Antiagregantes Final - Grupo 9 - Monografico

E.A.P. MEDICINA HUMANA FARMACOLOGIA

Dr Percy Ronald Gamarra Poma : ANTIAGREGANTES : IX

Huánuco - 2017

Eduardo Abad Pol Espinoza Cueva, Cindy Orosco Poma, Fernanado Saboya Ruiz, Diana Sofia Santos Huerta, Mijael Salazar Rojas, Hanses Tolentino Inocente, Mijai


CONTENIDO

I.

INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………..3

II.

ANTIAGREGANTES…………………………………………………………………………….4

II.1. FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS II.2. REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD PLAQUETARIA

III

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIÓN ………8

III.1 INHIBIDORES ENZIMÁTICOS: III.1.1 Inhibidor de la ciclooxigenasa III.1.2 Inhibidor de fosfodiesterasa

III.2. INHIBIDORES DE RECEPTORES: …………………………………………………………………………9

III.2.1 Inhibidor Inhibidor de receptores receptores de la ADP ………………………………………….9 III.2.2 Antagonistas De GP IIb-IIIa ……………………………………………………..11 IV. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………..18


Las Enfermedades Cardiovasculares son la principal causa de muer te en el mundo. Junto con los esfuerzos en disminuir los factores de riesgo cardiovascular, se recurre a diversos medicamentos para disminuir la morbimortalidad asociada a estas enfermedades, entre otros fármacos se utilizan, antihipertensivos, antidiabéticos, hipolipimiantes y antiagregantes plaquetarios. Dada la participación de las plaquetas, tanto en las etapas precoces de la aterogénesis como en la trombosis arterial, el uso de antiagregantes plaquetarios es muy relevante en la prevención primaria y secundaria de las trombosis arteriales. Los antiagregantes plaquetarios son utilizados en la prevención primaria y secundaria de ECV. En esta revisión, se abordan diversos aspectos relativos a los antiagregantes, especialmente mecanismo de acción.


Los antiagregantes plaquetarios son fármacos que actúan sobre la capacidad de agregación de la plaqueta, mecanismo fisiológico normal de las mismas para la formación del tapón hemostático. Esta acción sobre la agregación, que se expresa por una inhibición de la misma, se utiliza como un recurso terapéutico de naturaleza antitrombótica en las enfermedades vasculares arteriales.

A. FUNCIÓN HEMOSTÁTICA DE LAS PLAQUETAS 1. Actividad plaquetaria y tapón hemostático Las plaquetas cumplen diversas funciones biológicas, entre las que destaca su capacidad para iniciar la reparación de las lesiones vasculares dañadas y para iniciar y participar en el proceso de la coagulación. Para ello desarrollan los siguientes procesos: a) adhesión a una superficie; b) activación plaquetaria y liberación de productos endógenos; c) agregación entre sí, y d)

iniciación y participación en la activación de la trombina y por tanto en el desarrollo de la coagulación.


La lesión de un vaso o de su superficie endotelial provoca el reclutamiento de plaquetas en la sangre circulante que forman el tapón hemostático. Esto se debe a una serie de interacciones entre las plaquetas y la matriz subendotelial (adhesión plaquetaria) y de las plaquetas entre sí (agregación plaquetaria). El proceso inicial, la adhesión, en contraste con la agregación, no requiere actividad metabólica por parte de la plaqueta, pero es el paso inicial para desencadenar la activación de las plaquetas, las cuales sintetizarán tromboxano A2 (TXA2) y secretarán el contenido de sus gránulos. Ambos fenómenos amplificarán la activación de la plaqueta y reclutarán más plaquetas, provocando de este modo el crecimiento del tapón. La adhesión ocurre sobre la superficie vascular lesionada cuando las plaquetas entran en contacto con elementos de la pared; el colágeno subendotelial actúa de sustrato para que se produzca la adhesión y las plaquetas se adhieren a él a través de la glucoproteína Ia/IIa. Hay diferentes proteínas adhesivas, como la fibronectina, trombospondina, laminina y otras que facilitan esta adhesión, pero es fundamentalmente el factor von Willebrand, el que, además de unirse a las fibras de colágeno subendoteliales, provoca un cambio conformacional en la estructura plaquetaria y se acopla al complejo glucoproteico Ib/IX de su membrana, permitiendo que las plaquetas no sólo se adhieran, sino que permanezcan adheridas a la pared del vaso a pesar del flujo sanguíneo (fig. 45-1). Varios de estos receptores pertenecen a la superfamilia integrina de receptores de adhesión que se encuentran en células muy diferentes. En la tabla 45-1 se indican los principales receptores plaquetarios responsables de la adhesión y la agregación, y las moléculas glucoproteicas que actúan como ligandos y ejecutan la adhesión. En circunstancias normales, el endotelio intacto oculta sus ligandos (p. ej., el factor von Willebrand, la fibronectina o el colágeno) en el subendotelio, impidiéndoles entrar en contacto con la plaqueta; lo harán cuando exista una lesión del endotelio vascular. La adhesión plaquetaria provoca la activación de la plaqueta, si bien la activación también puede ser generada por diversos compuestos: adrenalina, 5-HT, vasopresina, angiotensina, ADP, trombina. El proceso de activación es muy complejo y en él intervienen numerosas cascadas de reacciones en las que participan procesos asociados a proteínas G, de fosfoinosítidos y de las fosfolipasas A2 y C. Entre las consecuencias originadas destacan la fosforilación de ciertas proteínas, la movilización del Ca2+ endógeno y la liberación de ácido araquidónico que termina convirtiéndose en TXA2 (fig. 45-2). Todo ello provoca la reorganización de proteínas citoesqueléticas, cambios morfológicos y formación de seudópodos. Estos procesos metabólicos provocados por la activación actúan de forma concertada para estimular la secreción de sus gránulos y la agregación de la plaqueta.


En el proceso de liberación, la plaqueta expulsa productos contenidos en sus lisosomas, gránulos densos y gránulos α; algu nos de estos productos tienen intensa actividad estimuladora de la agregación o favorecen el proceso de yuxtaposición y acumulación de plaquetas (tabla 45-2). En los lisosomas se encuentran diversas hidrolasas. En los gránulos densos hay trifosfato de adenosina (ATP), ADP, Ca2+, Mg2+ y 5-hidroxitriptamina. Los gránulos α contienen dos tipos de proteínas: a) homólogas a las del plasma: fibrinógeno, fibronectina, albúmina, factor V, plasminógeno, factor von Willebrand; algunas de estas proteínas intervienen en el proceso de agregación y en el de coagulación, por lo que su liberación de las plaquetas contribuye a reforzar o iniciar dichos procesos en el ambiente periplaquetario, y b) específicas de las plaquetas: el factor plaquetario 4 (PF4), que neutraliza la acción de la heparina, es quimiotáctico de neutrófilos, monocitos y fibroblastos, estimula la liberación de histamina y activa las plaquetas facilitando su agregación; la b-tromboglobulina y proteínas afines, que también tienen actividad quimiotáctica, entre otras; el factor de crecimiento (PDGF) que ejerce un poderoso efecto mitógeno sobre células musculares del endotelio vascular, y tiene también actividad quimiotáctica de células inflamatorias y de fibroblastos; la trombospondina, proteína fijadora de calcio que facilita los fenómenos de adhesión y agregación plaquetarias y es capaz de unirse a la heparina. La agregación plaquetaria requiere la activación del complejo receptor glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), una integrina formada por las subunidades proteicas αIIbβ3. Este receptor presenta varias e importantes características: a) es

específico de plaquetas y megacariocitos, donde se encuentra en grandes concentraciones (unas 50.000 moléculas por plaqueta); b) se mantiene oculto en la plaqueta inactivada; c) sale al exterior y se expone a la superficie en respuesta a la acción de varios agonistas fisiológicos, entre los que destacan el ADP, la adrenalina, la trombina, el colágeno y el TXA2, y d) tiene capacidad para fijar diferentes glucoproteínas (p. ej., fibrinógeno, factor von Willebrand, fibronectina, vitronectina y trombospondina), pero en condiciones fisiológicas es el fibrinógeno la principal proteína que se une de forma bivalente a los receptores y establece los puentes de agregación entre plaquetas (fig. 45-1). La capacidad del receptor plaquetario para unirse a proteínas tan diferentes se basa en que todas ellas poseen la secuencia de aminoácidos 95 -97 (Arg-Glu-Asp o RGD) y la 572- 575 (Arg-Gly-Asp-Ser o RGDS), que actúan como elementos específicos de fijación al receptor. De esta manera, la exposición del receptor GP IIb/IIIa se convierte en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria. Todos los agonistas proagregantes son capaces de liberar ácido araquidónico merced a la activación de las correspondientes fosfolipasas y generar TXA2; éste posee una gran capacidad para desenmascarar el citado receptor, bien por liberación de los


contenidos de los gránulos de almacenamiento, bien por activación directa de sus receptores. Pero, además, todos los agonistas proagregantes, y muy especialmente el ADP, pueden ocasionar la exposición del GP IIb/IIIa de manera directa, aun cuando esté bloqueada la vía del ácido araquidónico.

2. Regulación de la actividad plaquetaria Los iones Ca2+ desempeñan un papel primordial en la facilitación de los procesos de activación, agregación y secreción plaquetarias (fig. 45-2). Los estímulos plaquetarios facilitan la penetración de Ca2+ desde el exterior y activan procesos como las fosfolipasas C y A2 que, a su vez y a través de los correspondientes productos intermedios, facilitan más todavía la movilización de Ca2+ (v. cap. 38). Tanto el sistema Ca2+calmodulina como la proteincinasa C activada por el diacilglicerol provocan fosforilaciones de proteínas contráctiles responsables de los cambios de forma y de la movilización de los gránulos plaquetarios. El TXA2 intraplaquetario posee una gran capacidad de amplificar la movilización intracelular de Ca2+ y, una vez liberado, activar plaquetas adyacentes, pero debe insistirse en que hay otras vías independientes de la síntesis de prostaglandinas que también lo consiguen. Los mecanismos proagregantes dependientes de Ca2+ se encuentran regulados a distintos niveles, como ocurre en otras células, por mecanismos dependientes del AMPc y GMPc intracelulares, que se encuentran asociados a la membrana plaquetaria y a las del sistema tubular denso, donde requiere Mg2+ para su activación.


III.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIAGREGANTES SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIÓN

Se realizará una explicación de cada subtipo utilizando un medicamento como ejemplo para ver el mecanismo de acción respectivo:

III.1. INHIBIDORES ENZIMÁTICOS 1. Inhibidor de la ciclooxigenasa: Aspirina FARMACOCINETICA: Mecanismo de acción La aspirina (ácido acetil salicílico) actúa inhibiendo la acción de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Al inhibir la COX-1 disminuye la síntesis de TXA2 (tromboxano A2) y, como consecuencia, la agregación plaquetaria. Por su parte, la inhibición de la COX-2, con su efecto anti-inflamatorio, disminuye la inflamación vascular en el sitio de la placa


ateromatosa y eso, a su vez, reduce la infiltración de células mononucleares en la placa ateromatosa. La aspirina bloquea también la agregación secundaria inducida por la trombina, colágeno o ADP debido a que inhibe la producción plaquetaria de diacilglicerol, aunque este efecto es menos duradero que la acción sobre la COX y es apreciable a dosis muy altas de aspirina (> 650mg/día).

Efecto antiagregante plaquetario Las dosis bajas de aspirina, de 81 mg diarios, producen una leve prolongación en el tiempo de sangrado, que se duplica si la administración de la aspirina continúa durante una semana. El cambio se debe a la inhibición irreversible de la COX de las plaquetas, por lo que se mantiene durante toda la vida de las mismas (entre 8 y 10 días). Esa propiedad anti agregante plaquetaria hace que la aspirina sea útil en la reducción de la incidencia de infartos en algunos pacientes. Son suficientes 40 mg de aspirina al día para inhibir una proporción adecuada de tromboxano A2, sin que tenga efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandina I2, por lo que se requerirán mayores dosis para surtir efectos antiinflamatorios. En el año 2008 un ensayo demostró que la aspirina no reduce el riesgo de aparición de un primer ataque cardiaco o accidente cerebrovascular, sino que reduce el riesgo de un segundo evento para quienes ya han sufrido un ataque cardiaco o un accidente cerebrovascular. En mujeres que toman dosis bajas de aspirina cada dos días se disminuye el riesgo de un accidente cerebrovascular, pero no es un tratamiento que pueda alterar sustancialmente el riesgo de un infarto o muerte cardiovascular. En general, para un paciente que no tiene enfermedad cardíaca, el riesgo de sangrado supera cualquier beneficio de la aspirina.

FARMACODINAMIA: Vías de administración El ácido acetilsalicílico se administra principalmente por vía oral, aunque también existe para uso por vía rectal, por vía intramuscular y por vía intravenosa. Los comprimidos de aspirina para administración oral se hidrolizan con facilidad cuando se ven expuestos al agua o aire húmedo, de modo que deben permanecer almacenados en sus envoltorios hasta el momento de su administración. La aspirina que se ha hidrolizado así despide un olor a vinagre (en realidad es ácido acético) y no debe ingerirse. La aspirina también viene en preparados masticables para adultos. Los preparados efervescentes y saborizados son aptos para quienes prefieran la administración líquida del medicamento. Es mayor la probabilidad de problemas severos del estómago con la aspirina que no tiene recubrimiento entérico. Absorción La aspirina tiene muy escasa solubilidad en condiciones de pH bajo ―como dentro del estómago―, hecho que puede retardar la absorción de grandes dosis del medicamento unas 8-24 horas. Todos los salicilatos, incluyendo la aspirina, se absorben rápidamente por


el tracto digestivo a la altura del duodeno y del intestino delgado, alcanzando la concentración máxima en el plasma sanguíneo al cabo de 1 a 2 horas. Distribucion La unión del salicilato a las proteínas plasmáticas es muy elevada, superior al 99 %, y de dinámica lineal. La saturación de los sitios de unión en las proteínas plasmáticas conduce a una mayor concentración de salicilatos libres, aumentando el riesgo de toxicidad. Presenta una amplia distribución tisular, atravesando las barreras hematoencefálica y placentaria. La vida media sérica es de aproximadamente 15 minutos. Metabolismo La aspirina se hidroliza parcialmente a ácido salicílico durante el primer paso a través del hígado. Este metabolismo hepático está sujeto a mecanismos de saturación, por lo que al superarse el umbral, las concentraciones de la aspirina aumentan de manera desproporcionada en el organismo. También es hidrolizada a ácido acético y salicilato por esterasas en los tejidos y la sangre.

2. Inhibidor de fosfodiesterasa: Dipiridamol FARMACOCINETICA: Mecanismo de acción Este medicamento inhibe la enzima fosfodiesterasa que inactiva al cAMP, aumentando así la concentración intracitoplasmática de este último. El incremento intraplaquetario de cAMP reduce la activación de segundos mensajeros citoplasmáticos. La presencia del AMPc asegura un efecto antiagregante plaquetario pues desactiva el calcio, facilitando su depósito, al disminuir el calcio en el citosol plaquetario disminuye la activación plaquetaria y hay una menor degranulación de mediadores. El dipiridamol también estimula la liberación de prostaciclina e inhibe la formación de TXA2. FARMACODINAMIA: La absorción del dipiridamol depende del pH y el tratamiento c oncomitante con supresores del ácido gástrico (como un inhibidor de la bomba de protones) inhibe la absorción de líquidos y tabletas simples. De esa manera las preparaciones de liberación modificada son soluciones buffer y la absorción no se ve afectada. Sin embargo, no está patentado como monoterapia de prevención de infarto, aunque una revisión ha sugerido que el dipiridamol puede reducir el riesgo de nuevos eventos vasculares en pacientes, que se presentan después de la isquemia cerebral. Un triple terapia de aspirina, clopidogrel y dipiridamol ha sido investigada, pero esta combinación condujo a un aumento de eventos hemorrágicos adversos. A través de los mecanismos mencionados anteriormente, cuando se administra como infusión por tres o cinco minutos, aumenta rápidamente la concentración local de la adenosina en la circulación coronaria que causa la vasodilatación. Esta vasodilatación se


produce en las arterias sanas, mientras que las arterias con estenosis permanecen estrechas. Esto genera un fenómeno en el que el suministro de sangre coronaria se incrementará hacia los vasos sanos dilatados en comparación con las arterias estenosadas que luego pueden ser detectadas por los síntomas clínicos de dolor en el pecho, electrocardiograma y ecocardiografía cuando la causa es isquemia.

III.2 INHIBIDORES DE RECEPTORES 1. Inhibidor de receptor de ADP: Clopidrogel Mecanismo de acción Es un agente antiplaquetario derivado de las tienopiridinas que antagoniza la agregación plaquetaria inducida por el ADP, y es una eficaz alternativa al AAS en caso de contraindicaciones (alergias, hemorragias). Es un profármaco y por ello es necesaria la metabolización por el hígado para convertirse en fármaco activo con propiedad antiplaquetaria. El metabolito activo se une de manera covalente al residuo cisteína de uno de los receptores del ADP (P2Y12), lo que conduce a una modificación irreversible del receptor durante toda la vida de la plaqueta. En el caso del clopidogrel, también se ha demostrado que reduce la formación de c onjugados plaqueta-leucocitos en pacientes con SCA y la expresión de marcadores inflamatorios en plaquetas activadas como el CD40 ligando y la P-selectina en pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo.

2. Antagonista de GPIIb-IIIa: Abciximab Mecanismo de acción Abciximab inhibe la agregación plaquetaria, evitando la unión del fibrinógeno, del factor von Willebrand y de otras moléculas adhesivas a las zonas del receptor GPIIb/IIIa en las plaquetas activadas. Abciximab también se une al receptor de vitronectina (aVb3) encontrado en las plaquetas y en las células endoteliales. El receptor vitronectina media en las propiedades procoagulantes plaquetarias y en las propiedades proliferativas del endotelio de la pared vascular y de las células musculares lisas. Dada su especificidad dual, el abciximab bloquea el desencadenamiento de la generación de trombina que sigue a la activación plaquetaria, de forma más eficaz que los agentes que inhiben exclusivamente el GPIIb/IIIa. Abciximab bloquea de forma permanente los receptores plaquetarios.

1. Inhibidor de receptor de ADP: 

TICLOPIDINA

La ticlopidina es un antiagregante plaquetario químicamente emparentado con el clopidogrel. La ticlopidina puede ser más eficaz que la aspirina, aunque algunos raros casos de toxicidad sobre la médula ósea hacen que su uso se limite a aquellos pacientes que sean intolerantes o que no


respondan a la aspirina. La ticlopidina está indicada como alternativa de la aspirina en la prevención del ictus tromboembólico inicial o recurrente. También se puede utilizar en la prevenión del infarto de miocardio. Mecanismo de acción: la ticlopidina interfiere con la unión del fibrinógeno inducida por el ADP a la membrana de la plaqueta en determinados lugares receptore s. Como consecuencia, se inhiben la adhesión y la agregación plaquetaria. La ticlopidina también actúa sobre la viscosidad de la sangre y reduce las concentraciones de fibrinógeno, dos efectos que son beneficiosos en pacientes con enfermedades vasculares. Los efectos inhibidores sobre la agregación plaquetaria son irreversibles y persisten durante al menos 3 días después de discontinuar el tratamiento. Los efectos se comienzan a observar a las 24-48 horas y alcanzan un máximo a los 5-6 días. La función plaquetaria después de la discontinuación del tratamiento con ticlopidina no retorna a la normalidad hasta que todas las plaquetas afectadas son sustituídas por plaquetas nuevas. Farmacocinética: la ticlopidina se administra por vía oral y se absorbe en má s de un 80%. La biodisponibioidad mejora en un 20% cuando el fármaco se administra con la comida. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 2 horas, pero los efectos sobre las plaquetas solo son significativos después de unos 4 días de tratamiento. 

PRASUGREL

El prasugrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria de la clase de las tienopirimidinas similar a la ticlopidina y el clopidogrel. Se utiliza para la pr evención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (p.ej. angina inestable, infarto de miocardio) en particular cuando se instala un stent coronario. Mecanismo de acción: el prasugrel es un inhibidor de la agregación y la activación plaquetarias a través de la unión irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los receptores ADP de las plaquetas. Debido a que las plaquetas participan en la iniciación y/o evolución de complicaciones trombóticas de la enfermedad ateroesclerótica, la inhibición de la función plaquetaria ocasiona una reducción de la tasa de eventos cardiovasculares tales como la muerte, infarto de miocardio o ictus. Farmacocinética: el prasugrel es un profármaco y se metaboliza rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo y varios metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 7 horas (rango 2-15 hor as). Los sujetos sanos, los pacientes con aterosclerosis estable y los pacientes sometidos a angioplastías coronarias, muestran una farmacocinética similar.


2. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA GLUCOPROTEÍNA IIB/IIIA Los antagonistas de estos receptores bloquean la vía final y común de la agregación plaquetaria. Hay tres tipos de fármacos: anticuerpos quiméricos murinos-humanos (abciximab), péptidos sintéticos (eptifibatida) y formas no peptídicas sintéticas (peptidomiméticos) (tirofiban).

EL TIROFIBAN DESCRIPCION El tirofiban es un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa plaquetaria, derivado de la tirosina. Por ser un compuesto de bajo peso molecular no presenta inmugenicidad. Los estudios clínicos realizados han demostrado que el tirofiban asociado a la heparina es más efectivo que la heparina sola en los pacientes con síndromes coronarios isquémicos. En particular, el tirofiban han mostrado ser eficaz reduciendo las complicaciones isquémicas asociadas a las angioplastias t ransluminales percutáneas. Mecanismo de acción: el tirofiban es un inhibidor competitivo de la glicoproteína IIb/IIIa lo que impide la unión del fibrinógeno, del factor de von Willebrand, y de otros ligandos adhesivos al receptor IIb/IIIa de las plaquetas activadas. La glicoproteína IIB/IIIa pertenece a la familia de las integrinas, una familia de moléculas de adhesión que se encuentran en casi todas las células e intervienen en multitud de respuestas fisiológicas. La GP IIb/IIIa es específica de las plaquetas y su receptor plaquetario es muy abundante. Al unirse el fibrinógeno y otros ligandos a este receptor se produce una serie de enlaces entrecruzados lo que, en último término conduce a la formación del trombo. Los inhbidores de la glicoproteína IIb/IIIa previenen la agregación plaquetaria independientemente del agonista implicado. Así, el tirofiban bloquea la agregación plaquetaria inducida por la trombina mientras que la aspirina es inactiva frente a este agonista. El tirofiban no tiene ningún efecto sobre el tiempo de protrombina o sobre el tiempo parcial de tromboplastina activada. Farmacocinética: el tirofiban se administra intravenosamente. El régimen de tratamiento recomendado es de 0.4 µg/kg/min i.v. durante 30 minutos seguidos de una infusión i.v. de 0.1 µg/kg/min, lo que ocasiona unas concentraciones plasmáticas constantes. El tirofiban no se une en gran medida a las proteínas de plasma y la parte que se une es independiente de las concentraciones plasmáticas del fármaco. En el plasma humano, la parte libre alzanza un 35%. El fármaco prácticamente no se metaboliza. El aclaramiento plasmático del tirofiban es de 152 a 267 ml/min, disminuyendo en un 19-26% en los pacientes mayores de 65 años. También se reduce el aclaramiento plasmático en un 50% o más en los sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml o pacientes en hemodiálisis). La insuficiencia hepática moderada no m odifica el aclaramiento del tirofiban. Aproximadamente el 65% de la dosis administrada se elimina por vía renal, en su mayor parte sin metabolizar. Un 25% se excreta en las heces. La semivida de eliminación del tirofiban es de unas 2 horas. El efecto


antiagregante plaquetario del tirofiban se mantiene mientras que el fármaco se administra en infusión desapareciendo en las 4 a 8 horas después de la discontinuación de la misma. INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de enfermos coronarios agudos (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) incluyendo los pacientes a tratar por angioplastía percutánea o arterectomía, en combinación con aspirina y heparina: Administración intravenosa: Adultos: 0.4 µg/kg/minuto durante 30 minutos, seguidos de 0.1 µg/kg /minuto durante todo el procedimiento y durante 12 a 24 después de la angioplastía o arterectomía. En los estudios en los que el tirofiban se administró conjuntamente con la heparina, el número de muertes, infartos de miocardio e isquemia a los 7 días fue significativamente menor que cuando sólo de administró heparina. En otros estudios, se han administrado dosis de 10 mg/kg en un bolo de tres minutos seguidos de una infusión de 0-15 mg/kg/min durante 36 horas concomitantementre con un bolo de heparina. Los pacientes tratados con tirofiban mostraron una reducción significativa en comparación con placebo en el número de infartos de miocardio y de repeticiones de las angioplastias. En los pacientes con disfunción renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) las dosis de tirofiban se deben reducir a la mitad. No se han establecido recomendaciones para el tratamiento de pacientes sujetos a hemodiálisis, aunque se sabe que el aclaramiento del fármaco se reduce notablemente (> 50%). CONTRAINDICACIONES La inhibición de la agregación plaquetaria producida por el tirofiban aumenta el riesgo de sangrado especialmente en los pacientes predispuestos. El tirofiban está contraindicado en los pacientes que hayan experimentado una pericarditis aguda, aneurisma intracraneal, masas intracraneales, malformación arteriovenosa, cualquier tipo de coagulopatía, hemorragias gastrointestinales, hipertensión severa no controlada, trauma o cirugía recientes, historia de ictus en los 30 días anteriores, hemorragia craneal, sangrado de la retina, disección aórtica o cualquier evidencia de sangrado anormal en los 30 días anteriores. Si después de la administración de tirofiban se produjera una hemorragia, se deberá discontinuar su administración así como la de la heparina. El riesgo de sangrado durante una angioplastía se reduce si se toman las siguientes precauciones: discontinuación de la heparina inmediatamente después de completar el procedimiento, adherencia estricta a los protocolos de anticoagulación, retirada temprana del catéter femoral y vigilancia cuidadosa del paciente. Se deben minimizar las punciones venosas o arteriales, las inyecciones intramusculares, el uso de sondas urinarias y la intubación nasotraqueal. Si el acceso venoso es imprescindible, se debe llevar a cabo en un vaso compresible (evitando por ejemplo la yugular o la subclavia). Durante el tratamiento con tirofiban, se monitorizarán la hemoglobina y el hematocrito antes del tratamiento, a las 6 horas después de la infusión y diariamente después. Los riesgos de sangrado


son mayores en los pacientes que son tratados concomitantemente con heparina, otros anticoagulantes o trombolítcos El tirofiban está contraindicado en los sujetos con historia de trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/mm3) después de una administración previa de tirofiban, y se usará con precaución en los que muestren un número de plaquetas < 150.000/mm3. Durante el tratamiento con tirofiban, se deben monitorizar las plaquetas antes, a las 6 horas y diriariamente después. Si se detectara trombocitopenia, se discontinuará el tratamiento con tirofiban y heparina y se tratará la misma de la forma adecuada, practicando transfusiones de plaquetas si el número de las mismas cayera a < 50.000/mm3. La incidencia de hemorragias es mayor en los pacientes de mayor edad, si bien no se requieren reajustes en las dosis. En los sujetos renales, el aclaramiento de tirofiban se reduce sensiblemente, por lo que este fármaco se utilizará con precaución en los pacientes con insuficiencia renal. El tirofiban se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. En ratas y conejos, el tirofiban atraviesa la barrera placentaria aunque los estudios con dosis de 5 a 13 veces mayores que las utilizadas en el hombre no demostraron efectos teratogénicos. Sin embargo, al no existir estudios controlados en el hombre no se recomienda su utilización durante el embarazo. Se desconoce si el tirofiban se excreta en la leche humana. Debido al riesgo potencial para el lactante se recomienda evitar el uso del tiro fiban durante la lactancia, o sustituir esta por la lactancia artificial en caso de que el fármaco fuera necesario. INTERACCIONES El uso concomitante de tirofiban con otros agentes que actúan sobre la hemostasia (anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, AINES y age ntes trombolíticos) pueden ir asociado a un aumento al riesgo de sangrado. De igual forma, grandes dosis de salicilatos (> 6 g por día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional de sangrado. En los estudios clínicos en los que el tirofiban se administró con aspirina y heparina se observó un aumento de la incidencia de sangrado en comparación con los pacientes tratados con he parina y aspirina solo. No hay datos acerca del uso simultáneo de tirofiban y agentes trombolíticos, aunque puede haber un aumento del riesgo de sangrado dado que estos fármacos suelen causar una trombocitopenia clínicamente significativa. Pueden producirse notables interacciones entre el tirofiban y agentes antineoplásicos, globulina antitimocito y cloruro de estroncio-89. Los fármacos se inhiben la agregac ión plaquetaria, incluyendo el tirofiban, pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con verteporina o porfímero. Los datos del estudio PRISM indican que los pacientes tratados concomitantemente con levotiroxina u omeprazol muestran un aclaramiento de la tirofiban mayor que los pacientes no medicados. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Los datos del estudio PRISM indican que los siguientes fármacos no afectan significativamente el aclaramiento del tirofiban: acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodipina, aspirina, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, enalapril, furosemida, gliburida, heparina,


insulina, isosorbide, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina, nitratos, oxazepam, cloruro potásico, propranolol, ranitidina, simvastatina, sucralfato, y temazepam. REACCIONES ADVERSAS El sangrado es la reacción adversa más frecuente asociada al tirofiban. En los estudios clínicos realizados con tirofiban, se definieron como hemorragias graves las intracraneales. el taponamiento cardíaco o una disminución de la hemoglobina a > 5 g/dl. Como hemorragias menores, se consideraron la hematuria, la hematemesis espontanea, y una pérdida de sangre de menos de 3 g/dl. En el estudio PRISM-PLUS, la incidencia de hemorragias graves fué del 1.4% (sobre un total de 1570 pacientes) en los pacientes tratados con tirofiban más heparina y del 0.8% en los pacientes de control tratados con heparina solamente. Otros estudios realizados con el tirofiban en la prevención de la isquemia en la PCTA mostraron una incidencia de hemorragias graves en el 2.2% de los pacientes tratados con tirofiban frente al 1.6% en los pacientes bajo placebo. La incidencia de sangrado fue inferior al 12% en los pacientes bajo tirofiban + heparina y al 6% en los pacientes bajo heparina. Se observaron hemorragias intracraneales en el 0.1% de los casos con tirofiban y en el 0.3% con heparina sola. La incidencia de hemorragias retroperitoneales fue del 0.6% para el tirofiban y del 0.3% para la heparina, mientras que el sagrado gastrointestinal y genitourinario osciló entre el 0.1 al 0.2% y el 0 al 0.1%, respectivamente. Por regla general, los pacientes mayores y las mujeres mostraron una incidencia de sangrado superior a la de los hombres tanto si fueron tratados con tirofiban + heparina como si recibieron sólo la heparina. Otras reacciones adversas asociadas al uso del tirofiban son edema (2%), dolor pélvico (6%), hipotensión asociada a una respuesta vagal (2%), bradicardia sinusal (4%), disección coronaria (5%), dolor de piernas (3%), mareos (3%), y diaforesis (2%). Otras reacciones observadas en menos del 1% de los casos fueron naúsea/vómitos, fiebre y cefaleas. El procentaje de pacientes que experimentó una reducción de las plaquetas a < 90.000/mm3 fué del 0.3% en los pacientes bajo tirofiban frente al 0.1% bajo la heparina sola. Este descenso fué reversible al discontinuar el tratamiento con tirofiban. No se han comunicado reacciones anafilácticas después del tirofiban, anque se han observado algunos casos de rash y urticaria

EPFIBATIDA DESCRIPCION La eptifibatida es un heptapéptido cíclico de síntesis que contiene seis aminoácidos, incluida una cisteínaamida y un residuo mercaptopropionil (desamino cisteinil), diseñado antagonista de los


receptores de membrana plaquetarios (GP) IIb/IIIa. Pertenece a la familia de los RGD (argininaglicina-aspartato)-miméticos. Mecanismo de acción: la eptifibatida inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria al impedir la unión del fibrinógeno, del factor de von Willebrand y de otros ligandos de adherencia a los receptores de la glicoproteína GpIIb/IIIa. La eptifibatida inhibe in vitro la agregación plaquetaria inducida por ADP, colágeno y otros agonistas que inducen la agregación plaquetaria, siendo su efecto dosis-dependiente. In vivo, después de un bolo intravenoso de 180 mmg/kg de eptifibatida se observa inmediatamente un efecto antiagregante plaquetario. Cuando sigue una perfusión de 2 mg/kg/min se observa una inhibición de más de 80% de la agregación plaquetaria Farmacocinética: La farmacocinética de eptifibatida es lineal y proporcional a la dosis en su administración en bolo a dosis comprendidas entre 90 y 250 mg/kg y a ritmos de perfusión comprendidos entre 0,5 y 3,0 mg/kg/minn. En pacientes con cardiopatía coronaria, en su perfusión a un ritmo de 2,0 mg/kg/min, las concentraciones plasmáticas medias de eptifibatida en estado de equilibrio estuvieron comprendidas entre 1,5 y 2,2 mg/ml. Estas concentraciones plasmáticas se alcanzan rápidamente cuando la perfusión va precedida por un bolo de 180 mg/kg. La epifibatida se une en un 25% a las proteínas del plasma. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 2,5 horas, el aclaramiento plasmático es de 55 a 80 ml/kg/h y el volumen de distribución es de aproximadamente 185 a 260 ml/kg. En sujetos sanos, la eliminación renal supone aproximadamente el 50 % del aclaramiento corporal total; aproximadamente el 50 % de la cantidad eliminada se excreta inalterada. En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), el aclaramiento de eptifibatida se reduce aproximadamente en un 50 % y los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio aproximadamente se dobla Toxicidad: la toxicidad de la ha sido estudiada después de dosis únicas y repetidas en la rata, el conejo y el mono. También se han llevado a cabo, estudios sobre sus efectos en la re producción en la rata y el conejo, estudios de toxicidad genética in vitro e in vivo, y estudios de irritación, hipersensibilidad y capacidad antigénica. La epitifibatida no ha presentado evidencia de efectos teratogénicos y, tampoco ha afectado la fertilidad o la viabilidad de los fetos. En la bateria estandar de pruebas de mutágenesis la epitifibatida no es clastogénica. Debido a su naturaleza y posología no se han re alizado estudios de carcinogénesis INDICACIONES y POSOLOGIA Prevención del infarto de miocardio precoz en adultos con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en los que e l último episodio de dolor torácico haya ocurrido dentro de las 24 horas y con cambios en el electrocardiograma (ECG) y/o con las enzimas cardíacas elevadas. Administración intravenosa


Adultos (≥ 18 años) con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q: la dosis recomendada es un bolo intravenoso de 180 mg/kg administrado lo antes posible, seguido por una perfusión continua de 2 mg/kg/min durante un período de hasta 72 horas, hasta el inicio de la cirugía de bypass coronario, o hasta el alta hospitalaria. Si se practica una Intervención Coronaria Percutánea durante el tratamiento con eptifibatida, continuar la perfusión durante las 20-24 horas siguientes a la intervención coronaria percutánea, con una duración global máxima del tratamiento de 96 horas. Se debe administrar precaución en los pacientes con insuficiencia hepática que puedan presentar problemas de la coagulación. Está contraindicado la insuficiencia hepática clínicamente relevante. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 - < 50 ml/min) se debe administrar un bolo intravenoso de 180 mg/kg seguido por una perfusión continua de 1,0 mg/kg/min durante todo el tratamiento. Está contraindicado el uso en pacientes con insuficiencia renal más grave y en los pacinentes bajo hemodiálisis CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La epifitabina esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Tampoco se debe utilizar en casos de hemorragia gastrointestinal, hemorragia genitourinaria macroscópica u otra hemorragia anormal activa dentro de los 30 días previos al tratamiento, antecedentes de ictus dentro de los 30 días previos o toda historia de ictus hemorrágico o antecedentes de enfermedad intracraneal (neoplasia, malformación arteriovenosa, aneurisma) o diátesis hemorrágica Está, además contrindicada en casos de trombocitopenia (< 100.000 células/mm3), tiempo de protrombina > 1,2 veces el control o Relación Normalizada Internacional (INR) ≥ 2,0, hipertensión no controlada ((presión arterial sistólica > 200 mm Hg o presión arterial diastólica> 110 mm Hg bajo tratamiento antihipertensivo). La epifitabina no se debe administrar en los casos en que se haya producido un traumatismo o un procedimiento de cirugía mayor en las 6 semanas anteriores. Se ha observado respuesta inmunógena o la presencia de anticuerpos frente a epitifibatida en casos aislados en pacientes no tratados previamente o en casos raros en pacientes previamente tratados con eptifibatida. La epifitabina un agente antitrombótico que actúa mediante inhibición de la agr egación plaquetaria y por consiguiente, el paciente deberá ser observado cuidadosamente durante el tratamiento en cuanto a signos de hemorragia. Las mujeres, los ancianos y pacientes de bajo peso corporal o con insuficiencia renal moderada pueden tener mayor riesgo de hemorragia. Si se produjera una hemorragia grave que no fuera controlable mediante presión, la perfusión de epifitabina debe interrumpirse inmediatamente, así como la eventual heparina no fraccionada quese estuviera administrando concomitantemente INTERACCIONES


No se ha llevado a cabo estudios específicos sobre las interacciones de la epifitabina y otros fármacos. De forma retrospectiva no se han observado interacciones entre eptifibatida y los siguientes medicamentos administrados concomitantemente: amlodipina, atenolol, atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digoxina, diltiazem, difenhidramina, enalapril, fentanilo, furosemida, heparina, lidocaína, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfina, nitratos y nifedipina La epifitabina no aumenta el riesgo de hemorragia mayor y menor asociada al empleo concomitante de warfarina y de dipiridamol. La información disponible sobre el uso de la epifitabina y farmacos trombolíticos es limidas. Cuando se ha administrado concomitantemente con tenecteplasa y estreptoquinasa, se observó un aumento significativo del riesgo de hemorragia y, con la estreptoquinasa de un aumento de la necesidad de trasfusiones. La epifitabina no se debe administrar concomitantemente con otro inhibidor parenteral de los receptores deglicoproteína (GP) IIb/IIIa (p.ej. tirofiban o abcimax) Se debe tener precaución cuando se utiliza con otros fármacos que afectan la hemostasia, incluidos ticlopidina, clopidogrel, los agentes trombolíticos, anticoagulantes orales, soluciones de dextrán, adenosina, sulfinpirazona, prostaciclina, antiinflamatorios no esteroideos o dipiridamol REACCIONES ADVERSAS La mayoría de las reacciones adversas en pacientes en tratamiento con eptifibatida son generalmente de tipo hemorrágico debidas a sus e fectos farmacológicos Las reacciones adversas clasificadas por sistema y frecuencia (muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) que han sido reportadas son las siguientes: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: hemorragias (mayor y menor incluyendo acceso en la arteria femoral, relacionada con la cirugía de bypass coronario, gastrointestinal, genitourinaria, retroperitoneal, intracraneal, hematemesis, hematuria, oral/orofaríngea, disminución de la hemoglobina/hematocrito y otras); poco frecuentes: trombocitopenia. Trastornos del sistema nervioso: poco frecuentes: isquemia cerebral. Trastornos cardiacos: frecuentes: parada cardiaca, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, insuficiencia cardiaca congestiva, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular. Trastornos vasculares: frecuentes: hipotensión, shock, flebitis.

PRESENTACION: INTEGRILIN solución inyectable: vial de 10 ml, envase con un vial. GLAX

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Antiagregantes Final - Grupo 9 - Monografico

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