PENDAHULUAN Kanker otak sekunder merupakan kanker otak yang paling sering terjadi. Kanker otak sekunder disebabkan oleh keberadaan kanker lain pada bagian tubuh lain, seperti kanker paru-paru, paru-paru, kanker ginjal ginjal,, kanker payudara, payudara, kanker prosta prostatt dan kanker kulit kulit yang menyebar ke otak. Kanker otak sekunder juga disebut sebagai kanker otak metastatik Tumor otak metastasis merupakan lesi otak yang cukup sering dijumpai. Metastasis ke otak merupakan komplikasi sistemik kanker yang paling ditakuti dan merupakan tumor intrakrani intrakranial al yang paling umum pada orang dewasa. Sekitar 15-!" pasien kanker akan di diagnosis dengan tumor otak metastasis. #nsiden dari tumor ini diperkirakan $.1-11.1 per 1!!.!!! populasi%tahun. #nsiden tumor otak metastasis meningkat sejalan dengan semakin majunya terapi sistemik yang memperpanjang angka harapan hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia, meningkatnya insiden kanker paru dan melanoma, dan kemampuan M&# dalam mendeteksi metastasis berukuran kecil. 'ada orang dewasa, sumber metastasis utam utamaa adal adalah ah kank kanker er paru paru,, payuda payudara ra dan dan mela melanom noma. a. Meta Metast stas asis is ke pare parenk nkim im otak otak merupa merupakan kan bentuk bentuk keterl keterlibat ibatan an SS' yang yang terser tersering ing dari dari kanker kanker siste sistemi mik. k. 'enyeb 'enyebara aran n terutama secara hematogen. Selain itu penyebaran ke parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan dari metastasis tulang yang berdekatan. Metastasis cenderung berada di gray-white matter junction kare karena na pada pada daera daerah h ini ini pemb pembul uluh uh dara darah h berub berubah ah ukur ukuran an sehingga sehingga emboli emboli metastati metastatik k dapat terperangkap terperangkap.. 'enatalaksana 'enatalaksanaan an tumor otak metastasi metastasiss hingga saat ini masih terus menjadi tantangan karena asal metastasis otak yang sangat beragam dan waktu survival waktu survival yang relati( singkat.
1
DEFINISI Tumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem sara( pusat dan menyebar secara sekunder ke otak .
EPIDEMIOLOGI Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. Studi dari 'ercy et al menemukan insidensi metastasis otak sebesar 11.1 per 1!!.!!!. Studi lain menemukan insidensi metastasis otak sebesar ).$ per 1!!.!!!. Metastasis otak dijumpai pada !-$!" pasien kanker dan memiliki perbandingan 1!*1 dengan tumor otak primer. +iperkirakan .!!! hingga 1!.!!! pasien didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di /merika Serikat. 0enis kanker yang paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu )!-!" dari seluruh metastasis otak.
PATOFISIOLOGI Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses. Mekanisme spesi(ik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum sepenuhnya dimengerti. 2aik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan pada otak itu sendiri memainkan peranan yang penting. /gar sel metastatik dapat meninggalkan tumor primer, sel-sel ini harus memiliki kemampuan untuk melepaskan diri, bersirkulasi dan mengin3asi. 'enyebaran sel tumor terjadi melalui sistem 3askular atau lim(atik. Sebagian besar sel tumor menyebar melalui pembuluh darah atau lim(atik 4hipotesis hemodinamik dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus lim(arik yang pertama kali dijumpai. Sel-sel ini kemudian menjadi lokasi perkembangan tumor. 6alaupun begitu, mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh (enomena metastasis. 6alaupun otot, ginjal dan kulit merupakan struktur dengan 3askularisasi yang banyak, organ ini jarang menjadi tempat metastasis. 'ada tahun 1, Stephen 'aget menganalisa hasil autopsi dari )5 kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun aliran darah ke ginjal dan limpa lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis yang lebih sering. #a
2
menunjukkan bahwa
tampaknya
ada
karakteristik
organ host itu
sendiri
yang
mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. #ni menghasilkan hipotesis 7 seed and soil 8. #a menyatakan bahwa sel-sel tumor 4 seed hanya dapat berkembang jika berada pada organ yang tepat 4 soil . 2anyak bukti yang mendukung hipotesis seed and soil atau molecular recognition. Sel-sel tumor mencapai organ melalui jalur 3askular dan lim(atik. Setelah mencapai organ tertentu, sukses tidaknya sel-sel ini berkembang menjadi tumor bergantung pada kesesuaian 9 soil :. Satu studi otopsi memprediksi bahwa hipotesis hemodinamik berperan pada " metastase, sedagkan !" mungkin disebabkan hipotesis molecular recognition. Metastasis lokal tampaknya disebabkan oleh proses hemodinamik, sedangkan penyebaran yang lebih jauh tampaknya disebabkan oleh molecular recognition antara sel-sel tumor dan host organ.
Kaskade Metastatik Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker. Tidak semua mekanisme dan (aktor yang berperan telah teridenti(ikasi, namun sejumlah growth factors, sitokin, mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya memainkan peran. ;rutan kejadiannya meliputi* detachment, intravasation, transpor embolisasi, ekstra3asasi, kolonisasi dan angiogenesis.
Detachment
Setelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor, agar dapat bermetastasis sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari massa tumor. Seperti pada sel normal, perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh cadherins. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang disebut cellular adhesion molecules 4 pada dasarnya molekul ini merupakan 9lem: yang merekatkan selsel ini bersama-sama. Sel-sel tumor menonakti(kan E-chaderin, (ase penting pada
3
detachment . Selain hilangnya E-chaderin, sel-sel tumor mengakti(kan N-cadherin, yang meningkatkan motilitas dan in3asi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan mengin3asi stroma di bawahnya. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada epithelial-mesenchymal transition 4=MT. Down-regulation E-chaderin dan up-regulation N-chaderin merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama =MT. +engan demikian, sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi. 2eberapa bukti terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan sendirinya dapat menyebabkan detachment dan motilitas.
Intravasasi Setelah memisahkan diri dari tumor primer, sel-sel tumor yang bermetastasis akan
bergerak menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan =
4
reseptor 4u'/&, ;'/ yang akti( mengkon3ersi !ymogens lainnya menjadi protease akti(. @ang paling penting dari ini adalah plasminogen, yang dipecah menjadi plasmin. 'lasmin kemudian dapat mengakti(kan MM's lainnya, terutama jenis 1,,), dan 1$, atau bisa langsung mencerna (ibrin. Seperti MM'-, kadar u'/& yang tinggi dapat menunjukkan perjalanan yang lebih agresi( dan prognosis yang buruk. Selain meningkatkan degradasi membran basal, kedua protease juga dianggap dapat mengakti(kan (aktor pertumbuhan dan kemokin yang pada akhirnya mendorong tumorigenesis.Studi dari &ojiani et al 4!1! pada kasus tumor otak metastasis menemukan bahwa 5.1$" tumor metastatik menunjukkan immunoreakti3itas untuk MM'-, sedangkan $." negati(.
Transpor dan Emo!isasi Sel-sel kanker, seperti semua sel-sel lain, bergantung pada kontak dengan elemen
stroma agar dapat bertahan hidup. 2iasanya, begitu sel-sel berada dalam pembuluh darah dan tidak lagi terikat ke matriks yang mendasarinya, sel-sel ini mengalami apoptosis, yang disebut anoikis, bahasa @unani untuk AtunawismaA. Sel-sel metastatik bersi(at resisten terhadap anoikis. B3er-ekspresidari integrin-lined inase 4#CK, suatu protein yang terlibat dalam down-regulation dari E-chaderin, diperkirakan berkontribusi terhadap resistensi terhadap anoikis. 2aru-baru ini sebuah molekul anti-apoptosis baru telah diidenti(ikasi. Trk2 adalah reseptor untuk beberapa protein (aktor pertumbuhan yang menginduksi kelangsungan hidup dan di(erensiasi sel populasi. Sel-sel tumor yang terlepas juga harus menahan serangan dari sel natural iller , makro(ag dan elemen lain dari sistem kekebalan tubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik dari velocity-related shear forces. ;ntuk mengatasi ini, sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan trombosit dan leukosit yang bertindak sebagai pendamping. "electins, subset lain dari
5
tidak mengejutkan bahwa tumor paru-paru baik primer atau sekunder sering kali merupakan sumber metastasis otak. 'enyebaran melalui
sekitar 5!" dari metastase tunggal dari tumor ini dijumpai pada serebelum. Eal ini tampaknya disebabkan oleh karena a(initas molekul antara sel-seltumor dan lingkungan. 0adi, di otak pola metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesis hemodinamik dan molecular recognition.
Adhesi
Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular %ed , proses tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor, tetapi juga dengan pengikatan sel tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. Molekul-molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. 'rotein ini bertindak sebagai berth untuk sel-sel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap, seperti integrin. #ntegrin, subset lain dari
6
metastase otak, terutama pada payudara, tiroid dan melanoma. =-selektin yang diekspresikan pada sel endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor.
Ekstravasasi 'roses ini seperti halnya intra3asasi membutuhkan degradasi =
demikian beberapa (aktor yang sama yang terlibat dalam intra3asasi, termasuk MM's dan ;'/, juga terlibat di sini. Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstra3asasi melibatkan degradasi proteoglikan heparan sul(at 4ES'F dalam membran basal dan =
Ko!onisasi Setelah berhasil menyerang jaringan parenkim, sel-sel kanker sekarang dapat
tumbuh untuk membentuk massa. #ni adalah titik krusial yang menentukan nasib sel ini. 0ika mereka tidak mampu tumbuh mereka akan tetap berada dalam keadaan dorman sebagai suatu micrometastasis. Micrometastasis dide(inisikan sebagai (okus tumor kurang dari atau sama dengan mm dalam dimensi terbesar. +apat dijumpai jumlah yang tak terhitung dari sel ini yang tersebar di seluruh tubuh tetap dorman sampai mereka mencapai kemampuan untuk berproli(erasi. 2eberapa bukti menunjukkan bahwa langkah awal dari metastasis relati( mudah dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak mudah oleh karena itu, hal ini dianggap sebagai rate-limiting step dari kaskade ini. Satu penelitian menunjukkan bahwa !" dari sel melanoma disuntikkan ke tikus bertahan sampai titik diman amereka mencapai ekstra3asasi. Damun begitu kurang dari )" mikrometastases, dan hanya 1" yang terus membentuk metastase klinis jelas yang jelas.
7
An"io"enesis Semua jaringan baik neoplastik atau tidak tergantung pada suplai darah yang cukup.
Suatu tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai mm) jika tidak memperoleh suplai darah sendiri, biasanya melalui angiogenesis. Sejumlah (actor yang menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor 4G=FH, %asic fi%ro%last growth factor 4bHFH, plateletderived growth factor 4'+FH, dan epidermal growth factor 4=FH. G=FH tampaknya adalah yang paling signi(ikan. G=FH juga disebut vascular permea%ilitas factor 4G'H, memainkan peran penting dalam edema otak yang berhubungan tumor. G=FH berikatan dengan reseptor pada selendotel dan menginduksi neo3askularisasi, meningkatkan permeabilitas dan mengakti(kan ;'/. Eal ini juga tampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor dan dapat ber(ungsi sebagai suatu penanda prognostik. /ngiogenesis adalah proses dengan berbagai langkah. 'ertama,
sel-sel endotel berproli(erasi dan menembus =
Mereka kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler dibandingkan dengan jaringan normal. Migrasi dan trans(ormasisel endoteldapat dimediasi oleh bHFH, yang juga dapatmerangsang produksi protease. 'embuluh darah yang baru ini memiliki bentuk yang tidak normal, ukuran ber3ariasi, dan memiliki orientasi yang tidak teratur. Mereka tidak memiliki %arrier endotel yang tipikal. Sel-sel endotel ini tidak kohesi(, dan memiliki tight junction yang jarang. Haktor-(aktor ini menyebabkan pembuluh darah baru menjadi lebih permeabel. Keuntungan dari neo3askularisasi dua kali lipat karena tidak hanya memungkinkan sel tumor untuk berkembang, tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel memungkinkan sel untuk memasuki sirkulasi dengan mudah dan menyebabkan metastasis. &ypoxic ischemic factor 4E#H merupakan mediator penting lain pada angiogenesis. E#H-1 terkait erat dengan oksigenasi jaringan. +alam kondisi sel hipoksia, seperti yang terlihat pada sel tumor yang terlalu akti( metabolismenya, E#H-1 meningkat. Eal ini kemudian memicu up-regulation (actor lain yang penting untuk meningkatkan oksigenasi termasuk G=FH dan eritropoietin. 'ertumbuhan mikrometastasis yang dorman
8
tampaknya ditekan oleh (actor anti-angiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer. Saat tumor primer dibuang, mediator anti-angiogenesis mediator dihilangkan dan menyebabkan pertumbuhan metastasis jauh. Sel-sel stroma di sekitarnya juga dapat ber(ungsi sebagai (aktor pro-angiogenesis. #ni termasuk selendotel yang dapat mengeluarkan angiopoietin, yang merangsang di(erensiasi sel, serta makro(ag host yang mengekspresikan beberapa (aktor pertumbuhan seperti G=FH, TFH-I, dan interleukin-.
GAM#A$AN KLINIS Fejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari * tanda-tanda akibat peninggian tekanan intrakranial dan tanda-tanda dari iritasi% destruksi (okal neuron. Tandatanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi * sakit kepala, muntah dan con(usion. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi* hemiparese, kejang (okal dan ataJia. Dyeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering pada metastasis multipel. Dyeri bersi(at menekan dan sering berlokasi di bi(rontal. Kelemahan (okal adalah gejala tersering kedua. Sei?ure (okal atau umum dapat dijumpai pada 1!" pasien. Fejala dan tanda tumor otak metastasis tidak berbeda secara signi(ikan dengan tumor otak primer. Terdapat edema yang cukup nyata di sekeliling metastasis, yang sering menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih kecil. 'erbedaan utama tanda klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis biasanya tumbuh lebih cepat, menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa minggu. Tumor metastasis multipel dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik. 'asien dengan tumor metastasis multipel dapat mengalami penurunan kesadaran yang subakut tanpa tanda lateralisasi. Secara klinis, pasien ini menyerupai pasien dengan ense(alopati metabolik danhanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan neuro imejing. 2eberapa tumor metastasis bahkan dapat tidak menunjukkan gejala. Bleh sebab itu, pasien dengan kanker paru atau melanoma harus di e3aluasi dengan pemeriksaan imejing.
P$OSEDU$ DIAGNOSTIK
9
'rosedur diagnostik utama adalah pemeriksaan neuro-imaging . 'ada pemeriksaan
neo3askular
permeabilitas
dan
kapiler.
peningkatan
'enyangatan
disekitarnya juga dapat dijumpai. Cesi biasanya bulat, terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas. 'ada M&#, sebagian besar lesi menunjukkan hipointens pada T1 dengan hiperintensitas pada T dan HC/#&.
10
Fambar 1. 'am%ar lesi metastasis paru
Fambar . Fambaran M&# pada tumor otak metastasis
'ada pemeriksaan
DIAGNOSIS #ANDING +iagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas mencakup tumor primer 4glioma, meningioma, lim(oma, in(eksi 4abses serebri, ense(alitis, lesi demielinasi, in(ark serebral dan perdarahan intraserebral. Sebagian besar tumor metastasis berupa lesi multipel yang menyangat kontras.
PENATALAKSANAAN
Tergantung pada banyak (aktor, diantaranya * tipe, lokasi, ukuran tumor, umur pasien, keadaan umum pasien
11
Metode terapi pada anak-anak berbeda dengan dewasa dan disesuaikan dengan kebutuhan dari setiap pasien
•
Metode-metode terapi yaitu * •
Bperasi craniotomy
•
&adioterapi
•
Kemoterapi
Sebelum diterapi diberikan terlebih dahulu * •
Steroid untuk menghilangkan edema otak
•
/ntikon3ulsan, untuk mencegah atau mengontrol kejang
•
G' shunt, untuk hydrocephalus
OPE$ASI
Merupakan terapi yang paling sering dilakukan pada tumor otak. ;ntuk mengambil tumor otak, operasi ini disebut kraniotomi .0ika mungkin tumor diambil semua, tetapi bila tumor tidak dapat diangkat semua tanpa merusak jaringan otak 3ital, maka akan diangkat tumor sebanyak-banyaknya. 'engambilan sebagian tumor dapat menghilangkan gejala dengan mengurangi tekanan pada otak dan mengurangi ukuran tumor dan terapi dapat dilanjutkan dengan radioterapi atau kemoterapi. 'ada tumor yang tidak dapat diangkat sama sekali, akan dilakukan biopsi untuk mengetahui tipe sel sehingga dapat membantu untuk memutuskan terapi yang akan dilakukan, biasanya dilakukan Needle %iopsy dengan bantuan
•
Radiosurgery Stereotactic
/dalah tehnik Akni(elessA yang lebih baru untuk menghancurkan tumor otak tanpa membuka tengkorak.
12
untuk menghancurkan tumornya. /latnya ber3ariasi, mulai dari penggunaan pisau gamma, atau akselerator linier dengan (oton, ataupun sinar proton.
Kelebihan dari prosedur kni(eless ini adalah memperkecil kemungkinan komplikasi pada pasien dan memperpendek waktu pemulihan. Kekurangannya adalah tidak adanya sample jaringan tumor yang dapat diteliti lebih lanjut oleh ahli patologi, serta pembengkakan otak yang dapat terjadi setelah radioterapi. Kadang-kadang operasi tidak dimungkinkan. 0ika tumor terjadi di batang otak 4brainstem atau daerah-daerah tertentu lainnya, ahli bedah tidak mungkin dapat mengangkat tumor tanpa merusak jaringan otak normal. +alam hal ini pasien dapat menerima radioterapi atau perawatan lainnya. •
$ADIOTE$API
&adioterapi menggunakan L-ray untuk membunuh sel-sel tumor. Sebuah mesin besar diarahkan pada tumor dan jaringan di dekatnya. Mungkin kadang radiasi diarahkan ke seluruh otak atau ke sara( tulang belakang. &adioterapi biasanya dilakukan sesudah operasi. &adiasi membunuh sel-sel tumor 4sisa yang mungkin tidak dapat diangkat melalui operasi. &adiasi juga dapat dilakukan sebagai terapi pengganti operasi. 0adwal pengobatan tergantung pada jenis dan ukuran tumor serta usia pasien.
13
2eberapa bentuk terapi radiasi* −
Fraksinasi% &adioterapi biasanya diberikan lima hari seminggu selama beberapa
minggu. Memberikan dosis total radiasi secara periodik membantu melindungi jaringan sehat di daerah tumor. −
H&per'ra(tionation% 'asien mendapat dosis kecil radiasi dua atau tiga kali sehari,
bukan jumlah yang lebih besar sekali sehari. =(ek samping dari radioterapi, dapat meliputi* perasaan lelah berkepanjangan, mual, muntah, kerontokan rambut, perubahan warna kulit 4seperti terbakar di lokasi radiasi, sakit kepala dan kejang 4gejala nekrosis radiasi. •
KEMOTE$API
Kemoterapi, yaitu penggunaan satu atau lebih obat-obatan untuk membunuh sel-sel kanker. Kemoterapi diberikan secara oral atau dengan in(us intra3ena ke seluruh tubuh. Bbat-obatan biasanya diberikan dalam -$ siklus yang meliputi periode pengobatan dan periode pemulihan. +ua jenis obat kemoterapi, yaitu* temo?olomide 4Temodar dan be3aci?umab 4/3astin, baru-baru ini telah mendapat persetujuan untuk pengobatan glioma ganas. Mereka lebih e(ekti(, dan memiliki e(ek samping lebih sedikit jika dibandingkan dengan obat-obatan kemo 3ersi lama. Temo?olomide memiliki keunggulan lain , yaitu bisa secara oral. ;ntuk beberapa pasien dengan kasus kanker otak kambuhan, ahli bedah biasanya melakukan operasi pengangkatan tumor dan kemudian melakukan implantasi wa(er yang mengandung obat kemoterapi. Selama beberapa minggu, wa(er larut, melepaskan obat ke otak. Bbat tersebut kemudian membunuh sel kankernya. •
TE$API #IOLOGIKAL
Merupakan cara baru untuk mengobati tumor otak dan masih dalam penelitian.
14
•
$EHA#ILITASI
Merupakan bagian yang sangat penting pada bagian terapi. Tergantung pada kebutuhan pasien dan bagaimana tumor mempengaruhi akti3itas kerja. (ccupational terapi, untuk mengatasi kesulitan dalam akti3itas untuk kehidupan sehari-hari seperti makan, mandi, berpakaian dan pergi ke toilet. $hysical terapi terutama pada lengan yang lemah atau paralyse dan pada gangguan keseimbangan. "peech terapi terutama pada pasie n dengan gangguan bicara.
DAFTA$ PUSTAKA 1. Syl3ia / 'rice dan Corraine M 6ilson, 2uku 'ato(isiologi edisi ke #G,15, =F<, 0akarta. . @oumans,Deurological Surgery,edisi #G,1, by sounders company ). &aymond
+
/damJ
and
Mourice
Gictor.
/llan
E
&apper,
'rinciple
o(
Deurologi,1,by sounders company $. 2ailey and lo3e:s, Short 'ractice o( Surgery 1 st edition,1,
15
