Apostila de Endocrinologia Para o Estudante de Medicina - Fernando Zanette

4ª EDIÇÃO

APOSTILA DE ENDOCRINOLOGIA PARA O ESTUDANTE DE MEDICINA POTTER - MAGIKARP

Tradução: Barney Stinson Joey Tribbiani Fernando N. Zanette

Revisão técnica dessa edição: Lyra Belacqua Carter Kane Hermione Granger Red, The Master Pokémon Médico generalista formado pela Universidade de Kanto (KU). Residência Médica no Hospital da Cidade de Kanto (KCH) como Pokemongista. Médico do Serviço de Pokemonologia do KCH. Doutorando em Epidemiologia Pokêmica pela Universidade de Kanto.

RDDC Editora Ltda 2016

4ª EDIÇÃO ............................... ................................. ............... 1

ESTADO HIPEROSMOLAR NÃO CETÓTICO  ......................................... 34

OBESIDADE............ ............................ ................................ ..... 3

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES ............................. 35

CLASSIFICAÇÃO........... ............... ..................... ...................... ..... 3 Índice de massa corporal (IMC) ...................... ................... 3 Circunferência abdominal ................... ..................... ......... 4  Avaliação combinada................... ..................... ................ 4 ETIOLOGIA ................................................................................. 4 FISIOPATOLOGIA  ......................................................................... 5 Controle energético cerebral............................................. cerebral ............................................. 5 Estímulos hormonais .................... ..................... ................ 5 CONSEQUÊNCIAS DA OBESIDADE  ..................................................... 8 TRATAMENTO ............................................................................. 8 Tratamento não medicamentoso...................................... 8 Tratamento medicamentoso ............................................ 8 Tratamento cirúrgico ........................................................ 9

FISIOPATOLOGIA DAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES  .............. 35 Produtos finais de glicação avançada .................... ......... 35  Ativação da proteína cinase C (PKC) (PKC) ............................... 36 Hiperglicemia intracelular e distúrbios nas vias do poliol36 COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES ..................... ..................... ..... 37 NEFROPATIA DIABÉTICA  .............................................................. 37 Classificação ................................................................... 37  Rastreamento ................................................................. 38 Tratamento ..................................................................... 38 RETINOPATIA DIABÉTICA  ............................................................. 38 Classificação ................................................................... 39 Rastreamento ................................................................. 39 Tratamento ..................................................................... 40 NEUROPATIA DIABÉTICA  .............................................................. 40 Fisiopatologia ................................................................. 40 Classificação ................................................................... 41 Pé diabético ................... ..................... ................ 42 COMPLICAÇÕES MACROVASCULARES .................... ..................... ..... 43

SÍNDROME METABÓLICA ................................................... ... 11 11 FISIOPATOLOGIA  ....................................................................... 12 Efeitos da obesidade central: resistência insulínica, aterosclerose, trombose e hipertensão ........... ... 12 Hiperinsulinemia e dano renal na SM .......................... ... 13 13  Apneia obstrutiva do sono e síndrome do ovário  policístico..................... ..................... .................. 14 TRATAMENTO ........................................................................... 14 Tratamento não medicamentoso.................................... 14 Tratamento medicamentoso .......................................... 14

DOENÇAS OSTEOMETABÓLICAS ................................ ............ 44

DIABETES MELITO ................................................... .............. 15 CLASSIFICAÇÃO ......................................................................... 15 Diabetes melito tipo 1 ...................... ..................... .......... 15 Diabetes melito tipo 2 ...................... ..................... .......... 15 PÂNCREAS ENDÓCRINO  ............................................................... 16 Regulação da liberação de insulina............... .................. 16 Função da insulina .......................................................... 17  Vias de sinalização da insulina .................... .................... 17  Resistência insulínica ...................................................... 18 UADRO CLÍNICO  ...................................................................... 18 Q UADRO EXAMES LABORATORIAIS  ............................................................. 19 TRATAMENTO DO DIABETES MELITO ................... ..................... ....... 20 Padrões laboratoriais almejados .................................... 21 Tratamento medicamentoso .......................................... 21 Tratamento da resistência à insulina .............................. 21 Tratamento da disfunção das incretinas ...................... ... 23 Tratamento da deficiência de insulina ......................... ... 25 Insulinas .......................................................................... 27  Diminuição na absorção a bsorção renal de g licose..................... ... 29 COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES DI ABETES ................................ 31 HIPOGLICEMIA .......................................................................... 31 Etiologia .......................................................................... 31 Quadro clínico ................................................................. 31 Tratamento ..................................................................... 31 CETOACIDOSE DIABÉTICA ...................... ..................... .................. 32 Fisiopatogenia................................................................. 32 Quadro clínico ................................................................. 32 Tratamento ..................................................................... 32

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Regulação do cálcio ........................................................ 44 Regulação do fosfato ...................................................... 45 Regulação do magnésio .................... ..................... ......... 46 HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO ............................................... 46 Causas ......... ...................... ...................... ..................... . 46 Quadro clínico ................................................................. 47  Exames laboratoriais ...................................................... 47  Diagnóstico diferencial de hipercalcemia ....................... 47  Diagnóstico diferencial de PTH elevado ..................... ..... 48 Exames de imagem ......................................................... 48 Tratamento ..................................................................... 48 HIPOPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO................................................. 49 Causas ......... ...................... ...................... ..................... . 49 Quadro clínico ................................................................. 49 Exame laboratorial ......................................................... 49 Tratamento do caso agudo ................... ..................... ..... 50 Tratamento a longo prazo .............................................. 50 OSTEOPOROSE  ......................................................................... 50 Fatores de risco ............................................................... 50 Quadro clínico ................................................................. 51 Diagnóstico ..................................................................... 51 Tratamento não medicamentoso ................................... 51 Tratamento medicamentoso .......................................... 51 REDUÇÃO DA MINERALIZAÇÃO  ...................................................... 52 Etiologia .......................................................................... 52 Quadro clínico ................................................................. 52 Exames complementares ...................... ..................... ..... 52 Tratamento ..................................................................... 52 DOENÇA DE PAGET .................................................................... 53 Quadro clínico ................................................................. 53 Exames complementares ...................... ..................... ..... 53 Tratamento ..................................................................... 53 Referências bibliográficas ..................... ..................... ..... 54

4ª EDIÇÃO ............................... ................................. ............... 1

ESTADO HIPEROSMOLAR NÃO CETÓTICO  ......................................... 34

OBESIDADE............ ............................ ................................ ..... 3

COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES ............................. 35

CLASSIFICAÇÃO........... ............... ..................... ...................... ..... 3 Índice de massa corporal (IMC) ...................... ................... 3 Circunferência abdominal ................... ..................... ......... 4  Avaliação combinada................... ..................... ................ 4 ETIOLOGIA ................................................................................. 4 FISIOPATOLOGIA  ......................................................................... 5 Controle energético cerebral............................................. cerebral ............................................. 5 Estímulos hormonais .................... ..................... ................ 5 CONSEQUÊNCIAS DA OBESIDADE  ..................................................... 8 TRATAMENTO ............................................................................. 8 Tratamento não medicamentoso...................................... 8 Tratamento medicamentoso ............................................ 8 Tratamento cirúrgico ........................................................ 9

FISIOPATOLOGIA DAS COMPLICAÇÕES CRÔNICAS DO DIABETES  .............. 35 Produtos finais de glicação avançada .................... ......... 35  Ativação da proteína cinase C (PKC) (PKC) ............................... 36 Hiperglicemia intracelular e distúrbios nas vias do poliol36 COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES ..................... ..................... ..... 37 NEFROPATIA DIABÉTICA  .............................................................. 37 Classificação ................................................................... 37  Rastreamento ................................................................. 38 Tratamento ..................................................................... 38 RETINOPATIA DIABÉTICA  ............................................................. 38 Classificação ................................................................... 39 Rastreamento ................................................................. 39 Tratamento ..................................................................... 40 NEUROPATIA DIABÉTICA  .............................................................. 40 Fisiopatologia ................................................................. 40 Classificação ................................................................... 41 Pé diabético ................... ..................... ................ 42 COMPLICAÇÕES MACROVASCULARES .................... ..................... ..... 43

SÍNDROME METABÓLICA ................................................... ... 11 11 FISIOPATOLOGIA  ....................................................................... 12 Efeitos da obesidade central: resistência insulínica, aterosclerose, trombose e hipertensão ........... ... 12 Hiperinsulinemia e dano renal na SM .......................... ... 13 13  Apneia obstrutiva do sono e síndrome do ovário  policístico..................... ..................... .................. 14 TRATAMENTO ........................................................................... 14 Tratamento não medicamentoso.................................... 14 Tratamento medicamentoso .......................................... 14

DOENÇAS OSTEOMETABÓLICAS ................................ ............ 44

DIABETES MELITO ................................................... .............. 15 CLASSIFICAÇÃO ......................................................................... 15 Diabetes melito tipo 1 ...................... ..................... .......... 15 Diabetes melito tipo 2 ...................... ..................... .......... 15 PÂNCREAS ENDÓCRINO  ............................................................... 16 Regulação da liberação de insulina............... .................. 16 Função da insulina .......................................................... 17  Vias de sinalização da insulina .................... .................... 17  Resistência insulínica ...................................................... 18 UADRO CLÍNICO  ...................................................................... 18 Q UADRO EXAMES LABORATORIAIS  ............................................................. 19 TRATAMENTO DO DIABETES MELITO ................... ..................... ....... 20 Padrões laboratoriais almejados .................................... 21 Tratamento medicamentoso .......................................... 21 Tratamento da resistência à insulina .............................. 21 Tratamento da disfunção das incretinas ...................... ... 23 Tratamento da deficiência de insulina ......................... ... 25 Insulinas .......................................................................... 27  Diminuição na absorção a bsorção renal de g licose..................... ... 29 COMPLICAÇÕES AGUDAS DO DIABETES DI ABETES ................................ 31 HIPOGLICEMIA .......................................................................... 31 Etiologia .......................................................................... 31 Quadro clínico ................................................................. 31 Tratamento ..................................................................... 31 CETOACIDOSE DIABÉTICA ...................... ..................... .................. 32 Fisiopatogenia................................................................. 32 Quadro clínico ................................................................. 32 Tratamento ..................................................................... 32

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Regulação do cálcio ........................................................ 44 Regulação do fosfato ...................................................... 45 Regulação do magnésio .................... ..................... ......... 46 HIPERPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO ............................................... 46 Causas ......... ...................... ...................... ..................... . 46 Quadro clínico ................................................................. 47  Exames laboratoriais ...................................................... 47  Diagnóstico diferencial de hipercalcemia ....................... 47  Diagnóstico diferencial de PTH elevado ..................... ..... 48 Exames de imagem ......................................................... 48 Tratamento ..................................................................... 48 HIPOPARATIREOIDISMO PRIMÁRIO................................................. 49 Causas ......... ...................... ...................... ..................... . 49 Quadro clínico ................................................................. 49 Exame laboratorial ......................................................... 49 Tratamento do caso agudo ................... ..................... ..... 50 Tratamento a longo prazo .............................................. 50 OSTEOPOROSE  ......................................................................... 50 Fatores de risco ............................................................... 50 Quadro clínico ................................................................. 51 Diagnóstico ..................................................................... 51 Tratamento não medicamentoso ................................... 51 Tratamento medicamentoso .......................................... 51 REDUÇÃO DA MINERALIZAÇÃO  ...................................................... 52 Etiologia .......................................................................... 52 Quadro clínico ................................................................. 52 Exames complementares ...................... ..................... ..... 52 Tratamento ..................................................................... 52 DOENÇA DE PAGET .................................................................... 53 Quadro clínico ................................................................. 53 Exames complementares ...................... ..................... ..... 53 Tratamento ..................................................................... 53 Referências bibliográficas ..................... ..................... ..... 54

Endocrinologia 6ª Fase –  Fernando  Fernando Netto Zanette –  Med.  Med. UFSC 13.2

Obesidade A obesidade, uma doença crônica, complexa e epigenética, qualifica-se como o acúmulo excessivo e pre judicial de gordura nos órgãos abdominais ou no paní culo adiposo. O primeiro caso é conhecido como distri buição abdominal ou  obesidade central , encontrado  predominantemente em indivíduos do sexo masculino, com caráter mais danoso, contudo com maior facilidade  de perda do tecido gorduroso. O segundo caso, por sua periférica ou vez, recebe a denominação de distribuição periférica  obesidade periférica, mais comum no sexo feminino, com menor repercussão à saúde e com maior dificuldade de perda.

Classificação Em geral, não é difícil reconhecer a obesidade ou até mesmo o sobrepeso, mas o diagnóstico preciso requer que se identifiquem os níveis de risco, o que, usualmente, necessita de algumas formas de quantificação. Existem inúmeros métodos para quantificar o grau de obesidade do indivíduo, sendo os mais empregados na rotina o índice  de massa corporal (IMC) (IMC) e a circunferência abdominal  abdominal . Índice de massa corporal (IMC) O IMC, calculado por meio do peso do indivíduo (kg) dividido pela altura (m) ao quadrado, é um método  bastante utilizado para a avaliação do grau de obesidade. obesidade. De acordo com a WHO, classificamos os indivíduos em  sobrepeso (25-29,9), obesi dade grau I (30-34,9), (30-34,9), obesi dade grau II (35-39,9) (35-39,9) e obe≥ 40)  sidade grau III ( ≥   40).

O IMC, embora um bom indicador, não correlaciona totalmente a gordura corporal. Dentre suas limitações,  podemos destacar: NÃO DISTINGUIR MASSA GORDUROSA DE MASSA MAGRA .

NÃO REFLETE, necessariamente, a DISTRIBUIÇÃO DE GORDURA CORPORAL . A medida da distribuição de gor-

dura é importante pois a gordura visceral é um fator de risco potencial para doença, independente da gordura corporal total.

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Em virtude disso, a  combinação de IMC com medidas da distribuição de gordura  –  como  como circunferência  abdominal, medição de espessura espessura das pregas cutâneas e bioimpedância –  pode  pode ajudar a resolver alguns problemas do uso do IMC isolado. Circunferência abdominal A  medida da circunferência ab dominal  reflete  reflete bem o conteúdo de gordura visceral e também se associa muito à gordura corporal total. A WHO esta belece como ponto de corte para risco  cardiovascular aumentado medida de circunferência abdominal igual ou su perior a 94cm ( homens)  homens) e 80cm (mulheres). O ATPIII, por outro lado, define o ponto de corte de 102cm (homens) e 88cm (mulheres) . No entanto, a relação entre a circunferência abdominal difere segundo a idade e diferentes grupos étnicos.  Avaliação combinada A associação da  medida de cir cunferência abdominal com o  IMC  pode oferecer uma forma combinada de  avaliação de risco e ajudar a diminuir as limitações de cada uma das avaliações isoladas, como mostrado na tabela 4.

Etiologia A etiologia da obesidade se mostra complexa,  multifatorial , resultando da interação de genes,  ambiente, estilos de vida e fatores emocionais. De forma geral, temos um desequilíbrio entre a inges tão e o  gasto energético , representado pela  termo gênese –  variando  variando com a quantidade e qualidade de alimento ingerido -, atividade física e metabolismo  basal , o qual se mostra proporcionalmente associado com a  massa muscular. Esse desequilíbrio surge, na maioria dos casos, por  hábitos de vida  não saudáveis saudáveis –  como  como sedentarismo e alimentação  gordurosa e  hipercalórica - associados com uma  pequena influência genética. A etiologia pura mente genética, todavia, manifesta-se em uma quantidade efêmera de indivíduos, caracterizada  por  alterações de  reguladores do apetite, sacie dade, termogênese, capacidade de armazena mento, massa muscular, muscular, controle controle do gasto energéenergé tico, lipogênese e lipólise.

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Fisiopatologia neuroendócrino envolviDo ponto de vista fisiopatológico, existem e xistem três componentes primários no sistema neuroendócrino dos com a obesidade:

O  sistema aferente, o qual envolve a leptina e  outros sinais  de saciedade e de apetite de curto  prazo; A unidade de processamento  do sistema nervoso central; central;

O sistema eferente , um com plexo de  apetite-saciedade-efeto res autonômicos  termogênicos,

que leva ao estoque energético;

Controle energético cerebral O  núcleo arqueado do hipo tálamo (hipotálamo ventrome dial) contém dois grupos distintos de  neurônios que têm um papel  neurotransmissores chave na  regulação do balanço energético. O  primeiro grupo de neurônios expressa os  neurotransmissores  orexígenos (estimuladores do apetite) - o  neuropeptídeo Y (NPY) e o  peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP) -, ao passo que a  segunda população de neurônios expressa os neurotransmissores  neurotransmissores anorexígenos (ini bidores do apetite) , os chamados transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART) e pró-opiomelanocor tina (POMC). Ambas as populações inervam o  núcleo paraventricular (modulador) (modulador) , o qual, por sua vez, envia

sinais para outras áreas do cérebro. Os  sinais orexígenos e  anorexígenos  produzidos pelos neurônios NPY/AgRP e POMC/CART são então enviados aos neurônios efetores em outras áreas do cérebro, os quais também recebem sinais da dopamina, sero tonina e endocanabinoides, o que explica a influência que esses  neurotransmissores  neurotransmissores relacionados ao prazer sobre a alimentação e a obesidade. Estímulos hormonais Essas duas populações de neurônios recebem informações de vários hormônios.  Adipocitocinas adiposo secreta uma série de marcadores inflaO tecido adiposo  matórios conhecidos como  adipocitocinas: interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral (TNF), resistina, PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio 1), angiotensinogê nio, visfatina, interleucina 1 (IL-1). (IL-1).  A secreção dessas subs-

tâncias pró-inflamatórias reforça a importante interação do tecido adiposo e do sistema imunológico, caracterizando a obesidade como um estado de inflamação crônica .

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Leptina

A leptina se enquadra como um hormônio peptídeo que informa o cérebro da presença de excesso de tecido adiposo, e é secretado majoritariamente pelo próprio tecido adiposo (sendo proporcional a este). Ao se ligar ao seu receptor (LepR), a leptina atua nos neurônios do núcleo arqueado no hipo tálamo (hipotálamo ventromedial) e os estimula a reduzir a produção de neuropeptídeo Y (NPY . Além disso, a leptina promove um  aumento no gasto energético  por meio de estímulo na expressão de peptídeos anorexí genos (POMC e CART). Quando as reservas de gordura estão baixas, a diminuição da leptina estimula a produção de NPY com aumento do apetite. Juntamente a isso, a redu zida secreção de leptina diminui o  gasto energético, a secreção de hormônios tireoi dianos e de gonadotrofinas e aumenta a se creção de cortisol , levando a um  depósito  central de gordura.  Nos obesos, no entanto, temos uma down-regulation hipotalâmica desse hormônio, com um quadro de resistência à leptina em virtude do baixo grau  de inflamação crônica no hipotálamo, como supracitado. Grelina

A grelina é produzida predominante no estômago (células G) e no duodeno - além de pequenas quantidades no pâncreas, hipófise, fígado e placenta. O efeito desse hormônio se faz sobre os neurônios NPY/AgRP através da ligação aos seus receptores secretagogos de hormônio de crescimento (GHS-R),  aumen tando a liberação de GH, o apetite e a  adiposi dade. Seus níveis plasmáticos aumentam antes da alimentação e decrescem após ela. Insulina

A insulina, potente hormônio anabólico secretado pelas células  β -pancreáticas, possui influência anorexígena sobre o  núcleo arqueado  no hipotálamo. A obesidade é um dos fatores mais importantes para a contribuição da resistência perifé rica à insulina.  Nos  obesos, de forma semelhante à leptina, a  resistência aumentada à in sulina se deve, em boa parte, ao quadro de in flamação tecidual e hipotalâmica crônicas. Outras causas dessa resistência incluem alterações  na produção de diversas moléculas derivadas

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 de adipócitos –  como as adipocitocinas, citocinas pró-inflamatórios e os próprios ácidos graxos livres abundantes de indivíduos obesos.

Peptídeo YY

O peptídeo YY (PYY), produzido pelo intestino delgado (células  L) em resposta à ingesta alimentar , produz um efeito inibitório nos  neurônios NPY/AgRP, estimulando a saciedade. Em indivíduos obesos, os níveis de PYY se encontram normalmente suprimidos, sendo que uma  deficiência na secreção pós-prandial  pode ser constatada. Esses fatos levam à hipótese de que obesos possuem uma espécie de  deficiência de PYY.

Outros estímulos

A saciedade é ainda regulada por diversos outros fatores, cujas minúcias se encontram muito além do escopo desse arquivo. Dentre os fatores mais importantes, podemos destacar distensão intestinal e liberação de colecistoquinina (CCK) , o hormônio produzido pelas células intestinais e que atua na supressão da fome  por meio de estímulos aferentes vagais . Temos, ainda, as incretinas  –   como GLP-1, GIP e  oxintomodulina -, que  potenci alizam a  resposta do pâncreas endó crino aos nutrientes absorvidos .  Sistema imune inato

O sistema imune desempenha pa pel central na obesidade, especialmente no que diz respeito às complicações dessa doença, como resistência perifé rica à insulina. Os  ácidos graxos livres, cujos níveis circulantes se encontram elevados nos obesos, apresentam  poder de ativar os TLR-4 (toll-like re ceptor 4) nos adipócitos e macrófagos,  promovendo o quadro de inflamação  constante presente nos obesos e um dos responsáveis pela  resistência à insulina. A microbiota intestinal também contribui para essa resistência insulínica no contexto do TLR-4. Alimentos com  altas quantidades de gordura influenciam as bac térias da flora intestinal na produção de LPS/endotoxi nas por meio de alteração da flora, além da composição e permeabilidade intestinal . A conjunção desses efeitos leva a um incremento nos níveis circulantes dessas  to xinas, promovendo um quadro de endotoxemia pós prandial . Quando mantido, essa endotoxemia resulta em uma estimulação crônica dos TLR-4 , o que contribui  para o estado pró-inflamatório do indivíduo obeso.

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Consequências da obesidade Existe uma gama bastante ampla das morbidades relacionadas à obesidade e às suas alterações fisiológicas. Dentre afecções, podemos destacar:  Aumento do risco cardiovascular, decorrendo do estado inflamatório crônico que auxilia na  patogênese de diabetes melito, doença arterial corona riana, doença arterial periférica, entre outras doenças.  Aumento do risco de carcinogênese de  modo geral , com destaque para mama e colorretal .  Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).  Aumento de litíase vesicular, bem como de suas complicações, como colecistite aguda, pancre atite aguda e coledocolitíase. Osteoartrose.  Afecções respiratórias, especialmente a  apneia obstrutiva do sono, bastante comum nos indiví-

duos obesos.  Depressão e outros quadros psiquiátri cos, déficit cognitivo (perda de função executiva) e Al zheimer (resistência à insulina favorece a produção e  deposição de proteína β -amiloide).

Tratamento Tratamento não medicamentoso O tratamento da obesidade deve ser multidisciplinar, incluindo nutricionistas, educadores físicos e psicólogos, visto que a terapia cognitivo-comportamental auxilia na autoestima do paciente, na adesão ao tratamento e, consequentemente, na sua efetividade. Dessa maneira, as mudanças no estilo de vida (MEV), compostas por uma dieta restritiva e atividade física em busca de substituição de massa gorda por massa muscular (visando ao aumento do metabolismo basal  para um bom gasto energético em repouso), demonstram-se imprescindíveis para todos os pacientes com IMC > 25. Tratamento medicamentoso O uso de medicamentos, associado à MEV, apresenta-se recomendado nos casos de insucesso do primeiro  tratamento isolado e obesos com IMC ≥  30 ou ≥ 27 associado a comorbidades (HAS, DM, dislipidemia).  No momento em que se instrui o tratamento medicamentoso, é preciso  avaliar a segurança/eficácia do fármaco  mensalmente nos primeiros três meses , sendo que, após esse período e na ausência de intercorrências, pode ser feito a cada três meses.  Nas situações em que a resposta do paciente é  satisfatória (perda de 5% ou mais do peso corporal em três  meses) e  segura, recomenda-se manter a medicação escolhida. Nas situações em que isso não ocorre, deve-se descontinuar a medicação e optar por outro fármaco ou terapia alternativa. Salienta-se importante destacar que, nos  pacientes diabéticos, é interessante a combinação de uma medicação antidiabética e que  promova a perda  de peso, a exemplo de GLP-1 e SGLT-2.

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Os exemplos de drogas mais utilizadas se listam abaixo. SIBUTRAMINA : possui ação anorexígena e sacietógena, inibindo a recaptação de serotonina e noradrenalina  na fenda sináptica. É contraindicado para IMC menores que 30, evento cardiovascular prévio, HAS não contro-

lada, diabéticos com mais um fator de risco, maiores de 65 anos, ou com transtornos psiquiátricos. ORLISTATE : inibidor da lipase pancreática, com redução de 30% dos lipídeos. DROGAS SEM INDICAÇÃO FORMAL PARA O TRATAMENTO DE OBESIDADE (OFF -LABEL): fluoxetina, sertralina,

 bupropiona, topiramato, metformina, exenatide e liraglutide. Tratamento cirúrgico O tratamento cirúrgico pela  cirurgia bariátrica pode estar indicado nos casos de  pequeno  risco cirúrgico (ASA ≤   III), em  pacientes motivados e  consenti dos sobre os  riscos, com  IMC ≥   40 ou ≥  35 associado a comorbi dades,  dois anos prévios de tra tamento clínico sem sucesso e  sem dependência química ou  transtorno psiquiátrico.

As  técnicas cirúrgicas incluem  banda gástrica ajustável , balão intra gástrico, gastrectomia vertical ou em  sleeve (bastante simples, rápido e com menor risco cirúrgico),  gastrectomia  com derivação em Y de Roux (cirurgia mais empregada, com elevada perda de peso e boa manutenção) e  derivação biliopancreática. Embora o risco cirúrgico e as prováveis carências nutricionais de acordo com a técnica, a cirurgia, quando bem empregada e selecionado corretamente os pacientes , demonstra-se benéfica por melhorar a qualidade de vida do paciente e reduzir possíveis comorbidades.

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Síndrome metabólica A  síndrome metabólica (SM) caracteriza-se pela agregação de diversos fatores de  risco  para o desenvolvimento de  doenças  cardiovasculares, os quais se encontram in timamente associados com resistência à in sulina e se listam como: TRAL ,

OBESIDADE

VISCERAL / CEN-

representada por  circunferência ab dominal superior a 102cm em  homens e 88cm em mulheres. GLICEMIA DE JEJUM SUPERIOR A 110  MG / DL ou DIAGNÓSTICO PRÉVIO DE DIABETES MELITO TIPO 2 (DM2) e/ou RESISTÊNCIA PERIFÉRICA À INSULINA . HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA (HAS), sendo ela  controlada ou

com  pressão arterial sistólica (PAS) supe rior a 135 mmHg e pressão arterial diastólica (PAD) superior a 85 mmHg . DISLIPIDEMIA ,  definida pela  concentração de triacilglicerídeos (TAG)  superior a 150 mg/dL e HDL inferior a 40 ( homens) ou 50 (mulheres).

Devemos destacar que tais valores costumam variam significativamente de acordo com a literatura utilizada (AHA, ATPIII ou IDF), sendo que na descrição desse arquivo demos prioridade aos critérios estabelecidos  pela  ATPIII . O  maior risco de desenvolvi mento de doença cardiovascular (2 vezes) e de  diabetes melito tipo 2 (5 vezes)  são dois dos vários fatores que determinam a importância diagnóstica da SM.

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A prevalência da SM varia de acordo com a idade e com o sexo, destacando-se que o envelhecimento do grupo feminino é marcado pelo aumento de 20% na prevalência da SM.

Fisiopatologia A  obesidade visceral ou central (abdominal) define-se pela distribuição da gordura corporal do tipo  an droide (corpo em formato de “maçã”) e representa o aspecto principal da SM. Diferentemente da gordura sub cutânea (obesidade periférica), o  acúmulo de gordura visceral se encontra relacionado a diversos problemas metabólicos plasmáticos característicos da SM: HIPERSENSIBILIDADE AOS CORTICOIDES ; ELEVADOS NÍVEIS PLASMÁTICOS DE GLICOSE que induzem o pâncreas a liberar excesso de insulina (hipe rinsulinemia) que, a longo prazo, culmina com resistência à insulina e diabetes melito tipo II ;

AUMENTO DA SECREÇÃO DE ANGIOTENSINA que pode aumentar o risco de hipertensão; ELEVAÇÃO DA SECREÇÃO DE INTERLEUCINA-6 (ESTADO PRÓ- INFLAMATÓRIO ); REDUÇÃO DO COLESTEROL HDL , fundamental para realizar o transporte reverso do colesterol e que apresenta

também efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e vasodilatadores; Efeitos da obesidade central: resistência insulínica, aterosclerose, trombose e hipertensão O  aumento da sensibilidade do tecido adiposo aos  glicocorticoides (cortisol, cortisona) está associado à  maior capacidade de vasoconstrição arterial e, consequentemente, à hipertensão arterial em pacientes com re sistência à insulina, obesidade e síndrome metabólica.

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O excesso de glicocorticoides estimula a glicose-6-fosfatase, promovendo  maior liberação de glicose das  células pancreáticas (e outros tecidos como fígado e músculos) para o sangue, promovendo estados de hipergli cemia e de resistência dos tecidos à ação da insulina, outro componente da SM. Quando há acúmulo de gordura visceral, temos a potencialização do risco de degeneração gordurosa não alcoólica do fígado, uma vez que há  aumento da lipólise e da  síntese de triglicerídeos (TG) a partir da  glicose.  Nesse caso, também há elevação da  secreção hepática de TG ao sangue, com aumento na sua concentração. O excesso de TG sérico  –   outro componente da SM -  reduz a secreção hepática de HDL e acarreta  alteração da viscosidade sanguínea , o que favorece a  agregação de plaquetas e o  risco de trombose. Juntamente a isso, os  níveis exagerados de TG estimulam a  secreção de VLDL e de  partículas de LDL pequenas e densas que são  prontamente oxidadas e fagocitadas pelos macrófagos da parede arterial , formando os depósitos citoplasmáticos  de gordura e originado as células espumosas. Estas progressivamente dão lugar às lesões ou estrias gordurosas com evolução, ao longo dos anos, para as placas ateroscleróticas no processo de  aterogênese. A aterosclerose diminui o calibre dos vasos sanguíneos, aumentando a pressão arterial. O processo de glicosilação (guarde bem essa palavra, pois ela será reabo rdada em breve e no capítulo “ Diabetes”) que ocorre no diabetes melito e na SM promove modificações na apolipoproteína B (apoB) –  envoltório da LDL -, tornando o LDL facilmente fagocitável pelos macrófagos da parede vascular . Juntamente a isso, na SM há um  aumento da angiotensina, retenção de sódio, redução dos níveis de NO e elevação dos níveis do peptídeo vasoconstritor de endotelina-1 , acontecimentos que tornam plausível a presença de HAS na SM e obesidade. O excesso de adiposidade visceral, também, induz o fígado a secretar fibrinogênio,  proteína amiloide sérica A e proteína C-reativa (PCR), esta um indicador inflamatório de risco cardiovascular na SM.

Hiperinsulinemia e dano renal na SM O estado crônico de hiperinsulinemia, resistência à insulina e hiperglicemia favorece a  permanência de elevados níveis plasmáticos de glicose . Dessa forma, esse excesso de glicose sofre reações bioquímicas, conjugando-se com grupos amino (-NH) livres em proteínas, lipídeos e ácidos nucleicos para formar os produtos finais

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 da glicosilação avançada (AGE). O produto mais comum dessas reações é a hemoglobina glicosilada Hb A1C  . Os  AGEs, dentre muitas coisas,  provocam lesão glomerular  com aumento da filtração glomerular , o que explica, em parte, a  poliúria dos diabéticos. Além disso, essa insuficiência renal progressiva por esse quadro crônico,  presente tanto em diabéticos quanto na SM, está relacionada à  albuminúria, glomerulomegalia e glomeruloes clerose. A insuficiência renal crônica leva à hiperuricemia, indicador de comprometimento renal na SM.

 Apneia obstrutiva do sono e síndrome do ovário policístico Indivíduos obesos apresentam  maior chance de desenvolver apneia obstrutiva do sono. Essa, por sua vez, incrementa o risco de descontrole glicêmico, resistência à insulina e síndrome metabólica. Além disso, mulhe res com síndrome do ovário policístico  podem apresentar como consequência da doença resistência à insulina e  desenvolvimento de SM .

Tratamento O tratamento da síndrome metabólica gira em torno da correção dos distúrbios subjacentes (HAS, dislipidemia, diabetes, obesidade), destacando-se que as mudanças no estilo de vida (MEV) são essenciais. Tratamento não medicamentoso A terapêutica, dessa forma, faz-se de forma semelhante à da obesidade: inclui uma  dieta hipocalórica (objetivando perda de,  pelo menos, 10% do peso corporal),  redução da ingesta de gor duras saturadas e de  sal, elevar o consumo de fibras (vegetais, legumes), atividade física regular (30min diários de atividades aeróbicas associadas a pelo menos duas seções de exercícios de força com pesos), interrupção do tabagismo e etilismo. A redução do peso corporal mediante dieta hipocalórica ou exercício físico diminui a produção de mediadores inflamatórios (PCR e IL-6) e aumenta a síntese de mediadores anti-inflamatórios, como a IL-10 e o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) na SM. Tratamento medicamentoso Em virtude das  comorbidades  presentes no quadro da síndrome, o uso de medicamentos, associado à MEV, mostra-se bastante importante. Dessa forma, cada uma das alterações deve ser tratada: HIPERTENSÃO ARTERIAL : recomenda-se, preferencialmente,

a utilização dos inibidores da ECA (iECA) e os bloqueadores do  receptor de angiotensina-II (BRA-II), objetivando manter níveis de PA inferior a 130x85 mmHg ou inferior a 125x75 mmHg nos casos acompanhados de DM2. DIABETES MELITO 2: de forma individualizada para cada caso, utilizando-se, necessariamente, a metformina

como terapêutica inicial, além de outras opções como glitazonas e sensibilizadores de insulina . O tratamento do diabetes será melhor abordado futuramente nesse arquivo. DISLIPIDEMIA: por meio das estatinas e de coadjuvantes (se necessário), como niacina, fibratos, ezetimiba,  ácidos graxos ômega-3 , tendo como meta  colesterol total < 200 mg/dL, TG < 150 mg/dL, LDL < 100 mg/dL e  HDL > 45 mg/dL.

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Diabetes melito O  diabetes melito se qualifica como um  grupo de distúrbios metabólicos que compartilha a característica subjacente comum de hiperglicemia crônica, associada a alterações no metabolismo de carboidratos, lipídeos e  proteínas, bem como complicações agudas e crônicas. Esse distúrbio de estado hiperglicêmico crônico apresenta, de um modo geral, três causas subjacentes: Um defeito na secreção do hormônio insulina pelas células beta pancreáticas; Um defeito na ação da insulina sobre os tecidos-alvo (resistência periférica à insulina) ; Ou, usualmente, uma  combinação dos dois anteriores ; O desenvolvimento dessa condição patológica demonstra tanto um caráter genético quanto um caráter ambiental, enquadrando o diabetes melito como uma desordem de origem multifatorial .

Classificação Podemos dividir o diabetes melito, basicamente, em duas gran des categorias : o  diabetes melito tipo 1 (DM1) e o  diabetes melito  tipo 2 (DM2). Diabetes melito tipo 1  No  DM1, temos uma  resposta imunológica do próprio indivíduo ( doença autoimune) contra as células  β  pancreáticas (secretoras de insulina) por  anticorpos anti-GAD, anti-ilhotas e  anti-insulina decorrente da deflagração de um gatilho por algum cofator ainda não totalmente conhecido  –   tendo como suspeita o vírus da ca xumba, da  rubéola, Coxsakie, agentes químicos , entre outros. Isso acarreta, em um curto período de tempo, a  destruição das células e com consequente deficiência de insulina. Embora o diabetes melito tipo 1 possua caráter autoimune e, logo, costuma se manifestar em crianças e adolescentes, o seu diagnóstico é muitas vezes feito somente em estágios mais tardios da  doença, quando já houve uma  depleção das células produtoras de insulina. Aliando esse fato ao crescente número de  crianças e adolescentes obesos que acabam desenvolvendo precocemente uma re sistência periférica à insulina e DM2, o critério de faixa etária pre coce não é completamente confiável na diferenciação dos tipos de diabete. Um fator bastante importante que diferencia o  DM1 do  DM2, no entanto, gira em torno do fato de o primeiro dispor de uma  redução plasmática do peptídeo-C (melhor explicado adiante), um metabólito gerado da formação da insulina. Esse fato fica compreensível quando se tem em mente que o DM1 tem uma deficiência na produção de insulina, ao passo que o DM2 apresenta um aumento na produção de insulina por mecanismos compensatórios da resis tência insulínica. Outro fato importante é que o DM1, por ter caráter autoimune, costuma se encontrar associado a outros distúrbios autoimunes. Diabetes melito tipo 2  No DM2, por outro lado, temos uma resistência periférica à ação da insulina que surge ao longo da vida do indivíduo e, à medida que a doença se agrava, também ocorre uma  disfunção na produção de insulina pelas  células β  pancreáticas.

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Os fatores que promovem a resistência à insulina, melhor abordados adiante, podem ser brevemente listados como hiperglicemia crônica, adipocitocinas, estresse oxidativo e fatores genéticos.  Não obstante o  DM2 seja prevalente em  pacientes mais velhos, em decorrência do quadro epidêmico de obesidade em crianças e adolescentes pelo qual estamos passando, a doença está se tornando cada vez mais frequente em faixas etárias mais precoces. A etiologia do diabetes melito tipo 2, o tipo mais comum, é multifatorial , composta por uma associação entre predisposição genética e hábitos de vida não saudáveis ( obesidade, seden tarismo, alimentação rica em gorduras e açúcares simples e pobre em fibras).

Pâncreas endócrino O  pâncreas, uma grande glândula mista do nosso corpo, destaca-se na patogenia do diabetes em decorrência de seu papel fundamental na hemostasia da glicose. A por ção endócrina desse órgão, dividida em um milhão de ilho tas pancreáticas ou ilhotas de Langerhans , possui quatro  tipos celulares principais:

CÉLULAS BETA: responsáveis pela  secreção de insulina;

CÉLULAS ALFA: responsáveis pela  secreção de gluca gon;

CÉLULAS DELTA: responsáveis pela secreção de soma tostatina, uma reguladora tanto da insulina quanto do glu-

cagon; CÉLULAS PP: responsáveis pela  secreção do polipeptídeo pancreático, o qual apresenta diversas funções

sobre o sistema gastrintestinal; Regulação da liberação de insulina A pré-proinsulina é sintetizada no retículo endoplasmático granular da célula β e passado para o complexo de Golgi, onde uma série de clivagens proteolíticas gera a insulina madura e o  peptídeo-C (o qual permanece ligado à insulina para evitar a sua atuação no próprio pâncreas). Ambos esses produtos são  armazenados em  grânulos secretórios e secretados em quantidades equimolares após o estímulo fisiológico ( presença de glicose). Em virtude disso, os níveis do peptídeo-C funcionam como um substituto para a função da célula beta, diminuindo com a perda de massa dessas células no DM1, ou aumentando com a hiperinsulinemia associada à resistência no DM2. O principal responsável pela  produção de insulina  pelas células beta é o hormônio denominado incretina,  produzido pelas células endócrinas L e K do trato gastrintestinal.

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A liberação da insulina funciona da seguinte maneira: A glicose proveniente da alimentação –  carboidratos, majoritariamente –  sofre absorção pelo intestino delgado e cai na cor rente sanguínea. Em seguida, ela transita até o pâncreas, alcançando as células β  secretoras de insulina . Por meio de um trans portador independente de insulina (GLUT-2), a glicose adentra a célula β e sofre o processo de glicólise, acompanhado, a seguir,  pelo processo de  oxidação mitocondrial  para gerar energia (ATP) à célula. O  aumento do gradiente de ATP intracelular leva a uma inativação de um receptor transmembrana de íons potássio (K + )  sensível a ATP –  o qual possui o receptor de sulfonilureia , local de ligação dos agentes hipoglicêmicos orais, melhor abordados futuramente. A inativação do receptor leva a uma queda na con centração extracelular do potássio, permitindo a despolarização  da membrana celular e promovendo a entrada de íons cálcio (Ca+2 ) por meio de canais de cálcio dependentes de voltagem. O influxo de cálcio leva à exteriorização da insulina  produzida pelas células β, permitindo o seu uso na captação da glicose periférica. Em indivíduos saudáveis , a  hiperglicemia pós-prandial estimula a  secreção da insulina em  duas fases: RÁPIDA  –   por meio da liberação da insulina armazenada  previamente nos  grânulos de secreção , processo que costuma se encontrar reduzido nos diabéticos –  e LENTA , pela neoformação de mais insulina. Função da insulina A insulina, um hormônio anabólico altamente potente, dispõe de diversas funções no organismo. Além de aumentar a taxa de interiorização da glicose –  por meio da expressão de canais GLUT-4 –  nas células da musculatura estriada (esquelética e cardíaca) e nos adipócitos, ela atua: AUMENTANDO A LIPOGÊNESE DO TECIDO ADIPOSO E A GLICOGÊNESE DOS MÚSCULOS ; INIBINDO A QUEBRA DE GORDURA ( LIPÓLISE ) dos adipóci-

tos; INIBINDO A PRODUÇÃO DE GLICOSE PELO FÍGADO

(gliconeogênese hepática); Vias de sinalização da insulina A via de sinalização de insulina se processa da seguinte maneira: O receptor de insulina nas células é uma proteína tetra mérica composta por  duas subunidades α e  duas subunida des  β , sendo que o domínio citoplasmático desta possui uma  atividade tirosina-cinase. No momento em que a insulina se liga ao  receptor (à  subunidade α extracelular), ocorre a ativação da tirosina-cinase , autofosforilação do receptor e fosforilação (ativação) de diversas proteí nas-substrato intracelulares , como a  família IRS. Essas proteínas, por sua vez, ativam  múltiplas cascatas de

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 sinalização, incluindo da MAP cinase e da  PI-3K , que medeiam a atividade

mitogênica e metabólica da insulina. A sinalização também facilita o tráfego e atracamento das vesículas contendo a  proteína transportadora de glicose GLUT-4  na membrana plasmática,  permitindo a captação de glicose. Resistência insulínica O  principal fator responsável  pela  resistência insulínica é, como muito comentado nesse arquivo, a obe sidade central , por meio de três meca nismos: ácidos graxos não-esterifica dos (NEFAs), adiponectina e  processo inflamatório crônico (já comentado). Iremos abordar os dois primeiros

 brevemente. ÁCIDOS GRAXOS NÃO- ESTERIFICADOS

O nível de triglicerídeos intracelulares se encontra significativamente aumentado nos tecidos muscular e he pático dos indivíduos obesos, presumivelmente porque o excesso de NEFAs se deposita nesses órgãos. O fato da  obesidade central ser tão importante na patogênese do diabetes gira em torno de o tecido adiposo central ser mais lipolítico que o periférico, elevando a concentração de triglicerídeos circulantes. Os NEFAs intracelulares excessivos prevalecem sobre as vias de oxidação dos ácidos graxos, levando ao acúmulo de intermediários tóxicos (diacilglicerol e ceramida), que  atenuam a sinaliza ção do receptor de insulina , o que afeta a sua sensi bilidade e aumenta a gliconeogênese hepática. O excesso de NEFAs, além disso, compete com a glicose  pela oxidação do substrato, exacerbando o desequilí brio glicêmico. ADIPONECTINA

Já comentadas nesse arquivo, o  tecido adiposo secreta tanto  adipocitocinas pró-hiperglicêmicas quando  anti-hiperglicêmicas  –   com destaque para  adiponectina. Esta  melhora a sensibilidade à insulina  por aumento da atividade da MAP-K, uma enzima que promove a oxidação de ácidos graxos no fígado e no músculo esquelético. Os  níveis de adipo nectina se encontram reduzidos na obesidade , contri buindo para a resistência à insulina.  Notavelmente, a MAP-K também é alvo da metformina.

Quadro clínico A apresentação clássica do  diabetes melito se destaca como a  tríade composta por  poliúria, polidipsia e  polifagia, achados compreensíveis quando se entende a fisiopatogenia da doença, explicada brevemente agora.

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Como sabemos, a insulina é um dos principais hormônios anabólicos do corpo, e, dessa forma, a deficiência  à insulina resulta em um estado catabólico que não afeta somente o  metabolismo da glicose, mas também o  metabolismo de gordura e proteínas. O estado de hiperglicemia crônica excede o limiar renal para a reabsorção  da glicose e tem-se  glicosúria, a qual induz uma  diurese osmótica e, logo,  poliúria. Essa  perda excessiva de  fluidos e eletrólitos pela urina dispara os osmorreceptores dos centros da sede no cérebro, o que resulta na sede intensa (polidipsia). Com a deficiência de insulina, a balança muda de anabolismo a catabolismo de proteínas e  gorduras, o qual tende a induzir um  balanço de energia negativo . Isso, por sua vez, leva ao  apetite aumentado (polifagia). A despeito da ingesta alimentar aumentada , os efeitos catabólicos da doença prevalecem, explicando outros três sintomas importantes: astenia, fa diga e  perda paradoxal de peso. A combinação de  polifagia e perda de peso  não intencional deve sem pre levantar a suspeita de diabetes. A cetoacidose diabética (pela produção de cor pos cetônicos), com o marcante hálito cetônico, pode se manifestar nos estados mais avançados e graves dos dois tipos da doença, apesar de ser mais comum no diabetes tipo 1. No diabetes melito tipo 2 descom pensado, pode se desenvolver um quadro de  coma  hiperosmolar não cetótico, uma emergência médica, decorrente da  desidratação grave ( diurese osmótica  sustentada). Outros achados geralmente decorrem da presença de comorbidades, algo bastante comum em pacientes diabéticos não tratados, como infarto agudo  do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVE), HAS, parestesias, pé diabético, diarreia, in fecções de pele recorrentes, entre outros melhor

abordados adiante. Ao longo dos anos, os pacientes sofrem de neu ropatia diabética, perdendo a capacidade de apresentar sintomas neuroglicopênicos, levando a quadros de hipo glicemia assintomáticos.

Exames laboratoriais Os exames laboratoriais do diabetes incluem os seguintes: GLICEMIA DE JEJUM ≥ 126  MG / DL (necessitando de, pelo menos, duas amostras acima desse valor ). O jejum

deve ser feito de 8-12 horas, com valores entre 100-125 mg/dL sendo caracterizado como  glicemia de jejum  alterada, necessitando uma segunda coleta e a opção concomitante do teste de tolerância oral à glicose (TTOG). Valores normais (abaixo de 100 mg/dL) não excluem o diagnóstico nos pacientes com fatores de risco, o que é indicado, nesses casos, a abordagem com os outros exames abaixo. TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE (OGTT)

≥

200 MG / DL . De forma geral, realizamos esse teste em

associação com a glicemia de jejum da seguinte forma: em laboratório, com jejum de pelo menos 8 horas, coletase o sangue do paciente (avaliar glicemia de jejum ), administrando-se, em seguida, por via oral 75g de glicose

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 anidra. Toma-se a substância extrema-

mente doce em um período de 30 min, e,  após duas horas, realiza-se a coleta de sangue. Os valores < 140 mg/dL  são considerados  normais, e valores entre 140199 mg/dL como alterados. Esse teste reflete a perda da fase rápida de liberação de insulina e é uma das primeiras alterações do diabético. GLICEMIA AO ACASO ≥ 200  MG / DL ASSOCIADA AOS SINTOMAS CLÁSSICOS DE HIPERGLICEMIA (polidipsia, polifagia, poliúria) ou de CRISE HIPERGLICÊMICA (ta-

quicardia, náuseas, vômitos, rebaixa mento do estado de consciência).

HEMOGLOBINA GLICADA (H BA1 C) ≥ 6,5%. A dosagem de hemoglobina glicada é uma forma indireta de ava-

liar os níveis glicêmicos em um período médio de três meses (longevidade média do eritrócito). Deve ser feito  por métodos adequados (padronizado pelo DCCT ou certificado pelo NGSP) para ser aceito o diagnóstico de diabetes. Os níveis < 5,7% são considerados normais, ao passo que  níveis entre 5,7-6,4% definem alteração. A  hemoglobina glicada , juntamente a isso, destaca-se como o melhor parâmetro de acompanhamento durante a  terapêutica do diabético.

A GLICEMIA CAPILAR OU HEMOGLICOTESTE (H GT)  NÃO EFETUA O DIAGNÓSTICO DE DIABETES pela sua baixa  acurácia (contaminação de dedos dos pacientes por alimentos açucarados, por exemplo), podendo ser utilizado apenas como controle domiciliar do tratamento ou em casos de emergência . Para tal, deve-se lavar as mãos do

 paciente antes de realizar a dosagem.  Nos casos de dúvida diagnóstica, a  dosagem sérica do  peptídeo C, como comentado, auxilia no  diagnóstico diferen cial dos tipos de DM . O rastreamento com glicemia de jejum se encontra indicado para pacientes com idade  superior a 45 anos, em um período regular de  3-5 anos. O  rastreamento precoce (< 45  anos) e em periodicidade de 1 3 anos se mostra recomendado

em indivíduos com, pelo menos,  dois componentes da síndrome metabólica, dois fatores de risco para DM,  diabetes gestacional prévio, exames prévios alterados ou complicações compatíveis com o diabetes.

Tratamento do diabetes melito O tratamento do diabetes melito tem por objetivo não somente o  controle glicêmico e dos  fatores de risco  para diabetes, mas também evitar as complicações agudas e crônicas da doença. A terapêutica gira em torno de  duas chaves principais: modificações de estilo de vida e tratamento medicamentoso. A modificação do estilo de vida –  que inclui exercícios físicos regulares e alimentação saudável –  costuma ser a  primeira linha no tratamento da doença, sendo indicado isoladamente  –   nos casos de  glicemia de jejum  alterada –  ou em associação aos fármacos nos casos de diabetes confirmado.

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O  tratamento intensivo do DM  reduz complicações  microvasculares em proporções superiores àqueles tratados com  tratamento convencional . Quanto mais  precoce a terapêutica, além disso, melhor o  controle glicêmico do  paciente em virtude de algo chamado de “memória meta ból ica” –  a qual pode ser definida por uma lógica um tanto quanto grosseira de que o corpo se acostuma ao estado hi perglicêmico à medida que a doença progride sem tratamento. Padrões laboratoriais almejados A hemoglobina glicada acima de 7% aumenta efetivamente os  riscos de complicações nesses pacientes . Dessa forma, um  bom parâmetro  para o tratamento é mantê-la a níveis < 7%. Em indivíduos idosos , todavia, uma taxa inferior a 8%  já é considerada benéfica, além de evitar os riscos de o paciente sofrer uma hipoglicemia medicamentosa.  No que diz respeito às medidas glicêmicas, ob jetiva-se: GLICEMIA DE JEJUM < 100  MG / DL; GLICEMIA PRÉ- PRANDIAL < 110  MG / DL; GLICEMIA PÓS-PRANDIAL < 140  MG / DL;

Tratamento medicamentoso  No  tratamento medicamentoso, devemos nos ater a quatro pontos essenciais:  resistência à insulina, disfunção das incretinas, deficiência na pro dução de insulina e diminuição da absorção da gli cose renal . Além disso, apesar de o objetivo principal ser a redução da hiperglicemia, devemos estar atentos aos possíveis quadros de hipoglicemia medicamentosa –   mais perigoso do que a hiperglicemia em si.

Ao final dessa seção, uma tabela correlaciona os  principais esquemas terapêuticos empregados no tratamento do diabetes, devendo ser individualizado de acordo com as condições do paciente, como  comorbidades, resposta terapêutica, aderência ao  tratamento, condições socioeconômicas, entre outros.

Tratamento da resistência à insulina  Nos indivíduos com resistência à ação periférica  da insulina (DM-2), temos um aumento da produção  de glicose pelo fígado (gliconeogênese hepática),  di minuição da captação de glicose pelos tecido muscular e  adiposo e  alteração na produção e  secreção de insulina. A principal classe de fármacos utilizados  para esse ponto são as  biguanidas, sendo que a  met formina é o representante mais importante.

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Metformina (biguanida)

A metformina, um fármaco do grupo das biguanidas, destaca-se como um dos medicamentos mais utilizados  para tratar pacientes portadores de diabetes melito tipo 2 pela sua eficácia em REDUZIR A GLICEMIA PLASMÁTICA e a HEMOGLOBINA GLICADA nesses indivíduos. A  redução da glicemia se deve, principalmente, às suas  ações  hepáticas e musculares que apresentam EFEITO SENSIBILIZADOR À INSULINA . No hepatócito, provoca inibição da  gliconeogênese (produção hepática de glicose) e da  glicogenólise, e estimulação da glicogênese ; ao passo que, nos tecidos periféricos insulinodependentes –  em especial na musculatura esquelética -, leva a um aumento da  captação de glicose provocando rápida redução da glicemia plasmática. Diferentemente dos  secretagogos - sulfonilureias, melhor explicados adiante -, a metformina NÃO AUMENTA OS NÍVEIS PLASMÁTICOS DE INSULINA e NÃO É HIPOGLICEMIANTE (não cause hipoglicemia) , mesmo em doses consideráveis. A  metformina, além disso,  melhora as funções endoteliais, provoca discreta  redução da pressão ar terial (tanto sistólica quanto diastólica), REDUZ O PESO DE INDIVÍDUOS COM DIABETES - possivelmente em virtude de propriedades anorexígenas  –  , a RESISTÊNCIA PERIFÉRICA À INSULINA e  o risco de doenças cardiovasculares.

Esse efeito da metformina é mediado pela ativação da proteína 5’AMP (MAP quinase)  em  hepató citos, no músculo esquelético e em outros tecidos. O  USO ADEQUADO DA METFORMINA REDUZ A HB GLICADA EM UMA TAXA DE 1,5% A 2%.

Em relação à farmacocinética da metformina, temos uma absorção de 50-60% no TGI, uma meia vida de 2  horas (não se liga a proteínas plasmáticas), com excreção inalterada  pela urina, e com início de ação rápido , levando a uma diminuição considerável da glicemia em 2-3 dias. A metformina XR (glifage), de liberação lenta,  pode ser encontrada nas farmácias populares. As  doses de metformina são de 500mg e 800mg, sendo a  dose  diária máxima de 2g (sendo essa dose recomendada para o tratamento).  Na lista de efeitos colaterais, podemos listar diarreia, acidose lática, distensão e dor abdominal, flatulência, indigestão, sabor metálico na boca, acidez estomacal, cefaleia, vermelhidão cutânea, deficiência de B 12 , dor  muscular, entre outros. Devemos sempre frisar ao paciente que a metformina não leva a um ganho ponderal.

A metformina deve ser utilizada como fármaco inicial em todo tratamento de diabetes me lito 2 que ainda dispor de produção de insulina , podendo estar ou não associada a outra droga. INDICAÇÕES DA METFORMINA

 No que diz respeito às indicações do uso das biguanidas, podemos destacar: DIABETES ASSOCIADO À RESISTÊNCIA À INSULINA : no  DM1 isolado, o uso de  metformina não apresenta  benefício, em virtude de a fisiopatologia da doença ser uma  depleção de produção de insulina  pela  destruição  de células β , e não a resistência periférica a ela;

GLICEMIA DE JEJUM ALTERADA : o uso da metformina nessas situações se relaciona a um  retardo no desenvolvimento do diabetes;

SÍNDROME METABÓLICA ; SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS : indicado especialmente em mulheres com intenção de engravidar, em

virtude da resistência à insulina;

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CONTRAINDICAÇÕES DA METFORMINA

E, por fim, podemos falar das contraindicações do uso da metformina, que seriam: HEPATOPATIA (pela atuação do fármaco no fígado); HISTÓRICO DE ACIDOSE LÁCTICA DE QUALQUER ETIOLOGIA ;

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA (classes IV ou superior, pela maior chance de quadro de acidose láctica); DPOC GRAVE; DOENÇA RENAL CRÔNICA (creatinina ≥1,5 em homens ou 1,4 em mulheres, pelo risco de acidose); PRÉ -OPERATÓRIO ; Glitazonas

As glitazonas (tiazolidinadionas), com a PIOGLITAZONA como representante, destacam-se como um grupo farmacológico que atua majoritariamente na resistência periférica à insulina e, em menor parte, na  resistência  hepática por meio da ativação do re ceptor nuclear PPARγ, com consequente MELHORA NA SENSIBILIDADE INSULÍNICA .

Esse fármaco NÃO CAUSA HIPOGLICEMIA , e dispõe de efeitos adicionais de reduzir triglicerídeos e au mentar o HDL, devendo ser tomado 1 vez ao dia. Embora seja um remédio excelente, as glitazonas dispõem de mui tas contraindicações e efeitos cola terais indesejáveis, como  ganho de  peso (pelo aumento de retenção hídrica), edema, descompensação de  ICC e  fraturas ósseas, além de ser um medicamento caro. A  rosiglitazona foi retirada do mercado pelo seu aumento no risco  cardiovascular. Tratamento da disfunção das incretinas Além da via da glicose, existem outras maneiras de estimular a secreção de insulina , como por via neural (nervo vago através da acetilcolina) e a VIA DAS INCRETINAS –  produzidas pelo intestino, nas células L-intestinais do íleo e K-intestinais do jejuno, com síntese estimulada por componentes da dieta. As INCRETINAS (GLP1 E GIP) ligam-se a receptores de proteínas G na célula β, que, por meio da adenilato ciclase, promovem aumento de AMPc e LIBERAÇÃO DE INSULINA DE FORMA GLICOSE -DEPENDENTE . As incretinas são metabolizadas pela enzima DPP-4. Além das ilhotas de Langerhans , os receptores para incretinas se distri buem da seguinte maneira: GLP-1 (coração, vasos, SNC, SNP, intestinos) e o GIP (adipócitos, adrenal, células alfa).

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O mecanismo de ação do GLP-1 e seus agonistas é de  diminuição do apetite, do esvaziamento  gástrico (aumentando a saciedade), ESTÍMULO DA SECREÇÃO DE INSULINA e inibição do efeito do glu cagon no fígado.

EFEITO INCRETINA: define-se como a dife-

rença na quantidade de liberação da insulina , caso a glicose seja administrada por via oral (VO) ou por via endovenosa (EV) . A glicose administrada por VO estimula as células L e K, aumentando a produção de incretinas. Isso potencializa a liberação de insulina pelo pâncreas, levando a um aumento da insulina. A glicose administrada EV também eleva a secreção de insulina, porém, em virtude da falta de estímulo das células L e K, esse aumento é reduzido. OS DIABÉTICOS TIPO 2 E PRÉ- DIABÉTICOS TÊM UMA DEFICIÊNCIA NA SECREÇÃO DA INCRETINAS.

Com isso levemente comentado, podemos nos ater agora aos medicamentos que atuam na via me tabólica das incretinas: os agonistas de GLP-1 e os inibidores da DPP-4 .  Agonistas do GLP-1

Pertencente ao grupo de fármacos incretino-miméticos –  de ação semelhante às incretinas -, os agonistas do GLP-1 resistentes à ação da DPP-4 incluem a exenatida e a liraglutida. EXENATIDA (B YETTA): seu efeito se dá sobre as células β  pancreáticas (AUMENTANDO A PRODUÇÃO DE INSULINA ), α pancreáticas (REDUZINDO A EXPRESSÃO DE GLUCAGON), além de  reduzir o esvaziamento gástrico e a ingestão alimentar - podendo levar à PERDA DE PESO. Esse fármaco, GLICOSE DEPENDENTE , reduz a hiperglicemia  para níveis plasmáticos normais SEM CAUSAR HIPOGLICEMIA. É administrada por via subcutânea, em um período

de 15-60 minutos antes da refeição, com uma meia-vida de 6-8h. A exenatida se vê indicada como terapia adjuvante  para melhorar o controle glicêmico em pacientes que estejam recebendo metformina, sulfonilureias ou ambas. LIRAGLUTIDA (V ICTOSA ): é um fármaco  análogo ao GLP-1 humano, dispondo dos efeitos semelhantes à essa incretina e à exenatida . Possui  meia-vida prolongada (24h), podendo, logo, ser administrada 1x/dia. Ela apresenta eficácia na perda de peso e no controle da hemoglobina glicada, causando menos náuseas que a exe-

natida. Ambos os medicamentos possuem efeitos colaterais, sendo o mais temido a pancreatite. Inibidores da DPP-4

Essa nova classe de fármacos, conhecida como gliptinas, atua sobre a ENZIMA DIPEPTILPEPTIDASE-4 (DPP4) - responsável pela degradação do GLP-1  – , AUMENTANDO , consequentemente, o GLP-1  ENDÓGENO CIRCULANTE, com efeito de  produção de insulina aumentada,  supressão da hiperglucogonemia, queda de até 0,8%  da hemoglobina glicada e NÃO CAUSA HIPOGLICEMIA . Temos como exemplos desse grupo a SITAGLIPTINA , VILDAGLIPTINA , SAXAGLIPTINA,  LINAGLIPTINA e ALOGLIPTINA . Os inibidores da DPP-4,  diferentemente da exenatida, não estão associados a náuseas e NÃO PROMOVEM PERDA DE PESO. Apresentam a vantagem de serem administrados por via oral, em dose única (como a sitagliptina)

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ou em dose dupla diária (como a vildagliptina). Quando associados à me tformina, esses fármacos se veem  muito úteis na terapêutica de pacien tes idosos.

A falência primária aos agentes orais ocorre 6 meses ou menos após o início do tratamento, quando, mesmo com doses máximas das drogas, os  pacientes permanecem hiperglicêmicos. Pacientes com história pregressa de cetose e muito sintomáticos frequentemente apresentam falência primária. A  falência secundária aos antidiabéticos orais ocorre comumente após 5-10 anos de evolução. O paciente acaba evoluindo para necessidade de insulina quando então passa a apresentar perda espontânea de peso (às vezes lenta e progressiva, por meses ou anos). Tratamento da deficiência de insulina Como comentado anteriormente, a célula β  pancreática dispõe de um canal K + dependente de ATP trans membrana, onde sua inativação promove a despolarização da membrana celular , com concomitante influxo de  cálcio e liberação de insulina. Uma classe de medicamentos que atua na deficiência de insulina –  as sulfonilu reias - age precisamente nesse canal de FORMA INDEPENDENTE DE ATP  –   ou seja, eles  não precisam de glicose  para inativar o canal e liberar a insulina , abrindo as portas para um dos efeitos colaterais mais temíveis desse  grupo farmacológico: a HIPOGLICEMIA . Temos nesse grupo de medicamentos as sulfonilureias e as meglitinidas.  Sulfonilureias

As sulfonilureias, cujos principais representantes são a glicazida e a glimepirida, levam a um INCREMENTO NA INSULINA ENDÓGENA , NÃO TENDO AÇÃO em pacientes que NÃO APRESENTEM FUNÇÃO RESIDUAL DE CÉLULAS BETA. Cerca de 75% dos efeitos benéficos desses fármacos são observados com ½ da dose máxima. Essas drogas atuam sobre os canais de K +-ATPase pelo receptor de sulfonilureia, fechando os canais e aumentando a liberação de insulina pelo pâncreas. Além do aumento de insulina, também diminui os riscos microvasculares do diabetes. A classificação das sulfonilureias se faz em  primeira geração (não mais utilizados), segunda geração (gli pizida, glicazida, glibenclamida) e terceira geração (glimepirida). EFEITOS COLATERAIS

Os efeitos colaterais das sulfonilureias se listam como HIPOGLICEMIA (rebaixamento do nível de consciência, fraqueza, sudorese, calafrios),  alterações hematológicas (leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia hemolítica), gastrintestinais (náuseas, vômitos e, raramente, icterícia colestática) e GANHO PONDERAL. CONTRAINDICAÇÕES

As contraindicações mais relevantes do uso das sulfonilureias são doença renal crônica (elevado risco de hipoglicemia), insuficiência hepática, diabetes melito tipo 1, acidose diabética e coma hiperglicêmico hiperos molar.

Em virtude do efeito hipoglicemiante das sulfonilureias,  não deve ser utilizada concomitantemente à in sulina exógena (aplicável).

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A monoterapia com sulfonilureias, com hábito alimentar correto, é muito efetivo por um período de até um ano, com queda importante da hemoglobina glicada. A partir desse  período, todavia, o efeito não se mantém. GLIBENCLAMIDA (A MARYL ): essa sulfo-

nilureia se destaca por ser a de caráter  mais  hipoglicemiante –  especialmente em idosos –  e por ser distribuída pelo SUS. Não obstante este fato, não deve ser a sulfonilureia de escolha, em virtude da existência de  outras mais  baratas e seguras (a glibenclamida atua tam bém em receptores cardíacos SUR2, atrapalhando o recondicionamento miocárdico). A GLICAZIDA , por outro lado, atua exclu sivamente sobre o  receptor SUR1 pancreá tico, sendo indicada para pacientes que possam pagar pelo medicamento (cerca de 15 reais). Glinidas

As glinidas –  também conhecidas como  meglitinidas  –  salientam-se como fármacos de via oral utilizados para o tratamento da hiperglicemia pós-prandial nos pacientes DM-2. Esse grupo de fármacos, cujos principais representantes são a  repaglinida e a  nateglinida, estimulam a secreção de insulina  por meio de mecanismos diferentes das  sulfonilureias: elas atuam diretamente no canal de potássio , mudando sua conformação. A ingesta das glinidas deve ser feita antes das principais refeições  por ser, de modo geral, glicose  dependente. Seu risco gira em torno da hipoglicemia (embora seja menos comum do que nas sulfonilureias). REPAGLINIDA : essa meglitinida atua sobre os canais de potássio sensíveis ao ATP por meio de um receptor

diferente das sulfonilureias, levando à liberação de insulina. A ação insulinotrópica da  repaglinida, ao contrário das sulfonilureias, é  glicose dependente. Ela se vê indicada para o tratamento dos DM2 quando a hiperglicemia não pode mais ser controlada satisfatoriamente com dieta, redução de peso e exercício. Pode ser usada como monoterapia ou associada à metformina ou às glitazonas. O seu perfil de segurança é semelhante ao das sulfonilureias, mas com  menos incidência de hipoglicemias graves quando uma refeição é retardada ou abolida. Os efeitos adversos mais comuns são  hipoglicemias leves, distúrbios visuais transitórios e  alterações gastrintesti nais leves. NATEGLINIDA : essa meglitinida atua no restabelecimento da primeira fase de secreção de insulina, levando

ao seu aumento significativo a durante os primeiros 15 min após uma refeição. O resultado final é a redução nos  picos de glicemia pós-prandial. Pode ser utilizado como monoterapia ou em terapia combinada com metformina e glitazonas, sendo que a principal combinação se faz com a primeira.

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Insulinas A insulina se destaca como o agente mais poderoso para o controle glicêmico dos diabéticos tipo 1 e 2, com  alta capacidade hipoglicemiante. O tratamento do diabetes se baseia sempre na presença de insulina, seja exógena ou endógena. A insulina se faz obrigatória no diabetes tipo 1, em casos com predisposição à cetose, insulina-dependente e, obviamente, nos estados de descompensação : cetoacidose e coma hiperosmolar. Em diabéticos do tipo 2 - nos quais as medidas dietéticas, exclusivas ou em associação a agentes orais, foram insuficientes para controlar a glicemia ou há indícios de falência pancreática -, a terapêutica insulínica também se vê indicada. Tipos de insulina

Podemos classificar as insulinas - de acordo com a sua velocidade de ação - em insulina basal (ação lenta/prolongada) e insulina bolus (ação rápida e ultrarrápida). INSULINA ULTRARRÁPIDA (L ISPRO, ASPARTE E GLULISINA ): apresenta início de

ação entre 5-15 min, com pico de ação cerca de 30 min, perdendo o efeito por volta de 2h após a aplicação. INSULINA RÁPIDA (R EGULAR ): dispõe

de início de funcionamento em 30 min, com  pico de ação em  2h, e perda de efeito entre  4-5h  após o uso. É o tipo encontrado no

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SUS, necessitando sua aplicação de 20-40 min antes da refeição, e sendo que sua principal desvantagem é o risco  de hipoglicemia caso o paciente atrase ou pule a refeição após sua administração . INSULINA INTERMEDIÁRIA (NPH):  possui início de

ação em 3-4h, com pico em 6h, e perda de efeito entre 1416h. INSULINA LONGA / ULTRALONGA (D ETEMIR , GLARGINA , DEGLUDECA ): apresenta perda de efeito entre 18-24h. Esquemas insulínicos

A  administração exógena de insulina deve, idealmente, mimetizar o padrão fisiológico de secreção do hormonal, com  picos pós-prandiais e  secreção basal entre as refeições. Os esquemas mais recomendados incluem o uso de in sulinas ultrarrápidas (Lispro, Asparte ou Glulisina) anteriormente às grandes refeições para causar o pico insulínico associado a insulinas basais (Glargina ou Detemir) ou, no caso do SUS, a administração compreende a associação de insulina Regular e NHP (intermediária). Com base nesses dados, destacamos que o esquema de  tratamento insulínico no SUS consiste em NPH duas vezes ao  dia associado à insulina regular cerca de uma hora antes das  principais refeições.

Devemos destacar que o objetivo da insulina basal (lenta) é diminuir a hiperglicemia de jejum e controlar as glicemias interprandiais, ao passo que as insulinas bolus impedem a hi perglicemia pós-prandial imediata. É preciso cuidado nos  pi cos insulínicos exógenos, pois nesses instantes que se encontra o risco de uma hipoglicemia. Para os pacientes com  condições financeiras de  paga mento da medicação separada, os esquemas recomendados, em ordem decrescente de melhor efeito terapêutico, listam-se da seguinte forma: Uma dose de insulina longa/ultralonga associada a doses  de insulina ultrarrápida pré-prandial.  Doses de NPH associadas a  doses de ultrarrápida pré prandial .

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 Duas doses de NPH associadas a  duas doses de rápida

(com risco elevado de hipoglicemia tardia). Os locais de aplicação da insulina se destacam, majoritariamente, como abdome (vantagem de absorção mais lenta independente do exercício físico) e  face lateral da coxa ou  do  braço (desvantagem de ser rapidamente absorvida durante o exercício, não sendo seu uso recomendado nesses casos).  Nos casos de  pacientes internados no pré-operatório cirúrgico, recomenda-se o uso de infusão contínua de insulina associada ao seu uso em bolus. A  automonitorização do paciente por meio da  glicemia  capilar é de extrema importância tanto no período pré-pran dial quanto no pós-prandial , norteando o uso correto da concentração de cada aplicação insulínica. A dose de insulina ofertada varia com o peso (0,55 a 0,7 UI/kg/d), quantidade de carboidratos da dieta e glicemia ca pilar, sendo que metade da dose administrada deve ser basal (insulina lenta) e a outra metade em bolus (insulina rápida ou ultrarrá pida). Outro método interessante, porém menos utilizado pelo seu custo, é a bomba de in fusão, na qual temos a liberação subcutânea  contínua de insulina ultrarrápida  que pode ser ajustada pelo paciente antes das refeições. As perspectivas futuras apontam para o aco plamento desse sistema a um CGMS (contí nuos glucose monitoring system) , um  pân creas artificial , onde a infusão insulínica ocorrerá de forma  automatizada, sem necessidade de correção de dose manual. Peculiaridades da terapia insulínica

FASE DE LUA- DE -MEL : caracterizada pela melhora temporária da secreção de insulina endógena no início

da insulinoterapia em função da redução da glicotoxicidade da hiperglicemia crônica. EFEITO ALVORECER: caracterizado por uma  hiperglicemia matinal  por  aumento de hormônios contrarre gulatórios (como  cortisol, GH, epinefrina e glucagon) durante o período da madrugada. Esse fenômeno é fisi-

ológico e se manifesta também em indivíduos saudáveis. Com essa parte de insulinas abordadas, podemos entrar no que diz respeito a um mecanismo que abre portas  para uma nova classe medicamentosa relacionada à absorção renal de glicose. Diminuição na absorção renal de glicose O rim é um órgão que também participa, embora em menor quantidade, da gliconeogênese, com sua função de filtração e reabsorção da glicose . Sua capacidade de reabsorção possui um limite, fazendo com que filtrados  superiores a 180 g/dia não consigam mais serem aproveitadas, e acabam se exteriorizando na urina em forma de glicosúria. Para realizar a reabsorção, esse órgão dispõe de  duas enzimas importantes: a SGLT2 –  presente no túbulo renal proximal e que se responsabiliza por reabsorção de 90% da glicose –  e a SGLT1, absorvendo os outros 10% restantes. Muitos pacientes diabéticos possuem uma hiperexpressão de SGLT2.

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Conhecendo esse mecanismo, temos a existência dos inibidores da SGLT2. Inibidores da SGLT2

Os inibidores da SGLT2 - cujos princi pais representantes são  dapagliflozina, ca nagliflozina e empagliflozina - inibem sele tivamente o SGLT2 no túbulo renal proximal, levando a um  aumento da excreção urinária do excesso de glicose  (em cerca de 78 g/dia). Esse fármaco promove, além disso, um  bloqueio do ácido úrico e do  só dio, o que  melhora o  metabolismo desses  pacientes. A empagliflozina, juntamente a isso, mostrou uma redução de 32% no risco  global de morte cardiovascular de acordo com o estudo EMPA-REG. Essa classe medicamentosa, no entanto, se encontra  contraindicada em pacientes com  taxa de filtração  glomerular (TFG) inferior a 30 mL/min, hemodinamicamente instáveis ou em pacientes com DM1  pelo risco  aumentado de cetoacidose. Um dos principais efeitos colaterais desses medicamentos é o aumento da taxa de infecção genital  –  especialmente quando não há higiene adequada -, pelo fato de haver um maior acúmulo de glicose na região genital após a micção com consequente proliferação bacteriana.

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Complicações agudas do diabetes O diabético, quando não tratado ou quando tratado er roneamente, expõe-se a uma série de complicações agudas e  crônicas, que aumentam  sua morbimortalidade quanto mais longo for o período sem tratamento. As  complicações agudas do  diabetes  constituem emergências clínicas, devendo ser identificadas e tratadas  prontamente. Destacaremos aqui, dessas complicações, hi poglicemia, cetoacidose diabética e estado hiperosmolar  não cetótico ou estado hiperglicêmico hiperosmolar (EHH). Devemos salientar quer, quanto  menor os casos de  complicações agudas no mesmo paciente, menor a proba bilidade de desenvolvimento das complicações crônicas no diabetes, o que evidencia a importância do tratamento precoce e adequado da doença.

Hipoglicemia A hipoglicemia se destaca como uma condição relativamente frequente, especialmente em pacientes em uso  de insulina ou drogas secretagogas de insulina –  como as sulfonilureias. Etiologia Os principais  fatores desencadeantes  se salientam como uso de dose excessiva de insulina ou  atraso nas  refeições, exercício físico, condições agudas que resultam em menor ingesta alimentar –  a exemplo de náuseas, vômitos, hiporexia  –  e  afecções associadas, como insuficiência renal ou  adrenal, disfunção tireoidiana , entre outras. Quadro clínico Pode ser assintomática ou acompanhada de sensação de fome, cefaleia, confusão mental, taquicardia, tre mores, sudorese, alterações visuais  e, nos casos mais graves, convulsões, coma e óbito. Caso a hipoglicemia seja  prolongada, ela pode acarretar lesões cerebrais irrever síveis, em virtude de o tecido nervoso ter como substrato energético majoritário a glicose. Laboratorialmente, a  hipoglicemia se define como  glicemia plasmática < 50 mg/dL, embora valores abaixo  de 70 mg/dL já mereçam atenção. Tratamento O tratamento se baseia no estado geral e  sintomas  do paciente no momento do atendimento. Pacientes lúci dos, orientados, contactuantes (LOC) , com  bom estado  geral  podem receber como terapêutica uma dose de gli cose 20g por via oral (VO). Em pacientes com queda do estado geral, torporosos ou comatosos, por outro lado, a  administração de glucagon 1 mg IM ou de  soro glico sado 50% 20g EV se faz necessário.

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A prevenção da hipoglicemia se baseia na meta terapêutica individual de cada paciente, com uso adequado  de insulina ou secretagogos, refeições regulares e monitorização da glicemia capilar.

Cetoacidose diabética A  cetoacidose diabética (CAD) destaca-se como a  principal complicação aguda do  DM1  –   não obstante  possa ocorrer também, porém em menor frequência, no DM2 -, que pode ser desencadeada  por fatores como  omissão de dose de insulina ou situações de estresse agudo  –  a exemplo de infecções, traumas ou emergências  cardiovasculares. Em alguns casos, pode ser a  manifestação inicial do DM1, estando presente em aproximadamente 25% dos pacientes no momento do diagnóstico da doença. Fisiopatogenia A CAD decorre da  redução da concentração de insulina circulante associada a um  aumento de hor mônios contrarreguladores como  glucagon, catecolaminas, cortisol e GH . Como consequência, temos um incremento na lipólise, com liberação de ácidos  graxos livres que, no fígado, sofrem oxidação em cor pos cetônicos. Essas alterações hormonais, além disso, desencadeiam o aumento da produção hepática e re nal de glicose e  redução da captação periférica dos  tecidos sensíveis à insulina, o que resulta em  hiper glicemia e  hiperosmolaridade no espaço extracelular.

Quadro clínico O quadro clínico é caracterizado por  desidrata ção, hiperglicemia, acidose metabólica e cetonúria/cetonemia, além de náuseas, vômitos, poliúria e polidipsia. Constitui-se uma condição potencialmente grave que requer internação hospitalar, monitorização e uso de in sulinoterapia intravenosa . A taxa de mortalidade, quando adequadamente tratada, é inferior a 5%.  No que diz respeito ao laboratório, os critérios diagnósticos  para CAD são glicemia ≥  250 mg/dL, pH arterial ≤  7,3 (ânion gap > 10), bicarbonato sérico ≤  15 mEq/L e graus variáveis de cetone mia. Em alguns casos, a glicemia pode se encontrar normal ou levemente alta, devido ao uso prévio e inadequado de insulina ou com história de alcoolismo agudo. Em  crianças, a  primeira manifestação da cetoacidose é, de forma geral, dor abdominal simulando um abdome agudo. Apesar de haver diferenças significativas entre a  cetoacidose  diabética e o estado hiperglicêmico hiperosmolar (EHH)  –  como a desidratação mais acentuada, o sódio com tendência à elevação durante o tratamento, e  glicemia mais elevada e a leve cetonemia do  EHH -, as  manifestações clínicas e o  tratamento, em diversos casos, são bastante similares. Em ambas as situações, por exemplo, temos desidratação e  glicosúria de graus variados,  diurese osmó tica e perda de fluidos e eletrólitos. Tratamento Pela similaridade da terapêutica da DAC e do EHH, esmiuçaremos apenas aqui o tratamento, apontando, quando necessário, suas particularidades.

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 Na  cetoacidose leve, o tratamento se faz  ambulatorialmente, sendo baseado na hidratação oral e insulinoterapia – o esquema mais comum é com insulina regular em bolus de 0,4-0,6 UI/Kg, subcutâneo (SC) ou intramuscular (IM), com  dose de manutenção de 0,1 UI/kg/hora. Já nos casos de CAD  moderada a grave , o tratamento é  hospitalar, de preferência em UTI . As metas aqui são: MANUTENÇÃO DE VIAS AÉREAS PÉRVIAS e, em caso de vômitos,

deve-se indicar sonda nasogástrica ; CORREÇÃO DA DESIDRATAÇÃO: realizada, de forma geral, por

meio de soluções cristaloides isotônicas  –  soro fisiológico  (0,9%  NaCl). CORREÇÃO DOS DISTÚRBIOS ELETROLÍTICOS E ÁCIDO -BÁSICO : visando à prevenção da hipocalemia, a repo-

sição de potássio deve ser prontamente iniciada na presença de débito urinário e avaliada sua manutenção após a dosagem do potássio sérico. Em situações onde a concentração de  K + for < 3,3 mEq/L , não se deve ofer tar insulina  (insulina também interioriza o potássio) sem a correção do  potássio devido ao risco de arritmias e parada cardíaca. Quando pH < 6,9, recomenda-se  administração de bi carbonato de sódio. REDUÇÃO DA HIPERGLICEMIA E DA OSMOLALIDADE POR MEIO DA INSULINOTERAPIA : admi-

nistra-se insulina regular em bolus (0,1-0,15 UI/kg EV) seguida de manutenção (0,1 UI/kg/h) com bomba de infusão (BIC) até alcançar a glicemia de 250 mg/dL, na DAC, ou 300 mg/dL no  EHH . A partir daqui, deve-se iniciar o  soro gli cosado a 5% (controlar o aporte de glicose) associado à  hidratação com soro fisiológico (0,9%) e diminuir a infusão de insulina regular  para 0,02-0,05 UI/kg/h até a resolução da CAD, além de ir preparando o paciente para o regime de insulina basal/bolus em múltiplas doses, 2 horas antes da transição da via endovenosa para a subcutânea. A correção glicêmica é lenta visando a evitar o edema cerebral  –  pelo efeito osmótico após a redução da pressão oncótica sanguínea. Além disso, o bolus inicial de insulina regular endovenosa não deve ser feito em crianças e adolescentes também pelo maior risco de edema cerebral. IDENTIFICAÇÃO E TRATAMENTO DO FATOR PRECIPITANTE;

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Estado hiperosmolar não cetótico O estado hiperosmolar não cetótico (estado hiperglicêmico hiperosmolar) mostra-se a complicação aguda  típica do  DM2, caracterizada por  hiperglicemia acentu ada, desidratação e hiperosmolaridade plasmática. Tratase de uma  condição grave, com taxa de mortalidade de cerca de 15%. Etiologia

Essa condição pode ser desencadeada por infecções,  condições agudas como AVC, IAM, trauma, queimadu ras, intoxicação exógena, entre outras.

Fisiopatologia

Dispõe de fisiopatologia semelhante à CAD -  dimi nuição da concentração de insulina circulante , com consequente gliconeogênese hepática, glicogenólise e queda  da captação periférica de glicose . No caso do estado hi perosmolar não cetótico , contudo, a  concentração de in sulina que é inadequada para promover a utilização de glicose nos tecidos periféricos é, ao mesmo tempo, suficiente  para impedir a lipólise acentuada e a  cetogênese, como normalmente ocorre de forma intensa na CAD. Quadro clínico

Dispõe de uma evolução mais insidiosa do que a CAD, embora com quadro semelhante, com achados de  diabetes descompensado - poliúria, polidipsia, polifagia –  e desidratação mais intensa –  diminuição do turgor  cutâneo, ressecamento de mucosas, vasoconstrição periférica, taquicardia . O  rebaixamento do nível de cons ciência é mais comum do que na CAD.  No que diz respeito ao laboratório, temos como critérios glicemia > 600 mg/dL, osmolalidade sérica > 320  mOsm/kg, bicarbonato ≥  15 mEq/L e discreta cetonemia.

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Complicações crônicas do diabetes As  complicações crônicas do diabetes são decorrentes, essencialmente, de controle inadequado, do tempo de evolução e de fatores gené ticos da doença. Essas complicações podem ser classificadas em microvas culares –  nefropatia diabética, retinopatia diabética e neuropatia diabética - e macrovasculares –  com alterações em grandes vasos podendo resultar em IAM, AVE e doença vascular periférica . O  risco relativo de morte devido a  complicações vasculares é  três vezes maior nos pacientes com DM do que na população restante com as doenças cardiovasculares, sendo responsáveis por até 80% dos  óbitos em  portadores de diabetes.  Nesses pacientes, o risco de IAM se assemelha àquela observado em indivíduos sem DM com IAM prévio. O  rastreamento de complicações microvasculares deve ser  anual e iniciado no momento do diagnóstico do DM2. No caso do DM1, o rastre amento é feito  anualmente cerca de  5 anos após diagnóstico ou  após a  puberdade do paciente –  o que ocorrer primeiro. Devemos destacar que os  principais fatores de risco  para as  compli cações crônicas do diabetes se listam como  mau controle glicêmico,  tempo de doença, tabagismo, HAS e fatores genéticos.

Fisiopatologia das complicações crônicas do diabetes Os mecanismos subjacentes responsáveis pelas  com plicações crônicas do diabetes dispõem de caráter multifatorial, sendo que o principal deles se destaca como o estado  de hiperglicemia crônica , o qual possui um caráter  tóxico (glicotoxicidade) pela formação dos produtos finais de gli cação avançada (AGEs). Produtos finais de glicação avançada A hiperglicemia crônica permite que a glicose realize  pontes covalentes com proteínas plasmáticas  por meio do  processo não enzimático chamado de glicação. A glicação  proteica origina os produtos finais de glicação avançada (AGEs), interferindo nas funções normais pela modi ficação das conformações moleculares , alterando a  atividade enzimática e  afetando o funcionamento dos re ceptores. Os AGEs se ligam não apenas às proteínas, mas também a lipídeos e ácidos nucleicos, favorecendo as complicações diabéticas. Os AGEs, juntamente a isso, interagem com  recep tores de AGE (RAGE) localizados na  membrana plas mática, o que altera a sinalização intracelular e a expres são gênica . Como consequência, temos liberação de ci tocinas pró-inflamatórias (macrófagos e células T), for-

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 mação de espécies reativas de oxigênio (ROS) por células endoteliais e proliferação de células musculares lisas vasculares e síntese de matriz extracelular . Como resultado global, temos o  aumento do estresse oxidativo en dotelial .

A interação desses fatores leva à  redução da elasticidade de grandes vasos (interação com colágeno I),  diminuição da adesão de células endoteliais (interação com colágeno IV), aterogênese (maior captação de LDL  glicado) e albuminúria (lesão renal com espessamento da membrana basal).  Ativação da proteína cinase C (PKC) A ativação da proteína cinase C (PKC) intracelular  por íons Ca+2 e pelo segundo mensageiro diacil glicerol (DAG) mostra-se uma via de transdução de sinais importante em muitos sistemas celulares. A  hiperglicemia intracelular estimula a  síntese de novo de DAG a partir de intermediários glicolíticos, e causa, dessa forma, a  ativação da PKC . Temos diversos efeitos consequentes dessa ativação exagerada e contínua promovida pelo diabetes, destacando: PRODUÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR PRÓ -ANGIOGÊNICO (VEGF ), levando à  ne ovascularização característica da RETINOPATIA DIABÉTICA ;

AUMENTO DOS NÍVEIS DE VASOCONSTRITOR ENDOTELINA -1  E DIMINUIÇÃO DE NO; PRODUÇÃO DE FATORES PRÓ-FIBRINOGÊNICOS ,  ACARRETANDO UMA DEPOSIÇÃO AUMENTADA DE MATRIZ EXTRACELULAR E MATERIAL DA MEMBRANA BASAL , mecanismo bastante relevante na NEFROPATIA DIABÉTICA ;

PRODUÇÃO DE PAI-1,  COM CONSEQUENTE FIBRINÓLISE REDUZIDA E POSSÍVEIS EPISÓDIOS OCLUSIVOS VASCULARES ; PRODUÇÃO DE CITOCINAS PRÓ- INFLAMATÓRIAS PELO ENDOTÉLIO VASCULAR ;

Hiperglicemia intracelular e distúrbios nas vias do poliol  Nos  tecidos independentes de insulina (nervos, rins, vasos sanguíneos), a  hi perglicemia extracelular promove também um aumento da glicose intracelular . Esse excesso de glicose é metabolizado em sor bitol  –  um  poliol  –   e, eventualmente, em  frutose  com utilização de  NADPH como cofator, competindo com a reação que regenera a glutationa reduzida (GSH), um antioxidante importante, e  diminuindo por consequência sua concentração. O conjunto desses fatores promove o  aumento do estresse oxidativo do paciente diabético, fundamental nas complicações da doença. Juntamente a isso, a hiperglicemia persistente se mostra a principal causa subjacente pela neuropatia dia bética ( neurotoxicidade à glicose).

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Com esses mecanismos elucidados, vamos nos concentrar agora nas complicações micro e macrovasculares.

Complicações microvasculares Nefropatia diabética A  nefropatia diabética (ND) afeta entre 20-30% dos indivíduos com diabetes, sendo responsável por aproximadamente metade dos novos casos de insuficiência renal nos pacientes em diálise e tendo sido associada a um  aumento significativo de mortalidade, especialmente cardiovascular. O diabetes é a maior causa de doença renal em estágio terminal (DRET) em diversos países. O  comprometimento glomerular no DM se inicia, usualmente,  cinco a 10 anos após a evolução do diabetes , apresentando um  au mento de incidência depois de 15 anos da doença. Classificação A nefropatia diabética evolui em vários estágios, utilizando-se a taxa de excreção uri nária da albumina (EUA) ou a  amostra ou índice albumina/creatinina (IAC) na sua classificação, a qual pode ser dividida em: MICROALBUMINÚRIA OU FASE DE NEFROPATIA INCIPIENTE: define-se como o estágio inicial , normalmente  assintomático, com  EUA entre 30-300mg/24h ou 20-200mg/min, ou IAC entre 30-299mg/g.

MACROALBUMINÚRIA OU FASE DE NEFROPATIA CLÍNICA: representa um estágio avançado, composto por  EUA superior a 300mg/24h ou 200mg/min , ou  IAC ≥  300mg/g.

FASE DE INSUFICIÊNCIA RENAL TERMINAL: representa a falência dos rins nos estágios mais avançados da

doença. Embora estratifiquemos, classicamente, em micro e macroalbuminúria, atualmente tem se optado pelas definições EUA aumentado ou normal . A evolução gradual desses aspectos é causada por  alterações estruturais em  nível renal, inicialmente evidenciadas por acúmulo gradual e progressivo da matriz extracelular . Futuramente, a formação de nódulos me sangiais representa lesão característica da nefropatia de Kimmestiel-Wilson, com extensas lesões adicionais tú bulo-intersticiais. A ND não se desenvolve na ausência de hiperglicemia , mesmo que tenha predisposição genética. Esta, no entanto, contribui para seu desenvolvimento.

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Taxa de filtração glomerular

Os pacientes com  ND, ao longo da evolução da doença, apresentam uma  redução na  taxa de filtração glome rular (TFG) pelas lesões

e alterações renais, sendo que seu cálculo é feito por meio das equações CKD-EPI, MDRD, ou pela fórmula de Cockroft-Gault. Alguns

pacientes

 sem microalbuminúria  podem apresentar TGF  alterado.

Rastreamento  No processo de triagem, realiza-se, inicialmente, a dosagem de albumina em amostra urinária (concentração ou relação albumina/creatinina). Caso esse valor seja anormal , deve-se repetir o exame em um período de 36 meses sendo que, nos casos de  2 de 3 amostras alteradas, há confirmação do diagnóstico. Alguns fatores podem aumentar transitoriamente a excreção de albumina, como hiperglicemia ou hiperten são, exercícios, febre, infecções, ICC, entre outros. Os níveis séricos de creatinina não devem ser utilizados isoladamente como avaliação da função renal. Tratamento O tratamento da ND deve ser realizado precocemente, a fim de se evitar a progressão da doença e, também,  pois a  redução da albuminúria diminui o risco de eventos cardiovasculares . O objetivo do tratamento gira em trono de impedir a progressão da micro  para a  macroalbuminúria, o  declínio da função renal em indivíduos com macroalbuminúria e a ocorrência de eventos cardiovasculares. Quando a microalbuminúria se instala, deve-se iniciar o bloqueio do sistema renina-angiotensina  com ini bidores de ECA (iECA) , sendo que esse medicamento deve ser prescrito, inclusive, para  pessoas normotensas com DM1 a partir da puberdade. Ao mesmo tempo, o  tratamento da HAS, dislipidemia e da  glicemia reduz  drasticamente o risco de eventos cardio e microvasculares em pacientes com diabetes, visto que indivíduos com  ND apresentam, usualmente, outras condições crônicas associadas, como retinopatia diabética, doença macrovascular e HAS.

Retinopatia diabética A retinopatia diabética (RD) destaca-se como a  principal causa de cegueira em indivíduos entre 2074 anos, sendo mais comum no DM1 e sua incidência está fortemente relacionada à duração da doença. A RD se encontra presente em aproximadamente  25% dos indivíduos com  DM1 após 5 anos do diagnóstico, evoluindo para 60%, 80% e 100% após 10, 15 e 20 anos, respectivamente. As alterações retinia-

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nas, todavia, são raras antes da puberdade, independentemente do tempo de duração do diabetes. No DM2 a RD  já está presente em 21% dos pacientes recém-diagnosticados e pode atingir 60% dos indivíduos após 20 anos de  doença.

O controle glicêmico intensivo pode postergar a RD tanto nos pacientes com DM1 quanto nos com DM2. Outras manifestações oftalmológicas relacionadas ao diabetes incluem catarata prematura  –  relacionada à duração da doença e grau de exposição à hiperglicemia –  e glaucoma. Classificação A retinopatia diabética pode ser classifica em  não proliferativa (RDNP) e  proliferativa (RDP) baseado nos achados de fundoscopia. A  retinopatia diabética não proliferativa subdivide-se em leve, moderada e grave, caracterizando-se pela presença de  micro aneuris mas, micro hemorragias, exsudatos duros e  algodonosos (“cotton wool spots” , pontos es branquiçados ). A  progressão da doença leva a uma  diminuição da perfusão capilar , com diversas  hemorragias intrarretinianas,  altera ções no  calibre venoso e  anormalidades mi crovasculares intrarretinianas . O surgimento de neovasos, induzidos pela isquemia retiniana, ou hemorragia vítrea/pré-retiniana, por outro lado, identifica a retinopatia diabética como proliferativa, presente, de forma geral, nos estágios mais avan çados da doença.

Edema macular

O edema macular diabético (EMD), causa mais importante de deficiência de acuidade visual nos diabéticos, é mais frequente no  DM2 e  pode estar presente em qualquer estágio (RDNP ou  RDP). Nessa fase, a pessoa ainda pode enxergar bem , contudo a visão já se encontra  agudamente ameaçada. A  detecção precoce e o  trata mento a laser do edema ma cular clinicamente significativo são essenciais na preven ção da perda de visão. Juntamente a isso, o EMD está quase que invariavelmente presente quando a RDP é detectada no DM2. A  neovascularização devido à hipóxia se destaca como indicativo de RDP, ao passo que o extravasamento vascular causado pela quebra da barreira hemato-retiniana é o evento primordial que envolve a patogênese do EMD. Rastreamento Adultos e adolescentes com DM1 devem ter o  primeiro exame de fundoscopia com  dilatação de pupila entre  três e cinco anos após o diagnóstico da doença com, então, seguimento anual . Pacientes com  DM2, por sua vez, devem ser examinados no  momento do diagnóstico com, também, seguimento anual . Em caso de presença de alterações, o seguimento deve ser feito em menor intervalo de tempo.

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Tratamento A principal forma de tratamento na RD é a  fotocoagulação a laser, que pode ser realizada em vários padrões, dependendo das alterações encontradas na retina. Nos casos de hemorragia ví trea ou descolamento de retina, recomenda-se a vitrectomia. Além disso, como o VEGF tem sido implicado na gênese da doença, o uso de antago nistas de VEGF (injeção intraocular) vêm sendo usados para inibir o extravasamento vascular do edema macular diabético.

Neuropatia diabética A neuropatia diabética (NeD) destaca-se como a complicação tardia mais frequente do diabetes, podendo afetar entre 40-50% de indivíduos com DM2 e, em menor frequência, no DM1. No DM2, muitas vezes se encontra  presente no momento do diagnóstico , ao passo que no DM1 geralmente surge cinco anos ou mais após o diag nóstico. Ela é rara na infância, contudo deve ser considerada em adolescentes com diabetes de longa duração. Uma definição simples é a presença de sinais e sin tomas de  disfunção dos nervos periféricos em  diabéti cos, após a exclusão de outras causas. A neuropatia diabética abrange um grupo de alterações relacionadas ao envolvimento estrutural e funci onal de  fibras nervosas sensitivas, motoras e  autonô micas, que podem ser reversíveis ou permanentes. Clinicamente, manifestam-se de formas muito variáveis, desde  síndromes dolorosas graves, agudas, se cundárias a  oscilações glicêmicas , até  formas assinto máticas. Neuropatia hiperglicêmica

A neuropatia hiperglicêmica costuma acometer os  pacientes recentemente diagnosticados com DM e com  níveis elevados de glicemia. Caracteriza-se por anormalidades da condução nervosa, as quais podem estar associadas a sintomas sensitivos distais que provocam muito desconforto ao paciente, como hipoestesias e parestesias em extremidades, e dor intensa, necessitando, em alguns casos, uso prolongado de analgésicos. As manifestações  parecem estar relacionadas apenas a distúrbios funcionais, sendo reversível com o controle glicêmico adequado e logo após alcançar a normoglicemia. Fisiopatologia A patogênese da doença ainda é pouco compreendida, sendo que um dos mecanismos mais estudados abrande a insuficiência microvascular com  redução do fluxo sanguíneo neural . Ela resulta da isquemia absoluta ou  relativa dos vasos endoneurais e epineurais, o que leva ao espessamento da membrana basal, à diminuição do  fluxo sanguíneo e a  alterações de permeabilidade vascular . Isso promove  disponibilidade reduzida de NO e excesso de formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) , que favorecem a produção de  peroxinitrito, um  potente agente oxidante pró-inflamatório e tóxico às células endoteliais. Como consequência, há dano à perfusão  microvascular, fluxo insuficiente e lesão neural .

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Classificação O acometimento patológico na neuropatia diabética usualmente é amplo no organismo, podendo se apresentar de duas formas principais: Polineuropatia sensoriomotora simétrica periférica

A polineuropatia periférica se destaca como o tipo mais co mum de neuropatia diabética, podendo acometer  fibras finas,  grossas ou  mistas. O quadro clínico é composto por  parestesia ou hiperestesia (dor ao toque de lençóis e cobertores) –  normalmente em “ formato de luva” ou “ de bota” -,  dor noturna (em queimação, pontada, choque ou agulha) em pernas e pés, dimi nuição ou perda da sensibilidade tátil (fibras grossas), térmica  ou dolorosa (fibras finas), perda dos reflexos tendinosos pro fundos, fraqueza e  perda da motricidade distal , úlcera nos pés (pé diabético).

O paciente tende a perder as  sensibilidades térmica e dolo rosa primeiro, e, à medida que a doença avança, a propriocepção. O tratamento se faz , além do controle glicêmico, por meio de: ACUPUNTURA E / OU ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS TRIPTILINA , NORTRIPTILINA)

(AMI-

ANTICONVULSIVANTES (CARBAMAZEPINA, GABAPENTINA, PREGABALINA); DULOXETINA , VENLAFAXINA; OPIOIDES ; ÁCIDO TIÓCTICO , um antioxidante que promove a redução dos AGEs; Neuropatia autonômica

A neuropatia autonômica se destaca como uma condição subdiagnosticada, embora seja importante fator de morbimortalidade por envolver diversos órgãos. O quadro clínico e o manejo variam conforme o local afetado. COMPROMETIMENTO CARDIOVASCULAR

Temos a presença de  taquicardia em repouso, pouca variabilidade eletrocardiográfica com exercício ou Valsalva, redução do relaxamento diastólico ao ecocardiograma, isquemia silenciosa (IAM atípico),  taquiarritmias e fibrilação atrial, hipotensão postural e morte súbita.

O manejo inclui cabeceira elevada, uso de meira eláticas, beta-bloquadores e avaliação cardiológica antes de recomendar atividade física, com teste de esforço, USG de carótidas, ecocardiograma e angiotomografia de  coronárias. COMPROMETIMENTO GASTRINTESTINAL

Caracterizado pela  gastroparesia diabética (com náuseas, vômitos, plenitude pós-prandial, DRGE e dispepsia) e pela enteropatia diabética (alternância entre constipação e diarreia). A sua terapêutica inclui domperidona e eritromicina para a gastroparesia, a antibioticoterapia, loperamida e clonidina para a enteropatia. COMPROMETIMENTO GENITURINÁRIO

Presença de  disfunção erétil (multifatorial) e  bexiga neurogênica  (retenção urinária e infecções de repetição).

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O tratamento, no caso da disfunção erétil, faz-se com

inibidores de fosfodiesterase, drogas intracavernosas ou proteses penianas, ao passo que a  bexida neurogênica é tratada por meio de  betanecol,  manobras de compressão abdominal, cateterização  de alívio intermitente e antibioticoprofilaxia.

Outras neuropatias

De

maneira menos frequentes, a lesão  neuropática se demonstra localizada, sendo mais  comum em idosos e apresentando  recuperação  parcial ou total. Listamos, assim, as seguintes: MONOTERAPIA FOCAL (NERVOS TIBIAL E MEDIANO , E PARES CRANIANOS III, IV, VI  E VII), sendo os

 principais do mediano e do III par (oculomotor). NEUROPATIA MULTIFOCAL RADICULAR (GERALMENTE INTERCOSTAL ,  TORACOABDOMINAL E LOMBAR ) NEUROPATIA MULTIFOCAL MULTIPLEXOS (LOCALIZAÇÃO VARIADA). PLEXOPATIA OU AMIOTROFIA .

Pé diabético O pé diabético, a pior complicação da neuropatia diabética periférica - embora tam bém decorrente da doença vascular periférica -, compõe-se por infecção, ulceração e/ou  destruição de tecidos moles associados a alterações neurológicas e vários graus de doença arterial periférica nos  membros inferiores . Essa condição é favorecida, especialmente, pela perda de sensibilidade tátil e dolorosa  proporcionada pela evolução da doença periférica. Cerca de 40-60% de todas as amputações não traumáticas de membros inferiores são realizadas em pacientes com diabetes e, destas, 85% são precedidas por úlceras nos  pés, salientando a importância de sua prevenção. Fatores de risco

Os principais fatores de risco se listam, além da  perda da sensibilidade protetora e da  doença vascular  periférica, como  calosidades, anidrose, micose, fissuras; deformi dades (dedos em garra, artropatia de Charcot);  história de úlcera  prévia ou amputações prévias; DM de longa duração, mau controle  glicêmico; nefropatia diabética (   principalmente em pacientes em di álise); tabagismo; déficit visual.

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Tratamento e prevenção

 Nos casos de ulcerações, deve-se realizar o  debridamento, antibioticoterapia (apenas se sinais de infecção, com terapia empírica inicial associado à cultura de lesão) e  retirar a pressão do local da úlcera (evitar sua recorrência). Na  sus peita de osteomielite, é necessário a solicitação de exames de imagem . A prevenção é o ponto mais importante aqui,  pois o surgimento de úlceras necróticas e infectadas traz consigo um prognóstico pouco favorável ao longo do tempo. A prevenção se faz por meio de exame diário dos pés (em busca de bolhas, traumas, calos);  calçado de tamanho adequado; dis positivos ortopédicos para distribuição adequada  do peso nos pés; evitar andar descalço; manter  pés limpos, secos e com unhas curtas; hidratação  oral e tópica com uso de cremes.

Complicações macrovasculares As complicações crônicas macrovasculares do DM ou  doenças cardiovasculares (DCV) atingem o coração (IAM), o cérebro (AVE) e os membros inferiores (doença vascular  periférica), acometendo tanto o DM2 quanto o DM1. As  complicações macrovasculares, especialmente a  doença vascular periférica , leva a um aumento em até 100 vezes nas chances de gangrena de membros inferiores nos  pacientes diabéticos quando comparados a pacientes saudáveis. Existem diversos mecanismos que participam do aumento do risco de doença macrovascular no diabético. A hiperglicemia crônica é apenas um deles, mas também estão envolvidos a HAS, a dislipidemia e o fumo. Na avaliação da DCV em pacientes assintomáticos com diabetes, o rastreamento de rotina para doença arterial coronariana não está recomendado, pois não melhora o desfecho à medida que os fatores de risco de DCV são tratados. O  rastreamento das  doenças cardiovasculares em diabéticos deve ser feito em  pacientes sintomáticos ou naqueles com alterações no ECG de repouso. Em relação ao  tratamento, em pacientes com DCV conhecida, deve-se considerar o uso de inibi dores de ECA (iECA) e a terapia com aspirina e es tatina (se não contraindicada), para  reduzir o risco  de eventos cardiovasculares . Nos pacientes com  IAM prévio, é necessário o uso de betabloqueadores  por, pelo menos,  dois anos após o evento. Em indivíduos com ICC sintomática, o tratamento com gli tazonas é preconizado, ao passo que, naqueles com  ICC estável , a  metformina pode ser empregada se a função renal estiver normal, em pacientes estáveis e não hospitalizados.

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Doenças osteometabólicas As doenças osteometabólicas – a exemplo de hipoparatireoidismo e osteoporose –  encontram-se intrinsicamente relacionadas à  homeostasia do cálcio e do  fosfato. Dessa forma, antes de entrarmos nessas alterações  patológicas, devemos compreender um pouco sobre a regulação fisiológica dessas substâncias. Regulação do cálcio Cerca de 99% do cálcio corporal se encontra nos ossos, com o 1% restante se distribuindo entre os compartimentos extracelular e celular. Além da função estrutural na composição óssea –  juntamente ao fósforo nos cristais de hidroxiapatita -, o cálcio, na sua forma iônica (Ca+2 ), também se destaca como um importante mediador de reações químicas no citoplasma celular, como  mensageiro de estímulos químicos e como  com ponente da contração muscular . Os  níveis séricos de cálcio (calcemia) mantêm-se por meio do metabolismo ósseo e pela função celular. O  cálcio  plasmático total circula de  três formas: ligado à albumina  plasmática ( 40-50% do total),  forma livre ionizada (50-60% do total, sendo a porção importante para a fisiologia do orga nismo) e ligado a ânions inorgânicos (5-10% do total). Em virtude disso, ao se medir seus níveis séricos, é importante es pecificar as frações de cálcio total e de cálcio ionizado. Pelo fato de uma fração do cálcio se encontrar ligada à albumina –   e, logo, sofrer variações de acordo com suas concentrações -, a dosagem de cálcio total deve ser corrigida pelo  nível de albumina da seguinte forma: a cada 1 g/L de variação  da albuminemia, tem-se uma alteração de 0,8 mg/dL na calce mia total . De maneira prática, quadros de hipoalbuminemia resultam em aumento na calcemia total . A homeostase do cálcio e do fosfato é feita, principalmente, pelo  paratormônio (PTH) -  produzido pelas  paratire oides  – e pela forma ativa da vitamina D –  o 1,25 (OH) 2-vita mina D, também conhecido como calcitriol , que aumenta a absorção intestinal de cálcio. O  paratormônio (PTH) tem por função  controlar a queda do cálcio ionizado  por um mecanismo de feedback negativo: a queda do cálcio  promove um  aumento do PTH , o qual, por sua vez, eleva a calcemia e inibe a liberação do PTH. Esse hormônio age, basicamente, de três formas para elevar a  calcemia:

ESTÍMULO INDIRETO DE OSTEOCLASTOS E DIRETO DE OSTEOBLASTOS COM AUMENTO DA REABSORÇÃO ÓSSEA ;

REDUÇÃO DA EXCREÇÃO RENAL DE CÁLCIO; ESTÍMULO DA PRODUÇÃO DE CALCITRIOL PELAS CÉLULAS RENAIS (   por estimular a enzima 1α-hidroxilase).

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A elevação da vitamina D, assim como da calcemia, inibe a liberação de mais PTH. Outro efeito importante do PTH, não relacionado diretamente à calcemia, é a inibição da reabsorção renal de fosfato (fosfatúria), dimi nuindo sua concentração plasmática, e de bicarbonato (bicarbonatúria) .

Dessa maneira, o efeito global do  PTH é  aumentar as concentrações  plasmáticas de cálcio. O feedback entre a vitamina D e o PTH é exercido, principalmente, pela 25 (OH) vitamina D, que é formada no fígado (25-hidroxilação hepática). Além disso, é esse o metabólico da vitamina D que deve ser medido para se diagnosticar a carência vitamínica, por sofrer menos variação. Ao contrário do fosfato e do magnésio, o equilíbrio do cálcio no organismo se faz de forma muito mais proeminente tanto pela  absorção intesti nal quanto pela reabsorção óssea , e em apenas  menor parcela  pela excreção  renal , como exemplificado na figura ao lado. Regulação do fosfato O fósforo, em sua forma iônica, destaca-se como um importante componente estrutural dos ossos , além de ter funções essenciais na homeostasia celular (como transportador e armazenados de energia no ATP). Por volta de 86% do fósforo está nos ossos , 14% nas células e uma fração extremamente pequena no extracelular. A  maior parte das moléculas de fosfato  que circulam na corrente sanguínea  não está ligada a proteínas, mas sim em sua  forma ionizada ou ligada a cátions. A sua dosagem sérica se faz em termos de concentração do elemento fósforo inorgânico.

O principal hormônio regulador do fosfato é o  calci triol , existindo, assim como PTH e cálcio, uma relação de feedback negativo: a  hipofosfatemia aumenta direta mente a  produção e liberação de calcitriol   pelas células renais, ao passo que a  hiperfosfatemia inibe esse hormônio. O calcitriol age de duas maneiras na homeostasia do fosfato: aumenta sua absorção intestinal  e inibe a produ ção de PTH –  o que diminui a excreção renal de fosfato . Ao contrário do cálcio, o equilíbrio de fosfato  no organismo se faz, majoritariamente, via excreção renal .

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Regulação do magnésio Assim como o cálcio e o fósforo, o  magnésio  participa da  constituição óssea, sendo que cerca de 54% do magnésio corporal se encontra nos ossos, com o restante distribuído entre o intracelular (45%) e o extracelular (1%). Esse cátion bivalente se destaca como  cofator de várias  reações enzimáticas, mas sua importância aqui gira em torno da sua capacidade de regulação de outros eletrólitos, como o potássio e o cálcio. A depleção de magnésio pode causar  hipocalemia e  hipocalcemia. A primeira situação ocorre em virtude do aumento da perda renal de potássio , ao passo que a segunda ocorre como consequência da  su pressão transitória da secreção de PTH . Com esses conceitos básicos comentados, podemos nos ater agora às doenças osteometabólicas mais importantes.

Hiperparatireoidismo primário  No  hiperparatireoidismo primário, temos como característica a hipersecreção do paratormônio (PTH). Em virtude disso, há um aumento na reabsorção renal  de cálcio e na excreção de fósforo ( fosfatúria), além de um incremento na síntese de calcitriol. Como consequência, temos  hipercalcemia, hipofosfatemia, hiper calciúria, litíase renal e reabsorção óssea elevada. Destaca-se como a causa mais comum de hipercal cemia diagnosticada ambulatorialmente, tendo seu pico na faixa etária de  40 a 65 anos e com  predomínio em indivíduos do sexo feminino (2:1). Causas A causa principal do hiperparatireoidismo primário se mostra os  adenomas solitários (benignos) de parati reoide, respondendo a cerca de  90% dos casos. Outras etiologias incluem  hiperplasia difusa das paratireoides (10%) e  carcinoma das paratireoides (< 1%) . Deve-se levar em consideração que em cerca de 1-5% dos casos de adenomas de paratireoide são ectópicos, podendo se localizar na  tireoide, me diastino ou até mesmo ângulo da mandíbula. Um dos poucos fatores de risco conhecidos  para a doença é um histórico de exposição à ra diação , por elevar a probabilidade de  adenoma  de paratireoide.

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Quadro clínico A maioria dos indivíduos com hiperparatireoidismo primário se apresenta assintomático. Nos casos onde há alguma manifestação clínica –   normalmente decorrente da hipercalcemia (níveis séricos acima de 11,5-12 mg/dL) ou por efeito tóxico direto do excesso de PTH -, podemos citar: FRAQUEZA MUSCULAR,  MIALGIA E / OU ARTRALGIA ; CONSTIPAÇÃO ; NEFROLITÍASE DE REPETIÇÃO (15-20%) E NEFROCALCINOSE CRÔNICA (por oxalato ou fosfato

de cálcio) são complicações renais clássicas da hi percalcemia crônica ; OSTEÍTE FIBROSA CÍSTICA : presença de cistos  corticais subperiostais passíveis a fratura em diversos ossos com aspecto em sal-e-pimenta no crânio.

OSTEOPENIA OU OSTEOPOROSE ; QUEIXAS INESPECÍFICAS, como  astenia, depressão ou  altera ções de memória;

OUTROS SINTOMAS DE HIPERCALCEMIA, a exemplo de  anore xia, náuseas, constipação, poliúria e polidipsia;

Exames laboratoriais  Nos exames laboratoriais, teremos: CÁLCIO SÉRICO AUMENTADO (HIPERCALCEMIA ) ; PTH  AUMENTADO (na vigência de hipercalcemia); FÓSFORO DIMINUÍDO (hipofosfatemia); CÁLCIO URINÁRIO AUMENTADO - o que permite realizar o di-

agnóstico diferencial com  hipercalcemia hipocalciúrica familiar

Aspecto de sal-e-pimenta em radiografia de crânio

(HHF);

FOSFATASE ALCALINA AUMENTADA ;

Devemos ter em mente que o cálcio sérico  pode se encontrar alterado nos exames de rotina nas situações onde temos  hipoalbuminemia.  Nesses casos, devemos pedir o cálcio ionizado (mais fidedigno) ou realizar a correção do cálcio sérico pela albumina. Uma vez confirmado o diagnóstico, deve-se solicitar a cintilografia e a ultrassonografia para permitir a localização da alteração na parati reoide e planejar a cirurgia. Diagnóstico diferencial de hipercalcemia Dentre os diagnósticos diferenciais, o mais importante se lista como as neoplasias malignas , as quais dis põem de  dois mecanismos  para explicar o quadro de  hipercalcemia: surgimento de  metástases (hipercalcemia  osteolítica local) e produção de PTHrP (hipercalcemia humoral da malignidade) .

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Outro diagnóstico importante é de  hiperparatireoidismo secundário à in suficiência renal crônica e deficiência  de vitamina D.

Um diagnóstico diferencial menos  prevalente é a  hipercalcemia hipocal ciúrica familiar, causada por mutações que inativam o gene do sensor de cál cio da paratireoide (CaR), acarretando um aumento no limiar de supressão de PTH pelo cálcio (mais PTH é secretado  para uma mesma concentração de cálcio). Nos rins, o defeito genético causa aumento na reabsorção de cálcio, o que  justifica a hipocalciúria. Diagnóstico diferencial de PTH elevado Podemos citar, dentre outras causas de aumento de PTH, os seguintes: HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO; INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA; DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D;

Essas alterações resultam em um PTH elevado com níveis de cál cio sérico normais ou reduzidos. Exames de imagem Após o diagnóstico do hiperparatireoidismo primário por meio da clínica e/ou exames laboratoriais, devemos localizar o foco da altera ção que levou à doença, o que é feito por exames de imagem. Os exames mais utilizados para tal função são a cintilografia (sestamibi marcado com tecnécio ) e a ultrassonografia. Tratamento O tratamento do  hiperparatireoidismo pri mário se faz, basicamente, por meio da paratire oidectomia total ou subtotal. Recomenda-se a cirurgia, de forma geral, em paciente com idade < 50 anos, com redução  da TFG, hipercalcemia significativa, osteopo rose, nefrolitíase e nefrocalcinose.

Os pacientes  assintomáticos, com  mais de  50 anos, com  hipercalcemia leve ,  sem redução  do ritmo de filtração glomerular, nefrolitíase ou  osteoporose  podem ser  acompanhados clinica mente.

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Em pacientes sem condições cirúrgicas, a administração de bisfosfonatos e de cinacalcet, um calcimimético, está indicado.

Hipoparatireoidismo primário Caracterizado pela secreção diminuída e/ou ação deficiente do PTH , levando a um consequente quadro de  hipocalcemia. Devemos diferenciá-lo do pseudohipoparatireoidismo (resistência ao PTH). Causas Podemos listar como causas: CIRURGIAS NA REGIÃO CERVICAL ( IATROGENIA ), são a etiologia

mais comum. Muitas vezes apresenta caráter  temporário, durando por volta de 6 meses. MECANISMO AUTOIMUNE , usualmente associado a outras doenças

autoimunes. DOENÇAS INFILTRATIVAS , a exemplo de hemocromatose e sarcoi dose.

HIPOMAGNESEMIA / HIPERMAGNESEMIA ; DISTÚRBIOS GENÉTICOS , em especial a SÍNDROME DE M CCUNE ALBRIGHT ,

a qual reduz a ação efetiva do PTH sobre seu receptor. Essa síndrome é composta por baixa estatura,  face arredondada, pescoço curto, déficit intelectual e encurtamento do quarto e do quinto metacarpos com  pseudohipoparatireoidismo. Quadro clínico As manifestações clínicas da doença se devem ao quadro de hi pocalcemia, podendo o paciente apresentam  cãibras, parestesias,  fraqueza muscular e, em casos mais graves, tetania, convulsões, ar ritmias, laringoespasmo, entre outros.  No exame físico, podemos encontrar duas alterações importan tes que apontam a hipocalcemia do hipoparatireoidismo: o SINAL DE CHVOSTEK e o SINAL DE TROUSSEAU .  No primeiro, realiza-se a  per cussão sobre o  nervo facial  e, caso desencadeie uma  contração dos  músculos faciais ipsilaterais e do lábio superior , temos a  positivi dade do teste. No segundo, por sua vez, infla-se o manguito de 10 20mmHg acima da pressão sistólica do paciente e se mantém o aparelho inflado por até 3 min. Uma  contração dos músculos da mão  com flexão cujo braço tem o manguito aponta a positividade do teste. Exame laboratorial CÁLCIO SÉRIO E URINÁRIO BAIXOS ; PTH  BAIXO (exceto no caso de resistência ao PTH do pseudopa-

ratireoidismo); FÓSFORO ALTO (HIPERFOSFATEMIA ) ; FOSFATASE ALCALINA NORMAL ;

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Tratamento do caso agudo Em pacientes com sintomas graves, administra-se  gluconato de cálcio em bomba de infusão (EV) durante 10-12 horas. Deve-se estar atento que, nos casos de hipomagnesemia, necessita-se administrar também magnésio. Tratamento a longo prazo  No tratamento a longo prazo, é preciso ingesta de 1,5g a 2g de cálcio elementar (VO) ao dia, em  doses  divididas. Mostra-se importante estar atento ao fato de que o  carbonato de cálcio , utilizado para essa reposição VO, contém apenas 40% de cálcio elementar em sua composição, tendo a necessidade de calcular corretamente a dose diária a ser administrada. Tem-se também a administração de vitamina D calcitriol em altas doses, em especial se casos de insuficiência renal crônica (lembre-se que o rim participa ativamente na funcionalidade da vitamina D) ou redução da ação do PTH . É imprescindível a monitorização de cálcio sérico e do urinário para acompanhamento do tratamento. Esse tratamento tem por objetivo  manter o cálcio no limite inferior à normalidade, o  fósforo normal ou  próximo do normal , e uma calciúria < 300mg/dL em uma monitorização de 24h.

Osteoporose Caracterizada pela  diminui ção da massa óssea e  deteriora ção da microarquitetura do te cido ósseo, acarretando um  au mento da fragilidade óssea e um  maior risco de fraturas . A do-

ença se apresenta mais prevalente em  mulheres pós-menopausa  pela queda hormonal desse período. Fatores de risco Existe uma gama bastante extensa de fatores que aumentam o risco da osteoporose, sendo que  podemos listar sexo feminino, idade avançada, caucasianos, fratura  de fragilidade prévia, histórico familiar, baixo peso, sedentarismo,  tabagismo, etilismo, menopausa precoce (pela deficiência estrogênica) , hipogonadismo, desnutrição/anorexia nervosa, uso de glico corticoides ou de  anticonvulsivantes, imobilização prolongada, hi perparatireoidismo, hipertireoidismo, doença de Cushing, doença  celíaca e  outras síndromes disabsortivas (deficiência na absorção do cálcio dietético), insuficiência renal crônica e diabetes.

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Quadro clínico A maioria dos pacientes se apresenta assintomático. Nos casos com  fraturas, no entanto, podemos ter dor,  perda estatural, cifose.

Diagnóstico Realizado por meio da  densitometria óssea, sendo que os locais mais importantes para a realização do exame são coluna lombar (corpos vertebrais de L1 a L4) e colo do fêmur. ESCORE T: representa o desvio padrão comparado com a média do  adulto jovem, e tem importância especialmente no diagnóstico de osteoporose na pós-menopausa. Temos como dados: normal ( ≥ -1), osteope nia (-1 a -2,4) e osteoporose ( ≤ -2,5). A doença é classificada como os teoporose grave se o escore T for ≤  -2,5 associado a fratura .

ESCORE Z: representa o desvio padrão em relação à média para a idade do paciente , com importante peso na avaliação de  osteoporose  secundária em pacientes mais jovens.

As recomendações de triagem desse exame são: mulheres com idade ≥  65 anos e pacientes com manifes tações clínicas (perda estatural de aproximadamente 2,5cm e cifose, por exemplo) ou  com fatores de risco, devendo ser então repetida a cada 2 anos. Tratamento não medicamentoso O tratamento inicial, para casos mais leves de  osteopenia, é feito com ingesta de 1,2g cálcio elementar  diário, de 800-2000 UI de vitamina D ao dia, e por meio de mudanças no estilo de vida (MEV), as quais incluem exercício físico regular, cessar tabagismo, reduzir consumo de bebidas alcoólicas e adotar medidas de preven ção de queda (como tapetes antiderrapantes). Em alguns casos de menopausa, pode ser indicado a reposição estrogênica  por curto período de tempo. Tratamento medicamentoso Por outro lado, nos casos de  osteoporose, osteopenia com  fatores de risco (medido por meio do FRAX, o instrumento de avaliação do risco de fratura) ou de fratura por fragilidade (independente do escore T), preconiza-se o tratamento farmacoló gico.  Na primeira linha de medicamentos se destaca os bisfosfo natos ( aledronato, risedronato, ibandronato) por VO. Nos casos em que não há uma boa tolerância/aceitação dos bisfosfonatos (em virtude, especialmente, de seus efeitos adversos gastrintes tinais), recomenda-se o zoledronato por via IV , o qual possui um custo elevado. Como outras alternativas medicamentosas, podemos lista o  raloxifeno, o estrôncio e o  denosumab. Por fim, na vigência de refratariedade do tratamento  ou osteoporose grave, com pelos menos uma fratura de fragilidade , com intolerância  aos bisfosfonatos ou com fraturas recorrentes após um ano de  tratamento, recomenda-se a teriparatida ( PTH sintético). O tempo de tratamento varia de 3 a 5 anos, pois, caso muito prolongado, também acarreta uma redução na  formação óssea. Esse período medicamentoso é seguido por 1 ano de suspensão dos bisfosfonatos e nova avaliação densitométrica.

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Redução da mineralização Os  distúrbios que  cursam com a  redução da mineralização óssea  podem ser divididos de acordo com a porção óssea afetada em: OSTEOMALÁCIA : atinge a matriz óssea e afeta indivíduos adultos. RAQUITISMO : afeta a placa óssea de crescimento e se manifesta em  crianças.

Etiologia DEFICIÊNCIA GRAVE DE VITAMINA D, sendo a causa mais frequente.

Está relacionada a ingesta inadequada, falta de exposição solar, cirur gia de by-pass gástrico e outras causas de má-absorção intestinal . METABOLISMO ANORMAL DE VITAMINA D, por insuficiência renal

crônica, hepatopatias. DEFICIÊNCIA DE CÁLCIO, por baixa ingesta ou absorção. DEFICIÊNCIA DE FOSFATO por redução da reabsorção renal ou intes-

tinal. USO DE DROGAS OU OUTRAS SUBSTÂNCIAS . DOENÇAS GENÉTICAS.

Quadro clínico Os pacientes, usualmente, são assintomáticos com manifestações radiológicas de osteopenia, ao passo que, nos quadros sintomáticos, podemos ter  dor óssea difusa, fraqueza muscular, dificuldade de deambulação, fra turas e deformidades ósseas (nos casos de longa duração). Exames complementares VITAMINA D REDUZIDA (< 15ng/mL). PTH  AUMENTADO . FOSFATASE ALCALINA AUMENTADA. CÁLCIO URINÁRIO BAIXO na maioria

dos casos. CÁLCIO SÉRIO NORMAL OU REDUZIDO (HIPOCALCEMIA ). FÓSFORO SÉRICO NORMAL OU REDUZIDO (HIPOFOSFATEMIA ).

 No que diz respeito às alterações ra diológicas, podemos ter vértebra bicôn cava em  boca de peixe e  pseudofraturas ou  zonas de Looser (linhas corticais e  perpendiculares ao maior eixo do osso). Tratamento O tratamento da redução da osteomalácia é feito por meio da ingesta de colecalciferol (vitamina D 3 ) semanalmente por 6-8 semanas em dose de 50 mil unidades, para depois 800-1000 unidades ao dia. Nos casos em que

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há insuficiência renal crônica associada ou hepatopatia, a administração de calcitriol (vitamina D ativa) é fundamental. Recomenda-se, além disso, a ingesta diária de pelo menos 1,2g de cálcio elementar. É necessário a  monitorização do cálcio sérico e urinário e a  dosagem da vitamina D após 3-4 meses de tratamento.

Doença de Paget A doença de Paget se qualifica como uma afecção óssea focal  assimétrica e crônica, com remodelamento ósseo aumentado e os sificação desorganizada, o que resulta em uma  arquitetura anor mal do osso. O mecanismo fisiopatológico básico se encontra no  aumento da reabsorção óssea local mediada pelos  osteoclastos, com  aumento compensatório da formação óssea de forma  acele rada e  desorganizada. Essa doença se manifesta com maior frequência em indivíduos idosos , estando, algumas vezes, relacionada com infecções virais prévias . Os locais mais acometidos pela doença se listam como pelve,  fêmur, vértebras, crânio e  tíbia, sendo extremamente raro em  mãos e pés. Quadro clínico A maioria dos pacientes se encontra assintomático, apesar de  dor óssea, deformidades, fratura e  compressão nervosa (dependendo da localização) possam se manifestar. Exames complementares  Nos exames laboratoriais, temos: FOSFATASE ALCALINA ELEVADA. MARCADORES DE REMODELAMENTO ÓSSEO ELEVADOS .

 Nos exames de radiografia , encontramos áreas de osteólise cir cunscrita com ou sem focos de ossificação , normalmente no início da doença, esclerose, aumento de volume ósseo, espessamento cor tical e  deformidades ósseas . Na  cintilografia óssea , há a presença de uma intensa captação nos ossos afetados , o que pode confirmar o diagnóstico. Tratamento O tratamento se mostra recomendando para pacientes sintomá ticos ou com risco para complicações futuras  –  como fraturas -, e é composto por um ciclo de 2 a 6 meses de bisfosfonatos . Devemos, além disso,  dosar periodicamente a fosfatase alcalina  para avaliar o  sucesso do tratamento (em caso de elevação, iniciar novo ciclo terapêutico) e, após a primeira dosagem, a cada seis meses.

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