1
1.
Pendahuluan
Diabetes Melitus tipe 2 (DMT2) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik akibat kelainan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, gangguan kerja insulin/resistensi insulin, atau keduanya sehingga terjadi gangguan primer pada metabolisme karbohidrat dan gangguan sekunder pada metabolisme lemak dan protein (1). Di dunia, prevalensi DMT2 dari tahun ke tahun makin meningkat. Berdasarkan data WHO, prevalensi diabetes melitus tipe 2 (DMT2) di Indonesia akan meningkat 154% di tahun 2030 mendatang (2). DMT2 didahului oleh berbagai faktor risiko penyakit kardiovaskuler seperti kegemukan, hipertensi, dislipidemia yang pada dasarnya diawali oleh adanya resistensi insulin. Resistensi insulin banyak menarik perhatian akhir-akhir ini karena di samping mempunyai hubungan dengan DMT2, juga dengan angka kejadian penyakit kardiovaskuler, sehingga tindakan mencegah resistensi insulin melalui pencegahan kegemukan, hipertensi dan dislipidemia diharapkan dapat mencegah penyakit kardiovaskuler dan DMT2 (3). Oleh karena itu, diperlukan tindakan segera untuk menanggulangi prevalensi DM tipe 2 yang meningkat. Salah satu tindakan untuk menanggulangi hal tersebut adalah dengan memperbaiki resistensi insulin atau meningkatkan sensitivitas insulin pada pasien-pasien yang sudah mengalami tahap gula acak terganggu. Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang sangat besar dalam penurunan tekanan darah. Salah satu ARB yang mendapat perhatian dari banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Obat ini memang salah satu ikon bagi golongan ARB karena banyak diresepkan oleh para dokter. Selain itu, pada penelitian, Valsartan mempunyai pengaruh pada perbaikan resistensi insulin karena Valsartan merupakan Angiotensin II receptor blocker . Angiotensin II mempunyai efek menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada manusia, sehingga dengan memblok Renin-Angiotensin System System (RAS) akan terjadi peningkatan aliran al iran darah ke otot skeletal, sekaligus meningkatkan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Selain itu, melalui percobaan pada tikus, didapatkan bahwa Angiotensin II secara langsung menghambat sinyal insulin pada otot skeletal yang dapat dinetralkan dengan penggunaan ARB. Angiotensin II juga dapat meningkatkan jumlah adiposit yang resisten terhadap insulin. Oleh karena itu, dengan melakukan blok pada RAS, dapat menurunkan ukuran adiposit dan
memperbaiki fungsi adiposit (4). Berdasarkan
2
mekanisme kerja tersebut, Valsartan dapat berpengaruh terhadap perbaikan resistensi insulin sehingga Valsartan dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Makalah ini akan membahas mengenai penggunaan Valsartan sebagai salah satu cara untuk mengurangi prevalensi DM tipe 2 melalui peningkatan sensitivitas insulin.
2.
Farmasi-Farmakologi Valsartan
a.
Sifat fisiko-kimia dan rumus kimia Valsartan Valsartan memiliki rumus kimia N- valeryl- N[[2- (1H- tetrazol- 5-
yl)biphenyl- 4- yl] methyl] valine dan rumus empiris C 24H29 N5O3. Valsartan memiliki berat molekul 435,5 g/mol.
absorp Gambar 1. Struktur kimia Valsartan (Saydam dan Takka, 2007). Valsartan berwarna putih, berbentuk mikrokristal, dan memiliki titik lebur antara 105 – 1100C. Valsartan stabil jika disimpan dalam kondisi kering. Koefisien partisi P Valsartan adalah 0,033, menunjukkan bahwa senyawa tersebut bersifat hidrofilik pada pH fisiologis. Kelarutan Valsartan meningkat dan lipofilisitas Valsartan menurun pada pH 4 – 8 sehingga pH traktus gastrointestinal akan mempengaruhi absorpsi dari Valsartan. Berdasarkan Biopharmaceutics Classification System (BCS) dan Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS), Valsartan termasuk Obat Kelas III dengan permeabilitas yang rendah, metabolisme yang buruk, dan kelarutan yang tinggi. Valsartan larut dalam air bersuhu 250C (5). b.
Farmasi umum Valsartan Valsartan terdapat dalam sediaan tablet salut selaput 80 mg. Dosis Valsartan
untuk hipertensi adalah 1 x 80 mg dan dapat ditingkatkan sampai 160 mg. Pada gagal
3
jantung, untuk dosis awal 2 x 40 mg sehari, dapat ditingkatkan menjadi 2 x 80 mg sehari dan 160 mg. Dosis awal untuk paska infark miokard akut adalah 2 x 20 mg sehari, dapat ditingkatkan menjadi 2 x 40 mg, 80 mg, 160 mg sehari c.
(6)
.
Farmakologi umum Salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang sangat besar dalam
penurunan tekanan darah adalah ARB. Salah satu ARB yang mendapat perhatian dari banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Obat ini memang salah satu ikon bagi golongan ARB karena banyak diresepkan oleh para dokter. Berdasarkan hasil studi Val-Systl , penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang diberikan Valsartan setara amlodipin. Sementara bila ditambahkan dengan diuretik, kombinasi Valsartan dan HCT 160 mg/25 mg lebih unggul daripada amlodipin 10 mg
(7)
.
Indikasi Valsartan: 1. Hipertensi Dosis awal yang direkomendasikan pada penderita hipertensi adalah 80 mg sehari atau dapat ditambah dengan Hydrochlorothiazide. Dosis Valsartan ≥ 80 mg menunjukkan penurunan tekanan darah diastolik pada posisi telentang atau duduk dan penurunan tekanan darah sistolik dibandingkan placebo (P < 0,05). 2. Gagal jantung kronis Valsartan memiliki efek menguntungkan terhadap neurohormonal dan aktivitas hemodinamik pada gagal jantung kronis berdasarkan double blind placebo study (Valsartan Heart Failure Tri al) yang dilakukan terhadap 5010 pasien dan tidak berpengaruh terhadap mortalitas pasien, tetapi pada pasien yang menerima Valsartan menunjukkan penurunan morbiditas sebesar 13,2 %. 3. Gagal ginjal Penelitian terhadap sekelompok pasien dengan gagal ginjal kronis dan hipertensi menunjukkan bahwa Valsartan dengan dosis 80 mg menurunkan MAP ketika dibandingkan dengan placebo. Valsartan tidak mempengaruhi GFR atau aliran darah arteri renalis, tetapi menunjukkan penurunan yang signifikan pada proteinuria (26%) dan albuminuria (41%). 4. Paska infark miokard
4
Sebuah studi bernama VALIANT (Valsartan in acute myocardial infarction) dilakukan pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri, gagal jantung, atau keduanya yang mengalami infark miokard akut, membandingkan efikasi dan keamanan jangka panjang penggunaan Valsartan, Captopril, dan kombinasi keduanya pada 14.703 pasien risiko tinggi paska infark miokard. Studi tersebut menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan mortalitas di antara pasien yang mendapat terapi Captopril 50 mg, Valsartan 160 mg, atau kombinasi Valsartan 80 mg dan Captopril 50 mg. 5. Diabetes mellitus Valsartan (80 mg) menunjukkan respon yang sama dengan Amlodipin (5mg) pada penurunan tekanan darah.
Tetapi, Valsartan
menunjukkan penurunan yang signifikan pada urinary albumin excretion ratio
dibandingkan
Amlodipin.
Suatu
studi
bernama
MARVAL
(MicroAlbuminaria reduction with Valsartan) terhadap 332 pasien menunjukkan Valsartan menurunkan albuminaria pada pasien dengan nefropati diabetik. 6. Hipertrofi ventrikel kiri Sebuah studi terhadap 69 pasien hipertensi yang belum pernah diobati menunjukkan bahwa penggunaan Valsartan 80 mg sehari selama 8 bulan menurunkan index massa ventrikel kiri sejumlah 21 g/m 2 dibandingkan atenolol sejumlah 10 g/m 2. Valsartan tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan liver yang berat, sirosis hepar, dan obstruksi bilier. Sebuah studi menunjukkan bahwa terdapat peningkatan bilirubin pada pasien yang mendapat terapi Valsartan. Valsartan juga tidak boleh digunakan pada kondisi kehamilan dan laktasi akibat kerja Valsartan pada RAAS yang dapat menghambat bahkan mengakibatkan kematian f etus
(8)
.
3. Farmakodinamik Valsartan
Valsartan termasuk obat antihipertensi golongan Angiotensin II receptor blocker (ARB). Valsartan antagonis reseptor Angiotensin I (AT1) yang spesifik dan selektif, menghambat peningkatan tekanan darah yang merupakan efek dari Angiotensin II melalui
Renin-Angiotensin-Aldosterone
System
(RAAS).
RAAS
merupakan
5
mekanisme homeostatis untuk mengatur keseimbangan hemodinamik, air, dan elektrolit. Saat stimulasi simpatis atau saat tekanan darah arteri renalis atau aliran darah arteri renalis berkurang, Renin dilepaskan dari sel granular oleh juxtaglomerular apparatus di ginjal. Renin memecah Angiotensinogen yang beredar menjadi Angiotensin I. Kemudian Angiotensin I dipecah oleh Angiotensin Converting Enzyme (ACE) menjadi Angiotensin II. Angiotensin II meningkatkan tekanan darah melalui peningkatan resisten perifer total, meningkatkan penyerapan natrium dan air di ginjal melalui sekresi aldosteron, dan mengubah struktur kardiovaskular. Angiotensin II terikat pada dua reseptor, AT1 dan reseptor Angiotensin II tipe 2 (AT2). AT1 merupakan G-protein coupled receptor (GPCR) yang memediasi efek vasokonstriksi dan sekresi aldosteron oleh Angiotensin II. ARB merupakan kompetitif inhibitor AT1 non peptida. ARB menghambat kemampuan Angiotensin II untuk menstimulasi proliferasi sel. Tidak seperti ACE inhibitor, ARB tidak mempengaruhi vasodilatasi yang diinduksi oleh bradikinin. Keseluruhan efek ARB adalah penurunan tekanan darah (9).
4. Farmakokinetik Valsartan
a. Pola ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi) Absorpsi Valsartan dapat diabsorpsi secara cepat dengan penggunaan oral, Valsartan kapsul 50% diabsorbsi dalam 1,6 jam dan 90% diabsorbsi dalam 4 - 6 jam. Absorpsi terjadi dengan proses difusi pasif. Makanan tidak berpengaruh pada absorbsi Valsartan sehingga bisa digunakan dengan atau tanpa makanan
(8)
.
Distribusi Valsartan mempunyai distribusi terbatas pada kompartmen di luar plasma dan berikatan kuat dengan protein plasma (94-97%). Terdapatnya grup carboxylic menyebabkan Valsartan larut pada pH netral dan dalam bentuk terionisasi pada pH fisiologis. Volume distribusi adalah sekitar 17 L pada orang dewasa
(8)
.
Metabolisme dan ekskresi Proses eliminasi utama Valsartan dan metabolit inaktifnya adalah melalui empedu ke dalam usus dan keluar bersama feses. Pada Valsartan yang digunakan per oral didapatkan ekskresi dalam feses 83% dan urine sekitar 13% dalam bentuk obat yang tidak berubah. Metabolit primer pada Valsartan sekitar 9% dari dosis
6
yaitu valeryl 4-hydroxy Valsartan (M1) dan metabolit ini inaktif pada hipertensi. Afinitas M1 pada reseptor Angiotensin I 200 kali lebih rendah daripada Valsartan itu sendiri. Metabolit ini terbentuk dari biotransformasi oksidatif dan terhitung 9±3% dari dosis pada ekskreta. Enzim yang bertanggung jawab terhadap metabolisme Valsartan belum dapat diidentifikasi tetapi bukan CYP 450 isoenzymes. Fungsi renal yang berkurang tidak merubah klirens dari Valsartan. Namun, kegagalan fungsi hepatobilier dapat menimbulkan dampak pada metabolisme dan eksresi pada Valsartan. Pada suatu penelitian yang membandingkan farmakokinetik dari Valsartan tablet dan kapsul didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada level konsentrasi plasma pada kedua sediaan obat tersebut (5). b. Waktu paruh (t ½ ) Waktu paruh Valsartan berkisar antara 6-9 jam (5). c. Ikatan protein Ikatan Valsartan dengan protein sangat tinggi yaitu sekitar 95% berikatan dengan albumin (10). d. Bioavailabilitas Bioavailabilitas Valsartan adalah 25% (sekitar 10-35%)
5. Toksisitas Valsartan
a. Efek samping dan toksisitas Berdasarkan penelitian surveilance setelah pemasaran pada 12881 pasien di Inggris (penelitian safety Valsartan terbesar yang dilaporkan dari kriteria Medline dan Embase), efek samping yang sering adalah malaise (13,7% per 1000 pasien), pusing (11,7%), sakit kepala dan migraine (10,3%), epistaksis (0,5%), fatigue (10%), kemerahan (1,1%), kekakuan sendi, kram otot dan myalgia. Fungsi renal dan klirens kreatinin, ekskresi elektrolit dan asam urat tidak terpengaruh pada pemakaian Valsartan. Pada penelitian lain dilaporkan efek samping obat yang tergantung dosis yaitu hipotensi ortostatik, kemerahan, hiperkalemi (5%), kelainan saluran napas, nausea, muntah (1,4%), intoleransi, diare, dyspnea, impotensi/ kegagalan ejakulasi, dyspepsia dan edema b. Gejala toksisitas dan penanggulangan
(8)
.
7
Pada sukarelawan yang sehat jarang terjadi gejala toksisitas pada penggunaan dosis tunggal maupun multipel. Efek samping yang sering terjadi adalah sakit kepala, pusing dan lelah (5).
6. Studi Yang Pernah Dilakukan Orang Lain
Penelitian terakhir menunjukkan bahwa penghambatan RAS oleh ARB maupun ACE inhibitor dapat menurunkan kejadian baru DMT2. Beberapa tahun terakhir, penggunaan Nateglinide dan Valsartan dalam sebuah penelitian terhadap penderita dengan gula darah acak terganggu menunjukkan bahwa pengobatan dengan ARB Valsartan selama 5 tahun menurunkan 14 % kejadian DMT2 pada pasien dengan gula darah acak terganggu. Penelitian yang dilakukan oleh Zijil dan Moors et al menggunakan Valsartan selama 26 minggu untuk melihat pengaruhnya terhadap fungi sel ß dan sensitifitas insulin pada pasien dengan gula darah puasa terganggu dan/atau gula darah acak terganggu. Pasien mendapat 160 mg Valsartan atau plasebo sekali sehari selama dua minggu. Kemudian, dosis tersebut digandakan menjadi 320 mg Valsartan atau plasebo selama 24 minggu. Sebelum dan setelah 26 minggu terapi, peneliti membuat kondisi hiperinsulinemik-euglikemik dan clamp hiperglikemik dengan stimulasi arginin dan 2 jam 75 g OGTT pada kedua grup. Awalnya, tidak ada perbedaan sekresi insulin antara 2 grup yang diberi terapi. Pada minggu ke-26, Valsartan dibandingkan plasebo, menunjukkan peningkatkan sekresi insulin yang distimulasi oleh glukosa pada fase pertama dan kedua, sedangkan sekresi insulin oleh stimulasi arginin tidak menunjukkan perbedaan. Dengan menggunakan clamp pengukur fungsi sel ß, terapi dengan Valsartan meningkatkan indeks insulinogenik yang menunjukkan peningkatan sekresi insulin fase pertama selama OGTT. Dalam hal sensitivitas insulin, terjadi peningkatan sensitivitas insulin yang signifikan pada terapi dengan Valsartan dibandingkan plasebo. Keseluruhan penelitian ini menunjukkan bahwa terapi Valsartan selama 26 minggu meningkatkan fungsi sel ß dan sensitivitas insulin dibandingkan plasebo pada penderita dengan gula darah acak terganggu. Pada studi ini dan studi yang dilakukan oleh Suzuki et al, Valsartan secara langsung mempengaruhi pankreas sehingga meningkatkan sekresi insulin. Pada pankreas terdapat RAS, di mana Angiotensinogen dan reseptor AT1 diekspresikan
8
pada sel islet dan sel endotel pembuluh darah pankreas. Hubungan antara hiperglikemi dan aktivasi RAS diteliti secara in vitro. Ketika terpapar oleh kadar glukosa yang tinggi, terjadi regulasi komponen RAS pada sel ß pankreas pada tikus dan manusia sehingga meningkatkan sekresi insulin. Glukosa menginduksi aktivasi RAS yang meningkatkan produksi ROS, inflamasi jaringan, dan meningkatkan proliferasi serta apoptosis sel. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat mencegah kerusakan sel ß pankreas akibat kondisi hiperglikemik. Meningkatnya sensitivitas insulin disebabkan oleh, pertama, Angiotensin II menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada manusia, sehingga dengan memblok RAS akan terjadi peningkatan aliran darah ke otot skeletal. Hal ini juga meningkatkan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Kedua, melalui percobaan pada tikus, didapatkan bahwa Angiotensin II secara langsung menghambat sinyal insulin pada otot skeletal yang dapat dinetralkan dengan penggunaan ARB. Selain itu, Angiotensin II dapat meningkatkan jumlah adiposit yang resisten terhadap insulin melalui inhibisi diferensiasi adiposit. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat menurunkan ukuran adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit (4). Hal ini juga didukung penelitian yang dilakukan oleh Ayob et al pada tahun 2006. Penelitian tersebut bertujuan untuk menilai sekresi insulin yang diinduksi oleh glukosa pada tikus yang telah diberi Valsartan pada berbagai konsentrasi. Pada penelitian
tersebut
didapatkan
bahwa
Valsartan
pada berbagai
konsentrasi
meningkatkan sekresi insulin yang diinduksi glukosa melalui teknik isolasi pankreas pada tikus. Hal ini dijelaskan sebagai berikut. Pertama, Valsartan menggantikan Angiotensin II pada reseptor AT1, sehingga Valsartan memiliki efek antagonis terhadap Angiotensin II. Efek antagonis ini menimbulkan efek inhibisi yang kecil dari Angiotensin II terhadap reseptor AT1 di endokrin, eksokrin, dan sel pembuluh darah pada pankreas. Hal ini mengakibatkan terjadinya peningkatan sekresi insulin dengan adanya Valsartan pada kondisi kadar gula yang tinggi. Kedua, Valsartan memiliki efek pada pembuluh darah mikro pankreas yang memiliki peranan penting pada pengaturan sekresi insulin. Fase pertama pelepasan insulin terhambat pada respon terhadap glukosa karena adanya Angiotensin II. Hal ini mungkin diakibatkan dari efek vasokonstriksi oleh Angiotensin II. Adanya Valsartan dapat menghambat efek vasokonstriksi tersebut sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah mikro
9
pankreas. Ketiga, beberapa hormon, neurotransmitter dan neuropeptida secara tidak langsung terlibat dalam pelepasan insulin. Valsartan menghambat Angiotensin II intrapankreas atau neurotransmitter tersebut sehingga memodulasi pelepasan insulin. Hal ini telah dibuktikan sebelumnya bahwa reseptor Angiotensin II mempengaruhi sintesis prostaglandin yang pada akhirnya memodulasi sekresi insulin dan glukagon (11)
. Penelitian yang dilakukan Goosens et al tahun 2012 menyatakan bahwa
penggunaan Valsartan memperbaiki fungsi jaringan adiposa pada penderita dengan metabolisme gula darah terganggu. Peneliti memberikan terapi 160 mg Valsartan dan plasebo selama 2 minggu kepada masing-masing 19 orang penderita. Kemudian dosis ini digandakan menjadi 320 mg pada 24 minggu selanjutnya. Peneliti menemukan bahwa terapi Valsartan selama 26 minggu menurunkan ukuran sel adiposit subkutan abdomen dan marker infiltrasi makrofag pada jaringan adiposa, dan meningkatkan aliran darah ke jaringan adiposa pada penderita dengan metabolisme gula darah terganggu. Valsartan dapat menurunkan ukuran sel adiposit melalui penurunan ekspresi marker infiltasi makrofag pada jaringan adiposa yaitu marker M1 (CD11b) dan M2 (CD163 dan CD206). Valsartan menurunkan diameter rata-rata sel adiposit dan meningkatkan proporsi sel adiposit yang berukuran kecil, di mana hipertrofi sel adiposit subkutan abdomen merupakan penanda adanya resistensi terhadap insulin. Hal ini mengakibatkan perubahan profil sekresin insulin yang bermanfaat pada perubahan metabolisme yang menguntungkan. Dengan kata lain, Valsartan dapat mencegah kerusakan jaringan adiposa lebih lanjut pada penderita dengan metabolisme gula darah terganggu. Adanya perbaikan fungsi jaringan adiposa dapat meningkatkan sensitivitas insulin dan menurunkan kejadian DMT2 setelah penggunaan ARB dalam jangka lama pada penderita yang berisiko tinggi
(12)
.
4. Diskusi
Penyakit pembuluh darah hipertensi tak hanya menyebabkan serangan jantung, gagal jantung, dan stroke, tetapi dalam banyak kasus memunculkan adanya penyakit diabetes mellitus baru..Munculnya diabetes baru berhubungan erat dengan adanya zat Angiotensin II dalam penderita hipertensi. Angiotensin II adalah mikrovaskuler penghambat aliran darah dalam tubuh yang mengakibatkan hipertensi. Namun, zat itu juga menghambat produksi pelepasan insulin. Akibatnya, penderita hipertensi
10
bisa terkena penyakit baru, yaitu diabetes mellitus. Pemakaian obat anti-hipertensi memang bisa menurunkan tekanan darah, tetapi penderita tetap bisa menderita diabetes. Valsartan merupakan ARB, kompetitif inhibitor dari reseptor Angiotensin I, yang memiliki efek menurunkan tekanan darah. Selain menurunkan tekanan darah, akhir-akhir ini diteliti bahwa penggunaan Valsartan dalam jangka lama dapat menurunkan insiden DMT2 pada pasien yang memiliki risiko tinggi. Telah kita ketahui bahwa DMT2 didahului oleh berbagai faktor risiko penyakit kardiovaskuler seperti kegemukan, hipertensi, dislipidemia yang pada dasarnya diawali oleh adanya resistensi insulin. Terapi Valsartan dapat meningkatkan fungsi sel ß pankreas dan meningkatkan sensitivitas insulin. Peningkatan fungsi sel ß pankreas terjadi melalui beberapa mekanisme, di mana secara keseluruhan Valsartan menghambat efek Angiotensin II yang memodulasi sekresi insulin oleh sel ß pankreas. Peningkatan sensitivitas insulin oleh Valsartan juga terjadi melalui beberapa mekanisme, yaitu melalui peningkatan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal dan memperbaiki fungsi jaringan adiposa. Dengan demikian, Valsartan dapat digunakan sebagai terapi pada pasien hipertensi yang memiliki resiko DMT2. Namun, masih perlu dilakukan berbagai penelitian untuk menilai apakah ada efek samping yang merugikan dari penggunaan Valsartan tersebut. 5.
Ringkasan dan Kesimpulan
Diabetes Melitus tipe 2 (DMT2) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik akibat
kelainan
sekresi
insulin
oleh
sel
beta
pankreas,
gangguan
kerja
insulin/resistensi insulin, atau keduanya sehingga terjadi gangguan primer pada metabolisme karbohidrat dan gangguan sekunder pada metabolisme lemak dan protein
(1)
. Resistensi insulin banyak menarik perhatian akhir-akhir ini karena di
samping mempunyai hubungan dengan DMT2, juga dengan angka kejadi an penyakit kardiovaskuler, sehingga tindakan mencegah resistensi insulin melalui pencegahan kegemukan, hipertensi dan dislipidemia diharapkan dapat mencegah penyakit kardiovaskuler dan DMT2
(3)
.
ARB merupakan salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang sangat besar dalam penurunan tekanan darah. Salah satu ARB yang mendapat perhatian dari banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Berdasarkan hasil studi Val-
11
Systl , penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang diberikan Valsartan setara amlodipin. Sementara bila ditambahkan dengan diuretik, kombinasi Valsartan dan HCT 160 mg/25 mg lebih unggul daripada amlodipin 10 mg
(7)
.
Indikasi penggunaan valsartan adalah hipertensi, gagal jantung kronis, gagal ginjal, pasca infark miokard, diabetes mellitus dan hipertrofi ventrikel kiri. ARB merupakan kompetitif inhibitor AT1 non peptida. ARB menghambat kemampuan Angiotensin II untuk menstimulasi proliferasi sel. Tidak seperti ACE inhibitor, ARB tidak mempengaruhi vasodilatasi yang diinduksi oleh bradikinin. Keseluruhan efek ARB adalah penurunan tekanan darah (9). Absorbsi Valsartan yang paling baik adalah dengan per oral, valsartan berikatan kuat dengan albumin 95% dengan waktu paruh 69 jam. Proses eliminasi utama Valsartan dan metabolit inaktifnya adalah melalui empedu ke dalam usus dan keluar bersama feses. Pada Valsartan yang digunakan per oral didapatkan ekskresi dalam feses 83% dan urine sekitar 13% dalam bentuk obat yang tidak berubah
(5,8)
.
Efek samping yang sering adalah malaise (13,7% per 1000 pasien), pusing (11,7%), sakit kepala dan migraine (10,3%), epistaksis (0,5%), fatigue (10%), kemerahan (1,1%), kekakuan sendi, kram otot dan myalgia (8). Penelitian terakhir menunjukkan bahwa penghambatan RAS oleh ARB maupun ACE inhibitor dapat menurunkan kejadian baru DMT2. Pada studi ini dan studi yang dilakukan oleh Suzuki et al, Valsartan secara langsung mempengaruhi pankreas sehingga meningkatkan sekresi insulin. Pada pankreas terdapat RAS, di mana Angiotensinogen dan reseptor AT1 diekspresikan pada sel islet dan sel endotel pembuluh darah pankreas. Meningkatnya sensitivitas insulin disebabkan oleh, pertama, Angiotensin II menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada manusia, sehingga dengan memblok RAS akan terjadi peningkatan aliran darah ke otot skeletal. Hal ini juga meningkatkan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Kedua, melalui percobaan pada tikus, didapatkan bahwa Angiotensin II secara langsung menghambat sinyal insulin pada otot skeletal yang dapat dinetralkan dengan penggunaan ARB. Selain itu, Angiotensin II dapat meningkatkan jumlah adiposit yang resisten terhadap insulin melalui inhibisi diferensiasi adiposit. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat menurunkan ukuran adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit
(4)
. Pengaruh pada sel
adiposit ini juga dibuktikan dengan penelitian yang dilakukan Goosens et al tahun
12
2012 menyatakan bahwa penggunaan Valsartan memperbaiki fungsi jaringan adiposa pada penderita dengan metabolisme gula darah terganggu (12). Hal ini juga didukung penelitian yang dilakukan oleh Ayob et al pada tahun 2006. Penelitian tersebut bertujuan untuk menilai sekresi insulin yang diinduksi oleh glukosa pada tikus yang telah diberi Valsartan pada berbagai konsentrasi. Didapatkan hasil pertama, Valsartan menggantikan Angiotensin II pada reseptor AT1, sehingga Valsartan memiliki efek antagonis terhadap Angiotensin II. Efek antagonis ini menimbulkan efek inhibisi yang kecil dari Angiotensin II terhadap reseptor AT1 di endokrin, eksokrin, dan sel pembuluh darah pada pankreas. Hal ini mengakibatkan terjadinya peningkatan sekresi insulin dengan adanya Valsartan pada kondisi kadar gula yang tinggi. Kedua,
Valsartan memiliki efek pada pembuluh darah mikro
pankreas yang memiliki peranan penting pada pengaturan sekresi insulin. Fase pertama pelepasan insulin terhambat pada respon terhadap glukosa karena adanya Angiotensin II. Hal ini mungkin diakibatkan dari efek vasokonstriksi oleh Angiotensin II. Adanya Valsartan dapat menghambat efek vasokonstriksi tersebut sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah mikro pankreas. Ketiga, beberapa hormon, neurotransmitter dan neuropeptida secara tidak langsung terlibat dalam pelepasan insulin. Valsartan menghambat Angiotensin II intrapankreas atau neurotransmitter tersebut sehingga memodulasi pelepasan insulin. Hal ini telah dibuktikan sebelumnya bahwa reseptor Angiotensin II mempengaruhi sintesis prostaglandin yang pada akhirnya memodulasi sekresi insulin dan glukagon
(11)
.
Dari beberapa data diatas dapat disimpulkan penggunaan valsartan mempunyai manfaat dalam menurunkan resiko diabetes mellitus tipe 2 sehingga dapat sebagai terapi pada pasien hipertensi yang memiliki resiko DMT2. 6.
Summary and conclusion
Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a group of metabolic diseases caused by disorders of insulin secretion by pancreatic beta cells, impaired insulin / insulin resistance, or both causing disorder of carbohydrate metabolism and the metabolism of fats and proteins
(1)
. Insulin resistance gets a lot attention lately because beside
having a relationship with T2DM, also with the incidence of cardiovascular disease, so the prevention of insulin resistance through preventing obesity, hypertension and dyslipidemia are important to prevent cardiovascular disease and T2DM
(3)
.
13
ARB is one of antihypertensive drugs that give enormous benefits in lowering blood pressure. One of ARB that gets the attention of many researchers is valsartan. Based on the result of Val-Systl study, decreased systolic and diastolic blood pressure were given valsartan amlodipine equivalent. Meanwhile, when added to a diuretic, the combination of valsartan and HCT 160 mg/25 mg was superior to amlodipine 10 mg
(7)
.
Valsartan may be used for hypertension, chronic heart failure, renal failure, postmyocardial infarction, diabetes mellitus and left ventricular hypertrophy. ARB is a competitive inhibitor of AT1 non-peptide. ARBs block the ability of Angiotensin II to stimulate pressor and cell proliferative effects. Unlike ACE inhibitors, ARBs do not affect bradykinin-induced vasodilation. The overall effect of ARBs is a decrease in blood
(9)
. Valsartan is rapidly absorbed orally, valsartan bind strongly to albumin
95% with a half life 6-9 hours. Valsartan main elimination process and its inactive metabolites is via the bile into the intestine and eliminated in the feces. Valsartan is primarily recovered in the feces (about 83%) and urine (about 13%). Recovery is mainly unchanged drug
(5,8)
.
The most common side effects were malaise (13.7%), dizziness (11.7%), headache and migraine (10.3%), epistaxis (0.5%), fatigue (10%), rash (1.1%), joint stiffness, muscle cramps, and myalgia
(8)
.
The recent study have suggested that RAS inhibition with Angiotensin II receptor blockers (ARBs) or ACE inhibitors may reduce the incidence of new onset type 2 diabetes. On this study and the study by Suzuki et al, Valsartan directly affect the pancreas thereby increasing insulin secretion. In the pancreas, a local RAS is present, with the expression and localization of angiotensinogen and AT1 receptors particularly localized in the islets and endothelial cells of the pancreatic vasculature. Several mechanisms may underlie the valsartan-induced improvement in peripheral insulin sensitivity. First, Angiotensin II decreases skeletal muscle blood flow in humans. Accordingly, RAS blockade resulted in increased forearm blood flow, thereby increasing glucose and insulin delivery to skeletal muscle, which may lead to increased glucose utilization. Second, in rodents, Angiotensin II directly inhibited insulin signaling in skeletal muscle, which was counteracted by ARB treatment. Finally, Angiotensin II may increase the number of large insulin-resistant adipocytes via inhibition of adipocyte differentiation.RAS blockade reduced adipocyte size and
14
improved adipose tissue function
(4)
. Effect of adipocyte cells was also proved by a
study conducted Goosens et al in 2012 stated that the use of valsartan improve adipose tissue function in patients with impaired blood sugar metabolism
(12)
.
It is also supported by study conducted by Ayob et al in 2006. The study aimed to assess insulin secretion induced by glucose in rats that had been given valsartan at various concentrations. The first results obtained, Valsartan displaces Angiotensin II from AT1 subtype receptors, thus antagonizing the effects of Angiotensin II. The antagonistic effect of valsartan may subsequently cause less inhibitory effect of Angiotensin II on AT1 receptors on the endocrine, exocrine and vascular cells of pancreas. Therefore, the less inhibitory effect of Angiotensin II would subsequently increase insulin release particularly in the presence of valsartan in the high glucose concentration. Secondly, there is a possibility that valsartan has an effect on microvessels of the pancreas, in which it may play an important role in regulating insulin release. the first phase of insulin release was delayed in response to glucose with the presence of Angiotensin II (exogenous) in the medium. This was presumably due to the vasoconstrictive action of Angiotensin II. With the presence of valsartan, it may inhibit the vasoconstrictive effect of the basal intra-pancreatic Angiotensin II. This would lead to vasodilatation of the intrapancreatic microvessels. Thirdly, some of the hormones, neurotransmitters,and neuropeptides were indirectly involved in the regulation of insulin release. It is possible that valsartan may inhibit the intra-pancreatic Angiotensin II or neurotransmitters. Thus modulates the insulin release. It has been demonstrated that Angiotensin II receptors influence prostaglandin synthesis which in turn may modulate secretion of insulin and glucagons (11). The datas above explain the beneficial role of valsartan in loweing the risk of incident type 2 Diabetes Mellitus so valsartan can be used for therapy in hypertention patient with DMT2 risk. 7.
1.
Daftar Pustaka
Tjokroprawiro A. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Surabaya: Airlangga University Press, 2007: 29-76
15
2.
Widyahening IS, Soewondo P. Capacity for Management of Type 2 Diabetes Mellitus (T2 DM) in Primary Health Centers in Indonesia. J Indon Med Assoc. 2012: 62; 11: 439-443
3.
Merentek E. Resistensi Insulin pada Diabetes Mellitus Tipe 2. Cermin Dunia Kedokteran No 150 2006; 38-41.
4.
Zijil N, Moors C, Goosens GH, Hermans M, Blaak EE, Diamant M. Valsartan Improves ß-cell Function and Insulin Sensitivity in Subjects With Impaired Glucose Metabolism: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2011; 34; 845 – 851.
5.
Saydam M, Takka S. Bioavailability File: Valsartan. FABAD J. Pharm. Sci. 2007; 32; 185-196.
6.
Ikatan Apoteker Indonesia. ISO (Informasi Spesialite Obat) Indonesia. Vol. 46. Jakarta: PT. ISFI, 2010; 331.
7.
Anonym. Valsartan, a Better Cardiovascular Protection. Medika (Jurnal Kedokteran Indonesia), 2011; 5; 37.
8.
Siddiqui N, Husain A, Chaudry L, Alam MS, Mitra M, Bhasin PS. Pharmacological and
Pharmaceutical
Profile
of
Valsartan:
A
Review.
Journal
of
Applied
Pharmaceutical Science 01 (04), 2011; 12-19. 9.
Anonymous. Pharmacology of Valsartan. About Pharmacology. 2012. Diambil dari http://www.about-pharmacology.com/2012/09/pharmacology-of-valsartan.html.
10. Ho Q, Lopez A. Valsartan (Diovan , Novartis). Austin: University of Texas. 2006. 11. Ayob A, Hashim S, Azdan Z, Razak TA. Angitensin II Receptor Blocker Valsartan Enhances Glucose-Induced Insulin Secretion. Medical Journal of Islamic World Academy of Sciences. 2006: 16; 1; 11-17. 12. Goosens GH, Moors CCM, Zijl NJ et al. Valsartan Improves Adipose Tissue Function in Humans with Impaired Glucose Metabolism: A Randomized Placebo-Controlled Double-Blind Trial. PLos One. 2012: 7; 6; 1-10.
