UNIVERSIDAD DE PANAMÁ FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA CLÍNICA
UNIDAD° 2
TOXICINÉTICA Y TOXICODINAMIA
Prof. Matilde Rojas
INTRODUCCIÓN Los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos permiten entender como el tóxico entra al cuerpo, como el cuerpo intenta eliminarlo y como el toxico hace sus efectos. Hay muchos factores que pueden afectar estos procesos y su conocimiento ha permitido proponer un tratamiento adecuado, desarrollo y uso de un antídoto y establecer medidas de seguridad y prevención de intoxicaciones. Esta unidad describe los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos, que factores los afectan y los tipos de efectos tóxicos que pueden producir las diferentes sustancias.
Objetivos
Describir los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos. Comprender la influencia de los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos en los efectos tóxicos de una sustancia. Valorar el entendimiento de estos procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos para proponer un tratamiento adecuado, desarrollo y uso de un antídoto y prevención de intoxicaciones.
Toxicocinética y Toxicodinamia Las fases de la intoxicación incluye la fuente que contiene el tóxico, los medios de exposición, la toxicocinética y toxicodinamia. Todo estas fases describen desde que el toxico entra al cuerpo, hace su efecto y se elimina.
La Toxicocinética estudia el proceso que sufre un tóxico desde el ingreso a un organismo hasta su eliminación. Dada la exposición, la sustancia genera toxicidad siempre y cuando supere las estrategias de protección a los tejidos diana. Este proceso ha sido dividido en cuatro etapas principales: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción.
La absorción Es el paso del exterior a la circulación dentro del organismo. El tóxico debe traspasar en ésta etapa las barreras y membranas biológicas, lo cual realiza a través de mecanismos de transporte como:
que depende del gradiente positivo entre el medio contaminado y la sangre (o sistema circulatorio del organismo). eínas especializadas para transportar moléculas hidrofílicas.
molecular en contra del gradiente de concentración, consumiendo energía (Curtis y Barnes, 2000).
Tipos de transporte en la membrana celular.
Fuente: Curtis, H & Barnes, N.S. (2000). Biología (6a Ed.). Buenos Aires: Editorial Medica Panamericana.
Los tejidos que recubren el tracto gastrointestinal y el aparato respiratorio, así como la piel, son las superficies más comunes de absorción, dado que estas son las principales vías de exposición. Estos tejidos además de estar particularmente expuestos a tóxicos, son aquellos responsables del intercambio de sustancias vitales para el organismo, siendo eficientes en este proceso, gracias a su alta irrigación sanguínea, al aumento en la superficie de absorción (ej. Vellosidades del intestino), al bajo espesor de la membrana (ej. Los alvéolos pulmonares) y a un periodo prolongado de exposición. Dentro de los mecanismos de protección o defensa contra la absorción de contaminantes desarrollados por las diferentes vías de absorción están:
actividad enzimática y microbiana (flora intestinal).
Absorción gastrointestinal
Factores que influyen en la absorción gastrointestinal:
Vaciamiento gástrico La condición de ayuno Administración de soluciones Alcalinizantes, presencia de grasas
(estornudo), producción de moco nasal.
sanguínea en las capas externas, ausencia de transporte activo.
La Distribución Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos. Algunos contaminantes tienen afinidad por ciertos tejidos, lo cual influye en su distribución, como es el caso de los hidrocarburos aromáticos policíclicos y su especificidad hacia la melanina del ojo, o de algunos metales que se fijan a las proteínas hepáticas para posteriormente depositarse en huesos y dientes. En el tejido adiposo pueden quedar atrapados contaminantes hidrofóbicos pero no es permanente y permite que el tóxico vuelva a circular en el cuerpo, produciendo una actividad prolongada del organismo.
La distribución del tóxico a los tejidos desde la sangre
La barrera cerebro-sangre no permite la distribución de muchas sustancias hacia el cerebro, este es un mecanismo de protección que consiste en una membrana constituida por células capilares estrechamente unidas que no permiten la difusión pasiva, dada la ausencia de poros o espacios, una capa adicional de células gliales, y una baja concentración de proteínas transportadoras de lípidos.
Esta fase posterior a la absorción está influenciada por factores como: · Propiedades físico-químicas de la sustancia (liposolubilidad, tamaño del toxico, etc.) · Flujo de sangre a los diversos órganos · Concentración relativa en sangre del tóxico. · Tasa de penetración de la sustancia a través de las membranas - Sitios de fijación disponibles, en el plasma y tejidos y afinidad por los mismos
La siguiente imagen muestra como el toxico puede ir de la sangre a tejido de depósitos y tejidos donde ejerce un efecto (tejido diana)
Los tóxicos se fijan reversiblemente y menos frecuente irreversiblemente a diferentes moléculas del cuerpo.
La Biotransformación Es el conjunto de cambios metabólicos que sufre el tóxico dentro del organismo, que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito). Y que tienen por objetivo pasar de un complejo liposoluble a uno hidrosoluble, facilitando su eliminación. Los metabolitos producidos son generalmente compuestos más polares que pueden fácilmente ser excretados por los riñones. Pero algunos productos químicos cuando son metabolizados sus metabolitos son igual o más activos que el compuesto original; tal es el caso del metanol, que puede ser oxidado a sus metabolitos intermediarios, formaldehído y ácido fórmico, antes de producir sus efectos más tóxicos.
Esta etapa está dada por lo general, pero no exclusivamente, en el hígado y es mediada en su totalidad por enzimas. La biotransformación se divide en dos fases:
Fase I: Se caracteriza por la introducción de un grupo polar (hidrofílico) al contaminante, a través de reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis, obteniendo un metabolito primario.
Fase II: Son reacciones de conjugación, en las que el metabolito primario, producido en la Fase I, es combinado con sustancias endógenas para formar un complejo más hidrosoluble. Los sustratos endógenos utilizados en la conjugación son el ácido glucorónico (gluconidación), ácido sulfúrico (sulfatación) y el glutatión.
Es importante decir que algunos contaminantes durante las fases de biotransformación pasan a su forma activa ( bioactivación), o logran vencer las defensas del organismo, generando una respuesta tóxica.
Algunos compuestos resisten la transformación metabólica, como los ácidos y bases fuertes se excretan inalteradas. Igualmente resisten los compuestos no
polares de acción prolongada (barbital, benceno halogenado, etc.), lo que explica su lenta eliminación.
La excreción Etapa final del proceso en la que el contaminante es expulsado del organismo. El tóxico puede ser eliminado en su forma original o como el metabolito resultante de las fases de Biotransformación. La excreción se da por: La orina: Los riñones son el órgano más importante en la eliminación de tóxicos, puesto que remueven los contaminantes de la sangre. La excreción por este medio es posible gracias al bajo pH de la orina y al aumento de la solubilidad en agua del tóxico, producto del metabolismo. Heces: Los tóxicos transformados en el hígado (por la bilis), los no absorbidos, los acumulados en la flora intestinal y los que pasan por difusión pasiva de la sangre al intestino, son eliminados a través de la materia fecal. Vía pulmonar: Algunos gases y líquidos volátiles son expulsados por difusión simple a través de la exhalación. Secreciones de la glándula mamaria: La leche producida durante la época de lactancia es una sustancia acuosa con un elevado componente lipídico, lo que
conlleva al paso sin mayor restricción de cualquier sustancia tanto hidrofílica como hidrofóbica a la leche. Otras secreciones: Las lágrimas, la saliva, el sudor y los folículos del cabello, son otros mecanismos de eliminación de contaminantes.
Sustancias y formas de excreción
Ruta de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción
. Fuente: Landis, W. G & Yu M. (2003). Introduction to environmental toxicology: Impacts of chemicals upon ecological a systems (3 Ed.). Florida: Lewis Publishers
Mecanismos de acción de los tóxicos: Toxicodinamia La toxicodinamia estudia como los agentes químicos o xenobióticos ejercen sus efectos en los organismos vivos, con el objetivo de definir los procesos físicoquímicos fundamentales que conducen al efecto biológico observado. Esto permite comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico, proponer un tratamiento adecuado en aquellos casos en que se produzca una intoxicación, estudiar el desarrollo y uso de un antídoto, aplicar pruebas para la evaluación de la exposición y establecer límites permisibles de exposición.
Los tóxicos pueden provocar daño al organismo mediante variados mecanismos específicos y no específicos. Entre estos están:
Estructura celular
Destrucción celular total
Daños por irritación química directa de los tejidos
Producen dermatitis química, irritación de mucosas
Alteración de la membrana Alteración de los órganos subcelulares: Retículo endoplasmático Mitocondrias Ribosomas Lisosomas
Función celular
Modificación de la actividad enzimática:
Específicas: Plaguicidas OP sobre acetilcolinesterasa No específicas: As, Hg, Pb sobre grupos –SH de enzimas
Interacción con receptores endógenos Reducción de complejos protectores Desacoplamiento de proteínas transportadoras Trastorno de los procesos regulatorios de membrana: Bombas iónicas Transporte activo Fosforilación oxidativa Modificación de la reproducción celular: Genotoxicidad Mutagénesis Teratogénesis Carcinogénesis Interferencias en funcionamiento de sistema ADN-ARN síntesis de proteínas Daños por bloqueo de capacidad transportadora de Oxígeno de la hemoglobina
Oxidación de Fe2+ a Fe3+ (transformación de hemoglobina a metahemoglobina)
El tóxico interactúa en el órgano o tejido diana en una molécula llamada receptor
Tipos de efectos tóxicos La interacción de los productos con el organismo produce efectos, los cuales pueden ser agudos y crónicos, locales y/o sistémicos, reversibles o irreversibles.
Efecto agudo: Aquél de rápida aparición y curso (en las primeras 24
horas) producido por una sola dosis o por corta exposición a una sustancia. Ej. Trastornos gastrointestinales, convulsiones, depresión respiratoria, etc.
Efecto crónico: Consecuencia de procesos lentos y de larga duración (a menudo, pero no siempre irreversibles). Ej. Aberraciones cromosómicas, cáncer, anomalías congénitas, etc. Efecto local: Cambio circunscrito al lugar de contacto entre el organismo y un tóxico. Ej. Dermatitis de contacto. Efecto sistémico: De carácter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquél por el que el agente penetró en el cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el organismo. Ej. insuficiencia renal, alteraciones de la conciencia, etc.
Puede ocurrir la interacción entre sustancias toxicas y tener adición de efectos, sinergismo, potenciación, antagonismo, etc. El agente tóxico también se puede acumular en el organismo, es decir que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, y los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman.
Ejemplos de efectos Tóxicos Mutagénesis. Modificación del material genético estable y transmisible a células hijas. Proceso tóxico producido por inducción de cambios en secuencia normal de pares de bases. Mutaciones génicas (sólo afectan 1 o varios pares de bases) Mutaciones cromosómicas (grandes fragmentos ADN afectados)
Carcinogénesis. Enfermedad crónica relacionada con la exposición a compuestos presentes en el ambiente
Teratogénesis. Proceso por el que se producen malformaciones en el embrión y feto Hepatotoxicidad Nefrotoxicidad Toxicidad sobre el tejido sanguíneo Toxicidad sobre el tejido inmune Toxicidad sobre el sistema nervioso
Relación Dosis-Efecto Es la relación cualitativa de los efectos que se presentan a medida que se va incrementando progresivamente la dosis.
Factores que determinan el efecto tóxico
Propriedades fisicoquímicas de la sustancia Condiciones de exposición vía dosis frecuencia Factores biológicos absorción, distribución, biotransformación edad, sexo, peso, diferencia genética, estado de salud, condiciones metabólicas (reposo, trabajo) exposición a otras sustancias quimicas Ambiente: temperatura, humedad, hora del dia, el estres.
Relación dosis-efecto para el monóxido de carbono en sangre
La imagen muestra todos los procesos desde que el tóxico entra al cuerpo hasta que hace su efecto.
BIBLIOGRAFIA
World Health Organization, OMS. Molecular Cellular Aspects of Occupational Exposure to Toxic Chemicals (1987). Landis, W. G & Yu M. (2003). Introduction to environmental toxicology: Impacts of chemicals upon ecological systems (3a Ed.). Florida: Lewis Publishers. Curtis, H & Barnes, N.S. (2000). Biología (6 a Ed.). Buenos Aires: Editorial Medica Panamericana . Secretos de la Toxicología Louis J. Ling, Richard F. Clark Mc Graw Hill, 2002 Nociones Básicas de Toxicología, CEPIS/HEP/OPS/Panamá, 1999 Klaassen, C.D. Watkins, J.B. Manual de toxicología. Casarett & Doul. V.Ed, Mc Graw-Hill Interamericana Editores, México, 2005. Córdoba, D. Toxicología. Manual Moderno, IV Ed. Colombia, 2000 Trae, B-L. Manual de Toxicología Clínica de Dreisbach: Prevención, Diagnóstico y Tratamiento, Manual Moderno, VII Ed., 2003, México
