absorbsi perkutan dan transdermal
*
struktur kulit
*
Mengenal jalur transportasi obat melalui kulit (jalur epidermal)
*
Jalur appendageal
*
•
•
Proses yang terjadi (pada penggunaan sediaan topikal )
1. difusi zat aktif dari formula atau sediaannya menembus kulit 2. zat aktif berpartisi ke dalam kulit melalui startum start um korneum.Sesuai korneum.Sesuai dengan persamaan Stokes-Einsteins Stokes-Einsteins pada persamaan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi absorbsi perkutan 1. Obat yang dicampurkan dalm pembawa tertentu harus bersatu pada permukaan kulit dalam konsentrasi yang cukup 2. Konsentrasi obat yang ada dalam suatu sediaan yg digunakan pada kulit akan berbanding lurus dengan luas area permukaan kulit yang diolesi sediaan tersebut
. !ahan obat harus mempunyai suatu daya tarik "siologi yg lbh besar pada kulit dibandingkan pembawanya #. Koe"sien partisi obat $. %bsorbsi obat ditingkatkan dengan bahan pembawa yang mudah menyebar di kulit &. 'idrasi kulit akan mempengaruhi absorbsi perkutan
(. %danya penggosokan sediaan pada kulit akan meningkatkan )umlah obat yang diabsorbsi *. +empat pemakaian ,kondisi kulit akan mempengaruhi absorbsi kulit yang lapisan tanduknya tebal absorbsi lebih lama /. 0ama pemakaian akan mempengaruhi )umlah obat yg diabsorbsi
Pengertian sediaan transdermal •
Sediaan transdermal yaitu sediaan obat yang digunakan melalui kulit dengan tu)uan untuk mencapai sirkulasi sistemik yaitu dengan cara menembus barrier ,pertahanan kulit.
Keuntungan pemberian obat secara transdermal Keuntungan sistem penghantaran obat secara transdermal 1 menghindari metabolisme lintas pertama obat 2 mengurangi ter)adinya 3uktuasi kadar obat dalam plasma bermanfaat untuk obat-obat dengan waktu paruh yang pendek dan indek terapetik yang kecil
#. mencegah rusaknya obat-obat yang tidak tahan terhadap p' saluran pencernaan dan )uga mencegah ter)adinya iritasi saluran cerna oleh obat yang bersifat iritatif $. mudah untuk menghentikan pemberian obat )ika ter)adi kesalahan dalam pemberian obat sehingga dapat mencegah ter)adinya toksisitas &. mengurangi frekuensi pemberian dosis obat meningkatkan ketaatan pasien
Kerugian Sediaan ransdermal 1 efek terapi yang timbul lebih lambat dibandingkan pemberian secara oral 2 tidak sesuai untuk obat-obat yg iritatif terhadap kulit 'anya obat dengan kriteria tertentu ,yang dapat menembus kulit sehingga tidak semua obat cocok untuk diberikan secara transdermal # memerlukan desain formulasi khusus sehingga obat dapat efektif )ika diberikan transdermal
Syarat-syarat obat untuk diberikan secara transdermal 1 obat mempunyai bobot molekul yang kurang dari $ 4a 2 obat dengan koe"sien partisi terlalu rendah atau tinggi sulit untuk mencapai sirkulasi sistemik sehingga obat akan mudah transpor transdermalnya )ika mempunyai nilai log 5 1- obat dengan titik lebur yang rendah k d i d
Keberhasilan penghantaran obat secara transdermal tergantung dari kemampuan pembawa untuk melewati barrier kulit dan mencapai )aringan kulit yang lebih dalam
*
•
•
strategi untuk mengatasi
barrier
kulit
1) Modifkasi ormulasi obat. +ranspor suatu obat dikatakan baik )ika 3uks obatnya besar berdasarkan persamaan dari hukum difusi 7ick 8 yang disa)ikan pada persamaan
•
•
•
•
•
•
keterangan9 : ; 3uks ,mol detik-1cm-2 6d ; konsentrasi obat dalam formula tersebut ,
26/03/12
a. !erdasarkan teori p' partisi obat yang berbentuk molekul mempunyai nilai koe"sien partisi yang lebih tinggi daripada ion sehingga lebih mudah menembus kulit. •
7raksi obat yang berbentuk molekul untuk obat yang bersifat asam atau basa lemah tergantung p' medium ,diatasi dengan penambahan buer.
*
Obat asam lemah akan berada dalam bentuk tidak terion lebih banyak )ika p' = pKa dan untuk obat basa lemah dalam bentuk tidak terion lebih banyak )ika p' > pKa.
26/03/12
b. 5endekatan lain yang dapat dilakukan untuk meningkatkan transpor obat menembus kulit yaitu dengan menambahkan pasangan ion ,counter ion untuk obat yang bermuatan seperti garam '6l dari lidokain atau sulfat dari terbutalin.
*
•
!) Penambahan enhancer kimia"i
Enhancer kimia adalah senyawa yang dapat meningkatkan penetrasi perkutan obat dengan berpartisi pada stratum corneum dan mengubah susunan lipid-protein di kulit. 5erubahan ini menyebabkan perubahan sifat stratum corneum dan ter)adi penurunan pertahanan pada stratum corneum.
*
6ontoh senyawa-senyawa yang dapat berfungsi sebagai enhancer kimia yaitu sulfoksida azone pirolidon asam lemak alkohol glikol surfaktan urea dan terpen.
26/03/12
*
•
•
•
Syarat-syarat senya"a dapat digunakan sebagai enhancer kimia yaitu#
1 bersifat non-toksik dan tidak menimbulkan iritasi pada kulit 2 pada penggunaan di kulit sifat barrier kulit cepat pulih kembali seperti semula ,penggunaan sediaan transdermal tidak meninggalkan bekas atau menyebabkan kulit men)adi rusak memberikan rasa nyaman saat di k di k li
# dapat campur dengan obat atau berbagai bahan tambahan yang digunakan dalam pembuatan sediaan transdermal $ aksinya sebaiknya cepat dan durasi efeknya dapat diprediksi dan reprodusibel & bersifat inert tidak memberikan aksi farmakologi di dalam tubuh
•
•
Enhancer kimia dapat meningkatkan permeabilitas stratum corneum melalui beberapa mekanisme yaitu9 1 meningkatkan fuiditas lipid di kulit
•
2 melalui hidrasi )alur polar
•
melalui aksi keratolitik
# meningkatkan kelarutan obat * $ meningkatkan partisi stratum corneum *
26/03/12
*
•
•
$) %nhancer fisik
Sekarang telah dikembangkan se)umlah teknik dengan menggunakan enhancer "sik untuk meningkatkan transpor transdermal antara lain yaitu iontophoresis ultrasound microneedles dan electroporation. 4apat untuk menghantarkan molekul yang besar seperti peptida dan polipeptida
*
•
•
&ontoh pemakaian sistem transdermal
1) Skopolamin
yg digunakan secara transdermal dikulit bagian belakang telinga ,untuk mengatasi motion sickness?mual muntah Skopolamin mempunyai range terapetik yg sempit sehingga menguntungkan )ika diberikan secara transdermal karena dapat memberikan obat dalam keadaan steady state ,mantap sehingga
•
•
5emberian skopolamin dapat sampai hari ,(2 )am 6ontoh produknya9 +ransderm-Scop 6iba ,merupakan perekat bundar dan datar yg dirancang untuk melepaskan skopolamin secara kontinue melalui membran dengan pori-pori mikro pengatur la)u.
26/03/12
•
•
•
membran polipropilen dengan poripori mikro yg mengatur la)u penglepasan skopolamin dari sistem ke permukaan kulit # formulasi perekat minyakmineral poliisobutilen dan skopolamin Sebelum dipakai suatu lapis kulit pelindung dari poliester bersilikon yg menutup lapisan keempat dibuka dulu.
26/03/12
2) nitrogliserin, untuk obat )antung. contoh produknya9+ransderm-@itro ,6iba @itro-4ur ,Key @itro-4isk , Searle produk-produk tersebut digunakan untuk penggunaan selama 2# )am @itrogliserin berfungsi sebagai antiangina yg mempunyai dosis rendah waktu paruh plasmanya endek
*
!ila digunakan dibawah lidah maka akan dengan cepat dimetabolisme oleh hati sehingga bioaAailabilitasnya rendah
26/03/12
•
•
•
+ransderm-@itro terdiri dari # lapisan9 1 lapisan penun)ang berwarna coklat ,plastik beraluminium yg impermeabel terhadap air nitrogliserin bersifat mudah menguap 2 BeserAoir obat yg mengandung nitrogliserin yg diserap pada laktosa silikondioksida koloid dan cairan obat silikon
•
•
membran kopolimer etilen?Ainil asetat yg permeabel terhadap nitrogliserin # lapisan perekatsilikon hipoalergenik sebelum dipakai dilepas dulu
26/03/12
•
@itrogliserin )uga dapat diberikan secara transdermal dalam bentuk sediaan salep ,@itro ointment yg mengandung 2C nitrogliserin dan laktosa sebagai suatu pengabsorbsi lanolin dengan basis Aaselin putih sehingga penglepasan obat dapat diatur
•
•
Setiap inci salep yg dikeuarkan dari tube mengandung sekitar 1$ mg nitrogliserin 5enggunaan dioleskan di dada menggunakan aplikator agar salep tidak melekat di kulit tangan
26/03/12
•
•
•
4osis 1-2 inci ,$ mm dipakai setiap * )am sekali atau #-$ inci ,1-12$ mm. 4aerah kulit yg diolesi salep kemudian ditutupi dengan bungkus plastik dan pita perekat Onset menit
26/03/12
*
Sistem Pelepasan 'bat Metode %lektroporasi
Sistem transdermal memiliki beberapa keuntungan (mencegah FPM, menghindari degradasi GIT, meningkatkan kepatuhan pasien)
Penetrasi beberapa obat dengan transdermal rendah
Peningkatan Penetrasi Obat baik dengan cara fisika, kimia, interaksi obat pemba!a, pembentukan "esicle
#lektroporasi sebagai peningkat Penetrasi secara fisika
#lektroporasi merupakan teknik untuk meningkatkan penetrasi obat secara fisika dengan menggunakan tegangan listrik $ang tinggi (%&& ' %&&& ) dalam !aktu $ang singkat (%& s sampai * % s) sehingga terbentuk suatu pori (* %& nm) dan bersifat re"ersibel+ kibat tegangan tinggi $ang diberikan tersebut dapat ter-adi dua mekanisme , $aitu • Perusakan struktur membran pada stratum korneum, sehingga terbentuk pori+ • Memberikan ga$a untuk mendorong molekul obat masuk mele!ati barrier pada kulit+ *
%lektroporasi
*
&ontinue
a+ #lektroforesis #lektroforesis merupakan perpindahan molekul.molekul $ang bermuatan pada suatu medan listrik+ Oleh karena itu, mekanisme ini ter-adi pada obat $ang memiliki muatan besar seperti calcein+ b+ /ifusi Transport molekul mele!ati kulit dengan elektroporasi -uga dapat meningkatkan difusi pasif+ 0alaupun permeabilitas kulit lebih besar dicapai saat pemberian pulsa, akan tetapi permeabilitas kulit masih ter-adi setelah pulsa diberikan (dalam studi in "i"o menun-ukan sampai 1 -am)+ Mekanisme peningkatan difusi pasif ter-adi terutama pada molekul $ang tidak bermuatan atau muatann$a rendah (Mannitol, fentan$l)+
*
Mekanisme ransport Molekul
Mekanisme transport $ang ter-adi dapat melalui interseluler ataupun transeluler+ Ter-adin$a mekanisme tersebut tergantung dari pulsa tegangan $ang diberikan+ Mekanisme transport interseluler ter-adi ketika tegangan listrik $ang diberikan rendah tetapi durasin$a pan-ang, sedangkan transeluler ter-adi bila tegangan listrik $ang diberikan tinggi dengan durasi $ang pendek+
*
plikasi %lektroporasi Pada Sediaan ransdermal
a+ /apat digunakan pada berbagai karakteristik bahan obat plikasi elektroporasi pada sediaan transdermal dapat digunakan untuk berbagai -enis obat * 2erat molekul $ang kecil (fentan$l, t$molol), sedang (calcein), makromolekul (3454, calcitonin, heparin, FT6.de7tran sampai 1& k/a)+ * 3ipofil (timolol) dan hidrofil (metoprolol), * Molekul $ang bermuatan (heparin) dan $ang neutral (manitol), c+ /apat dikombinasi dengan enhancer lain #lektroporasi dapat dikombinasi dengan teknik fisika lain (iontoforesis, ultrasound) atau dengan teknik kimia $aitu menggunakan sen$a!a peningkat penetrasi+ 8etika dikombinasi dengan enhancer kimia, fungsi enhancer ini selain merusak lipid bila$er secara kimia -uga mempertahankan serta menstabilkan kerusakan $ang disebabkan oleh elektroporasi+ 8ombinasi kedua cara ini dapat menciptakan pembesaran -alur berair dan mempertahankan bentuk pori $ang terbentuk akibat elektroporasi+
6ontinue9++ b+ /apat diperoleh pelepasan obat $ang cepat Teknik elektroporasi tidak han$a dapat digunakan untuk berbagai sifat bahan obat, tetapi terbukti -uga dapat melepaskan obat dengan cepat+ Pada gambar diba!ah dapat dilihat profil pelepasan dari calcein+ #lektroporasi diapliksikan setelah menit ke.: dengan pemberian pulsa satu kali permenit, setelah pemberian : kali pulsa (menit ke.;) kecepatan pelepasan calcein meningkat secara signifikan+ A
B
C
< =>& 2 < %:; 6 < %%;
*
Parameter yang mempengaruhi penghantaran dengan elektroforesis a+ Parameter listrik Terdapat dua tipe protocol pulsa $ang biasan$a digunakan pada elektroporasi, keduan$a terutama dibedakan berdasarkan durasi? • -umlah pulsa @ %&& dengan durasi $ang pendek (%.= ms) dan tegangan tinggi, • Aumlah pulsa sedikit * =& dengan durasi pan-ang (>&.%&&& ms) dan tegangan sedang+ b+ /esain elektroda c+ 8arakteristik bahan obat Muatan, 3ipofilisitas, 2erat molekul+
• Sensasi serta rasa n$eri dilaporkan dapat ter-adi selama pengobatan+ 2iasan$a peningkatan pulsa, lama pengobatan, serta tinggin$a tegangan $ang diberikan memicu sensasi gatal, geli, seperti ditusuk. tusuk, kontraksi otot, n$eri $ang seketika, dan setelahn$a dapat timbul er$thema $ang bersifat sementara+ • 8etika tegangan tinggi diberikan, maka ter-adi tahanan kulit, dimana tahanan kulit ini ter-adi paling besar di dalam stratum korneum dibandingkan -aringan lain di ba!ahn$a, akibatn$a energi listrik $ang diberikan lebih terkonsentrasi pada lapisan stratum korneum+
*
%fek %lektroporasi pada Kulit
*
Peningkat Penetrasi Asam Lemak dalam Sistem Penghantaran bat !ransdermal
Latar $elakang *
'anya sedikit sekali obat yang dapat dibuat untuk toksisitas kulit yang ter)adi penghantaran transdermal karena obat atau bahan eksipien dan kendala utama adalah adanya barrier kulit "stratum korneum) yang membatasi permeasi dari se)umlah molekul * 4ikembangkanlah beberapa pendekatan untuk mengatasi sifat barrier kulit dan menghantarkan sebagian besar obat pendekatan kimia#fsika untuk melewati kulit * 5eningkat penetrasi antara lain sulfoksida ,seperti 4
*
Peningkat Penetrasi
*
Kulit manusia adalah barrier yang sangat e"sien yang dirancang untuk men)aga Dbagian dalam tetap berada di dalam dan bagian luar berada sisi luar sulitnya penghantaran transdermal dari agen terapetik * Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan berbagai obat melalui rute ini yaitu dengan menggunakan peningkat penetrasi * Peningkat penetrasi adalah bahan kimia yang berinteraksi dengan konstituen kulit untuk meningkatkan 3uks obat * 5eningkat penetrasi yang ideal seharusnya bersifat reAersibel dalam menurunkan ketahanan barrier stratum korneum tanpa merusak sel kulit
*
*
Siat %deal dari Peningkat Penetrasi
Seharusnya tidak toksik tidak mengiritasi dan tidak alergenik * 8dealnya beker)a secara cepat dan aktiAitas serta durasi efeknya dapat diprediksi dan digandakan * Seharusnya tidak mempunyai efek farmakologi dalam tubuh baik secara lokal maupun sistemik harus kembali * Ketika dihilangkan dari kulit sifar barrier secara cepat dan sepenuhnya * 5eningkat penetrasi harus sesuai untuk formulasi sediaan topikal dan transdermal oleh karena itu harus kompatibel dengan obat maupun eksipien * 5eningkat penetrasi harus beker)a secara terarah sehingga memungkinkan agen terapetik masuk ke dalam tubuh
*
&ontoh Peningkat Penetrasi dalam Produk !ransdermal
*
Mekanisme 'tama Peningkat Penetrasi
*
%ksi 5eningkat 5enetrasi dalam 4omain 0ipid 8nterseluler
* (elas
(lasifkasi Peningkat Penetrasi $ahan $ahan *ang Me+akili
Mekanisme dari Peningkat Penetrasi (ulit
Aon
1 F dodesilheksa F hidro F 2' F azepin F 2 F one dan turunan tertentu
Asam lemak
%sam oleat asam laurat asam linolat asam miristat
!erpen, !erpenoid, dan
%skaridol 1 * F sineol 1 F mentol d F limonen menton nerodidol karAon karAakrol linalool pulegon G F pinen G F terpinol
+erpen beraksi dengan salah satu dari mekanisme 9 mengacaukan struktur lipid yang rapat dari stratum korneum meningkatkan difusiAitas obat dalam stratum korneum atau meningkatkan partisi obat ke dalam stratum korneum
5ipermint oil terpentin oil chenopodium oil ylang ylang minyak dari magnolia argesisi basil oil ca)uputi cardamom melissa myrtle niauli oil orange oil
Sementara terpenoid meningkatkan konduktiAitas elektrik dari )aringan dengan demikian membuka )alur polar dalam stratum korneum
Essential oil
Pelarut rganik
Alkohol - etil alkohol
Co – permeate dengan obat melalui kanal lipid ekstraksi parsial dari lipid
Poli ol - polietilen glikol
Suloksida - dimetilformamid dimetilasetamid dimetilsilfoksida desilmetilsulfoksid
Pirolidon - @ F metil F 2 F pirolidon F 2 F pirolidon !erinteraksi baik dengan keratin dan komponen lipid dari stratum korneum Suraktan "nonionik, kationik, anionik)
Polisorbat ,+ween Polioksietilen alkilenol ,!ri) /odesiltrimetil amonium bromida
!erpenetrasi ke dalam kulit solubilisasi miselar dari lipid stratum korneum ekstraksi lipid dari stratum korneum berikatan dengan keratin interseluler dalam korneosit menghilangkan beberapa lipid interseluler
Sodium Lauril Sulat 0osolipid
7os fat id il ko li n d ar i ka ca ng ked el ai at au ku ni ng te lu r
! erd if us i ke da la m s tr at um ko rne um mengacaukan lipid interseluler meningkatkan partisi obat ke dalam kulit
*
Peningkat Penetrasi Asam Lemak
*
%sam 0emak terdiri dari rantai hidrokarbon alifatik dan terminal gugus asam karboksilat serta terminal metil pada u)ung yang satunya * %sam 0emak berbeda dalam pan)ang rantai alifatiknya yang bisa berupa )enuh atau tidak )enuh baik dalam )umlah posisi dan kon"gurasi ikatan ganda * !erbagai macam asam lemak rantai pan)ang mempunyai potensial sebagai peningkat penetrasi kulit * %sam lemak mempunyai kemampuan untuk menyebabkan iritasi kulit tergantung dari konsentrasi dan )enis asam lemak yg digunakan * 6ontoh asam lemak seperti asam oleat asam linoleat asam palmitat asam stearat asam laurat dll
