A. Anatomi dan Fisiologi Kulit 1. Anatomi kulit Kulit merupakan organ tubuh yang penting dan merupakan permukaan luar organisme yang membatasi membatasi lingkungan dalam dalam tubuh dengan lingkungan luar. Kulit tumbuh dari dua macam jaringan yaitu jaringan epitel yang menumbuhkan menumbuhkan lapisan epidermis epidermis dan jaringan jaringan pengikat (penunjang) (penunjang) yang menumbuhkan menumbuhkan lapisan dermis dermis (kulit dalam) (Ernest, 1999; Syaifuddin, 2011). a.
Lapisan Kulit
Lapisan kulit dibedakan menjadi dua lapisan utama yaitu kulit ari (epidermis) dan kulit jangat (dermis / kutis). Kedua lapisan ini berhubungan dengan dengan lapisan yang ada dibawahnya dibawahnya dengan perantara perantara jaringan ikat bawah kulit kulit (hipodermis/subkutis). (hipodermis/subkutis). Dermis Dermis atau kulit mempunyai alat tambahan atau pelengkap kulit (Syaifuddin, 2011). ·
Epidermis
Kulit ari atau epidermis adalah lapisan paling luar yang terdiri dari lapisan epitel gepeng, unsur utamanya adalah sel-sel tanduk (keratinosit) dan sel melanosit. Lapisan epidermis tumbuh terus karena lapisan sel induk yang berada bermitosis terus, lapisan paling luar epidermis akan terkelupas atau gugur. Epidermis tersusun oleh sel-sel epidermis terutama serat-serat kolagen dan sedikit serat kolagen dan serat elastik. Kulit ari (epidermis) terdiri dari beberapa lapis sel yaitu :
o Stratum korneum; Terdiri dari banyak lapisan sel tanduk (keratinasi), gepeng, kering dan tidak berinti. Sitoplasma diisi dengan serat keratin, makin keluar letak sel, makin gepeng seperti sisik lalu terkelupas dari tubuh, yang terkelupas diganti oleh sel lai. Zat tanduk merupakan keratin lunak yang susunan kimianya berada dalsm sel-sel keratin. Lapisan tanduk hampir tidak mengandung air karena adanya penguapan air, elastisnya elastisnya kecil dan sangat efektif untuk untuk pencegahan penguapan air dari lapisan yang lebih dalam. dalam.
Gambar 1. Penampang Skematik Stratum Korneum o Stratum lusidum ; terdiri dari beberapa lapis sel yang sangat gepeng dan bening. Sulit melihat membran yang membatasi sel-sel itu sehingga lapisannya secara keseluruhan tampak seperti kesatuan yang bening. Lapisn ini ditemukan ditemukan pada daerah tubuh yang berkulit berkulit tebal. o Stratum granulosum; terdiri dari 2-3 lapis sel poligonal yang agak gepeng, inti ditengah, dan sitoplasma berisi butiran granula keratohialin atau gabungan keratin dengan hialin. Lapisan ini
menghalangi masuknya benda asing, kuman, dan bahan kimia kedalam tubuh. o Stratum germinativum yang dapat dibagi lagi menjadi stratum spinosum (lapisan berduri) dan stratum malfighi. Batas germinatifum dengan dermis dibawahnya berupa lapisan tipis jaringan pengikat yang disebut lamina basalis. Pada stratum malfighi diantara sel epidermis terdapat melanosit yaitu sel yang berisi pigmen melanin yang berwarna coklat dan sedikit kuning. ·
Dermis
Batas dermis (kulit jangat) sukar ditentukan karena menyatu dengan lapisan subkutis (hipodermis). Ketebalannya antara 0.5-3 mm. Dermis bersifat elastis yang berguna untuk melindungi bagian yang lebih dalam. Dermis terdiri dari jaringan kolagen 75%, elastin 4%, retikulin 0.4% dan serat elastin yang membalut matrik polisakarida yang mengandung pembuluh darah, limfatik, dan ujung syaraf. Dermis merupakan penghalang yang signifikan untuk permeasi obat menuju bagian dalm karena sifat vaskularnya. Pada perbatasan epidermis dan dermis terdapat tonjolan – tonjolan kulit kedalam kulit ari (epidermis) yang disebut papil kulit jangat. Lapisan dermis terdiri dari : a. Lapisan papilla: mengandung lekuk-lekuk papilla sehingga stratum Malfighi juga ikut berlekuk. Lapisan ini memegang peranan penting dalam peremajaan dan dan penggandaan unsur -unsur kulit b. Lapisan retikulosa: mengandung jaringan pengikat rapat dan serat kolagen. Lapisan ini terdiri dari anyaman jaringan ikat yang lebih
tebal. Dalam lapisan ini ditemukan sel-sel fibrosa, sel histiosit, pembuluh darah, pembuluh getah bening, saraf, kandung rambut kelenjar sebasea, kelenjar keringat, sel lemak dan otot penegak rambut. ·
Hipodermis
Lapisan bawah kulit terdiri dari jaringan pengikat longgar. Komponennya serat longgar, elastis, dan sel lemak. Pada lapisan adiposa terdapat susunan lapisan subkutan yang menentukan motilitas diatasnya. Bila terdapat lobules lemak yang merata di hipodermis membentuk bantalan lemak yang disebut panikulus adiposus. Pada daerah perut lapisan ini mencapai ketebalan 3 cm. Dalam lapisan hypodermis terdapat anyaman pembuluh darah arteri, pembuluh darah vena dan anyaman syaraf yang berjalan sejajar dengan permkaan dibawah dermis. Jaringan lemak (panikulus adiposus ) ini berfungsi memberi perlindungan terhadap dingin dan disamping itu dapat bermanfaat sebagai cadangan energi (Ernest, 1999; Syaifuddin, 2011)
Gambar 2. Penampang Struktur Kulit
2. Fisiologi kulit Jaras reseptor kulit berada didalam kulit. Jaras viskeral berhubungan dengan persepsi keadaan intern. Pada organ sensorik kulit terdapat empat jaras yaitu rasa raba atau tekan, dingin, panas, dan rasa sakit. Kulit mengandung berbagai ujung sensorik termasuk ujung saraf telanjang atau tidak bermielin (selaput). Kulit mempunyai banyak fungsi yang berguna dalam menjaga homeostasis tubuh. Fungsi- fungsi tersebut antara lain (Syaifuddin, 2011): a. Fungsi termoregulasi Panas tubuh dihasilkan dari aktivitas metabolik dan pergerakan otot. Panas seperti ini harus dikeluarkan atau suhu tubuh akan naik diatas batas normal. Pada lingkungan suhu dingin paas harus dipertahankan atau suhu tubuh akan turun dibawah batas normal. Pengeluaran panas melalui kulit berlangsung melalui proses evaporasi air (perubahan molekul air) yang disekresi oleh kelenjar keringat dan juga melalui proses perspirasi (sekresi keringat), difusi molekul air melalui kulit. Dalam pengaturan suhu tubuh kulit berperan mengeluarkan keringat dan kontraksi otot dengan pembuluh darah kulit. Kulit kaya akan pembuluh darah sehingga memungkinkan kulit mendapat nutrisi yang cukup baik. b. Fungsi proteksi Kulit menjaga bagian dalam tubuh terhadap gangguan fisis (misalnya gesekan, tarikan, gangguan kimiawi) yang dapat menimbulkan iritasi ;
gangguan panas (misalnya radiasi, sinar ultraviolet dan infeksi dari luar [bakteri dan jamur] ). Bantalan lemak dibawah kulit berperan sebagai pelindung terhadap gangguan fisis. Melanosit melindungi kulit dari sinar matahari. c. Fungsi absorpsi Kulit yang sehat tidak mudah menyerap air dan larut tetapi cairan yang mudah menguap lebih mudah diserap. Begitu juga yang larut dalam lemak. Permeabilitas kulit terhadap oksigen, karbondioksidadan uap air memungkinkan kulit ikut mengambil bagian pada fungsi respirasi. Kemampuan absorpsi kulit memengaruhi tebal atau tipisnya kulit, hidrasi, kelembapan, dan metabolism. Penyerapan terjadi melalui celah antar sel, menembus sel epidermis dan saluran kelenjar. d. Fungsi ekskresi Kelenjar kulit mengeluarkan zat yang tidak berguna (zat sisa metabolisme) dalam tubuh berupa Na Cl, urea, asam urat dan ammonia. Lapisan sebum berguna untuk melindungi kulit karena lapisan sebelum mengandung minyak untuk melindungi kulit, menahan air yang berlebihan sehingga kulit tidak menjadi kering. Produksi kelenjar lemak dan keringat menyebabkan keasaman pada kulit. e. Fungsi persepsi Kulit mengandung ujung- ujung saraf sensorik di dermis dan subkutis untuk merangsang panas yang diterima oleh dermis dan subkutis. Sedangkan untuk rangsangan dingin terjadi di dermis, sedangkan
tekanan dirasakan oleh epidermis serabut saraf sensorik yang lebih banyak jumlahnya di daerah erotik. f. Fungsi pembentukan pigmen Melanosirt membentuk warna kulit. Enzim melanosum dibentuk alat golgi dengan bantuan tiroksinasi yang meningkatkan metabolism sel, ion Cu, dan oksigen. g. Fungsi keratinasi Sel basal akan berpindah ke atas dan berubah bentuk menjadi sel spinosum. Makin ke atas sel ini semakin gepeng dan bergranula menjadi sel granulosum. Selanjutnya inti sel menghilang dan keratinosit menjadi sel tanduk yang amorf. Proses ini berlangsung terus menerus seumur hidup. h. Fungsi pembentukan vitamin D Pembentukan vitamin D berlangsung dengan mengubah dihidroksi kolesterol dengan pertolongan sinar matahari. Kebutuhan vitamin D tidak cukup hanya dari proses tersebut, pemberian vitamin D sistemik masih tetap diperlukan.
B. Proses Absorpsi Obat Melalui Kulit Absorpsi perkutan melibatkan difusi pasif dari zat melalui kulit. Molekul dapat menggunakan dua rute difusi untuk menembus kulit normal, rute appendageal (transapendageal) dan rute epidermal (Kumar, Agarwal, Rana, Sharma, & Bhat, 2011).
1. Rute Appendageal Rute appendageal melalui kelenjar keringat dan folikel rambut dengan kelenjar keringat. Rute ini dianggap kurang penting karena area yang relatif kecil, sekitar 0,1% dari luas kulit keseluruhan. Namun pada rute ini dapat bermanfaat bagi obat dengan molekul besarang bersifat polar atau elektrolit dengn konstanta difusi kecil atau rendah (Agoes, 2008; Kumar et al., 2011). Gambar 3.Rute Permeasi Obat 2. Rute Epidermal Rute permeasi obat secara epidermal terbagi menjadi dua rute yaitu rute transelular dan rute intraselular
Gambar 4. Rute Epidermal -
Rute Transeluler
Pada jalur transelular pengangkutan molekul melewati membran sel epitel. Rute ini termasuk dari transpor pasif untuk molekul yang berukuran kecil, transpor aktif untuk senyawa ionik dan polar, serta endositosis dan transitosis makromolekul. -
Rute Interseluler
Pada jalur intersaluler pengangkutan molekul dilakukan dengan melewati ruang sempit di sekitar atau antara sel-sel. Terdapat tiga variabel yang mempengaruhi kecepatan permeasi obat melewati kulit yaitu konsentrasi obat dalam pembawa, koefisien partisi obat, dan difusifitas obat dalam stratum korneum. Partisi obat yang bersifat hidrofilik masuk ke dalam jalur rute intranseluler, sedangkan obat dengan sifat lipofilik akan melewati stratum korneum melalui rute interselluler. Kebanyakan obat menembus stratum korneum melalui kedua rute. Namun, jalur intersellular yang memiliki karaketristik berliku-liku secara umum dianggap dapat memberikan rute dan penghalang utama untuk perembesan sebagian besar obat (Allen, Popovich, & Ansel, 2014).
Gambar 5. Urutan Permeasi Obat secara Transdermal Proses perjalanan obat dari sediaan transdermal menuju sirkulasi sistemik dimulai dari disolusi obat, tahapan difusi dan partisi, pembentukan depot obat, metabolisme dan pengambilan melalui kapiler dan vasklator (gambar 6) . Namun, absorpsi perkutan suatu obat secara umum dihasilkan dari penetrasi obat langsung melalui stratum korneum. Setelah melalui stratum korneum, molekul obat dapat melintasi jaringan epidermal yang lebih dalam melalui difusi pasif dan memasuki dermis. Jika obat mecapai pembuluh darah pada lapisan dermal obat dapat masuk kedalam sirkulasi sistemik (Agoes, 2008; Allen et al., 2014)
Gambar 6. Urutan proses absorpsi obat secara sistemik dari sediaan transdermal 1. Disolusi 2,4,6. Difusi 3,5. Partisi 7. Depot jaringan, 8. Metabolisme dan 9,10. Sistem Kapiler
C. Faktor Fisiologi yang Mempengaruhi Absorpsi Melalui Kulit Kulit merupakan pelindung utama antara tubuh dan lingkungan dimana manusia itu tinggal. Kulit mempunyai fungsi utama dalam mengatur senyawa yang keluar atau masuk ke dalam tubuh. Berbeda dengan jaringan sel dalam tubuh seperti sel epitel di saluran pencernaan dan sel yang berada pada paru-paru, jaringan sel pada
kulit di desain untuk membiarkan hanya sedikit partikel asing masuk dan mencegah hilangnya air atau konstituen yang keluar dari tubuh (Barrier et al., 2012). Selain sifat-sifat yang telah disebutkan di atas, kondisi fisiologis pada kulit manusia juga dapat mempengaruhi proses absorpsi obat melewati kulit, antara lain terbagi berdasarkan faktor-faktor brikut ini (Agoes, 2008; Kesarwani et al., 2013): ·
Kondisi kulit
Pengaruh sifat asam dan basa pada pelarut yang digunakan seperti kloroform, metanol akan merusak sel-sel kulit sehingga dapat meningkatkan penetrasi. Penyakit yang diderita umumnya dapat mengubah kondisi kulit, kondisi ini juga mempengaruhi penetrasi obat melewati kulit. ·
Usia kulit
Kulit yang mempunyai usia muda lebih permeabel dibandingkan kulit dengan usia yang lebih tua. Kulit Anak- anak lebih sensitif pada penyerapan racun. Dengan demikian, usia kulit adalah salah satu faktor yang mempengaruhi penetrasi obat. ·
Aliran darah
Perubahan sirkulasi periferal dapat mempengaruhi absorpsi transdermal. ·
Perbedaan spesies
Ketebalan kulit, kepadatan dan keratinisasi kulit bervariasi dari spesies satu dengan spesies yang lain sehingga mempengaruhi penetrasi obat melewati kulit. ·
Lokasi aplikasi
Tempat pengaplikasian sediaan transdermal pada kulit perlu memperhatikan permeabilitas tiap bagian permukaan kulit. Hal ini dikrenakan stratum korneum yang terdapat pada permukaan kulit bervariasi antara lain adanya perbedaan ketebalan, jumlah lapisan sel, tuumpukan atau lapisan sel, jumlah lipid pada permukaan dan jumlah relative berbagai lipid intraselular. Beberapa faktor tersebut perlu dipertimbangkan saat akan melakukan pengembangan produk ditinjau dari aspek fisiologis, kosmetik atau alasan lain yang mengharuskan pembatasan penggunaan pada lokasi yang relatif permeabel. ·
Metabolisme kutanous
Satu-satunya mekanisme transportasi melalui kulit yaitu dengan difusi pasif. Bagian kulit yang mengalami metabolisme paling aktiif yaitu pada epidermis. Proses metabolisme pada kulit yang mengalami metabolisme meliputi reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis dan konyugasi. Keberadaan enzim bakteri pada permukan kulit merupakan salah satu alur inaktivasi obat yang diberikan secara topikal. Kulit akan memetabolisme steroid, hormon, karsinogen kimia dan beberapa obat. Jadi metabolisme kulit menentukan efektifitas obat meresap melalui kulit. ·
Hidrasi kulit
Sediaan transdermal memiliki bagian penutup belakang pets yang dapat menyebabkan peningkatan hidrasi pada kulit dan penumpukan cairan antaran sediaan transdermal dan kulit karena terjadinya sifat oklusif. Adanya penumpukan cairan ini akan meningkatkan pertumbuhan mikroba sehingga terjadi peningkatan biotransformasi obat pada permukaan kulit. Hidrasi pada stratum korneum dapat meningkat, memperlambat atau bahkan sama sekali tidak mempengaruhi efek permeasi. Namun pada obat-obat tertentu (asam salisilat, kortikosteroid, kafein dan ibu profen) dengan peningkatan hidrasi kecepatan permeasi obat juga mengalami peningkatan. ·
Pemilihan obat
Obat yang dibuat dalam bentuk sediaan transdermal harus mempunyai kelarutan dengan air lebih besar dari 1 mg/ml, dengan minyak lebih besar dari 1 mg/ml, bobot molekulnya kurang dari 1000, dan dosisnya kurang dari 10 mg/ml. Kriteria pemilihan obat lainnya antara lain : 1.
Waktu Paruh
Salah satu pertimbangan pemilihan obat secara transdermal didasarkan pada obat yang mencapai kesetimbangan secara tepat dalam dosis rendah. 2.
Toksisitas obat pada kulit
Obat yang diberikan secara transdermal memiliki waktu kontak yang cukup lama dengan kulit. Oleh karena itu, sangat mungkin apabila terjadi iritasi atau reaki imunitas. Selain dari krakteristik fisikokimia dari bahan aktif obat, bahan eksipien (tambahan) dapat menyebabkan kulitt terkelupas dan menimbulkan iritasi
Dewasa ini hanya beberapa obat daja yang dapat dihantarkan secara transdermal, hal ini dikarenakan permebilitas obat tidak cukup baik melewati kulit, toleransi obat tidak cukup oleh kulit, dan kebutuhan penggunaan klinik. Kriteria penting dalam proses seleksi obat tersebut akan dijelaskan sebagai berikut: 3.
Permeabilitas kulit yang cukup
§ Obat dengan bobot molekul rendah § Obat dengan suhu lebur rendah § Obat dengan kelarutan moderat dalam minyak dan air § Obat poten 4.
Penerimaan kulit yang cukup baik
§ Obat tidak mengiritasi § Obat tidak menimbulkan sensitisasi § Obat tidak dimetabolisme di kulit 5.
Kebutuhan klinik yang cukup
§ Kebutuhan untuk memperlama pemberian § Kebutuhan untuk meningkatkan penerimaan pasien § Kebutuhan untuk mengurangi efek samping pada jaringan bukan sasaran. ·
Peningkat permeasi
Impermeabilitas kulit mendorong pengembangan sejumlah strategi untuk meningkatkan permeasi melalui dua pendekatan antara lain sebagai berikut: 1.
Pendekatan dengan bahan kimia
Pendekatan kimia terbagi menjadi tiga cara antara lain : a.
Cara yang menyebabkan bahan aktif berada dalam keadaan
aktivitas termodinamika tinggi. Proses ini terjadi kehilangan pelarut karena evaporasi atau difusi kedalam kulit. Selain itu matrik polimer dalpat mengambil air dari kulit yang dapat mengganggu sifat kelarutan polimer. b.
Penggunaan pelarut yang berpermeasi ke dalam kulit dan
berperilaku sebagai pembawa bahan aktif. Misal, beberapa pets tipe reservoir pelaru didalamnya dapat berkodifusi dengan bahan aktif sehingga akan memfasilitasi lewatnya obat melalui stratum korneum. c.
Komponen formulasi berpermeasi ke dalam inter seluler lipid.
Hal ini akan mennimbulkan daerah imana difusi berlangsung lebih cepat dan permeasi melalui stratum korneum akan ditingkatkan 2.
Pendekatan dengan fisika.
Pendekatan fisika contohnya adalah iontophoresis. Iontophoresis adalah pemberian obat melalui kulit yang didorong oleh aliran listrik dan memiliki tiga komponen dasar antara lain: a.
Sumber aliran listrik yang biasanya terdiri dari sebuah baterai dan
kontrol elektronik.
b.
Sistem reservoir aktif yang mengandung bahan aktif dalam
bentuk ionik. c.
Sistem reservoir kembalian yang mengandung suatu elektrolit dan
berfungsi untuk mengembalikan aliran listrik Apabila sistem reservoir aktif dan reservoir kembalian diletakkan di kulit, sumber arus menyebabkan aliran elektrolit mengalir menuju reservoir aktif dan ditransformasi menjadi aliran ionik dan sebaliknya. ·
Adhesif
Sediaan transdermal yang akan digunakan untuk jangka waktu lama memerlukan adhesi untuk melekatkan sediaan ke kulit dengan persyaratan sebagai berikut : 1.
Biokompaktiilitas yang baik.
2.
Menunjukkan adhesi yang baik terhadap kulit yang berminyak,
basah, mengkerut dan lembab. 3.
Menunjukkan permeabilitas baik terhadap kelembaban untuk
mencegah oklusi berlebihan terhadap obat. ·
Model fisik penghalang terhadap permeasi obat
Pada model fisik sebagai model transdermal, terdapat 4 macam penghalang terhadap permeasi obat, antara lain segai berikut: 1.
Matrik polimer
2.
Membran polimer
3.
Lapisan adhesif
4.
Stratum korneum
·
Drama imunologi sediaan transdermal
Permeasi obat secara transdermal berkaitan dengan eksposur obat sebagai antigen terhadap sistem imunlogi kulit sehingga mengakibatkan asosiasi dengan antigen sel dan akhirnya berlangungnya ekspansi klonal antara antigen dan limfosit T reaktif. Sesudah limfosit T diaktvasi terjadi peningkatan permeabilitas lokal diikuti dengan keluaran antigen melalui limfosit dan makrofag dari dermis dan kulit. Respon imun ini menghasilkan reaksi yang serius misalnya terjadinya alergi kontak dermatitis dan menetralisasi aktivitas obat shingga tidak memberikan efek terapi.
D. Faktor Fisikokimia yang Mempengaruhi Absorpsi Melalui Kulit Beberapa parameter fisikokimia obat dapat mempengaruhi permeasi obat melewati kulit. Faktor fsikokimia yang mengontrol difusi pasif sebuah substansi dari zat pembawa dan melewati kulit ditentukan oleh bentuk molekuler substansi, zat pembawa dan kulit. Perubahan sifat zat pembawa dapat terjadi setelah sediaan diaplikasikan ke kulit. Hal ini terjadi karena adanya penguapan zat yang memiliki sifat volatil (mudah menguap) sehingga akan mempengruhi permeasi dari obat melewati kulit. Selain itu adanya lapisan stratum korneum kulit menjadi penghalang terhadap leawatnya sebagian besar bahan kimia (obat). Hanya sedikit obat yang dapat menembus (permeasi) lapisan tanduk ini pada jumlah dosis yang cukup untuk memberikan efek terapi (Agoes, 2008; Nalenz, 2006).
Faktor-faktor fisiko-kimia yang mempengaruhi absorpi obat melewati kulit antara lain sebagai berikut : 1.
Berat molekul
Obat dengan berat molekul antara 100- 800, memiliki kelarutan dalam lemak dan air dapat melintasi kulit. Berat molekul obat yang ideal untuk penghantaran transdermal yaitu 400 atau kurang (Allen et al., 2014). 2.
Kelarutan
Obat harus memiliki gaya tarik fisiko-kimia yang lebih besar terhadap kulit dibandingkan terhadap pembawa. Sehingga obat akan terlepas dari pembawa menuju kulit. Beberapa kelarutan obat baik dalam lipid maupun air dianggap penting untuk absorpsi perkutan. Pada prinsipnya kelarutan dalam air menentukan konsentrasi yang ada pada daerah absorpsi. Secara umum, obat dalam bentuk tidak terionisasi berpenetrasi ke dalam kulit lebih baik (Allen et al., 2014). 3.
Konsentrasi obat
Konsentrasi obat merupakan faktor penting, umumnya jumlah obat yang terabsorpsi secara perkutan pada setiap unit luas permukaan tiap interval waktu meningkat seiring dengan peningkatan konsentrasi obat dalam sistem penghantaran transdermal (Allen et al., 2014). 4.
Suhu dan pH
Kecepatan penetrasi suatu bahan bisa berlipat ganda akibat variasi suhu. Ketika koefisien difusi menurun karena turunnya suhu.
Pembawa oklusif meningkatkan suhu kulit beberapa derajat. Hanya molekul tak terion yang dapat melewati lipid. Asam- asam lemah dan basa lemah berdisosiasi ke dalam tingkat yang bebrbeda tergantung pada pH dan nilai pKa/pKb sehingga jumlah dari obat tak terionkan sangat menentukan gradien membran yang efektif dan fraksi ini bergantung pada pH (Kesarwani et al., 2013). 5.
Koefisien difusi
Penetrasi suatu obat tergantung koefisien difusi obat. Pada suhu konstan, koefisien difusi suatu obat tergantung pada sifat obat, medium difusi dan interaksi antara keduanya. Difusitas obat merupakan parameter penting untuk permeabilitas polimer. Membran yang mengontrol difusi, disyratkan menunjukkan kecepatan transport yang cukup memadai, sedangkan polimer dan atau gel polimer untuk adhesive hruslah sangat permeable agar akses terhadap kulit baik. Peran difusitas dalam sistem penghantaran obat transdermal penting, karena difusifitas obat sama dengan partisi obat diantara elemen struktural dari sistem (Agoes, 2008; Kesarwani et al., 2013). 6.
Ukuran dan bentuk molekul
Absorpsi obat berbanding terbalik dengan ukuran molekul. Molekul kecil lebih cepat berpenetrasi dibandingkan dengan berukuran besar (Kesarwani et al., 2013).
DAFTAR PUSTAKA Agoes, G. (2008). Seri farmasi industri 3 : Sistem penghantaran
obat pelepasan terkendali . Bandung: Penerbit ITB.
Allen, L. V., Popovich, N. G., & Ansel, H. C. (2014). Bentuk
Sediaan Farmasetis dan Sistem Penghantaran Oba. Jakarta: EGC. Barrier, S., Prausnitz, M. R., Elias, P. M., Franz, T. J., Schmuth, M., & Tsai, J. (2012). Stratum Corneum Structure and Organization. Medical Therapy, 2065 – 2073. Ernest, M. (1999). Dinamika Obat, Penerjemah: Mathilda B,
Widianto dan Anna Setiadi Ranti. (Edisi V). Bandung: Penerbit ITB. Kesarwani, A., Yadav, A. K., Singh, S., Gautam, H., Singh, H. N., Sharma, A., & Yadav, C. (2013). An Official Publication of Association of Pharmacy Professionals T HEORETICAL ASPECTS OF T RANSDERMAL D RUG D ELIVERY S YSTEM. Bulletin of
Pharmaceutical Research, 3(2), 78 – 89. Kumar, D., Agarwal, G., Rana, A. C., Sharma, N., & Bhat, Z. A. (2011). A Review: Transdermal Drug Delivery System: A Tool For Novel Drug Delivery System, 3(3), 118 – 125. Nalenz, H. (2006). Dependence of skin drug permeation on microstructure and time dependent alterations following application of more-phasic dermatological formulations studied by the continuous phase drug concentration concept, 121. Shargel, L., Wu-pong, S., & Yu B.C, A. (2005). Applied
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (Fifth Edit). United State: The McGraw-Hill Companies, Inc.
Syaifuddin. (2011). Anatomi Fisiologi Untuk Mahasiswa
Keperawatan (Edisi 4). Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
