MECANISMOS DE DEFENSA PULMONAR Y PATOLOGÍAS RELACIONADAS El organismo está en contacto directo con el ambiente externo, a través de tres grand es superficies: 1.
La piel, relativamente poco extensa (cerca de 1,5 m2), formada por un epitelio pluriestratificado, recubierto de sustancias lipídicas, que representa una válida barrera contra el ambiente exterior y sólo puede ser atravesada en caso de lesión de la superficie cutánea.
2. La mucosa del aparato digestivo, protegida sobre toda su extensión por enzimas y líquidos biológicos de acción proteolítica (enzimas salivales, jugo gástrico y entérico.) 3.
La superficie respiratoria, con 500m2 de extensión (a 900 l de aire cada 24 horas), constituye la mayor capa corpórea en contacto directo con el exterior, actuando como verdadero órgano filtro ante el ingreso de una gran variedad de microorganismos del medio ambiente, a semejanza de lo que sucede con la mucosa gastrointestinal.
Los mecanismos de defensa a nivel de las vías aéreas, no sólo desarrollan una respuesta eficaz contra microorganismos invasores, sino que pueden reconocer y eliminar tanto tejidos como partículas inertes exógenas, células neoplásicas y material endógeno, producto del desarrollo de enfermedades autoinmunes destructivas o degenerativas.1 En estado de salud, la faringe está colonizada de forma permanente por bacterias potencialmente patógenas, que no alcanzan las vías aéreas inferiores ni el parénquima p arénquima pulmonar. Ante la contaminación de las vías inferiores, el invasor encuentra una formidable barrera de revestimiento epitelial y espacios aéreos. Debajo de esta pared, la lámina propia y el tejido conectivo alveolar, constituyen los sitios de localización de células plasmáticas productoras de Inmunoglobulina A secretoria (IgAs), y macrófagos hísticos que captan, procesan, neutralizan, lisan y eliminan organismos ofensores. En el lumen, los microorganismos son bañados por un material viscoso que contiene lisozima, lactoferrina e interferón, de gra n efecto protector. Adheridos a ellas, los gérmenes son deglutidos por células fagocíticas e impulsados hacia la capa gel del manto mucoso y por acción ciliar hacia el exterior. Cuando sucumbe esta primera línea de defensa, el invasor penetra en los tejidos y se establece firmemente, siguiendo una serie compleja de hechos llamada respuesta inflamatoria. Al inicio inicio de esta respuesta respuesta se produce constricción constricción arteriolar, aumento del flujo en los capilares sanguíneos y escape escape de líquido hacia el área ocupada por el e l invasor. De diferentes formas se realiza un esfuerzo concentrado en atraer fagocitos por quimiotaxis hacia la zona de inflamación. Por un lado se activa el complemento como resultado de la reacción antígeno -anticuerpo .Se agrega a esto la acción de ciertas citoquinas producidas por las células que intervienen en la respuesta inflamatoria, amplificando la misma. A su vez, estas citoquinas (quimoquinas) atraen más fagocitos a la zona inflamada. Los anticuerpos complementarios y específicos se combinan con componentes químicos antigénicos de la cápsula bacilar (proceso conocido como opsonización) preparándolos para ser fagocitados. Un número creciente de fagocitos, inicialmente polimorfonucleares (PMN) neutrófilos y luego macrófagos, son atraídos e ingieren el material. Mientras esta respuesta inespecífica se produce, los linfocitos linfocitos TCD4+ vigilan la producción por parte de los linfocitos B de anticuerpos específicos contra el antígeno microbiano y producen mediadores químicos que mantienen a los fagocitos en el sitio de invasión aumentando la expresión de moléculas de adhesión celular. celular. Por lo tanto, el pulmón representa el órgano ór gano filtro con calificados mecanismos de protección y defensa del organismo. Antes de describir los mecanismos inmunológicos en la defensa pulmonar contra microorganismo se mencionaran aquellos mecanismos no inmunológicos que colaboran con la protección contra agentes infecciosos.2
Mecanismos no inmunológicos de defensa pulmonar 1-Físicos a- Dimensión de partículas inhaladas Los principales mecanismos por los que se depositan partículas en el sistema respiratorio son tres: 1. Choque por inercia 2. Sedimentación gravitatoria 3. Difusión o movimientos brownianos Las partículas grandes se impactan en la membrana limitante y son conducidas a la capa mucociliar, donde los cilios atrapan a las de más de 20 µm y hasta el 50% de las que tienen un diámetro de hasta 5 µm. Incluso en la respiración por la boca, las partículas de 10 µm y más se depositan por completo en la tráquea sedimentándose en la mucosa y dirigiéndose hacia el centro por el movimiento ciliar ascendente. La acción ciliar coordinada, junto a la expulsión explosiva de la tos elimina partículas mayores. Las más pequeñas, tienden alojarse fuera del árbol traqueobronquial y su eliminación dependerá de la normalidad ciliar. Las partículas depositadas en el manto mucociliar, son eliminadas por completo en 24 horas. Las que miden entre 0,2 y 0,3 µm no se establecen en la vía respiratoria, a menos que lleguen a los alvéolos por difusión. Las de 1 a 2 µm, poseen el tamaño ideal para alojarse en los alvéolos, sitio del intercambio gaseoso, donde el macrófago alveolar cumple la función de eliminarla por completo.
Figura N° 1 : Ejemplo de cuerpo asbestósico fagocitado por dos macrófagos en el LBA de paciente con asbestosis pulmonar. (Muestra en fresco aumento 400x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla)
Figura N°2: Ejemplo de gran número de cuerpos asbestósicos recubiertos de compuestos férricos en el LBA de paciente con asbestosis pulmonar. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla)
Figura N°3: Ejemplo de macrófagos con inclusiones antracóticas intracitoplasmáticas en el LBA de paciente fumador de 40 cigarrillos diarios. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla)
Figura N°4: Ejemplo de macrófagos con inclusiones intracitoplasmáticas de tipo cristal, birrefringentes bajo luz polarizada en el LBA de paciente con silicosis pulmonar. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
Figura N°5: Ejemplo de macrófago con una inclusión intracitoplasmática correspondiente a compuesto siliconado en el LBA de paciente HIV+ que se inyectaba silicona líquida. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
No es sorprendente, que ante una enfermedad, haya una línea divisoria a nivel del bronquíolo terminal, escasamente defendido por cilios y macrófagos, depositándose allí agentes diversos. Ante la inhalación de gases irritantes o nocivos, la respuesta es diferente. La primera línea de defensa es el cese de ventilación. Los gases que se encuentran en el sistema de conducción, son absorbidos por la superficie húmeda de las vías aéreas altas, o desintoxicados por una combinación química de sustancias en el interior de la capa mucosa. 3
b- Producción de tos: Los receptores superficiales de la tos o irritativos de la mucosa laríngea y árbol traqueobronquial son sensibles a la deformación mecánica y a la irritación química. Sus estímulos viajan en dirección central por las ramas aferentes de los nervios glosofaríngeo, neumogástrico y faríngeo superior. La vía eferente corre por los nervios frénicos, hasta el diafragma, por los intercostales hasta los músculos intercostales y por los laríngeos recurrentes hasta las cuerdas vocales. Al estimularse el reflejo tusígeno, sobreviene una fase inspiratoria, aducción de las cuerdas vocales y una enérgica contracc ión de los músculos abdominales e intercostales espiratorios, generándose una presión intratorácica de 40 cm de agua, seguida por una rápida apertura de la glotis. En ese instante, la gran presión intrapulmonar produce una rápida expulsión de aire que arrastra el moco hacia los bronquios más grandes, la tráquea y estructuras laríngeas. La porción membranosa de la tráquea, se desplaza hacia delante dentro de la luz, a través de las herraduras cartilaginosas, estrechando la luz traqueal. Al disminuir la superficie transversal de la tráquea y de los bronquios principales, hasta menos del 40% de su calibre normal durante la fase compresiva de la maniobra de la tos, la velocidad lineal del flujo, aumenta hasta un tercio de la velocidad del sonido. Este es un importante mecanismo de defensa que impide que se aspiren partículas extrañas en el tracto respiratorio inferior. Junto con el efecto de la epiglotis en la distribución de materiales durante el proceso de la deglución, evita que se contamine el tracto inferior. El mecanismo de la tos, se modifica en algunos estados de enfermedad. Por ejemplo, el reflejo puede abolirse ante cualquier alteración neurológica que disminuya la sensibilidad de las vías aferentes. También, la estimulación prolongada, como la que produce la sonda nasogástrica o endotraqueal permanente, reduce la sensibilidad de los receptores de la tos, pudiéndose aspirar partículas. Las enfermedades del tallo encefálico y el compromiso de la inervación vagal de la laringe, impiden la íntima aposición de las cuerdas vocales, de modo que el flujo aéreo que pasa por la laringe, no desarrolla suficiente velocidad. Los pacientes enfisematosos sufren una severa compresión dinámica de las vías aéreas periféricas, con la consiguiente reducción de los flujos espiratorios. Al toser, durante la broncoscopía, se observa en ellos, que los bronquios se colapsan, obstruyendo a veces por completo la vía aérea. Del mismo modo, los que presentan bronquitis o asma pueden tener broncoespasmo o producir secreciones que reducen los flujos espiratorios máximos y atentan contra la eficacia de la tos. El mecanismo de defensa laríngeo, se altera también en los estados que disminuyen la conciencia, como en la sobredosis por drogas, epilepsia, ingestión de alcohol o traumatismo de cráneo, en los que pu eden aspirarse materiales extraños.3
c- Secreciones bronquiales Las secreciones del árbol traquebronquial se expectoran en forma de esputo. En el adulto normal, su volumen es entre 10 y 100 ml por día. El esputo consta de moco (proveniente de células mucosas y serosas de las glándulas bronquiales y células caliciformes), líquido trasudado de los tejidos, saliva, material celular, enzimas e inmunoglobulinas.
El moco posee 95% de agua y 1% de hidratos de carbono, proteínas, lípidos, y material inorgánico. Además del agua, los principales componentes son los mucopolisacáridos. Métodos histoquímicos y cultivos celulares con metabolitos radiactivos marcados, han permitido identificar dos tipos de sialomucina y dos de sulfomucinas, como las glucoproteínas ácidas producidas por las glándulas bronquiales. Solamente se puede identificar sulfomicina en fetos y niños de hasta cuatro años. En estados patológicos, están presentes todos los tipos. Las funciones más evidentes de las glucoproteínas son aumentar la viscosidad de estos fluidos, sirviendo de capa protectora y lubricante. Se ha demostrado que cuando el ácido siálico es destruído por la neuraminidasa o se altera su carga a pH más bajo, la viscosidad disminuye. La neuroaminidasa de ciertos agentes patógenos como el neumococo, puede servir para destruir los residuos de ácido siálico de las mucosas bronquiales y consigue licuar la capa protectora, dejando expuesta la superficie celular que normalmente protege las vìas aéreas bajas, de la contaminación con partículas inertes o microorganismos. En las secreciones bronquiales expectoradas, también se hallan enzimas, inmunoglobulinas, material celular (células epiteliales descamadas), macrófagos alveolares, leucocitos polimorfonucleares, cuya fragmentación libera pequeñas cantidades de ADN. La presencia del ión hidrógeno puede contribuir a las propiedades antimicrobianas de estos componentes y afectar el movimiento ciliar. Las cilias no pueden moverse con eficacia a un pH menor de 6,5. Se llega así a la conclusión que las propiedades biológicas y el significado de su actividad funcional dependen esencialmente de la constitución bioquímica del moco. Su particular conformación en las diferentes regiones, lo hace imprescindible en la fragmentación y lisis de las enzimas de origen celular y bacteriano, presentes en las secreciones. Si al moco se lo deja reposar a temperatura ambiente, al cabo de una hora, presenta un proceso de licuefacción, transformándose de una sustancia densa y viscosa a otra de estado líquido y fluída. Esto, está ligado a la acción de varias enzimas proteolíticas provenientes del plasma, o liberadas por la destrucción celular leucocitaria y fagocitosis o flora bacteriana. El contenido en enzimas proteolíticas del moco, es mayor en las secreciones purulentas. Además de enzimas, se hallan por ejemplo, láctico dehidrogenasa plasmática, aumentando sus cifras en algunas enfermedades pulmonares, por aumento de su difusión en plasma, siendo índice de evaluación objetiva de inflamación. En condiciones normales, estas enzimas proteolíticas, son neutralizadas por una serie de enzimas de acción antiproteolítica, presentes en el plasma.3
MODIFICACIONES EN EL CURSO DE LAS BRONCONEUMOPATÍAS La composición proteica y enzimática, se humidifica notablemente como consecuencia de los más diversos estímulos sobre la mucosa, con inmediata repercusión sobre los mecanismos de defensa respiratorios. Sensibles variaciones cuantitativas y cualitativas, resguardan a las proteínas plasmáticas y si es necesario las defienden de las secreciones, por un simple proceso de trasudación, ligado a vasodilatación y edema local. Normalmente no hay secreciones. Sólo existen cantidades de albúmina y de IgAs acompañada de otras fracciones proteicas del grupo de las a o b globulinas. En caso de flogosis, actúan en su colaboración en cantidades mayores, no sólo atravesando la mucosa: la albúmina y fracciones de bajo peso molecular, sino también las más pesadas y complejas, como las macromoléculas de la fracción lipoproteica o IgM. La secreción producida por la mucosa, normalmente es reabsorbida por diversos lugares de la vía aérea. Ante inflamación crónica, ésta aumenta considerablemente y la difusión de sustancias proteicas es constante.
Es así, que la secreción abundante es eliminada al exterior por la expectoración, con gran pérdida de proteínas: broncorrrea perdedora de proteínas. Esta situación es semejante a la enteropatía perdedora de proteínas del sindrome nefrótico. La hipersecreción bronquial es característica de la mayor parte de las bronconeumopatías y enfermedades crónicas, siendo el elemento patogénico fundamental para su progresión, ya que modifica el mecanismo de depuración de las vías aéreas, alterando la normal actividad mucociliar y obstruyendo bronquio y bronquíolo.2
FIBROSIS QUÍSTICA La Fibrosis Quística (FQ) no representa un simple o preciso defecto relacionado a las defensas respiratorias del huésped, pero si es una combinación de daños severos de los mismos más una pobre función mucociliar. Su problema básico radica en las alteraciones del transporte del ión cloro por células epiteliales ciliadas y glandulares a través del organismo del huésped afectado, contribuyendo a una composición anormal de las secreciones externas.4-5 Son múltiples las causas que llevan a un clearance mucociliar inadecuado, colonización bacteriana excesiva e infección de las vías aéreas con consecuente desarrollo de bronquiectasias. Aunque no se ha detectado una sustancia específica en sangre o secreciones de pacientes con FQ que inhiban el batido ciliar, es posible que ciertas endotoxinas o pigmentos elaborados por bacterias como la pseudomona, puedan paralizar parcialmente la acción ciliar.6 Probablemente las secreciones purulentas y viscosas de las vías aéreas contribuyan a enlentecer la actividad ciliar, favoreciendo su estancamiento. No se han detectado defectos en la ultraestructura de los microtubulos ciliares como sucede en los sindromes de disquinesia ciliar. La FQ es una enfermedad genética de la infancia o el joven. Sin embargo cada vez más es diagnosticada a edades tardías, adolescentes, adultos jóvenes y ocasionalmente individuos que superan los 30 y 40 años.7-8-9 En los adultos la enfermedad afectaría en forma primaria las vías respiratorias y son menos obvios los signos gastrointestinales de malabsorción y crecimiento deficiente característicos de la infancia. 10-11 La disminución de secreciones exócrinas del páncreas puede ser compensada por reemplazo oral de estas enzimas, controlando así los problemas gastrointestinales y hepáticos. Sin embargo, las infecciones recurrentes del tracto respiratorio incluyendo sinusitis y otitis media así como los episodios de bronquitis y neumonías son el pesar de la mayoría de los pacientes con FQ. Algunas de las enfermedades que padecen crónicamente son las bronquiectasias generalizadas con secreciones mucosas copiosas y tenaces, la colonización persistente con cepas de Pseudomonas aeruginosa (12) bronquitis por otros patógenos microbianos (virus, bacterias como el Staphilococcus pneumoniae y la Escherichia coli , ocasionalmente hongos como el Aspergillus, pobre función de las opsoninas IgG en el pulmón, enfermedad obstructiva progresiva de las vías aéreas, hemoptisis y falla respiratoria. Un inexorable ciclo de progresivas infecciones pulmonares se desarrollan y toda la experiencia médica es necesaria para realizar un uso racional de los antibióticos En estos casos la posibilidad de trasplante pulmonar debe analizarse 13 y posiblemente en un futuro cercano el uso de las terapias génicas para corregir el defecto celular en los canales del cloro sea una realidad.
d- Mecanismo mucociliar En el momento de la excreción, el moco bronquial tiene las características de un fluido seroso. El batido ciliar y la progresiva deshidratación producida por la corriente aérea, distienden uniformemente el tapete mucoso y convierten la parte más superficial, en una zona más consistente y espesa. El aparato mucociliar está formado por innumerables cilios que salen de la superficie de las células epiteliales columnares seudoestratificadas. Cada célula ciliada, contiene alrededor de 200 a 300 cilias que se mueven a 300 a 800 oscilaciones por minuto, disminuyendo progresivamente hacia las partes distales del ár bol traqueobronquial.14 La tasa de velocidad más baja se halla en las vías medias y su alteración a este nivel puede conducir al estancamiento de secreciones y predisposición a padecer infecciones locales, posiblemente contribuyendo al desarrollo de bronquiectasias en esa parte de las vías aéreas.15
Su movimiento consiste en un desplazamiento efectivo y un desplazamiento de recuperación, los cuales sincronizan con los movimientos de las cilias de las células vecinas, que producen una onda metacrónica. Los cilios, se encuentran normalmente en un baño de líquido claro seroso, de baja viscosidad, donde se agitan e impulsan al moco. Este, sobrenada en la superficie del líquido. El componente elástico de las secreciones mucosas no interfiere el fluir del manto mucoso. Sin embargo, en las bronconeumopatías crónicas, la resistencia viscoelástica aumenta y la rítmica acción ciliar alarga su extensión. El transporte mucoso normal, no es sinómino de actividad ciliar normal. Los cambios en la viscosidad, pH y cantidad de secreciones, pueden llevar a reducción o interrupción completa del transporte, a pesar de una motilidad ciliar normal. El defecto en la ultraestructura de las cilias respiratorias que altera o evita la motilidad, predispone a las infecciones crónicas y recurrentes en múltiples sitios a lo largo del tracto respiratorio así como el desarrollo de bronquiectasias.
ALTERACIONES CONGÉNITAS DEL MOVIMIENTO CILIAR Los sujetos con Sindrome de Kartagener (situs inversus, sinusitis crónica y bronquiectasias) presentan una alteración en la s ecreción bronquial por notable reducción de la velocidad del transporte mucoso.
Figura N° 6: Niño sexo masculino cuya Rx de tóraxdemuestra una dextrocardia en un Sindrome de Kartagener. Probablemente, en ellos, el transporte mucociliar sea demasiado lento o ausente por una alteración de la actividad ciliar, sólo compensada parcialmente por la tos. Además, en ellos se observa inmovilidad de la célula espermática, ante la falta congénita de un brazo de dineína, en el exterior del filamento del espermatozoide. Se transmite de forma autosómica recesiva y los estudios de estos individuos y sus familiares, indican una alteración congénita en la flexión y torsión de la cilia, orientada irregularm ente. El batido ciliar, en el embrión, tiene una precisa dirección y es responsable de la orientación visceral durante la diferenciación de la célula epitelial ciliada. Como consecuencia de esto, aparece situs inversus visceral. Por dicho motivo, la alteración del movimiento ciliar como del espermatozoide, proponen el término de Síndrome de Inmovilidad Ciliar, para indicar un síndrome caracterizado por esterilidad masculina e infección crónica de la vía respiratoria.2-3
2- Mecanismos Humorales de depuración biológica En las secreciones bronquiales, también se encuentran sustancias antimicrobianas específicas y biológicamente activas, necesarias para la protección de la vía aérea contra bacterias y virus.
a- a1- Antitripsina: Globulina de 54 PM, presente en suero, secreciones bronquiales, orina, leche, cuya migración electroforética está dentro del grupo de las a-proteínas. Su actividad biológica en suero es la inhibición de proteasas específicas de origen leucocitario y bacteriano. La actividad antiproteolítica de la a-1 antitripsina, también inactiva a la quimiotripsina, calicreína, plasmina, elastasas y otras proteínas celulares y bacterianas.
ENFISMEMA PULMONAR Y DÉFICIT DE a-1ANTITRIPSINA Las proteasas endógenas provenientes de leucocitos y macrófagos alveolares, ricos en enzimas lisosomales, son responsables del enfisema panacinoso, que se caracteriza por afectar sujetos jóvenes, sin antecedentes de proceso infecciosos bronquial. Estos, son los llamados grupo PP (Pink Puffer) o tipo A (Alveolar). Aquí el déficit de inhibición proteolítica provoca daño pulmonar por la destrucción de elementos ricos en enzimas proteolíticas como linfocitos y macrófagos alveolares. Las proteasas exógenas (bacterianas) son importantes en la formación del enfisema centrolobulillar, que se acompaña de bronquitis crónica, edad avanzada y constitución pletórica. Estos pertenecen al grupo de los BB (Blue Bloater) o B (bronquítico). Aquí el déficit enzimático es de mayor importancia, ya que la elevada cantidad de enzimas bacterianas, por infecciones recidivantes, son capaces de dañar lenta pero progresivamente las estructuras pulmonares. Como consecuencia del déficit de inhibición proteolítica, se produce una digestión enzimática de la estructura alveolar, con destrucción del septum alveolar intralveolar e hiperinsuflación enfisematosa.
b-Lactoferrina Proteína presente en el moco, leche, saliva, vesícula seminal, mucosa endometrial. Ausente en el suero, posee capacidad de vehiculizar al hierro. Ejerce un efecto bacteriostático (al competir con el Fe) sobre los microorganismos dependientes del Fe como el Staphylococcus aureus. Es interesante el hallazgo de la lactoferrina en el interior de los gránulos de los leucocitos neutrófilos, en los estadíos de promielocito , junto a la lisozima, fosfatasa alcalina y algunas proteínas catiónicas con propiedades bactericidas. Los estudios por inmunofluorescencia, precisaron su síntesis a nivel del epitelio glandular. Por varios aspectos (peso molecular y capacidad quelante), la transferrina sérica y la lactoferrina son semejantes. La diferencia radica en que el complejo lactoferrina-Fe es más estable que el transferrina -Fe a pH ácido. Esto es de poca importancia en condiciones fisiológicas, pero sí de gran valor ante la inflamación, donde el pH del tejido disminuye. Ambas intervienen en el metabolismo del hierro con funciones de transporte, participando en la absorción del metal a nivel de la mucosa intestinal y su conducción a la célula eritropoyética.
ROL DE LA LACTOFERRINA EN LA BRONCONEUMOPATÍA CRÓNICA Ante la inflamación crónica, se produce una disminución del hierro circulante y paralelo acúmulo del metal en el tejido inflamatorio y sistema reticulohistiocitario. La hiposideremia descripta en los procesos inflamatorios, proviene del depósito de buena parte del hierro circulante en el tejido. Esto determina el acúmulo de leucocitos que liberan la lactoferrina en ellos contenida. A pH ácido, el hierro que normalmente es vehiculizado por la transferrina, lo transporta la lactoferrina, la cual, englobada dentro d el macrófago, acumula hierro como ferritina. Así el hierro es reutilizado en el catabolismo proteico y permanece invariable.
El significado de este aspecto del metabolismo del hierro a nivel de la mucosa bronquial, tiene relación con la hiposideremia del metabolismo bacteriano. El agregado de lactoferrina al cultivo de Staphylococcus aureus o de Pseudomonas aeruginosa, inhibe el crecimiento bacteriano, al hacer desaparecer al hierro del medio de cultivo, siendo éste necesario para la reproducción bacteriana. Es así, que la lactoferrina posee un efecto bacteriostático, privando a muchos gérmenes del hierro necesario para su metabolismo.
c-Lisozima Se halla en escasa cantidad en plasma y otras secreciones como leche (500 mg%), lágrimas (7mg%), saliva (200 mg%) orina de pacientes con leucemia monocítica, leucocitos neutrófilos y macrófagos alveolares (2-4 g/106 células) De 14 PM, la encontrada en las secreciones bronquiales posee dos orígenes: el macrófago alveolar y el acino glandular. Su acción sólo se manifiesta sobre bacterias fagocitadas. Luego de la formación del fagosoma, la lisozima baña el fagolisosoma y en un ambiente rico en hidrolasas, ingiere el substrato específico, contenido en la pared celular. Este es el mecanismo que efectúa sobre el bacilo tuberculoso, asociado a otros factores macrofágicos. La lisozima, no solo hidroliza a los mucopolisacáridos de las paredes de las células bacterianas (Gram+) sino que también complementa la acción lítica del complemento. Cuando por inhibición con antisueros específicos se logra eliminar la lisozima del suero , se ve reducida la acción lítica del complemento sobre la cepa bacteriana, mientras que el agregado de la misma, retorna al suero a su actividad normal La lisozima, se suma a la acción del anticuerpo IgAs y el macrófago alveolar inactivo también la produce de forma contínua y constante, independiente de estimulación.
d-Calicreínas Importante mediador químico de todo proceso inflamatorio, por sus propiedades vasoactivas, que produce vasodilatación, exudación y leucocitosis. Este mecanismo sobre la musculatura lisa bronquial lleva a la broncoconstricción. La quinina presente en el plasma, como su precursor inactivo se divide en dos tipos: Calicreína I (Bradiquinina) Calicreína II La bradiquinina es un mediador importante en la inflamación, provocando vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y diapédesis leucocitaria. Su liberación es posible gracias a la intervención de la calicreína, enzima proteolítica presente en el plasma, leucocito neutrófilo y tejido bronquial. La calicreína, a nivel de la mucosa bronquial, ante el arribo de sustancias extrañas, determina la activación del factor XII de la coagulación, sensible a este tipo de respuesta. Este factor activado, actúa sobre el factor XI y sobre el mismo plasminógeno, provocando estimulación de la plasmina, que lleva a la liberación de pequeños fragmentos polipeptídicos de bajo peso molecular, eficaces en la activación de la calicreína.
Mecanismos inmunológicos de defensa pulmonar Cuando los agentes infecciosos, en particular las bacterias, eluden las barreras físicas o mecánicas de defensa pulmonar descriptas y son depositas en vías aéreas terminales y alvéolo (partículas con tamaño entre 0,5 y 0,3 micrones) se ponen en juego otro g rupo de factores. Ellos incluyen los fosfolípidos del surfactante y proteínas (inmunoglobulinas y factores del complemento) del revestimiento alveolar y células fagocíticas como el macrófago alveolar y los polimorfonucleares (PMN) neutrófilos. Anatómicamente, la estructura pulmonar cambia a nivel de bronquíolos respiratorios. En las unidades terminales (ductus alveolar y alvéolo) no están presentes el epitelio ciliado y las células mucosecretantes. Por lo tanto, no existe el clearance mucociliar y la tos no es efectiva para barrer con el material a nivel alveolar. Es por ello, que el clearance microbiano y la remoción de otros antígenos a nivel aveolar dependen enteramente de la inmunidad humoral y celular.
Funcionalmente, la porción de vías aéreas desde bronquíolos respiratorios hasta el avéolo son consideradas como parte del tracto respiratorio inferior. Si realizamos un lavado broncoalveolar (LBA), la recuperación de células alveolares, en un no fumador, es de 15 millones de c élulas, dependiendo del volúmen instilado y el recuperado por el lavado. La viabilidad celular es excelente y la mayoría de las células corresponden a macrófagos.
Figura N°7: Ejemplo de macrófagos en el LBA de individuo no fumador. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. (Observación Dra. L. Castro Zorrilla)
Aumento
1000x)
Figura N°8: Ejemplo de macrófagos con importantes alteraciones en la relación núcleo/citoplasma y pigmentos antracóticos intracitoplasmáticos, en el LBA de un individuo fumador de 40 cigarrillos diarios. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
Los PMN son raros así como los eritrocitos. Los linfocitos, son un 10% de células recuperadas.16-17-18
Figura N°9: Ejemplo de linfocitos en el LBA de paciente con tuberculosis pulmonar. Linfocitosis del 30%. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) .(Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
Utilizando marcadores con anticuerpos monoclonales específicos, la mayoría de ellos son linfocitos T (LT), y dentro de ellos LTCD4+, con un menor porcentaje de los LTCD8+. La relación CD4+/CD8+ es de 1.5 en vías aéreas, casi el mismo cociente que el hallado en sangre periférica. Cerca del 7% de los LT totales corresponden a las células NK y el 5% a linfocitos B o células plasmáticas. Si una bacteria de pequeño tamaño se deposita en el alvéolo, puede encontrarse con tres componentes que tratarán de inactivarlo y fagocitarlo. Primero el surfactante, secretado por los neumonocitos tipo II, con capacidad antibacteriana contra staphilococcus y ciertas cepas de Gram-. 19 Segundo, las inmunoglobulinas, especialmente la clase IgG y en menor concentración, formas monoméricas y secretorias de IgA con actividad anticuerpo opsonizante contra las bacterias. Tercero, los componentes del complemento, especialmente el Factor B properdina, que interactúa con la bacteria y deesencadena la vía alterna del complemento. Una o todas estas posibilidades, pueden preparar a la bacteria para su posterior ingestión por el macrófago alveolar 20 o en algunos casos, el complemento activado, logra lisarla directamente. Cuando la bacteria es opsonizada, la fagocitosis es diez veces superior. Sin embargo, la IgG parece ser la única sustancia capaz de mejorar selectivamente la fagocitosis macrofágica, aunque hay evidencias de que el complemento pueda actuar coordinado con la IgG, mejorando o amplificando el proceso. Una vez que la fagocitosis ha ocurrido, el macrófago alveolar está en condiciones de inactivar al microorganismo. Mientras que los PMN pueden ingerir y matar una bacteria, con su combinación de sistemas antimicrobianos (anión superóxido, mieloperoxidasas) este proceso es menos conocido en los macrófagos.20 Hay células tisulares de vida prolongada que pueden sobrevivir meses y conservar en su memoria el primer contacto para actuar ante posteriores desafíos bacterianos. Las células son móviles y pueden migrar rápidamente hacia otro alvéolo a través de los poros de Kohn o moverse hacia áreas proximales del tracto respiratorio alcanzado la zona de las células mucociliares logrando su eliminación del pulmón. Mientras tanto, los macrófagos pueden ganar terreno, llegando a los linfáticos pulmonares y nódulos linfáticos regionales.
Esta llegada al sistema linfático es importante para iniciar la respuesta inmune celular. Indudablemente los macrófagos son el instrumento para degradar el material antigénico y presentarlo a los linfocitos T específicos en estos nódulos. De esta forma se hace evidente el rol inmune efector de los macrófagos que va más allá de la tradicional función fagocitaria. 20-21-22 El macrófago normalmente inactiva microorganismos desarrollando el huésped un excepcional método de vigilancia. Bajo estas circunstancias, las enfermedades infecciosas del pulmón nunca se desarrollarían. Sin embargo, si importantes inóculos bacterianos alcanzan el tracto respiratorio inferior, o si ciertos microorganismos virulentos son inhalados, el sistema macrofágico puede sucumbir agobiado. En tales situaciones, el parénquima pulmonar monta una extensiva respuesta inflamatoria que se percibe como enfermedad clínica. En la radiología de tórax se observa un infiltrado pulmonar, y la respuesta inflamatoria desencadena forma parte de la reacción pulmonar. El macrófago alveolar es la única célula fagocítica residente normalmente en el alvéolo, siendo la primera línea de defensa del tracto respiratorio inferior. Las células de reserva, los PMN neutrófilos están muy cerca, pero localizados en el compartimento intravascular. A pesar de localizarse próximos a los espacios alveolares, los separan varios planos de tejido: el endotelio capilar, el espacio intersticial y el epitelio alveolar. Por lo tanto el movimiento de los granulocitos hacia el alvéolo, debe ser siempre una reacción dirigida desde el lado alveolar. Este, es el denominado mecanismo de “migración o quimiotaxis”. Finalmente, dos mecanismos de actividad quimiotáctica se ponen en juego durante la respuesta inflamatoria alveolar: la generación directa de factores quimiotácticos producidos por los microorganismos una vez que ingresan al alvéolo y la liberación de factores quimiotácticos producidos por el macrófago alveolar luego de la fagocitosis, amplificando la respuesta. 23-24-25-26-27-28-29 Estos mecanismos permiten reclutar fagocitos de forma secundaria, para colaborar en la contención microbiana. Una vez que los PMN y otros componentes del fluído edematoso han llenado el espacio alveolar, se produce en el pulmón la respuesta inflamatoria exudativa y la neumonía. Luego de una neumonía y dependiendo del éxito en la contención infecciosa, se produce la consodiladación y resolución del proceso. Sin embargo, menos se conoce acerca del proceso que pone fin a la respuesta inflamatoria e inicia la recuperación de una neumonía. La identificación de tales inhibidores y la potencial manipulación de ellos, es parte de la inmunofisiología pulmonar que aún está en investigación. Por lo tanto a nivel alveolar, las alteraciones de cualquiera de sus tres componentes de defensa del huésped pueden estar asociados con predisposición a las infecciones pulmonares: PMN neutrófilos, anticuerpos IgG opsonizantes y macrófago alveolar
ACCIÓN DE LOS PMN Y RESPUESTA INLFAMATORIA EN PULMÓN La compleja naturaleza de las defensas pulmonares del huésped en inmunosuprimidos no se conoce totalmente. Los efectos de las granulocitopenias y daño de la respuesta celular inflamatoria en el pulmón, se ha correlacionado con la mayor susceptibilidad a padecer una gran variedad de hongos y bacterias aerobias gram -. Tampoco se conoce exactamente sobre el impacto de la quimioterapia citóxica y la regeneración de las células epiteliales ciliadas o sobre la función ciliar, así como de la secreción local a lo largo de las vías aéreas, de la IgAs. La capacidad de montar una respuesta inflamatoria en pulmón es un importante mecanismo de defensa.30 Aunque diferentes clases de células fagocíticas participan, el PMN neutrófilo es el más numeroso y tal vez el más importante factor del huésped una vez que la respuesta inflamatoria se ha desencadenado. Normalmente el pulmón contiene PMN secuestrados en áreas intersticiales y marginales de los capilares. 31 Los pulmones también tienen listo el acceso al pool de granulocitos circulantes. Considerando que varios estímulos y factores quimiotácticos pueden atraer a los PMN neutrófilos al alvéolo y vías aéreas, se asume que un suplemento de PMN neutrófilos existe para soportar los requerimientos de una reacción inflamatoria local. Pacientes con leucopenia producida por quimioterapia antineoplásica u otras formas de inmunosupresión, básicamente tienen insuficiente reserva de la función en médula ósea para soportar un pool marginal adecuado de células blancas periféricas. Infecciones por lo tanto bacterianas o micóticas son frecuentes como causa de muerte en estos pacientes.
Si bien la marginación es un estado de reposo de estos fagocitos de vida corta, las celulas marginales permanecen en constante equilibrio con células circulantes. Los mecanismos de marginación de los PMN y adherencia al endotelio vascular es un mecanismo últimamente muy bien estudiado y numerosas condiciones pueden alterarlo.32 La adherencia parece ser imprescindible previa a la diapédesis, o ingreso al tejido y es un paso vulnerable que puede interferir con la respuesta inflamatoria. Hay una variedad de agentes y condiciones que pueden disminuir la ad herencia de los PMN como el etanol, corticosteroides, aspirinas.33 Esto se ha observado en individuos alcoholizados quienes han perdido la conciencia y aspirado bacterias de orofaringe con el consecuente desarrollo de neumonías por pneumococo o klebsiella.
Figura N° 10: Ejemplo de neutrófilos en el LBA de un paciente con infiltrado pulmonar agudo debido a una neumonía por Streptococcus pneumoniae. Neutrofilia del 50%. (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
Además, otros factores depresores del huésped contribuyen al establecimiento de la infección como el estupor, éstasis y aumen to de secreciones bronquiales y pobre respuesta de la tos. Se ha comprobado que la pobre adherencia de los PMN atribuida a la ingesta aguda de etanol, puede dañar el proceso inflamatorio local en el pulmón y permitir la proliferación bacteriana.33 Por lo tanto hay que enfatizar que hay una variedad de motivos que dañan la respuesta de los PMN en la reacción inflamatoria. Los factores externos son importantes porque pueden causar insuficiente estímulo quimiotáctico para la migración.
DISFUNCIÓN DE IgG Las anormalidades cuantitativas y cualitativas de IgG están claramente asociadas a la infección. La Inmunodefciencia Común Variable es una de las formas más frecuente de inmunodeficiencia 34 y forma parte de un grupo de severas inmunodeficiencias .El marcador más importante es la disminución de la concentración de todas o algunas de las inmunoglobulinas séricas, especialmente la IgG. La respuesta de anticuerpos y en algunos pacientes la inmunidad celular también está disminuída. Además, se detectan una gran variedad de fenómenos autoinmunes.
No todas estas inmunodeficiencias son estrictamente familiares o de la infancia, como la agamaglobulinemia ligada al X. Algunas son esporádicas, aparentemente no familiares, que hacen dudar sobre su origen pr obablemente adquirido. En ellas son comunes las infecciones del tracto respiratorio (neumonías y sinusitis) así como otitis media e infecciones gastrointestinales por Giardia lamblia.
Figura N° 11: Paciente de sexo femenino de 25 años de edad, con antecedente de hipogammaglobulinemia, cuya Rx de tórax demuestra un infiltrado pulmonar agudo correspondiente a una neumonía por Streptococcus pneumoniae.
Las infecciones por bacterias capsuladas que necesitan de anticuerpos opsonizantes para efectivizar la fagocitosis también so n de alta frecuencia. Su inicio es peculiar ya que pueden hacerlo de forma más tardía hasta cuarta o sexta década de la vida, aparentemente de forma abrupta, o de forma intermitente con remisiones espontáneas. La deficiencia de inmunoglobulinas y la predisposición a infecciones respiratorias se ha mostrado en forma más compleja cuando el déficit de subclases de IgG es el responsable. 35 También el déficit selectivo de IgA se ha asociado a predisposición a infecciones respiratorias recurrentes y bronquiectasias, enfermedades autoinmunes y alérgicas y sindromes de malabsorción. Una franca deficiencia de subclases de IgG2 y IgG4 se ha asociado a infecciones recurentes sinusopulmonares con incapacidad para generar anticuerpos específicos a pesar de valores normales de las otras subclases.36
IGA SECRETORIA Luego de la identificación de diferentes clases de inmunoglobulinas, se verificó que la principal en las secreciones era la IgA. Por inmunofluorescencia, se demostró que las células plasmáticas productoras de IgA, son numerosas y están situadas en la lámina propia de las vías respiratorias, alrededor de las glándulas bronquiales. Hay menor número de ellas en porciones distales y rara vez se hallan en las paredes alveolares. La IgAs de PM 385, se encuentra en secreciones. Posee diferencias estructurales inmunológicas y biológicas que las distinguen de la encontrada en suero. En el esputo, tiene forma de dímeros enlazados por la cadena “J”, junto al componente secretor que se sintetiza a nivel epitelial. La IgA representa la clase de inmunoglobulina más frecuente en secreciones bronquiales por dos mecanismos: una porción (monomérica) que llega a las secreciones por difusión del plasma, e influenciada por fenómenos de vasodilatación y edema local; la segunda, por mecanismos de síntesis selectiva local, ligados a la actividad de la célula plasmática y de los islotes linfoplasmocitarios presentes en la submucosa bronquial.
Ante un déficit selectivo y congénito de IgA, el componente secretor se encuentra libre en secreciones. También pequeñas cantidades de ese componente secretor se hallan en glándula sudorípara, timo y paratiroides.
IMPORTANCIA FUNCIONAL La IgAs presenta una actividad demostrable contra bacterias, virus y toxinas. Es un anticuerpo opsonizante de menor eficacia que la IgG. No activa el complemento por vía clásica. Sin embargo los agregados de IgA activarían la vía alterna. No obstante, la IgAs en presencia de lisozima y complemento produce bacteriolisis. Su principal acción es bloquear la adherencia bacteriana a las mucosas e impedir la colonización. El Antígeno ligado a la IgA es transportado con menor facilidad a través de la mucosa. Esto explicaría parte de las discrepancias entre la falta de efectos antimicrobianos in vitro y su manifiesta importancia in vivo. La IgAs es resistente a la acción proteolítica de enzimas, en el sistema gastrointestinal y permite la actividad de IgAs en presencia de esputo purulento, que contenga enzimas proteolíticas de granulocitos destruídos. Se ha demostrado que puede ser estimulada localmente por inoculaciones intranasales de varios virus respiratorios. Esta inmunidad protectora producida por inmunización nasal, se relaciona con valores de IgAs, más que con los séricos de IgA o G. Pero su respuesta anamnésica es de corta duración haciendo necesaria la inmunización por esta vía de forma repetida. Se han identificado anticuerpos secretorios a cierto Ag de pared celular del Haemóphilus influenzae y Pseudomona aeruginosa.
SIGNIFICADO BIOLÓGICO DE LA IGAs EN NEUMONOLOGÍA Su estructura compleja dimérica (cuatro cadenas pesadas, cuatro cadenas livianas, unidas a un fragmento polipeptidico J y componente secretor), confieren a la molécula una gran resistencia a la acción de enzimas proteolíticas presentes en las secreciones externas como tripsina y quimiotripsina, respecto a la IgA monomérica y polimérica. La menor susceptibilidad a la proteólisis enzimática de la IgA sérica se debe a la estructura del fragmento Fc que posee la IgAs ya que la resistencia está relacionada al fragmento secretor y configuración polimérica de la IgAs. Su rol biológico en vías aéreas superiores es de gran importancia, actuando en:
Infecciones virales: aumentando sus niveles en caso de infección viral de las vías aéreas respiratorias. La IgA limita la infección viral, en la puerta de entrada de ingreso del virus (mucosa respiratoria), impidiendo la difusión hemática. La inmunización vía nasal, produce anticuerpos de tipo IgA local, sin respuesta sistémica apreciable y viceversa, la inmunización parenteral provoca producción de anticuerpos sistémicos, sin visualizar síntesis de anticuerpos en secreciones. El anticuerpo producido localmente a nivel respiratorio, es importante en la re sistencia a la infección viral experimental por Mixovirus e Inlfuenza. Como conclusión, la acción más eficaz de la IgAs es prevenir la colonización viral sobre el epitelio de la mucosa bronquial.
Infecciones bacterianas: la inmunidad de superficie potenciaría el mecanismo de defensa del organismo. Hay gran resistencia de las vías aéreas respiratorias contra infecciones locales por pneumococo, estáfilococo y menigococo. La IgAs inhibe la adhesividad bacteriana a la superficie mucosa y facilita la fagocitosis macrofágica.
Organización fibrilar del moco : en las vías respiratorias, la integridad del tapete mucoso y las caterísticas viscoelásticas de la secreción, son indispensables para la eficacia de la depuración mecánica de la partícula inhalada. Alteraciones físico-químicas del moco, obstrucción del bronquio y del bronquiolo contribuyen a la sobreinfección bacteriana y viral.
Algunas proteínas ricas en uniones disulfúricas (IgAs) son indispensables en la organización fibrilar del moco. La profunda alteración física del moco, produce una reducción en la capacidad de defensa mecánica y como consecuencia, mayor facilidad a la penetración de sustancias exógenas.
Neutralización de Ag exógenos: una de las actividades biológicas de mayor relieve de la IgAs consiste en limitar la absorción de sustancias con propiedades antigénicas a nivel de la mucosa.
DÉFICIT SELECTIVO DE IgAs Y PATOLOGÍA PULMONAR El déficit de IgA sérica puede ser de dos tipos: a) Concomitente a un déficit de otras fracciones globulínicas, constituyendo un sindrome disgamaglobulinémico, donde es frecuente observar una gran susceptibilidad a las infecciones respiratorias. b) Déficit de IgA en forma selectiva. Puede ser total (niveles inferiores a los 5 mg%) o parcial (entre 5 y 80 mg%) teniendo como valores normales en suero: 80-240 mg%. Este déficit, se puede encontrar en población sana con una frecuencia de 1:500 a 1:700 individuos, condicionado por la edad considerada. Se ha visto con frecuencia la asociación del déficit selectivo de IgA secretoria con infecciones recurrentes, especialmente de vías respiratorias. También se observa un reemplazo funcional por las otras inmunoglobulinas, en particular la IgM, con significado biológico en la protección de la superficie mucosa. Estos individuos a pesar de demostrar una aparente ausencia de enfermedad, tienen gran susceptibilidad a afecciones inflamatorias de vías aéreas superiores, rinitis, tos, faringotraqueítis , etc .Es probable que para que se manifieste clínicamente, sea necesario la concomitancia de otros factores exógenos. La cantidad de IgA secretoria (IgAs) es cerca del 10% del total de proteínas medida halladas en el fluido de lavado nasal y parotídeo y cerca del 5% de las proteínas en el LBA.35 El 90% de la IgA de secreciones externas, incluyendo aquellas del tracto respiratorio, tienen forma de dímero. En contraste, la IgA sérica es principalmente monérica y una pequeña cantidad existe como polimérica.36 Delacroix y colaboradores37 midió las proporciones relativas de IgA1 y IgA2 en suero y una variedad de secreciones externas. En las secreciones bronquiales cerca del 33% de la IgA es la variedad IgA2.34 La IgAs está presente en altas concentraciones en las vías aéreas superiores pero disminuye su concentración relativa en las porciones distales del pulmón.. La molécula de IgAs, si bien posee una resistencia intrínseca a la degradación proteolítica, posiblemente conferida por el componente secretor, que le otorga una configuración terciaria, se han observado gran cantidad de bacterias patógenas comunes con capacidad para elaborar proteasas anti IgA y destruirla.38 Esto explica por qué ciertas bacterias, colonizan vías aéreas de sujetos con bronquitis crónica (39). El Streptococcus pneumoniae y el Haemophilus influenzae son los patógenos bacterianos más comunes responsables de las infecciones del tracto respiratorio tanto en individos sanos como en aquellos con enfermedades crónicas del pulmón.39 Según Mulks y colaboradores40, analizando 36 cepas de Streptococcus pneumoniae y 62 de Haemophilus inlfuenzae se hallaron valores de IgA proteasa de 100 y 98% respectivamente por cada bacteria. Se han detectado enzimas proteasas específicas solo en Streptococcus pneumoniae, y sabguis, Haemophilus influenzae, dos cepas patógenas de Neisseria: menigitidis y gonorrhea . La Pseudomona aeruginosa es un habitante no frecuente de orofaringe y tracto genital tal vez justamente porque puede destruir o inactivar la actividad de IgAs en mucosa. La IgAs parece poseer cierta resistencia intrínseca o actividad anticuerpo neutralizante antiproteasa, proveyendo un balance entre el huésped.
MACRÓFAGO ALVEOLAR Tradicionalmente el macrófago, ha sido considerado la única célula eficientemente fagocítica que barre la superficie alveolar, creando un frente de defensa contra partículas inhaladas y microbios, al que últimamente se le ha agr egado un rol como célula efectora.22-41 El macrófago puede modular la actividad de otras respuestas inflamatorias e inmunes a través de la presentación del antígeno a los LT y la consecuente liberación de citoquinas.36-42 Estas acciones efectoras pueden resumirse diciendo que el macrófago produce una gran variedad de sustancias (más de 60 41) las cuales incluyen fracciones del complemento, factores quimiotácticos que promueven el movimiento de los PMN 25-26-27-28 y quimiotaxis de linfocitos, factores activadores de plaquetas, factores de crecimiento para fibroblastos y leucotrienos provenientes del mecanismo de la lipooxigenasa y metabolismos del ácido araquidónico. 43 Por lo tanto, es posible que el macrófago alveolar posea doble función: la fagocitosis y célula inmune efectora. Es difícil hallar defectos específicos en la función del macrófago alveolar que predispongan a infecciones respiratorias en individuos inmunocomprometidos. Estas células son de vida prolongada (meses o años) y pueden responder a diferentes tipos de antígenos que son ingeridos y degradados de forma intracelular, en contraste con los PMN de vida corta. Los estudios efectuados en pacientes con leucemia monocítica y monocitopenia producida por el tratamiento, no demostraron disminución del número de macrófagos por lo que la ausencia de su precursor a nivel circulante, no causa depleción a nivel pulmonar.44-45 En enfermedades pulmonares como la proteinosis alveolar que se caracteriza por un exudado lipoproteico en espacios aéreos terminales, las infecciones más frecuentes son producidas por microorganismos inusuales como la Nocardia donde se han postulado defectos en el clearance mucociliar como en la fagocitosis. Al recuperar los macrófagos de estos pacientes a través del LBA, se los ha observado repletos de inclusiones lipídicas con pobre adherencia al vidrio y actividad quimiotáctica. Más aún, estos macrófagos podían ingerir hongos normalmente pero la actividad asesina estaba disminuída.46-47 Sin embargo, se sabe que los macrófagos son intrínsecamente normales, pero la ingesta de gran cantidad de material lipídico del medio alveolar que llena sus citoplasmas hace menos adecuada la acción lisozómica. Por lo tanto, la disminución de actividad asesina lisozómica es aquí un defecto adquirido. Similarmente, la carga celular de lípidos afecta la adherencia y movilidad del macrófago. Como ya se mencionó, los pacientes con fibrosis quistica tienen dificultad con la eliminación de gérmenes pulmonares, especialmente con la Psedumona aeruginosa. La pregunta sobre el defecto en la función fagocítica en el pulmón ha sido extensivamente debatida. Hay estudios que demuestran11 analizando la integridad del macrófago alveolar recuperado de pulmones de pacientes con FQ, todos ellos con pseudomona, que estos macrófagos eran semejantes a los macrófagos normales y podían fagocitar normalmente a la psedumona y al staphilococcus, pero otros problemas externos (defectos de opsoninas u otros factores inhibitorios6 que alteraban la función normal del macrófago) podían hallarse como causa. Hay otras dos facetas de la actividad fagocítica y función microbicida del macrófago que deben ser exploradas: la afinidad de ciertos microorganismos por las células monolito-macrófago y la posibilidad de defectos adquiridos en la función macrofágica. Hay un grupo de microbios que parecen estar adaptados a sobrevivir dentro del macrófago y su contaminación o erradicación puede ser dificultosa por fagocitosis. Obviamente, algunos de ellos no están vinculados a infecciones respirartorias pulmonares pero alteran a los macrófagos tisulares en otros órganos. La red de macrófagos tisulares dentro del sistema reticuloendotelial es extensa y representa macrófagos especializados en distintas localizaciones: células de Küpffer en hígado, células de Langerhans en piel, macrófagos peritoneales, macrófagos alveolares y osteoclastos en hueso. El precursor común es el monocito sanguíneo. Los macrófagos son considerados la primera línea de defensa contra parásitos intracelulares facultativos y obligados como por ejemplo el Mycobacterium tuberculosis y leprae. Si bien los macrófagos pueden ingerir estos organismos y la hipersensibilidad retardada y la inmunidad mediada por células del individuo funcionar correctamente, estos bacilos no son totalmente eliminados y pueden sobrevivir dentro de ellos.
NEUMONÍAS QUE REFLEJAN INADECUADA INMUNIDAD CELULAR Hay dos causas importantes de infecciones respiratorias que aparecen cuando el eje linfocito macrófago no puede generar una apropiada función inmune efectora mediada por células. Esto se hace particularmente evidente cuando el microorganismo reside en el macrófago como organismo intracelular facultativo. La infección por Legionella demuestra un problema de defensa del huésped que solo existe cuando el macrófago es activado por el microorganismo ya fagocitado. El otro ejemplo, en pacientes con SIDA es la infección por Pneumocystis carinii , que refleja la ausencia de aparato inmune, de TCD4+ y disbalance de células supresoras, con una red efectora que los macrófagos no pueden activar suficientemente.48, 49, 50, 51, 52
Figura N°12: Ejemplo de abundantes trofozoítos formando una nube con
puntillado eosinofílico, rodeada de macrófagos en el LBA de paciente con neumonía por Pneumocystis carinii . (Coloración May-Grünwald-Giemsa. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
Figura N° 13: Ejemplo de acúmulo de elementos quísticos amarronados en el LBA de paciente con neumonía por por Pneumocystis carinii .
(Coloración: Gomori-Grocott / Metenamina de plata. Aumento 1000x) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
Figura N° 14: Ejemplo de acúmulo fluorescente verde manzana de elementos en forma de panal correspondiente a Pneumocystis carinii en el LBA de paciente con neumonía por Pneumocystis carinii .
(Técnica : inmunofluorescencia directa con anticuerpos monoclonales. Aumento : 400x ) (Observación Dra. L. Castro Zorrilla).
CONCLUSIONES La aparición de enfermedades infecciosas en el pulmón esta largamente determinada por el éxito o falla de los mecanismos de defensa pulmonar. Este complejo sistema es remarcadamente eficiente, considerando la frecuencia de los permanentes desafíos con microorganismos que se producen diariamente. Aunque una combinación de barreras mecánicas y sistema macrofágico efectivo termina con muchos de los antígenos que llegan al mismo pulmón, si la carga microbiana es extensa y virulenta, necesita de la r espuesta inflmatoria para un clearance perfecto. Para un mejor clearance en estas circunstancias, todos los componentes de la respuesta son necesarios funcionantes y coordinados. No solo deben estar presentes células efectoras, celulas respondedoras y mediadoras sino que su acción debe ser integrada. Además el desarrollo de una respuesta humoral puede aumentar el clearance bacteriano del tracto respiratorio bajo. Se deberá analizar en un futuro con más detalle los factores amplificadores e inhibidores de toda esta interacción célulamicroorganismo ya que la caracterización de estos factores reguladores podría ofrecer en el futuro nuevas posibilidades en el control clínico de las enfermedades pulmonares.
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