การรับประทาน ยาจะตองผ านตั านตับก บกอนจะเข อนจะเขาส สระบบไหลเว ระบบไหลเวยนโลหต ทาให ให ยาบางส ยาบางสวนถ วนถก metabolize โดยตับ เรยก hepatic first-pass metabolism จากนันยาจะไหลเว น ยาจะไหลเวยนเขาส สระบบไหลเว ระบบไหลเวยนโลหตแลวไปออกฤทธ ท ท target ดยังถ งถกก กกาจัดในร ดในรปไมเปล เปล ยนแปลงโดยระบบน นแปลงโดยระบบนาด ได ไดดวย organ นอกจากนยาบางชน สวนใหญ วนใหญยาท าท ละลายในไขมันได นไดดมัมักถ กถก metabolize ท ท ตับ โดยการ metabolize แบงออกเป งออกเปน 2 phase 1) Phase I (เชน ปฏกรยา Oxidation, Hydrolysis, Reduction) : มักเก กเก ยวข วข องกั องกับ CYP 450 system ท ท จับอย บอยบนเย บนเย อห ม endoplasmic reticulum (ER) ในเซลลตับ ทอย อยภายใน ภายใน 2) Phase II (เชน ปฏกรยา Conjugation, Glucuronidation, Sulfation) : โดย enz. ท cytoplasm ของเซลลตับ เม เม อยาผานการ านการ metabolism โดย phase I และ phase II แลว ยาจะสามารถละลายนาได า ไดมากขน ทาให ยาถกก กกาจัดออกทางไตได ดออกทางไตไดมากขน สมการ การ metabolism ท ท ตับ
เม เมอ
ClH = Hepatic Clearance f B
=
สัดส ดสวนของยาในร วนของยาในรป free drug
LBF = Liver Blood Flow Cl’int
= Intrinsic clearance
ผป วยท วยท เปป นโรคตั นโรคตับ จะมสภาวะท ภาวะท เซลลตัตับถ บถกท กทาลาย ทาใหไมสามารถ สามารถ metabolize ยาไดอยางม างม ประสทธ ทธภาพ คา Liver Blood Flow และ Cl’ ลดลง สงผลต งผลตอค อคา Cl ยา โดยแบงยาออกเป งยาออกเปน 2 ประเภท คอ กทาลายโดยตับ > 70%) e.g. Lidocaine, Morphine, TCA High extraction ratio (ยาถกท int
คา Cl ของยาจะขนกั น กับปร บปรมาณเลอดท อดทมาเล มาเลยงท ยงท ตัตับ (LBF) ดังนั งนันจะได น จะไดสมการ
-78-
กทาลายโดยตับ < 30%) e.g. Valproic acid, Phenytoin, Warfarin, Low extraction ratio (ยาถกท Theophylline
คา Cl ของยาจะขนกั น กับ สัดส ดสวนของยาในร วนของยาในรป free drug (f ) และ Intrinsic clearance (Cl’ ) จะได B
int
ผลของโรคตับต ผลของโรคตับตอการกระจายตัวของยา การกระจายตัวของยา
ปกตตัตับเป บเปนแหลงสร งสราง albumin และแหลงก งกาจัด billirubin ของรางกาย ดังนั งนันโรคตั น โรคตับท บทาใหเกดภาวะ Hypoalbuminemia Hypoalbuminemia >> การสังเคราะห งเคราะห albumin ทาให protein binding ทาใหยาอย าอยในร ในรป free drug มากขน Hyper billirubinemia billirubinemia >> มการทาลาย billirubin ทาให billirubin ไปแยงจั งจับกั บกับ protein าอยในร ในรป free drug มากขน binding ทาใหยาอย คา Child-Pugh Score
นความสามารถการทางานของต างานของตับในการ ับในการ metabolize ยา ใชในการ ประเมนความสามารถการท
โรคไต
จะสงผลกระทบต งผลกระทบตอยาท อยาท ละลายนาได ด ซ ซงมั งมักจะถ กจะถกก กกาจัดออกทางไตเป ดออกทางไตเปนหลักทั กทังในร ง ในรปท ท ไมเปล เปลยนแปลง ยนแปลง และรปท ท ผานการ า นการ metabolize การทางานของไต มบรเวณท วณทททาหนาท ท สาคัญได ญไดแก 1. Glomerulas filtration : ยาท ยาท ขนาดโมเลกลเล ลเลกจะถ กจะถกกรอง กกรอง ออกท ออกท บรเวณน 2. Active tubular secretion : ยาถกขั กขับออกมาในท บออกมาในทอ ปัสสาวะโดย specific carrier ขนสงยาจากหลอดเล งยาจากหลอดเลอดเขาส ส proximal tubule เปนการขับออกแบบ บออกแบบ active transport กระบวนการท ยาบางตัวถ วถกด กดด 3. Passive reabsorption : กระบวนการท กลับจาก บจาก distal tubule เขาส สหลอดเล หลอดเลอด เปนการดดกลั ดกลับแบบ บแบบ passive transport ซ ซงยาท งยาท อย ยในร ในรป unionized ละลายในไขมันด นดกว กวาจะถ าจะถกด กดดกลั ดกลับได บไดดกวา
-79-
***
คาท บงชประส ป ระสทธ ทธภาพการทางานของไตได างานของไตไดดทท ส ด คอ คา Glomerular filtration rate GFR ซ งปกต งปกต
มคาเฉล ย 120-140 ml/min (ในผ มอาย 18-22 ป จากนันการท น การทางานของไตจะลดลงเร อยๆตามอายท ท
เพ เพมข มขน ) โดยปกตจะวั จะวัดการขั ดการขับออกของ บออกของ inullin ทาง glomerular filtration เทานั านัน แตเพราะย เพราะยงยากจ งยากจงไม งไมนนยม ยม มักใช กใชการวัดค ดคา Creatinine ท ท เปป น product ของ muscle metabolis (จาก creatine ถก enz.ท ท ตับ เปล เปล ยนเป นเป น creatinine) และถกก กกาจัดส ดสวนใหญ วนใหญโดย glomerular filtration จงน งนา creatinine มาใชเปนตัวแทนในการ วแทนในการ ประมาณคา GFR สมการท สมการทนนยมใช ยมใชหา creatinine clearance(CrCl) คอ Cockcroft-Gault equation ** (ตองร จัจักนะ กนะ!! เนนๆๆๆ)
ถาเปน ผ หญง x 0.85 (เพราะมวลกลามเนอน อยกวาผ า ผชาย า ย) - ถา ผป วยผอม วยผอม อาจใช อาจใช ABW(adjusted body weight) = IBW + 0.4(Total BW-IBW) ผป วยอ วยอว น ใช ใช IBW(ideal body weight) - ถา - ถาคา SCr < 1.0 mg/dl ใหคดค ด คา SCr = 1.0 mg/dl ผป วยโรคไตนัน nephron จะสญเส ญเสยการทางานลงสงผลให งผลให Renal failure : - Bioavailability 1)
2)
เม เมอไตท อไตทางานไมได ไดจงเก ง เกดภาวะ Uremia ทาใหมอาการคล าการคล นไส ไส อาเจยน ตับอ บออนอั อนอักเสบ กเสบ ม แอมโมเนยใน GI มากขน --> ความเปนดาง าง --> ยากรดออนแตกตั อนแตกตัว --> ยากรดออนถ อนถกด กดดซ ดซม ในกรณท ไตบกพร ไตบกพรองแล งแล ว สารตางๆในร างๆในรางกาย(endogenous substance) ถกขั กขับออกน บออกนอย เกดการ สะสมมากขนจนไปแย น จนไปแยงยาจั งยาจับกั บกับ binding protein ในเนอเย อ เยอ ทาใหยากระจายเขาส สเน เนอเย อ เยอได อได ลดลง(เขาไปแลวกไมมมท ใหหจับเพราะโดนแย บเพราะโดนแยงไปแล งไปแลว) เชน ยา Digoxin
- Bioavailability 1)
, Vd
, Vd
เม เมอเก อเกดภาวะ ดภาวะ Hypoalbuminemia ทาให binding protein ท ท จับกั บกับยากรด บยากรด --> free drug มักม มักมผลกระทบตอยาทจับกั จ ับกับบ plasma protein ส ง >80%)
(***
คอ ไมคคอยม อยมผลกับ binding protein ท ท จับกั บกับยาเบส บยาเบส ในกรณท ไตบกพร ไตบกพรองแลว endogenous substance เกดการสะสมมากขนจนไปแย น จนไปแยงยาจั งยาจับกั บกับ plasma protein ทาให free drug กระจายเขาส สเน เนอเย อ เย อมากขน เชน ยา Phenytoin หรอ
2)
- acid glycoprotein
1
-80-
หลักการปรับขนาดยาในผ กการปรับขนาดยาในผ ป วยโรคไต
จากสตร ตร
MD = Css,ave x Cl x
ความเขมขนเฉล เฉลยของยาท ยของยาท Steady state ของยา(มักเปล กเปลยนแปลงเม ยนแปลงเมอไตบกพร อไตบกพรอง) = interval = ระยะหางของเวลาในการให างของเวลาในการใหยา
MD = maintenance dose Cl = clearance
Css,ave =
วธธป รับขนาดยา มักท กทาโดย 1) 2) 3)
ลดขนาดยา ( MD ) เพ เพมระยะห มระยะหางในการให างในการใหยา ( ) ลดขนาดยา (MD ) รวมกับเพ บเพมระยะห มระยะหางในการให างในการใหยา(interval) ( ) วธธท 1 : ลดขนาดยา(
ทาให
MD ) ,
ให ให คงท คงท
- Cmin ( -
เพราะไตกาจัดได ดไดนอยลง ยาสะสมมากขน ) Cmax (เพราะให dose ต ตาลง าลง) C เทาเด าเดม ave
ความตางระหว างระหวาง าง C กับ C นอยลง, กราฟแกวงน งนอยลง)
(
max
min
วธธท 2 : เพ ม interval (
จะทาให
Cmin, Cmax, Cave
),
ให ให MD คงท คงท
เทาเด าเดม
สาหรับยาบางชนดจะมการศ กษาจากประชากรสวนใหญ วนใหญ ไดสมการสาเร าเรจรปออกมา สามารถนาคา CrCl แทนในสมการหาคา Cl ของภาวะไตบกพร ของภาวะไตบกพรองได งไดเลย เชน Ceftazidime : Cl = 1.15CrCl+10.6
-81-
แตยาบางตั ยาบางตัวไม วไมมมสมการสาเร าเรจมาให มาให จงใช งใชคา Dosage adjustment factor(Q) บอกความสามารถใน การกาจัดยา ดยา Dosage adjustment factor(Q) =
f e =
=
=
สัดส ดสวนของยาท วนของยาท ถกขั ก ขับออกทางไต บออกทางไต 1- f = สัดส ดสวนของยาท วนของยาทถถกขั กขับออกทางอ บออกทางอ นท ท ไมใช ใชไต ไต (nonrenal) e
ดังนั งนัน สามารถทราบ Cl และขนาดยาท และขนาดยาท ควรให วรใหใ นผ ป วยโรคไตได วยโรคไตไดโ ดยนาขนาดยาคณกั ณกับค บคา Q RF
MD
RF
Cl
= Q x MD = Q x Cl
านวณเพ อปรับขนาดยาในผ บขนาดยาในผ ป วยโรคไต ในการคานวณเพ infusion
ได เม เม อ
(
จาก Cl
= MD/ Css x )
สามารถใช สามารถใชสมการของ IV bolus แทนสมการ short IV
เพราะระยะเวลาในการใหยาสันมาก น มาก
การคานวณเม นวณเม อตต องการก องการกาหนด Css,min และ Css,max โดยใชสมการ IV bolus 1. กาหนด Css,min และ Css,max ขัขันตอน น ตอน 2. คานวณค านวณคา k สาหรั าหรับภาวะไตล บภาวะไตลมเหลว ; านวณ ; จากสมการ C / C = R = 3. คานวณ 4. คานวณ านวณ MD ; MD = C Vd( 1-
e
ss,min
ss,max
ss,max
การทา Hemodialysis
คอ กระบวนการท กระบวนการท สารเคล ารเคลอนท อนท ผาน า น semipermeable membrane เพราะความเขมขนท ท แตกตางกั างกัน (concentration gradient) เปนการกาจัดของเส ดของเสยออกจากเลอดของผ ป วยท วยท ไตล ตล มเหลว มเหลว บางครังเร งเรยกวา การฟอก ไต ซ ซงลั งลักษณะของยาท กษณะของยาท จะได ะได รัรบผลกระทบจากการท บั ผลกระทบจากการทา dialysis คอ ขนาดโมเลกล - ทา dialysis โดยใชไตเทยมแบบ low-flux filter ( ร membraneเลก ยาโมเลกลเล ลเลก MW 500 daltons ผานไปได านไปได เชน theophylline, lidocaine, procanamide) ลใหญผผานไปได า นไปไดเชน - ทา dialysis โดยใชไตเทยมแบบ high-flux filter ( ร membraneใหญ ยาโมเลกลใหญ Vancomycin)
-82-
ความสามารถในการละลายนาและไขมั าและไขมัน ยาท ยาท ละลายน ะลายนาได ดจะผ จ ะผานเข านเขาไปส ไปส dialysis fluid ไดมากกวายาท ายาท ละลายในไขมัน
plasma protein binding
มเฉพาะยาท ฉพาะยาท อย ยในร ในรปอสระเท สระเทานั านันท น ท จะผานร านรของ membrane ได ดังนั งนันยาท น ยาท plasma protein binding ต ตาๆ าๆ มักถ กถกก กกาจัดโดย ดโดย dialysis มากกวา Vd
ยาท ยาท Vd สง จะกระจายเข จะกระจายเขาสส tissue มาก การทา dialysis จงก งกาจัดยาได ดยาไดนอย เชนยา นยา digoxin, TCA, amiodalone แตยาท ยาท Vd ต ตา(า(<1L/kg) มักจะอย กจะอยในกระแสเล ในกระแสเลอดทาใหม dialysis clearance สง เชน Aminoglycosides, theophylline
ในผ ป วยไตล วยไตลมเหลวท เหลวท ทา dialysis จะมยาบางสวนถ วนถกก กกาจัดออกไประหว ดออกไประหวางท างทา dialysis ดวย ทาให าให ระดับยาในร บยาในรางกายลดลง แต ผผป วยจาเปเป นต นต องได องไดรับยาทดแทน (replacement dose) หรอไมนันัน ตองดววายาแต ายาแต ละตัวนั วนันม น มการกาจัดทางใดเป ดทางใดเปนหลัก เชน AZT : ม dialysis clearance (Cl ) = 63 ml/min [Cl สง เป เป น ½ของ GFR เลย (63 ประมาณคร ประมาณคร งของ 120) ม Cl total(Cl + Cl) = 1200 ml/min ดังนั งนัน ไมจจา เปนตองให replacement dose เพราะแม Cl จะสง แตเม เมอเท อเทยบกับ Cl total แลวถอ วายาไม ายาไมได ไดถกก ก กาจัดออกไปมากนั ดออกไปมากนัก dial
dial
dial
dial
การคานวณ านวณ Replacement dose หลังท า dialysis
เม เมอ
สัดส ดสวนของท วนของทถถกก ก กาจัดระหว ดระหวางท างทา dialysis ระยะเวลาทททา dialysis t = ระยะเวลาท FD =
ตัวอย วอยางเช างเชน ยา Gentamicin ในผ ป วยโรคไตระยะสดท ดทาย(ESRD) ท ท ทา dialysis ม Cl = 5 ml/min Cldial = 45 ml/min
ผป วยหนัก 70 kg) ระยะเวลาท ระยะเวลาทการท การทา dialysis (t) = 4 ชั วโมง ว โมง Vd = 0.25 L/kg (
-83-
กกาจั าจัดไป ดไป 50% ระหวางท เม เมอแทนค อแทนคาแล าแลวจะได FD = 0.5 หมายความวา ยาถ กก างทา dialysis สามารถหาปรมาณยาท าณยาทถถกก กกาจั าจัดระหว ดระหวางการท างการทา Dialysis ไดโดยสมการ Amount removed by dialysis = (Cpredial - Cpostdial) Vd
หาปรมาณยาท าณยาทควรให ควรใหเพ พอทดแทนยาท อทดแทนยาทถถกก ก กาจัดระหว ดระหวางการท างการทา Dialysis โดยสมการ Replacement dose = (Cmax - Cpostdial) Vd
-84-
By :
ศรนธรณ นธรณ อทัทัยธวั ยธวัช (โบว)
Intravenous Infusion Intravenous infusion
เปนการใหยาเขาส สหลอดเล หลอดเลอดด อดดาโดยตรง าโดยตรง และใหยาเขาไปด ไปดวยอั ยอัตราเร ตราเรวคงท คงท
แบบชาๆ(Zero order) ขอดของการให ของการใหยาแบบ IV infusion 1. 2. 3.
ควบคมระดั มระดับยาในเล บยาในเลอดในผ ป วยแตละคนให ละคนใหคงท งทได ได ระดับยาจะไม บยาจะไม fluctuate (ขนๆลงๆ) น ๆลงๆ) ใชเปนวธธก ารบรหารยาปฏชวนะ(antibiotics) ท ท จาเปเป นต นตองใหยาทาง IV ม 2 ลักษณะ กษณะ คอ น กับเวลาเหน บเวลาเหนอ MIC(Minimum Inhibitory Concentration = ระดับ 3.1 Time above MIC >> ขนกั ยาต ยาตาส าสดท ดท ทาให ให ยาม ยามประส ประสทธ ทธภาพออกฤทธ ได ได) ไมขขนกั บความเข บความเขมขน เชน penicillin น กับความเขมขน ไมขขนกั 3.2 Concentration dependence >> ขนกั บเวลาเหน บเวลาเหนอ MIC เชน ยากล ยากลม amino glycoside (Gentamicin,Amicacin) การให การใหยาแบบ ยาแบบ IV infusion มผลดตอยา Antibiotics แบบ Time above MIC )
(**
4. IV infusion
เหมาะกับยาโรคเร บยาโรคเรอรั อ รังต างๆ างๆ
5.
กราฟแสดงความสัมพั นธระหวางความเขมขนของยาในเลอด กับ เวลา ในการใหยาแบบ
IV
infusion Plasma level
ชวง วง B Steady – state level
ชวง วง A
Time
ชวง วง A เปนชวงท วงท อัตราการให ตราการใหยา มากกวา อัตราการก ตราการกาจัดยา ดยา (อัตราการก ตราการกาจัดยาเป ดยาเปนแบบ First-order) ชวง วง B (steady state) เปนชวงท วงท อัตราการให ตราการใหยา (Zero-order) เทากั ากับ อัตราการก ตราการกาจัดยา ดยา (First-order) จากกราฟ การใหยาแบบ iv infusion บรเวณท วณท เราสนใจ คอ บร บรเวณท วณท ยามประสทธ ทธภาพในการ รักษา( กษา(Steady state) ไดเปนสมการ
-85-
At steady state; Rate of drug input
= Rate of drug output
(infusion rate)
(elimination rate)
Plasma drug level Steady-state
A
B
Time (hours)
จากกราฟ เป เป นการให นการให ยา ยา A และ B แบบ iv infusion จะเหนว นวา ถาใหยา 2 ตัวน ตัวนดด วยอัตราเรว (infusion rate)เทากัน จะทาให าใหระดับความเข บความเขมขนท steady state เทากัน และหลังจากหย งจากหยดยาระดั ดยาระดับ ยาจะคอยๆลดลงด อยๆลดลงดวยอัตราเร ตราเรว (elimination rate) เทากั ากัน จากกราฟระดับยาลดลงด บยาลดลงดวยอัตราการก ตราการกาจัดแบบ ดแบบ First-order สรป การใหยาแบบ IV infusion ใน one-compartment model Infusion rate Elimination rate
เปนการใหยาแบบ เปนการกาจัดยาแบบ ดยาแบบ
Zero-order First-order
ยา ยา 2 ตัว ตัว ใหด ดวย ว ย infusion เดยวกัน วกัน ความเขมข มขนของยาท นของยาท steady-state จะเทากัน กัน!!
**
In clinical practice
ในสถานการณจรงการให iv infusion หรอ iv bolus เพยงอยางเด างเดยวนันท น ทาไมได ได จงม งมการใหยาท าท ใหห loading dose ดวย IV bolus ตามดวย IV infusion ดังนั งนัน Css = IV bolus + IV infusion Plasma level
a
a
=
b
=
c
=
d
=
b c d
การใหยาแบบ IV bolus infusion การใหยาแบบ IV bolus + IV infusion การใหยาแบบ IV bolus + IV infusion แตอาจค อาจคานวณขนาดของ านวณขนาดของ IV bolus หรอ Loading dose ไมพอ พอ การใหยาแบบ IV infusion
-86-
Biopharmaceutic Classification System (BCS)
ประวัต ประวัตของ ของ BCS -
การเกด drug dissolution เปนกระบวนการท กระบวนการท กาหนดอัตราการด ตราการดดซ ดซมของยา มของยา ยกเว ยกเวน ยากล ยากลม resin , ยาแกทองเสย , adsorbents และยาระบาย
ปัจจัยท เปป นตัวก นตัวกหนดอั หนดอัตรกรด ดซ ดซมของย มของย -
คอ ภาวะท ภาวะท มอาหาร/ทองวาง าง Cyclical fated motility การเคล การเคล อนไหวของทางเดนอาหาร นอาหาร Gastric emptying and intestinal transit*** ระยะเวลาท ระยะเวลาท อาหารอย าหารอยในกระเพาะและล ในกระเพาะและลาไสเลก Variable luminal content การเปล การเปล ยนแหลงในทางเดนอาหาร นอาหาร เชน pH , enzyme , Fast/fed state
surfactants , dietary lipids -
กลไกการดดซ ดซม(absorption) , permeability และการเปล และการเปล ยนแปลงของคณสมบั ณสมบัตตทาง ท าง physicochemical ของยาในระหวาง าง GI tract
กรด ดซ ดซมของยข มของยขนกั น กับปัจจัย ดังน ดังน
ปสารละลาย ท ท แพรผาน คอ ความสามารถของยาใน รปสารละลาย า น cell membrane เขาไป ภายในรางกาย แบงเป งเปน high และ low (คอ ยาแพรผาน าน cell membrane ไดด และ ไมดด) ปของแขง ท ท สามารถละลายน ามารถละลายนาได า ได แบงเป งเปน high และ low Solubility คอ ความสามารถของยาใน รปของแข (คอ ความสามารถในการละลายของยา ด และ ไม ดด)
1. Permeability
2.
Concept of BCS
ตามหลักของ กของ BCS ม 2 parameter ท ทมมความสาคัญกั ญกับการด บการดดซ ดซม คอ permeability โดยแบงเป งเปน 4 กล กลม ดังน ง น
I
II
solubility
Class I : High solubility + High permeability Class II : Low solubility + High permeability
(ยาสวนใหญ วนใหญอย ยใน ใน class น)
***
III
IV
Class III : High solubility + Low permeability Class IV : Low solubility + Low permeability
และ
-87-
คอ ความสัมพั มพันธ นธระหวางการทดสอบในหลอดทดลองกั างการทดสอบในหลอดทดลองกับผลการทดลองในสั บผลการทดลองในสัตว ตวทดลองหรอ ในมนษย ษย - Class I : โอกาสเกด IVIVC สง - Class I , III ,IV : โอกาสเกด IVIVC นอยลงตามลาดับ IVIVC
(เคร (เคร องทดสอบการละลาย)
Dissolution apparatus
ใช ใช apparatus I (basket) ใช apparatus II (paddle) Tablet ใช
Capsule
กร plot ค dissolution ทได ได 2 แบบ คอ 1. 2.
วัดจากจ ดจากจดใดจ ดใดจดหน ดหนง เชน วัดท ดท 45 นาท หรอ วัดท ดท 1 ชั วโมง ว โมง ทาเปน profile คอ ส สมตั มตัวอย วอยางท างท ระยะเวลาตางๆ างๆ (สวนใหญ วนใหญนยมเอา profile ของ 2 ยหห อ มาเทยบกัน) บกัน)
High solubility + High permeability Class I : High
-
ดดซ ดซมด มด เชน paracetamol Rate limiting step คอ drug dissolution *** ถ า dissolution profile เหมอนกันท นทกครั กครัง ม IVIVC ท ท ด โดยทั วไปถ ว ไปถามตัตัวยาละลายออกมา วยาละลายออกมา เกน 85% ถอวายอมรั ายอมรับได
Class II : Low solubility + High permeability -
ละลายไมดด แตแพร แพรผาน า น cell membrane ด เชน itraconazole Rate limiting step คอ drug dissolution in vivo Itraconazole ละลายนาน อย ตัวมั วมันเป นเปนดางต างตองกนกับกรด บกรด เชน pepsi/นนาส าส ม เพ เพอช อชวยเพ วยเพม การละลาย
Class III : High solubility + Low permeability
คอ permeability**
-
Rate limiting step
-
ถาอย อยในร ในรป immediate release dissolution profile จะคลายกับ class I
-88-
Class IV : Low solubility + Low permeability
เกดปัญหาขนขางมากเพราะเกด variation เยอะ เชน - คนปกตก กนยา 100 mg ละลายออกมา 10 mg เขารางกาย 0.1mg ออกฤทธ ท steady state อาจเลย MTC เกดพษ - A กนยา 100 mg เขารางกาย 1.5 mg ท - B กนยา 100 mg เขารางกาย 0.01 mgท ท steady state ไมถถง MEC ยาไมออก ออก ฤทธ
Application of BCS
1. 2. 3.
สามารถทานายไดวายาจะถ า ยาจะถกด กดดซ ดซมได มไดมากหรอนอย **นยม ใชเปน Guidelines Bioequivalence มลค ลคาการท าการทาคอนข อนขางสง
Biowaiver
เพ อ คอ การทา dissolution profile แทน BE สาหรับยาใน class I เพ เพอย อยนยันว นวา “ ยาชนดน เพ เปรยบเทยบกับตนฉบับแลว ยบกับตนฉบับแลว มคณ สมบัต ทางชวภาพใกลเค วภาพใกลเคยงกันมาก”
Update version of BCS
คดค ดคนโดย Shugarts + Benet I F
II F
ยาท ยาท High permeability ถก metabolism สง ยาท Low permeability ถก metabolism ต ตา - ยาท Poor ถก metabolism ต ตา Extensive ถก metabolism สง -
III F
IV F
Class I : High solubility + Extensive metabolism Fextent
, Tmax
Class II : Low solubility + Extensive metabolism metabolism Fextent Class III : High solubility + Poor metabolism Fextent
, Tmax
, Tmax
Class IV : Low solubility + Poor metabolism Fextent , Tmax
