FAKULTET: PRIRODNO-MATEMATIČKI FAKULTET KATEDRA: GENETIKA, BIOLOGIJA ĆELIJE I MIKROBIOLOGIJA PREDMET/KURS: BIOLOGIJA SA HUMANOM GENETIKOM Vježba broj 10, 11, 12
Autosomalno- vezano nasljeđivanje; Spolno-vezano nasljeđivanje; Heredogram (rodoslovno stablo)
Genetička istraživanja su posebno interesantna kada se radi o nasljeđivanju osobina kod ljudi, a naročito pri nasljeđivanju bolesti. Genetička istraživanja kod ljudi predstavljaju poseban izazov. Veliki broj bolesti čovjeka je direktno određen, ili je barem pod uticajem gena koji se nasljeđuju. Analiza rodoslova i proučavanje nasljeđivanja u porodicama, pored toga što omogućava da se utvrdi način kojim se određena bolest nasljeđuje, predstavlja preduvjet pružanja savjeta članovima porodice u pogledu predviđanja rađanja zahvaćene (bolesne) djece.
Ponašanje hromosoma u rodoslovima Primjeri iz svakodnevog života ukazuju da se mnoge osobine kod ljudi nasljeđuju. Roditelji sa plavim očima imaju djecu sa plavim očima. Bolesti se često ponovno javljaju u porodicama. Humana genetika (genetika čovjeka) proučava nasljedne varijacije kod čovjeka, pri čemu se pravi razlika između genetičke i negenetičke varijacije, i molekularne mehanizme koji leže u osnovi genetičke varijacije. Eksperimentalna genetika, koju je utvrdio Mendel, i koja se nastavlja i danas sa velikim mnoštvom modelnih organizama, ne može se primjeniti kod ljudi. Broj članova u porodici je mali čime se otežava analiza aficiranih i neaficiranih jedinki. „Parenja“ kod ljudi se ne mogu konstruisati, nego se retrospektivno analiziraju „sparivanja“ koja su se već ostvarila. Generaciono vrijeme kod čovjeka je veoma dugo što ograničava genetičku analizu, najčešće na nekoliko generacija. Prema tome, razumljivo je zašto je većina zakona i pravila u genetici prvo objašnjena na modelnim organizmima. Ti se zakoni, međutim, mogu primjeniti i kod ljudi, isto kao i za baštenski grašak. Porodično stablo koje prikazuje veze između pojedinih članova u porodici i ukazuje na jedinke koje ispoljavaju određenu osobinu je označeno kao rodoslovno stablo, rodoslov ili pedigre. Prilikom analize (pretraživanja) rodoslova posmatra se prenošenje određene osobine iz jedne generacije u sljedeću. Na osnovu podataka koji se dobijaju analizom rodoslova određuju se mehanizmi nasljeđivanja, da li je osobina nasljedna ili nije, i ukoliko jeste nasljedna, koji je njen način nasljeđivanja. „Način nasljeđivanja“ znači da li je (su) gen(i) koji utiče(u) na određenu osobinu
smješten(i) na autosomima ili na spolnim hromosomima, i koji su aleli tih gena dominantni, a koji recesivni. Osobina (karakter) je dominantna ako se manifestuje kod heterozigota, a recesivna ukoliko se ne ispoljava u heterozigotnom stanju. Pri tome treba imati u vidu da su dominantnost i recesivnost svojstva osobine, a ne gena. Muškarci su hemizigotni za lokuse na X i Y-hromosomima, gdje oni imaju samo po jednu kopiju svakog gena, tako da se kod muškaraca ne može govoriti o dominantnosti ili recesivnosti za X ili Y-vezane osobine. Bolesti uvjetovane pojedinačnim genima ili monogenetske bolesti, kao što i njihovo ime ukazuje, su posljedica oštećenja jednog gena. Ove bolesti slijede jednostavan način nasljeđivanja koji se može predvidjeti na osnovu predloženih Mendelovih principa genetike. Način (tip) nasljeđivanja određuje se prema tome da li je gen koji kontoliše određenu osobinu smješten na X-hromosomu ili na jednom od 22 autosoma i da li je osobina recesivna ili dominantna, pa se, s obzirom na to, označavaju kao X-vezano nasljeđivanje recesivno i dominantno, autosomno recesivno i autosomno dominantno nasljeđivanje.
Autosomno recesivno nasljeđivanje Autosomsko (autosomalno) nasljeđivanje – nasljeđivanje osobina koje stoje pod kontrolom autosomnih gena. Osobine koje su određene recesivnim alelima gena koji su smješteni na autosomima ispoljavaju autosomno recesivno nasljeđivanje. Recesivne osobine se ispoljavaju samo u osoba koje su homozigotne za određeni mutirani gen. Recesivno oboljenje determiniše recesivni alel, a odgovarajući normalni fenotip kontroliše dominantni alel. Heterozigoti ne ispoljavaju autosomno recesivne osobine. Za dva heterozigotna roditelja, vjerovatnost za pojavu bolesti kod djece ovisi o mogućnosti svakoga od njih da preda mutirani gen potomcima: ½ x ½ = ¼ ili 25%.
Normalni heterozigotni roditelj (Aa)
Normalni heterozigotni roditelj (Aa)
-
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
¼ potomstva će biti normalna ½ će biti neaficirani (pošteđeni) heterozigoti ¼ će biti zahvaćena
Rodoslov pokazuje horizontalni prijenos bolesti, s mogućnošću zahvaćanja braće i sestara, ali obično i ne ostalih članova u porodici. Kada su i sinovi i kćerke zahvaćeni može se pretpostaviti da se radi o jednostavnom Mendelovom nasljeđivanju, a ne o spolno vezanom nasljeđivanju. Mogućnost javljanja autosomno recesivne osobine raste ako su roditelji krvi srodnici (konsangvinitet) kada zahvaćena osoba nasljeđuje dva mutirana gena koji imaju isto porijeklo jer su ih njeni roditelji dobili od zajedničkog pretka. Cjelokupno potomstvo pogođene osobe je normalno, osim kada zahvaćena jedinka uzima heterozigotnog partnera, što je malo vjerovatno zbog rijetkosti najvećeg broja recesivnih osobina.
Normalni roditelj (AA)
Zahvaćeni roditelj (aa)
A
A
a
Aa
Aa
a
Aa
Aa
Normalni heterozigotni roditelj (Aa)
Zahvaćeni roditelj (Aa)
A
a
a
Aa
aa
a
Aa
aa
Kao primjer se može navesti bolest fenilketonurija (PKU) koja se nasljeđuje na jednostavan Mendelov način kao recesivan fenotip, pri čemu je ovo oboljenje kontolisano recesivnim alelom koji se označava malim slovom, p (mutirani), a normalno stanje kontroliše dominantni alel, označen velikim slovom P. Prema tome, oboljeli od ove bolesti imaju recesivni genotip (pp), recesivni su homozigoti, a ljudi koji nemaju oboljenje su dominantni homozigoti (PP) ili heterozigoti (Pp). Dvije glavne karakteristike ove bolesti su da se može javiti u potomstvu neaficiranih roditelja i da zahvata i muškarce i žene. 1
2
Pp
Pp
I 1
II P-
2
pp
Slika. Rodoslov nasljeđivanja fenilketonurije.
3
pp
4
P-
Rodoslov prikazuje glavne karakteristike nasljeđivanja gdje neaficirani roditelji mogu imati aficiranu djecu. Roditelji su heterozigoti (Pp): oba roditelja moraju imati recesivni alel (p) jer svaki od roditelja predaje recesivni alel svakom aficiranom djetetu. Isto tako, oba roditelja moraju imati dominantni alel (P) jer su fenotipski normalni. Nakon toga se mogu odrediti genotipovi djece: P-, pp, pp i P-. Karakteristike autosomno recesivnog nasljeđivanja su: 1. Osobina preskače generacije, 2. Aficirana djeca često imaju neaficirane roditelje (roditelji su obično asimptomatični nosioci), 3. Oba aficirana roditelja imaju aficiranu djecu, 4. Broj aficiranih (zahvaćenih) muškaraca i žena sa recesivnom osobinom je približno isti, 5. Aficirane jedinke su češće među potomcima roditelja koji su u srodstvu, 6. Nakon rođenja aficiranog djeteta, svako sljedeće rođeno dijete ima 25% vjerovatnoće da bude aficirano.
Primjeri autosomno recesivnog nasljeđivanja uključuju: -
Cistična fibroza pankreasa,
-
Hemohromatoza,
-
Recesivna mentana retardacija,
-
Urođene greške fenilketonurija),
-
Recesivna aljepoća i urođena gluhoća,
-
Spinalna mišićna atrofija,
-
Tay Sachova bolest,
-
Wilsonova bolest.
metabolizma
(albinizam,
alkaptonurija,
Autosomno dominantno nasljeđivanje Osobine determinisane dominantnim alelnim genima, koji su smješteni na autosomima ispoljavaju dominantno nasljeđivanje. Autosomno dominantne bolesti su posljedica mutacije jednog člana autosomnog genskog para. Bolesne osobe koje nose pored mutiranog gena i jedan normalan gen se zovu heterozigoti za taj genski lokus, a osobina koja se ispoljava kod heterozigota je dominantna osobina. Prema tome, dominantne osobine se ispoljavaju i kod homozigota i kod heterozigota, ali kod rijetkih osobina, većina aficiranih jedinki su heterozigoti. Autosomno dominantne osobine pokazuju vertikalan tip rodoslovnog obrasca, s približno jednakom zahvaćenošću muškog i ženskog potomstva. Svaka zahvaćena osoba obično ima aficiranog roditelja (oboljenje se javlja u svakoj generaciji), ali se bolest može pojaviti i iznenada u jednoj generaciji, a da u ranijim generacijama niko nije bio zahvaćen – putem mutacija. Mnoge dominantne osobine pokazuju varijabilnu ekspresiju tako da oboljele osobe u istoj familiji nemaju jednako tešku kliničku sliku. Primjer rijetkog dominantnog fenotipa je ahondroplazija, vrsta patuljastog rasta. Kod ovog oboljenja, ljudi normalnog rasta su genotipski recesivni homozigoti (dd), a patuljasti fenotip se javlja kod heterozigota (Dd) ili dominantnih homozigota (DD). Pretpostavlja se da dvije „doze“ dominantog alela (kod dominantnih homozigota) imaju štetno djelovanje tako da bi ovo bio letalan genotip. Ukoliko je ovo tačno, sve osobe sa ahondroplazijom su heterozigoti. Kao i kod recesivnih oboljenja, osobe koje nose jednu kopiju rijetkog alela (Dd) su mnogo češće od onih koje nose dvije kopije (DD), tako da je većina aficiranih ljudi heteozigotna. Sva parenja koja obuhvataju dominantna oboljenja su uglavnom parenja između heterozigota i recesivnog homozigota (Dd x dd). Kod takvih parenja, očekivani omjer između neaficiranih i aficiranih jedinki (Dd) u potomstvu je 1 : 1, što znači da će prosječno polovina djece biti zahvaćena. Ako se predstavi dominantni (mutirani) gen sa D, a recesivni (normalan) sa d, moguće su različite kombinacije gameta.
Zahvaćeni muškarac (Dd)
Normalna (dd)
D
d
d
Dd
dd
d
Dd
dd
žena
Zahvaćeni muškarac (Dd)
Zahvaćena
D
d
d
DD
Dd
d
Dd
dd
žena
(Dd)
Karakteristike autosomno dominantnog nasljeđivanja su: 1. Osobina ne preskače generacije, 2. Aficirani očevi i majke prenose fenotip i sinovima i kćerkama što znači da se osobina predaje jedinkama oba spola, tako da je broj aficiranih muškaraca i žena približno isti, 3. Neaficirani roditelji imaju samo neaficiranu djecu, 4. Aficirani roditelji (koji su većinom heterozigoti) mogu imati aficiranu i neaficiranu djecu, 5. U porodicama gdje je samo jedan roditelj aficirani heterozigot, polovina (50%) djece će biti aficirana. Primjeri autosomno dominantnog nasljeđivanja uključuju: -
Huntingtonovu bolest,
-
Ahondroplastični patuljasti rast (ahondroplazija),
-
Osteogenesis imeprfecta (lomljive kosti),
-
Porfirija variegata (povećana osjetljivost kože),
-
Brahidaktilija (kratki prsti),
-
Polidaktilija (više prstiju, višeprstost),
-
Dominantna sljepoća i dominantna urođena gluhoća,
-
Familijarna hiperholesterolemija,
-
Miotona distrofija,
-
Neurofibromatoza tipa I,
-
Migrena,
-
Retinoblastom.
Nasljeđivanje pod uticajem spola Neki autosomni geni se češće ispoljavaju kod predstavnika jednog nego drugog spola što se označava kao nasljeđivanje uvjetovano spolom, a u slučajevima kada je zahvaćen samo jedan spol govori se o ograničenosti na spol.
Spolno uvjetovano nasljeđivanje (Sex influenced inheritance) Termin spolno uvjetovano nasljeđivanje se odnosi na fenomen u kojem je alel dominantan u jednom spolu, ali recesivan u suprotnom spolu. Kod ljudi, nasljeđivanje ćelavosti predstavlja primjer spolno uvjetovane osobine. Gen koji je odgovoran za ćelavost se nasljeđuje kao autosomni gen (pogrešno je mišljenje da je ovo X-vezani gen). Ćelavost je autosomna karakteristika na koju utiče spol. Gen za ćelavost (nasljednu) u muškom spolu pokazuje karakter dominantog gena – ćelavost se ponaša autosomno dominantno, vjerovatno zbog prisustva androgena. U ženskom spolu, gen za ćelavost mora da bude u homozigotnom stanju (ponaša se kao recesivan) da bi se ćelavost fenotipski izrazila i u žene.
Spolno uvjetovana autosomna osobina u čovjeka Fenotip Genotip
Žena
Muškarac
BB
ćelava
ćelav
Bb
normalna
ćelav
bb
normalna
normalan
Spolno ograničeno nasljeđivanje (Sex limited inheritance) Primjer uticaja spola na fenotip organizma predstavljaju spolno ograničene osobine, osobine koje se javljaju samo u jednom od dva spola. Kod čovjeka, naprimjer, razvoj grudi je osobina koja je normalno ograničena na žene, dok je rast brade ograničen na muškarce. Među mnogim vrstama ptica, mužjak ima ukrasno perje za razliku od ženke. Ovo su spolno ograničene osobine koje se nalaze kod pijetlova, ali nikada kod normalnih kokoški. Međutim, mužjaci nekih vrsta pilića imaju osobine perja tipa ženke. Perje kokoške stoji pod kontrolom dominantnog alela koji dolazi do izražaja i kod mužjaka i kod ženki, dok je perje tipa pijetla pod kontrolom recesivnog alela koji se jedino ispoljava kod mužjaka: Spolno ograničena autosomna osobina u pilića Fenotip Genotip
Žena
Muškarac
hh
perje tipa ženke
perje tipa pijetla
Hh
perje tipa ženke
perje tipa ženke
HH
perje tipa ženke
perje tipa ženke
Spolno vezano nasljeđivanje Spolni hromosomi (heterohromosomi, gonosomi – hromosomi koje se međusobno razlikuju po obliku, veličini i odnosima homologije) su hromosomi za koje je vezana hromosomska determinacija spola tako da se javljaju u nejednakom sastavu kod jedinki muškog i ženskog spola. Spolno vezani geni u širem smislu riječi su svi geni koji se nalaze na spolnim hromosomima. Kod organizama sa hromosomskom determinacijom spola vezanom za dimorfne heterosome, spolno vezani geni (u užem smislu riječi) su oni geni koji se nalaze na samo jednom od različitih heterosoma. Osim spolno vezanih gena, X i Y-hromosomi obuhvataju i kratke regione homologije, gdje nose iste gene. Na ovom regionu smješteno je samo nekoliko gena. Kompletno spolno vezani geni su geni na onim dijelovima spolnih hromosoma koji nemaju homologe segmente u hromosomskoj garnituri heterogametskog spola. Kompletno spolno vezani geni se također označavaju i kao spolno vezani u užem smislu pojma. X-vezani geni su geni koji se nalaze na X-hromosomu, ali se ne nalaze na Y-hromosomu, a Y-vezani geni su geni koji su smješteni na Yhromosomu, ali se ne nalaze na X-hromosomu. Heterogametski spol je hemizigotan s obzirom na kompletno spolno vezane gene. Muškaci su hemizigoti za dio X-hromosoma koji nema homologi dio na Y-hromosomu i za dio Yhromosoma koji nema homologi dio na X-hromosomu. Nekompletno spolno vezani geni, X i Y-vezani geni, su geni koji se nalaze i na X-hromosomu i na Yhromosomu. Geni se nalaze na hromosomu koji ima dio homologa na drugom. Općenito, spolno vezano nasljeđivanje se odnosi na nasljeđivanje gena na spolnim hromosomima. Geni koji su smješteni na spolnim hromosomima imaju poseban način nasljeđivanja. Geni u diferencijalnim regionima X-hromosoma imaju nasljeđivanje označeno kao X-vezano nasljeđivanje (osobina koja je određena genom na spolnom hromosomu je spolno vezana), dok geni u diferencijalnim regionima Y-hromosoma imaju Y-vezano nasljeđivanje. Geni u regionima koji se sparuju ispoljavaju X i Y-vezano nasljeđivvanje (pseudoautosomno nasljeđivanje). Ženke imaju dva X-hromosoma tako da se pojmovi dominantnost, recesivnost, homozigotnost i heterozigotnost mogu primjeniti za X-vezane gene na normalan način. Mužjaci, međutim, imaju X i Y-hromosom. Y-hromosom obuhvata vrlo mali broj gena, uglavnom one gene koji su direktno uključeni u određivanje spola. Prema tome, pojmovi homozigotnosti i heterozigotnosti se na primjenjuju kod mužjaka. Mužjaci su hemizigotni za X i Y-vezane gene. Ženke primaju X-hromosom i od majke i od oca. Mužjaci dobijaju X-hromosom samo od majki, a Y-hromosom samo od očeva. Značajna posljedica nasljeđivanja
spolnih hromosoma jeste činjenica da su X-vezane recesivne osobine kod mužjaka mnogo češće nego kod ženki. Hemizigotni mužjaci ispoljavaju bilo koju naslijeđenu X-vezanu recesivnu osobinu dok ženke takve osobine ispoljavaju samo kada su homozigotne za recesivni gen, ali ne i kada su heterozigotne. Xvezane recesivne osobine ispoljavaju cik-cak nasljeđivanje, gdje pogođeni (aficirani) očevi predaju mutirani alel neaficiranim heterozigotnim kćerkama, koje alel ponovo predaju aficiranim sinovima što se razlikuje od autosomnog nasljeđivanja, gdje je broj aficiranih mužjaka i ženki jednak.
X-vezano recesivno nasljeđivanje Osobine uvjetovane recesivnim alelima gena koji su smješteni na X-hromosomu imaju X-vezano recesivno nasljeđivanje (često se označava ikao spolno vezano recesivno nasljeđivanje). Ove osobine se ispoljavaju kod homozigotnih žena i hemizigotnih muškaraca, ali ne i kod heterozigotnih žena. X-vezana recesivna osobina manifestuje se u žena samo u dvostrukoj dozi tj. u homozigotnom stanju. Prisutan samo na jednom X-hromosomu kod hemizigotnih muškaraca, mutirani gen se uvijek ispoljava kod muškaraca koji nema normalni gen koji bi osujetio efekte mutiranog gena. Žene imaju dva X-hromosoma i mogu mutirani gen na jednom X-hromosomu kompenzirati njegovim alelnim parom na drugom Xhromosomu što se dešava kod heterozigotnih žena. Primjer X-vezane recesivne osobine predstavlja hemofilija. U slučaju da pogođeni muškarac uzme normalnu ženu i ako se gen za hemofiliju predstavi sa X h, gametne kombinacije su sljedeće: Zahvaćeni muškarac (XhY)
X
h
Y
XXh Normalna žena (XX)
X
kćerka nosilac
XY normalan sin
XXh X
kćerka nosilac
XY normalan sin
Kako muškarac predaje svoj X-hromosom svakoj od svojih kćeri, a Y-hromosom svakom od svojih sinova, sve kćerke pogođenog oca biće heterozigotni prenosioci, a nijedan od njihovih sinova neće biti zahvaćen bolešću. To znači da se osobina vezana za X-hromosom nikada ne prenosi sa oca na sina. Žene heterozigoti su obično pošteđene. Bolesti koje se nasljeđuju na ovaj način prenose se preko pogođenih muškaraca i zdravih žena nosilaca.
Ukoliko se žena nosilac uda za normalnog muškarca moguće su različite genetičke kombinacije:
Žena nosilac (XhX)
X
Normalan muškarac
X
h
X
XhX
XX
kćerka nosilac
normalna kćerka
(XY)
XhY Y
zahvaćeni sin
XY normalan sin
Prema tome, žene prenosioci neke X-vezane recesivne osobine, prenose mutirani gen polovini svojih sinova i polovini svojih kćerki. Dok je način nasljeđivanja neke autosomno dominantne osobine vertikalan jer se aficirane osobe javljaju u više generacija, dotle je oblik nasljeđivanja autosomno recesivne osobine horizontalan sa zahvaćenim osobama u granicama jedne generacije. Kod rodoslova za X-hromosom vezanih recesivnih karakteristika gdje se zahvaćeni muškarci ne reprodukuju, on pokazuje tendenciju ka istrošenosti, pošto se osobina predaje sinovima normalnih sestara nosilaca pogođenih muškaraca. Karakteristike X-vezanog recesivnog nasljeđivanja su: 1. Mnogo više muškaraca nego žena ispoljava recesivni fenotip, 2. Kod rijetkih fenotipova, nijedan od sinova aficiranog muškarca neće biti aficiran, međutim sve njegove kćerke će nositi alel, prekriven u heterozigotnom stanju, 3. Prosječno je polovina sinova heterozigotnih majki aficirana, 4. Aficirani muškarci obično imaju neaficirane roditelje: majka je normalni neaficirani nosilac i može imati aficirane rođake s muške strane. Primjeri X-vezanih recesivnih osobina su: -
hemofilija A i B,
-
djelomično sljepilo za boje (sljepilo za crveni i zeleni dio spektra – nesposobnost razlikovanja crvene i zelene boje),
-
sindrom testikularne feminizacije,
-
nedostatak enzima glukozo-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD),
-
mentalna retardacija kod fragilnog X-hromosoma,
-
Duchenneova mišićna distrofija,
-
Beckerova mišićna distrofija.
X-vezano dominantno nasljeđivanje Osobine određene dominantnim alelima gena koji su smješteni na X-hromosomu ispoljavaju X-vezano dominantno nasljeđivanje. Hemizigotni muškarci i homozigotne ili heterozigotne žene ispoljavaju takve osobine. Do sada je opisano vrlo malo X-vezanih dominantnih osobina. Ovo nasljeđivanje podsjeća na prenošenje autosomno dominantnih osobina s obzirom da zahvaćene žene prenose bolest polovini svojih sinova i polovini svojih kćerki, međutim, muškarac sa X-hromosom vezanom dominantnom osobinom predaje poremećaj svim svojim kćerkama, ali nijednom od svojih sinova. Karakteristične osobine X-vezanog dominantnog nasljeđivanja su: 1. Zahvata oba spola, ali češće žene nego muškarce, 2. Aficirani muškarci uvijek imaju aficirane majke, 3. Polovina sinova i polovina kćerki heterozigotne majke je aficirano, 4. Aficirani muškarci predaju poremećaj svim svojim kćerkama, ali nijednom od svojih sinova. Sve kćerke aficiranih muškaraca su aficirane. Primjeri X-vezanog dominantnog nasljeđivanja su: -
Rahitis rezistentan na vitamin D (hipofosfatemija)
-
Fokalna dermalna hipoplazija,
-
Charcot-Marie-Tooth neuropatija.
Inaktivacija hromosoma X Iako sve žene imaju jedan X-hromosom inaktiviran u ćeliji, inaktivacija Xhromosoma se može otkriti jedino kada je žena heterozigotna za X-spolno vezani gen. Prema tome, ako je žena heterozigot za neki gen sa X-hromosoma, u različitim ćelijama će biti eksprimirani različiti aleli. Normalna tkiva se sastoje od mješavine ćelija s različitim inaktiviranim X-hromosomima, pa se u normalnim tkivima heterozigotne žene nalazi ekspresija oba alela. Sve ćelije koje potiču od jedne ćelije imaju inaktiviran isti X-hromosom pri čemu formiraju klonove sličnih ćelija.
Y-vezano nasljeđivanje (holandričko nasljeđivanje) Osobine kontrolisane alelima gena koji su smješteni u diferencijalnom regionu Yhromosoma ispoljavaju Y-vezano nasljeđivanje. Ovaj tip nasljeđivanja podrazumjeva samo zahvaćenost muškaraca koji prenose osobinu na svoje sinove, ali ne i na kćerke. Iako je opisano nekoliko Y-vezanih osobina, kao što je dlakavost ušne školjke, nisu još poznate Y-vezane bolesti, osim nekih grešaka u seksualnoj funkciji muškaraca. Karakteristike Y-vezanog nasljeđivanja su: 1. Zahvata samo muškarce, 2. Aficirani muškarci uvije imaju aficirane očeve (osim pojave novim mutacija), 3. Svi sinovi aficiranih muškaraca su aficirani. Primjer holandričkog nasljeđivanja je -
Nasljeđivanje dlakavosti ušne školjke,
-
Gen za antigen histokompatibilnosti (H-Y antigen) se nalazi na Yhromosomu i prema tome se ispoljava kao holandrička osobina.
X i Y-vezano nasljeđivanje Osim spolno vezanih gena, X i Y-hromosomi obuhvataju i kratke regione homologije, gdje X i Y-hromosomi nose iste gene. Jedan od gena koji se nalazi na homologom regionu je gen MIC2. Ovaj gen slijedi obrazac nasljeđivanja koji se zove pseudoautosomno nasljeđivanje gdje je nasljeđivanje gena MIC2 slično nasljeđivanju gea koji su smješteni na autosomima, iako se gen MIC2, ustvari, nalazi na spolnom hromosomu. Kao i kod autosomnog nasljeđivanja, muškarci sadrže dvije kopije gena koji se nasljeđuje pseudoautosomno, a mogu prenijeti gene i kćerkama i sinovima.
ZADACI: 1. Jedna normalna žena čiji je otac daltonista udala se za daltonistu. Dobili su sina i kćerku. Koja je vjerovatnoća da sin bude daltonista, a koja vjerovatnoća da kćerka bude daltonista? P:
ẊX
x
ẊY
G:
Ẋ
X
Ẋ
F1:
ẊẊ
ẊY
ẊX
Y XY
2. Roditelji su fenotipski zdravi, a dobili su sina sa hemofilijom. Kakav je genotip roditelja, a kakve ostale djece? P:
ẊX
x
XY
G:
Ẋ
X
X
F1:
ẊX
ẊY
XX
Y XY
3. Dvije osobe sa kestenjastim očima koje normalno raspoznaju boje dobili su sina sa plavim očima koji je slijep za boje. Odredi genotipove roditelja i djece. P:
Aa
x
G:
A
a
A
F1:
AA
Aa
Aa
P:
ẊX
x
G:
Ẋ
X
F1:
ẊX
ẊY
Aa a aa
XY X XX
Y XY
4. Ako se žena sa plavim očima čiji je otac bio slijep za boje uda za čovjeka sa kestenjastim očima čija je majka imala plave oči. Kakva se proporcija djece očekuje? P:
ẊX
x
XY
G:
Ẋ
X
X
F1:
ẊX
ẊY
XX
XY
P:
aa
x
G:
a
a
A
a
F1:
Aa
aa
Y
Aa
Aa
aa
Konstruisanje rodoslova Konstruisanje porodičnog stabla ili rodoslova počinje zahvaćenom osobom kao prvootkrivenog nosioca obilježja kojim porodica skreće na sebe pažnju. Ova osoba se naziva indeks slučaj ili proband odnosno propositus ako je muškog spola, i proposita ako je riječ o osobi ženskog spola. Zatim se utvrđuje da li su braća odnosno sestre slično zahvaćeni i bilježe se podaci o zdravlju svih majčinih i očevih srodnika, a informacije se unose u rodoslovno stablo. Generacije u rodoslovu se obično označavaju rimskim brojevima, a osobe unutar svake generacije arapskim brojevima, po generacijama, s lijeve na denu stranu. Potomci svakog roditeljskog para su poredani slijeva udesno po starosti – na primjer. Dogovorno, muška linija se postavlja lijevo i svi članovi iste generacije u istom su horizotalnom nivou. U rodoslovu se strelica (→) može koristiti za označavanje probanda (propositus ili proposita), osobe na osnovu koje je porodica zapažena.
Analiza rodoslova (pedigrea, genealoškog stabla) Kod određivanja najvjerovatnijeg načina nasljeđivanja, na osnovu podataka koji su dati u pedigreu (rodoslovnom stablu), prvo treba poći od pretpostavke da se radi o jednom određenom tipu nasljeđivanja (npr., spolno vezanom recesivnom nasljeđivanju). Zatim se detaljno analizira pedigre i utvrđuje da li se informacije koje se mogu dobiti na osnovu analize pedigrea podudaraju sa postavljenom pretpostavkom. Ukoliko se podaci ne podudaraju s pretpostavkom, ona je pogrešna. Potrebno je ispitati sve pretpostavke dok se ne potvrdi pretpostavka koja je u skladu sa svim informacijama u datom pedigreu.
Postupak pri analizi pedigrea 1. Ukoliko je moguće utvrditi da li se osobina javlja često ili rijetko u općoj populaciji. Kod rijetkih osobina, neaficirane jedinke koje nisu u srodstvu skoro su uvijek normalni homozigoti. Kod recesivnih osobina koje su česte u populaciji, međutim, međutim, neaficirane jedinke koje nisu u srodstvu moraju biti heterozigoti, što je mogućnost koja se mora uzeti u obzir kod učestalih osobina. 2. Zatim, utvrditi da li je osobina dominantna ili recesivna. Da li su generacije preskočene? Dominantne osobine ne preskaču generacije. Recesivne osobine obično preskaču generacije, posebno ako su rijetke u općoj populaciji. Ako neaficirani roditelji imaju aficiranu djecu, osobina mora biti recesivna.
3. Ispitati da li su i žene i muškarci zahvaćeni. Ako su samo muškarci zahvaćeni, X-vezano recesivno nasljeđivanje je najvjerovatniji tip nasljeđivanja. Muškarci pogođeni X-vezanom recesivnom osobinom moraju uvijek imati homozigotne ili heterozigotne majke ili kćerke. 4. Ispitati da li očevi predaju osobinu sinovima. Ako predaju, osobina ne može biti X-vezana. 5. Utvrditi da li očevi uvijek predaju alel svojim kćerkama. Ukoliko predaju, Xvezano nasljeđivanje je najvjerovatniji tip nasljeđivanja, a ako to nije slučaj, X-vezano nasljeđivanje se isključuje. 6. Utvrditi da li je neko od sparivanja ostvareno između srodnika. Osobine koje se na ovaj način prenose obično su recesivne i javljaju se češće među djecom roditelja u srodstvu, nego među djecom roditelja koji nisu u srodstvu.
ZADACI: 1. Odredi tip nasljeđivanja i obilježi dati heredogram!
I
II
2 Aa
1 aa
3 Aa
4 aa
Autosomalno recesivno Zdravi:
AA, Aa;
AA
5 Aa
Aa
aa
Bolesni: aa (tri genotipa; dva fenotipa)
Kada nismo sigurni u rodoslovu polazimo od heterozigota.
Aa AA
x Aa
Aa Aa
Autosomalno dominantno
aa
AA
Aa
aa
Zdravi:
-
aa;
Bolesni: AA, Aa
Za neko oboljenje sa sigurnošću možemo tvrditi da je posljedica recesivne mutacije ako u nekoj od posmatranih generacija dobijemo bolesno potomstvo od zdravih roditelja.
X-vezano nasljeđivanje ẊẊ
ẊX
ẊY
XY
XX
X-vezano nasljeđivanje je lako poznati u rodoslovu jer češće oboljevaju žene nego muškarci.
ẊX ẊX
x
XY
ẊY
XX
XY
Da bi i kćerka bila bolesna otac mora biti bolestan, što u datom primjeru nije slučaj.
2. I 1
II
1
2
2
3
4
X-vezano nasljeđivanje 1
ẊẊ ẊẊ
2
x ẊY
3
5
4
6
5
ẊY ẊẊ
ẊY
X-vezano nasljeđivanje nije (imamo i zdravih potomaka)!
6
Autosomalno recesivno aa aa
x
aa
aa
aa
aa
Autosomalno recesivno nasljeđivanje je također isključeno!
Autosomalno dominantno Aa AA
x
Aa
Aa
Aa
aa
Riječ je o autosomalno dominantnom nasljeđivanju!
3. Žena, čija je majka gluha, udala se za čovjeka koji dobro čuje, ali ima dvije gluhe sestre. Kakva će biti njihova djeca? Nacrtati heredogram (rodoslov) i odrediti genetičku konstituciju svih osoba. (Urođena gluhoća se prenosi autosomalno recesivno.)
I Ispitanici navedeni u zadatku
aa
Aa
Aa
aa
II Aa
Aa
aa
aa
III Autosomalno recesivno Zdravi:
aa Aa
AA
AA, Aa;
x Aa
Aa
AA Aa
aa aa
Bolesni: aa (tri genotipa; dva fenotipa)
Aa aa
Aa
aa
Aa AA
x
Aa
Aa
Aa
aa
4. U braku gdje je majka fenotipski zdrava, a muškarac bolestan ima 5 potomaka. Prvi je sin zdrav, druga kćerka zdrava, treći je sin bolestan, četvrta kćerka zdrava i peta kćerka bolesna. Potomak broj dva iz druge generacije sklopi brak sa zdravim muškarcem i imaju četvoro djece. Prva kćerka je zdrava, drugi sin je bolestan, treći sin zdrav i četvrta kćerka zdrava. Potomak broj jedan iz druge generacije oženi zdravu ženu i dobiju troje djece. Prva kćerka je bolesna, drugi sin zdrav i treći sin zdrav. Nacrtati i obilježiti rodoslov, obilježiti genotipove i objasni o kojem tipu nasljeđivanja se radi!
I Isključeno Xvezano nasljeđivanje
2 aa
1 Aa
II 1 Aa
2 Aa
3 Aa
4 Aa
5 aa
6 A-
7 aa
III 1 aa
2 A-
3 A-
Autosomalno recesivno Bolesni: aa Aa Aa
x
1 A-
AA
Aa
Aa
aa
aa
X-vezano nasljeđivanje ẊX ẊX
x XY
ẊY ẊẊ
ẊY
2 aa
Aa
aa;
3 A-
Zdravi:
4 A-
AA,
Aa;
X-vezano nasljeđivanje je isključeno na osnovu potomaka iz braka između žene II.1 i muškarca II.2. Radi se o autosomalno recesivnom nasljeđivanju!