Slides originais elaborados por Ian Sommerville. O autor permite o uso e a modificação dos slides para fins didáticos.
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TIPOS DE TESTES TOXICOLÓGICOS São conjuntos definidos de teste realizados para conhecer a toxicidade de uma substância. Com relação a fármacos os testes de toxicidade sucedem as triagens farmacológicas gerais e são feitos somente com fármacos que mostram efeitos farmacológicos úteis. Estes testes devem ser realizados para cada nova substância a ser utilizada ou produzida em larga escala. Porém dependendo da substância pode-se definir os testes que devem ser realizados em situações específicas. Os principais ensaios de toxicidade são: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Toxici Toxi cida dade de agu aguda da Toxicidade Toxicidade sub-crôn sub-crônica ica (curta (curta duraçã duração) o) Toxicidade Toxicidade crônica crônica (longo (longo prazo) prazo) Mutagê Mutagênes nese e e carcinog carcinogêne ênese se Repro Reproduç dução ão e terato teratogên gênese ese Efeitos Efeitos locais locais sobre sobre a pele pele e olhos olhos Sensib Sensibilid ilidade ade cutâne cutânea a
Dois princípios devem ser seguidos na realização dos testes toxicológicos em animais: Os efeitos produzidos pelo composto no animal de laboratório devem ocorrer também no homem. A exposição de animais de experimentação a altas doses é um método válido e necessário para a descoberta dos efeitos danosos ao homem. Os testes toxicológicos não são planejados para demonstrar que um agente químico é seguro mas sim para caracterizar que tipo de efeito tóxico uma substância química produz.
ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA Toxicidade aguda é definida como os efeitos adversos que ocorrem dentro de um período curto após a administração de uma dose única ou doses múltiplas administradas dentro de um período de 24 horas. A dose única é utilizada para determinar-se a potência da droga em casos de ingestão ou envenenamento acidental e as doses múltiplas são usadas para avaliarem-se os efeitos cumulativos Os estudos de toxicidade aguda têm por objetivo caracterizar a relação dose resposta que conduz ao cálculo de DL50 Estes estudos devem incluir além das observações clínicas exames anátomo - patológicos que auxiliam na caracterização de tecidos e órgãos alvo. As substâncias devem ser testadas em diferentes espécies e em ambos os sexos. A partir dos resultados de teste de toxicidade aguda é possível delinear os estudos de toxicidade subcrônica particularmente na escolha de doses. TOXICIDADE SUBCRôNICA Testes de toxicidade subcrônica são realizados para se obterem informações das substâncias químicas após exposições repetidas. É importante porque, às vezes, é o primeiro e único teste com doses repetidas a ser realizado. Estes estudos podem durar até 90 dias Escolhe-se 2 espécies de animais sendo uma não roedora e doses abaixo da DL50. A via de administração é geralmente a oral. Deve-se examinar os animais pelo menos uma vez por dia com relação a manifestação de sinais de toxicidade. Os parâmetros mais comuns são: Modificações de peso e consumo de ração, na cor e textura dos pelos, comportamento etc. Sempre lembrar de Ter um grupo negativo. Ao término do experimento os animais sobreviventes serão sacrificados e os órgãos retirados para avaliação anátomopatológicas. Avaliações hematológicas e bioquímicas no sangue (balanço, eletrolítico, proteína, uréia, creatinina) são realizados no final mas, podem ser realizados antes e no meio do teste. TOXICIDADE CRÔNICA
Embora os testes subcrônicas sejam importantes eles não são testes seguros para prever efeitos mutagênicos ou carcinogênicos e não têm por objetivo investigar a teratogênese. Seguem o protocolo dos testes subcrônicos mas o tempo de duração deve ser superior a 3 meses. Em roedores varia de 6 meses a 2 anos e em não roedores o tempo de tratamento é em geral de 1 ano. ESTUDOS DE MUTAGÊNESE E CARCINOGÊNESE Mutagênese refere-se à propriedade que as substâncias químicas apresentam de provocar modificações no material genético das células, de modo que estas sejam transmitidas às novas células durante a divisão. São empregados testes in vitro e in vivo. In vitro são utilizadas cepas de Salmonela Typhimurium. Como algumas substâncias são mutagênicas após biotransformação foram introduzidas no meio da reação uma suspensão de enzimas microssomais. São analisadas mutações puntuais Os testes in vivo incluem a observação de danos a cromossoma de célula de medula óssea em metáfase, o aparecimento de micronúcleos em linfócitos de sangue periférico. Testes em Drosophila melanogaster , teste de cometa. Os resultados obtidos nestes testes são de difícil extrapolação ao homem. Os testes de mutagenecidade são na maioria das vezes empregados para prever o desenvolvimento de câncer. Alguns mecanismos de carcinogênese podem não estar ligados a mutações mas podem incluir citotoxicidade com regeneração, desbalanços hormonais, imunossupressores e promotores de expressão de oncogenes. Deste modo, os testes de mutagênese não são suficientes para indicar o potencial carcinogênico de uma substância. Para os testes de carcinogênese a dose empregada é crucial sendo indicado o uso da maior dose tolerada, isto é a dose que administrada aos animais durante o seu período médio de vida, não provoca morte dos mesmos e não produz uma diminuição de peso maior que 10% quando comparado com animais controle. ESTUDOS DE DESENVOLVIMENTO, REPRODUÇÃO E TERATOGÊNESE A toxicologia do desenvolvimento estuda os efeitos adversos que ocorrem nos organismos em desenvolvimento decorrentes da exposição a substâncias químicas dos pais antes da concepção. A toxicologia do desenvolvimento inclui a teratologia e a toxicologia da reprodução.
Teratologia estuda as alterações induzidas durante o desenvolvimento entre a concepção e desenvolvimento Toxicologia de reprodução estuda alterações nos sistemas reprodutores masculinos e femininos. ESTUDOS DE EFEITOS LOCAIS SOBRE A PELE E OS OLHOS Teste para cosméticos ou de exposições acidentais a estas substâncias . Para pele e olhos o testes é feito em coelho e ocasionalmente em cobaia. Estas espécies são mais sensíveis assim exagerando os riscos pode-se Ter uma maior margem de segurança. O teste é chamado de Draize (proposto em 1944). Para a pele os parâmetros avaliados são eritema, escara, edema e corrosão. Para os olhos: alterações da conjutiva, córnea, iris e cristalino. Existem 3 tipos de testes de irritação: Irritação local ou aguda aplicação única Irritação cumulativa com ou sem adjuvante(ESTUDO DE SENSIBILIZAÇÃO CUTÂNEA) Irritação induzida fotoquimicamente Irritação não reversível é a que persiste por mais de 14 dias após a exposição. Conclusão A extrapolação dos dados animais para o homem e o estabelecimento de fatores de segurança para assegurar o mínimo de risco são de grande importância. O fator de segurança varia de substância para substância dependendo da natureza do efeito tóxico do tipo e tamanho da população exposta. Fatores de 1 a 5000 podem ser empregados quanto maior o número mais tóxica é a substância. O limite de segurança é :dose sem efeito tóxico /fator de segurança.