Epidemias
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P.V.P 10 1000 00 PTA. PTA. 6, 6,01 01 EURO EUR O
Sumario 4 La perenne enfermedad José M. Valderas Martínez La historia de la humanidad es la de una lucha sisífica contra todo género de contrariedades, entre las que las enfermedades infecciosas ocupan un puesto destacado. No hace mucho que la partida parecía ganada, pero resultó no ser así.
12 La Peste Negra Colin McEvedy Transmitida por las pulgas que parasitan las ratas, ha afligido a la humanidad durante más de mil años. Se desconocen las razones de sus cíclicas desapariciones y reapariciones.
18 Trueque siniestro Gilberto Corbellini El descubrimiento de América supuso la entrada en contacto instantánea de grupos biológicos que habían estado aislados unos de otros durante milenios. La consecuencia sanitaria fue un dramático intercambio de enfermedades.
22 La epidemia de fiebre amarilla de Filadelfia de 1793 Kenneth R. Foster, Mary F. Jenkins y Anna Coxe Toogood Fue una de las primeras grandes epidemias de la enfermedad en los Estados Unidos y devastó la entonces capital de América. Pero de ese episodio se extrajeron lecciones duraderas para la ciudad y el país.
28 Los nuevos virus Bernard Le Guenno Cada año se identifican nuevos virus. Entre los más peligrosos para el hombre figuran los de las fiebres hemorrágicas. Las alteraciones naturales o artificiales del ambiente favorecen su propagación.
36 Panorámica del sida en 1998 Jonathan M. Mann y Daniel J. Tarantola Los grupos humanos más afectados por el virus suelen ser los que disponen de menos medios para afrontarlo eficazmente.
38 Medidas preventivas Thomas J. Coates y Chris Collins La modificación de determinados comportamientos sigue siendo la forma primordial de limitar la epidemia de sida.
41 Tuberculosis. Enfermedad reemergente Manuel Casal Román Sigue siendo la enfermedad infecciosa más importante, aunque el público y las autoridades sanitarias la tuvieran poco en cuenta en los últimos decenios.
42 El prion en la patología Stanley B. Prusiner Rechazada antaño la posibilidad de su existencia, los patólogos comienzan a ver en los priones los responsables de diversas enfermedades genéticas o espontáneas de carácter infeccioso.
50 Desarme de los virus de la gripe W. Graeme Laver, Norbert Bischofberger, Robert G. Webster Webster Pronto contaremos con medicinas que tratarán la gripe mediante la detención de la replicación vírica en los tejidos, fármacos que podrían desempeñar funciones preventivas.
60 Epidemias de meningitis cerebroespinal Patrick S. Moore y Claire V. Broome Enfermedad debilitante y a menudo mortal, la meningitis sigue siendo común en muchos países en vías de desarrollo. Los nuevos descubrimientos podrían permitirnos, muy pronto, prever y controlar sus brotes epidémicos.
68 La resistencia contra los antibióticos Stuart B. Levy Ciertas infecciones bacterianas resultan ya indemnes ante cualquier antibiótico. El problema de la resistencia podría revertir si la sociedad tomara en consideración que los fármacos afectan por igual a las bacterias “buenas” y a las “malas”.
75 La enfermedad de Lyme Gail S. Habicht, Gregory Beck y Jorge L. Benach Una bacteria, transmitida a los seres humanos por la picadura de un ácaro, provoca un síndrome artrítico grave que podría estar mediado por la interleucina-1, uno de los reguladores del sistema inmunitario.
82 Origen bacteriano de la úlcera de estómago Martin J. J. Blaser Entre una mitad y un tercio de la población mundial lleva en su estómago una bacteria “lenta”, Helicobacter pylori , que infecta la mucosa gástrica y causa úlceras y cáncer.
88 Vacunas genéticas David B. Weiner Weiner y Roald C. Kennedy Kennedy Las vacunas fabricadas con productos genéticos puede que consigan prevenir el sida, el paludismo y otras terribles infecciones insensibles a las técnicas de inmunización actuales.
La perenne enfermedad
José M. M . Valderas Valderas Martínez
La historia de la humanidad es la de una lucha sisífica contra todo género de contrariedades, entre las que las enfermedades infecciosas infecciosas ocupan un puesto destacado. No hace mucho que la partida parecía ganada, pero resultó no ser así
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e habla de epidemia cuando una un nuevo flagelo: el sida. Hoy las enSu regreso no pudo ser más feroz. enfermedad afecta a un grupo fermedades infecciosas son la prime- En la Baja Edad Media la peste negra humano determinado con ma- ra causa de muerte en el mundo. A se enseñoreó de Europa. Halló su enyor frecuencia de la esperable dentro viejas conocidas como la tuberculosis, torno ideal en las ciudades, insalubres de cierto ámbito temporal. Su acep- la malaria o el cólera se suman enfer- y faltas de alcantarillado, en las que ción más popular, menos rigurosa, la medades de nuevo cuño, como las fie- campaban a sus anchas las ratas, las relaciona con enfermedades de origen bres hemorrágicas de Lassa o Ebola, pulgas y el bacilo (Yersinia pestis ). En tóxico e infeccioso y con el contagio, cuya mera mención parece provocar la peste las ratas ejercen de reservopero el término se aplica con propie- un terror similar al que hace siglos rio, esto es, albergan al agente infecdad a cualquier enfermedad. Otras despertara la peste. cioso, mientras que las pulgas que las nociones afines son las de pandemia Pestes y epidemias han acompaña- parasitan hacen de vector, es decir, (una epidemia que se extiende por to- do al hombre desde los o rígenes de la son responsables de la transmisión de do un continente o incluso por todo el civilización. La agricultura trajo los la enfermedad. Cuando una rata inglobo, piénsese actualmente en el si- primeros asentamientos estables, cu- fectada muere, las pulgas buscan un da) y la de endemia, que es la enfer- ya población no tardaría en crecer; nuevo huésped al que picar para alimedad que se ha asentado en una po- con ellos aparecieron las epidemias. mentarse. Con la picadura el bacilo pablación con carácter permanente, Las encontramos por todo el mundo sa a la sangre y, si el huésped es una como la malaria en tantas partes del antiguo, en Egipto e Israel, en Grecia persona, se desencadena la enfermeplaneta. y Roma. La cabeza momificada del fa- dad, con una mortandad que, sin traNo hace mucho más de veinte años raón egipcio Ramsés V, muerto hacia ha cia tamiento, se cifra en dos tercios de los que pareció que la partida contra las 1160 a.C., presenta lesiones que pa- afec afectados. tados. Hacia 1300 la peste negra enfermedades infecciosas estaba de- recen corresponder a la viruela. El co comenzó menzó a avanzar por Asia antes de cidida. Los sucesivos éxitos obtenidos mundo semita enumera las epidemias propagarse a Europa y el norte de Afritras la Segunda Guerra Mundial tu- entre las plagas famosas del Antiguo ca. Entre 1346 y 1352 barrió Euro Europa pa viero n su apoge o en la erra erradicaci dicación ón Testamento. Los autores del Corpus entera, dejando un rastro de más de de la viruela en 1977, como resultado hipocrático estaban familiarizados 20 millones de muertos. Es la mayor de una campaña de vacunación mun- con la malaria; describieron sus efec- epidemia de peste que se recuerda recuerda y dial durante un decenio. El tan temi- tos intermitentes (fiebres tercianas y la que dio pie a la elaboración del Dedo virus Variola major, responsable cuartanas) y elaboraron una interpre- camerón de Boccaccio. de la muerte de millones de personas tación general de las fiebres en torno Otro capítulo de la historia que en todas las épocas y continentes, a los días críticos. Pero tal vez la peor muestra con terrible crudeza la dequedaba así confinado a dos labora- de todas ellas fuera la peste de Anto- vastación causada por las epidemias torios, uno de Moscú y el otro del Cen- nino. Se supone que la enfermedad se inicia con el descubrimiento de tro de Control y Prevención de (probablemente viruela) cosechó en- Amé América. rica. Los pueblos del Nuevo MunEnfermedades Enferme dades (CDC) de Atlanta. Al tre 165 y 180 d.C. unos cinco millone s do habían vivido exentos de las afliccasi fortuito descubrimiento descubrimiento de la pe- de muertos. ciones euroasiáticas. Constituían, nicilina había seguido el desarrollo de pues, lo que en epidemiología se entodo un arsenal antibiótico al que se a desmembración del Imperio tiende por suelo virgen y sensible (o suponía no podría resistir bacteria alRomano supuso hasta cierto susceptible), sin defensas inmunitaguna. El hombre moderno de los paí- punto un freno a la diseminación de rias contra las enfermedades incubases industrializados, pertrechado con las epidemias. El carácter predo- das por los españoles. Lo acababan de vacunas y antibióticos, antibió ticos, dirigía su mi- minante minantemente mente agrícola de las socie- comprobar en su propia carne los rada a lo que consideraba la plaga del dades de la época implicaba la dis- guanches. La conquista de las islas siglo XX , el cáncer. persión de la población po blación por aldeas y Canarias en el siglo XV supuso supuso la exPero una vez más las enfermeda- núcleos rurales. Al escasear el co- tinción casi absoluta de los nativos, des infecciosas retornaron. Nunca se mercio y no sufrir el hacina ha cinamiento miento cuyo sistema inmunitario se sintió habían ido del todo y menos aún en el de la urbanización, las grandes epi- inerme ante las infecciones de los tercer mundo. Y a principios de los demias permanecieron aletargadas europeos. La primera epidemia, que años ochenta se unió a la larga lista durante mucho tiempo. hizo estragos en La Española en 1493,
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1. LOS CUATRO JINETES DEL APOCALIPSIS: la Peste, la Guerra, el Hambre y la Muerte. Alberto Durero talló en 1498 este grabado en madera, que muestra a la humanidad subyu-
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gada por estos azotes implacables. La peste negra que barrió Europa en el siglo XIV quedó quedó en la memoria colectiva como una de las peores mortandades de la época.
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pudo ser la gripe porcina, llevada por siguiente. Es el caso de la tuberculo- Europa. En 1832 murieron 7000 lonlos cerdos a bordo de las carabelas de sis, la “peste blanca”, por cuya causa dinenses y otros tantos parisienses. Colón. Pero fue la viruela el azote moría en la primera mitad del siglo Ese mismo año cruzó el Atlántico, demás cruel, tras alcanzar el Caribe en más gente que por cualquier otro mor- jando su sello en Nueva York y la cos1518. Mató a un tercio de los habitan- bo epidémico. De antiquísima histo- ta oriental. Hacia 1834, atravesado el tes de La Española. De Puerto Rico ria, la tuberculosis se manifestaba en país, llegó al Pacífico y bajó por Méxipasó a Cuba. Acompañó a Hernán una sintomatología variopinta. Los co y América del Sur. Volvió a EstaCortés en su conquista del México de microbiólogos reducen hoy a dos los dos Unidos desde Cuba y penetró en Moctezuma, en cuya capital Tenoch- agentes causantes de la enfermedad: Canadá. La tercera oleada conoció su titlán vivían 300.000 vecinos, el tri- Mycobacterium tubercul osis y M. bo- clímax en 1854. Entre 1847 y 1861 el ple que en Sevilla. Tras los primeros vis. El primero se transmite directa- cólera se cobró, sólo en Rusia, un micontactos el extremeño pudo, en 1521 mente a través de las vías respirato- llón de víctimas. La cuarta pandemia, y con sólo 300 hombres, adueñarse de rias. El segundo infecta a los animales que empezó en 1863 y duró hasta una ciudad abatida ya por la enfer- domésticos y llega a los seres huma- 1875, tuvo su epicentro en Alejandría, medad. Lo mismo sucedió con Pizarro nos a través de los alimentos. Aunque desde donde se transfirió a Italia y y su conquista del Perú. Entró en el M. tuberculosis puede asentarse en Marsella. La guerra franco-prusiana Cuzco de unos incas desarmados por distintas partes del cuerpo, cuando se facilitó su dispersión europea. la infección. Se admite que entre 1518 instala en los pulmones produce la tuPero la microbiología, que había day 1531 habría muerto, víctima de la berculosis pulmonar, antaño conocida do por entonces pasos firmes, logra viruela, un tercio de la población in- por “consunción” o “tisis”. Tísicos ro- ría en 1884 la identificación y el aisdia. No fue la única. Oleadas sucesi- mánticos fueron John Keats, Franz lamiento del bacilo del cólera por vas de sarampión, gripe y tifus mul- Schubert, Mariano José de Larra, Ale- Robert Koch, lo que promovió meditiplicaron los estragos producidos. ksander Pushkin, Giacomo Leopardi, das sanitarias más drásticas. Ello no Pero el daño no acabó ni siquiera en- José de Espronceda, Felix Mendelsso- impidió, sin embargo, la muerte semtonces. Desde 1520 los esclavos ne- hn, Edgar Allan Poe y Frederich Cho- brada por la quinta oleada de 1892, gros sustituían a la falta de mano de pin. Si en la primera mitad del XIX que, en el caso de Hamburgo, tuvo obra indígena, sobre todo en las mi- llegaron a contabilizarse de 300 a 500 mucho que ver, paradójicamente, con nas del Perú. Con los africanos arri- ba jas por cada 100.000 personas en la el nuevo sistema de canalización de baron al Nuevo Mundo la malaria y mayoría de los países de Occidente, las aguas; sin filtración suficiente, el la fiebre amarilla. en la segunda mitad inició su declive sistema de cañerías distribuía con A la par que exportaba enfermeda - merced, en buena medida, a la cons- una mayor eficacia el caudal contades, la España renacentista conocía trucción de viviendas más capaces y minado del Elba. Fueron los últimos el embate de la sífilis, que se discute mejor ventiladas, así como a una ali- coletazos de una pandemia que todasi fue traída de regreso por Colón. Lo mentación más equilibrada. vía retornó en la transición del siglo, cierto es que irrumpió en 1493, duaunque apenas tuvo incidencia en rante la guerra entre España y Franpidemia representativa también Europa occidental; no así en Rusia, cia por el dominio de Nápoles. Los del siglo XIX fue la del cólera, ca- donde se ensañó en los años de la Prifranceses, en su retirada, la expan- racterizada por trastornos internos, mera Guerra Mundial y la revolución dieron por Europa. Pronto se llamó náuseas y vértigos que desembocaban bolchevique. mal de Nápoles, mal francés en Ita- en vómitos violentos y diarreas, con a lucha científica contra las epilia, mal español en Holanda, mal po- excretas que adquirían forma líquida laco en Rusia, mal ruso en Siberia, grisácea (“agua de arroz”), hasta que demias tomó cuerpo en el último mal cristiano en Turquía y mal por- sólo se expulsaba agua y fragmentos tercio del siglo XIX . Alphonse Lavetugués en la India y Japón. La sífilis, de membrana intestinal. A ello se- ran, cirujano militar destinado en Arcausada por la espiroqueta Trepone- guían violentos calambres muscula- gelia, observó en 1880 el plasmodio ma pallidum, constituye un ejemplo res, con una sed insaciable, continua- de la malaria en su primer estadio de típico de las nuevas plagas que sur- do por una etapa de hundimiento, con reproducción sexual, lo que encajaba gen en tiempos de guerras internacio- caída del pulso y letargia. Des- con una observación previa según la nales y flujos de población. hidratado y a un paso de la tumba, el cual crecía en el estómago del mosCuando la conquista europea se ex- paciente presentaba los típicos labios quito. Pero ¿cómo se transmitía? La tendió por el hemisferio septentrio- azulados y arrugados en un rostro ca- hipótesis de que el mosquito era a la nal, los nativos no corrieron mejor davérico. vez huésped y vecto r de la malaria la Enraizado en el subcontinente in- desarrolló en 1894 un joven cirujano suerte. Ingleses y franceses arrasaron las poblaciones indígenas con la dio, el cólera no había alcanzado pro- del ejército británico, Ronald Ross. La viruela introducida en mantas y ro- porciones epidémicas hasta 1816, idea de éste era clara: encontrar papa. La viruela mató a la mitad de los cuando brotó en Bengala. Cuatro años cientes que sufrieran malaria, permihurones en 1645, triste suerte que su- más tarde lo padecía la península en- tir que los mosquitos se alimentaran frieron más tarde cherokees, omahas tera. Soldados y caravanas comercia- de su sangre, matar los insectos y diles lo propagaron por Filipinas, Chi- seccionarlos para descubrir lo que rey mandanos. Las medidas de cuarentena, el des- na y Japón. Se abrió camino hacia el sultó ser el organismo de Laveran. cubrimiento de la vacuna de la virue- oeste a través del golfo Pérsico. Y se Tras desentrañarse la compleja la y una mayor atención a la materni- adentró en los imperios otomano y ru- interrelación entre el ciclo biológico dad y a la alimentación de los niños so. La primera oleada amainó en de Pla smodium y la enfermedad, posibilitaron cierto retroceso de las 1826. Pero ni la segunda, ni la terce- quedó demostrada la existencia de vaepidemias en el siglo XVIII , que permi- ra, ni la cuarta fueron tan misericor- rias formas del organismo capaces de tió una recuperación demográfica. Pe- des. La segunda, que perduró de 1829 causar tipos diferentes de malaria ro varias tornaron a surgir con espe- a 1852, se extendió por Asia continen- (terciana, cuartana, etc.) y se comprocial virulencia en la centuria tal, cuenca mediterránea, Rusia y bó que no todas las especies de mos-
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quito le servían de vehículo. Confirmando el trabajo de Laveran, Ross descubrió la presencia del Pl as modium en el estómago de los Anopheles que habían atacado a las víctimas. El “día del mosquito”, el del hallazgo, fue el 20 de agosto de 1897 en el laboratorio de Ross en Secunderabad. Puesto que no se disponía de fármacos apropiados, las medidas de control se orientaron hacia la erradicación de los mosquitos. Se recurrió al sulfato de cobre, se echó queroseno en los estanques para evitar la eclosión de los huevos, se apantallaron las ventanas y se protegió con malla el catre. Los resultados fueron espectaculares: la incidencia de malaria (que se corresponde con el número de los casos nuevos de la enfermedad en un tiempo dado) cayó un cincuenta por ciento en tres años. Andando el tiempo, se observó que el arsénico de cobre, un producto barato, acababa con las larvas de mosquito. Hacia 1927 la enfermedad había desaparecido de las ciudades de Norteamérica. El horizonte parecía despejado. La posterior introducción del DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) redobló la eficacia de las medidas de control. En 1945, aunque la malaria seguía infectando anualmente a 300 millones de personas en todo el mundo, se confiaba en su total erradicación. Hasta el punto de que la OMS juzgase en 1957 que triunfar sobre ella era un objetivo alcanzable. Las primeras investigaciones sobre la malaria arrojaron luz sobre el problema de la fiebre amarilla. John Crawford había propuesto la participación de los mosquitos en su transmisión en 1807. Hipótesis que retomaron, en el ecuador del siglo, Josiah Nott y Louis Beauperthuy y sobre la que volvió en 1881 Carlos Finlay, cuando observó que, en las hemorragias producidas por fiebre amarilla, se descargaban enteros los eritrocitos. Postuló que se trataba de un fenómeno parecido a la viruela y su vacuna; si se quería, pues, transferir la fiebre amarilla de un paciente a una persona sana, el material inoculable tenía que extraerse del interior de los vasos sanguíneos del afectado e introducirlo en el torrente circulatorio del sano. Y eso sólo podían realizarlo los mosquitos. Finlay conjeturó que el mosquito picaba los capilares del individuo infectado y, al agredir a otro sujeto, éste contraía la fiebre amarilla. Declaró que el mosquito Aedes aegypti era el agente. Estudió su ciclo biológico y halló que los vectores eran hembras fecundadas, que pondrían los huevos en un medio acuoso.
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Observó que la sangre del enfermo, chupada por el mosquito, acometía ciertas transformaciones. Pensó que los microbios se multiplicaban en el aparato bucal del mosquito, aunque no sospechaba todavía de las glándulas salivales. Ante la mortandad por fiebre amarilla sufrida por los dos bandos, España y Estados Unidos, en la guerra de Cuba, Walter Reed y James Carroll se propusieron en 1898 comprobar la hipótesis de Finlay. Estaba reciente la identificación por Ross del mosquito de la malaria y era manifiesta la participación de insectos en otras patologías, incluida la enfermedad del sueño. Puesto que los animales no parecían contraer la fiebre amarilla, se decidió por la autoexperimentación. Jesse Lazear prestó su brazo a mosquitos de la especie Aedes aegypti que habían picado a los infectados. No pasó nada. Carroll repitió la experiencia y a los cuatro días cayó gravemente enfermo. Cabía, empero, la posibilidad de que hubiera contraído la infección en cualquier otro lugar de La Habana. Se ofreció entonces voluntario un soldado que no había entrado en contacto con la
fiebre amarilla. Sufrió un ataque ligero, demostrando con ello que los mosquitos difundían la enfermedad. Para resolver cualquier duda, se diseñó un experimento atinado. Los in vestigadores dividieron a soldados voluntarios en dos grupos. El primero se vistió con la indumentaria de las víctima s y compartió su dormito rio, para comprobar si contenían material contagioso. Se mantuvo aislado el segundo grupo, aunque expuesto a la picadura de mosquitos que habían frecuentado pacientes de fiebre amarilla. Ninguno de la primera muestra contrajo la enfermedad, en tanto que el 80 por ciento de los segundos se infectaron. Una vez desentrañado el mecanismo —la picadura de un mosquito infectado—, había que identificar el agente, tan exiguo que atravesaba el filtro que cerraba el paso a la bacteria más pequeña conocida. Era la primera vez que se involucraba un virus filtrable en la etiología de una enfermedad humana. En 1925 la fundación Rockfeller descubrió una nue va variedad de fiebre amarilla en la jungla, que afectaba por igual a monos y a personas. Se estableció que el virus podía pasar del hombre al mo-
2. EL VIRUS DE LA VIRUELA presenta su apariencia característica al microscopio electrónico en esta imagen coloreada. Tiene una forma ovoidal y un tamaño relativamente grande, de unos 300 nanómetros en su diámetro mayor. En su interior se observa el agregado de proteínas y ADN.
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puerperal, las erisipelas, la escarlatina, la gonorrea y la sífilis. Más tarde seguiría todo un arsenal antibiótico. Los médicos pensaron que, salvo excepciones, el tratamiento de las enfermedades infecciosas no planteaba problemas. Los estudios demográficos apuntaban a que la introducción de los antibióticos había incrementado la esperanza de vida entre 6 y 7 años y durante los años ochenta algunos laboratorios incluso abandonaron el desarrollo de nuevos principios. La ciencia parecía haberle tomado la medida a las epidemias en los decenios centrales del siglo.
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os éxitos deslumbrantes de la sanidad pública en los años sesenta y setenta se nublaron en los ochenta y comienzos de los noventa. El resurgimiento de las enfermedades infecciosas se debió en parte a la disminución de la atención a y de la financiación de las instituciones sanitarias. Los éxitos cosechados y la obtención de tratamientos etiológicos efectivos disminuyeron la percepción de la peligrosidad de estas enfermedades. Esta impresión se tradujo en una reducción progresiva de los presupuestos y en el desmantelamiento de estructuras de salud pública críticas, situación que afortunadamente tiende a superarse en la actualidad. Muestra de ello es la creación en octubre de 1995 en la OMS (Organización Mundial de la Salud) de un departamento de enfermedades infecciosas y emergentes. Pero algo tuvo que suceder para re vertir la tendencia. En 1981 dos médicos californianos informaron de va3. LOS MOSQUITOS son vectores de numerosas enfermedades, como la malaria y la rios casos de pneumopatía atípica fiebre amarilla. El insecto perfora la piel y la pared de los vasos sanguíneos para provocada por Pneumocystis carinii , alimentarse, inyectando así los agentes infecciosos directamente en la sangre. un parásito habitualmente inofensivo para el hombre. Los afectados presentaban un síndrome de inmunosupreno. Evidentemente no se podían erra- Erlich concebía la idea de unos “pro- sión grave, relacionado con un desdicar los mosquitos de la selva. Sólo yectiles mágicos” que atacaran a los censo notable del número de linfocitos cabía la inmunización. Hacia 1937 se agentes infecciosos pero respetaran circulantes. Eran los primeros casos logró una vacuna eficaz. Pero la fie- al huésped, y durante su búsqueda descritos de sida, la enfermedad probre amarilla sigue siendo un grave obtenía en 1909 el salvarsán, eficaz vocada por el VIH (virus de la inmuproblema allí donde existe el entorno contra el treponema de la sífilis. El nodeficiencia humana). Se cebaría adecuado para la prosperidad de Ae- neosalvarsán, sintetizado en 1912, inicialmente en los homosexuales, de producía menos efectos secundarios. la mano de la promiscuidad y la falta des aegypti. La mortalidad por tuberculosis, sí- Las sulfamidas ejercían un efecto bac- de precauciones, y en los consumidofilis, neumonía bacteriana, difteria, terioestático sobre el microorganismo res de droga, por el intercambio ritual tos ferina, sarampión y poliomielitis, parasitario, al bloquear su multipli- de jeringuillas infectadas, antes de entre otras, declinó merced a las me- cación, y ofrecían al organismo una extenderse por todo el mundo. Origididas higiénicas (personales, familia- oportunidad para recuperarse. A las nario del Africa subsahariana, el vires y laborales) y a los remedios far- sulfamidas sucedieron los antibióti- rus se transmite por contacto sexual macológicos en la primera mitad del cos. Fue pionera la penicilina, descu- y por derivados de la sangre y produsiglo XX . Se creó la sueroterapia y se bierta por Fleming en 1928 y con una ce el desmantelamiento del sistema desarrollaron agentes bacterioestáti- enorme eficacia contra un sinfín de inmunitario. Hoy la esperanza de cos, que detenían la propagación de enfermedades, desde la neumonía y una pronta vacuna se ha disipado, los microorganismos responsables, y la meningitis hasta las infecciones es- una vez conocida su capacidad de muantibióticos, que los mataban. Paul tafilocócicas, pasando por la sepsis tación, superior a la de la propia gri-
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pe. Y si bien ha decaído la tasa de in- puesto al hombre en contacto con re- sos grupos de primates africanos. Su cidencia, sigue estando fuera de servorios salvajes que antes eran po- gran diversidad indica una larga facontrol. co accesibles. El contacto accidental se de asociación entre el virus y el si Aún aparecerían nuevas enferme- del hombre con especies portadoras mio. Las transmisiones accidentales dades infecciosas. A vuela pluma, re- de virus perfectamente adaptados a entre el hombre y los reservorios salcuérdense las terribles fiebres de Las- sus huéspedes puede producir enfer- vajes tuvieron que origina r casos que sa, de Marburg y del Valle del Rift en medades muy graves en las personas pasaron desapercibidos. Africa o la fiebre hemorrágica bolivia- sensibles al agente infeccioso. Las fieMucho más raramente se produce na en América del Sur, criptosporo- bres hemorrágicas por arbovirus, fi- la enfermedad por la aparición de un diosis, legionelosis, virus de Ebola, lovirus (Ebola) o hantavirus resultan virus nuevo. Ocurre así con el virus enfermedad de Lyme, hepatitis C, del contacto repetido con reservorios de la gripe. Sus variantes aparecen síndrome pulmonar de hantavirus, salvajes, como los de la selva ecuato- regularmente debido al estrecho con Escherichia coli 0157 y el síndrome rial. Los lentivirus, de los que deriva tacto entre el hombre y los animales de choque tóxico. el VIH, están presentes en numero- domésticos que sirven de reservorio Unos años antes de la detección de los primeros casos de sida, 25 personas que preparaban cultivos celulares enfermaron en la ciudad alemana de Marburg. Siete de ellas murieron en pocas horas. Dos años más tarde, en 1969, en Lassa, Nigeria, una monja enfermó de fiebre hemorrágica y contagió a otras dos antes de morir. Un año más tarde se desató una epidemia en ese mismo hospital. El uso de jeringuillas no esterilizadas fue el origen de la propagación fulgurante de la epidemia. En 1976 apareció un virus desconocido de letalidad muy superior a los temidos Marburg y Lassa. La fiebre hemorrágica Ebola hizo acto repentino de presencia en Nzara, una ciudad meridional de Sudán. A la fiebre y el dolor de las articulaciones siguen luego vómitos negros, fallo renal y hepático, agarrotamientos, hemorragias por todos los orificios, choque y muerte. El virus prendió en un hospital de una ciudad cercana, donde mató a muchos pacientes y al personal médico. Dos meses más tarde apareció a 800 kilómetros de distancia, en el río Ebola de la región del Zaire, matando a 13 personas de las 17 de que constaba el equipo técnico de un hospital misionero y sembrando la muerte en varios pueblos. Ninguno de los nuevos agentes infecciosos, ni los virus de Lassa, Marburg, Ebola, ni siquiera el del sida son realmente nuevos, tal como han demostrado los análisis de genética molecular. ¿Por qué entonces amenazan hoy 4. EL VIH, causante del sida, se multiplica en los linfocitos T, como el de la imagen. Las en Lassa, San Francisco o Pa- partículas víricas (en azul) se preparan para infectar nuevas células. En 1981 se identificarís? Los cambios ecológicos y ron los primeros casos de sida en Estados Unidos. Algunos años después la epidemia se de los comportamientos han había extendido a todos los contientes.
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5. LA TUBERCULOSIS se propaga con facilidad entre las personas que se encuentran en condiciones socioeconómicas precarias, que además suelen no cumplir bien los tratamientos. Para evitar que por este motivo aparezcan cepas multirresistentes se está ensayando la terapia de observación directa, en la que se administra la medicación al enfermo en presencia de personal sanitario.
al virus, como las aves, el cerdo y el los países más desarrollados vuelven caballo. Nuevas cepas aparecen cada a padecer su azote. La ciudad de Nue veinte o treinta años y desatan pan- va York experimentó a finales de los demias que afectan a un 80 % de la ochenta un aumento considerable de población mundial. los casos de tuberculosis declarados, Si bien pudiera esgrimirse que la después de tres decenios de regresión aparición de nuevos agentes era algo de la enfermedad. Se ha ensayado con imprevisible, la reaparición de enfer- éxito un tratamiento conocido como medades que se consideraban contro- terapia de observación directa (TOD), ladas refuta una excusa tan ligera. que se basa en la administración de los fármacos en presencia de un espeesurge la tuberculosis. Más de un cialista. Se supervisa así el cumplitercio de la población mundial miento de la medicación para evitar está infectada por Mycobacterium tu- su abandono y el desarrollo de mulberculosis, que continúa matando ca- tirresistencias. da año a unos tres millones de persoEn cuanto a la malaria, las espenas, más que cualquier otro agente ranzas puestas en su erradicación se infeccioso; el 95 por ciento de ellas es- desmoronaron cuando se hizo evidentán en el Tercer Mundo. Se atribuye te que los mosquitos habían adquiritamaña eficacia del agente a la ma- do resistencia contra el DDT y se desgra respuesta inmunitaria, situación cubrió que el insecticida terminaba que se agudiza en muchos países por por entrar en la cadena alimentaria, la malnutrición y el sida. Pese a la creando un grave problema sanitario aplicación generalizada de la vacuna y ambiental, sin excluir mutaciones del bacilo Calmette-Guérin (BCG), és- graves. El propio Plasmodium se hita presenta graves limitaciones en su zo resistente a la quinina y la clorofunción preventiva. El tratamiento quinina. La malaria sigue afligiendo requiere además que los pacientes to- a unos 300 millones de personas a fimen grandes dosis de combinaciones nales del siglo XX , muchísimos más de fármacos antibacterianos a lo lar- que en 1960, con una tasa anual de go de varios meses subsiguientes al mortalidad cifrada en torno a entre diagnóstico, práctica que resulta de dos y tres millones de afectados. Si la difícil ejecución en muchas partes del pobreza es un aliado formidable de la globo, amén de verse minada por la propagación de enfermedades infecemergencia de cepas resistentes a la ciosas, en la malaria la asociación recombinación de medicinas. También sulta palmaria; observamos así que
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en las naciones deprimidas del Africa subsahariana mueren por su causa cada año de 430.000 a 680.000 niños. El parásito modifica su constitución genética a mayor velocidad que la industria farmacéutica puede sintetizar y ensayar nuevas medicinas. Algunos medicamentos recentísimos, como la Mefloquina, producen además importantes efectos secundarios. La ciencia, empero, no da por perdida esa batalla. Se ha o bser vado que la tala de bosques y la roturación consiguiente de nuevos campos de labor han terminado con el medio donde medra Ano pheles dirus , un vector de la malaria, en el sureste asiático; otro tanto ha sucedido en América del Sur con Anopheles darlingi. Aprovechando los avances de la cartografía génica se ha diseñado un plan internacional consagrado a la secuenciación del genoma de Anopheles gambiae , el mosquito responsable de la propagación de la enfermedad en Africa, donde mata a más de 800 .000 personas anualmente. Eso significa que, con el progreso de la cartografía del genoma humano y el de Plasmodium , ya en marcha ambos, tendríamos el repertorio completo de los genes de los tres actores del ciclo de la malaria. La difteria ha vuelto a los países de la antigua Unión Soviética. La degradación de los servicios sanitarios y del nivel de salud pública tiene mucho que ver con la aparición de nuevas cepas de microorganismos que se creían vencidos con vacunas y antibióticos. Nunca se fue del todo el cólera. En 1961 brotó la séptima pandemia, en Indonesia. Su fuente era la nueva cepa El Tor del Vibrio cholerae y se propagó por Asia y Africa a principios de los setenta. El Tor llegó a Perú en 1991. Con cadencia mensual iba extendiéndose de un país a otro del cono sur. A principios de 1992 había afectado a 400.000 iberoamericanos. Murieron cuatro mil. En 1993 una nueva cepa de V. cholerae azotó la India y Bangladesh, matando a 5000 personas. Denominada cepa 0139 (nada menos que la cepa 139-ésima descubierta) no tardó en extenderse por el sudeste asiático y podría constituir el anuncio de la octava pandemia. Para explicar esa temida difusión del cólera se apela al cambio climático, que fomenta la propagación termoinducida de organismos planctónicos de costas y estuarios en que se escuda y multiplica el vibrión causante. El resurgimiento de las enfermedades infecciosas obedece también al empleo abusivo y deficiente de los antibióticos, que ha favorecido el de-
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sarrollo de cepas resistentes a varios bienestar sanitario de las gentes piénfármacos. Ya antes de la utilización sese en la aportación de la epidemioterapéutica de la penicilina se obser- logía al recomendar la adición de flúor vó que algunas cepas de estafilo cocos al agua en los años cuarenta, que sueran capaces de sintetizar una enzi- puso una prevención generalizada de ma capaz de destruir por hidrólisis la la caries dental. La búsqueda de una molécula. Hoy más del 95 % de los es- asociación entre la dieta, el estilo de tafilococos dorados del medio hospi- vida y los factores ambie ntales, por talario son resistentes a la penicilina. un lado, y la patología, por otro, con sEl desarrollo de la resistencia bacte- tituye el objetivo primordial de la epiriana a un antibiótico es una conse- demiología en su significado modercuencia de la presión de selección no. ejercida por el fármaco. Un antibiótico no destruye más que a las bactea epidemiología enseña que el pririas sensibles de una población bacmer paso a dar en la prevención teriana dada y el sistema inmunitario de una epidemia es la pronta detecdel enfermo hace el resto. Si el trata- ción. De ahí el interés de la recolecmiento es incompleto (o si es innece- ción sistemática y persistente de dasario, como en las enfermedades víri- tos a través de métodos moleculares cas, frente a las que los antibióticos y redes de comunicaciones, con el concarecen de efecto), las bacterias resis- siguiente análisis e interpretación de tentes encuentran el camino expedi- los mismos. Puede servir de ejemplo to para su desarrollo y multiplicación. la norteamericana Red Nacional MoEl número de familias de antibióticos lecular de Subclasificación para la Vies por desgracia limitado. La última gilancia de Enfermedades de Origen descubierta data de 1962. Sin progre- Alimentario, el PulseNet, que ha losos decisivos y sin el abandono de grado la identificación de brotes en prácticas terapéuticas inapropiadas, diversos estados de la Unión de un nos arriesgamos a perder la guerra número relativamente escaso de percon las bacterias. sonas afectadas. Por lo que respecta a los métodos moleculares, los médios peligros asociados a las enfer- cos cuentan con un poderoso armamedades infecciosas no se limi- mentario para descubrir la naturaletan a las epidemias propagadas de za infecciosa de una enfermedad. Si forma natural. La reciente guerra del éstos fracasan, los bioquímicos pueGolfo Pérsico trajo el fantasma de las den extraer perfiles de respuesta en armas biológicas. El temor a su recur- el ARNm huésped que son específicos so ha llegado a frenar y a aplazar in- del agente o de la clase. En cualquier definidamente la aplicación de una caso, la experiencia epidemiológica resolución de la OMS que preveía la reciente nos revela que laboratorio y destrucción para el 30 de junio de práctica clínica se complementan a la 1999 de los últimos virus de la virue- hora de descubrir un nuevo problema la vivos, pues es evidente que estos patológico. ejemplares serían de la mayor utiliTras la detección, el control. Los dad en caso de reemergencia del vi- sistemas de detección de enfermedarus, ya fuera “accidental o intencio- des infecciosas emergentes deben hanada”. llarse en íntima relación con los sisEn el éxito y en la conciencia de los temas de control. Junto a los fracasos ha desempeñado un papel imprescindibles servicios de inspecdecisivo el desarrollo de una discipli- ción rutinaria, se demanda una capana de reciente historia, la epi- cidad de respuesta rápida, es decir, demiología. Nacida al socaire de los de ensayo presto de las pruebas y de primeros trabajos estadísticos y bac- realización de investigaciones epideteriológicos del último tercio del siglo miológicas. XIX , permitía acotar la incidencia real Por fin, la prevención. Las vacunas de la patología en una comunidad en constituyen un ejemplo excelente de un intervalo temporal determinado. prevención comprobada. Veintitrés Poco a poco sus cultivadores fueron millones de ancianos estadounidenrefinando métodos y conceptos, per- ses no recibieron la vacuna pneufeccionando la preparación de los es- mocócocica en 1993; con ella se hatudios, depurando fuentes de sesgo y brían asegurado unos 78.000 años de confusión, aquilatando los procesos vida saludable y se hubieran ahorrade inferencia causal. Su campo de in- do 194 millones de dólares. Otros mé vestigación comenzó a trascender los todos de eficacia indiscutible son los límites estrechos de las enfermeda- análisis de sangre y el tratamiento de des infecciosas para incluir las cróni- productos sanguíneos para prevenir cas y otras de interés sanitario gene- la hepatitis B y el sida, así como la ral. Para comprender su influjo en el administración de antibióticos intra-
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partum a las mujeres que presentan riesgo de transmitir a su descendencia estreptococos del grupo B. Los biosensores y los microdispositivos de ADN son técnicas que, entre otras, y conforme nos adentremos en el nue vo milenio, habrán de ejercer profundos efectos en la medicina clínica y en la práctica sanitaria pública, pues tendrían que permitir un diagnóstico rápido y específico de las enfermedades, al conocerse de inmediato los organismos implicados y si portan genes de resistencia.
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l 6 de agosto de 1999 moría en el hospital Charité de Berlín un ciudadano alemán que acababa de volver de Costa de Marfil. Pocos días después del regreso presentó fiebre elevada y, excluidas otras posibilidades, se pensó en el Ebola. Los otros pacientes del hospital fueron evacuados y se confinó al personal médico en la clínica. La noticia saltó de inmediato a los medios de comunicación, sembrando la inquietud. Algunos periódicos se preguntaron si alguno de los restantes pasajeros de ese vuelo estaría también contagiado y si podría ser el inicio de una epidemia que se extendiera por toda Europa. Incluso se preparó al ejército para un eventual traslado de enfermos o médicos. Al final resultó que la vacuna contra la fiebre amarilla no había producido la inmunización esperada, algo que ocurre en menos del 1 % de los casos en Europa. Se trató del primer caso conocido de muerte por fiebre amarilla en Alemania desde 1946. El caso demuestra por un lado la enorme alarma que producen situaciones como la descrita, pero pone también en evidencia que distan de ser posibilidades remotas. A las puertas del siglo XXI hay que recuperar la capacidad para luchar contra las enfermedades infecciosas. Tal vez algún día se pueda cerrar esa página de la historia. Pero no será mañana.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA THE BURDENS OF DISEASE. EPIDEMICS &
HUMAN RESPONSE IN WESTERN HISTORY.
J. N. Hays. Rutgers University Press, New Brunswick. 1998. VIRUSES, PLAGUES & HISTORY. M. B. Oldstone. Oxford University Press, Nueva York. 1998. EMERGING INFECTIOUS DISEASES: PUBLIC HEALTH ISSUES FOR THE 21 ST CENTURY. S. Binder, A. M. Levitt, J. J. Sacks, J. M. Hughes. Science, vol. 284, n. o 5418, págs. 1311-1313; 1999.
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La Peste Negra
Colin McEvedy
Transmitida por las pulgas que parasitan las ratas, ha afligido a la humanidad durante más de mil años. Se desconocen las razones de sus cíclicas desapariciones y reapariciones
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ntre Europa, Africa del norte sentaban con tal gravedad que presa- y el elevado precio que se cobraba, y el Próximo Oriente se alcan- giaban la muerte en un plazo de cinco nadie disponía entonces de indicios zaría, en 1346, una población días. El nombre de peste bubónica pro- sobre su naturaleza, su causa última total cercana a los 100 millones de ha- cede de uno de los primeros signos clí- o el mecanismo de difusión. Durante bitantes. En el curso de unos pocos nicos de la enfermedad: la aparición el período de la Peste Negra, las genaños, la cuarta parte de ellos murió de grandes hinchazones dolorosas (lla- tes solían atribuir el mal a combina víctima de una nueva y terrorífica en- madas bubones) en los nódulos linfá- ciones astrológicas desfavorables o fermedad que se extendió por aquellos ticos de la axila, cuello o ingle de la aires o vapores pútridos (“miasmas”), territorios, matando a la mayoría de víctima. Por regla general, tres días nada de lo cual podía traducirse en los que tuvieron la desdicha de pade- después de la aparición de los bubones programas preventivos de ninguna cerla. El mal acabó con el crecimiento los enfermos se veían asaltados por fie- clase. Algunas teorizaciones paranoipoblacional que había marcado la evo- bre alta, acompañada de delirio y de des achacaron la enfermedad a un enlución de la sociedad medieval: en ape- la presencia de manchas negras, re- venenamiento provocado voluntarianas cuatro años, entre 1346 y 1352, sultado de hemorragias subcutáneas. Europa sufrió la pérdida de unos 20 Conforme avanzaba el proceso, los bumillones de personas. La enfermedad bones crecían y se hacían más dolororesponsable de tan macabra estadísti- sos; a menudo reventaban. ca fue la peste bubónica, a la que, oporEste último episodio resultaba estunamente, se denominó “Peste Ne- pecialmente atroz, hasta el punto de gra”, designación que ha conservado a que los pacientes, moribundos ya, se lo largo de la historia. sumían en un estado de gran agitaLos efectos de la Peste Negra resul- ción. Sin embargo, los médicos siemtaron particularmente catastróficos, pre interpretaron que la reventazón al atacar después de un largo período constituía una buena señal, aunque en el que la enfermedad había estado sólo fuera porque probaba que los paausente de Occidente. La que comen- cientes seguían luchando casi una setamos no fue la primera ocasión en que mana después de iniciado el mal. Pola peste asoló Europa. Unos 800 años siblemente la mitad de los condenados antes, durante el reinado de Justinia- a morir ya había fallecido antes de alno, en el siglo VI, se registró una epi- canzar este estadio. demia de proporciones similares. DuLos que padecían la infección direcrante los dos siglos que siguieron a la ta del torrente sanguíneo presentapeste de Justiniano, como durante los ban un shock séptico caracterizado cuatro que siguieron a la Peste Negra, por hemorragias masivas y muerte se desencadenaron otras epidemias, rápida, forma de peste conocida como aunque de menor entidad. Desde aque- septicémica. En otros casos, la peste llos tiempos la enfermedad ha sufrido se contagiaba como una especie de un pronunciado declive, si bien toda- neumonía; las víctimas sufrían colap vía hoy se da en algunos lugares, in- sos, escupían sangre y en muy pocos cluso en Estados Unidos. días estaban prácticamente muertas; Entre el 70 y el 80 por ciento de los tal era la peste neumónica. que contrajeron la peste en el siglo XIV Por extraño que parezca, pese a la murieron por ello. Los síntomas se pre- frecuente presencia de la enfermedad 1. HORRORES CONSECUTIVOS A LA PESTE representados en “El triunfo de la muerte”, de Pieter Brueghel el Viejo. La parca, en forma de esqueletos deambulantes, arrasa el reino de los vivos. Ni el rey, con sus toneles de oro, ni los jóvenes juerguistas de la mesa escapan al inexorable ejército de los muertos. Detrás del monarca, una patrulla de esqueletos arroja sus víctimas a una fosa común; en el trasfondo se observa un paisaje desolado, desprovisto ya de vida. Este tipo de visiones apocalípticas eran frecuentes durante los siglos en que la peste devastaba Europa y los más sanos podían desaparecer en cuestión de días.
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mente por brujas, por musulmanes (decían los cristianos), por cristianos (según los musulmanes) o por judíos (según aquellos otros dos grupos).
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or fin, en 1894, el bacteriólogo francés Alexandre Yersin descubrió que la peste bubónica estaba causada por una bacteria gramnegativa, la Yersinia pestis, perteneciente al grupo bacteriano de los bacilos filamentosos, muchos de los cuales son patógenos. Los bacilos de la peste se encuentran con baja frecuencia en numerosas poblaciones de roedores salvajes de todo el mundo; se transmiten entre ellos por las pulgas. En el caso de la peste bubónica, el insecto responsable suele ser la pulga oriental de rata, Xenopsylla cheopis . Cuando pica a una rata infectada, ingiere los bacilos, que proliferan en su tubo digestivo y lo obstruyen; la pulga, incapaz de ingerir sangre, se vuelve rabiosamente hambrienta y, en sus frenéticos intentos de alimentarse, pica repetidamente al hospedador, regurgitando más bacilos en cada picadura. Los puntos de
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inyección actúan como focos de dise- res). Y ello es necesario no tanto paminación de los bacilos. Si el hospe- ra iniciar cuanto para mantener la dador muere, cosa probable, la pul- enfermedad entre los humanos. Por ga se traslada al roedor más cercano. supuesto, ambas poblaciones han de De este modo la enfermedad se pro- encontrarse en íntimo contacto para paga con rapidez. Conforme dismi- que la transmisión tenga éxito, aunnuye el número de ratas vivas, las que es dudoso que eso resultara nunpulgas parasitan hospedadores de ca un problema en el Medievo. Las sangre caliente a los que normalmen- personas vivían entonces rodeadas de te no atacarían, como seres humanos ratas, tanto en las áreas urbanas coy animales domésticos, y se desenca- mo en las rurales. dena una epidemia. Se supone que la Peste Negra recoUna vez introducida la enfermedad rrió la Ruta de la Seda, la senda tranentre la población humana, puede sasiática utilizada para el transportransmitirse de una persona a otra a te de la seda china hasta Europa. Dos través de la inhalación de gotitas in- razones lo avalan. En primer lugar, fectadas expulsadas con la respira- en 1346 se registraron brotes de pesción. Eso no quita que la manera ha- te en Astrakán y Saray, estaciones de bitual de propagación sea la picadura caravanas del bajo Volga, en territode pulga. De hecho, la enfermedad no rio ruso. En segundo lugar, durante subsiste al acabarse los roedores, que los años 1347 y 1348, el erudito y viason los portadores primarios del ba- jero árabe Ibn Battuta, de regreso de cilo de la peste y de la pulga de los la India por la Ruta de las Especias, múridos. indicó que las primeras noticias sobre La condición esencial para que se la peste las encontró a su llegada a produzca una epidemia (un brote en Aleppo, en el norte de Siria, y no anla población humana) es la existencia tes. Ello excluye la propagación pesde una epizootia (un brote en la po- tífera por la vía del océano Indico y blación animal, en este caso de roedo- puertos del golfo Pérsico.
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Lo más probable es que la enfer- les. Cuando los fardos de pieles de dio de transporte hacia esta parte medad se iniciara entre las marmo- marmota enviados a través de la Ru- del mundo. tas, grandes roedores originarios del ta de la Seda se abrieron en AsEn efecto, difícilmente podría dise Asia central cuya piel constituía u n trakán, las pulgas, hambrientas, sal- ñarse un medio más eficaz de disemiimportante artículo comercial en tarían de las pieles en busca de la nar la peste que un barco medieval. aquella parte del mundo. Según es- ración de sangre que tuvieran más a Las bodegas de aquellas naves estata reconstrucción histórica, los tram- mano. Según parece, desde Saray la ban abarrotadas de ratas; cuando la peros probablemente encontraron peste se trasladó río Don abajo has- tripulación dormía, las ratas se enseanimales muertos o moribundos y re- ta Caffa, un importante puerto del ñoreaban del buque, corriendo por las cogieron las pieles, encantados de mar Negro, cuya gran población ra- jarcias y sembran do la cubi erta de hallar tan abundante suministro, tuna brindaría el caldo de cultivo pulgas. El ciclo infeccioso de pulga a vendi énd ola s a com erc ian tes quie- ideal para los bacilos pestíferos. Da- rata y viceversa se mantendría hasnes, a su vez, sin dar importancia a do que muchas de las ratas de Caffa ta que la población ratuna se viera las noticias sobre aparición de enfer- vivían en barcos veleros que efectua- tan disminuida por la enfermedad medades entre los cazadores, las ban viajes a otros puntos de Europa, que no pudiera mantener a todas las venderían a comprador es occi denta - la enfermedad encontró un fácil me- pulgas y los consiguientes bacilos pestíferos. Las pulgas, hambrientas, transmitirían entonces el mal a la población humana. No debe extrañar, pues, que, a finales de 1347, la peste afectara a la mayoría de los puertos situados en la ruta que unía Caffa con la ciudad italiana de Génova.
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2. VESTIMENTA USADA POR LOS MEDICOS durante el brote de peste que afectó a Marsella en 1720. Recubría a su portador de pies a cabeza; a ésta se le daba apariencia de pájaro, creyéndose que protegía del contagio. En el pico se depositaban hierbas aromáticas a modo de filtro del aire contagiado; la vara contenía incienso para despejar los miasmas. Incluso los orificios de los ojos ofrecían protección, recubiertos de cristal.
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os dos puertos más importantes a lo largo de esa ruta eran Pera, suburbio de Constantinopla, y Messina, en Sicilia. Ambos constituían puntos obligados de atraque de las naves que cruzaban el Mediterráneo y se convirtieron en importantes focos de diseminación. El primer impacto sobre la población de Constantinopla lo describió gráficamente el emperador Juan VI Cantacuzeno, quien perdió un hijo por causa del mal en 1347. Contaba que se extendía por las islas griegas y por las costas de Anatolia y de los Balcanes, matando “a la mayoría de la gente”. El primer brote registrado en Messina ocurrió en octubre de 1347, desencadenándose una epidemia que se extendió con rapidez por toda la isla. Desde allí, a comienzos de 1348, la Peste Negra afectó a Tunicia, en la costa septentrional de Africa, y después se extendió por Cerdeña hasta España. Al tiempo de alcanzar la península Ibérica, la peste bubónica ya se había extendido al corazón de Europa, de lo que puede acusarse, en parte, a los genoveses. En efecto, se cuenta de ellos que impidieron entrar en su puerto na ves procedentes de Oriente y cargadas con compatriotas enfermos. Esta actitud insolidaria tuvo escaso éxito, pues la ciudad resultó tan afectada como cualquier otra, y el desvío de los barcos hacia otros puertos, como Marsella y Pisa, aceleró la invasión de Europa por la peste. Para entonces la peste ya asolaba todo el Mediterráneo. Navíos de transporte de seda, pieles y esclavos la habían transmitido a Alejandría antes de concluir 1347; desde allí se extendió al sur hacia El Cairo, al es-
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BERGEN
1347 1348 1349 1350 1351 1352
A G L O V I O R
MA R DEL NORTE
R I O D O N
BRISTOL WEYMOUTH
SARAY
OCEANO ATLANTICO
ASTRAKAN
RIO GARONA
MILAN
BURDEOS
MARSELLA
CAFFA
GENOVA PISA
TOULOUSE
MAR NEGRO
BAL
CAN
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MA R CASPIO
CONSTANTINOPLA
CERDEÑA ANATOLIA
MESSINA TUNEZ
ALEPPO MAR MEDITERRANEO
DAMASCO BEIRUT GAZA ALEJANDRIA
EL CAIRO
3. LA PESTE NEGRA alcanzó Europa, procedente del Asia Central, a través de la Ruta de la Seda, presentándose en Caffa en torno a 1347. Desde este importante puerto del Mar Negro asaltó las ciudades costeras más importantes de Europa y del te hacia Gaza, Beirut y Damasco y, finalmente, a lo largo de la costa africana hacia Marruecos. En 1348 la Peste Negra había saltado del Mediterráneo a la costa atlántica europea. Cruzó el suroeste de Francia a través de su capital, Toulouse, y rápidamente recorrió el Garona hasta Burdeos, en la costa occidental. Desde allí es presumible que uno de los barcos que transportaban vino para Inglaterra la introdujera en Gran Bretaña. En 1348 se registró el primer brote en Weymouth, en la costa sur inglesa, y se extendió después a Irlanda, posiblemente desde Bristol. Desde Inglaterra, la peste cruzó el mar del Norte para atrapar Escandinavia entre sus mortíferas garras. Según un relato, la invasión de Escandinavia pudo achacarse a un barco que abandonó Londres en mayo de 1349, llevando una tripulación completa y un cargamento de lana en dirección a Bergen. Días después apareció la nave a la deriva frente a las costas noruegas. Gente de la costa, que se acercó a remo, encontró la tri-
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norte de Africa. La mayor parte de Europa resultó afectada antes de que la epidemia llegara a su fin, en 1352. Milán fue la más importante de las ciudades que se salvaron, a causa, según se cree, de su lejanía del mar.
pulación muerta; volvieron a tierra con la lana e, involuntariamente, también con la peste. Así empezó una reacción en cadena que afectó, pueblo tras pueblo, la costa noruega. Durante el año siguiente la Peste Negra hizo estragos entre las poblaciones de Dinamarca y Alemania, antes de entrar en Polonia (1351) y Rusia (1352). De este modo se completó el círculo; no sólo volvía la enfermedad a lugares alejados apenas unos centenares de kilómetros del lugar por donde entró en Europa sino que, después de cuatro años devastadores, las tasas de mortalidad europeas recuperaron los valores normales. La sociedad que sobrevivió a la Peste Negra conoció una notable prosperidad; los supervivientes heredaron las fortunas de sus familiares fallecidos y muchos ocuparon posiciones prominentes que antes les habían estado vedadas. Sin embargo, su buena suerte no duró mucho. En 1356 apareció un segundo brote de peste bubónica en Alemania, que se extendió con rapidez. El mayor tributo hubieron de
pagarlo los niños nacidos con posterioridad a la primera plaga. Desde entonces, la peste siguió visitando Europa con triste regularidad; el continente no lograba liberarse de ella más que durante períodos de unos pocos años seguidos. Si bien las epidemias siguientes no alcanzaron la mortalidad de la Peste Negra, persistió su incidencia negativa sobre el crecimiento de la población europea hasta finales del siglo XIV . Se alcanzó entonces el equilibrio entre la peste y los humanos y en el siglo XV la población comenzó a recuperarse. En las regiones fuertemente castigadas, el número de habitantes tardó en volver a sus niveles originales; a finales del XVI , la población superaba ya en todos lados las cifras anteriores a la peste. Curiosamente, las posteriores reapariciones de la peste (menos frecuentes) alcanzaron, en muchas ocasiones, la virulencia de los peores brotes. Así, durante la última epidemia francesa, entre 1720 y 1722, murió la mitad de la población de Marse-
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lla, el 60 % en la vecina Tolón, el 44 % en Arlés y el 30 % en Aviñón y Aix. Sin embargo, la epidemia se constriñó a la región de Provenza y el número total de fallecidos no superó los 100.000.
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n el siglo XVI era creencia generalizada que la peste se extendía por contagio, es decir, que un factor tóxico se transmitía de los enfermos a los sanos. La transmisión podría ser por contacto directo con un enfermo o, de modo indirecto, a través de sus vestidos o ropas de cama. De acuerdo con ello, numerosas ciudades y pueblos establecieron regulaciones cuarentenarias. Las autoridades inglesas, por ejemplo, recomendaron que los enfermos de peste se encerraran en sus casas o se trasladaran a “casas de apestados” especialmente dispuestas al efecto. Un caso extremo de seguimiento de tales disposiciones fue el famoso protagonizado por William Mompeson, párroco del pueblecito de Gyam, Derbyshire, quien, cuando
apareció la peste de 1666, convenció a la comunidad entera para que se encerrara y así pasara la cuarentena. Uno por uno, los feligreses que permanecieron fieles a sus contaminados hogares padecieron la enfermedad. La tasa de mortalidad, del 72 por ciento, indica que la comunidad probablemente sufrió una tasa de morbilidad (infección) del cien por cien, precio sin duda extraordinario por una teoría equivocada. Encerrar la gente en casa es, obviamente, uno de los peores métodos de lucha contra la peste. Esta enfermedad está ligada al local, manifestándose con mayor facilidad cuando las ratas, las pulgas y las personas se mantienen en estrecho contacto mutuo. Enclaustrar a las personas significa aumentar la probabilidad de que les pique una pulga portadora de peste o se infecten por contacto con otro ser humano. Las autoridades reconocieron que las cuarentenas eran peligrosas para
4. DlSEMINACION DE LA PESTE en una casa medieval; podía ser muy rápida a partir del momento en que se infectaban las ratas negras que la habitaban. Una rata infectada, como la marcada con un punto de color el día 1, moriría el día 5. Entonces sus pulgas la abandonarían, llevando la peste a otras ratas. El día 10
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las personas sanas que se encerraban con sus familiares enfermos, pero las mantenían creyendo que, pese al sacrificio de algunas vidas, quizá se frenara la extensión de la enfermedad. Dado que la peste la transportanban las ratas, que se movían con libertad, el esfuerzo cuarentenario supuso una pérdida de tiempo y de vidas. También se hicieron intentos de aplicar la cuarentena a los pasajeros y mercancías transportados en barco. Cuando se observaba la presencia de enfermedades parecidas a la peste entre la tripulación o el pasaje, los barcos se enviaban a lazaretos (estaciones cuarentenarias) hasta que las autoridades consideraban que había pasado el peligro y los liberaban. Por ejemplo, en Marsella, en mayo de 1720, el velero Grand Saint Antoine tuvo que pasar una cuarentena de tres semanas porque ocho de sus tripulantes habían fallecido durante la travesía desde el Próximo Oriente. Pese a esos esfuerzos para contener la expansión de la
dichos animales también habrían muerto y las pulgas afectarían a los seres humanos, de los que infectarían alrededor del 75 por ciento. El día 15, aproximadamente la mitad de las personas habría muerto, una cuarta parte se habría repuesto de la enfermedad y otra cuarta parte habría escapado indemne.
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peste, la enfermedad brotó en Marsella, iniciándose entre los trabajadores portuarios que descargaron el buque a su salida de la cuarentena. Pocas son las pruebas de que ese tipo de cuarentenas resultaran alguna vez eficaces. Venecia fue uno de los primeros puertos que pusieron en vigor prescripciones de aislamiento cuarentenario, a comienzos del siglo XV , que se hacían cumplir bajo amenaza de pena de muerte para los contraventores. Y sin embargo, Venecia sufrió la peste tanto como cualquier otra ciudad de Italia, presumiblemente porque resultaría imposible evitar que las ratas del buque sometido a cuarentena saltaran a tierra y llevaran la peste con ellas.
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or fin, tras incontables ciclos de presencia y ausencia, la peste desapareció de Europa. El último episodio, que afectó a Londres, comenzó en 1665 y acabó, espectacularmente, en el gran incendio de 1666. Los londinenses, como es natural, atribuyeron su salvación al fuego purificador. Más tarde se sugirió que su resistencia a la peste se debió a la re construcción que siguió al fuego y al hecho de que la ciudad nueva dispusiera de casas de ladrillo y calles amplias y limpias, en lugar de las retorcidas estructuras de madera y paja y malolientes callejones de la época medieval. Es una explicación atrayente que no resiste un examen serio. Por un lado, el fuego sólo destruyó el centro de Londres, el área menos afectada por cualquiera de los anteriores brotes de peste, dejando indemnes los congestionados suburbios que habían proporcionado el principal asiento del mal en las ocasiones anteriores. Por otro lado, otras ciudades europeas, como París y Amsterdam, se libraron de la peste durante la misma época, lo que no puede ponerse en relación con el incendio de Londres. Otra hipótesis, más sugerente aunque también inexacta, explica la desaparición de la peste por coincidencia con ciertas mejoras en los niveles de higiene y sanidad. Si bien no puede desecharse el factor higiénico, no explica por sí solo que los brotes pestíferos posteriores ocurrieran cada vez más lejos del centro de Europa y mantuvieran su curso habitual y sus elevadas tasas de mortalidad. Parecía como si Europa estuviera desarrollando cierta forma de resistencia a la peste, que impedía su propagación al modo usual. En el norte, la tendencia a la retirada viajó hacia el este; en las zonas mediterráneas se dirigió hacia el sur. Cuanto más tardía era
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la presentación de la epidemia, menos capacidad de difusión parecía tener. Para mayor admiración, ello ocurría cuando, según todos los índices disponibles, el tráfico por mar y tierra se incrementaba. Cuando, a últimos del siglo XIX , se comprendió por fin el papel desempeñado por las ratas, se sugirió que el apaciguamiento de la peste podría explicarse por cambios de la dinámica de las poblaciones de rata negra, Rattus rattus. Durante el siglo XVIII se observó que la rata negra, portadora histórica de la enfermedad, había sido desplazada en buena medida por una nueva especie, la rata marrón ( Rattus norvegicus ), que quizá constituyera un vector mucho menos apropiado, puesto que, aun siendo similar su susceptibilidad al bacilo, la rata marrón suele vivir más alejada de los humanos que la negra. Residencias típicas de la rata marrón son los sótanos oscuros, o las alcantarillas, mientras que la rata negra corretea por las habitaciones superiores y por las vigas de la casa. Dado que el salto de la pulga oriental de rata alcanza a lo sumo 90 milímetros de longitud, la diferencia de hábitos pudo bastar para aislar a los humanos de las pulgas portadoras de la peste. La teoría de la rata marrón parece verosímil, pero no concuerda con los datos geográficos: la rata marrón se extendió por Europa en el siglo XVIII , de este a oeste, mientras que la peste se retiraba de oeste a este. La rata marrón existía en Moscú desde mucho antes que la ciudad sufriera la epidemia, particularmente dura, de los años posteriores a 1770, mientras que no alcanzó Inglaterra hasta 1727, sesenta años después del último brote de peste registrado en aquel país. Andrew B. Appleby sugirió una hipótesis alternativa, a saber, que cierto porcentaje de ratas negras adquirieron resistencia a la peste a lo largo del siglo XVII, proliferaron y se extendieron por Europa durante la siguiente centuria. Aunque esas ratas fueran infectadas por el bacilo pestífero, no morirían y, de esa forma, acogerían a una gran población de pulgas, que no tendría necesidad de buscar otros huéspedes. La hipótesis, sin embargo, no se ajusta a lo que sabemos acerca de la resistencia a la peste en poblaciones animales. Como ha indicado Paul Slack, las poblaciones ratunas suelen desarrollar resistencia al exponerlas a una bacteria o virus patógenos, pero tales resistencias desaparecen pronto, por lo que es muy poco probable que el fenómeno explique una inmunidad generalizada frente a la peste.
Otra hipótesis más ajustada propone la aparición de una nueva especie de Yersinia pestis , el bacilo pestífero, evolucionada en sentido menos virulento que la estirpe anterior. Al ser menos dañina, habría actuado como una vacuna, confiriendo a los animales y a las personas infectadas una relativa inmunidad frente a las estirpes más virulentas de la misma bacteria. La hipótesis bacteriológica resulta aceptable por varias razones. Primero, está de acuerdo con el aforismo propuesto por Theobald Smith, que dice: “las manifestaciones patológicas sólo constituyen incidentes en el desarrollo de un proceso de parasitación”; esto es, que, a largo plazo, las formas más suaves de enfermedad tienden a desplazar a las más virulentas. Segundo, explica por qué la progresiva disminución de la peste coincide con la limitación local de los brotes: una enfermedad no puede propagarse cuando el número de seres susceptibles a ella es bajo. Tercero, viene apoyada por la existencia de un bacilo de parentesco muy próximo al de la peste, Yersinia pseudotuberculosis, que no induce manifestaciones visibles de la enfermedad en ratas pero les confiere un elevado grado de inmunidad frente a la peste. ¿Se extendió Y. pseudotuberculosis, u otro bacilo semejante, de similares propiedades, entre la población roedora de la Europa moderna, impidiendo que Y. pestis se asentara en ella? Pese a que no existen pruebas directas en favor de esta hipótesis, es la que parece más razonable.
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l descubrimiento de los antibióticos y su generalizado uso han proporcionado al ser humano otra forma de protección frente a la peste. Aunque la enfermedad sigue presentándose con regularidad en zonas de Africa, Sudamérica y el suroeste de los Estados Unidos (donde en 1986 se declararon 10 casos), es difícil que vuel va a alcanz ar niv ele s pandémicos, pues sabemos cómo se difunde, cuáles son las medidas sanitarias convenientes y cómo tratar a los enfermos.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
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et Cie., 1975.
THE B LACK D EATH
IN THE M IDDLE E AST. Michael W. Dols. Princeton University Press, 1977.
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Trueque siniestro
Gilberto Corbellini
El descubrimiento de América supuso la entrada en contacto instantánea de grupos biológicos que habían estado aislados unos de otros durante milenios. La consecuencia sanitaria fue un dramático intercambio de enfermedades
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l viaje que hace ya más de qui- mia de viruela acabaría con la vida de tratado de reconstruir, en distintas nientos años llevó a Colón y a 800.000 hombres y durante la de 1576 ocasiones y con diferentes enfoques sus noventa marineros allen- perecieron dos millones más. empíricos y conceptuales, un cuadro de el océano Atlántico tuvo diversas Pero la primera enfermedad de ori- epidemiológicamente coherente de las consecuencias para el desarrollo so- gen europeo que atacó a los indios de diversas situaciones sanitarias que se cial y económico del mundo occiden- América fue causada, probablemente, dieron en el Viejo y en el Nuevo Muntal, pero su resultado más inmediato por un germen de la fiebre porcina. dos después de su definitiva separay dramático fue, ciertamente, la rápi- Los efectos de esta epidemia fueron de- ción geográfica. da redistribución geográfica de las en- vastadores, pues cuando llegó a Sanfermedades contagiosas. Por la nue- to Domingo la viruela, en 1518, ya sóasta hace pocos decenios el estu va ruta empezaron a viajar también lo halló a 10.000 habitantes, del dio de las enfermedades del palos gérmenes patógenos que había en 1.100.000 que eran en 1492. El virus sado se basaba casi exclusivamente en ambos continentes, con lo que en bre- arribó al Nuevo Mundo con la segun- el examen morfológico de los restos de ve se produjo la última fase de la “uni- da expedición de Colón, y probablemen- tejidos, esqueletos y coprolitos que se ficación microbiana del mundo”. te fue embarcado con los animales do- iban encontrando, así como en el anáLa llegada de los europeos equiva- mésticos en las islas Canarias. La lisis filológico e histórico-cultural de lió a un tremendo “choque biológico”, terrible epidemia se inició a finales de los textos y de las obras de arte dispoesto es, a un trastorno total del am- 1493, coincidiendo prácticamente con nibles. La investigación ha cobrado biente selectivo de las poblaciones la fundación de La Isabela, el segun- nuevo impulso con el desarrollo de las amerindias, las cuales, perdida su an- do emplazamiento hecho construir por técnicas diagnósticas puestas a dispotigua inmunidad natural al enfren- Colón. La enfermedad, muy contagio- sición por la inmunología y la ingenietarse a los principales agentes infec- sa y de breve incubación, se caracteri- ría genética, que permiten el empleo ciosos aportados por los españoles, zaba por una elevada fiebre, escalo- de nuevos marcadores biológicos (sofueron agredidas por una avalancha fríos y tiritona y mucha postración bre todo moleculares) y la ideación de de gérmenes patógenos. En el trans- física. No perdonó tampoco a los hom- nuevos y más eficaces modelos intercurso de un siglo, nueve décimas par- bres del Almirante, pero los que mo- pretativos de la dinámica evolutiva de tes de los habitantes de las Américas rían de un modo rapidísimo y en tan- las enfermedades humanas. Central y Meridional murieron a cau- to número que impresionó a los mismos Basándose en los conocimientos disponibles, puede decirse que Europa, a sa de graves epidemias de viruela, sa- españoles eran los indígenas. rampión, peste y gripe. En este punto surge espontánea la la hora de su encuentro con el Nuevo La viruela aparece por primera vez pregunta de por qué aquellas pobla- Mundo, estaba fuerte y resistente, por en La Española en 1518, dejando con ciones presentaban un sistema in- haberse universalizado ya los agentes vida a sólo un millar de nativos, y pa- munitario en precario. Pregunta patógenos que había en su seno. Dusa a México con la expedición que en muy lógica, puesto que los datos ar- rante el Medievo, y con súbita acele1520 se une a Cortés. Desde Nueva Es- queológicos y los relatos de la época ración en el transcurso de los siglos XIV paña la epidemia se difundió por Gua- nos dicen que los indígenas no goza- y XV , la peste había ido marcando las temala y prosiguió hacia el sur, llegan- ban de ningún privilegio desde el últimas etapas de un proceso que hado al Perú en 1525 o 1526. La punto de vista sanitario. Diarreas y bía llevado, en los países euroasiátienfermedad desestabilizó el imperio disenterías eran endémicas, así co- cos, a un provisional equilibrio en la inca, matando a Huayna Cápac, el In- mo las infestaciones helmínticas in- distribución geográfica de las enferca reinante, y desencadenando luchas testinales (aunque la variedad de medades infecciosas. En el Viejo Munintestinas que favorecieron la empre- gusanos parásitos parece menor que do habían podido mantenerse tanto los sa de Francisco Pizarro y Diego de Al- la del Viejo Mundo), y eran muy fre- agentes infecciosos que, transmitidos magro. Estos, en 1531, con menos de cuentes las pulmonías con resultado verticalmente, venían acompañando 200 hombres, consiguieron ocupar un letal y las enfermedades reumáticas. al hombre desde sus orígenes filogenéimperio de 10 millones de habitantes Sin olvidar la sífilis y otras varias ticos —por ejemplo el plasmodio de la malaria, las bacterias piógenas comuy un ejército de 50.000 guerreros. Al patologías de difícil diagnóstico. paso de la viruela le siguió el saramDurante el siglo pasado paleopató- nes y la mayor parte de los parásitos pión, que infestó México y Perú por los logos, historiadores de las enferme- intestinales— como las enfermedades años 1530-1531. En 1545 otra epide- dades, genetistas y antropólogos han infecciosas transmitidas horizontal-
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mente al hombre durante el Neolítico por los animales domésticos —por ejemplo, la tuberculosis, las fiebres eruptivas agudas de poxvirus y, probablemente, también el sarampión—. Estos agentes infecciosos no se habían desarrollado originalmente en Europa, sino en Africa o, más verosímilmente, en Asia, desde donde se expandieron con los movimientos de los pueblos. Algunos de estos pueblos emigra ron también al continente americano, en sucesivas oleadas, pasando por el puente de tierra firme que, aproximadamente entre 70.000 y 10.000 años ha, se había formado entre Alaska y Siberia después de las glaciaciones. Se ha discutido mucho acerca del período en que empezaron a llegar al Nuevo Mundo sus primeros habitantes; parece ser que aquellos vastos territorios comenzaron a poblarse hará unos 40.000 años. A medida que llegaban, se iban dispersando, diferenciándose rápidamente en cuanto a cultura, lengua y constitución genética; cuando terminó la glaciación quedaron aislados del Viejo Mundo. Las condiciones demográficas que había cuando aquellos hombres llegaron al nuevo continente no eran muy favorables al mantenimiento de los agentes infecciosos que ellos y sus animales pudieran traer consigo. En efecto, las enfermedades de contagio directo, como la viruela y el sarampión, no podían hallar la concentración demográfica suficiente para asegurarse una continuada transmisión interhumana, mientras que las que requerían algún vehículo tenían que buscárselo. Entre estas últimas, la esquistosomiasis resolvió ciertamente su problema y, según algunos, también lo resolvió la malaria. Sin embargo, aunque se acepta que el Plasmodium malariae viajara con los hombres que atravesaron el estrecho de Bering, no es menos probable que éstos lo perdieran durante el tiempo que pasaron en las latitudes más frías. Y, en todo caso, la malaria se difundió muy lentamente por el Nue vo Mundo con posterioridad a la llegada allá de los europeos. Sobre el continente americano los nuevos advenidos hallarían probablemente nuevas enfermedades potenciales, en particular zoonosias para las que el hombre podía representar un huésped. Tal es el caso de la enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana, que, al contrario de las tripanosomiasis humanas africanas, infecta a diversos animales silvestres. Es muy improbable, de todos modos, que entre estas enfermedades se contara la fiebre amarilla, que algunos
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estudiosos quieren presente ya para entonces en el Nuevo Mundo, donde el virus transmitido por Aedes aegypti habría utilizado como huéspedes a los monos de la jungla brasileña y colombiana. Por noticias históricamente de fiar sabemos que la fiebre amarilla apareció en Africa, en el golfo de Benín, en 1520, mientras que la primera epidemia de la misma en América tuvo lugar en el Yucatán en 1648. Pero el fenómeno principal, consiguiente a la desaparición de importantes agentes infecciosos en aquellas poblaciones, debió de ser la progresiva eliminación de su patrimonio biológico de los factores genéticos que, en el Viejo Mundo, habían sido seleccionados porque conferían una resistencia contra las enfermedades infecciosas.
En los últimos cuarenta años antropólogos y genetistas han comprobado repetidas veces que determinados genotipos pueden conferir una resistencia natural frente a determinadas infecciones, como en el caso de ciertas anemias hemolíticas hereditarias (anemia falciforme, talasemia y déficit de glucosa 6-fosfato dehidrogenasa o carbunquismo) respecto a las endemias maláricas de Africa y el Mediterráneo. No faltan quienes se han preguntado también si el polimorfismo y la particular distribución geográfica de los factores antigénicos hereditarios que hay en la sangre, o sea, los grupos sanguíneos, tienen algo que ver con la presión selectiva ejercida por las enfermedades contagiosas sobre las poblaciones humanas.
1. LA PRIMERA APARICION EPIDEMICA de la sífilis en Europa tuvo lugar en Nápoles en 1494, probablemente contagiada por alguno de los marineros de Colón. Sobre estas líneas vemos el frontis de una reedición del tratado de Girolamo Fracastoro que versa sobre esta enfermedad. (Tomado de I medici scrittori dal XV al XX secolo, Editalia, Roma, 1977.)
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Por ejemplo, según algunos gene- cia de los recién nacidos y en la ferEn cualquier caso, los indios de Amétistas, los individuos cuya sangre es tilidad de sus madres en aquellas po- rica debían de estar dotados de una indel grupo 0 estarían inmunológica- blaciones ya desde los primeros munidad selectiva que sólo era eficaz mente más indefensos frente a la asentamientos. contra los gérmenes que pululaban en agresión de los bacilos de la peste y Ni que decir tiene que hasta ahora su mundo. Un conocido cronista de la del cólera, y esto explicaría la mayor no se ha podido indicar ninguna rela- época, Bartolomé de Las Casas, escrifrecuencia del factor 0 en las pobla- ción directa entre los factores sanguí- bía que estaban especialmente indefenciones marginales de Europa, como neos y la patogenia de las enfermeda- sos frente a las afecciones respiratolos islandeses, los irlandeses, los vas- des contagiosas —aparte, tal vez, de rias. Otro, Juan de Solórzano Pereira, cos, los corsos y los sardos, poblacio- la semejanza entre los antígenos de observaba que el “aliento” del extrannes que habrían estado sometidas a algunos grupos sanguíneos del hués- jero mataba al indígena. una menor presión selectiva por par- ped y algunos antígenos de los paráte de estas enfermedades contagiosas. sitos— que pueda explicar la incapaa hipótesis de que en las poblaEl hecho de que en el Asia central y cidad del sistema inmunitario de los ciones amerindias se asociara meridional sea también poco frecuen- individuos portadores de esos antíge- una mayor frecuencia del factor 0 de te el grupo A ha sido relacionado con nos para dar una respuesta defensi- la sangre a la presencia de la sífilis la presión selectiva ejercida en esas va apropiada. presupone, de hecho, que el Treporegiones por la viruela. Añadamos que tales relaciones po- nema pallidum sea de origen ameri Ahora bien, la proporción de in di- drían, incluso, no existir, y las asocia- cano. Sobre esta cuestión se ha discu viduos con sangre del grupo 0 es par- ciones estadísticas, de las que habla- tido mucho, y no parece sino que tal ticularmente elevada en los pueblos remos enseguida, podrían deberse a sea el supuesto más atendible. indios de la América Central y del una deriva estocástica. En la resistenLos argumentos tradicionales sobre Sur, donde los factores A y B, cuan- cia a las enfermedades contagiosas po- el origen de la sífilis se han basado do están presentes, parece que han drían estar directamente implicados prevalentemente en el examen morsido introducidos mediante matrimo- otros genes. Por ejemplo, empieza a to- fológico de las lesiones óseas causanios mixtos en época reciente. Algu- mar forma la idea de que los antíge- das por su agente etiológico, pues la nos datos indirectos sugerirían que nos de histocompatibilidad (antígenos sífilis, la lepra y la tuberculosis, a dilos portadores del factor 0 estén do- HLA) sean marcadores biológicos más ferencia de otras inflamaciones debitados de una más eficaz respuesta atendibles, ya que de ellos depende la das a agentes infecciosos banales, inmunitaria contra la sífilis. Aunque capacidad que el sistema inmunitario provocan lesiones del tejido óseo que, el cronista del siglo XVI Fernández de tiene de “ver” los antígenos extraños. según muchos paleopatólogos, preOviedo describió ya la resistencia de Considerando que estas moléculas sentan una especificidad anatomopalas poblaciones americanas a la in- proteicas podrían identificarse mejor tológica. fección sifilítica, la hipótesis formu- con las técnicas de la paleoinmunoloPero la tesis del origen americano lada, para ser verosímil, exigiría que gía, es de esperar que la investigación de la sífilis parte ante todo de comla sífilis fuese originaria de América en este campo no tardará en producir probar que, hasta hoy, no se ha eny hubiese influido en la superviven- importantes novedades. contrado indicio alguno de sífilis en
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2. LA DIOSA CHIHUATEOTL, dispensadora de crisis convulsivas, catarros y úlceras. A la derecha, figuración simbólica de la epidemia
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de viruela del año 1538. Ambas imágenes han sido tomadas de La medicina dell’America precolombiana . Ciba-Geigy edizioni, 1987.
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tum, indistinguible del Tre ponema pallidum , por más que las manifestaciones clínicas de la sífilis y las de la pinta no se parezcan nada entre sí. El hecho de que los agentes etiológicos de estas treponematosis sean serológicamente indistinguibles ha inducido a los antiamericanistas a suponer que estas enfermedades se deben todas ellas al mismo germen, el cual provocaría síndromes diferentes en relación con la respuesta biológica que se produce en diversas condiciones climáticas y socioculturales. Piensan ellos que la sífilis existe desde el Paleolítico con manifestaciones clínicas idénticas a las de la frambesia y, después, se habría ido diseminando y adoptaría diferentes formas según los contextos ambientales. La transición desde la forma endémica a la de la sífilis sexual se habría producido en ocasiones y lu3. EN LAS CIVILIZACIONES precolombinas el consumo gares di versos, sobre tode coca estaba reservado para ceremonias religiosas. do allí donde la vida Se representa aquí en un grabado de la VII Dissertatio rural se transformaba Bot ani ca , de Antonio J. Cavanilles; París, 1789. en urbana. Sin embargo, como observa Mirko Grmek, los restos óseos prehistóricos, anti- historiador de la medicina, es “impoguos y medievales de Europa y el Asia sible que una epidemia sifilítica, que Menor. Más en concreto, jamás se han requiere para mantenerse una tasa hallado vestigios de sífilis en ningún de morbilidad elevada, se les pasara resto óseo antiguo proveniente del por alto a los médicos del mundo anMediterráneo. tiguo, y las teorías de los antiameriLa hipótesis antiamericana recha- canistas se basan sobre todo en la hiza, en cambio, la especificidad anato- pótesis de que a la sífilis se la mopatológica de las lesiones óseas an- confundiese con la lepra. Mas esto sótiguas e incluso la especificidad lo podría valer para el Medievo, puesetiológica de las cuatro formas de tre- to que la lepra no fue conocida en la ponematosis conocidas. Son éstas: la época clásica”. sífilis causada por el Treponema paGrmek cree biológicamente aceptallidum, que es de transmisión ve- ble que el Treponema pallidum, veronérea y presenta una difusión espo- símilmente responsable tanto de la rádica; la sífilis endémica de sífilis endémica como de la sexual, sea transmisión extrasexual, que presen- un mutante americano de T. perteta peculiaridades clínicas distintivas; nuis , tal como podría serlo el T. cala frambesia ( yaws ), que es una afec- renatum . El treponema pálido, evolución de la piel y de los huesos sos- cionado en las Américas, habría tenida por el Treponema pertenuis; y, comenzado su conquista del mundo en fin, la pinta [especie de tabardillo], arribando a Europa a bordo de una de una enfermedad benigna limitada a las naves de Colón y haciendo su prila zona tropical de la América Latina mera aparición epidémica en Nápoles y causada por el Treponema carena- en 1494.
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La epidemia de fiebre amarilla de Filadelfia de 1793
Kenneth R. Foster, Mary F. Jenkins y Anna Coxe Toogood
Fue una de las primeras grandes epidemias de la enfermedad en los Estados Unidos y devastó la entonces capital de América. Pero de ese episodio se extrajeron lecciones duraderas para la ciudad y el país
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hora son raras en Occidente tras ver varios casos similares, conlas epidemias que en poco cluyó que los pacientes sufrían “fiebre tiempo matan a muchas per- amarilla biliosa remitente”. Rush, sonas. Pero un siglo atrás, tales de- que frisaba la cincuentena, se había sastres ocurrían con relativa frecuen- encontrado con esta enfermedad sólo cia, causando estragos en una una vez, en su período de formación. población desconcertada que ni si- Advirtió en seguida que se trataba de quiera acababa de comprender su una epidemia y tomó medidas para origen. Si dejamos de lado la tragedia combatirla. humana que estos episodios constiRush gozaba de una buena posición tuían, hemos de admitir que algunos para movilizar a las autoridades ante tuvieron repercusiones de largo al- el desastre. Era un renombrado procance para las naciones. Un caso dra- fesor de la Universidad de Pennsylmático se produjo en l793, cuando una vania y uno de los fundadores de la de las más tempranas y graves epide- prestigiosa Facultad de Medicina de mias de fiebre amarilla de los Estados Filadelfia. Patriota y firmante de la Unidos se declaró en Filadelfia, a la Declaración de Independencia, destasazón capital del país. caba además por su filantropía y maFiladelfia era por entonces también gisterio. Era un hombre decidido y la ciudad más poblada y cosmopolita. poseía una fuerte personalidad. Pero ni su rango ni su prosperidad Matthew Clarkson, alcalde de Fiofrecían suficiente protección. Entre ladelfia, consultó presionado por Rush el verano y el otoño, la décima parte a la Facultad de Medicina sobre las de su población, unas cinco mil per- medidas de higiene pública que desonas, murió. bían recomendarse a la población paLos problemas comenzaron con la ra luchar contra la fiebre. El informe llegada de refugiados franceses que de esta institución, redactado por huían de una sangrienta rebelión de Rush, se publicó el 26 de agosto. En esclavos en Santo Domingo (la actual él se sustentaba la teoría, prevaleHaití). Desembarcaron en las orillas ciente en la época, de que la enfermedel río Delaware, que bordeaba el la- dad era contagiosa y se difundía a do este de la ciudad. Además de in- través de vapores pútridos, por lo que formar sobre el conflicto, hablaban de se recomendaba a los ciudadanos que una misteriosa fiebre pestilencial que evitaran el contacto con los enfermos, diezmaba algunas islas de las Indias que respiraran a través de paños imOccidentales. En julio, la enfermedad pregnados de alcanfor o vinagre y que se declaró en Filadelfia. quemaran pólvora para purificar el Los primeros en caer fueron fami- aire. También se proponía establecer lias obreras instaladas en la ribera del Delaware. Padecieron fiebre alta 1. VlCTIMA de la fiebre amarilla ayuday hemorragias, sus ojos y piel se tiñe- da a subir al carruaje para su traslado ron de amarillo y devolvieron vómitos al hospital según un grabado dedicado negros. Muchos murieron a causa de a la epidemia de Filadelfia de 1793. hemorragias internas tras varios días Quien le ayuda es un hombre de negocios, Stephen Girard. En el fondo, un de enfermedad. Estas primeras víctimas escaparon hombre cubre su boca para evitar el a la atención de los representantes de contagio de la enfermedad, la cual se pensaba que se diseminaba por el aire. la clase médica, quizá por su situaEn la parte superior de esta página apación marginal, social y geográfica, en rece un dibujo de Aedes aegypti, el mosla ciudad. Por fin, el 19 de agosto, quito transmisor del virus de la fiebre Benjamin Rush, médico eminente, amarilla.
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un hospital para atender a los afectados indigentes, demasiado pobres para pagar la asistencia domiciliaria, preferida por la mayoría de la gente. Para evitar la alarma de la población, el informe recomendaba que callaran las campanas de las iglesias, que no
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habían dejado de anunciar funerales supo que los mosquitos transmitían Street (hoy Market Street) donde se sin cuento. la fiebre amarilla al hombre. Fue encontraba el mercado. El mismo Sabemos hoy que la fiebre amarilla cuando Walter Reed y sus colabora- Rush atribuyó la enfermedad a los es una enfermedad vírica transmitida dores comprobaron ese fenómeno, ya vapores emanados de un cargamento por la hembra del mosquito de la es- supuesto por el médico cubano Carlos de café que se había echado a perder pecie Aedes aegypti. Los problemas de Finlay. En consecuencia, muchos mé- en su viaje desde las Indias OccidenFiladelfia se originaron a partir de dicos, incluido Rush, sustentaban la tales y que se hallaba abandonado y mosquitos A. aegypti , portadores del teoría medieval que defendía que las putrefacto en un muelle. Ante esta virus de la fiebre amarilla, que viaja- enfermedades eran causadas por las grave situación, el alcalde Clarkson ron como polizones en los barcos de impurezas del aire, sobre todo por volvió a publicar, ante su incumplirefugiados que llegaron de Santo Do- vapores provenientes de materia ve- miento, las leyes municipales que mingo. Una vez que los insectos infe c- getal en putrefacción. ordenaban recoger la basura dos vetados esparcieran el virus entre la En Filadelfia, los defensores de las ces por semana y mandó limpiar las población, otros A. aegypti sin infec- teorías ambientalistas de la enferme- calles y los mercados de la ciudad. tar extrajeron el agente vírico de la dad tenían motivos para preocuparse. Otros médicos, con William Currie sangre de los enfermos y lo inocularon La ciudad carecía de un sistema de al frente, pensaban que los refugiados en nuevas víctimas. alcantarillado eficaz. Basuras domés- enfermos de Santo Domingo habían A tenor del estado de la s ideas mé- ticas e industriales contaminaban el llevado consigo la fiebre y la habían dicas de finales del XVIII, entraba den- suministro de agua. Humos tóxicos, diseminado mediante contacto físico. tro de lo razonable pensar que la fie- procedentes de curtidurías, destile- Abogaban por una severa cuarentena. bre amarilla se difundía por el aire. rías, fábricas de jabón y otras indus- El alcalde intentó complacerles ordeNo se conocía nada sobre los microor- trias envenenaban el aire. Desechos nando que los pasajeros que llegaran ganismos y la transmisión de la en- de animales cubrían las orillas del a la ciudad, así como sus pertenenfermedad. Hasta el año 1900 no se Delaware y las calles, sobre todo High cias, quedaran aislados durante dos
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2. BENJAMIN RUSH, médico eminente, desencadenó una agria controversia al defender el recurso generoso a la sangría para “curar” la fiebre amarilla. Los instrumentos que se muestran, de alrededor de 1790, son como los que Rush y sus seguidores pudieron haber usado. Los médicos discrepantes defendían el reposo, la limpieza, el vino y la corteza del Perú. o tres semanas; sin embargo, a lo lar- se empapaban de vinagre, disparaban go de buena parte de la epidemia, la con pistolas en sus salas de estar y ciudad careció de recursos para eje- encendían hogueras en las calles. cutar la ordenanza. El mismo Currie La gente empezó a abandonar a sus sugirió que la combinación de un cónyuges en las calles. Niños hamtiempo muy seco propio del verano brientos y asustados, cuyos padres con vapores pútridos había avivado habían muerto a causa de la fiebre, la enfermedad al destruir el “gas oxí- vagaban por la ciudad. High Street, geno o aire puro” de la ciudad. la calle del mercado, permanecía vacía, otros comercios cerraron, las iglesias y las casas de reunión de los cuáCunde el pánico queros perdieron a los miembros de su congregación. El gobernador de n correspondencia con ello, Rush Pennsylvania, Thomas Mifflin, se calculaba que, sólo en agosto, se marchó el día 6 de septiembre, dejanhabían producido 325 bajas. Al final do la crisis en manos del alcalde de ese mes, mucha gente que podía Clarkson. Una semana después del permitirse el abandonar Filadelfia lo abandono de Mifflin, casi todas las hizo, incluidos algunos de los ochenta autoridades habían huido. La economédicos de la ciudad. (Entre los pro- mía se desplomó. fesionales que se quedaron se enconEntre las prioridades de Clarkson traba John Todd, un abogado que se antes y después del éxodo, se enconencargó de la oleada de problemas traba el suministrar cuidados a los legales surgidos con la mortandad afectados, pero sus deseos se veían desencadenada. Todd contrajo la fie- limitados por el miedo al contagio. A bre y murió. Un año después su viuda, finales de agosto, muchas institucioDolley, se casó con James Madison, nes, entre ellas el hospital de Pennsmiembro del Congreso, quien andan- ylvania, el lazareto municipal y el do el tiempo se convirtió en el cuarto asilo cuáquero, ya no admitían más presidente de los Estados Unidos; su enfermos de fiebre amarilla; había mujer, Dolley Madison, pasó a ser que proteger, aducían, al resto de los Primera Dama.) ingresados. En respuesta a semejanLos ciudadanos que se quedaron, te situación, los Vigilantes y Guardiapobres en su mayoría, siguieron los nes del Pobre (una institución municonsejos de la Facultad de Medicina cipal) intentaron conseguir el circo y pusieron en práctica otras “medi- John Rickett, situado a las afueras de das” de protección. Llevaban bolsas la ciudad, para reconvertirlo en hoscon alcanfor o cuerdas impregnadas pital, pero los vecinos, enfurecidos, de alquitrán alrededor del cuello, lle- por poco lo queman. El 31 de agosto, naban de ajos sus bolsillos y zapatos, la misma institución instaló un hos-
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pital en Bush Hill, un edificio entonces deshabitado y ocupado un año antes por el vicepresidente John Adams y su mujer. Bush Hill distaba un kilómetro y medio del centro de la ciudad, por lo que estaba alejado lo suficiente para no provocar la oposición de los residentes en la ciudad, pero demasiado lejos también como para que los médicos, sitiados, lo visitaran con regularidad. Al principio, las condiciones de vida en el improvisado hospital eran pésimas. Lo cuenta un testigo de la época. “Dibuja un espantoso retrato de la miseria humana, jamás visto. Un grupo de enfermeras y ayudantes, disoluto y abandonado,... despilfarran las provisiones y enseres preparados para los enfermos, quienes... se encuentran enteramente desasistidos. Agonizantes y muertos se mezclan de forma indiscriminada. Los excrementos y otras evacuaciones de los enfermos se dejan sin recoger, en el estado más humillante que imaginarse pueda.” El 10 de septiembre, el alcalde Clarkson buscó voluntarios para remediar las dificultades que el cuidado de los enfermos ocasionaba al hospital y a la ciudad. Una docena de hombres trabajaron durante cuarenta y seis días consecutivos con el fin de normalizar la situación. Recaudaron dinero, compraron suministros para el hospital y otros artículos necesarios para los pobres, alquilaron una residencia para un orfanato y contrataron al personal necesario. Fueron puerta por puerta para enterarse de fallecidos y moribundos, para rescatar a los niños huérfanos. Fue una labor magnífica y titánica, enfrentados a una enfermedad que la mayoría de los médicos pensaba que podía contraerse con facilidad mediante la respiración o por contacto personal. Tres de estos abnegados voluntarios murieron de fiebre. Muchos afroamericanos arriesgaron también su vida. Poco antes de la con vocatoria del alcalde, Rush había suplicado asistencia de enfermería a la comunidad afroamericana, constituida por unas 2500 personas. En su mayoría eran libres (aunque vivían en la pobreza), porque Pennsylvania había abolido la esclavitud. Seis años antes, dos líderes del grupo, Absalom Jones y Richard Allen, habían fundado la Sociedad Africana Libre, el primer servicio de autoayuda organizado por negros en los Estados Unidos. Rush, abolicionista confeso, había estrechado relaciones con ambos personajes y era un firme partidario de la sociedad. De
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diferentes informes que había leído, Rush extrajo la conclusión de que los negros eran inmunes a la fiebre amarilla y, por tanto, podían ayudar a los enfermos. (Al final comprobó que estaba equivocado; más de trescientos afroamericanos murieron en la epidemia, en una proporción cercana a la del resto de la población.) La sociedad estuvo de acuerdo en proporcionar colaboradores. Allen y William Gray, miembros de la sociedad, organizaron la contratación de las enfermeras y las distribuyeron por los hogares. Otros componentes de la comunidad trasladaban pacientes a los hospitales y enterraban a los muertos. A petición de la sociedad, el alcalde liberó a varios presos negros de la cárcel de Walnut Street para que traba jaran en el “hospital contagioso”. El 18 de septiembre Rush escribió a su mujer (quien se había quedado en la ciudad con los hijos del matrimonio): “Los padres abandonan a sus hijos en cuanto se infectan; en cualquier habitación que entres no ves más que a un hombre o mujer negros cerca del enfermo. Mucha gente arro ja a sus padres a la calle a la primera jaqueca.” Cuando las enfermeras reclutadas por la sociedad comenzaron a responsabilizarse de los enfermos en la ciudad, dos miembros excepcionales del comité del alcalde, Stephen Girard y Peter Helm, se hicieron cargo de Bush Hill. Girard, por entonces un obscuro comerciante, era un inmigrante fran-
3. MANIFESTACIONES TARDlAS de la fiebre amarilla son la hemorragia nasal profusa y el vómito negro (como se ve en la almohada ). Así aparecen en este dibujo de 1820 que forma parte de una serie que ilustraba la marcha de la enfermedad. La serie, perteneciente a una publicación francesa, incluye alguna de las primeras imágenes en color de las fases de la enfermedad.
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4. ABSALOM JONES fundó junto con Richard Allen la Sociedad Africana Libre. Ambos y William Gray procuraron que la sociedad aportara enfermeras afroamericanas en los días de la epidemia. Su labor fue muy elogiada, aunque más tarde Mathew Carey, el principal historiador de la epidemia, acusó a algunas de aprovecharse de la situación y de robar. Llenos de cólera, Jones y Allen rechazaron en un escrito semejante imputación (a la izquierda ), libro que se convirtió en la primera publicación política afroamericana.
Polémica sobre cés que más tarde se hizo famoso coel tratamiento mo financiador de la guerra de 1812 y fundador del Banco Girard y del ero los médicos locales discrepaColegio Girard para huérfanos. Helm era un tonelero de ascendencia aleron del nombramiento de Devèmana. ze y cuatro abandonaron el hospital. Girard aceptó la responsabilidad de Por una parte les mo lestaba perder trabajar dentro del centro, mientras su autoridad médica en Bush Hill; Helm lo hacía en el exterior y en las por otra, habían sido educados en la dependencias anexas. Ambos se en- tradición escocesa e inglesa, muy tregaron con ahínco a su trabajo dia- diferente de la francesa. Además, rio, hasta que la epidemia terminó a Devèze se encontraba en el polo finales de año. Girard impuso orden opuesto de Rush y sus defensores, y limpieza en la institución y aseguró por lo que se produjo una agria pouna atención cuidadosa a cada pa- lémica sobre el mejor tratamiento ciente. Helm restableció el suministro posible. de agua a los edificios, construyó Acordes con la enseñ anza tradicioataúdes, consiguió más espacio para nal recibida, Rush y muchos de sus el hospital y supervisó el ingreso de contemporáneos creían que el cuerpo los pacientes, que incluía el colocarlos contenía cuatro humores (sangre, fleen zanjas en el césped para proteger- ma, bilis negra y bilis amarilla). En los de los vapores mientras esperaban ese marco, el tratamiento debía tensu cama en el hospital. der a restablecer el equilibrio corpoGirard se había familiarizado con la ral mediante laxantes y eméticos fiebre amarilla durante sus viajes por (para causar el vómito), sangrías y las Indias Occidentales. Convenció al sudoríferos. comité del alcalde para que contratara Rush se convenció muy pronto de al médico Jean Devèze, uno de los re- que una combinación de estas medidas fugiados de Santo Domingo. Devèze podía curar, específicamente la sanhabía tratado la enfermedad en el ejér- gría unida a la administración de una cito francés y se había convertido en mezcla mercurial de calomelanos y una autoridad mundial sobre el tema. jalapa. “A principio s de septiembre, Defendía el método francés: reposo en preferí las sangrías cortas y frecuentes cama, limpieza, vino y tratamiento con sobre las copiosas”, escribió en 1794 al corteza del Perú (que aporta quinina, dar cuenta de la epidemia, “pero hasta utilizada hoy en día para el paludismo el apogeo de la epidemia y su finalizapero no para la fiebre amarilla). En ción, no veo inconveniente en extraer Bush Hill, Girard suministró genero- una pinta, incluso 20 onzas de sangre samente vino procedente de sus pro- cada vez. A muchas personas les extraje 70 u 80 onzas en cinco días y a pias bodegas.
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unas pocas, una cantidad mucho mayor”. Con el tiempo, Rush se enrocó. A él, alegaba, no se le había muerto nadie a quien hubiera sangrado siete o más veces. Montó una cuidadosa campaña, a través de su correspondencia privada y de cartas a los editores de los periódicos, con el fin de que los médicos no escatimaran la lanceta. Criticaba a los médicos que alababan los beneficios de la flebotomía pero se mostraban remisos a practicarla. Dirigía sus mayores diatribas contra Devèze y los contados galenos que se atrevían a denunciar en público el peligro de una drástica sangría. Conforme el tratamiento de Rush se iba radicalizando, sus colegas médicos empezaron a retirarle su lealtad. Pese a lo cual no dejaban de acudir a la consulta de Rush ciudadanos prominentes de Filadelfia. John Redman, mentor de Rush y a sus 71 años decano de los médicos de Filadelfia, se sometió al tratamiento de Rush y sobrevivió. Caspar Wistar, un respetado profesor de anatomía, también se recobró. Del círculo inmediato de Rush, murieron tres de sus aprendices, así como su propia hermana. Rush y otros dos aprendices contrajeron la fiebre amarilla, pero se repusieron tras serles aplicado su tratamiento. Los historiadores saben que ni el método de Rush ni el de Devèze podían curar a sus pacientes. Con o sin intervención, la fiebre amarilla seguía un curso variable, matando a unos, perdonando a otros. Como la mayoría de las enfermedades víricas, carece prácticamente de tratamiento hoy en día y la terapia consiste en mantener a los pacientes cómodos e hidratados. El protocolo “suave” de Devèze, menos perjudicial que el de Rush, pudo reforzar las defensas de los pacientes para combatir el virus. Pero sería injusto afrentar a Rush por sus decisiones. Su modo de actuar era tan sólo una versión agresiva de la terapia común, basada en las teorías médicas de su época. La epidemia acabó por sí misma en noviembre con la llegada del frío, letal para los mosquitos. Carente entonces la ciudad de registros sanitarios, nos quedamos sin conocer la cifra exacta de víctimas. Mathew Carey, convertido en historiador oficial de la epidemia, habló de 4041 muertos entre un total de 45.000 habitantes. Para ello
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5. EN BUSH HILL ( arriba) habían vivido el vicepresidente John Adams y su esposa; durante la epidemia se convirtió en hospital de pobres. Para subvenir a las necesidades del centro, el alcalde publicó un bando en el que pedía donativos (abajo). contó el número de tumbas recientes de los cementerios de la ciudad y consultó los libros parroquiales y otras fuentes. Con toda probabilidad la cifra fue más alta. En un informe publicado meses después de la epidemia, el propio Carey sugería que los fallecidos sobrepasaban los 5000. De los médicos que permanecieron en la ciudad, diez pagaron su entrega con la vida. Unos veinte mil ciudadanos abandonaron su hogar; una parte de ellos acabó en cuarentena o escarnecida en los caminos por una población atemorizada, a extramuros de la metrópoli. Filadelfia volvería a padecer otras epidemias de fiebre amarilla en 1797, 1798, 1799, 1802, 1803 y 1805. También se declararon epidemias varias veces en otras zonas de los Estados Unidos, sobre todo en el sur, donde medra A. aegypti. El último brote importante se dio en Nueva Orleans en 1905. Para Rush, los sucesos de 1793 representaron el apogeo y el ocaso de su carrera. Al principio, su dedicación a los afligidos le convirtió en un héroe popular; veía a ciento veinte enfermos cada día. Pero se mostraba demasiado seguro de sí mismo, era intoleran-
te con las terapias alternativas e incapaz de soportar una crítica. Al imponer su volunta d y poli tizar a la comunidad médica, levantó una barrera formidable contra tratamientos más lúcidos de otros médicos. “Las diferentes opiniones sobre el tratamiento producen una gran inquietud”, escribió Henry Knox, secretario de guerra, al presidente George Washington el 15 de septiembre de 1793, “pero Rush no soporta nada que le haga sombra”. Mas la intolerancia de Rush y su tratamiento radical acabaron por minar su reputación. Encolerizado por los desaires manifiestos de otros médicos, se dio de baja en el Colegio de Médicos poco después de la epidemia. Sin doblegarse, se dedicó a tratar a las víctimas de las epidemias de fiebre amarilla que se declararon posteriormente en Filadelfia, practicando sangrías más radicales incluso que antes. En 1797 su antiguo y leal discípulo Philip Physick sobrevivió a veintidós sangrías y a una pérdida de 176 onzas de sangre. La epidemia de 1793 supuso para Filadelfia la creación al año siguiente del servicio municipal de sanidad, uno de los primeros del país. Puede atribuirse también indirectamente a la epidemia el que en 1901 Filadelfia tendiera la primera red municipal de conducción de agua en una gran ciudad americana. Las autoridades sanitarias daban por supuesto que la eliminación de la suciedad podía ayudar a prevenir la fiebre amarilla y otras enfermedades; la red de canalización formaba parte de la limpieza general. La entrega de la comunidad afroamericana sirvió para mejorar allí las relaciones entre los negros y los blancos, en un momento en que la tensión racial aumentaba en el resto del país. Durante la epidemia, la resuelta actuación de los negros ante el lecho de los moribundos les valió el reconocimiento general. En 1794, la gratitud hizo que los líderes de la ciudad y un clero blanco inicialmente reticente cooperaran con la comunidad afroamericana y se fundaran las primeras iglesias en todo el país de fieles negros y regidas por ellos. La Iglesia Episcopaliana Africana de St. Thomas y la Iglesia Mother Bethel A.M.E., nacidas entonces, mantienen en nuestros días una activa congregación.
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Repercusiones generales
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ero no todo fue de color de rosa. Carey acusó a algunos negros de aprovecharse de la situación, de exigir precios abusivos por sus servicios y de acciones de pillaje en las casas de los pacientes a quienes cuidaban. En el que es considerado por algunos expertos como el primer impreso político afroamericano del país, Jones y Allen hicieron pública una respuesta enérgica, aunque contenida, a través de la cual describían con verismo realista las sórdidas condiciones en que las enfermeras realizaban su labor, sin ayuda y rechazando a veces cualquier compensación. Las repercusiones de la epidemia de 1793 se extendieron más allá de Filadelfia. En medio del episodio, Ann Parish, una dama rica y cuáquera, fundó una institución que permitía a las mujeres que habían enviudado mantener unidas a sus familias (mientras hilaban en la Casa Industrial, otras mujeres cuidaban a sus hijos). Este programa se convirtió en un modelo de filantropía innovadora para otras ciudades que más tarde sufrieron epidemias de fiebre amarilla. Al propio tiempo, y fruto de la controversia promovida por Rush, los métodos franceses de curación fueron mejor conocidos por los médicos y muchos de ellos empezaron a cuestionar las ventajas de una sangría masiva. A lo largo de la costa, las ciudades acordaron medidas de salud pública que incluían estaciones de cuarentena para barcos extranjeros. Más aún: fue todo un movimiento sanitario el que se formó y propagó en el siglo XIX . En su onda, varias ciudades canalizaron la distribución de agua y establecieron servicios frecuentes de limpieza de las calles. La epidemia, que se desarrolló en la capital del país en un momento crucial para el mismo, tuvo importantes repercusiones políticas. Antes de que llegara la fiebre amarilla, había en la capital un sentimiento colectivo de ayuda al gobierno revolucionario francés en la guerra que había declarado a Gran Bretaña, los Países Bajos y España. Edmond Charles Genêt, enviado por Francia para avivar el apoyo popular a la guerra, encontró una multitud entusiasta en Filadelfia, pero recibió una fría acogida por parte del presidente Washington. John Adams, el segundo presidente de los Estados Unidos, recordó más tarde que “diez mil personas en las calles de Filadelfia, día tras día, amenazaban con arrastrar a Washington
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6. MATHEW CAREY calculó las bajas de la fiebre amarilla. Recurrió para ello, entre otros medios, al recuento de tumbas recientes ( gráfico). Cifró en 4041 el número de muertos, aunque más tarde elevó el guarismo a los cinco mil.
fuera de su casa y desencadenar una revolución si el gobierno no declaraba la guerra alineándose con Francia y en contra de Inglaterra... Nada sino la fiebre amarilla... pudo salvar a los Estados Unidos de una revolución radical en la gestión del Estado”. La catástrofe médica enfrió la orgía política. Cuando la epidemia terminaba llegaron a América noticias de los excesos cometidos por el gobierno francés y la opinión pública se volvió contra Francia en favor de la neutralidad. Tras reaparecer varias veces, la fiebre amarilla disminuyó de forma gradual en los Estados Unidos a finales del siglo XIX . Continuó azotando algunas zonas tropicales, sobre todo en Sudamérica y en el Africa subsahariana. La caída de la enfermedad en los Estados Unidos comenzó mucho antes de la introducción de una vacuna eficaz en los años treinta del siglo XX . (La vacuna, obligatoria para soldados y viajeros, resulta, por desgracia, demasiado cara para quienes viven en las zonas propicias para el desarrollo de la epidemia.) El establecimiento de cuarentenas y el abastecimiento municipal de agua, que redujo las zonas de cría de los mosquitos, desempeñaron probablemente un papel decisivo en la terminación de las epidemias en los Estados Unidos, aunque sin minusvalorar la mejoría de
las condiciones sanitarias y otros factores. Esta disminución forma parte de un patrón más amplio en el cual las tasas de mortandad de muchas enfermedades infecciosas decayeron a lo largo del siglo XIX . En las regiones tropicales, el virus encontró una reserva natural en los monos. No existe esperanza alguna de eliminarlos destruyendo sus huéspedes naturales. Los científicos podrían controlar la enfermedad mediante la sustitución de formas nativas del mosquito por otras naturales genéticamente alteradas para que no propaguen la enfermedad; una medida todavía muy lejana. Cabe incluso que antes se declare una epidemia de fiebre amarilla en los Estados Unidos, sobre todo en el sur profundo, donde abunda A. aegypti. Pese al desarrollo de la medicina y la vacuna podría desencadenarse una epidemia con suma rapidez. Una vez desatada, los servicios sanitarios necesitan tiempo para inmunizar a la población de riesgo y establecer un control del mosquito eficaz y medidas de cuarentena. El Instituto de Medicina de los Estados Unidos ha calculado que un brote de fiebre amarilla en una gran ciudad como Nueva Orleans ocasionaría unos cien mil casos y cerca de diez mil fallecidos. En el escenario previsto por el Instituto, virus hasta ahora desconocidos podrían ocasionar crueles desastres sanitarios (el VIH, causante del sida, es un ejemplo de cómo un oscuro virus ha podido ocasionar una pandemia). Urge, pues, que se adopten mejores métodos de identificación de nuevos brotes de enfermedades infecciosas para detenerlas con prontitud. Tras su experiencia con la epidemia de fiebre amarilla de 1793 en Filadelfia, Benjamin Rush y sus colegas médicos estarían totalmente de acuerdo.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
FORGING FREEDOM: THE FORMATION OF PHILADELPHIA ’ S BLACK COMMUNITY 1720-1840. Gary B. Nash. Harvard University Press, 1988.
BRING OUT YOUR DEAD: THE GREAT PLAGUE OF YELLOW FEVER IN PHILADELPHIA IN 1793. J. H. Powell. Edición reimpresa. University of Pennsylvania Press, 1993.
A MELANCHOLY SCENE OF DEVASTATION: THE PUBLIC RESPONSE TO THE 1793 PHILADELPHIA Y ELLOW FEVER EPIDEMIC . Dirigido por J. Worth Estes y Billy G. Smith. Science History Publications/USA, Philadelphia, 1997.
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Los nuevos virus
Bernard Le Guenno
Cada año se identifican nuevos virus. Entre los más peligrosos para el hombre figuran los de las fiebres hemorrágicas. Las alteraciones naturales o artificiales del ambiente favorecen su propagación
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n mayo de 1993, los dos miem- Africa. Estos “nue vos” virus no son los nuevos agentes, los virus de las bros de una joven pareja mu- siempre letales para el hombre. To- fiebres hemorrágicas ocupan un lugar rieron con algunos días de dos son responsables de la fiebre, preeminente. diferencia en Nuevo México, aqueja- pero las hemorragias que desencadeCuando estos virus infectan al dos de insuficiencia respiratoria agu- nan y las lesiones hísticas son más o hombre, causan las enfermedades da. La enfermedad se manifestó por menos graves. Las cepas de Francia agrupadas bajo la expresión de “fieun acceso de fiebre, dolores muscula- y el noroeste europeo, por ejemplo, no bres hemorrágicas”: los pacientes tieres, dolores de cabeza y tos violenta. son mortales. A menudo, dos cepas nen siempre fiebre, pero no sistemá A raíz de este hecho se inve stigó si de un mismo género no tienen la mis- ticamente hemorragias. Al período habían ocurrido casos equivalentes en ma virulencia, ni pareja tasa de mor- febril le sigue una degradación del otros lugares. De acuerdo con los re- talidad. estado general, durante el cual se prosultados, se descubrieron 24, ocurriPese a su denominación, estos virus ducen las pérdidas de sangre. Las dos entre el 1 de diciembre de 1992 y no son “nuevos”: ningún virus puede hemorragias superficiales se maniel 7 de junio de 1993, en los estados aparecer de repente; todo lo más, la fiestan por signos cutáneos, como pede Nuevo México, Colorado y Nevada. producción de mutaciones o de recom- tequias (pequeños vasos que revienOnce de esos pacientes murieron. binaciones entre virus existentes en- tan debajo de la piel), equimosis o Los análisis bacteriológicos, para- gendra cepas más virulentas. Los púrpura (manchas cutáneas de un sitológicos y virológicos practicados nuevos virus se manifiestan funda- rojo oscuro). Pueden sobrevenir otras en los hospitales universitarios de los mentalmente porque se modifican las complicaciones cardiovasculares, diestados de la Unión concernidos fue- condiciones en que existían desde ha- gestivas, neurológicas o renales. En ron todos negativos. Las muestras se cía años. En ciertos casos, su ambien- los casos más graves, el enfermo mueenviaron entonces al Centro de Con- te cambia, permitiéndoles multipli- re de hemorragias internas o de insutrol y Prevención de las Enfermeda- carse y propagarse, induciendo la ficiencia multivisceral. des, CDC, de Atlanta, donde se reali- aparición de patologías desconocidas. Estos virus pertenecen a varias fazaron todas las pruebas de detección Cuando se reúnen las condiciones fa- milias, de las cuales los Flaviviridae de los virus conocidos. Se acabó por vorables para los virus y sus vectores, se conocen hace tiempo; comprenden descubrir, en el suero de varios pa- aparecen nuevas enfermedades. sobre todo los virus Amaril , transmicientes, anticuerpos contra hantavitidos por mosquitos y responsables de rus. La utilización de las técnicas de la fiebre amarilla, y otros virus que Los virus de las fiebres biología molecular revela que los paprovocan fiebres hemorrágicas y son hemorrágicas cientes fueron infectados por un virus transmitidos también por artrópodos, del género hantavirus, desconocido mosquitos y garrapatas. Pese a la a pandemia debida al virus de existencia de una vacuna eficaz, la hasta entonces.La revista Times anunciaba en su número del 5 de sepinmunodeficiencia humana, res- fiebre amarilla sigue causando estratiembre de 1994 que un científico se ponsable del sida, ha revelado la gran gos en Africa y el dengue hemorrágihabía infectado manipulando el virus amenaza de las “enfermedades emer- co se extiende en la zona tropical, a Sabia , aislado en 1990 en Brasil en gentes”. Este concepto se formalizó en partir del foco del sudeste asiático. un paciente muerto de fiebre hemo- 1989, en Estados Unidos. Hoy, varios Los nuevos virus aparecidos en el grupos se aprestan a coordinar sus curso de los últimos cinco años perterrágica. Viru s nue vos, pato logías a veces estudios epidemiológicos y fundar una necen a otras tres familias: los Arefulminantes. Las técnicas de análisis red internacional de vigilancia para naviridae, los Bunyaviridae y los Fide las que disponen los biólogos, cada seguir la pista a todos los agentes in- loviridae. Entre estos nuevos virus vez más eficaces, permiten identificar fecciosos: virus, bacterias, parásitos y destacan el Sabia , el Guanarito y el agentes infecciosos, sobre todo virus, hongos nuevos, y a los que reaparecen, Reston, que deben su nombre al lugar que tan sólo hace diez años habrían como los agentes infecciosos responsa- donde se manifestaron por primera pasado inadvertidos o confundidos bles de la tuberculosis, la peste o el vez; el últim o recién nacido ha sido con virus próximos conocidos. cólera. La red de alerta constituida por bautizado Sin nombre y el postrer viSe descubren regularmente nuevas los Centros de la Organización Mun- rus que acabamos de descubrir pertecepas de virus responsables de las dial de la Salud para los arbovirus y nece a una familia configurada hace fiebres hemorrágicas, como la que los virus de las fiebres hemorrágicas poco, la familia de los Filoviridae. En acabamos de poner de manifiesto, en se halla en permanente alerta; entre enero de 1995 aislamos una cepa del
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virus Ebola, desconocida hasta enton- giada a una sana, sino que las epide- enfermedad y el agente causal. La ces, en una paciente que se había mias están ligadas a la presencia de primera causa de contaminación suecontaminado manipulando muestras vectore s y de rese rvorios del viru s. le ser una perturbación ecológica lide chimpancés salvajes de la Costa de Diversas especies de roedores son ex- gada a las actividades humanas. La Marfil, diezmados por una extraña celentes reservorios de estos virus, expansión de la población mundial epidemia. Estos chimpancés sucum- porque no manifiestan síntoma algu- perturba los ecosistemas naturales ben al virus, lo que significa que no no cuando son infectados. Pese a la estables y facilita los contactos entre son su reservorio natural, todavía por presencia de anticuerpos en su suero, los animales portadores de virus padeterminar. Los nuevos virus perte- eliminan durante toda su vida partí- tógenos y el ser humano. Este fue el necen a diferentes familias, pero los culas víricas en sus excretas (los ex- caso, por ejemplo, del arenavirus signos clínicos que producen, las cau- crementos y, sobre todo, la orina). Guanarito , descubierto en 1989 dusas de su aparición, su constitución y rante una epidemia en Venezuela. su modo de acción presentan puntos Los 15 primeros casos pertenecían a Los agentes comunes. la misma comunidad rural que había de la contaminación Todos los Arenaviridae y los Bunemprendido el clareo de una zona foyaviridae responsables de las fiebres restal en el centro del país. Desde hemorrágicas circulan de forma naómo se contagia el ser humano? entonces, se han diagnosticado más tural entre las diversas poblaciones Para que el contagio tenga lu- de 100 casos en la misma región. El animales, pero no siempre infectan al gar, es preciso que se perturbe el ciclo reservorio es un roedor, Sigmod on ser humano. Se ignora el mecanismo biológico de estos virus. Para descu- alstoni . Cuando los campesinos emde transmisión de los Filoviridae. No brirlos, es necesario que los médicos prendieron el clareo del bosque, lesuelen pasar de una persona conta- y los biólogos puedan identificar la vantaron polvo infectado por la orina
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1. VIRUS EBOLA (filamentos a menudo agrupados en paralelo y aquí aumentados 30.000 veces) descubierto en enero de 1995 por el autor y su equipo. Pertenece a la familia de los
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Filoviridae, o virus filamentosos, los más largos que se conocen. A menudo mortal para el ser humano y el mono, el Ebola desencadena fuertes fiebres y hemorragias internas.
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o los excrementos secos. El contagio tuvo lugar por vía respiratoria. Se trata de uno de los modos de transmisión más frecuentes de estos virus. Otro arenavirus, el Sabia, sólo tiene en su haber una víctima por infección natural, una mujer ingeniero
~o Paulo, peagrícola del estado de Sa ro no se ha identificado todavía con precisión el lugar donde se produjo el contagio. Existe el riesgo de aparición de un brote epidémico si las actividades agrícolas inducen el contacto de los habitantes del estado de Sa~o Pau-
lo con los roedores vectores. Es probable la existencia de otros casos que no se hayan diagnosticado. Desde hace tiempo se conocen otros arenavirus responsables de fiebres hemorrágicas, por ejemplo, el virus Junin, identificado en 1958. La enfermedad de la que es responsable, la fiebre hemorrágica de Argentina, apareció a finales de los años cuarenta en la región de la pampa, al este de Buenos Aires. El cultivo de grandes superficies de maíz favoreció la multiplicación de los roedores que sirven de reservorio de este virus, Callomys musculinus y Callomys laucha, en detrimento de otros roedores, y ha multiplicado los contactos entre aquéllos y los campesinos. Casi todos los casos eran varones adultos, contagiados porque habían inhalado el polvo contaminado por las excretas de los roedores cuando cortaban a mano las mazorcas de maíz. Hoy, la mecanización ha colocado en primera línea a los conductores de las máquinas agrícolas. Además de las suspensiones de polvo, las segadoras crean un aerosol de la sangre infecciosa cuando aplastan a los roedores. 2. LOS VIRUS DE LAS FIEBRES hemorrágicas se distribuyen en cuatro familias. ReEl segundo arenavirus responsable cientemente se han aislado nuevos virus de las familias Bunyaviridae, Arenaviridae y de una fiebre hemorrágica en AmériFiloviridae. Muere una persona de cada dos contagiadas por el Marburg o el Ebola. ca del Sur, el Machupo, apareció en Bolivia en 1952, cuando la revolución empujó al este del país, hasta los márgenes de la selva amazónica, a las poblaciones que vivían en la llanura del Beni; allí desarrollaron una agricultura de subsistencia en la linde de la selva. El roedor reservorio del virus, Callomyus callosus, es más antropófilo que su pariente de Argentina y penetra en las casas. La lucha contra los roedores permitió acabar con los contagios humanos desde 1974. Sin embargo, después de un silencio de 20 años, este virus se manifestó de nuevo, en el mismo sitio: siete personas de una familia lo contrajeron en el verano de 1994.
Transmisión por mosquitos
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3. LOS ARENAVIRIDAE son esféricos. Se ven aquí tres partículas víricas que han salido de la célula inferior. Al abandonar la célula, las partículas víricas arrastran con ellas una parte de la membrana celular. Además, se llevan diversos ribosomas (los puntos negros) de la célula; este aspecto granuloso les ha valido su nombre.
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a explotación de la naturaleza se paga cara en moneda de contagio. Además de la deforestación y los cultivos de los terrenos donde los roedores vectores son endémicos, otra perturbación ecológica provoca la aparición de nuevos virus: la construcción de embalses y la extensión de los perímetros irrigados. En efecto, si ciertos Bunyaviridae son transportados por roedores, otros lo son por mosquitos. La construcción de embalses favorece la pululación de mosquitos y crea co ncentraciones humanas y de animales.
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A la conjunción de estos dos factores se atribuye el origen de dos epidemias de fiebre del valle del Rift ocurridas en Africa: una en 1977 en Egipto y otra en 1987 en Mauritania. El flebovirus responsable se ha venido aislando desde 1931: transmitido por los mosquitos, ha sido el causante de una epizootia entre los pequeños rumiantes. Más tarde, este virus de la fiebre del valle del Rift originó varias epizootias en los ovinos, al este y al sur de Africa. La mayoría de las personas infectadas eran ganaderos en contacto con animales enfermos o muertos, pero la infección fue menor. La situación cambió de forma brusca después de 1970: se han notificado varias muertes. A raíz de la construcción de la presa de Asuán, las pérdidas de ganado han sido notables, se han infectado 200.000 personas y muerto 600. Las autoridades sanitarias tomaron conciencia entonces del riesgo de epidemia de fiebre hemorrágica causada por el virus de la fiebre del valle del Rift y transmitida por los mosquitos. De igual modo, en 1987 se produjo una epidemia al poco de construirse la presa de Diama, en Mauritania: causó 224 víctimas. Antes de estas epidemias, los virus estarían presentes en los huevos de diversos mosquitos (sobre todo Aedes). Las hembras transmiten, por vía 4. LOS ROEDORES son a menudo los reservorios de los virus de las fiebres hemorrátransovárica, el virus a sus huevos, gicas. Transportan los virus sin enfermar. El hombre entra en contacto con animales que resisten la desecación de las ma- contaminados durante operaciones de deforestación (a), en períodos de humedad no habitual, durante los cuales ciertos roedores que se alimentan de piñones empiezan rismas. Cuando las lluvias son débi- a proliferar (b), durante los trabajos agrícolas (c) o de restauración de casas abandoles, el número de vectores es limitado. nadas (d). Mientras trabajan, los hombres levantan polvo infectado con orina o excrePor el contrario, cuando se eleva la mentos que contienen virus. El contagio tiene lugar por vía respiratoria. pluviosidad, o durante los trabajos de irrigación, los mosquitos pululan, transmiten el virus al ganado y al Pero las perturbaciones ecológicas personas que preparaban cultivos cehombre, que se contagia igualmente no son tampoco las únicas responsa- lulares a partir de riñones de un mopor contacto directo con el ganado. bles de la aparición de nuevos virus. no Cercopithecus aethiops ; siete de El ser humano no es siempre la El desarrollo de la industria biológica ellas fallecieron. Se notificó a la vez causa de las modificaciones del am- comporta riesgos: al preparar las va- otro caso en Frankfurt y otro en Yubiente. La aparición del hantavirus cunas a partir de células animales goslavia, en laboratorios donde se Sin nombre en Estados Unidos, en contaminadas se puede transmitir un habían recibido monos procedentes de 1993, se debió a la caída copiosa de virus no identificado a las personas Uganda. Los monos murieron iguallluvia y de nieve en la primavera de vacunadas. Ocurrió con un cultivo de mente de la enfermedad, pero las inese año en la región montañosa y de- células de riñón de mono contamina- vest igacion es llevada s a cabo en el sértica de los estados de Nuevo Méxi- do, que permitió el descubrimiento de este africano no han permitido descuco, Nevada y Colorado. El reservorio una nueva fiebre hemorrágica y de brir el reservorio del virus. En Sudáde Sin nombre es el ratón Peromyscus una nueva familia de virus, los Filo- frica, Zimbabwe y Kenia se han notificado cuatro casos de infección maniculatus, que se alimenta de pi- viridae. ñones: la excepcional humedad ha natural. Aunque se desconoce la vía favorecido una producción abundante de contagio, se han indicado contamiLas contaminaciones naciones secundarias entre el persode piñones y la proliferación del reaccidentales servorio del virus Sin nom bre . La nal hospitalario. densidad de estos animales se ha deExiste riesgo de infección en el meos Filoviridae son los virus más dio hospitalario, sin que se conozcan cuplicado entre 1992 y 1993, multiplicando los riesgos de contacto entre largos que se conocen: de estruc- siempre las modalidades de transmilos animales vectores y el ser huma- tura filiforme, miden unos 1500 na- sión. Se sabe de dos virus de las fieno. Dieciséis casos se identificaron en nómetros (una partícula vírica esfé- bres hemorrágicas que han interveel mes de mayo de 1993, que permi- rica, por ejemplo de arenavirus, tiene nido en epidemias hospitalarias: el de tieron el reconocimiento de la enfer- un diámetro de 300 nanómetros). En Lassa y el Ebola . En enero de 1969, 1967, enfermaron en Marburgo 25 en Lassa (Nigeria), una religiosa cemedad y su agente causal.
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EPIDEMIAS
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aterraron al observar que los monos procedentes de las Filipinas, e instalados en un estabulario de cuarentena de Reston (Virginia), morían infectados por un filovirus Ebola. El virus se aisló también en otros estabularios que habían recibido monos del mismo origen. No se registró, sin embargo, enfermo humano alguno después de esta epidemia en el mono, lo que confirma que no todas las cepas próximas revisten igual peligro.
La mejora de los instrumentos diagnósticos
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5. LOS INSECTOS son un vehículo potencial de los virus de la fiebre hemorrágica del Rift. Las hembras de los mosquitos Aedes transmiten el virus que llevan en sus huevos. En caso de sequía (izquierda), los mosquitos se multiplican poco. Por el contrario, en caso de lluvias abundantes (derecha) o de construcción de embalses, los mosquitos pululan; infectan directamente al hombre o al ganado, que abunda cerca de los embalses; este último transmite los virus a los ganaderos. ladora cayó enferma en el hospital murieron. Ochenta y cinco de ellas donde trabajaba. Evacuada a la ciu- habían recibido una inyección en didad vecina de Jos, contagió antes de cho centro. Se sabe hoy que el primer fallecer a otras dos religiosas, una de caso fue un maestro hospitalizado que las cuales murió. Un año después se se suponía afectado de paludismo: declaró una epidemia en ese mismo recibió, por tanto, una inyección de hospital. Una investigación retrospec- quinina. Como el hospital sólo dispotiva demostró que 17 de las 25 perso- nía de cinco jeringas y, puesto que no nas contagiadas lo habían sido proba- se esterilizaban de un paciente a otro, blemente en la sala donde había la epidemia se propagó. Ello ha perestado hospitalizada la primera en- mitido la identificación del nuevo viferma. En 1976, se declararon otras rus, denominado Ebola . dos epidemias de fiebre debidas a otro El virus Marburg y el virus Ebola , virus con una diferencia de dos meses, reagrupados en la familia de los Filoal sur del Sudán y al norte de Zaire. viridae , comparten idéntica peligroEl hospital ha desempeñado el papel sidad y son de origen desconocido. de amplificador en estas tres epide- Aunque Marburg no haya infectado mias. más que a unas cuantas personas, En Zaire, se registraron, en torno Ebola causó posteriormente nuevas al hospital de Yambuku, al borde del epidemias en Zaire. En 1989, los esrío Ebola, 318 casos y 280 personas pecialistas de estos virus del CDC se
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l desarrollo de las herramientas virológicas es otra causa de aparición de nuevos virus. En un comienzo, se creyó que el enfermo infectado por el arenavirus Sabia padecía fiebre amarilla. Sólo se identificó el agente responsable al enviar la muestra a un laboratorio equipado para el aislamiento de virus. Se trata de un hecho excepcional, pues la mayoría de los virus aquí mencionados circulan en zonas tropicales, cuyos hospitales suelen carecer de los medios de diagnóstico apropiados y numerosas personas contagiadas no acuden a los centros sanitarios. La identificación rápida del Sin nombre ha sido posible gracias a los resultados acumulados durante varios años en el dominio de los hantavirus. Desde 1983 se denomina enfermedad hemorrágica con síndrome renal a la enfermedad producida por los hanta virus: ya estaba descrita en un tratado de medicina china de una antigüedad de 1000 años. Los occidentales se interesaron por esta enfermedad durante la guerra de Corea, cuando más de 2000 soldados de las Naciones Unidas la padecieron entre 1951 y 1953, con una letalidad que alcanzó el diez por ciento. Pese a los esfuerzos de los virólogos, el agen te no se identificó hasta 1976 en los pulmones de su principal reservorio en Corea, el ratón de campo Apodemus agrarius. Fueron necesarios aún otros cuatro años para aislar el virus, adaptarlo a un cultivo celular (etapa indispensable para el estudio de un virus) y preparar los reactivos que permitieran un diagnóstico serológico; su nombre, Hantaan , le viene del río que separa Corea del norte de Corea del sur. Este virus circula de Japón a Rusia; en los Balcanes existe otro virus muy próximo y de similar agresividad. En Europa se da una forma más benigna de esta enfermedad. Se describió en Suecia, en 1934, como nefritis epidémica, pero el agente causan-
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te no se identificó hasta 1980; se los enfermos americanos estaban in- al Hantaan que al Puumala: probaobservó en los pulmones de un roedor, fectados por hantavirus: la identifica- blemente, el virus Seul , un hantaviel campañol rojizo, Clethrionomys ción del nuevo virus Sin nombre ha rus cosmopolita y transmitido por las ratas. Estos casos se distribuyen por glareolus. Aislado en 1983, en Finlan- tardado sólo ocho días. dia, el virus recibió el nombre de un brotes epidémicos, detectándose en lago de ese país, Puumala . general el número máximo en mayo, Los hantavirus en Francia Así pues, hace apenas algo más de con un segundo pico, quizás, en indiez años que disponemos de los reac vierno. tivos necesarios para la identificación rancia sufrió, en 1993, la epideSe observó que, en el curso de esas de estas enfermedades. Gracias a tamia más aguda de fiebre hemo- epidemias, los lugares de contaminales reactivos y a una técnica de inves- rrágica con síndrome renal: se conta- ción se repartían en cinco focos printigación de los anticuerpos precoces, ron 192 casos. ¿Se trataba de una cipales. El macizo boscoso de las Arque son los marcadores de una enfer- nueva enfermedad? Durante la Pri- denas, donde se diagnosticaron los medad reciente, los científicos del mera Guerra Mundial, los casos de primeros casos en 1977; un triángulo CDC se han puesto rápidamente sobre “nefritis azoémica pura” notificados comprendido entre los valles del Oise la pista de los hantavirus. Sin embar- por el médico militar Ameuille eran, y del Marne, uno de cuyos vértices go, la presencia de anticuerpos espe- probablemente, casos de fiebre hemo- estaba representado por París y la cíficos jamás es una prueba absoluta rrágica con síndrome renal. El virus base por una línea que conecta Saintde infección por el agente patógeno se identificó en Francia, utilizando Quentin con Reims, donde el primer correspondiente: pueden existir reac- técnicas biológicas, en 1982. Desde caso diagnosticado serológicamente ciones falso positivas sin relación con 1977 hasta 1995, se han identificado data de 1982; el FrancoCondado, con el agente, así como reacciones cruza- 513 casos de fiebre hemorrágica con un foco principal situado a caballo das debidas a la presencia de frag- síndrome renal. Sin la menor duda, entre el Doubs y el Jura; la Lorena, mentos de antígenos comunes a diver- tres pacientes habían contraído la con un foco circunscrito a los alredesos virus de un mismo grupo. Una infección fuera: Finlandia, Yugosla- dores de Nancy; un dominio que engtécnica más reciente, basada en la via y Rusia. Entre los 510 casos au- loba la Costa de Oro y el Marne, donmultiplicación (amplificación) génica, tóctonos, 505 infecciones por el virus de los casos son más dispersos. No que hace posible secuenciar fragmen- Puumala habían tenido lugar en el todas las zonas se infectaron por igual tos de los genes después de haberlos cuadrante nordoriental del país; cin- en el curso de diferentes epidemias, reiterado, ha permitido confirmar que co se debían a un virus más próximo pero su superficie no se ha extendido de una epidemia a la siguiente. Incluso cuando no hay epidemia, se registran cada año algunos casos en la región situada entre el Oise y el Marne, donde se han producido más del 15 por ciento de los casos en cada brote epidémico. En las otras regiones, los episodios presentan una periodicidad aparente de dos a tres años. Los reservorios de Puumala en Europa, el campañol rosado ( Clethrionomys glareolus) y el ratón de campo de cuello amarillo ( Apodemus flavicollis), amén de sedentarios, son animales silvestres que viven sólo de 12 a 18 meses. Su débil radio de acción alrededor de su territorio (entre 20 y 50 metros) explica que los focos epidémicos estén localizados. Viven en el bosque frondoso, sobre todo de hayas y robles. Sin embargo, ciertas contaminaciones tienen lugar en
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6. FRANCIA ha sido el foco de varias epidemias de fiebres hemorrágicas con síndrome renal (izquierda ). Se deben sobre todo a Puumala, un hantavirus. Aunque ciertos primos de Puumala son mortales, el que reina en el noroeste de Europa es más be-
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nigno. El reservorio de Puumala es el campañol rosado ( derecha), habitante de los bosques frondosos; se desplaza poco, razón por la cual las epidemias permanecen bastante circunscritas. La zona 1 ha sido la más afectada, con 195 casos.
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granjas, almacenes o casas deshabi- ción no impidieron la agresividad de tadas, lo que acusa a los roedores más la epidemia de 1992-1993, que lo fue antropófilos, como el ratón gris de también en las naciones vecinas de campo ( Apodemus sylvatic us), que no Bélgica, Alemania y los Países Bajos. duda en penetrar en los locales. El Ello coincidió con un desmesurado cremodo de contagio más frecuente es, cimiento demográfico de todas las escomo en los casos que se acaban de pecies de roedores, el más importante mencionar, la inhalación de polvo desde 1939. Habría sido una de las contaminado durante la manipula- consecuencias de un invierno clemención de leña recogida del bosque o de te y de la abundancia de alimento. los montones apilados en la proximiLos hantavirus del noroeste europeo dad de las casas, o durante la reali- no se han cobrado víctimas, a diferenzación de trabajos en cobertizos, gran- cia de los hantavirus americanos o jas , si lo s o ca sa s vi eja s. Es ta s asiáticos. Al ser distinto el reservorioactividades determinan que los varo- vector, no hay riesgo de que haya apanes se vean afectados con más fre- recido en Francia la cepa americana. cuencia que las mujeres. En la primera descripción de la enfermedad que Constitución se hizo en Francia, se identificaba y mecanismos de acción como “nefritis del leñador”. La proporción viene a ser de seis varones contagiados por cada mujer, y la maos Bunyaviridae, los Arenaviridae yoría de las personas infectadas tiene y los Filoviridae son todos virus entre 20 y 50 años. Alrededor del 70 ARN mon oca ten ari os neg ati vos : el por ciento de los pacientes vive en el mensaje contenido en su genoma está campo y el 28 por ciento realiza una constituido por ribonucleótidos, en actividad agrícola. Los niños suelen tanto que el genoma de los se res vivos quedar excluidos. lo forma ADN, una concatenación de Aunque el aumento regular del nú- desoxirribonucleótidos. El ADN se mero de casos en cada epidemia podría transcribe primero en ARN mensajeevocar una enfermedad emergente, ro (ARN positivo), antes de traducirquizá no refleja la situación real: en la se en proteínas. En los virus de ARN, zona endémica, los médicos han pedi- éste o es positivo, como ocurre en el do más exámenes biológicos y el nú- de la poliomielitis, y se traduce direcmero de enfermedades diagnosticadas tamente en proteínas víricas por la ha aumentado notablemente desde maquinaria celular, o bien el ARN es 1990. Además se ha refinado la se nsi- negativo, y debe transcribirse primebilidad de las pruebas: se ha aislado ro en otro ARN de polaridad positiva. ya una cepa autóctona de un enfermo. Inversión de la polaridad de la que se Los avances en los métodos de detec- encargan enzimas específicas de estos
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7. LOS BUNYAVIRIDAE Y LOS ARENAVIRIDAE tienen un ARN de una sola hebra. En los Bunyaviridae el ARN está dividido en tres segmentos (izquierda); el segmento largo cifra la ARN-polimerasa, el mediano las proteínas de la envuelta y el cuarto la nucleocápside (la envuelta que protege el ARN). El ARN de los Arenaviridae está dividido en dos segmentos; el largo cifra la ARN-polimerasa y el corto la nucleocápside, cuando se lee en un sentido, y las proteínas de la cubierta, cuando se lee en el opuesto. El tamaño de las partículas víricas de los Arenaviridae (con un diámetro máximo de 300 nanómetros) triplica el de la familia Bunyaviridae.
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virus, las ARN-poli merasas. Ahora bien, las ARN-polimerasas, que garantizan la traducción de los ARN, cometen más errores que las ADNpolimerasas; y puesto que estos errores no se corrigen, una célula infectada da origen a una población heterogénea de virus. La existencia de estas “cuasiespecies” explica la rápida adaptación de los virus a los cambios ambientales: algunos se adaptan a los huéspedes invertebrados, otros a los vertebrados, y desbaratan el sistema inmunitario de su huésped; por último, pueden aparecer variantes patógenas. Otra característica conocida de los Arena virida e y los Bunyaviridae se refiere a la segmentación de su genoma. Los Bunyaviridae tienen tres segmentos de ARN protegidos por una nucleocápside: el más corto cifra la nucleocápside, el mediano las proteínas de la cubierta y el más largo la ARN-polimera sa. Los Arenavir idae constan de dos segmentos de ARN: e l más corto cifra la nucleocápside cuando se lee en un sentido y las proteínas de la cubierta cuando se lee en el opuesto; el segmento largo cifra la ARN-polimerasa. Cuando una misma célula se infecta por dos virus del mismo género, éstos pueden combinarse, asociándose los segmentos de uno con los de otro para originar nuevas cepas, las recombinantes. En el plano biológico, estos virus presentan, asimismo, rasgos comunes: se observa siempre una disminución del número de plaquetas, las principales células del sistema de coagulación sanguínea. Sin embargo, esta disminución del número de plaquetas, o trombocitopenia, no basta para explicar los signos hemorrágicos. Aún conocemos mal el modo de acción de estos virus, por dos razones. En primer lugar, la mayoría de los episodios irrumpen en países tropicales y, a menudo, en zonas rurales. Lo s hospitales disponen de pocos medios de investigación que les permitan explorar las perturbaciones biológicas responsables de las manifestaciones clínicas. La segunda razón es que algunos de esos virus son muy peligrosos y sólo pueden manipularse en laboratorios que cumplan normas de seguridad muy rigurosas. Existen muy pocos de ellos en el mundo y no todos disponen del equipo necesario: si no acarrea graves riesgos la manipulación de tales virus en las placas de cultivo, el peligro se agrava ante monos infectados, porque quienes tratan con ellos se hallan expuestos a arañazos y mordeduras de animales enfer-
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mos, y, por ende, al contagio. Finalmente, esos virus, a veces mortales para el hombre, no pueden estudiarse en los animales de laboratorio habituales, es decir los roedores, pues estos últimos son reservorios naturales de los arenavirus y los hantavirus. Se pueden emitir hipótesis, sin embargo, sobre su modo de acción, distinguiendo dos grupos de virus, los que destruyen las células y los que perturban el sistema inmunitario de las células infectadas. Entre los primeros, los virus citolíticos, se clasifican los virus de la fiebre de Crimea-Congo, el virus de la fiebre del valle del Rift, los dos filovirus Marburg y Ebola y el antepasado 8. CELULAS DE RIÑON DE MONO. Se han utilizado para detectar la presencia de del virus causante de las fiebres he- un hantavirus en un paciente: primero se infectan artificialmente las células de morrágicas, el Amaril, responsable de mono con hantavirus; si el paciente está contagiado por el mismo hantavirus, su la fiebre amarilla. Su incubación sue- sangre contendrá anticuerpos, que se aglutinan sobre las células de mono presenle ser corta, a menudo menos de una tadoras de los antígenos hantavíricos. Un método de coloración por fluoresceína semana. Los casos graves se dan revela si la aglutinación ha tenido lugar, es decir, si el paciente está infectado por un hantavirus. Una de las células (en verde, en el medio ) contiene numerosos granos cuando interesan diversos órganos, verdes, acumulaciones intracitoplasmáticas de proteínas víricas en particular el hígado. La destrucción masiva de hepatocitos complica la síntesis de los factores de la coagu- células de las paredes de los capilares nados en recintos estancos, donde la lación, normalmente asegurada por renales, lo que se traduce en un ede- presión sea aún inferior a la reinante estas células, lo que explica en parte ma y una reacción inflamatoria tran- en el laboratorio. En el ámbito hospilos fenómenos hemorrágicos. Por otro sitoria responsables de una insufi- talario, el riesgo de contagio de los lado, la presencia del virus modifica ciencia renal; Sin nombre actúa sobre internos con sangre o excretas de un la superficie del endotelio vascular e todo en los capilares pulmonares y paciente infectado es elevado para induce, así, la agregación allí de las acarrea la muerte por edema pulmo- ciertos virus, y deben cumplirse a raplaquetas, de modo que la coagula- nar agudo. jatabla diversas precaucio nes: el perción intravascular consume los factosonal hospitalario debe llevar mascares de la coagulación. Además, se rilla, guantes y batas protectoras, y Lucha y prevención disgregan las células del endotelio la orina y heces de los enfermos deben vascular, lo que se pone de manifiesser descontaminadas. El aislamiento to por la aparición de hemorragias o os métodos de prevención contra en la cámara de depresión es una mepor la fuga plasmática, responsable estos virus son todavía limitados, dida de seguridad suplementaria. del desarrollo de edemas o de hipo- por diversas razones: se trata en ge Además de las medidas de preventensión grave. neral de zoonosis, es decir, de enfer- ción que bastan en general para eviLos arenavirus actúan de otra for- medades de animales transmisibles tar la propagación de una epidemia, ma. La duración de su incubación es al ser humano, y capaces de producir se dispone de dos vacunas: una contra más larga y, si bien invaden la mayor epidemias. Es difícil, si no imposible, la fiebre amarilla en humanos y otra parte de los tejidos, no suelen dañar- dominar las poblaciones de vectores contra el virus Rift para los animales. los; en cambio, inhiben el sistema y las de reservorios naturales, así co- Una vacuna de virus atenuados desinmunitario, lo que se traduce en una mo prever las modificaciones ecológi- tinada a proteger al ser humano conaparición tardía de anticuerpos, a ve- cas que favorecen las epizootias. En tra el virus Junin se ha ensayado con ces un mes después de los primeros el curso de la epidemia de Lassa y de éxito en Argentina. Por último, un signos clínicos. Los arenavirus dismi- Machupo, resultó eficaz la lucha con- medicamento antivírico, la ribavirina, nuyen poco el número de plaquetas, tra los roedores vectores, pero, en se ha revelado eficaz, en China, en el pero las inactivan, y las afecciones general, no se pueden extender los transcurso de una epidemia causada neurológicas son frecuentes. En lo métodos de erradicación a zonas ru- por un hantavirus. que respecta a los hantavirus, tampo- rales durante largos períodos. Aparte de empre nder acciones en co destruyen las células; tienen una duración de incubación larga, com- el medio natural, han de tomarse preprendida entre 12 y 21 días. La ma- cauciones en los laboratorios y en el BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA yoría de los virus de este género pro- medio hospitalario. En el laboratorio, HANTAVIRUS EPIDEMIC IN EUROPE. B. Le vocan lesiones renales, aun cuando el los virus responsables de las fiebres Guenno, M. A. Camprasse, J. C. Guilbaut virus responsable de la epidemia ocu- hemorrágicas deben manipularse siy cols., en The Lancet , vol. 343, páginas rrida en 1993 en Nuevo México se guiendo las condiciones de confina114-115, 1993. NEW ARENAVIRUS ISOLATED IN BRAZIL. caracterizó por una afección pulmo- miento máximo. Hablamos de un niTerenzinha Lisieux y cols., en The Lannar; sin embargo, unos y otros atacan vel de confinamiento P4, es decir: que cet , n.o 343, págs. 391-392, 1994. las células endoteliales de la pared de la presión del laboratorio sea ligeraF ILOVIRUSES AS EMERGING PATHOGENS. C. los capilares, ya se trate de capilares mente baja, al objeto de que ninguna J. Peters y cols., en Virology, vol. 5, párenales o pulmonares. Los virus Han- partícula potencialmente infecciosa ginas 147-154, 1994. taan, Seul y Puu mal a invaden las se escape; y que los virus estén confi-
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Panorámica del sida en 1998
Jonathan M. Mann y Daniel J. Tarantola
Los grupos humanos más afectados por el virus suelen ser los que disponen de menos medios para afrontarlo eficazmente
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ras más de un decenio de as- noventa por ciento de la gente infec- naciones africanas. De la propagación censo sin tregua, las muertes tada viva en países subdesarrollados, del VIH en el Africa subsahariana tiepor sida acabaron menguando bastante más del noventa por ciento nen gran parte de culpa las relacioen los Estados Unidos en 1996. La del dinero destinado a tratamiento y nes heterosexuales sin protección, pecaída parece deberse sobre todo a la prevención se gasta en los países in- ro el problema se complica con la implantación de potentes tratamien- dustrializados. Esta disparidad expli- contaminación de las transfusiones tos capaces de retardar la actividad ca por qué las nuevas terapias para de sangre. Al menos la cuarta parte del VIH, el virus responsable de la en- doblegar al VIH, que cuestan más de de los 2,5 millones de unidades de fermedad. Lo mismo está sucediendo un millón y medio de pesetas al año sangre administradas en Africa (la en otras naciones económicamente por paciente, no han tenido repercu- mayor parte a mujeres y niños) no paaventajadas, como Francia y Gran siones en los países subdesarrollados, san ningún examen para detectar si Bretaña, pero la tendencia de los paí- países que carecen de lejos de las in- tienen el virus del sida. ses industrializados no es represen- fraestructuras y de la solvencia neceLa palma del sudeste asiático se la tativa del resto del mundo. sarias para proporcionar las medici- llevan la India, donde los afectados La pandemia internacional de la nas. Hay unos pocos lugares del son entre tres y cinco millones, y Taiinfección por VIH y de sida (com- mundo subdesarrollado, sobre todo al- landia. Ahora también está haciendo puesta de miles de epidemias sepa- gunas partes de Uganda y de Tailan- estragos en Birmania y se expande radas que afectan a grupos humanos dia, en que las campañas de salud pú- más allá, por Vietnam y China. diseminados a lo largo y ancho del blica parece que hacen declinar la Dentro de cada país se reproduce la mundo) se expande con rapidez, par- tasa de infección. Pero son las excep- misma dicotomía que entre naciones ticularmente en los países subdesa- ciones, pues en los demás sitios la si- desarrolladas y subdesarrolladas, harrollados, donde reside la mayoría de tuación empeora. biendo determinados grupos sociales la gente. Más de 40 millones de indiLa propagación del VIH es especial- que sufren un número desproporcio viduos han sido con tag iados por el mente rápida en el Africa subsaha- nado de infecciones. Los epidemiólo VI H desde prin cipios de lo s añ os riana y en el sudeste asiático. La zo- gos se han sentido desolados al descuochenta y casi 12 millones han muer- na situada al sur del Sahara alberga brir un factor social que influye en la to (dejando al menos 8 millones de ahora las dos terceras partes de la po- distribución: aquellos grupos cuyos dehuérfanos), según UNAIDS, un pro- blación mundial infectada por el VIH rechos humanos son menos respetagrama patrocinado por las Naciones y alrededor del 90 por ciento de todos dos son los más afectados. A medida Unidas. Sólo en 1997, unos seis mi- los niños infectados. En algunas llones de personas —cerca de 16.000 regiones de Botswana y de por día— adquirieron el VIH y unos Swazilandia y en algunas 2,3 millones sucumbieron a él, entre provincias de Sudáfrica uno ellos 460.000 niños. de cada cuatro adultos esEUROPA OCCIDENTAL Este desolador panorama refleja tá afectado; la esperanAMERICA 530.000 DEL NORTE otros hechos amargos. Año tras año za de vida, que había 860.000 los recursos dedicados a luchar con- ido aumentando destra la pandemia han sido repartidos de 1950, está baAFRICA DEL con sesgos sociales. Aunque más del jando en muchas NORTE Y CARIBE 310.000
LOS EFECTOS MUNDIALES del VIH son devastadores. La mayor parte de los infectados viven en el Africa subsahariana y en el sur y el sudeste asiáticos ( mapa), donde la AMERICA LATINA enfermedad se propaga también con mayor rapidez 1.300.000 ( gráfico). Los grupos sociales más discriminados son los que suelen afrontar en todas partes el mayor riesgo de contraer el sida ( gráfico de barras). La PERSONAS QUE TIENEN VIH probabilidad de que se le diagnosticara a un O SIDA A FINALES DE 1997 hombre blanco o a un hispánico era respectivamente 51 y 25 veces mayor que la de que se hiciera a una mujer blanca en Estados Unidos y en 1996, por ejemplo.
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ORIENTE PROXIMO 210.000
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que va tomando cuerpo en sociedades y países, la epidemia suele desplazarse desde los grupos en que apareció originariamente originaria mente hacia los que estaban marginados o discriminados socialmente antes de que empezara. Los discriminados (ya sea en razón de su sexo, de su raza, de su situación económica o a causa de su afiliación cultural, religiosa o política) verán limitado o impedido su acceso a la información preventiva y a los servicios sanitarios y sociales, resultando particularmente ticularment e vulnerables a la explotación sexual o de otros tipos. Si acaban por infectarse, luego se les negarán igualmente los cuidados necesarios y el apoyo social. La exclusión, por tanto, continúa su curso sin encontrar resistencia, acrecentando la susceptibilidad del individuo y, como resultado, la vulnerabilidad colectiva a la difusión del VIH y de sus efectos. Como botón de muestra, hace diez años los blancos constituían el 60 por ciento de los casos de sida en los Estados Unidos, mientras que los negros y los hispánicos representaban el 39. La situación de 1996 era que el 38 por ciento de los nuevos casos se diagnosticaron entre blancos y el 61 por ciento entre negros e hispánicos. De 1995 a 1996 la incidencia de sida disminuyó un 13 por ciento entre los blancos y nada entre los negros. La marginación social, manifestada en la falta de oportunidades educativas y económicas, también aumenta el riesgo en los países subdesarrollados. En Brasil, por ejemplo, el grueso de los casos afectaba a per-
sonas que poseían al menos estudios escolares secundarios; más de la mitad de los casos se declaran ahora en personas que no han realizado más que estudios primarios, o ni siquiera eso. Las mujeres (que representan el 40 por ciento de las infecciones por VIH) tienen una posición social baja en gran parte del mundo y carecen de poder para reclamar el uso de preser vativos vativ os o de otras práctic prácticas as que hagan más seguros los contactos sexuales; no podrán protegerse mientras no se eleve su posición social. UNAIDS, consciente de las raíces sociales de la vulnerabilidad al VIH y al sida, ha incluido el progreso de los derechos humanos entre sus directric directrices es mundiales de prevención. ¿Qué nos deparará el futuro? A corto plazo parece probable que la epidemia internacional se concentre toda vía más en los países subdesarr subdesarrollados ollados (es decir, en el hemisferio sur), donde continuará su expansión. Se darán nuevas epidemias explosivas (como las de Africa meridional y Camboya), mientras que en otras regiones se pro-
pagará más lentamente. Y el ya oneroso fardo de la atención sanitaria crecerá enormemente. La epidemia frenará su avance en las naciones industrializadas, al menos entre ciertos grupos, pero se cobrará más víctimas entre los marginados socialmente. El coste sanitario crecerá de manera importante a medida que un mayor número de individuos reciba tratamientos complicados. Tanto en el hemisferio norte como en el sur, los intentos de corregir las tendencias que acentúan la vulnerabilidad a la infección por VIH procederán con paso cansino, a contracorriente de una resistencia significativa por parte de las elites sociales.
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AFRICA SUBSAHARIANA
3,5
SUR Y SUDESTE DE ASIA
S E N O I C S C E O F T L ) N U I S E S D A A N V N O L E E L U I H I N M ( V E R D O O P R E M U N
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
REPORT ON THE GLOBAL HIV/AIDS EPIDE diciembre 1997. MIC. UNAIDS y WHO, diciembre Disponible en http://www. unaids.org/ Disponible unaids/graphics/1997/report97/index. .html en la Red.
EXTREMO ORIENTE E ISLAS DEL PACIFICO (sin contar Japón)
3,0
AMERICA LATINA Y CARIBE
2,5
ECONOMIAS DE MERCADO CONSOLIDADAS (América del Norte, Europa Occidental, Japón, Australia y Nueva Zelanda)
2,0 1,5 1,0 0,5 0
1980
1985
1990
1995
2000
AÑO EUROPA DEL ESTE Y ASIA CENTRAL 150.000
177,6
HOMBRES NEGROS
SUR Y SUDESTE DE ASIA 6.000.000
AFRICA SUBSAHARIANA 20.800.000
EXTREMO ORIENTE E ISLAS DEL PACIFICO 440.000
88,9
HOMBRES HISPANICOS
61,7
MUJERES NEGRAS
29,9
HOMBRES BLANCOS AUSTRALIA Y NUEVA ZELANDA 12.000
22,7
MUJERES HISPANICAS
3,5
MUJERES BLANCAS
0
50
100
1 50
200
, A D I S / H y I a s V p l a e a e d m d l ( a 7 n i ó d 9 i n 9 c u 1 n ) e s M e v a r a d e i r r a e P r m b b e y e d m l d i o e t p i r o E c n i c i a d o f l á , C . r e l r S g b . e ( 7 o M r 9 s . a 9 e O a p 1 a l m , r y o s r t o e f n d S n I D e a : I C d E A ) ; e T N o m N c i r e E U r f f U o á r n F p g E
NUEVOS CASOS DE SIDA EN EE.UU. EN 1996 POR CADA 100.000 ADULTOS ADULT OS Y ADOLESCENTES ADOLES CENTES
EPIDEMIAS
37
Medidas preventivas
Thomas J. Coates y Chris Collins
La modificación de determinados comportamientos sigue siendo la forma primordial de limitar la epidemia de sida
D
ado que las vacunas se encuentran a varios años de distancia todavía, la única forma de prevención de nuevas infecciones por VIH aplicable a gran escala es la modificación de las conductas por las que se transmiten. Se trata especialmente de las prácticas sexuales y de las relativas a la inyección de drogas. Siendo obvio que la mayor parte de las personas no va a optar por la abstinencia sexual, los servicios de sanidad pública han centrado sus esfuerzos en propugnar la adopción de prácticas sexuales menos arriesgadas, sobre todo mediante el uso de preser vativos. Que cabe persuadir a la gente para que aplique tales medidas queda bien ilustrado por lo sucedido con los grupos homosexuales masculinos de San Francisco durante los años ochenta. Es probable que unos 8000 individuos sufrieran la infección de VIH en cada uno de los años 1982 y 1983. Tal cifra había descendido a unos 1000 un decenio más tarde y en la actualidad se estima que ya es inferior a 400 anuales. La razón principal de tal declive ha sido el descenso en picado de la práctica del coito anal sin protección, fruto de campañas informativas sobre prácticas sexuales menos peligrosas. Las campañas informativas dirigidas a determinados grupos de riesgo constituyen la forma esencial de persuadir a los implicados para que adopten medidas preventivas. La información sobre contagio de VIH y sobre prácticas sexuales de menor riesgo se difundió en San Francisco a través de los medios de comunicación, aparte de estar disponible en centros de la sociedad homosexual, como iglesias, clubes y otras organizaciones. Los programas dirigidos a la industria del sexo mercantilizado han reducido en gran medida los riesgos de contagio por VIH tanto para quienes en ella trabajan como para los clientes. El Ministerio de Salud Pública de Tailandia ha influido para que el uso
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de preservativos en los prostíbulos formativo específico sobre el sida. Los sea del cien por cien. El propio adolescentes que no han iniciado la Ministerio suministra los condones y práctica sexual y que reciben inforpromociona a través de los medios de mación sobre el VIH tienen sus pricomunicación las medidas de higiene meras experiencias sexuales más sexual. El tanto por ciento de hombres tardíamente y con menor número de que utilizan preservativos en sus visi- compañeros que los estudiantes que tas a los prostíbulos ha aumentado reciben información al respecto tras del 61 al 92,5 % entre 1991 y 1995. haber empezado a tener relaciones Los índices de infección por VIH entre sexuales. los reclutas del ejército tai descendieLa influencia de los compañeros ron entre 1993 y 1995 del 12,5 % al y las actuaciones sociales constituyen 6,7 %, debido en parte a la protección complementos excelentes de una edude los preservativos y también al cación más general. Una investigación menor número de ellos que recurrie- realizada entre los homosexuales ron a prostitutas. varones de ciudades pequeñas idenLos análisis y el seguimiento tificó a los que tenían un papel preasesorado reducen las conductas de ponderante en la opinión popular. Se riesgo de todos los individuos, infec- instruyó a estos “individuos influyentados y no infectados, como refleja un tes” para que defendieran entre sus estudio de gran alcance efectuado en amigos y conocidos la adopción de tres países en desarrollo. Cierto precauciones. El tanto por ciento de número de trabajos de investigación hombres que practicaron el coito anal en los que particip participaron aron parejas hete- sin protección descendió un 25 por rosexuales “discordantes” —que son ciento en sólo dos meses, el uso de aquellas en las que sólo uno de los preservativos aumentó un 16 por miembros es VIH positivo— han ciento y el número de quienes tuvieron demostrado que, tras un análisis con más de un compañero sexual dismiresultado positivo, el asesoramiento nuyó un 18 por ciento. En otras dos profesional puede proteger en gran ciudades parecidas, en las que no se medida al compañero no infectado. El hizo intervenir a estos “líderes de opiuso de preservativos en parejas dis- nión”, no se produjeron variaciones. cordantes que fueron asesoradas Otro estudio del mismo tipo puso de aumentó del 3 al 57 por ciento en manifiesto que la tasa de cópulas sin Ruanda, mientras que el aumento fue protección entre hombres jóvenes del 5 al 77 por ciento en Congo (el homosexuales descendió más del 50 antiguo Zaire). por ciento. Un descenso tan imporUna educación sexual amplia en tante en las conductas de riesgo podría las escuelas puede servir para pro- reducir los índices de contagio de VIH mocionar las medidas de protección lo suficiente para detener la epidemia y para reducir la actividad sexual de entre tales grupos. los jóvenes. El análisis de 23 prograLa publicidad y la mercadotecmas escolares indicó que los adoles- nia pueden modificar también las centes que habían recibido informa- normas sociales, haciendo más acepción y enseñanza específicas sobre la tables los preservativos. Una cammanera de insistir en que sus com- paña lanzada por los medios de comupañeros usaran preservativo eran nicación de Congo, abogando por menos proclives a las prácticas sexua- prácticas sexuales más seguras, proles. Quienes las realizaban lo hacían vocó un aum aumento ento de las ven ventas tas de con mayor seguridad y menor fre- preservativos, que pasaron de 800.000 cuencia que aquellos otros a los que en 1988 a más de 18 millones en 1991. no se les había presentado material Una encuesta realizada en ese país
TEMAS 18
señaló que el porcentaje de quienes El tratamiento de las drogadic- consumo de drogas carecían de fundeclaraban practicar la fidelidad ciones tendría que ser uno de los damento, pues muchos estudios han mutua mu tua aumentó desde un 29 a un 46 métodos de primera línea para redu- demostrado que la disponibilidad de por ciento en un período de un año. cir los riesgos de infección por VIH u agujas no aumenta el consumo de Una campaña publicitaria insistente, otras enfermedades en quienes con- drogas ilegales. dirigida a personas de entre 17 y 30 sumen drogas de inyección intraveEl apoyo directo a los consumidoaños, consiguió elevar la utilización nosa. Los métodos de sustitución, res de drogas también puede ser eficaz. de preservativos del 8 al 50 por ciento como el tratamiento con metadona de Un programa mantenido por el entre 1987 y 1991 en Suiza. La cifra los heroinómanos, reducen claramente National Institute on Drug Abuse hizo subió del 17 al 73 por ciento en el caso el riesgo de transmisión del VIH por un seguimiento de 641 adictos de drode los jóvenes de 17 a 20 años. Quienes compartición de jeringuillas. gas inyectables, animándoles sin cesar critican la presentación de materiales La disponibilidad de agujas a buscar tratamiento para salir de su de tipo sexual explícito proclaman su estériles puede contribuir a la pro- adicción y, mientras tanto, a adoptar temor a que aumente la actividad tección de quienes sigan usando dro- métodos de inyección sin riesgos. Al sexual. En el estudio suizo, sin gas inyectables. Los programas de cabo de cuatro años no habían conembargo, se observó que permanecía reposición de jeringuillas, a pesar de traído el VIH más que 90 individuos, invariable y lo único que aumentaba las controversias que suscitan, han la mitad de lo estadísticamente espeera la seguridad de las prácticas demostrado reducir el riesgo de infec- rado entre tal grupo. sexuales. ciones víricas en muchos estudios Facilitar el acceso a los preser- realizados en todo el mundo. Seis Medidas ineficaces vativ va tiv os es ot otro ro de lo loss mé méto todos dos de estudios financiados por el gobierno aumentar su utilización, ya sea rega- estadounidense han hallado que lándolos o haciendo menos embara- dichos programas contribuyen a reduLa información que sólo se prezosa su adquisición. Un estudio cir el contagio de VIH sin inducir a senta una vez tiene menos éxito que publicado en 1997 en el Ame America rica n mayor consumo de drogas. Ciertas las intervenciones que adiestran en y Jou rna rnall of Pub lic Heal H ealth th informaba administraciones han ido más allá refuerzan las conductas positivas por de que, cuando se pusieron a la venta del mero reemplazo de jeringuillas. repetición. Los jóvenes, sobre todo, en los centros de enseñanza media, Connecticut puso en marcha en 1992 necesitan aprender bien la forma de su utilización aumentó sin que lo un programa modelo en el cual se utilizar los preservativos y han de hiciera el número de compañeros permitía a las farmacias la venta sin saber mostrarse firmes en la exigencia sexuales ni disminuyera la edad de receta médica de hasta 10 jeringui- de su uso antes de que su conducta comienzo de la actividad sexual. En llas, y a los particulares, su posesión. cambie de manera importante. un centro de rehabilitación de dro- Entre quienes reconocieron haber No sirve el mismo mensaje para gadictos se observó que la frecuencia compartido jeringuillas alguna vez, llegar a los muchos y variados grupos de adquisición de condones era cinco esta práctica descendió del 74 al 28 a los que amenaza la epidemia de veces vec es may mayor or cua cuando ndo pod podía ía hac hacers erse e por ciento, mientras que la compra sida. Los métodos educativos han de en privado, en los lavabos, que en de jeringuillas en el mercado negro adaptarse a la etnia, la cultura y las público, en las salas de espera. Es cayó del 74 al 28 por ciento. Quedó preferencias sexuales de cada uno evidente que la sensación de intimi- demostrado también que los temores de ellos. El ejemplo de San Francisco dad hace más fácil la adquisición de de que aumentase por esta razón el al realizar una campaña dirigida preservativos. El diálogo entre médico y paciente puede contribuir también a reducir las conductas de riesgo, pero los médicos han dejado escapar valiosas oportunidades. Un estudio reciente ponía de manifiesto que solamente el 39 por ciento de los adolescentes habían hablado alguna vez con sus médicos sobre la prevención del VIH y que sólo el 15 por ciento tocaba el tema de su vida sexual; sin embargo, casi el 75 por ciento afirmó estar dispuesto a confiar a sus médicos información sobre sus hábitos sexuales, mientras que hasta el 90 por ciento opinó que les sería útil hablar de sexo con un médico. El 94 por ciento de los mé dicos interrogan a sus pacientes sobre el hábito de fumar; no menos oportuna sería la exposición franca de la conducta 1. ESTAS MANIFESTANTES tratan de educar al público. Estudios financiados por el sexual en la consulta del gobierno estadounidense han demostrado que el reemplazo de agujas contribuye a reducir la transmisión de VIH sin aumentar el consumo de drogas. médico.
EPIDEMIAS
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COLABORADORES DE ESTE NUMERO Traducción: Esteban Rodríguez Ocaña: La Peste Negra; M.ª José Báguena: La epidemia de fiebre amarilla de Filadelfia de 1793; Ana Mª Rubio: Los nuevos virus y Vacunas genéticas; Angel Garcimartín: Panorámica del sida en 1998 ; Luis Bou: Medidas preventivas; Esteban Santiago: El prion en la patología, Epidemias de meningitis cerebroespinal, Origen bacteriano de la úlcera de estómago ; José Mª Valderas Martínez: Desarme de los virus de la gripe, La resistencia contra los antibióticos; Isabel Garcia Acha y J. Rodríguez Villanueva: La enfermedad de Lyme
Portada: Prensa Científica, S.A. Página 5 7 8 9 10 12-13 14 15-16 22-23 24
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Fuente Staatliche Graphische Sammlung München H. Gelderblom Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin/ Behring-Werke AG L. Nilsson E. Richards/Magnum Scala/Art Resource The Granger Collection Bob Conrad Harry Rogers Photo Researchers, Inc; CorbisBettmann Charles Willson Peale Independence National Historical Park (izquierda), Bridgeman Art Library (derecha) Library Compay of Philadelphia ( arriba, izquierda), Raphaelle Peale, Delaware Art Museum (arriba, derecha), College of Physicians of Philadelphia ( abajo) Library Compay of Philadelphia Samuel Sartain, sobre un cuadro de John Neagle, Culver Pictures; Slim Films (gráfica) Pierre Gounon, Instituto Pasteur, París Doc. PLS (arriba); P. Gounon, Instituto Pasteur, París (abajo) Documentos PLS P. Horber Doc. PLS (izquierda), M. Artois CNEVA (derecha) Documentos PLS M. A. Camprasse, Instituto Pasteur, París Laurie Grace Marilyn Humphries, Impact Visuals Slim Films Dimitry Schidlovsky (gráfico), David Jackson ( fotografía) Fred E. Cohen (izquierda), Dimitry Schidlovsky (derecha) Dimitry Schidlovsky Stephen J. Dearmond Dimitry Schidlovsky (dibujos), Stephen J. Dearmond (microfotografías) Bryan Christie Thomas Brock, cortesía de Michael Madigan ( fotografía), Bryan Christie Stuart Butterworth y W. Graeme Laver Bryan Christie, fuente: R. Scott Rowland David Hockley (izquierda), Richard Compans (derecha) Stephen Rose Corbis-Bettmann (izquierda), Robyn Beck (derecha) Alan Reininger/Contact Press Images Dimitry Schidlovsky Dana Burns-Pizer Dimitry Schidlovsky Johnny Johnson Dimitry Schidlovsky Oliver Meckes; CNRI / SPL /Photo Researchers, Inc.; Oliver Meckes; A. B. Dowsett SPL ; NIBSC / SPL; CAMR /A.B. D owsett; E. Gray SPL ; Oliver Meckes; CNRI / SPL (de izquierda a derecha) Tomo Narashima (arriba); Laurie Grace, fuente: Christopher G. Dowson, Tracey J. Coffey y Brian G. Spratt ( abajo, derecha) Tomo Narashima Samuel L. Howard Tom Prentiss Stanley F. Hayes, Willy Burgdorfer y M. D. Corwin, Laboratorios de las Montañas Rocosas (arriba), Departamento estatal de Sanidad de Nueva York (abajo) Sally Black Roberto Osti Dimitry Schidlovsky Cortesía de Arthur J. Morris, Gordon I. Nicholson y Martin J. Blaser Dimitry Schidlovsky Roberto Osti (dibujos), Lisa Burnett Dana Burns-Pizer Velpandi Ayyavoo Dana Burns-Pizer Michael Chattergoon Heidi Noland
específicamente a los homosexuales varones a test igua la utilidad de tal enfoque.
PORCENTAJE DE VARONES HOMOSEXUALES Y BISEXUALES PRACTICANTES DE LA COPULA ANAL SIN PROTECCION EN SAN FRANCISCO
Los programas de abstinencia 70
TOTAL DE ACTIVOS
prestan un flaco servicio a la juven- 60 tud. No hace mucho que el Congreso 50 TOTAL DE RECEPTIVOS estadounidense aprobó un presu40 puesto de 250 millones de dólares para cinco años de educación sexual 30 ACTIVOS CON restringida a explicaciones sobre la 20 EYACULACION RECEPTIVOS abstinencia sexual pura. Tales ten- 10 CON EYACULACION tativas sirven para nutrir programas 1985–86 1986–87 1987–88 políticos, pero no para atender a las 1984–85 AÑOS necesidades sociales, pues dos terce2. LA DISMINUCION de las conductas ras partes de los estudiantes de los últimos cursos de enseñanza media arriesgadas fue acusada y rápida tras las actuaciones educativas dirigidas declaran haber tenido relaciones específicamente a ello. Cuando se logra sexuales completas. Los programas llegar a grupos culturales concretos de educativos, al tiempo que predican manera aceptable para ellos, la prevenla abstinencia, tendrían que propor- ción consigue buenos resultados. cionar a los jóvenes los conocimientos y los medios necesarios para protegerlos del VIH. La prevención es, por muchos conLas medidas coercitivas para ceptos, mucho menos apasionante que identificar a los portadores de VIH el desarrollo de tratamientos milagroy a sus compañeros sexuales tienen sos y de vacunas. Pero las actuaciones gran probabilidad de tener efectos sociales y políticas eficaces constituyen negativos. En nuestra época, en la los mejores instrumentos disponibles que ya e xisten terapias prometedo- para hacer frente a una epidemia en la ras contra el VIH, es importante que que 16.000 personas de todo el mundo los individuos infectados reciban resultan infectadas cada día. Ha de atención médica lo antes posible tras continuar la investigación concertada el diagnóstico. Un tratamiento pre- sobre vacunas anti-VIH. Pero aunque coz puede impedir también que las se dispusiese de una vacuna, no es veromadres gestantes lo transmitan a símil que confiera una protección absosus hijos. Pero la realización obliga- luta a todas las personas vacunadas y toria de análisis y la amenaza de su distribución a todos los que la necemedidas coercitivas para la identifi- siten es otro de los obstáculos. cación de contactos sexuales minan Las actuaciones sociales seguirán la confianza en el sistema médico. desempeñando un importante papel Una encuesta realizada en 1995 en en los esfuerzos por confinar la epiLos Angeles puso de manifiesto que demia de VIH, siendo, de hecho, una el 86 por ciento de los participantes cuestión de vida o muerte. Con palano se sometería a una prueba de VIH bras de June Osborn, antigua presisi supiera que sus nombres iban a denta de la Comisión Nacional del ser entregados a las autoridades. Si Sida en los Estados Unidos: “Si la se dan facilidades para la realización medicina preventiva y la sanidad de análisis anónimos y confidencia- pública se realizan correctamente, no les, serán más las personas a las que pasa nada y todo resulta muy abuse terminará atendiendo y aseso- rrido. Todos deberíamos rezar por ese rando. tipo de aburrimiento.” El conformismo supone también una amenaza para las medidas pre ventiva s. Hay que seguir desarro llando y refinando las actuaciones BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA dirigidas a los grupos de riesgo. PREVENTION OF HIV INFECTION: LOOKING Especialmente las mujeres tienen B ACK , L OOKING A HEAD . J. Stryker, necesidad de métodos que las protejan T. J. Coates, P. DeCarlo, K. Haynesde compañeros infectados. Cuando se Sanstad, M. Shriver y H. J. Makadon en dispone de preservativos femeninos, Journal of the American Medical Assosus índices de enfermedades de transciation, volumen 273, número 14, págimisión sexual son inferiores a los que nas 1143-1148; 12 de abril, 1995. se producen si no hay más que preInformación sobre muchos temas relacionados con la prevención del sida la proservativos masculinos. Microbicidas porciona el Centro para el Estudio de la más eficaces servirían también para Prevención del Sida y está disponi ble en proteger a las mujeres cuyas parejas la red, en la dirección http:/www.caps. no acepten prácticas sexuales menos .ucsf.edu. arriesgadas.
TEMAS 18
Tuberculosis. Enfermedad reemergente Manuel Casal Román
L
a tuberculosis es una enfermedad antiquísima, considerada durante años la “peste blanca”. Thomas Mann, premio Nobel de literatura, convirtió a ese azote de la humanidad en motivo central de La montaña mágica, novela donde se reflejaba la vida de los tuberculosos en los sanatorios de altura, único remedio contra la enfermedad antes del descubrimiento de su agente causal en 1882 por Robert Koch y de los fármacos antimicrobianos para combatirla. Hacia 1970 se creyó que la enfermedad estaba controlada merced a la existencia de medios para diagnosticarla y de fármacos para tratarla. No hay tal. Vuelve la tuberculosis, constituida en enfermedad “reemergente”. Hoy por hoy, la cifra de tuberculosos supera ya la existente antes de que aparecieran los fármacos que constituyen su tratamiento. Se estima que un tercio de la población mundial está infectada por tuberculosis, cifrándose en más de 200 millones las personas que se infectarán en los cinco próximos años. Cada año surgen de ocho a diez millones de casos nuevos, con unos tres millones de muertes al año. Nos hallamos, pues, ante la enfermedad infecciosa más importante de todas. Mueren por su agresión más que por culpa de diarreas, cólera, paludismo, hepatitis o sida. La tendencia
letal es ascendente, hasta alcanzar, según la OMS, la cifra de 5 millones en el año 2050 si las cosas no cambian. En España podrían aparecer cada año entre 30 y 40 casos de tuberculosis por cada 100.000 habitantes. La mitad de tales episodios son contagiosos por vía respiratoria. Cada paciente no tratado contagia al año unas 10-15 nuevas personas. Un 30 por ciento de los casos registrados en nuestro país suelen tener coinfección con el virus del sida, lo que complica la vida y el tratamiento de estos enfermos. Se da interferencia entre los fármacos empleados para el tratamiento de cada enfermedad aislada. Se corre además un grave riesgo de que las personas con sida y tuberculosis contagien a los individuos sanos. Sépase que ésta es la única infección oportunista de los enfermos VIH positivos que puede contagiarse por el aire a personas sanas VIH negativas. Ultimamente ha hecho acto de presencia otro fenómeno preocupante. Me refiero a la resistencia desarrollada contra los tratamientos usuales, sobre todo en cepas de M. tuberculosis de enfermos con sida VIH+. Se produce lo que se denomina resistencia múltiple (a rifampicina e INH por lo menos), que ya ha ocasionado muertes y pequeños brotes de contagio intrahospitalario. El fenómeno de la resistencia múltiple encarece enormemente el tratamiento; la falta de medicamentos activos puede aconsejar recurrir a la cirugía. La OMS cifra en más de 50 millones las personas infectadas con cepas de M. tuberculosis con resistencia múltiple, lo que puede llegar a hacer que esta enfermedad sea “difícilmente curable”.
A
Microfotografía de Mycobacterium tuberculosis
INTELIGENCIA VIVA
ñádase a ello el retraso diagnóstico que convierte al enfermo contagioso en reservorio y fuente de infección. Al retener la endemia tuberculosa, puede ésta hacerse multirresistente y contagiar a otros miembros de la sociedad. El abandono de los tratamientos o su no cumplimentación por falta de control sanitario impide que algunos enfermos sanen definitivamente. Para luchar contra este grave problema, que la OMS define como amenaza mundial y que la ONU recomienda considerar como cuestión prioritaria, se impone que las autoridades sanitarias destinen los fondos económicos adecuados para organizar un rápido diagnóstico y un tratamiento total.
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El prion en la patología
Stanley B. Prusiner
Rechazada antaño la posibilidad de su existencia, los patólogos comienzan a ver en los priones los responsables de diversas enfermedades genéticas o espontáneas de carácter infeccioso
H
ace veinte años provoqué una ola de escepticismo cuando propuse que los agentes infecciosos que causan ciertas enfermedades degenerativas del sistema ner vios o cent ral en an imales y, más raramente, en el hombre podrían ser meras proteínas. Una afirmación de ese tenor caía de plano en la herejía. De acuerdo con el dogma imperante, los agentes de enfermedades transmisibles requerían material genético, compuesto por ácido nucleico (ADN o ARN); era éste imprescindible para que la infección se asentara en el huésped. Los propios virus, ínfimos entre los agentes infecciosos, precisan de ese material para dirigir la síntesis de las proteínas que necesita su replicación. Más tarde, se pondría en cuestión otra conclusión a la que habíamos llegado en mi laboratorio: estas “partículas proteínicas infecciosas” —o “priones”— podrían ser el sustrato de enfermedades, hereditarias o contraíbles. Este comportamiento dual era un fenómeno desconocido. Volvimos a encontrar resistencia cuando avanzamos otro paso más y adujimos qu e los priones se multiplican por una vía increíble: convierten proteínas normales en moléculas peligrosas sin más que modificar su forma. La acumulación de datos experimentales y clínicos nos ha dado la razón. Los priones son responsables de afecciones contagiosas y hereditarias relacionadas con la conformación de las proteínas. Pueden causar también enfermedades esporádicas, en las que ni la transmisión de unos individuos a otros ni la herencia resulta evidente. Las enfermedades de origen priónico son letales. Suelen recibir la denominación común de encefalopatías espongiformes, porque producen en el cerebro abundantes oquedades. Permanecen latentes durante años (decenios en el hombre) y se hallan muy extendidas entre los animales. La forma más común es el “scrapie” o pru-
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rito lumbar, que se da en la oveja y en la cabra. El animal pierde la coordinación, hasta el punto de que no puede mantenerse en pie. Se torna irritable y, en algunos casos, sufre un prurito intenso que le lleva a arrancarse la lana o pelo. En los animales, los priones causan también la encefalopatía transmisible, la encefalopatía espongiforme de los felinos y encefalopatía espongiforme del ganado vacuno. Esta última, conocida popularmente como “enfermedad de las vacas locas”, es la más preocupante. Gerald A. H. Wells y John W. Wilesmith identificaron esta enfermedad en 1986, cuando empezó a afectar
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a las vacas en Gran Bretaña. La fuente de la epidemia naciente se relacionó pronto con el suplemento del pienso que incluía harina de carne y huesos de ovejas muertas. Los métodos para procesar los desechos de oveja habían cambiado a finales de los setenta. Si antes se conseguía eliminar el agente del prurito lumbar en el suplemento del pienso, ahora parecía que no. El gobierno británico prohibió en 1988 el uso de suplementos de
40.000 35.000 30.000 25.000
) O Y A M A O R E N E (
20.000 15.000 10.000 5000 6 7 8 1 4
6 7 8 9 0 1 2 3 4 8 8 8 8 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Fuente: John W. Wilesmith
1. GANADO INCINERADO para prevenir la propagación de la enfermedad de “las vacas locas”, que desde mediados de los ochenta ha atacado a más 130.000 cabezas de ganado vacuno en Gran Bretaña. Se trata de una de las varias enfermedades neurodegenerativas letales que se presentan en el hombre y animales y cuyo origen se atribuye a los priones, unas proteínas infecciosas.
TEMAS 18
pienso derivados de animales. A muchas personas, sin embargo, no se les ha quitado el miedo de si desarrollarán la enfermedad por haber consumido carne contaminada. La vinculación de los priones con enfermedades humanas no es tan diáfana. El “kuru”, o “muerte de la risa”, se ha detectado sólo entre los fore de Papúa Nueva Guinea. La describieron, en 1957, Vincent Zigas y D. Carleton Gajdusek; revelaron que muchos habitantes de esa zona habían adquirido una enfermedad rara, de carácter letal, definida por pérdida de coordinación (ataxia) que a menudo acababa en demencia. Los individuos afectados probablemente adquirían el kuru a través de canibalismo ritual: la tribu fore honraba a los muertos comiéndose sus sesos. Esta práctica se ha abolido y el kuru ha desaparecido casi por completo. La enfermedad de CreutzfeldtJakob, por contra, se presenta en todas partes y suele manifestarse como demencia. En la mayoría de los casos aparece esporádicamente, y afecta a
EPIDEMIAS
una persona por millón, alrededor de los sesenta años. En un 10 y un 15 % de los casos es hereditaria; en un porcentaje muy inferior es yatrogénica: se propaga al intentar tratar algún otro problema médico. La enfermedad yatrogénica de Creutzfeldt-Jakob se ha transmitido al parecer por trasplante de córnea, implantes de duramadre o electrodos en el cerebro, uso de instrumentos quirúrgicos contaminados e inyección de hormonas del crecimiento obtenidas a partir de glándulas hipofisarias humanas (antes de que se contara con la versión recombinante de la hormona del crecimiento). En el hombre se presenta también la enfermedad de Gerstmann-SträusslerScheinker (que se manifiesta por ataxia y otros signos de daño cerebelar) y el insomnio familiar letal (en el que la demencia sigue a la dificultad de conciliar el sueño). Ambas afecciones, hereditarias por lo común, aparecen en la madurez. El insomnio familiar letal ha sido descubierto recientemente por Elio Lugarest, Rossella Medori y Pierluigi Gambetti.
Fue en 1972 cuando se despertó mi curiosidad por las enfermedades relacionadas con los priones, siendo residente de neurología en la facultad de medicina de la Universidad de California en San Francisco. Había perdido entonces a uno de mis pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Al revisar la bibliografía sobre enfermedades afines, me enteré de que el prurito lumbar, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y el kuru se transmitían a través de la inyección de extractos de cerebros enfermos en el cerebro de animales sanos. Estas infecciones se atribuían a un virus lento, que nadie había conseguido aislar. Leí un informe del grupo encabezado por Tikvah Alper donde se sugería que el agente causante del prurito lumbar podría carecer de ácidos nucleicos; éstos suelen degradarse por radiaciones ultravioleta o ionizantes. Cuando los ácidos nucleicos de los extractos de cerebro infectado se habían destruido así, los extractos retenían su capacidad transmisora del prurito lumbar. Si la entidad carecía de ADN
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y ARN, resultaba evidente que no se mientos degradantes de ácidos nuclei- sondas y estableció que las células del trataba de un virus o de cualquier cos no redujeron la infectividad. ratón también albergaban ese gen. Se otro tipo conocido de agente infeccio- Sabíamos que la proteína sí era un aisló el gen y se estableció que no reso, todos los cuales contienen mate- componente esencial porque las técni- sidía en los priones, sino en los crorial genético. ¿De qué agente se tra- cas desnaturalizadoras de proteínas mosomas del hámster, ratón, hombre taba? Los investigadores dejaron mermaban la eficacia infecciosa. Así y otros mamíferos. Y lo que revestía campar la imaginación, pero nadie acuñé para este tipo de vector el tér- mayor interés: se observó que la maaportó una respuesta sólida. mino “prion”, que lo distinguiera de vi- yoría de las veces estos animales proDesde el momento en que monté mi rus, bacterias, hongos y otros agentes ducen PrP sin que desarrollen la enpropio laboratorio en la Universidad patógenos conocidos. Observamos que fermedad. de California en San Francisco, me el prion del prurito lumbar contenía Algunos se apresuraron a denun propuse resolver el misterio. Ocurría una sola proteína; le dimos el nombre ciar que habíamos cometido un craso en 1974. El primer paso tenía que ser de PrP (“proteína del prion”). error; en su opinión, la PrP no tenía de carácter mecánico: purificar el manada que ver con las enfermedades terial infeccioso de los cerebros de ónde residían las instrucciones relacionadas con los priones. Pero caanimales afectados por prurito lumespecíficas de la secuencia bía también la posibilidad de que la bar y analizar su composición. La ta- aminoacídica de la PrP? ¿Las trans- PrP se presentara bajo dos formas, rea resultó ser agobiante; muchos lo portaba un fragmento no detectado de una causante de enfermedad y otra habían intentado en el pasado, sin ADN que viajaba con la PrP, o se en- inocua. No tardamos en demostrar éxito. Para 1982, habíamos hecho al- cerraban en un gen alojado en los cro- que esta segunda interpretación era gunos progresos, produciendo extrac- mosomas? La clave nos la proporcionó la correcta. tos de cerebro de hámster constitui- la identificación, en 1984, de unos 15 La clave decisiva fue la resistencia dos casi exclusivamente por material aminoácidos en un extremo de la pro- que la PrP encontrada en los cerebros infeccioso. Habíamos sometido tam- teína PrP. Para acotar esa secuencia infectados oponía a la degradación bién los extractos a una serie de prue- corta de aminoácidos contamos con la por proteasas, enzimas celulares. La bas que nos revelaran la naturaleza ayuda de Leroy E. Hood. mayoría de las proteínas de las céludel componente activo. El conocimiento de la secuencia las se degradan con bastante faciliTodos nuestros resultados apunta- permitió construir sondas molecula- dad. Por tanto, sospeché que, si exisban hacia una conclusión desconcer- res, o detectores, capaces de indicar tía una forma de PrP normal, inocua, tante: el agente infeccioso del prurito si las células de mamíferos transpor- ésta debería ser susceptible de degralumbar (y quizá de enfermedades afi- taban el gen de la PrP. Con sondas dación. Ronald A. Barry identificó esnes) carecía de ácido nucleico y esta- producidas por el equipo de Hood, ta forma hipotética sensible a proteaba constituido sobre todo, si no exclu- Bruno Oesch demostró que las célu- sas. Quedaba, pues, claro que la PrP sivamente, por proteínas. No había las del hámster portaban un gen pa- causante del prurito lumbar era una ADN ni ARN, pues, lo mismo que Al- ra la PrP. Casi al mismo tiempo, Bru- variante de una proteína normal. Llaper, comprobamos que los procedi- ce Cheseboro preparó sus propias mamos “PrP celular” a la proteína
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ENFERMEDAD
SINTOMAS TIPICOS
VIA DE PROPAGACION
DISTRIBUCION
DURACION DE LA ENFERMEDAD ACTIVA
Kuru
Pérdida de coordinación, seguida a menudo de demencia
Infección (probablemente por canibalismo, que cesó en 1958)
Sólo se conoce en los altos de Papúa Nueva Guinea; desde 1957 se han identificado unos 2600 casos
De tres meses a un año
Enfermedad de CreutzfeldtJakob
Demencia, seguida de pérdida de coordinación, aunque a veces esa secuencia se invierte
De ordinario desconocida (en la enfermedad "esporádica")
Forma esporádica:
Alrededor de un año; puede ir de un mes a 10 años
En un 10 a un 15% de los casos, la herencia de una mutación del gen que determina la proteína del prion (PrP)
Forma heredada: se
ha detectado en unas 100 familias
Raramente, por infección (como consecuencia de un tratamiento médico)
Forma infecciosa: se
Herencia de una mutación en el gen PrP
Se han identificado unas 50 familias
De dos a seis años
Se han identificado nueve familias
Alrededor de un año
Enfermedad de GerstmannSträusslerScheinker
Pérdida de coordinación, seguida de demencia
Insomnio familiar letal
Trastornos del sueño y alte- Herencia de una raciones del sistema nervio- mutación en el gen PrP so autónomo, seguidos de insomnio y demencia
2. ENFERMEDADES PRIONICAS DEL HOMBRE. Con períodos de incubación de 30 o más años, pueden dar lugar a un declive progresivo de las funciones cognitivas y motoras; de ahí que los perfiles diferenciadores resulten a veces borrosos.
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1 persona por millón en todo el mundo
han identificado unos 80 casos
A medida que se vayan descubriendo las mutaciones genéticas subyacentes en las distintas formas de estas enfermedades vinculadas al parentesco familiar, podrán identificarse tales enfermedades por sus mutaciones asociadas.
TEMAS 18
normal y a la forma infecciosa, resistente a las proteasas, “PrP del prurito lumbar” (scrapie PrP). Esta última expresión designa ahora las moléculas de proteína que constituyen los priones de todas las enfermedades semejantes al prurito lumbar que se dan en animales y en el hombre.
C
onfiábamos de entrada en el uso del gen de la PrP para generar copias puras de PrP. Podríamos así inyectar en animales esta proteína sin que ningún virus escurridizo se uniese a ella. Si la inyección indujera prurito lumbar, se demostraría que las moléculas proteicas eran los vectores de la enfermedad. Pero hacia 1986 ya sabíamos que nuestro plan no resultaría. Por un lado, no era fácil que el gen produjera las cantidades suficientes que íbamos a necesitar para nuestros estudios. Por otro lado, la proteína que se sintetizaba correspondía a la forma Fuente: Fred E. Cohen normal, la PrP celular. La suerte nos acompañó mientras trabajábamos en 3. LA PROTEINA DEL PRION (PrP) suele ser inocua. En su estado b enigno, la mootro problema; hallamos una vía alter- lécula se pliega en múltiples hélices (espirales en el modelo de cinta de la izquierda nativa para demostrar que los priones y cilindros en la representación esquemática, arriba a la derecha ). La PrP se torna infecciosa en su forma “scrapie” —un prion— propia del prurito lumbar, cuando podrían transmitir el prurito lumbar una buena parte de la estructura se estira en hojas beta (representada por flechas sin ayuda de ningún ácido nucleico en el dibujo inferior a la derecha ). Los tonos rojos del modelo en cinta de la PrP concomitante. normal resaltan las posiciones donde la sustitución de un aminoácido por otro En muchos ejemplos humanos, las insta, probablemente, el plegamiento hacia la forma infecciosa. enfermedades afines al prurito lumbar parecían ocurrir sin un contagio previo; en algunas familias tenían vi- ños” que integran la escalera de ADN. dad de que un ácido nucleico acompasos de heredarse. (Los científicos sa- Además de mantener firme la escale- ñ a s e a l p r i o n y d i r i g i e s e s u ben hoy que alrededor del 10 por cien- ra, estos pares determinan la secuen- multiplicación. Podíamos crear ratoto de las enfermedades priónicas son cia de aminoácidos que se encadenan nes transgénicos que portasen un gen familiares y afectan a la mitad de los en proteínas. El conjunto de tres pa- de PrP mutado. Si la presencia del componentes.) Era ese fenómeno lo res de bases —un codon— especifica gen modificado en estos animales que atrajo nuestra atención. ¿Se da- un aminoácido. Nuestro paciente ago- comportara la aparición del prurito ban los priones con menos frecuencia nizante presentaba un par de bases lumbar, y si el tejido cerebral de los de lo que en un principio se pensó? sustituido por otro (uno entre más de animales transgénicos causara el pru¿Eran responsables de la aparición de 750). El cambio había alterado la in- rito lumbar en animales sanos, poenfermedades contagiosas o heredi- formación del codon 102, que reem- dríamos afirmar entonces que la protarias? plazaba el aminoácido prolina por la teína codificada por el gen mutado En 1988 se obtuvo la primera prue- leucina en la proteína PrP. había sido la única responsable de la ba de herencia de enfermedades prióCon la ayuda del equipo de Tim J. transmisión de la enfermedad. Con la nicas. Clonamos un gen de PrP de un Crow y Jurg Ott descubrimos dicha colaboración de Karen Hsiao, Darlemoribundo que padecía la enferme- mutación en genes de un gran núme- ne Groth y Stephen J. DeArmond dedad de Gerstmann-Sträussler- ro de individuos con la enfermedad de mostré que el prurito lumbar se geScheinker; afección que le venía de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, y nera y se transmite de ese modo. familia. Comparamos su gen con los demostramos la significación estadísEstos resultados en animales regenes de la PrP procedentes de una tica de la elevada incidencia en las fa- cuerdan los obtenidos en 1981, cuanpoblación sana y encontramos una le- milias afectadas. En otras palabras, do Gajdusek, Colin L. Masters y Cla ve anomalía, una mutación puntual. establecimos la vinculación genética rence J. Gibbs, Jr., consiguieron Para comprender la naturaleza de entre la mutación y la enfermeda d, lo transmitir a monos la enfermedad heesta mutación, conviene recordar al- que respaldaba la hipótesis que atri- reditaria de Gerstmann-Sträusslergunas nociones sobre la organización buía la causa a la mutación mencio- Scheinker. También son semejantes de los genes. Estos constan de dos he- nada. A lo largo de los últimos años a los hallazgos de Jun Tateishi y Tetbras de ADN formadas, a su vez, por se han descubierto hasta 18 mutacio- suyuki Kitamoto, que transmitieron nucleótidos, unidades estructurales nes en familias con enfermedades la enfermedad congénita de Creutzfelque difieren entre sí por sus bases ni- priónicas heredadas; para cinco de es- dt-Jakob a ratones. Considerados en trogenadas. Las bases de una hebra tas mutaciones, se han acumulado ya su conjunto, los estudios sobre transestán alineadas frente a las de la o tra casos suficientes que demuestran su misión ofrecen una argumentación hebra y unidas a través de puentes carácter genético. bastante convincente de que, después de hidrógeno. Las parejas de bases así El descubrimiento de las mutacio- de todo, los priones representan una enfrentadas dan lugar a los “pelda- nes nos permitió desechar la posibili- clase de agentes infecciosos sin pre-
EPIDEMIAS
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NUCLEO
CITOPLASMA
a
PROTEINA PrP PATOLOGICA PROTEINA PrP NORMAL
MEMBRANA INTRACELULAR
b
MOLECULA ORIGINARIA DE PrP MOLECULA TRANSFORMADA
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d
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cedentes, en cuya composición inter viene sólo una proteína modi fica da perteneciente a mamíferos. Esta conclusión viene avalada por la búsqueda tenaz de un ácido nucleico específico del prurito lumbar, que no ha aportado ningún dato que vincule el material genético a los priones. Los partidarios de la teoría vírica podrían objetar que no hemos podido demostrar todavía nuestra idea. Si el gen de la PrP determinara una proteína que, al mutar, facilitase la infección ocasionada por un virus ubicuo, la mutación conduciría a la infección vírica del cerebro. La inyección de extractos de cerebro procedentes de un animal mutante diseminaría el mal en otro huésped. Ahora bien, dada la carencia de datos que indiquen la existencia de un virus, esta hipótesis no se sostiene. Además de demostrar que una proteína puede multiplicarse y producir la enfermedad sin la ayuda de ácidos nucleicos, hemos ahondado en los mecanismos de la propagación de la PrP del prurito lumbar en las células. Son muchos los detalles que quedan aún por desentrañar, pero un aspecto parece estar ya bastante claro: la diferencia básica entre la PrP normal y la PrP del prurito lumbar es conformacional. Evidentemente, la proteína del prurito lumbar se propaga al entrar en contacto con moléculas normales de PrP, deshace el plegamiento de éstas e insta la transformación de la configuración original en otra propia del 4. LA PROPAGACION DE LA PrP patológica en las neuronas del cerebro tiene lugar, al parecer, por una suerte de efecto dominó sobre alguna membrana interna. Una hipótesis que goza de favor mantiene que el proceso comienza (a) cuando una molécula de PrP patológica (rojo) entra en contacto con una molécula normal de PrP (marrón ) e induce cambios en su plegamiento que desembocan en la conformación patológica (b). Las partículas patológicas atacan entonces a otras moléculas de PrP normales (c). Esas moléculas, a su vez, atacan a otras moléculas normales, y así sucesivamente ( flecha interrumpida ), hasta que la PrP patológica acumulada alcanza niveles peligrosos (d).
prurito lumbar. Este cambio inicia una cascada en la que las moléculas recién transformadas inducen el cambio de forma en otras moléculas normales de PrP, y así sucesivamente. Proceso que acontece en una membrana del interior de la célula. Comenzamos, pues, a pensar que las diferencias de la PrP —la celular y la del prurito lumbar— debían ser conformacionales, vista la improbabilidad de que fueran de otro tipo. Desde hace tiempo se sabe que la forma infecciosa presenta a menudo la misma secuencia que la del tipo normal. Cierto es que las moléculas de partida idénticas pueden sufrir luego modificaciones químicas que alteren su actividad; pero las investigaciones exhaustivas de Neil Stahl y Michael A. Baldwin no han detectado diferencias de este tipo.
¿D
ónde estriban las diferencias estructurales entre la PrP normal y la patológica? Keh-Ming Pan señala que la proteína normal consta fundamentalmente de hélices alfa, regiones en las que el esqueleto proteínico dibuja una espiral de cierto tipo; la forma propia del prurito lumbar, sin embargo, contiene hebras beta, regiones donde la molécula está desplegada. Agrupaciones de estas hebras beta originan la hoja plegada beta. Fred E. Cohen ha recurrido a la modelización molecular para predecir la estructura de la proteína normal, basándose en la secuencia de aminoácidos. De acuerdo con sus resultados, la proteína se plegaría para dar lugar a una estructura compacta que posee en su centro cuatro hélices. Menos se sabe acerca de la estructura, o estructuras, que adopta la PrP del prurito lumbar. Los datos que apoyan la hipótesis de que la PrP del prurito lumbar induzca el cambio de una molécula de PrP con sus regiones de hélice en otra con hojas beta se deben a dos estudios principales. Maria Gasset determinó que los péptidos sintéticos (cadenas cortas de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos) correspondientes a tres de las cuatro supuestas regiones de hélice alfa de la PrP pueden plegarse en hojas beta. Y Jack Ng uyen demostró que, en su conformación de hoja beta, esos péptidos pueden imponer una estructura de hoja beta a los péptidos helicoidales de la PrP. Más recientemente, Byron W. Caughey y Peter Lansbury han señalado que la PrP celular se convierte en la PrP del prurito lumbar, si se mezclan ambas proteínas en un tubo de ensayo.
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Es muy probable que las moléculas principal de la afección. Muchas perde PrP procedentes de genes mutados sonas y animales con enfermedad no adopten de inmediato, recién sin- priónica no desarrollan placa algutetizadas, la conformación propia de na. la del prurito lumbar. Si así fuera , las Aunque nos falte bastante por avepersonas portadoras de genes mutan- riguar sobre el modo en que la PrP tes presentarían la enfermedad en su patológica afecta al tejido cerebral, infancia. Sospechamos que las muta- puede preverse que el esclarecimienciones del gen PrP hacen, a las pro- to de la estructura tridimensional de teínas resultantes, susceptibles al la proteína PrP facilitará el hallazgo cambio desde una forma helicoidal de terapias. Por ejemplo, si el modehacia la de hoja beta. Se supone que lo del haz de cuatro hélices de la PrP ha de transcurrir cierto tiempo antes se confirma, los diseñadores de fárde que una molécula se transforme macos podrían encontrar un compuesespontáneamente, y más todavía pa- to que se uniera a una bolsita central, ra que la PrP patológica se acumule formada por cuatro hélices. Unido de y lesione el cerebro hasta el grado en este modo, el fármaco estabilizaría que se evidencian los síntomas. las hélices y evitaría su conversión en Creo, con Fred Cohen, que podemos hojas beta. explicar por qué las diversas mutaOtra estrategia para una posible teciones advertidas en los genes de la rapia se inspira en los trabajos del PrP facilitan el plegado en hoja beta. grupo de Weissmann, quien aplicó la Muchas de las mutaciones observa- ingeniería genética a la obtención de das en el hombre provocan la sustitu- ratones sin el gen de la PrP, eliminanción de uno de los aminoácidos por do así su capacidad para producir PrP. otro dentro de las cuatro hélices pre- Al erradicar un gen y observar las consumibles o sus zonas vecinas. La in- secuencias que comporta, se infieren serción de aminoácidos incorrectos en las funciones habituales de la proteíesas posiciones podría desestabilizar na determinada por el gen en cuestión. una hélice, aumentando así la proba- Pero en este caso los animales que cabilidad de que la hélice afectada y sus recen de la PrP no desarrollan ningu vecinas se plieguen de nuevo para ad- na anomalía perceptible. Si resulta quirir la conformación de hoja beta. que la PrP no es esencial, los médicos Hermann Schätzel ha visto, por su podrían considerar la administración parte, que las diferencias inocuas que de terapia antigénica o terapia antidistinguen de los genes de primates sentido al cerebro de pacientes con eny monos el gen PrP del hombre afec- fermedades priónicas. Con estas teratan a los aminoácidos situados fuera pias se intenta bloquear genes y evitar de los dominios helicoidales propues- la consiguiente producción de proteítos —donde los aminoácidos divergen- nas no deseadas. Así podría cortarse tes no ejercerían una profunda in- la síntesis de PrP y, por tanto, impefluencia en la estabilidad de las dir su propagación. regiones helicoidales. La técnica de eliminación de genes brindó una excelente oportunidad pae desconoce el mecanismo en vir- ra poner a prueba la hipótesis del tud del cual la difusión de la PrP prion. Si los animales enfermaran desdel prurito lumbar daña las células. pués de la inoculación de priones, su En los cultivos celulares, la conver- enfermedad indicaría que los priones sión de PrP normal en patológica se se multiplican incluso en ausencia de produce en el interior de neuronas, un conjunto preexistente de moléculas una vez que la PrP lumbar se acumu- de PrP. Como yo suponía, la inoculala en los lisosomas. En el cerebro, es- ción de priones no produjo prurito tas vesículas, repletas, podrían esta- lumbar, y no pudo detectarse signo alllar y lesionar las células. A medida guno de replicación del prion. que mueren las células enfermas y deLa multiplicación de la PrP del jan oquedades en el cerebro, sus prio- prurito lumbar y el desencadenanes quedarían en libertad para ata- miento de la enfermedad no son las car a otras. únicas incógnitas que empiezan a Ignoramos si la rotura de la PrP del despejarse. Se divisa también una prurito es lo que produce fragmentos respuesta para una vieja cuestión: de PrP que se acumulan en placas dentro del cerebro. Esos agregados semejan placas de la enfermedad de Al- 5. OQUEDADES EN EL CEREBRO ( zo), rasgo frecuente de las zheimer, aunque las acumulaciones nas blancas enfermedades priónicas. Confieren al presentes en ésta los integra una pro- cerebro un aspecto esponjoso. La microteína diferente. Las placas de PrP son fotografía muestra la corteza cerebral un indicador fiel de infección prióni- de un individuo con enfermedad de ca, aunque no constituyen la base Creutzfeldt-Jakob.
por qué los priones constituidos por un solo tipo de proteína ejercen una gama tan variable de efectos. Iain H. Pattison obtuvo, hace años, priones de dos grupos distintos de cabras. Los pertenecientes a un grupo dejaban aletargados a los animales en que se inyectaban, mientras que los del segundo los convertían en hiperactivos. En ese mismo orden, sabemos ya que algunos priones provocan la enfermedad con rapidez, mientras que otros lo hacen con lentitud.
A
lan G. Dickinson, Hugh Fraser y Moira E. Bruce, que han examinado los efectos diferenciales de priones de diversas procedencias en el ratón, aducen que sólo los agentes patógenos que contienen ácidos nucleicos muestran pluralidad de cepas; rechazan, por ende, la hipótesis del prion. En su opinión, los virus deben estar en la raíz del prurito lumbar y enfermedades emparentadas. Pero no se han encontrado ácidos nucleicos víricos. Hay, pues, que buscar en otro sitio las razones de las diferencias. Por ejemplo, ¿pueden los priones adoptar múltiples conformaciones? Plegado de una manera, un prion podría pasar de la forma PrP normal a la forma de prurito de modo muy eficiente, originando breves intervalos de incubación. Plegado de otra manera, podría operar sin esa eficacia. De modo parecido, un “confórmero” po-
S
EPIDEMIAS
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Un experimento convincente
S
e ha demostrado que los priones, que constan exclusivamente de proteína PrP, pueden transmitir la infección de un animal a otro. El autor y sus colaboradores han creado ratones portadores de muchas copias de un mutante del gen PrP (a); estos animales sintetizaban cantidades elevadas de
la PrP mutante, algunas de cuyas moléculas parecían adoptar la conformación propia del prurito lumbar. Los ratones acabaron presentando síntomas de daño cerebral y murieron (b). Se inyectó tejido cerebral de los animal es enfermos en ratones que producían niveles bajos de la misma proteína PrP mutante.
dría verse atraído hacia masas ner- aminoacídica de la PrP. Cuanto más viosas de una parte del cerebro y otro se asemeje la secuencia de una moléhacia las neuronas de una zona dis- cula de PrP patológica a la secuencia tinta, con la diferencia consiguiente del PrP de su huésped, tanto mayor en los síntomas producidos. Si sabe- será la probabilidad de que el huésmos que la PrP se pliega por lo me nos ped adquiera la enfermedad priónica. de dos formas, no debiera sorprender- En cierto ensayo, examinamos ratonos que experimentara otras trans- nes transgénicos portadores del gen formaciones estructurales. PrP del hámster sirio, además de su Desde mediados de los ochenta ve- gen propio; producían las formas nornimos ocupándonos del fenómeno de males de la PrP correspondientes al la barrera de especie. Por tal se en- hámster y al ratón. Cuando los inotiende la existencia de algo que impi- culábamos con priones del hámster, de que los priones producidos por una producían nuevos priones de hámsespecie induzcan la enfermedad en ter. Así descubrimos que los priones animales de otra especie. La epide- interactuaban de preferencia con PrP mia sufrida por el ganado vacuno de celular de composición homóloga, o siGran Bretaña ha vuelto a centrar la milar. atención en ella. ¿Presenta la barrera La atracción de la PrP patológica de especie una entidad suficiente pa- por la PrP celular de la misma sera impedir que la enfermedad prióni- cuencia probablemente explique por ca de la vaca salte al hombre? qué el prurito lumbar se propagó enPattison, descubridor de la barrera, tre las vacas de Inglaterra con el pienconoció, en los años sesenta, la dificul- so de tejido ovino: la PrP bovina ditad de transmitir a los roedores el pru- fiere de la ovina sólo en siete rito lumbar de la oveja. Para acotar la posiciones. Por contra, las diferencias causa del impedimento, Michael R. de secuencia entre la PrP humana y Scott y yo creamos ratones transgéni- la bovina son mucho mayores; la dicos que expresan el gen PrP del háms- vergencia se extiende a más de 30 poter sirio, es decir, producen la proteí- siciones. Ante tamaña disparidad, la na PrP del hámster. El gen murino posibilidad de transmisión de la vaca difiere del gen del hámster en 16 co- al hombre parece bastante remota. dones de los 254. Los ratones norma- Esta valoración coincide con los estules inoculados con priones de hámster dios epidemiológicos de W. Bryan no suelen adquirir el prurito lumbar, Matthews, quien no ha encontrado en tanto que los ratones transgénicos ninguna relación entre el prurito lumenferman antes de dos meses. bar de la oveja y la incidencia de enCon la inserción de genes del háms- fermedad de Creutzfeldt-Jakob en ter en el ratón, habíamos franqueado países con una gran cabaña ovina. la barrera de especie. Advertimos que Pero dos granjeros que tenían “vala barrera residía en la secuencia cas locas” en su granja han fallecido
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de la enfermedad de CreutzfeldtJakob. Quizá no exista relación alguna entre sí, pero la situación exige cierta dosis de cautela. Podría suceder que algunos segmentos de la región crítica de la molécula de PrP fueran más importantes que otros para romper la barrera de especie. Si tal acontece, y si la PrP de la vaca tiene un gran parecido con la PrP humana en las regiones críticas, entonces las probabilidades de ese riesgo podrían ser mayores que lo que se desprende de la mera comparación entre secuencias aminoacídicas. Abordamos la posibilidad de que algunas partes de la molécula de PrP cumplieran un papel importante en la barrera de especie, tras un giro inesperado en la investigación sobre dicho bloqueo. Glenn C. Telling había creado ratones transgénicos portadores de un gen híbrido de PrP, constituido por un fragmento perteneciente al hombre y flanqueado por los correspondientes al de ratón; el gen dio origen a una proteína híbrida. Introdujo luego tejido cerebral de pacientes que habían fallecido por enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o por enfermedad de Gerstmann-SträusslerScheinker en animales transgénicos. Extrañamente, los animales enfermaban con una mayor frecuencia y rapidez que los ratones portadores de un gen de PrP humano completo, que difiere del múrido en 28 posiciones. Este resultado indicaba que la semejanza en la región central de la molécula de PrP podía importar más que la de los otros segmentos.
TEMAS 18
Se eligieron estos ratones como receptores porque la proteína patológica se ve atraída con más intensidad por moléculas de idéntica composición. Los ratones sin inocular no enfermaron (señal de inocuidad en niveles bajos de la proteína aberrante), aunque sí muchos de los tratados (c). El tejido cerebral de uno de los animales receptores enfermos, transferido a uno de sus congéneres sanos, produjo la enfermedad (c). Si la proteína aberrante hubiera sido incapaz de transmitir la infección, ninguno de los animales inoculados hubiera enfermado.
animales infectados de prurito lumbar y de pacientes que han sufrido la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob han configurado un cuadro de las formas infecciosas de afecciones priónicas. Se han remedado, en ratones transgénicos portadores de genes mutantes de PrP, las enfermedades priónicas hereditarias. Estas representaciones murinas de las enfermedades priónicas que se dan en el hombre deberían crear también sujetos de experimentación de las posibles terapias.
L
El resultado supuso también un nuevo apoyo a lo que sugerían datos anteriores —obtenidos por Shu-Lian Yang y Albert Taraboulos—, indicativos de que las moléculas sintetizadas por el huésped pueden influir en el comportamiento de la PrP del prurito lumbar. Creemos que, en el estudio del gen híbrido, una proteína murina, quizás una “chaperona” o proteína de acompañamiento, que normalmente participa en el plegamiento de cadenas nacientes de proteínas, reconocía una de las dos regiones de la proteína híbrida PrP derivadas del ratón. Esta proteína acompañante se habría unido a esa región y habría contribuido al plegamiento de la molécula híbrida en la conformación propia del prurito lumbar. La chaperona no proporcionaría una ayuda similar en el ratón que sintetizaba sólo la proteína PrP humana, por la plausible razón de que la proteína humana carece de un sitio de unión para el factor murino.
A
lgo imprevisto ha surgido de los estudios con ratones transgénicos que producen cantidades muy elevadas de proteínas PrP normales. DeArmond, David Westaway y George A. Carlson observaron que algunos ratones transgénicos más viejos habían desarrollado una enfermedad caracterizada por rigidez y disminución de su actividad atusadora. Al investigar las causas, vimos que la producción excesiva de PrP puede a la larga conducir a neurodegeneración y a la destrucción de músculos y de nervios perifé-
EPIDEMIAS
ricos. Tales hallazgos amplían el espectro de las enfermedades priónicas y sugieren la responsabilidad de éstas en afecciones de los músculos y sistema nervioso periférico en humanos. Las investigaciones centradas en animales con un exceso de producción de PrP nos brindan un beneficio añadido. Ofrecen una pista sobre el mecanismo desencadenante de la forma espontánea de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Durante algún tiempo sospechaba que la enfermedad esporádica podría comenzar cuando el desgaste de los mecanismos vitales desembocara en una mutación del gen de la PrP, al menos, en una célula del organismo. A la larga, la proteína mutada podría adquirir la conformación propia del prurito lumbar y propagarse gradualmente, hasta que la acumulación de esas moléculas alcanzara el nivel crítico para que la enfermedad se hiciera patente. Los estudios con el ratón sugieren que, en algún lugar y momento de la vida de uno entre un millón de individuos, surja la enfermedad esporádica de Creutzfeldt-Jakob, porque la PrP celular pueda convertirse espontáneamente en su forma patológica lumbar. Los experimentos abonan también la posibilidad de que personas que contraen dicha enfermedad produzcan PrP en exceso. Todas las enfermedades priónicas conocidas en el hombre se han reproducido en modelos murinos. Hemos desarrollado un modelo animal de enfermedad priónica esporádica. Ratones inoculados con extractos de cerebro de
as investigaciones en curso podrán ayudar a determinar el papel de los priones de otras proteínas en las afecciones neurodegenerativas más comunes, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. Existen notables semejanzas entre estas afecciones. A imagen de las enfermedades priónicas, las más extendidas se presentan de manera esporádica, aunque no es insólito su carácter familiar. Todas aparecen en personas de edad media o avanzada y se definen por una patología similar: las neuronas degeneran, se acumulan en placas depósitos de proteínas y las células de la glía (que aportan sostén y alimento a las neuronas) aumentan de tamaño como reacción al daño neuronal. Resulta curioso que, en ninguna de estas afecciones, los leucocitos —omnipresentes guerreros del sistema inmunitario— infiltren el cerebro. Si un virus estuviera involucrado en esas enfermedades, sería obvia la presencia de los leucocitos. Datos procedentes de levaduras avalan la hipótesis de la existencia de priones cuya secuencia aminoacídica diverja de la proteína PrP. Reed B. Wickner habla de una proteína, la Ure2p, que podría cambiar de conformación, alterando consecuentemente su actividad celular: en una forma, la proteína es activa; en otra, permanece silente.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
FATAL FAMILIAR INSOMNIA : I NHERITED PRION DISEASES , SLEEP, AND THE THALAMUS. Dirigido por C. Guilleminault et al.
Raven Press, 1994.
MOLECULAR BIOLOGY OF PRION DISEASES. Número especial de Philosophical Transactions of the Royal Society of London, Series B, volumen 343, n. o 1306; 29 de marzo de 1994.
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TO PRION REPLICATION. F. E. Cohen, K.-M. Pan, Z. Huang,
M. Baldwin, R. J. Fletterick y S. B. Prusiner en Science, vol. 264, págs. 530-531; 22 de abril de 1994.
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Desarme de los virus de la gripe
W. Graeme Laver, Norbert Bischofberger, Robert G. Webster
Pronto contaremos con medicinas que tratarán la gripe mediante la detención de la replicación vírica en los tejidos, de modo que podrían desempeñar funciones preventivas
SITIO ACTIVO
FARMACO INHIBIDOR DE LA NEURAMINIDASA
NEURAMINIDASA VIRICA
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VIRUS DE LA GRIPE
ARN VIRICO
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o es raro que una cepa insó- desarrollar una vacuna con la que raminidasa es el punto de partida lita de virus de la gripe co- proteger a los que inicialmente se más inmediato. Pero fue una serie anmience a pasar, de repente, de hubieran salvado. Se necesitan unos terior de descubrimientos la que perun sujeto a otro. Por su propio carác- seis meses para desarrollar una va- mitió que los científicos identificaran ter insólito, son contadas, si alguna, cuna contra una variante cualquie- una parte específica de la molécula de las personas que han desarrollado in- ra de virus de la gripe, probar su se- neuraminidasa como un talón de munidad adquirida en exposiciones guridad y distribuirla, demasiado Aquiles en todas las variantes de vianteriores; hasta los vacunados care- tiempo para una pandemia que se ex- rus de la gripe, una debilidad que fárcen de defensas efectivas. Las vacunas tiende con tanta rapidez. macos bien construidos podrían excontra la gripe protegen de variantes Si la temida pandemia tarda aún plotar. del virus que los expertos suponen que otro año o incluso más en aparecer, Una de esas líneas de investigación serán activas en una estación dada, puede que ya se disponga de nuevos puso al descubierto propiedades esenpero no de otras variantes inespera- métodos para evitar tanta enferme- ciales de los virus de la gripe y de sus das. Al no encontrar nada que le pon- dad y muerte. A finales de este año y estrategias de pervivencia. Saben los ga freno, la nueva cepa se disemina in- después de superar extensos ensayos biólogos que los virus son, a grande tacta, sembrando enfermedad y clínicos, se podría aprobar la comer- rasgos, genes envueltos en proteínas muerte por todo el planeta. cialización de dos fármacos como nue- que protegen esos mismos genes o que La peor pandemia (epidemia mun- vas armas contra la gripe. Los agen- participan en la replicación vírica en dial) que se recuerda es la de 1918. tes zanamivir (Relenza) y GS 4104 el organismo. A veces, como en el caMató a más de veinte millones de per- son prometedores en la prevención de so del virus de la gripe, estos constisonas, en algunos casos pocas horas la gripe y en la reducción de la dura- tuyentes están también ceñidos por después de manifestarse los primeros ción y severidad de los síntomas en una membrana lipídica. Las enfermesíntomas. Al desastre, desencadenado personas que empiezan el tratamien- dades causadas por virus suelen copor el virus de la “gripe española”, si- to cuando ya están enfermas. menzar con la invasión de tipos celuguieron en 1957 una epidemia de “gri A diferencia de las vacunas, que es- lares seleccionados, en cuyo interior pe asiática”, la gripe de Hong Kong timulan el sistema inmunitario para el virus se replica antes de salir al exen 1968 y la “gripe rusa” en 1977. (Los que impida que los virus ganen pie en terior para infectar otras células. Los nombres reflejan la impresión popu- el organismo, y a diferencia de los re- síntomas se deben a la alteración de lar sobre los lugares donde se inició medios caseros habituales, que suavi- la función de las células colonizadas, la pandemia, aunque ahora se sospe- zan los síntomas pero que no tienen secundaria a la proliferación vírica, y che que los cuatro episodios y, posi- efecto sobre la infección, estos fárma- a los esfuerzos del sistema inmunitablemente, la mayoría de los demás se cos han sido diseñados para atacar di- rio por contener la infección, que prooriginaron en China.) rectamente al virus. Mediante el blo- ducen inflamación, fiebre y dolores Los expertos en salud pública ad- queo de la acción de la neuraminidasa, sistémicos. vierten de que e n cualquier momen- una enzima vírica decisiva, reducen Las cepas que colonizan humanos to puede aparecer otra pandemia y notablemente la proliferación del vi- revelan especial afinidad por las céque ésta podría ser tan peligrosa co- rus en el organismo. Otros inhibidores lulas epiteliales que tapizan el tracto mo el episodio de 1918. En 1997 se de neuraminidasa se encuentran tam- respiratorio. Si la infección tiene éxidetectaron en Hong Kong 18 casos de bién en estudio, aunque no se ha lle- to, en uno o en un par de días apareuna variante letal de virus de la gri- gado a la fase de ensayo clínico. cerán los síntomas clásicos de nariz pe que terminó con la vida de seis de Ya existen en el mercado dos fár- tapada, mucosidad abundante, tos seellos, en lo que se temió fuera el prin- macos, amantadina y rimantadina, ca, estornudos, fiebre, dolores, cancipio de la siguiente ola. Las autori- con acción contra los virus de la gri- sancio agudo y pérdida del apetito. dades regionales consiguieron con- pe. Pero estos dos agentes, cuyo mo- Las descripciones históricas basadas trolar el problema con rapidez. do de acción se sustenta en mecanis- en síntomas indican que las epideDetectaron la fuente de contagio mos distintos, presentan graves mias de gripe han azotado a la huma—pollos, patos y gansos infectados— inconvenientes. Pueden causar con- nidad desde antes del siglo V a.C. y sacrificaron toda la población aviar fusión y otros efectos secundarios de Hong Kong. neurológicos y no son eficaces contra n 1933 se aisló la primera cepa de virus de la gripe a partir de La próxima vez puede que la hu- una de las dos clases principales de manidad no tenga tanta suerte. Si virus, el tipo B, que afectan a los hu- un humano. Desde entonces, se sabe una cepa tan letal como la de Hong manos. Aún más, los virus de la gri- que los virus gripales pertenecen a Kong se diseminara por nuestras co- pe parecen desarrollar sin mayor di- dos tipos básicos —A y B— que se dimunidades densamente pobladas, un ficultad resistencia contra estos ferencian en ciertas proteínas inter30 % de la humanidad podría morir fármacos. Así, los individuos que en nas. No parece que un tercer tipo (C) —por acción directa del virus o por las primeras fases de una epidemia cause enfermedad grave. infecciones bacterianas secunda- han recibido este tratamiento pueden Los virólogos clasifican las varianrias— antes de que diera tiempo a transmitir versiones del virus resis- tes del tipo A según dos proteínas de tentes a la medicación. Este proble- superficie que sobresalen en espícu1. CON LOS NUEVOS FARMACOS ( pun- ma es especialmente acuciante en las la, la hemaglutinina y la neuraminitas, en color rojo ) se avanzará en la precomunidades cerradas, como las ca- dasa (enzima diana de los nuevos fárvención y tratamiento de la gripe. Se sas de convalecencia y residencias de macos). En cuanto proteínas son unen al sitio activo catalítico de la neu- ancianos. cadenas de aminoácidos plegadas. Toraminidasa, una molécula que sobresale La historia de cómo se desarrolla- das las variantes de hemaglutinina de la superficie de los virus gripales. La enzima capacita a las partículas víricas ron estos nuevos fármacos es una ma- adoptan esencialmente la misma conrecién formadas el tránsito de una célu- ravillosa combinación de suerte y ló- formación tridimensional y todas las la a otra. Si se inactiva la enzima, el virus gica. El desciframiento en 1983 de la variantes de neuraminidasa presenqueda inmovilizado. estructura tridimensional de la neu- tan una morfología característica. Pe-
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EPIDEMIAS
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TRACTO RESPIRATORIO
VIRUS DE LA GRIPE
ro dentro de cada grupo, la secuencia la hemaglutinina vírica debe enlazarde aminoácidos constituyentes de una se con el ácido siálico, molécula glicoproteína puede variar mucho. Hasta sada de la superficie celular. Una vez ahora se han identificado en el virus introducido, el virus queda inicialde tipo A quince subtipos de hema- mente secuestrado en una especie de glutinina y nueve de neuraminidasa; burbuja. Pronto se liberan sus genes, las variantes se denominan según las constituidos por cadenas de ARN, y moléculas de hemaglutinina y de neu- las proteínas internas, listos para lleraminidasa que presenten: H1N1, gar al núcleo celular. H1N2, H2N2, etc. Allí, algunas proteínas víricas coLos virus de tipo B, mucho más uni- mienzan a replicar las cadenas de formes, portan una sola variante de ARN vírico y a sintetizar ARN mensaa hemaglutinina y otra de neuramini- jero, una forma de ácido nucleico que dasa, si bien la secuencia de aminoá- lee y traduce a proteínas la maquinacidos también varía de una cepa B a ria celular encargada de la síntesis de otra. Cada subtipo A se presenta en proteínas. Las nuevas moléculas sinformas levemente diferentes. tetizadas, proteínas y ácidos nucleicos, Los tipos A y B no sólo divergen en se unen y crean una partícula vírica sus características químicas. Discre- nueva antes de salir al exterior. pan también en el alcance de su actiDesafortunadamente para el virus, vidad. El tipo B, que infecta exclusi- las partículas emergentes permane vamen te a hum ano s, sue le cau sar cen recubiertas por ácido siálico, susepidemias regionales, no pandemias. tancia de la superficie celular en que Por contra, la gripe de tipo A afecta a se anclan los virus gripales. Si el áciNEURAMINIDASA humanos, cerdos, caballos, focas, ba- do siálico persistiera en el virus y en llenas y aves, aunque no todas las ce- la superficie de la célula destinada a pas infectan a todas las especies. Só- la replicación vírica, la hemaglutinilo se han identificado cuatro subtipos na de las partículas recién formadas que provoquen enfermedad en huma- se enlazaría al ácido siálico, provonos: los responsables de las pande- cando que las partículas víricas se mias sufridas en nuestro siglo. agolparan sobre la célula, como insec A pesar de las diferencias, ambos tos pegados en el atrapamoscas. No tipos de virus desarrollan el mismo podrían alcanzar nuevas células. ciclo biológico. Para que una copia o Pero el virus guarda un as en la partícula de virus entre en la célula, manga. Las moléculas de neuraminidasa de las partículas víricas recién formadas seccionan las moléculas de ácido siálico. En otras palabras, las espículas de neuraminidasa disuel ven el “pegamento” de ácido siálico y dejan libertad de movimientos a las
MATRIZ NUCLEOPROTEINAS Y POLIMERASAS
HEMAGLUTININA ARN
PROTEINA M2
b c
2. CICLO BIOLOGICO del virus de la gripe. A menudo implica la transmisión de gotitas, emitidas en un estornudo, de las vías aéreas de una persona a otra ( a). Una partícula vírica (detalle, arriba ) penetra en una de las células que tapizan el tracto respiratorio después de que una molécula de hemaglutinina del virus se una al ácido siálico de la superficie celular (b). Esta unión induce la entrada intracelular del virus (c) y la llegada del material genético vírico, compuesto por ARN, y de sus proteínas internas al núcleo celular (d y e). Algunas de estas proteínas colaboran en la replicación del ARN ( f ) y en la producción de ARN mensajero que la maquinaria celular encargada de la síntesis de proteínas utiliza como molde para fabricar las proteínas víricas ( g y h). Luego, las proteínas y los genes del virus se ensamblan para formar nuevas copias del virus o partículas víricas (i) que salen de la célula. Las partículas emergen recubiertas de ácido siálico. La presencia de esta sustancia en la superficie del virus y de la célula determinaría que las moléculas de hemaglutinina de una partícula quedaran pegadas al ácido siálico de partículas vecinas y de la célula; los nuevos virus permanecerían pegados a la célula. Pero la neuraminidasa del virus rompe el ácido siálico de las superficies ( j) y libera a las nuevas partículas ( k), que invadirán otras células.
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VIRUS
ACIDO SIALICO HEMAGLUTININA
CELULA INFECTADA
ENDOSOMA
partículas. La enzima facilita también el desplazamiento del virus por el moco que hay entre las células de las vías aéreas.
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acia 1960 se sabía ya que el fármaco que bloqueara cualquier etapa del proceso de replicación impediría que el virus causara enfermedad o permitiría controlar una infección activa. Pero se desconocía cómo llevar la idea a la práctica. Conscientes de que el virus de la gripe crecía en el interior de las células cuya maquinaria empleaba para fabricar sus proteínas víric as, los biólogos temían que los agentes destructores del virus afectaran de paso a las células sanas. Continuó la investigación sobre las razones por las que algunas cepas producían epidemias locales y otras desataban terribles pandemias. Se llegó a la determinación de que, para ser útil contra la gripe, el fármaco debía hallarse capacitado para atacar a todas las variantes del virus, incluidas las que se ignora si provocan enfermedad en humanos.
Una cepa de virus de la gripe puede desencadenar una epidemia, local o global, sólo en el caso de que las personas expuestas carezcan de inmunidad adecuada. Cuando alguien contrae la gripe, su sistema inmunitario produce anticuerpos, moléculas que reconocen segmentos específicos de hemaglutinina y neuraminidasa de la superficie del virus. Si ese sujeto sufre una nueva exposición a la misma cepa, los anticuerpos (sobre todo los dirigidos contra la hemaglutinina) bloquearán prestamente al virus e impedirán que siga infectando. Si el virus no cambiara nunca, como sucede con el virus del sarampión o el de las paperas, los anticuerpos producidos durante la infección o en respuesta a una vacuna proporcionarían inmunidad permanente. Pero los virus de la gripe están en transformación incesante. Por tanto, los anticuerpos producidos un año resultan de nula o escasa eficacia si en la siguiente estación de gripe se enfrentan a otras variantes del virus. La cuantía del cambio determina, en buena medida, si
k
j
NEURAMINIDASA
ENDOSOMA ARN MENSAJERO VIRICO
i RIBOSOMA CELULAR
h
g d ARN VIRICO
PROTEINAS VIRICAS
e COPIAS DE ARN VIRICO
NUCLEO CELULAR
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ra infectado por un virus humano y una cepa que infecta sólo a aves, el cerdo podría terminar por producir una cepa híbrida, igual en todo al virus humano menos en presentar una molécula de hemaglutinina propia del virus aviar. Pero el desplazamiento antigénico acontece, asimismo, cuando un virus gripal de animales, incapaz hasta entonces de producir infección en humanos, de pronto se vuelve virulento para las personas.
N
adie sabe qué clase de desplazamiento antigénico desencadenó la pandemia de gripe española de 1918, causada por el subtipo H1N1 de virus de la gripe A. Se ha comprobado que la reordenación genómica fue responsable de las pandemias de la gripe asiática de 1957 y de la gripe de Hong Kong de 1968, causadas respec3. CRISTALES DE NEURAMINIDASA obtenidos de una variante del virus de la tivamente por H2N2 y H3N2. Algugripe que afecta a las aves salvajes de la Gran Barrera de Arrecifes de Australia. Gracias a ellos, se ha determinado la estructura tridimensional de la enzima y di- nos estudios sugieren que las aves señado fármacos que se unen a su sitio activo. Los colores de la imagen son reflejo acuáticas pudieron aportar genes pode la luz coloreada. co frecuentes y que los cerdos sirvieron probablemente de banco de mezcla. Este papel de los cerdos explicaría una epidemia queda controlada o se mayores se compendian en el “despla- por qué las pandemias acostumbran propaga sin freno. zamiento” antigénico, capaz por sí so- brotar en China: millones de aves, Los virus de la gripe se van modi- lo de desatar una pandemia. cerdos y personas viven en estrecha ficando a través de la ruta de la “deCuando se presenta un desplaza- relación. riva” antigénica, una revisión gradual miento antigénico, las cepas desarroH5N1, el virus que mató seis perde la secuencia de aminoácidos de llan espículas de hemaglutinina nue- sonas en Hong Kong en 1997, no hauna proteína (antígeno) capaz de des- va s; a ve ce s, co n un a mo lé cu la bía emergido, sin embargo, de ninguencadenar una respuesta inmunita- incluida de neuraminidasa con la que na reordenación genómica. Pasó ria. Estas alteraciones aparecen por la mayoría de las personas no han te- directamente de las aves al hombre. pequeñas mutaciones en el gen de la nido nunca contacto. De ese modo, el Pero H5N1 no pudo transmitirse de proteína. Unas veces, la mutación virus elude el repertorio antig énico un humano a otro. Si se le hubiera dacomporta cambios sutiles en la esta- entero de todas las poblaciones del do tiempo suficiente para adquirir, bilidad o en la actividad de una pro- mundo y desencadena una pandemia. por mutación o reordenación, esa cateína. Otras, atenta contra la proteí- Con la facilidad de transporte inter- pacidad, quizás habría escapado enna y dificulta la viabilidad del virus. continental, un viajero puede disemi- seguida a todo control. Pero puede también reforzar la per- nar un virus peligroso e inédito, de El toque de alerta de 1997 ha con vivencia, mediante la reconfiguración una parte a otra de la tierra, en un vencido a los expertos en salud públide un sitio de la hemaglutinina que solo día. ca de que no basta con seguir el curhasta entonces era reconocido por un Un cambio tan drástico no puede so de la gripe en humanos, cosa que anticuerpo. resultar de una simple mutación ge- ya se viene haciendo. Hay que vigilar Cuando los genes y las proteínas de nética. El proceso mejor estudiado de también los casos que se dan en aves hemaglutinina o neuraminidasa han desplazamiento antigénico se basa en migratorias. Es probable que estas acumulado alteración tras alteración, la coincidencia de dos cepas víricas en aves sirvan de reservorio de cepas del se tornan punto menos que irrecono- una célula huésped. De esa guisa, los tipo A de año en año, que luego se dicibles para la mayoría de los anticuer- genes empaquetados en las nuevas seminan a las aves domésticas y a pos. Se desencadena así una nueva partículas de virus (y sus correspon- otras especies. La rápida identificaepidemia, cuya extensión se detiene dientes proteínas) provienen en par- ción de cepas animales con potencial cuando encuentra grupos humanos te de una cepa y en parte de otra. Ca- de dañar a las personas podría ayucuyo sistema inmunitario ya se había be semejante reordenación genética dar a evitar un desastre de salud púenfrentado a algunas de tales altera- porque el genoma de los virus de la blica. ciones. gripe consta de ocho cadenas discreEl incidente de Hong Kong ha aviSegún parece, el tipo B no conoce tas de ARN (cada una de ellas deter- vado el interés por estudiar la natuotra vía de modificación que la deriva mina una o dos proteínas). Estas ca- raleza de la “barrera de las especies”, antigénica. Evoluciona gradualmente d e n a s s e p u e d e n m e z c l a r y que impide que muchas cepas de la en su huésped humano para ocultar complementar cuando se forman nue- gripe puedan pasar de un animal a su naturaleza al repertorio inmunita- vas partículas de virus A en células otro. Si se conociera mejor ese obsrio de una población. Las cepas del ti- dualmente infectadas. Hay, en efec- táculo, podrían sellarse los huecos por po A pueden sufrir, por contra, cam- to, virus de la gripe que infectan a donde se cuelan cepas animales para bios más drásticos. Esas variaciones personas y a cerdos; si un cerdo se vie- infectar al hombre.
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TEMAS 18
Del estudio sobre biología de la gri- neuraminidasa implicaba que se poDado que los virus de la gripe no pe acometido a principios de los dría descifrar la estructura de la neu- pueden diseminarse de una célula a ochenta se desprendía que el fárma- raminidasa. otra sin la acción de la neuraminidaco ideal debería bloquear la actividad Eso mismo es lo que el grupo de Pe- sa, los nuevos descubrimientos implide alguna molécula relacionada con ter Colman, de la Organización de In- caban que un fármaco capaz de ocuel ciclo reproductor del virus median- ves tigaci ón Cientí fica e Indust ria l par y bloquear el sitio activo podría te la ocupación de un sitio “conserva- Commonwealth (CSIRO) de Austra- inhibir la neuraminidasa en todas las do” de la molécula efectora. La medi- lia, realizó en 1983. El trabajo reveló versiones del virus de la gripe. Esto cina tendría que hacer blanco en una que las espículas de neuraminidasa es, la “llave” serviría de cura univerregión cuya secuencia de aminoácidos de los virus de la gripe constaban de sal para la gripe. persistiera constante en todas las ce- 4 monómeros, moléculas idénticas enPersiguiendo idea tan sugestiva, pas. Actuaría así contra cualquier vi- tre sí. El tetrámero resultante se ase- el grupo de Colman identificó los rus de la gripe que apareciera en per- mejaba a cuatro globos colocados en- aminoácidos del sitio activo que essonas, incluidos los transmitidos cima de un eje. El eje, único, tablecen contacto con el ácido siálidirectamente por animales. penetraba la membrana vírica y los co. También determinó qué aminoáEl trabajo estructural que permitió globos sobresalían. El grupo de Col- cidos de la hendidura no se unían al desarrollar los inhibidores de la neu- man no tardó en descubrir que cada ácido siálico, pero podían servir de raminidasa surgió a raíz de un des- monómero de neuraminidasa mostra- anclaje al fármaco. Observó, por cubrimiento accidental. A finales de ba una hendidura central profunda ejemplo, que la hendidura tenía tre s los setenta, uno de nosotros (Laver) en su superficie. aminoácidos con carga positiva que se aprestaba a determinar si la espíSe observó que, si bien las molé- se enlazaba con firmeza a un grupo cula N2 del virus que había causado culas de neuraminidasa podían di- carboxilato del ácido siálico con carla pandemia gripal de Hong Kong de ferir en la secuencia de aminoácido ga negativa. 1968 (H3N2) procedía de la cepa res- concreta, todas las versiones conoHabía, además, en el fondo de la ponsable de la pandemia de gripe cidas, tanto del tipo A como del B, hendidura una bolsa donde se alojaasiática de 1957 (H2N2); se proponía, presentaban una similitud impre- ban dos aminoácidos de glutamato pues, comparar la secuencia de ami- sionante. Los aminoácidos que tapi- con carga negativa que no entraban noácidos de las moléculas. Aisló y con- zaban la pared de la hendidura eran en contacto con el ácido siálico, auncentró las cabezas, esto es, los domi- invariantes. que estaban presentes en todas las nios que emergen de la superficie del Cuando alguna parte de una mo- neuraminidasas examinadas. Un gru virus. lécula se resiste al cambio, el motivo po hidroxilo (OH –) del ácido siálico Cuando Laver liberó de los virus habitual es que se trata de compo- apuntaba hacia esa bolsa suplemenpurificados las cabezas de neurami- nentes esenciales para la función de taria, sin llegar a alcanzarla. nidasa y las concentró en una centrí- la molécula. En este caso, la uniforEstas características sugerían que, si se cambiaba el grupo OH – por un fuga, halló que el amasijo de material midad apuntaba a que la hendidura resultante no era amorfo como suele formaba el sitio activo de la neura- grupo atómico grande, con carga posuceder con las proteínas. Observó minidasa que rompía el ácido siálico sitiva, se podría obtener un derivado cristales, distribuciones ordenadas de y que los aminoácidos conservados que se uniera firmemente. El grupo moléculas, esenciales para descifrar de la hendidura eran imprescindibles positivo se acomodaría quizás en la la estructura tridimensional de pro- para ejecutar la acción catalítica. El bolsa suplementaria de la base del siteínas grandes. En concreto, la ines- trabajo posterior confirmó estas hi- tio activo; se anclaría en los grupos perada producción de cristales de pótesis. glutamato de la bolsa dotada de car-
ACIDO SIALICO
GRUPO CARBOXILATO
SITIO ACTIVO DE LA NEURAMINIDASA
GLICEROL
ZANAMIVIR
GRUPO CARBOXILATO
GRUPO GRUPO HIDROFOBO CARBOXILATO
BOLSA HIDROFOBA GRUPO HIDROXILO
GUANIDINA
4. LOS NUEVOS FARMACOS, al unirse al sitio activo de la neuraminidasa, lo inactivan. Se enlazan mejor que el propio ácido siálico, la molécula que dicha enzima degrada. El áci do siálico (izquierda) se mantiene trabado al sitio activo, una hendidura, mediante sus grupos glicerol y carboxilato, que establecen enlaces (líneas verdes ) con los aminoácidos del sitio activo. El zanamivir (centro) presenta engarces adicionales mediante la sustitución de grupo hidroxilo d e un derivado del ácido siálico por un grupo guanidina, de gran tamaño y con
EPIDEMIAS
GLICEROL
GS 4104 Y GS 4071
carga positiva, que a su vez establece fuertes enlaces con los dos aminoácidos con carga negativa del fondo de la hendidura. El GS 4104 se convierte en GS 4701 en el interior del organismo. La molécula resultante (derecha) conserva las uniones del grupo carboxilato al igual que el ácido siálico, pero ut iliza también un grupo hidrófobo. Este grupo induce la formación de una bolsa hidrófoba similar en la hendidura, bolsa que mantiene fijo el fármaco mediante atracciones hidrófobas (rayitas verdes ).
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El perfeccionamiento de las vacunas
A
nte el futuro de los fármacos antigripales cabría preguntarse si no se controlaría mejor la enfermedad con una vacuna universal, capaz de evitar la infección mediante la inducción de una respuesta inmunitaria protectora del organismo contra cualquier cepa. Para nuestro infortunio, no existe todavía nada parecido. Los inmunólogos buscan la manera de acelerar la fabricación de vacunas, de modo que sea posible una inmunización rápida en cuanto aparezca un brote virulento. Se trabaja también en vacunas de administración no inyectable, para facilitar su aceptación y estimular la inmunización de los niños, principales responsables de la diseminación de la gripe. Las vacunas antigripales se han generalizado desde 1940. El proceso de manufactura comienza con el análisis de muestras del virus recogidas en 110 sitios de vigilancia repartidos por la tierra. La Organización Mundial de la Salud propone en febrero tres cepas, dos del tipo A y una del B, responsables presumibles de la mayoría de los casos de gripe de la estación siguiente (de noviembre a marzo, en el hemisferio norte). Estas serán la base de la vacuna. Para elaborar una vacuna bastaría en principio con dejar crecer un gran número de cepas seleccionadas, inactivarlas para que no puedan producir infección y combinarlas en una preparación única. Pero las cepas seleccionadas suelen crecer lentamente en el laboratorio y resulta difícil producir grandes cantidades. Para superar este obstáculo, se insertan proteínas que estimulan el sistema inmunitario: hemaglutinina y neura-
ga negativa y sin emplear hasta entonces.
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espués de varios intentos, en 1993 Mark von Itzstein y su equipo, de la Universidad Monash de Melbourne, hallaron que, si se cambiaba el grupo OH– del ácido siálico por un grupo guanidina, grande y dotado de carga positiva, se obtenía un inhibidor de las neuraminidasas gripales
potentísimo. El inhibidor no ejercía apenas efecto sobre enzimas afines sintetizadas por bacterias y mamíferos, señal de que el compuesto no lesionaría las células humanas. Los estudios en animales y los ensayos preliminares en humanos revelaron que la sustancia, el zanamivir, prevenía los síntomas gripales en individuos que luego resultaron infectados por el virus y que remitía la gra-
5. LAS NUEVAS partículas víricas emergen de la célula en filamentos (izquierda), aunque también pueden ser esféricas o presentar cualquier forma intermedia. Cuando se inactivan
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minidasa de la superficie de cepas seleccionadas en una variante de virus de la gripe que crezca rápida en el laboratorio. Se infectan embriones de pollo con dos virus, uno de los seleccionados y el de crecimiento raudo. El proceso se itera en cada cepa seleccionada. En poco tiempo, en el embrión crecen muchas partículas víricas que presentan las espículas de hemaglutinin a y neuraminidasa correspondientes a las cepas que se supone causarán la epidemia de ese año. Se aíslan esos reagrupamientos de intenso crecimiento y se entregan a los fabricantes de vacunas, que las producen en masa en embriones de pollo. Tiempo atrás, las variantes inactivadas de estos virus, e incluso las reordenaciones de las tres cepas seleccionadas, servían de vacuna. La mayoría de los laboratorios llevan ahora el proceso un paso más lejos. Rompen el virus y fabrican la vacuna directament e con las proteínas víricas. Las proteínas inducen inmunidad pero son incapaces de producir infección. Cualquier tipo de estas vacunas estimula la formación de anticuerpos, que se unen a los virus infecciosos portadores de tales proteínas e intervienen en su eliminación. Un enfoque alternativo se basa en la preparación de vacunas a partir de virus debilitados. Los virus estimulan la síntesis de anticuerpos y la producción de linfocitos T , leucocitos que reconocen y eliminan células infectadas por virus. Las células T reaccionan ante cepas que estén emparentadas, a diferencia de los anticuerpos, que sólo reconocen una sola cepa. Las vacunas de virus vivo proporcionarían inmunidad duradera
ved ad de los sín tomas en qui ene s tomaron el preparado después de infectarse. Este no se administra en pastilla, sino inhalado por la nariz o la boca hacia el sistema respiratorio.
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l grupo guanidina, gracias al cual el zanamivir constituye un óptimo inhibidor, impide que se tome en pastilla. Los fármacos ingeridos han de cruzar las células que tapizan el
sus moléculas de neuraminidasa, se observa la acumulación de partículas en la superficie de la célula ( pequeños husos y esferas, arriba en la micrografía de la derecha ).
TEMAS 18
LA VACUNACION ANUAL constituye la mejor forma de evitar la gripe. Llegará un día en que se podrán sustituir las inyecciones por vaporizadores nasales.
mientras las variaciones de una cepa del virus de la gripe se limitarían a pequeños cambios en la estructura de sus moléculas de superficie. La empresa Aviron, de Mountain View, ha creado una vacuna de virus vivos admini strada en forma de vaporizador nasal. Tras
haber superado las pruebas en humanos, niños incluidos, saldrá muy pronto al mercado. Ocurre, sin embargo, que su fabricación no es directa como la de virus muertos, ni aportaría probablemente una defensa rápida en una situación de pandemia súbita. Para reducir el tiempo de producción, se ensayan métodos de fabricación que evitan la fecundación obligada de grandes cantidades de huevos. Se pueden insertar los genes de hemaglutinina y neuraminidasa de cepas de virus de la gripe seleccionadas en otro tipo de virus, como los baculovirus, de rápido crecimiento en célula s de cultivo, algo en que el virus de la gri pe se muestra díscolo. Cuando los virus manipulados genéticamente se replican en las células, fabrican cantidades notables de las proteínas de la cepa seleccionada, que luego pueden purificarse y aprovecharse como vacunas. Se tarda dos o tres meses en preparar y distribuir tales vacunas recombinantes, pero falta por establecer su eficacia. Otra estrategia de vacunación capaz de proporcionar un producto aún más rápido utiliza ADN “desnudo”. Se insieren los genes de hemaglutinina y neuraminidasa en anillos de ADN. En teoría, si se inyectaran dichos plásmidos en la piel o el músculo, entrarían en las células de la vecindad, que los emplearían para fabricar proteínas del virus de la gripe. Luego, presentarían estas proteínas en su superficie para que las detectara el sistema inmunitario. En respuesta fabricaría anticuerpos y células T capaces de neutralizar virus libres y erradicar cualquier célula infectada. Las vacunas antigripales de ADN desnudo han dado buen resultado en animales de laboratorio, pero aún no se han ensayado en personas.
intestino y alcanzar el torrente san- con carga positiva del sitio activo de guíneo, para distribuirse por otras la enzima. Además, la interacción enpartes del cuerpo. Pero a las molécu- tre GS4071 y el sitio activo inducía la las dotadas de carga les cuesta atra- rotación de un aminoácido de la hen vesar las membranas celulares, lipí- didura y creaba una bolsa hidrofóbidicas y permeables sobre todo a ca nueva. Esta bolsa repelente del sustancias sin carga. agua servía de anclaje para un comLa inhalación es la forma habitual ponente hidrofóbico similar (una cade administración de medicinas que dena de átomos de carbono e hidrógehan de operar en el tracto respirato- no) del fármaco. rio. Glaxo Wellcome, de Stebenage, La sustancia funcionó bien en el tuinició más pruebas en humanos con bo de ensayo. No dañaba las células zanamivir. Algunos pacientes, sin sanas. Pero fracasó en una prueba embargo, preferían la pastilla. Por crucial: el grupo carboxilato negativo eso, Gilead Sciences, de Foster City, le impedía atravesar el intestino de se alió con F. Hoffman-La Roche, de los animales y llegar a la sangre. Ma s Basilea, para fabricar un inhibidor de bastó un pequeño reajuste —se recuneuraminidasa que se administrara brió el grupo negativo— para soluciopor vía oral. Además, si el fármaco nar el problema. La forma con envolcircula por la sangre podría combatir tura GS4104 arribaba sin problemas cualquier virus de la gripe virulento a la circulación y se liberaba de su enque infectara células fuera del tracto voltura en la sangre y el hígado. Conrespiratorio. vertido de nuevo en su forma original Tras sintetizar y someter a ensayo (GS4071) inhibía la actividad de la varios compuestos, Gilead y F. Hoff- neuraminidasa y vedaba la diseminaman-La Roche se concentraron en ción del virus en el tracto respiratoGS4071, tan potente como zanamivir. rio de los animales de ensayo. Lo misDel análisis estructural se despren- mo que el zanamivir, dio muestras de día que tenía también un grupo prin- funcionar bien en humanos. cipal de unión a la neuraminidasa que Los informes del último otoño sose encontraba en el zanamivir: un bre los exhaustivos ensayos clínicos grupo carboxilato dotado de carga ne- controlados en torno a zanamivir y gativa que se unía a los aminoácidos GS 4104 confirmaron y extendieron
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los descubrimientos iniciales. Si se inicia el tratamiento con zanamivir o la forma ingerida GS4104 día y medio después del inicio de los síntomas, el tiempo que la gente se encuentra enferma se reduce en un 30 % (uno y medio a tres días). Los compuestos también reducen la gravedad de los síntomas. Un ensayo con GS4104, por ejemplo, indicó que los diarios de valoración de los pacientes mostraban que los síntomas eran entre un 25 % y un 60 % más suaves que en los pacientes que tomaron placebo. Además, los fármacos disminuyen el riesgo de infecciones bacterianas secundarias —así, la bronquitis—, potencialmente letales, en un 50 % o más. Estas complicaciones son una causa muy importante de muertes por gripe, sobre todo entre los ancianos y las personas con enfermedades concomitantes. Cierto estudio restringido de zanamivir manifiesta que la forma inyectable del fármaco también es eficaz. Son a su vez prometedoras las investigaciones en el terreno de la prevención. Cuando se probó el zanamivir, el 6 % de los que no lo tomaron, por sólo el 2 % de los que lo tomaron, contrajeron la gripe. GS4104 produce resultados similares. Hasta la fecha
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¿Qué determina la virulencia?
C
uando la gripe mata, acostumbran caer personas con un sistema inmunitario afectado: ancianos y enfermos. Pero en ocasiones siega la vida de personas jóvenes y vigorosas con la misma rapidez y contundencia con que acaba con los débiles. Sucedió en la pandemia de gripe española de 1918. Causó más bajas que las producidas en el frente durante la Primera Guerra Mundial. Mientras perduró la pandemia, hasta los soldados más fornidos perecieron. Algunos se empezaron a encontrar mal por la mañana, pasaron la tarde en cama y murieron por la noche. También eran jóvenes y vigorosos las víctimas de 1997 y, a pesar de ello, murieron seis de las dieciocho personas infectadas por una cepa de la gripe en Hong Kong. ¿Qué convierte a una cepa en más letal que otra? Parte de la respuesta reside en la capacidad de infectar tejidos diferentes de los habituales, que son el tracto respiratorio de los mamíferos y el gastrointestinal de las aves. Los microbiólogos interesados por la transformación virulenta buscan características determinantes de que ciertas cepas sean promiscuas y se tornen pantrópicas respecto a los tipos celulares que atacan. Hace ahora quince años, Webster y su equipo del Hospital de Investigación Pediátrica St. Jude de Memphis dieron con una pista. En 1983, en Pennsylvania, un virus que había provocado una enfermedad gastrointestinal leve en pollos, empezó de repente a arrasar granjas enteras. La investigación demostró que todo obedecía a una simple sustitución de un aminoácido por otro en la hemaglutinina, proteína de la superficie vírica. Este cambio mínimo había permitido al virus replicarse y dañar órganos de las aves afectadas.
ninguno de los dos fármacos ha producido efectos secundarios graves.
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partir de estos estudios Glaxo Wellcome ha solicitado autorización para comercializar la forma inhalada de zanamivir en Australia, Europa, Canadá y los EE.UU. Se espera que Gilead y F. Hoffman-La Roche hagan lo mismo con el GS4104 en EE.UU. y Europa. Otros inhibidores de la neuraminidasa desarrollados por BioCryst Pharmaceuticals de Birmingham han funcionado en estudios con animales y se ha autorizado a Johnson & Johnson para un posterior desarrollo. Para el observador ocasional, el recortar pocos días la duración de la gripe puede parecerle un triunfo menor. Pero se trata de algo más profundo de lo que sugiere a simple vista. La fatiga y otras incomodidades que se sufren durante los últimos días de la gripe resultan, sobre todo, de la actividad residual del sistema inmunitario, tras la eliminación del organismo de la mayoría de los virus. Los fármacos antigripales no pueden afectar esta actividad, pero al obstruir la replicación vírica los compuestos sí pueden recortar la duración y aligerar la gravedad de la
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El trabajo subsiguiente reveló que este mínimo cambio estructural había tenido un profundo efecto en la actividad vírica. Cuando el virus de la gripe entra en una célula, queda secuestrado en una burbuja intracelular (endosoma). Se reproduce porque las moléculas de hemaglutinina de la superficie vírica facilitan que la membrana vírica se fusione con el endosoma. Cuando esto sucede, los genes y las proteínas del virus salen del endosoma e inician la producción en masa de nuevas copias del virus. La hemaglutinina facilita la fusión sólo si se parte en dos antes de que el virus 1. LA PANDEMIA DE GRIPE ESPAÑOLA que comenzó en 1918 mató a más de 20 millones de personas y condenó a los familiares de las víctimas a hacer largas colas para recibir alimentos. La escena ocurrió en Cincinnati.
parte inicial, la más desagradable de terminar si una persona ha contraíun episodio de gripe. do la gripe y no un simple resfriado u Cuanto antes se empiece el trata- otra enfermedad, para evitar el desmiento, mejores resultados se cosecha- perdicio de emplearlas en combatir rán, en parte porque el organismo al- resfriados, causados por otros tipos bergará una cantidad de virus menor de virus, alergias o infecciones bactey más domeñable y porque los fárma- rianas que producen síntomas pseucos no pueden curar las lesiones que dogripales. el virus inflige a los tejidos antes de Aunque los agentes bloqueantes de que se inicie la terapia. De la combi- neuraminidasa han generado enorme nación de tales observaciones con la expectación, quedan cuestiones peninvestigación desarrollada en el cam- dientes. Por lógica, la inhibición de la po de la prevención se infiere que la replicación vírica y la reducción de las mejor forma de usar tales fármacos complicaciones secundarias deberían puede ser en conjunción con pruebas salvar vidas, pero no sabemos todainstantáneas que detecten la presen- vía si el fá rma co rea lme nte evita cia de una infección incipiente antes muertes. de que la persona desarrolle síntomas. Las medicinas empleadas para luNo es disparatado pensar que, en un char contra virus y bacterias suelen futuro cercano, las personas podrían acabar derrotadas por los fenómenos aplicarse, cada mañana, una tirita de de resistencia. En su lucha por la supapel de prueba de detección del virus pervivencia, los microorganismos dede la gripe en la lengua. Si la tira cam- sarrollan variantes en las que se altebia de color, se sabrá que nuestro or- ra la diana del fármaco, para hacerla ganismo aloja ya al virus de la gripe y irreconocible y poder escapar a sus que hay que comenzar a tomar un fár- efectos. La amantadina y la rimantamaco antigripal para controlar los sín- dina son algunos ejemplos de fármatomas. Existen protocolos de detección cos contra los que se han desarrollado precoz en el consultorio médico y se es- resistencias. ¿Existen razones para tá avanzando en adaptarlo a su em- pensar que los nuevos productos antipleo domiciliario. gripales no terminen igual? Estos fármacos funcionan sólo anLas hay. Se ha intentado producir te virus de gripe. Importa, pues, de- en el laboratorio cepas de virus de la
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entre en la célula. De ello son responsables ciertas enzimas de la familia de las serinproteasas que se sintetizan en el tracto digestivo de las aves y en el respiratorio de los mamíferos, pero que son menos frecuentes en otros tejidos. La sustitución del aminoácido encontrada en ese virus letal para las aves alteraba el sitio de fragmentación de la hemaglutinina; lo hacía accesible a otras enzimas que también escinden proteínas (proteasas furinomorfas) comunes en los tejidos. El incremento de la susceptibilidad a la partición permitía la infección sistémica por el virus. 2. EN FEBRERO DE 1998 se tuvo que transportar a Hong Kong millones de pollos, tras haber sacrificado la producción propia para evitar la diseminación de un virus de la gripe letal. En la imagen, los funcionarios se disponen a tomar muestras de sangre de las aves.
gripe resistentes al zanamivir y al GS4104. Hasta ahora sólo han tenido un éxito limitado. Algunas cepas ganaron resistencia, como se predecía, alterando los aminoácidos del sitio activo de la neuraminidasa, pero estos cambios hicieron tambalear la estabilidad de la enzima o su actividad normal, lo que nos adelanta las dificultades que rodearían a la pervivencia del virus en el organismo. Otras cepas no basaron su estrategia de resistencia en modificaciones de la neuraminidasa, sino en cambios químicos en la hemaglutinina. Recuérdese que el virus de la gripe necesita la neuraminidasa para romper el ácido siálico de la superficie de nuevas partículas víricas al ob jeto de que la hemaglutinina no quede pegada al ácido siálico de las partículas vecinas y se evite así la diseminación hacia otras células. El cambio en la hemaglutinina redujo su afinidad por el ácido siálico, ob vian do la necesidad de que inte rviniera la neuraminidasa. Aunque apareció en células de cultivo, el segundo grupo de mutantes no mostró resistencia a los fármacos en animales. Cabe imaginar que el enlace maltrecho de la hemaglutinina y el ácido siálico redujo la infectividad de
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El descubrimiento sugería que la pandemia humana de 1918 alcanzó semejante potencia destructora porque la cepa responsable presentó una forma mutante de hemaglutinina susceptible de ser par tida por proteasas comunes, encontradas fuera de las vías respiratorias humanas. Para corroborarlo y buscar otras fuentes de virulencia, el grupo de Jeffery Taubenberger estudió el material genético obtenido de tres víctimas de esa epidemia: dos soldados (de los que se habían conservado muestras de tejido) y una mujer inuit, cuyo cuerpo fue exhumado del permafrost de Alaska en agosto de 1997. El trabajo genético reveló la secuencia de aminoácidos de l a molécula de hemaglutinina. El grupo de Taubenberger ha secuenciado otra molécula de superficie, la neuraminidasa. La molécula de hemaglutinina parece ser anodina en lo que se refiere al sitio de partición. Además, Taubenberger afirma que sus análisis del gen de la neuraminidasa i ndican que tampoco en esta molécula se observa otra mutación que se había propuesto como posible fuente de promiscuidad vírica. Tan interesante hipótesis proponía que una cierta mutación de la neuraminidasa podría permitirle almacenar serinproteasas y utilizarlas para partir la molécula de hemaglutinina en tejidos carentes de tales proteasas. Hasta ahora, y tal vez para siempre, las razones de la extrema virulencia de la pandemia de 1918 siguen siendo un misterio. Pero los investigadores tienen una idea de por qué la cepa de la gripe que apareció en Hong Kong en 1997 fue tan letal. El virus originado en las gallinas por taba una variante de hemaglutinina muy sensible a la partición. Pese a todo, no hay pruebas inequívocas de que esta característica fuera la razón de l a virulencia. Se buscan otras explicaciones plausibles.
las cepas al debilitar su capacidad de anclarse en las células. La investigación no se detiene en los fármacos bloqueantes de la neuraminidasa. Desde hace tiempo se sueña, sin éxito, con fármacos cuya diana fuera el sitio de unión de la hemaglutinina con el ácido siálico. La eficacia de la amantadina y de la rimantadina se descubrió antes de conocer su mecanismo de acción. Ahora se sabe que interfieren la actividad de M2, proteína vírica que funciona como un canal iónico. La inhibición de M2 explica por qué los fármacos no ejercen efecto sobre el tipo B de la gripe: estos virus carecen de moléculas M2. A la par que se avanza en la investigación de nuevos fármacos, se intenta mejorar las vacunas contra la gripe.
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ntre una pandemia y otra menudean epidemias circunscritas importantes. En 1994, según el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de los EE.UU., se estimó que 90 millones de norteamericanos, alrededor del 35 % de la población, contrajo la gripe. En conjunto, estas personas pasaron 170 millones de días en cama y perdieron 69,3 millones de días de trabajo. Sólo en ese país la gri-
pe afecta de un 10 a un 20 % de la población cada año y causa alrededor de 20.000 muertes por complicaciones relacionadas con la gripe. Estas cifras, como las asociadas con las pandemias, es probable que disminuyan en los próximos años cuando se disponga de los nuevos fármacos antigripales y de vacunas que tengan una mayor difusión y se fabriquen con mayor rapidez. La sociedad puede acercarse a una era en que la especie humana le gane la partida al temido virus de la gripe.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
THE PLAGUE
OF THE SPANISH LADY. Richard Collier. Atheneum, 1974. EPIDEMIC AND PEACE, 1918. Alfred W. Crosby, Jr. Greenwood Press, 1976. INFLUENZA. Edwin D. Kilbourne. Plenum Medical Book Company, 1987. INFLUENZA VIRUS. Frederick G. Hayden y Peter Palese en Clinical Virology. Dirigido por D. D. Richman, R. J. Whitley y F. G. Hayden. Churchill Livingstone, 1997. TEXTBOOK OF INFLUENZA. Dirigido por Karl G. Nicholson, Robert G. Webster y Alan Hay. Blackwell Science, 1998.
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Epidemias de meningitis cerebroespinal
Patrick S. Moore y Claire V. Broome
Enfermedad debilitante y a menudo mortal, la meningitis sigue siendo común en muchos países en vías de desarrollo. Los nuevos descubrimientos podrían permitirnos, muy pronto, prever y controlar sus brotes epidémicos
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mediados de abril de 1988 la epidemia de meningitis declarada en Ndjamena, capital del Chad, estaba en pleno apogeo. Había comenzado, mediado febrero, con unos pocos pacientes; al cabo de cuatro semanas, ingresaban unos 150 diarios en el Hospital Central de la ciudad. Ocupadas todas las camas disponibles, hubo que atender a los enfermos
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en tiendas de campaña del ejército instaladas en el recinto asistencial. Pese a los esfuerzos del Ministerio de Sanidad y de organizaciones voluntarias extranjeras, la epidemia se propagó. La escasez de medicamentos hizo más duro el trabajo del personal sanitario que resistió días de trabajo agotador. Aunque se emprendió una campaña de vacunación en masa pa-
ra atajar la epidemia, se temía por momentos la quiebra del endeble sistema sanitario del país. Para cuando terminó el azote, 4500 personas, según las estadísticas oficiales, habían contraído la meningitis. Pero hubo otros centenares, o incluso millares, sin registrar. En el Chad, al igual que en muchos países africanos, la atención médica queda
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fuera del alcance de quienes residen lejos de las principales ciudades. A los enfermos que vivían a más de un día de camino de un puesto sanitario no les llegaba el tratamiento antibiótico. Muchos murieron o les quedaron lesiones cerebrales permanentes. El caos y la miseria producidos por la epidemia en el Chad son característicos de la mayoría de los brote s de meningitis meningocócica. Esta enfermedad se instaura con vertiginosa rapidez. Una persona sana desarrolla primero fiebre y una sensación de debilidad similar al estado griposo. En cuestión de horas, tales síntomas evolucionan hacia una intensa cefalea, rigidez de nuca y fotofobia. Si no se trata, el paciente entra en coma y, por fin, en choque terminal. Aunque raras ahora en los países adelantados, las epidemias siguen afectando a las naciones en vías de desarrollo; en pocas semanas el flagelo puede aterrorizar a todo un país. ¿Por qué se producen esas epidemias? ¿Qué induce a una enfermedad como la meningitis a vivir silente in-
crustada en una población durante sis tumoral alfa y otras proteínas. Esaños y brotar de forma súbita? Aun- tos factores, a su vez, aumentan la que muchos misterios rodean todavía permeabilidad de los vasos sanguía esta enfermedad de capacidad letal, neos, cambio que puede precipitar su peculiar epidemiología ofrece al- una caída de la presión arterial, a megunas pistas sobre las causas desen- nudo letal. Los pacientes que sobrecadenantes y su prevención. La enfer- viven al choque séptico meningocócimedad comprende ciclos de incidencia co pueden sufrir una pérdida que pueden corresponder a cambios deformante de la piel y partes de las ambientales, a patrones poco habitua- extremidades. La enfermedad meninles de inmunidad e incluso a una aso - gocócica conduce casi siempre a la ciación con otras enfermedades infec- muerte, si no se trata; la intervención ciosas. La investigación clínica y la rápida con antibióticos reduce el ínaplicación de nuevas técnicas biológi- dice de mortalidad al 10 por ciento. cas han sacado a la luz algunos de sus Pero a los supervivientes les espera ominosos secretos. la amenaza de problemas neurológicos residuales, como sordera, parália bacteria que causa la meningi- sis y retraso mental. tis meningocócica se llama NeisDesde la Segunda Guerra Mundial seria meningitidis o meningococo, un no se han producido epidemias de mepariente cercano de la bacteria de la ningitis en la mayoría de los países gonorrea. A diferencia de la respon- industrializados. Aunque la condición sable de esta última, los meningoco- de portador de la bacteria está extencos suelen colonizar el revestimiento didísima, no se registran más allá de de la faringe y desde allí se propagan tres casos de meningitis meningocóa través de las secreciones respirato- cica endémica por 100.000 habitantes rias. El organismo es tan común, que en Estados Unidos. Pero en el Tercer podría considerarse parte integrante Mundo la situación es otra. Hubo más de la flora bucal del hombre: entre un de 40.000 casos documentados duran2 y un 10 por ciento de las personas te la epidemia que asoló a Etiopía en sanas puede ser portador en un mo- 1989 y es posible que en el curso de mento dado de meningococos. los años sesenta se vieran afectadas El revestimiento epitelial de la gar- hasta tres millones de personas. La ganta actúa de barrera natural al pa- súbita afluencia de centenares y miso de bacterias, aunque en ocasiones llares de casos colapsa los sistemas se rompe el equilibrio entre coloniza- sanitarios, a menudo rudimentarios, ción e invasión. Este desequilibrio de las naciones pobres. desemboca en una enfermedad grave. Por su carácter esporádico e impreLa meningitis meningocócica comien- decible, el proceso epidémico resulta za cuando el microorganismo invade difícil de abordar. Los epidemiólogos el torrente sanguíneo y atraviesa las llaman “cinturón de la meningitis” a meninges —membranas que rodean la ancha banda de países situados al el cerebro y la médula espinal— pa- sur del Sahara, desde Gambia, en el ra acceder al líquido cefalorraquídeo oeste, hasta Etiopía. En esa región de que baña el sistema nervioso central extensas sabanas que cruza el contiy actúa a modo de medio de cultivo nente africano, las epidemias son espara el rápido crecimiento de las bac- pecialmente frecuentes y tienden a terias, que después inflaman el reves- recurrir cada cinco a doce años. Cada timiento meníngeo. oleada dura varios años. Los síntomas típicos, entre los que En el curso de un año cualquiera, se cuentan fiebre, rigidez de nuca, ce- la meningitis sigue un segundo ciclo, falea y coma, son la consecuencia de éste anual: los casos alcanzan su esta inflamación. Hasta un 30 por máximo durante la estación seca y deciento de los pacientes presenta un saparecen con la llegada de las lluchoque séptico profundo al diseminar- via s. Inc luso durant e el apogeo de se los meningococos por el sistema cir- una epidemia, la incidencia disminuculatorio, choque que se caracteriza ye hasta niveles basales en la estapor una caída de la presión arterial, ción lluviosa, para volver a repuntar acusada en las extremidades y proba- con la siguiente estación seca. De lo blemente debida a la liberación de que se infiere que, cuando la bacteria una endotoxina bacteriana que esti- está implantada en una población mula la síntesis del factor de necro- sensible, hay algún fenómeno de es-
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1. PACIENTE CON MENINGITIS que descansa junto a su padre en un hospital africano. El tratamiento con antibióticos reduce el índice de mortalidad de esta enfermedad hasta un 10 por ciento. Pero la mayoría de la gente que enferma vive en áreas rurales de países en vías de desarrollo, sin acceso al tratamiento médico ni a las instalaciones hospitalarias.
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2. CINTURON DE LA MENINGITIS. Atraviesa el Africa central, desde Eritrea en el este hasta Gambia en el oeste. La gente que vive en esta región parece ser extraordinariamente sensible a las repetidas epidemias de meningitis. Los brotes declarados en el cinturón son consecuencia, la mayoría de las veces, de la infección por cierta cepa de bacterias, la correspondiente a los meningococos del serogrupo A. tación seca que determina la eclosión o no de la epidemia. Estos rasgos misteriosos de la plaga meningocócica han venido intrigando a los epidemiólogos desde hace años. A diferencia de la enfermedad endémica, los factores de riesgo afectan a toda la población, no a individuos dispersos; los factores que determinan su inicio deben ser variables, pues varía con el tiempo el riesgo epidémico. En Estados Unidos, las personas con alto riesgo de contraer la meningitis meningocócica son aquellas que nacen con cierta deficiencia genética en su sistema del complemento (serie de proteínas sanguíneas activadas por los anticuerpos para destruir bacterias). Siendo muy rara la enfermedad en Norteamérica, cabría aceptar que una proporción sustancial de todos los casos deberíase a dicha alteración genética. Ahora bien, el número de individuos con esa predisposición tiende a permanecer constante; por tanto, es improbable que se trate de una causa significativa de
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una epidemia. De hecho, los estudios realizados en Nigeria y en Gambia han confirmado que no era frecuente encontrar pacientes con deficiencias del complemento durante esos brotes. Pero otros factores del huésped sí podrían cambiar con el tiempo en una población; por ejemplo, sus niveles de anticuerpos contra los meningococos. En una población, el nivel general de inmunidad contra un microorganismo se denomina inmunidad del rebaño, expresión que atestigua su origen en las investigaciones sobre el ganado. La reducción de esa inmunidad de la comunidad podría ser responsable en parte de los modelos cíclicos que sigue la meningitis en Africa.
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finales de los sesenta, el grupo de Irving Goldshneider y Emil C. Gotschlich puso de manifiesto la importancia de las defensas del huésped contra los meningococos. Antes de la introducción de las vacunas, en la década siguiente, los reclutas militares
de Walter Reed eran especialmente sensibles a la meningitis. El grupo extrajo sangre de millares de soldados al comienzo del período de instrucción e hizo un seguimiento durante su estancia en el campamento. Conforme enfermaban, se analizaba el suero almacenado para determinar su capacidad de destrucción de meningococos y se comparaba con la actividad antimeningocócica de los sueros de sus compañeros sanos. La enfermedad se presentaba fundamentalmente en los reclutas cuya actividad antimeningocócica sérica antes de caer enfermos era baja. Puesto que la mayoría de los adultos tiene anticuerpos protectores frente a los meningococos, este hallazgo resultaba sorprendente. Cierto es que el sujeto ha de hallarse expuesto al microorganismo para desarrollar anticuerpos. Pero la investigación con los reclutas manifestaba que los individuos sin anticuerpos y expuestos a los meningococos tenían mayores probabilidades de enfermar. No acababa de entenderse por qué la mayoría de las personas desarrollan anticuerpos protectores después de su primera exposición a los meningococos en vez de contraer la enfermedad. La respuesta a esta paradoja podría encerrarse en las bacterias no patógenas que forman parte de la flora bucal normal de los humanos. Neisseria lactamica , un pariente de N. menin gitidis , es uno de esos microorganismos. Ronald Gold y Martha L. Lepow, junto con los investigadores de Walter Reed, demostraron que los niños que sufren infecciones faríngeas producidas por N. lactamica desarrollan con frecuencia anticuerpos que son también protectores frente a los meningococos. La infección por una clase de bacterias no patógenas parece proteger contra la invasión por otra perteneciente a una cepa virulenta. Este fenómeno ofrece una explicación para el caso de los reclutas. Cualquier soldado que careciera de anticuerpos de protección cruzada desarrollada tras una infección infantil por Neisseria sería especialmente sensible porque las cepas meningocócicas se propagan con rapidez entre los compañeros de barracón. Se está investigando qué componentes de los meningococos producen la respuesta inmunitaria protectora. La cápsula de polisacáridos que rodea al microorganismo es un antígeno meningocócico —es decir, una molécula que estimula una respuesta inmunitaria—. Las cepas meningocócicas poseen diferentes polisacáridos de naturaleza antigénica, de los que
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se han encontrado al menos 13 serogrupos, o tipos distintos. N. meningitidis del serogrupo A es la responsable de las epidemias masivas que periódicamente afectan a Africa, China e Hispanoamérica. Es menos probable que otros serogrupos desencadenen epidemias, aunque se trate, en buena medida, de los responsables de la enfermedad endémica de Estados Unidos. Las vacunas producidas a partir de un polisacárido particular son muy eficaces contra el correspondiente serogrupo, pero no ofrecen protección cruzada. Por desgracia, el polisacárido del serogrupo B, que es el más común en Estados Unidos, no induce una respuesta inmunitaria prolongada.
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e acuerdo con los trabajos del grupo de J. McLeod Griffiss y Robert E. Mandrell, así como los del equipo de Wendell D. Zollinger, habría, además de los polisacáridos, otros antígenos que desempeñen un papel importante en la inmunidad. Al no ser prot ecci ón cruz ada la desarrollada contra el polisacárido, se supone que la amplia inmunidad surgida de la infección por N. lactamica vendría de o tros antígenos. En efecto, es muy posible que N. lactamica carezca de polisacárido capsular. Quizás otros componentes celulares —como las proteínas de la membrana externa y los lipooligosacáridos unidos a la membrana comunes a N. lactamica y N. meningitidis — confieran inmunidad. En ese mecanismo inmunitario podría yacer la razón de los intervalos, de 5 a 12 años, que transcurren entre dos brotes epidémicos en Africa: tasas altas de infección meningocócica durante una epidemia provocarían una inmunidad natural generalizada, que después protegería a la población durante varios años; conforme decayera la inmunidad con el nacimiento de niños sensibles y con la pérdida natural de anticuerpos, la población se tornaría de nuevo vulnerable a la epidemia. Con todo, no podemos atribuir exclusivamente a la pérdida de inmunidad el decurso sorprendente de la enfermedad en el “cinturón de la meningitis”. Su carácter estacional denuncia la participación de factores ambientales. Buena parte de cuanto sabemos a propósito de éstos lo hemos aprendido en las investigaciones realizadas en Gambia y Nigeria por el equipo de Brian M. Greenwood. Este grupo observó que la transmisión de la enfermedad meningocócica procedía a lo largo de todo el año,
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Así atacan al organismo los meningococos
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a bacteria causante de la meningitis cerebroespinal, Neisseria meningitidis , prolifera en la mucosa faríngea. Se produce la enfermedad cuando el organismo penetra en la sangre y llega a las meninges, membranas que recubren el cerebro y la médula espinal. El microorganismo crece con rapidez en ese entorno, inflamando las meninges y produciendo fiebre, rigidez de nuca, cefalea y, a menudo, coma. En un 30 por ciento de los pacientes, la bacteria libera una endotoxina que aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos. En virtud de ello, se produce una caída de la presión arterial; el choque séptico consecutivo puede producir pérdida de piel y de zonas de las extremidades.
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aunque se manifieste sólo durante la estación seca. Detectaron, además, niveles altos de anticuerpos en algunos poblados después de la estación de lluvias (sin que se registrara ningún paciente); ello sugería que los meningococos se habían propagado entre la población elevando la inmunidad sin causar enfermedad. De lo que se infiere que el carácter estacional de la meningitis en Africa no resulta de una mayor transmisión durante la estación seca. La desecación de la mucosa faríngea durante la estación seca podría aumentar la colonización meningocócica de los tejidos subyacentes.
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demás del clima, las infecciones víricas de las vías respiratorias superiores podrían interesar las mucosas faríngeas, redoblando su vulnerabilidad a la invasión. La neumonía bacteriana, por ejemplo, puede asentarse tras una infección vírica. Nuestro grupo, perteneciente a la Sección de Meningitis y Agentes Patógenos Especiales de los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC), abordó esta posibilidad durante una serie de epidemias que comenzaron a mediados de los ochenta. En agosto de 1987 las autoridades sanitarias de Nueva York nos informaron de dos viajeros que habían contraído meningitis en vuelos distintos, de regreso de Arabia Saudita. Durante la semana anterior, habían llegado noticias a la CDC de la aparición de meningitis meningocócica entre los participantes en la peregrinación musulmana anual a La Me-
3. INCIDENCIA ANUAL de meningitis en Alto Volta (Burkina Faso). Sigue el patrón típico de los países del cinturón de la meningitis. Las epidemias, de varios años de duración, siguen un modelo crescendo-decrescendo (arriba). Sin embargo, incluso durante una epidemia la frecuencia de casos tiene un carácter estacional. Como se ve en el otro gráfico más detallado (derecha), los brotes se producen sólo durante la estación seca, desde enero hasta junio.
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ca. Sin embargo, no se percibía con didas de control conjuntamente con nitidez que se tratara del comienzo la Bioforce francesa (un grupo de méde una epidemia. (El brote de 1987 dicos dependiente del gobierno galo) originado en La Meca produjo, por lo y el Instituto Merieux de Marsella. menos, 10.000 casos de meningitis.) Las autoridades del Chad nos conceLee Harrison, Gloria W. Ajello y u no dieron permiso para abrir una invesde nosotros (Moore) se dirigieron al tigación, y así partió para la capital aeropuerto internacional John F. un equipo del CDC que habría de traKennedy para recibir a los aviones bajar con los médicos de su Hospital llenos de peregrinos. Central. Instalamos un dispensario provi Al obj eto de detect ar infeccion es sional en el vestíbulo del aeropuerto respiratorias, formamos dos grupos y administramos antibióticos como equiparables en edad, sexo y barrio tratamiento profiláctico. De los 550 de residencia; uno, compuesto por pasajeros que examinamos, el 11 por personas con meningitis, y el otro, el ciento de los que regresaban de La grupo control, por personas sanas. Se Meca era portador de meningococos recogieron los lavados nasales y se endel serogrupo A, cepa rarísima en Es- viaron a John Hierholzer del CDC, en tados Unidos. Entre los portadores quien recayó la pesada tarea de proabundaban más los síntomas de res- cesar y cultivar centenares de lavafriado (fiebre y dolores de garganta) dos nasales. Los resultados fueron que entre los no portadores. Pero, co- sorprendentes. En conjunto, los pamo sólo pudimos examinar portado- cientes de meningitis tenían una prores de meningococos y no pacientes babilidad 23 veces mayor de portar con meningitis, estos datos son cir- un agente patógeno en las vías respicunstanciales. El siguiente paso obli- ratorias superiores que sus controles gado era la búsqueda directa de infec- correspondientes. No sólo era más ciones en las vías respiratorias probable en ellos la invasión de esos superiores de los pacientes con me- virus, sino que una gran proporció n ningitis meningocócica. estaba infectada también por MycoPudimos entrar en esa cuestión du- plasma hominis , una bacteria intrarante la epidemia del Chad. Cierta celular. mañana del mes de abril de 1988 reEstos hallazgos aducen una razón cibimos una llamada de Theo Lippe- más del carácter estacional de las e pi veld. Nos avisó que en Ndjamena, ciu- demias de meningitis: presumibledad de 500.000 habitantes situada en mente, la combinación de baja humeel centro del “cinturón de la meningi- dad e infecciones respiratorias coloca tis”, se había desencadenado una gra- a la población en situación de riesgo. ve epidemia meningocócica del sero- Hay que ahondar en la investigación grupo A. El Ministerio de Sanidad, y desentrañar el mecanismo en virbajo la dirección de P. Matchock tud del cual las infecciones respirato Yankalbé, estaba organizando las me- rias interaccionan con los meningococos. De todas formas, David S. Stephens y Zell A. McGee han demostrado ya en el laboratorio que, en circunstancias semejantes, las células del revestimiento faríngeo captan meningococos. Las infecciones respiratorias podrían estimular el proceso de captación; y cabe también que las infecciones respiratorias dañen directamente las mucosas o bloqueen allí a las células inmunitarias. A mayor abundamiento, se han asociado infecciones respiratorias con la enfermedad meningocócica en los países industrializados, lo que es compatible con el hecho de que la enfermedad sea más frecuente en los meses de invierno, cuando proliferan los virus del resfriado. Keith A. V. Cartwright, Dennis M. Jones y James M. Stuart señalaron no hace mucho una asociación semejante entre enfermedad meningocócica y gripe. La misma relación la encontró el equi po de Bruno Hubert. Esta línea de investigación puede llevar al descubrimiento
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de nuevas vías para predecir la aparición de un brote epidémico en esos países. Mas, por paradójico que parezca, seguimos sin comprender las razones del carácter tan estacional de las infecciones de las vías respiratorias superiores. Mientras llevábamos a cabo nuestro estudio en el Chad, el Ministerio de Sanidad controló la epidemia; se detuvo su curso con la intervención del grupo de Harvard, médicos del Hospital Central de la capital y voluntarios extranjeros; numerosos gobiernos occidentales se volcaron en su ayuda. Casi el uno por ciento de la población de Ndjamena contrajo la meningitis (en el grupo de escolares y el de soldados, la cifra alcanzó quizás el 10 por ciento). La incidencia hubiera sido aún mayor si no se hubieran tomado las medidas adecuadas de control. Fue un ejemplo claro de la movilización internacional necesaria cuando brota una epidemia.
S
i los anticuerpos, el clima y las infecciones respiratorias son factores importantes para que se perfile una epidemia, ¿qué papel desempeña el propio organismo? La epidemiología molecular puede ayudarnos a encontrar la respuesta. Incorporando técnicas de biología molecular —secuenciación del ADN y electroforesis de enzimas— los epidemiólogos pueden desentrañar los misterios que rodean a los brotes producidos por los descendientes de una cepa única, o clon. Estas técnicas han permitido ya seguir la pista de diversos virus y bacterias patógenos y han demostrado su eficacia a la hora de descubrir un caso de transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana de un dentista de Florida a varios de sus pacientes. Exactamente igual que los biólogos pueden hacer uso de la acumulación de mutaciones a lo largo del tiempo para rastrear la divergencia evoluti va entre dos especies, los epidemiólogos pueden analizar el ADN, buscando mutaciones, para distinguir dos cepas del mismo microorganismo en su tránsito de unas poblaciones humanas a otras. Para localizar al meningococo del serogrupo A se ha utilizado muy a menudo la electroforesis de enzimas de múltiples loci, u n método indirecto para examinar el parentesco genético entre cepas diferentes. Esta técnica poderosa, de apariencia sencilla, se basa en la detección de mutaciones que alteran la secuencia aminoacídica de las enzimas bacterianas. En general, tales mutacio-
EPIDEMIAS
4. ELECTROFORESIS ENZIMATICA. A ella se acude para detectar divergencias entre cepas bacterianas. Las enzimas intracelulares de varias cepas se colocan en un gel y se separan cuando se aplica a la mezcla una corriente eléctrica. Cada enzima se identifica por mutaciones individuales, que marcan su naturaleza. Las enzimas de cepas diferentes migrarán a lugares distintos del gel. Podemos analizar así múltiples enzimas para determinar si son o no idénticas.
5. MENINGOCOCOS DEL GRUPO A, antaño considerados homogéneos, pertenecen al menos a 21 líneas o clones, según revela la electroforesis enzimática. Uno de esos clones, el III-1, ha causado recientemente epidemias en Asia, Oriente Medio y Africa.
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nes no afectan a la actividad química técnica para estudiar 423 cepas de de las enzimas. Si lo hicieran, la ce- meningococos pertenecientes al seropa se extinguiría muy pronto. Ahora grupo A. Su análisis permitió esbozar bien, mutaciones menores pueden ha- la genética del mismo: dividieron así cer que se incorporen aminoácidos de las cepas en cuatro subgrupos, que a diferente carga en una enzima, que su vez se clasificaron en un total de pueden detectarse después mediante 21 clones diferentes. Aunque este árelectroforesis. Si se coloca en un gel bol genealógico se halla lejos de ser el citoplasma de dos cepas diferentes completo (muchas cepas de los brotes y se aplica una corriente eléctrica, las epidémicos acaecidos en los países en enzimas migrarán a través del gel a vías de desarrollo no se han conser velocidades distintas de acuerdo con vado y recientemente se ha encontrasus diferentes secuencias aminoací- do un quinto subgrupo) nos propordicas. ciona una referencia útil para Si dos cepas meningocócicas del se- comparar el potencial epidémico de rogrupo A se han separado hace po- las cepas. co, la probabilidad de que las mutaEs razonable suponer que las cepas ciones se hayan acumulado en una meningocócicas diverjan lentamente enzima determinada es baja. Las en- con el paso del tiempo, a medida que zimas de una y otra cepa presentarán se van propagando entre la población. similar comportamiento electroforé- Los estudios realizados demuestran tico. Cuanto más diverjan las cepas, la coexistencia de cepas diversas en tanto mayor será el número de enzi- condiciones endémicas. Si todas las mas con diferente movilidad electro- cepas tuvieran la misma virulencia y forética entre ellas. Para comparar las epidemias se debieran exclusivalas enzimas de diversas cepas nos va- mente a factores ambientales y depenlemos del análisis de grupos, una téc- dientes del huésped, las epidemias renica estadística. Este análisis revela sultarían ser policlonales, pues todas la divergencia genética relativa entre las cepas gozarían de idéntica probacepas. Cada grupo de cepas semejan- bilidad de inducir la enfermedad. No tes representa un clon único, en el que es así, sin embargo. El grupo de Bertodos los microorganismos aislados lín, así como Musa Hassan-King y están estrechamente relacionados en- Greenwood en Gambia, han descutre sí y derivan, presumiblemente, de bierto que las epidemias suelen arranla misma célula ancestral reciente. car de un solo clon. Por tanto, la viruLos investigadores pueden examinar lencia clonal podría desempeñar las cepas y construir el árbol genea- también un papel decisivo. lógico de los diferentes clones. Con la ayuda de Michael Reeves, En un proyecto ambicioso, Mark del CDC, se han estudiado las cepas Acht man, Tom Olyh oek y Bria n A. allí almacenadas procedentes de epiCrowe, de Berlín, se sirvieron de esa demias declaradas en el sur de Asia,
6. UNA BACTERIA VIAJERA perteneciente a la cepa III-1 de los meningococos del serogrupo A ha causado hace poco una pandemia internacional. El patrón y el desarrollo cronológico
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en Africa y en Oriente Medio, en busca de pruebas de virulencia clonal. Se observó una correlación sorprendente. Se empezó por considerar por separado cada epidemia. Del cotejo posterior entre cepas, surgieron conexiones clarísimas. El grupo de Achtman había determinado ya que un clon, el III-1, desencadenó las epidemias que brotaron en China y Nepal a comienzos de los ochenta. Las pautas electroforéticas de las cepas almacenadas en el CDC revelaron que una serie de epidemias manifestadas en China, Nepal, Arabia Saudita y Chad se debían al mismo clon.
E
l clon III-1 apareció en China en los años sesenta. Una segunda y grave epidemia asoló el valle de Katmandú poco después de restablecer las comunicaciones entre Nepal y el Tíbet en 1984. La misma cepa se propagó por el norte de India y el Pakistán, causando nuevas epidemias. Al parecer permaneció inactiva en el sur de Asia hasta el verano de 1987. Fue entonces cuando el clon III-1 viajó con los peregrinos del sur de Asia hasta La Meca. Los epidemiólogos de Arabia Saudita y del CDC que investigaron la epidemia de La Meca confirmaron que se inició entre esos peregrinos, entre quienes se observó el índice más elevado de casos. Concluida la peregrinación, los portadores del III-1 regresaron a sus hogares. Fue su retorno a Estados Unidos lo que motivó nuestra investigación en el aeropuerto Kennedy.
de las epidemias sugieren que los peregrinos transportaron la infección desde Asia —donde se originó— hasta La Meca, y desde allí a los países del cinturón de la meningitis.
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Desgraciadamente, muchos pere- las condiciones precisas para que se mo entre personas sanas, con lo que grinos musulmanes de los países del declare una epidemia siguen sin es- se cortaría su transmisión. cinturón de la meningitis también tar claras, parece que, si la cepa peDe esos y otros nuevos enfoques poeran portadores del clon III-1. No netra en una población cuya inmuni- drían venir los remedios necesarios sorprende, pues, que en 1988 surgie- dad es baja durante la estación seca, para proteger a las poblaciones en ra simultáneamente la epidemia en hay un gran riesgo de epidemia. riesgo. Pero los obstáculos a los que el Chad y en Sudán. Con el tiempo, se enfrenta la creación de nuevas vala epidemia del III-1 se extendió por sí pues, una combinación de fac- cunas son de índole política y econóel Africa Oriental, afectando a Etiotores relacionados con el hués- mica, no menos que científica. El prepía, Kenia y Uganda. Los funciona- ped, el ambiente y el microorganismo supuesto sanitario anual para algunos rios de sanidad pública están preocu- parece responsable de la epidemiolo- países subdesarrollados no llega a los pados ante la posibilidad de que se gía peculiar de esta enfermedad. Pe- 5 dólares por habitante, de modo que declaren también epidemias del III- ro sólo estamos empezando a acotar enfoques creativos para la producción 1 en otros países del cinturón de la y ponderar esas notas características. y la adquisición de vacunas son una meningitis. Hace un año hubo una Entra dentro de lo probable que las necesidad urgente. epidemia de meningitis en Togo, pe- epidemias no sean uniformes y que De momento, lo apremiante es la ro todavía no se ha demostrado si la haya otros mecanismos que expliquen detección precoz de una epidemia inoriginó la cepa III-1. algunos de los rasgos de los brotes de minente. Aunque la vacuna actual no Aunque esta cepa se a respo nsable meningitis, si no todos. Por ejemplo, confiere una inmunidad prolongada, de cientos de miles de casos de me- ¿por qué no produjo la cepa III-1 una puede usarse en campañas de urgenningitis, no parece la única virulen- epidemia en Estados Unidos? El país cia durante un brote epidémico. Se esta. Los análisis clonales de las cepas no ha padecido epidemias serias des- tán ideando métodos para organizar meningocócicas han revelado la in- de los años cuarenta, por lo que ca- campañas de vacunación basadas en tervención de otros clones en epide- bría esperar una inmunidad baja el número de casos de una determimias semejantes en Africa y Asia. Lo frente a la cepa III-1. Si algo no falta nada población. La detección de nueque induce a pensar que la introduc- en Estados Unidos son infecciones vos clones podría servir también de ción de un clon potencialmente epi- respiratorias superiores. Tampoco se sistema de alarma precoz. Jan T. démico en las circunstancias adecua- sabe por qué las infecciones infanti- Poolman ha desarrollado anticuerpos das puede tener consecuencias les por Neisseria proporcionan una monoclonales para la detección de clodevastadoras. Se han propuesto dos protección tan satisfactoria en los paí- nes meningocócicos del serogrupo A. explicaciones de este proceso: o bien ses industrializados y, sin embargo, Ha simplificado las técnicas, lo que los clones epidémicos se propagan al no ejercen el mismo efecto en el con- permite acelerar el seguimiento de azar conforme van asentándose en- tinente africano. Aunque la hipótesis clones. tre la población o bien sobreviven es- del cambio antigénico es bastante La difusión de la cepa III-1 es una capando a la inmunidad de rebaño. atractiva, se requieren aún estudios muestra más del grado de interco A semejanza de las epidemias de gri- a largo plazo en Africa para determi- nexión de la población mundial. Nope, se ha sugerido que las de menin- nar su validez. sotros pudimos eliminar el estado de gitis podrían ser resultado de un Existe la esperanza de que nuevos portador de la cepa III-1 en una escacambio antigénico. Aunque todos los descubrimientos ayuden a reducir la sa fracción de peregrinos estadounimeningococos del serogrupo A com- amenaza de las epidemias menin- denses que acudieron a La Meca. Por partan el mismo polisacárido, cada gocócicas. Las vacunas de que dispo- fortuna, los factores socioeconómicos clon difiere de los demás en otros an- nemos se basan en la cápsula de po- probablemente evitaron que esta cetígenos expuestos en la superficie del lisacáridos que rodea la bacteria y no pa diera lugar a brotes en Estados microorganismo. Una vez debilitada son eficaces en los lactantes vacuna- Unidos y en Europa. No hemos sido la inmunidad frente a los antígenos dos durante campañas rutinarias. La tan afortunados con otras enfermedacompartidos, un nuevo clon con antí- protección que esas vacunas confie- des, entre ellas el sida. La imposición genos de superficie diferentes esca- ren a los niños es de corta duración; de análisis y cuarentenas a los viajeparía a la vigilancia inmunitaria e además, su vacunación durante pe- ros nunca funcionó bien y está claro iniciaría una epidemia. En este caso, ríodos no epidémicos no les protege que tampoco resultará en el futuro. los epidemiólogos que vigilen el des- del siguiente brote. envolvimiento de la enfermedad vePodría resolver ese problema una rán un “cambio antigénico” a medida nueva técnica que consiste en la coBIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA que los nuevos clones van sustituyen- nexión química de los polisacáridos do a los anteriores. capsulares a un vector proteico, creanTHE E PIDEMIOLOGY OF ACUTE B ACTERIAL MENINGITIS IN T ROPICAL AFRICA. B. M. Si los meningococos experimentan do una vacuna conjugada. En e fecto, Greenwood en Bacterial Meningitis. Dien verdad cambios antigénicos, los ci- se ha mostrado bastante eficaz en los rigido por J. D. Williams y J. Burnie. clos de la enfermedad serían conse- niños una vacuna conjugada de poliAcademic Press, 1987. cuencia, por un lado, del tiempo pre- sacárido y proteína similar frente a G LOBAL E PIDEMIOLOGY OF MENINGO ciso para que se produzca la pérdida Hemophilus influenza e, otra bacteria COCCAL DISEASE . Benjamin Schwartz, de inmunidad y, por otro, del tiempo productora de meningitis. La OrganiPatrick S. Moore y Claire V. Broome en medio que tarda un nuevo clon en pe- zación Mundial de la Salud ha promoClinical Microbiology Reviews, vol. 2, netrar en la población. El ambiente vido la investigación para producir y Suplemento, páginas S118-S124; abril de 1989. también contribuiría en ese caso, ya ensayar vacunas conjugadas de este MENINGOCOCCAL M ENINGITIS IN S UB-SAque la introducción del nuevo clon es tipo contra el meningococo del grupo HARIAN AFRICA: A MODEL FOR THE E PIinsuficiente para iniciar una epide- A que empiezan a dar sus frutos. Otra DEMIC P ROCESS. Patrick S. Moore en mia. Si el organismo penetra en la po- característica interesante de estas vaClinical Infectious Diseases, vol. 14, n. o blación durante la estación lluviosa, cunas es su capacidad para reducir el 2, páginas 515-525; febrero de 1992. puede reforzar la inmunidad. Aunque estado de portador del microorganis-
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EPIDEMIAS
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La resistencia contra los antibióticos
Stuart B. Levy
Ciertas infecciones bacterianas resultan ya indemnes ante cualquier antibiótico. El problema de la resistencia pudiera remitir si se tuviera en cuenta que las medicinas afectan por igual a las bacterias “buenas” y a las “malas”
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n 1997 sucedió algo que los hospitalarias, ha dado un paso en dimédicos hace tiempo que te- rección a su transformación en asesimían. En los casos de tres pa- no imparable. cientes geográficamente distantes, La preocupante amenaza de Stauna bacteria a menudo letal, Sta - phylococcus aureus es el último epi phylococcus aureus , se vio poco afec- sodio de una pesadilla sanitaria intada por un antídoto en el que hasta ternacional: el aumento de las ahora se podía confiar: la vancomici- resistencias bacterianas contra muna, un antibiótico. Afortunadamente, chos antibióticos que hasta ahora conen esos pacientes el microorganismo trolaban las infecciones bacterianas. sí era sensible a otros fármacos y se Desde los años cuarenta, cuando se logró su erradicación. Pero la apari- empezó a disponer de ellos, se ha veción de S. aureus que no sean suscep- nerado su carácter de fármacos milatibles de un tratamiento óptimo con grosos: proyectiles mágicos capaces vancomicina presagia problemas. de eliminar las bacterias sin dañar en Existen en todo el mundo muchas exceso a las células de los pacientes cepas de S. aureus resistentes frente tratados. Cada nueva década ha traía cualquier antibiótico menos frente do un aumento de la frecuencia de a vancomicina. La aparición de for- bacterias que plantan cara no sólo a mas insensibles a la vancomicina sig- uno sino a varios antibióticos y cuyo nifica que se está abriendo el camino control resulta extremadamente coma variantes que no se podrán tratar plicado. con ninguno de los antibióticos cono Aún más: existen cepas de al menos cidos. S. aureus , uno de los principa- tres especies bacterianas ( Enterococles agentes etiológicos de infecciones cus faecalis, Mycobacterium tubercu-
losis y Pseudomonas aeruginosa ) capaces de producir enfermedades potencialmente letales, que escapan ya a la acción de todos los antibióticos del arsenal del que dispone el clínico, un lote de más de cien fármacos. En parte debido a este aumento de las resistencias frente a los antibióticos, los índices de mortalidad de algunas enfermedades contagiosas (como la tuberculosis) han empezado a aumentar de nuevo tras haber entrado en retroceso en los países industrializados.
¿C
ómo se ha llegado a situación tan alarmante con tendencia a agravarse? Varios procesos interrelacionados son los responsables. Su análisis descubre una serie de actuaciones encaminadas a revertir la tendencia si individuos, empresas y gobiernos de todo el mundo ponen interés en ejecutarlas. Un componente de la solución es la aceptación de que las bacterias son
Staphylococcus aureus
Acinetobacter
Enterococcus faecalis
Neisseria gonorrhoeae
Causa septicemia, infección de heridas y neumonía; en algunos hospitales más del sesenta por ciento de las cepas son resistentes a meticilina; algunas amenazan con presentar resistencia a todos los antibióticos (H/C; 1950)
Causa septicemia en pacientes con afectación del sistema inmunitario (H; 1990)
Causa septicemia e infecciones del tracto urinario y de heridas en pacientes con el sistema inmunitario resentido; no existe tratamiento para ciertas cepas polirresistentes (H; 1980)
Causa gonorrea; la presencia de resistencia a varios fármacos limita el tratamiento esencialmente a cefalosporinas (C; 1970)
Haemophilus influenzae
Causa neumonía, otitis y meningitis, sobre todo en niños; se pueden prevenir mediante vacunas (C; 1970)
una parte natural y necesaria de la vida. Las bacterias, seres unicelulares microscópicos, abundan en las superficies inanimadas y en las partes del cuerpo en contacto con el exterio r, la piel y las mucosas, como la que tapiza el tracto digestivo. La mayoría viven sin producir perjuicio. De hecho, a menudo nos protegen de la enfermedad porque compiten con las bacterias patógenas —una minoría de especies que se multiplican de forma agresiva (en términos de millones de individuos) y dañan los tejidos o producen enfermedad por otros mecanismos— y limitan su proliferación. Estos competidores benignos son importantes aliados en la lucha contra los patógenos resistentes a antibióticos. Los antibióticos, si bien necesarios para el control de las infecciones bacterianas, pueden tener efectos indeseables sobre la ecología microbiana. Pueden producir cambios duraderos en el tipo de bacterias y las proporciones de éstas, así como en la mezcla de tipos resistentes y sensibles a antibióticos. Estas modificaciones operan no sólo en el individuo sometido a tratamiento, sino también en el ambiente y en la sociedad en general. Los antibióticos son un recurso al que se debería acudir sólo cuando fueran realmente necesarios. Se evitaría así su administración en infecciones víricas, sobre las que carecen de efectos.
En la pérdida de la sensibilidad a un antibiótico intervienen varios factores. Las dos fuerzas principales son la prevalencia de genes de resistencia (que determinan proteínas que protegen a las bacterias de los efectos de los fármacos) y la difusión del uso de antibióticos. Si la flora bacteriana de una comunidad carece de genes que confieran resistencia contra un antibiótico, éste podrá eliminar con éxito toda infección, cualquiera que sea la especie que la ha producido. Pero si en la flora existen genes de resistencia y la comunidad hace un uso persistente del fármaco, las bacterias que escapen a la erradicación por ese fármaco harán acto de presencia y proliferarán. Los patógenos resistentes a los antibióticos no son más virulentos que los sensibles: se requiere idéntico número de unos y otros para produ cir la enfermedad. Pero resulta más difícil destruir a los resistentes. Si la insensibilidad frente al antibiótico es muy leve, a menudo basta con aumentar la dosis, pero si se trata de bacterias muy resistentes, habrá que recurrir a otras terapias.
P
ara comprender los mecanismos por los que los genes capacitan a las bacterias para resistir el ataque de un antibiótico, puede ser útil conocer la naturaleza de los antibióticos y los daños que ocasionan en estos mi-
1. ESTA GALERIA DE BACTERIAS muestra algunos tip os que presentan resistencia a varios antibióticos; el tratamiento de tales bacterias es difícil y caro. Ciertas cepas de las especies descritas en rojo no responden a ningún antibióti co y causan infecciones incurables. Algunas bacterias producen infección sobre todo en los hospitales (H) o en la comunidad (C), otras
Mycobacterium tuberculosis
Causa tuberculosis; no existe tratamiento para ciertas cepas polirresistentes (H/C; 1970)
Escherichia coli
croorganismos. En sentido estricto, se definen como sustancias naturales (esto es, producidas por organismos) que inhiben el crecimiento o la proliferación de las bacterias o que, directamente, las matan. En la práctica, se alteran químicamente muchos antibióticos comerciales para mejorar su potencia o ampliar el espectro de las especies a las que afectan. En lo sucesivo, el término servirá para designar también medicamentos sintéticos, como las quinolonas o las sulfonamidas, que técnicamente pertenecen al más amplio grupo de los antimicrobianos. Con independencia de su actividad específica, los antibióticos inhiben el crecimiento bacteriano y dan la oportunidad al sistema inmunitario de destruir los gérmenes que quedan. Penetran en las bacterias y frenan su proliferación al interferir en la producción de componentes necesarios para la formación de nuevas bacterias. La tetraciclina, por ejemplo, se une a los ribosomas (estructuras internas encargadas de la síntesis de proteínas) y se deja a la bacteria sin posibilidad de fabricar proteínas. La penicilina y la vancomicina impiden la síntesis de la pared celular bacteriana. Alguno s genes de resistencia preservan a los gérmenes de la destrucción mediada por los antibióticos gracias a la inducción de la síntesis de enzimas. Estas moléculas degradan o
en ambos medios. El número que cierra el paréntesis corresponde a la década en que la resistencia antibiótica de cada especie en concreto se convirtió en un problema serio en el manejo de los pacientes. Las bacterias, de dimensiones microscópicas, se ven muy aumentadas de tamaño y coloreadas de forma artificial.
Pseudomonas aeruginosa
Causa infecciones del tracto urinario, septicemia, diarrea Causa septicemia e insuficiencia renal aguda; y neumonía, sobre todo en algunas cepas productoras pacientes afectados de fibrosis quística o con el sistema de infecciones urinarias presentan resistencia a varios inmunitario debilitado; antibióticos (H/C; 1960) no existe tratamiento para ciertas cepas polirresistentes (H/C; 1960)
Shigella dysenteriae
Causa disentería (diarrea hemorrágica); se han descrito epidemias por cepas resistentes y algunas sólo se pueden tratar con fluoroquinolonas, caras y no disponibles, con frecuencia, en los países en desarrollo (C; 1960)
Streptococcus pneumoniae
Causa septicemia, infección del oído medio, neumonía y meningitis (C; 1970)
2. LAS BACTERIAS RESISTENTES A ANTIBIOTICOS portan genes específicos. Unos dirigirán la síntesis de bombas de “flujo hacia fuera” que expulsen al antibiótico del interior de la célula (a), otros darán lugar a enzimas que degraden el antibiótico (b) o que alteren —o inactiven— químicamente los fármacos (c). Algunos genes de resistencia se encuentran en el cromosoma bacteriano o en los plásmidos, anillos de ADN. De estos genes, unos se heredan, otros aparecen por mu taciones aleatorias del ADN bacteriano y aún otros provienen de otras bacterias.
GENES DE RESISTENCIA AL ANTIBIOTICO ENZIMA DEGRADADORA DEL ANTIBIOTICO
BOMBA DE EXPULSION DEL ANTIBIOTICO a
b
modifican el fármaco, que queda así inactivo. Cabe también que el gen altere o elimine las moléculas a las que se une el antibiótico; tras estos cambios, la diana bacteriana del antibiótico desaparece. Es factible, incluso, que se eliminen las vías de entrada del fármaco o que, lo que resulta más eficaz, se sinteticen bombas que expulsen el antibiótico al exterior, antes de que tenga tiempo de encontrar su diana intracelular. Las bacterias disponen de varios mecanismos por los que adquieren genes de resistencia. Muchas heredan los genes de sus predecesores. Otras veces son mutaciones genéticas, muy frecuentes en bacterias, las que producirán de forma espontánea un gen de resistencia o perfeccionarán uno existente. No en pocas ocasiones reciben los genes de resistencia de otras bacterias vecinas. De hecho, el intercambio de genes está tan difundido en el mundo bacteriano, que podríamos considerarlo un gigantesco organismo multicelular, único, en el que las células intercambiasen con facilidad su material genético.
L
as bacterias han desarrollado diferentes mecanismos para compartir sus características de resistencia. Es común que los genes de resistencia se integren en plásmidos, minúsculos anillos de ADN que permiten a las bacterias superar los contratiempos que les depara el medio. Los genes también pueden estar situados en el cromosoma, la gran molécula de ADN que almacena la información necesaria para la reproducción y el mantenimiento de rutina de la bacteria. A menudo una bacteria transfiere sus características de resistencia a otras mediante la donación de un plásmido. Los virus movilizan, a su vez, genes de resistencia en las ocasiones en que extraen un gen de una bacteria y lo inyectan en otra. Por último, cuando una bacteria muere, libera su contenido al medio externo y otra bacteria cualquiera puede apropiarse de algún gen liberado. En las dos últimas circunstancias, el gen sólo estará en condiciones de perdurar y proporcionar protección frente a un antibiótico si se integra de
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forma estable en un plásmido ANTIBIOTICO o en el cromosoma. Esta integración es frecuente, porque c PLASMIDO los genes de resistencia acostumbran ir al lado de transpoANTIBIOTICO sones, prestos a saltar a otras moléculas de ADN. Una mala pasada del destino para los seENZIMA res humanos, si se tiene en MODIFICADORA CELULA ANTIBIOTICO cuenta que muchas bacterias DEL ANTIBIOTICO BACTERIANA cuentan con transposones especializados llamados integroCROMOSOMA nes, que tienen gran propensión a cazar nuevos genes. Estos integrones pueden contener varios genes de resistencia, que la proliferación de las otras. Cuando quizá reciba luego otra bacteria, como un grupo de bacterias se enfrenta a si de un tráfico de armamento contra un antibiótico, las más resistentes antibióticos se tratara. desplazan sin remisión al resto. Muchas bacterias portaban genes de La promoción de la resistencia en resistencia antes de que se comercia- patógenos conocidos no es la única aclizaran los antibióticos. Desconocemos tividad negativa de los antibióticos. los procesos implicados en la aparición Cuando un medicamento ataca a las de estos genes y las razones por las bacterias que producen la enfermeque se han conservado. Un argumen- dad, también afecta a las bacterias to lógico se basa en que, en un princi- benignas, espectadoras inocentes. Se pio, se habrían elaborado antibióticos eliminan bacterias espectadoras sennaturales en virtud de mutaciones ge- sibles cuya presencia podría haber linéticas casuales. Los productos que mitado la expansión de las patógenas consiguieron eliminar a los competi- y a la vez se estimula el crecimiento dores capacitaron a sus productores de bacterias espectadoras resistentes. para sobrevivir y proliferar, siempre La propagación de estas bacterias rey cuando hubieran tenido la suerte de sistentes no patógenas incrementa los disponer de genes que los protegieran focos de resistencia en el conjunto de de sus propias armas químicas. Más la población bacteriana y aumenta la tarde, otras especies recibieron estos probabilidad de que bacterias patógegenes protectores y algunas de ellas nas puedan presentar dichos rasgos. resultaron ser patógenas. Aún más: a veces una población cre Al margen de cómo aparezcan hoy ciente de bacterias espectadoras puelos genes de resistencia, los antibióti- de llegar a transformarse en produccos comerciales pueden seleccionar ce- tora de enfermedad. pas resistentes a esos antibióticos; es El uso generalizado de cefalosporidecir, pueden estimular su superviven- nas, por ejemplo, ha estimulado el cia y su propagación. Así, al estimular crecimiento de una bacteria intestiel crecimiento de patógenos resisten- nal, E. faeca lis , que presenta resistes, un antibiótico puede, en realidad, tencia natural a estos fármacos. En contribuir a su propia ruina. la mayoría de las personas, el sisteEl proceso de selección es bastante ma inmunitario controla el crecimiendirecto. Cuando un antibiótico ataca to de E. faecalis , incluidas sus cepas a un grupo de bacterias, destruye a polirresistentes; no se produce, pues, las que son muy sensibles. Pero las enfermedad. Pero en pacientes hospicélulas que presentaban resistencia talizados que presentan una inmunidesde el principio o que la han de- dad resentida, E. faecalis puede disesarrollado luego (mediante mutación minarse y llegar a las válvulas o intercambio genético) pueden sobre- cardíacas y a otros órganos y provo vivir, sob re todo si se admi nistran car una afección sistémica mortal. cantidades insuficientes de medica Además la administración de vanmento. La reducción de la competen- comicina a lo largo de los años ha cia por bacterias susceptibles facilita transformado a esta bacteria en un
TEMAS 18
DONANTE DEL PLASMIDO
PLASMIDO
GEN DE RESISTENCIA a
c TRANSFERENCIA DE ADN LIBRE
GEN DE RESISTENCIA
TRANSFERENCIA POR PLASMIDO
3. LAS BACTERIAS ADQUIEREN LOS GENES de resistencia por tres mecanismos principales. A menudo, reciben de una célula donante plásmidos enteros que contienen uno o más genes de este tipo (a). En otras ocasiones, un virus toma un gen de resistencia de una bacteria y lo inyecta en otra célula bacteriana distinta (b). Por último, las bacterias a veces hurgan en los restos de ADN de las células muertas del medio en busca de fragmentos que contengan genes (c). Los genes obtenidos de las células muertas o inyectados por virus sólo persisten en su nuevo huésped si se integran de forma estable en el cromosoma de la bacteria receptora o en un plásmido.
El gen se integra en un plásmido o en el cromosoma
con propósitos ajenos a la medicina) incrementa los niveVIRUS les de bacterias resistentes b BACTERIA en personas y otros organisTRANSFEMUERTA RENCIA mos que no reciben el trataPOR VIRUS miento; entre ellos debe contarse a quienes vivan en las GEN DE BACTERIA proximidades de estos epiRESISTENCIA RECEPTORA centros de consumo elevado DE GENES o siquiera pasen por ellos. BACTERIA DE RESISTENCIA INFECTADA Puesto que antibióticos y POR VIRUS otros antimicrobianos, así los fungicidas, afectan las clases de bacterias del entorno y del peligroso reservorio de resistencia a individuo sujeto a tratamiento, se les este antibiótico. Recuérdese que al- denomina fármacos societarios. Los gunas cepas del patógeno S. aureus fármacos anticáncer, por contra, afecpresentan polirresistencia y sólo res- tan sólo a las personas que toman la ponden a vancomicina. E. faecalis es medicina. ya tan común, que los expertos en sa A mayor escala, la resistencia conlud pública temen que pronto traspa- tra antibióticos que aparece en un luse su alta resistencia a vancomicina gar puede propagarse hasta puntos a esas cepas de S. aureus y las trans- remotos. La intensificación de los viaforme en bacterias para las que no jes internacionales ha supuesto la imexista tratamiento. portación en Estados Unidos de tuEste efecto de colaboración ha fa- berculosis polirresistentes. Está vorecido la aparición de cepas polirre- documentada también la migración sistentes de Acinetobacter y de Xan- de una cepa polirresistente de Strepthomonas , productoras de sepsis tococcus pneumoniae desde España potencialmente letales en pacientes hasta Gran Bretaña, Estados Unidos, hospitalizados. Hace sólo cinco años, Sudáfrica y otros países. Esta bactenadie había oído hablar de estos mi- ria, también conocida como pneumocroorganismos antes inocuos. coco, produce neumonía, meningitis Ya sab emo s que los ant ibi óti cos y otras enfermedades. afectan tanto a las bacterias resistentes como a las sensibles, lo mismo en ara quienes entienden que la administración de antibióticos induel individuo objeto de tratamiento que en el ambiente. Cuando en un pacien- ce una selección basada en la resiste en tratamiento proliferan bacterias tencia no debe constituir una resistentes, estos microorganismos, a sorpresa que la comunidad insemejanza de otras bacterias, se di- ternacional se enfrente a una seminan por los rincones y en nuevos importante crisis de salud púhuéspedes. Se ha demostrado que si blica. El uso (y abuso) de los a nun miembro de una familia utiliza de tibióticos se ha disparado desde forma crónica un antibiótico para la aparición de las primeras combatir el acné, la concentración de ver siones com erciales y est os bacterias resistentes al tratamiento medicamentos encuentran, en en la piel aumenta para todos los la actualidad, muchas aplicaciomiembros de la familia. De forma si- nes no médicas. milar, un empleo muy elevado de anResulta sorprendente que tibióticos en hospitales, guarderías y muchos médicos satisfagan la granjas (donde con frecuencia se ad- petición de antibióticos de paministran fármacos a los animales cientes desinformados en lo que
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se refiere al tratamiento de resfriados y otras infecciones víricas que los antibióticos no pueden curar. Se ha estimado que alrededor de cincuenta millones de prescripciones anuales (de un total de ciento cincuenta millones) son innecesarias. En un seminario que yo mismo dirigí, más del ochenta por ciento de los médicos presentes admitieron haber recetado antibióticos a petición del paciente y en contra de su propia opinión. En el mundo industrializado, sólo se puede acceder a la mayoría de los antibióticos mediante prescripción médica, pero esta restricción no garantiza un empleo correcto. Con frecuencia los pacientes no terminan el tratamiento y almacenan las dosis sobrantes para automedicarse, o medicar a familiares y amigos, en cantidades menores a las terapéuticas. En ambas circunstancias, la incorrecta dosificación no será capaz de eliminar por completo al agente infeccioso y estimulará el crecimiento de las cepas más resistentes, que luego podrán producir trastornos de difícil tratamiento.
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n los países en vías de desarrollo existe un control aún menor sobre el empleo de los antibióticos. Se pueden comprar sin prescripción médica muchos de los fármaco s a la venta en los países industrializados. Por desgracia, cuando aparecen problemas clínicos de resistencia en estos
4. DISEMINACION de la resistencia bacteriana. Procede sin dificultad y puede llegar muy lejos. En un ejemplo, los investigadores siguieron la pista de una cepa de Streptococcusp neumoniae desde España hasta Portugal, Francia, Polonia, Gran Bretaña, Sudáfrica, EE.UU. y México.
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países, que normalmente no tienen acceso a medicamentos caros, pueden faltar las alternativas terapéuticas. Los mismos medicamentos que se prescriben para terapia humana encuentran amplia aplicación en la ganadería y la agricultura. Más del cuarenta por ciento de los antibióticos producidos en los Estados Unidos son destinados a animales. Una parte se emplea en la prevención de infecciones, pero la parte del león se mezcla con el pienso para estimular el crecimiento. En esta última aplicación, se usan durante semanas o meses cantidades demasiado pequeñas como para combatir la infección. Nadie está muy seguro de cómo estos fármacos pueden estimular el crecimiento. Lo que sí está claro es que la exposición prolongada a dosis bajas es la fórmula perfecta de seleccionar una cantidad creciente de bacterias resistentes en
los animales tratados, que luego pasarán a los cuidadores y, más ampliamente, a los que preparen o consuman la carne sin cocinar. En agricultura los antibióticos se aplican en forma de aerosoles en hectáreas de árboles frutales para controlar o prevenir infecciones bacterianas. Las concentraciones elevadas pueden matar a todas las bacterias en el momento de su administración, pero los restos de los antibióticos pueden estimular el crecimiento de bacterias resistentes que luego colonicen la fruta durante su conservación y transporte. Los aerosoles tampoco afectan de forma exclusiva a los árboles diana. Pueden salvar distancias considerables y alcanzar otros árboles y plantas comestibles en cantidades demasiado diluidas para hacer frente a infecciones activas, pero todavía con actividad suficiente para eliminar bacterias sensibles y favorecer así a las versiones resistentes. De nuevo, las bacterias llegarán al hombre a través de la cadena trófica y pueden colonizar el tracto digestivo una vez digerido el alimento.
civas, pero podrían serlo si bacterias productoras de enfermedad contaminasen por azar los alimentos. El empleo extensivo a escala mundial de antibióticos en medicina, ganadería y agricultura produce la selección de cepas de bacterias resistentes a esos fármacos. ¿Cabe deducir que hay que abstenerse de utilizar antibióticos y así detener el avance de bacterias para las que no existiría tratamiento? Ciertamente no. Pero si se quiere que estos fármacos conserven su eficacia contra los patógenos, se deberá hacer un uso más responsable. La sociedad puede aceptar un aumento de la proporción de bacterias resistentes cuando sea necesario tratar una enfermedad, pero este mismo aumento es inaceptable si el recurso a los antibióticos es prescindible. Desde ahora mismo se pueden tomar medidas correctoras. De entrada, se debería ayudar a ganaderos y agricultores a encontrar alternativas baratas y útiles para la estimulación del crecimiento del ganado y la protección de los árboles frutales. La me jora de las medidas higi énicas, por a cantidad de bacterias resisten- ejemplo, podría ser de gran ayuda en tes que el hombre adquiere a tra- la estimulación del desarrollo del ga vés de su alimentación no es desde- nado. ñable. Denis E. Corpet, del Instituto Se pueden lavar las frutas y verduANTIBIOTICO Nacional de Investigación Agrícola de ras crudas para eliminar tanto los Toulouse, demostró en una serie de restos de antibióticos como las bacte voluntarios que siguieron una dieta rias resistentes. Los pacientes debecon alimentos sin bacterias una re- rían completar de forma correcta el ducción a la milésima parte de la can- tratamiento (para garantizar la elia tidad de bacterias resistentes en las minación de todas las bacterias patóheces. Este dato indica que cuando co- genas) y no deberían conservar las BACTERIA memos alimentos crudos o deficiente- pastillas restantes para uso posterior. SENSIBLE mente cocinados, ingerimos cepas de También deberían abstenerse de soA ANTIBIOTICOS bacterias resistentes. Lo más frecuen- licitar antibióticos para resfriados y te es que estas bacterias no sean no- otras infecciones víricas y deberían tomar en consideración tratamientos BACTERIA no antibióticos para ciertas afeccioPARCIALMENTE nes menores, como el acné. Se pueden b INSENSIBLE utilizar antibióticos tópicos para heridas pequeñas, pero uno se lo debeBACTERIAS ría pensar dos veces antes de utilizar c SUPERVIVIENTES
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d e BACTERIAS MUERTAS
BACTERIA CON RESISTENCIA INCREMENTADA
BACTERIAS SUSCEPTIBLES DEL MEDIO lociones para manos y otros productos que ahora incluyen a b c d agentes antibacterianos en su composición. Nuevos descubrimientos de laboratorio apuntan que ciertos productos químicos colaboran en la selección de bacterias resistentes contra preparados antibacterianos y antibióticos. POBLACION Los médicos, por su parte, RESISTENTE CESA pueden tomar algunas mediPOBLACION das inmediatas para minimi- LA ADMINISTRACION SUSCEPTIBLE CELULAS MUERTAS DE ANTIBIOTICOS zar las resistencias derivadas del empleo necesario de antibióticos. Cuando sea posible, 5. LA POBLACION de bacterias resistentes sólo desaparece de forma natural si en el medio hay bacterias susceptibles. Una vez cesa la administración de antibiótico (a), las bacterias resistentes se debe intentar identificar pueden persistir cierto tiempo. Las bacterias sensibles de la vecindad pueden recolonizar al el patógeno causante antes individuo (b). En ausencia de antibiótico, los microorganismos susceptibles disfrutan de una de iniciar el tratamiento. Se ligera ventaja de supervivencia porque no tienen que gastar energía en el mantenimiento de los podrá de esta manera pres- genes de resistencia. Tras un tiempo, puede que eliminen por competencia a todas las bacterias cribir un medicamento espe- resistentes (c y d). Por este motivo la protección de las bacterias susceptibles debe ser una priocífico en lugar de tener que ridad de salud pública. escoger uno de amplio espectro. Lavarse las manos es una precaución principal y obvia que milares a los ya existentes; es fácil un antibiótico, la fracción de bactea menudo se descuida. que se tengan que enfrentar a bacte- rias resistentes en el individuo trataPara evitar la diseminación de in- rias que dispongan de defensas con- do y, potencialmente, en otros, fecciones resistentes a varios fárma- tra ellos. aumenta. Las cepas resistentes percos entre los pacientes hospitalizados, Partiendo de estas premisas, se tra- duran cierto tiempo, a menudo semase ubica a los pacientes afectados en baja en estrategias que puedan dar nas, desde que se deja de administra r habitaciones separadas, donde les nueva vida a los antibióticos existen- el fármaco. atienden sanitarios y visitantes pro- tes. Muchas bacterias escapan a la acDesaparecen las cepas resistentes, vis tos de gua nte s y bat a. Deb erí a ción de la penicilina y de fármacos re- sobre todo, cuando compiten con vermantenerse esta práctica. lacionados mediante la activación de siones susceptibles que persisten, o Antibióticos nuevos posibilitarían una enzima, la penicilinasa, que de- se incorporan a la persona tratada opciones adicionales de tratamiento. grada estos compuestos. Ya se dispo- cuando finaliza el uso del antibiótiEn la década de los ochenta, los labo- ne en las farmacias de un antídoto co. En ausencia de antibiótico, las ceratorios farmacéuticos, convencidos que contiene un inhibidor de penici- pas susceptibles tienen una ligera de que las enfermedades infecciosas linasa que impide la destrucción de ventaja de sobrevivir porque las bacestaban prácticamente controladas, la penicilina y permite que el antibió- terias resistentes dedican parte de descuidaron la búsqueda de nuevos tico actúe con normalidad. En una de la valiosa energía necesaria para la antibióticos. Antes, cuando un fárma- las estrategias en estudio, mi labora- reproducción al mantenimiento de co del arsenal antibiótico se revelaba torio de la Universidad de Tufts tra- características de resistencia a antiineficaz, otro solía demostrar activi- baja en el desarrollo de un compues- bióticos. En última instancia, los midad (al menos en los países industria- to que bloquea una bomba microbiana croorganismos sensibles salen venlizados, donde hay un gran abasteci- encargada de expulsar la tetraciclina cedores, siempre y cuando estén miento). Toda vez que este feliz fuera de la célula. Una vez inactiva- presentes y si no son atacados por estado de las cosas ha llegado a su fin, da la bomba, la tetraciclina penetra más antibiótico antes de que puedan los investigadores vuelven la mirada en las células. prevalecer. en pos de nuevos fármacos. Pero son Para revertir el problema de la reLa corrección del problema de la repocos los que se hallan en disposición sistencia bacteriana se necesita la co- sistencia precisa, por tanto, de un mede superar en poco tiempo las trabas laboración de las instituciones, de los jor manejo de los antibióticos y de la técnicas y reguladoras que organizan médicos, de los granjeros y de otros restitución de la flora bacteriana sensu acceso al mercado. Además, los que que permitan abordar los efectos de sible a esos fármacos. De eliminarse tienen mayores probabilidades de los antibióticos desde nuevos puntos todos los reservorios de bacterias senconseguirlo son estructuralmente si- de vista. Cada vez que se administra sibles, las formas resistentes se ve-
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POBLACION MUY RESISTENTE
6. EL EMPLEO DE ANTIBIOTICOS SELECCIONA, esto es, estimula la evolución y el crecimiento de bacterias insensibles a ellos. Cuando las bacterias son expuestas a un antibiótico ( a), las sensibles al fármaco mueren ( b). Pero si la cantidad de antibiótico administrada es demasiado pequeña como para destruir hasta la última de ellas, las que muestran cierta insensibi lidad sobreviven y crecen ( c). Conforme prosigue el tratamiento, algunas supervivien tes adquirirán verosímilmente una resistencia incluso mayor ( d ), ya sea por una mutación genética que produzca una nueva característica de resistencia o por intercambio de genes con alguna bacteria recién llegada. Las células resistentes eludirán el efecto del fármaco con mayor éxito ( e) y llegará un momento en que predominen sobre las otras ( f y g).
a
ANTIBIOTICO
MEMBRANA BACTERIANA EXTERNA
b
BLOQUEANTE DE LA BOMBA
BOMBA DE EXPULSION DEL ANTIBIOTICO
PROTEINA BACTERIANA EN FORMACION
EL FARMACO BLOQUEA LA SINTESIS DE PROTEINAS
RIBOSOMA
7. UNA ESTRATEGIA FARMACEUTICA para vencer las resistencias se funda en el descubrimiento de que algunas bacterias escapan a la acción de ciertos antibióticos, como la tetraciclina, bombeándolos fuera de la célula (a). Para combatir esta artimaña, los investigadores de la Universidad de
Tufts, dirigidos por el autor del artículo, se proponen diseñar compuestos que bloqueen las bombas (b) y permitan al antibiótico funcionar. La tetraciclina es un fármaco que interacciona con los ribosomas e interfiere en su producción de proteínas.
rían libres en la competencia por la supervivencia y persistirían de forma indefinida.
En otras palabras, habría que fiEs hora de que se acepte a las bac jar un “um bra l ant ibi óti co” : un ni- terias como componentes normales de vel de uso de ant ibióticos capa z de nuestro mundo, generalmente benecorregir las infecciones en un hospi- ficiosos, para que no se persiga su elin un mundo ideal, las autorida- tal o una comunidad, pero inferior minación, excepto en los casos en que des de salud pública conocerían al nivel que estimulara la propaga- producen enfermedad. Para revertir el grado de extensión de las resisten- ción de cepas resistentes o la elimi- la resistencia, se necesita una nueva cias a antibióticos en las bacterias pa- nación de un gran número de mi- conciencia de las consecuencias que tógenas y en las benignas de la comu- croorganismos sensibles que com- tiene el uso de antibióticos, una persnidad. A la hora de tratar un patógeno pitieran con los resistentes. Nos ase- pectiva que no sólo se refiere al traespecífico, los médicos preferirían un guraríamos de que la flora microbia- tamiento de las enfermedades bacteantibiótico con poca probabilidad de na original de una persona se recu- rianas sino también a la preservación encontrarse con resistencia por algu- perase con rapidez por bacterias de las comunidades microbianas a na bacteria en la comunidad. Los mé- sensibles de las proximidades una largo plazo, para que siempre existan dicos administrarían una cantidad de vez cesa ra el trat amie nto si éste se bacterias sensibles a los antibióticos antibiótico suficiente para eliminar de mantuviera por debajo del umbral. en disposición de desplazar por comforma completa la infección, pero no El problema reside en que nadie co- petencia a las cepas resistentes. Conprolongarían la terapia tanto como pa- noce por ahora cuál es ese umbral; sideraciones similares deberían inra acabar con las bacterias acompa- en muchos hospitales y muchas co- fluir en el empleo de fármacos para ñantes del cuerpo. munidades se carece de información combatir parásitos, hongos y virus. Debería tenerse también en cuenta sobre la naturaleza de las poblacio- Ahora que el consumo de estas mediel número de individuos adicionales nes microbianas. cinas ha empezado a crecer, se han que hayan recibido el mismo trataEl control de la resistencia a anti- disparado las preocupantes resistenmiento. Si se administra el antibióti- bióticos a escala internacional exige cias de estos microorganismos. co a muchos pacientes en una planta la cooperación entre países y la conde un hospital, la alta densidad de su certación de esfuerzos para educar a empleo favorecerá la selección de ce- la población sobre la resistencia a anpas bacterianas resistentes a ese fár- tibióticos y el impacto de un uso inBIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA maco. El efecto ecológico en la planta apropiado de los fármacos. Como priTHE ANTIBIOTIC PARADOX: HOW MIRACLE sería más extenso que si se repartie- mer paso en esta dirección, varios DRUGS ARE DESTROYING THE M IRACLE. ra la misma dosis de antibiótico entre grupos intentan seguir la huella de la S. B. Levy. Plenum Publishers, 1992. unas pocas personas. Si los médicos emergencia de cepas de bacterias reDRUG RESISTANCE: THE NEW APOCALYPSE . consideraran los efectos más allá de sistentes. Así, la Alianza para el Uso Número especial de Trends in Microorganismology, vol. 2, n. o 10, pág. 341-425, sus pacientes individuales, podrían Prudente de los Antibióticos, con seoctubre 1994. prescribir antibióticos distintos a pa- de en Boston, que registra desde 1981 ANTIBIOTIC RESISTANCE: ORIGINS , EVOLUcientes diferentes o en plantas dife- la aparición de tales cepas en todo el TION, S ELECTION AND S PREAD. Dirigido rentes. Así se minimizaría la fuerza mundo. Este grupo comparte informapor D. J. Chadwick y J. Goode. John de selección en favor de la resistencia ción con miembros de más de novenWiley & Sons, 1997. a una medicación única. ta países.
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La enfermedad de Lyme
Gail S. Habicht, Gregory Beck y Jorge L. Benach
Una bacteria, transmitida a los seres humanos por la picadura de un ácaro, provoca un síndrome artrítico grave que podría estar mediado por la interleucina-1, uno de los reguladores del sistema inmunitario
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a enfermedad de Lyme es una ran toda la vida, unidos a un debili- frecuencia de la enfermedad era, en dolencia del verano. Se trata tamiento físico; no era, pues, de ex- los niños, 10.000 veces superior a la de una enfermedad bacteria- trañar la preocupación de las madres. normal: uno de cada 10, frente a la na, transmitida por la picadura de Sin embargo, lo que alarmó a los incidencia esperada de uno de cada una garrapata y que suele contraer- miembros del Departamento de Sani- 100.000. Era evidente que no se trase sobre todo en los meses de junio a dad fue que al parecer no se trataba taba de una forma ordinaria de artriseptiembre, cuando jóvenes y adultos de casos aislados; según las comuni- tis reumatoide, pero tampoco abunpasan el tiempo al aire libre y cami- cantes, en la ciudad de Lyme se ha- daban las pistas que pudieran guiar nan con las piernas desnudas por bos- bía diagnosticado recientemente ar- a Steere en su investigación. A pesar ques y praderas. tritis reumatoide a gran número de de ello, realizó varios hallazgos imSe está extendiendo con gran rapi- adultos y niños. Las autoridades sa- portantes. dez y, en la actualidad, es la enferme - nitarias juzgaron que el caso no se re El primero: la enfermedad no paredad transmitida por garrapatas que ducía a un problema local y que qui- cía ser especialmente contagiosa, ya se diagnostica con mayor frecuencia zá se tratara de algo muy serio: una que los miembros de una misma faen Occidente y tal vez en to do el mun- toxina ambiental o el inicio de una milia la contraían en años diferentes. do. En 1975 se registraron 59 casos epidemia, tal vez. Otro: todos los casos, independienteen Connecticut, y en 1985 la cifra haSe pusieron en contacto con Allen mente del año en que se produ jeron, bía ascendido a 863. Más aún, la en- C. Steere, a la sazón becario pos- presentaban los primeros síntomas fermedad de Lyme afecta ya a tres re- doctoral que trabajaba en reumatolo- durante los meses de verano, de junio giones norteamericanas: el nordeste gía en la Facultad de Medicina de la a septiembre. Y el tercero: el 25 por (en las zonas más costeras), la zona Universidad de Yale. Acababa de ciento de los pacientes entrevistados norte del medio oeste (Minnesota y completar un período de formación y recordaba haber sufrido un extraño Wisconsin) y el oeste (algunas partes prácticas en el servicio de epidemio- exantema cutáneo una o varias semade California, Oregón, Utah y Ne- logía del Centro Norteamericano de nas antes de la aparición de los sín vada). La enfermedad se encuentra Control de Enfermedades, de Atlan- tomas similares a los de la artritis. también por toda Europa y ha sido ta. Intrigado por ese extraño brote de Las descripciones de los exantemas diagnosticada en Australia, Rusia, artritis, accedió a hacerse cargo de guardaban un notable parecido; se China, Japón y Africa. una investigación epidemiológica. habían iniciado como una pápula roDado que sus síntomas pueden ser Steere y sus colaboradores descu- ja, un pequeño bulto, que grad ualgraves, desde un fuerte dolor de ca- brieron que la enfermedad afectaba a mente se iba expandiendo hasta forbeza hasta alteraciones neurológicas tres ciudades del este de Connecticut, mar una roncha de unos 10 a 50 y manifestaciones similares a las de Old Lyme, Lyme y East Haddam, co- centímetros de diámetro. El exantela fiebre reumatoide, el mal ha susci- munidades adyacentes, situadas en ma solía aparecer en el pecho, en el tado gran preocupación desde que se la ribera oriental del río Connecticut. abdomen, en la espalda o en las naldescribiera por primera vez. El des- La artritis reumatoide juvenil suele gas de la mayoría de los pacientes, secubrimiento de la enfermedad, desde constituir una enfermedad infrecuen- ñal de que el agente transmisor de la que se reconoció como entidad clínica te, que sólo afecta a un niño de cada enfermedad sería, probablemente, alhasta que se identificó su agente cau- 100.000; sin embargo, sobre la pobla- gún insecto trepador (más que volasal, constituye un triunfo de la mo- ción total de 12.000 personas de las dor) o bien un arácnido, aunque ninderna investigación médica y un tri- tres ciudades, se había diagnosticado guno de los pacientes recordaba buto a los esfuerzos de colaboración el mal en 39 niños (y 12 adultos), lo claramente haber sufrido picadura. entre no pocos científicos y expertos. cual significaba una incidencia cien La primera información relativa a veces superior a la normal. partir de esos hallazgos, Steere la enfermedad data de noviembre de Además, en las tres ciudades se reconcluyó que estaba enfrentán1975 cuando, en el Departamento de petía un mismo patrón de coinciden- dose a una enfermedad todavía no reSanidad del estado de Connecticut, se cias. La mayoría de las víctimas ha- conocida, causada probablemente por recibieron sendas llamadas telefóni- bitaba en zonas muy boscosas y sólo un virus y transmitida por un artrócas de dos madres a cuyos hijos les unas pocas en centros urbanos. La mi- podo (el grupo al que pertenecen los acababan de diagnosticar una artri- tad de los individuos afectados de Old insectos, las arañas y las garrapatas) tis reumatoide juvenil, terrible mal Lyme y East Haddam se concentra- sin identificar. La denominó enfermeque puede provocar dolores que du- ban en cuatro carreteras, donde la dad de Lyme, o artritis de Lyme, por
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la ciudad donde se obser vó por primeLos médicos europeos habían com- rentada con I. ricini , la garrapata ra vez. En 1975-76 empezó el ensayo batido con éxito el ECM mediante pe- responsable del ECM europeo. Identide sueros de víctimas, en busca de an- nicilina, lo que abogaba por un origen ficada ya I. dammini , los investigaticuerpos específicos frente a 38 en- bacteriano, y no vírico, del agente in- dores que trabajaban sobre la enferfermedades transmitidas por garra- feccioso. Sin embargo, no logró aislar- medad de Lyme esperaban aislar el patas y frente a 178 virus transmitidos se ningún microorganismo de las verdadero agente de la infección. En por otros artrópodos. Ni un solo ensa- muestras de fluido tomadas de las ar- primer lugar debía confirmarse que yo dio resultado positivo. ticulaciones de paciente de la enfer- la garrapata era el vector de la enferEn el transcurso de sus estudios so- medad de Lyme y sometidas a culti- medad. Si la distribución natural de bre la enfermedad y su etiología, Stee- vo . Mientra s tanto, el núme ro de I. damm ini se correspondía con los re tropezó con una interesante infor- casos de la afección seguía aumen- brotes de la enfermedad de Lyme, se mación. En 1909 se había descrito en tando. fortalecerían las pruebas circunstanEuropa un fenómeno muy parecido. El ciales que ligaban a ambas. médico sueco Arvid Afzelius describió inalmente, en 1977, nueve pacienPara trazar el mapa de distribuun exantema cutáneo rojo que se iba tes afectados ese año por el ECM ción de Ixodes a lo largo del río, y al extendiendo, en pacientes que habían recordaron haber sido picados por mismo tiempo averiguar de qué espesufrido la picadura de la garrapata Ixo- una garrapata en el sitio del exante- cies de mamíferos se alimentaba, los des ricinus. Afzelius denominó la afec- ma. Uno de ellos había recogido la ga- biólogos de Yale dispusieron trampas ción “erythema chronicum migrans” rrapata, la había guardado y pudo en- de animales en ambas márgenes del (ECM), que literalmente significa “erup- tregársela a Steere para que la río Connecticut. La distribución de ción roja, crónica y migratoria”. identificase. El ácaro, poco mayor que las garrapatas resultó ser la que esEl ECM parecía asemejarse enorme- la cabeza de un alfiler, era de color peraban: Dermacentor variabilis, una mente al exantema observado en los marrón oscuro, de cuerpo duro, y po- garrapata del perro, era igualmente pacientes de la enfermedad de Lyme. día confundirse fácilmente con una común a ambos lados del río, pero I. Aunque carecía de los síntomas de ti- costra o una mota de polvo. No era de dammini abundaba 12 veces más en po artrítico característicos de la en- extrañar que Steere y su grupo tar- la orilla oriental, cerca de Lyme, Old fermedad de Lyme, Steere concluyó daran casi dos años en localizarla. Lyme y East Haddam, donde, según que el ECM y la enfermedad de Lyme Andrew Spielman, de la Faculta d ya se sabía entonces, la enfermedad podrían estar estrechamente empa- de Sanidad Pública de Harvard, iden- de Lyme era endémica. Los investirentados y poseer modos de transmi- tificó el organismo como Ixodes dam- gadores estaban convencidos de que sión similares. mini, especie estrechamente empa- I. dammini era el vector principal de
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1. AVISO DE PELIGRO PARA LA SALUD expuesto en Amagansett, Nueva York; por toda el área de Long Island infectada de garrapatas se han distribuido muchas señales de ese tipo. La enfermedad de Lyme está aumentando rápidamente
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su frecuencia en las zonas boscosas donde abundan los mamíferos de los que se alimentan las garrapatas. A quienes desarrollan síntomas de la enfermedad se les aconseja que soliciten tratamiento médico cuanto antes.
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la transmisión de la enfermedad de Lyme. Sin embargo, seguían sin identificarse los agentes responsables del ECM y de la enfermedad de Lyme. Los reiterados cultivos celulares y exámenes microscópicos de los órganos internos de la garrapata no lograron poner de manifiesto la presencia de bacterias u otros patógenos. Así las cosas, a finales de 1981 se declaró en Shelter Island, frente a la costa oriental de Long Island, un caso fatal de fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, una enfermedad producida por una rickettsia y transmitida por la garrapata del perro. El Departamento de Sanidad del estado de Nueva York envió un equipo de biólogos a la isla para que recogiesen garrapatas vivas. Dado que el vector normal, Derma centor variabilis , no se encuentra en otoño, recogieron Ixodes dammini adultas y las enviaron a los Laboratorios de las Montañas Rocosas en Hamilton, Montana, para su estudio.
2. LA ENFERMEDAD DE LYME continúa propagándose por los Estados Unidos. La mayoría de los casos se registran a lo largo de la costa noratlántica, desde Massachusetts hasta Carolina del Norte, en Minnesota y Wisconsin, en Texas y a lo largo de la costa pacífica, en California y Oregón. Se han registrado casos dispersos en Arkansas, Florida, Georgia, Indiana, Kentucky, Maine, Michigan, Montana, Nevada, New Hampshire, Ohio, Tennessee, Utah y Vermont. Se indican en color las áreas de mayor incidencia.
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llí, Willy Burgdorfer, autoridad internacional en enfermedades los sueros mostraban una pronuncia- suelto. Su longitud promedio es de 30 transmitidas por ácaros, aplastó el da respuesta a las bacterias, señal de micrometros (milésimas de milímetubo digestivo de Ixodes y lo examinó que los pacientes habían sufrido in- tro) con siete pasos de rosca. Como la al microscopio de campo oscuro. Para fección por la espiroqueta. mayoría de las espiroquetas, es pesu sorpresa, encontró que el intestiEn conejos se llevó a cabo un ensa- queña y de difícil detección: el diámeno no estaba repleto de las rickettsias yo más directo de la patogenicidad de tro de la célula oscila entre 0,18 y 0,25 que producen la fiebre maculosa de la espiroqueta. Sobre la piel afeitada micrometros, lo cual le permite atralas Montañas Rocosas, sino de una es- de conejos albinos se colocaron garra- vesar muchos de los filtros diseñado s piroqueta larga, de forma irregular. patas infectadas con espiroquetas y para retener bacterias. Burgdorfer sabía que I. dammini se se comprobó que se alimentaban de Tras la identificación inequívoca de consideraba el probable vector prin- la sangre de sus hospedadores. Al ca- B. burgdorferi como agente causal de cipal de la enfermedad de Lyme, y bo de unas semanas apareció un exan- la enfermedad de Lyme, podía ya tratambién que aquellas espiroquetas no tema similar al del ECM y el examen zarse su distribución en la naturaleeran el agente infeccioso de la fiebre microscópico de la piel del conejo en za. Edward M. Bosler, del Deparmaculosa de las Montañas Rocosas. el lugar de fijación de la garrapata tamento de Sanidad del estado de Sospechó entonces que tal vez esas puso de manifiesto la presencia de es- Nueva York, encontró la espiroqueta bacterias fueran la causa de la enfer- piroquetas vivas. en tejidos de varios mamíferos, incluimedad de Lyme. Afortunadamente, A partir de este momento, las in- dos el ratón de campo, otros roedores Alan G. Barbour, que se encontraba vestigaciones avanzaron con gran ra- y ciervos, así como en todos los estaentonces en los Laboratorios de las pidez. En el verano de 1982, investi- dios de I. dammini. Montañas Rocosas, logró cultivar las gadores del Departamento de Sanidad La detección de la espiroqueta en espiroquetas en un medio puro y las del estado de Nueva York y de Yale tejidos de mamíferos resulta difícil, y obtuvo en cantidad suficiente para so- ya habían aislado espiroquetas de la ello no sólo porque sea extremadameterlas a experimentación. sangre, piel y líquido cefalorraquídeo mente pequeña, sino también porque Los pacientes expuestos a un agen- de las víctimas de la enfermedad de suele presentarse en número muy rete infeccioso poseen en su suero anti- Lyme. Russell C. Johnson y sus cole- ducido. De ahí que el método prefericuerpos capaces de reaccionar con él; gas, de la Facultad de Medicina de la do para su detección fuera el uso de por consiguiente, un ensayo de la pre- Universidad de Minnesota, analiza- anticuerpos específicos contra B. sencia de esos anticuerpos puede ron la espiroqueta de la enfermedad burgdorferi marcados con fluoresceíconstituir un buen indicador de la in- de Lyme y, a partir de su ADN, deter- na, que se unen a las espiroquetas y fección. Se enviaron a Burgdorfer minaron que se trataba de una espe- emiten fluorescencia cuando se ilumimuestras de suero de pacientes de cie nueva del género Bor rel ia . En nan con luz ultravioleta, lo que posiNueva York infectados con la enfer- 1984, y como homenaje a su descubri- bilita la detección incluso de unas pomedad de Lyme y se buscó en ellas la dor, Burgdorfer, la denominaron Bo- cas. Los estudios indicaron que, presencia de anticuerpos frente a las rrelia burgdorferi . después de penetrar en el torrente espiroquetas. A diferencia de lo que Borrelia burgdo rferi es una espiro- sanguíneo, Borrelia emprende un larsucedió con la anterior serie de expe- queta típica: unicelular y en hélice le- go recorrido: ha sido detectada en los rimentos realizados por Steere, esta vóg ira (de rotación con traria a las ojos, riñones, bazo, hígado, testículos vez los resultados fueron positivos: agujas del reloj), de enrollamiento y cerebro de hospedadores mamíferos
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3. ACAROS COMUNES portadores de la enfermedad en los Estados Unidos; la garrapata del perro, Dermacentor variabilis (a), que transmite la bacteria que causa la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, y la garrapata del ciervo, Ixodes dammini (b), que transmite la espiroqueta de la enfermedad de Lyme. Ambas especies se alimentan de la sangre de los hospedadores mamíferos, incluidos los seres humanos, y pueden triplicar su tamaño después de una ingesta. Los dibujos inferiores muestran el tamaño real de ambas y comparan ejemplares que no se han alimentado recientemente (izquierda) con garrapatas atracadas de comida (derecha). Los dibujos superiores (ampliados cuatro veces) muestran un detalle anatómico superior.
El ciclo biológico de I. dammini sueno humanos, así como en varias espe- pecciones realizadas a lo largo de la le abarcar dos años. Los huevos se decies de paséridos. (La distribución costa noratlántica de los Estados Uni- positan en la primavera y su eclosión geográfica de la enfermedad de Lyme dos, entre el 80 y 90 por ciento de las tiene lugar un mes más tarde, libesugiere que la Borrelia se extiende garrapatas Ixodes poseen B. burgdor- rándose larvas de vida libre. Durancuando las garrapatas infectadas con feri en su sistema gastrointestinal, en te el primer verano las larvas se alila bacteria se adhieren a aves migra- las áreas de elevada incidencia endé- mentan una vez (a lo largo de un torias.) mica. Por el contrario, sólo el 3 por período de dos días) con la sangre de Borrelia burgdorferi puede detec- ciento de los Ixodes sometidos a ensa- un hospedador y luego entran en un tarse en el intestino de I. damm ini yo en la costa occidental albergan la estado de letargo que coincide con la mediante microscopía de campo os- espiroqueta, hallazgo que se correla- llegada del frío otoñal. En la primacuro, o bien recogiendo el contenido ciona bien con una incidencia mucho vera siguiente, las larvas sufren una del intestino de la garrapata y culti- menor de la enfermedad de Lyme en muda y entran en un segundo estadio vando las espiroquetas. Según las ins- esa zona. inmaduro, llamado de ninfa; de nue vo vuel ve n a fi ja rse a un an imal hospedador, esta vez para alimentarse durante tres o cuatro días. Aunque las larvas y las ninfas atacan una amplia variedad de vertebrados, la mayoría de las garrapatas de esas edades suelen encontrarse sobre el ratón de pata blanca Peromyscus leucopus. Según parece, son precisamente las garrapatas de ese estadio las que con mayor probabilidad se fijan en las personas. Al final del verano las ninfas mudan y pasan al estado adulto. Pueden 4. CICLO BIOLOGICO de I. dammini , que en Nueva Inglaterra dura dos años. Los huevos se depositan en primavera; varias semanas más tarde emergen las larvas (que sólo tienen seis patas y resultan indistinguibles a simple vista). Las larvas se alimentan una única vez durante el verano, habitualmente de la sangre de micromamíferos, como ratones. En la primavera siguiente las larvas sufren una muda y pasan a ninfas, algo mayores y de ocho patas, que también se alimentan una sola vez durante el verano —de ratones o mamíferos de mayor tamaño, como perros, ciervos o seres humanos—, sufriendo posteriormente otra muda que, en otoño, las convertirá en adultos. Poco después mueren los machos; las hembras continúan alimentándose, para obtener la proteína que requiere el desarrollo de los huevos, ponen los huevos y mueren.
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5. MICROGRAFIAS DE UNA HEMBRA de I. dammini, tomadas al microscopio electrónico de barrido, que muestran una perspectiva dorsal del organismo aumentado 26 veces (izquierda ) y la zona próxima a la cabeza, en visión ventral aumentada 120 veces (derecha). Las patas, largas y segmentadas, poseen en sus extremos garras y placas adherentes que ayudan a la garrapata a mantenerse colgada de su hospedador mientras se alimenta. La cabeza consta de un pequeño cráneo y una gran probóscide, denominada hipostoma, rodeada de palpos sensores. El hipostoma taladra la piel del hospedador y penetra hasta llegar a un capilar, para sacar entonces sangre del hospedador y entregársela a la garrapata. La superficie aserrada del hipostoma le ayuda a anclarse en el lugar después de haber perforado el vaso sanguíneo. Los palpos, dispuestos uno a cada lado del ácaro, son órganos sensores cubiertos de pelos y otros receptores, que permiten localizar la víctima adecuada, de sangre caliente. Las fotografías las tomaron Stanley F. Hayes, Willy Burgdorfer y M. D. Corwin, de los Laboratorios de las Montañas Rocosas en Hamilton, estado de Montana. encontrarse en matorrales, a un metro del suelo, desde donde atacan fácilmente a los mamíferos de mayor tamaño. Al igual que las garrapatas inmaduras, las adultas se alimentan de muy distintos hospedadores mamíferos, si bien en la parte nororiental de los Estados Unidos se encuentran preferentemente sobre el ciervo de cola blanca, Odocoileus virginianus . Las garrapatas adultas se aparean sobre el hospedador poco después de que la hembra se le ha adherido. Solamente las hembras sobre viven al invierno; los machos mueren poco después del apareamiento. No se sabe dónde se depositan los huevos, que eclosionan en primavera, repitiéndose entonces el ciclo. Cualquiera que habite o visite un área donde la enfermedad de Lyme es endémica es susceptible de contraerla. El mal ataca de modo indiscriminado: afecta a ambos sexos y a todos los grupos de edad. Aunque es desproporcionado el número de niños que lo
contraen, ello puede ser un mero re- de Lyme se está convirtiendo también flejo de que pasan más tiempo que los rápidamente en un problema veteriadultos jugando en zonas boscosas. Se nario: en áreas endémicas, los perros ha comprobado también que los due- y los caballos presentan debilitamienños de animales que viven fuera de to en las articulaciones, que los vetecasa están expuestos a un riesgo ma- rinarios atribuyen a Borrelia burgyor de padecerla, aunque no está cla- dorferi. ro si ello se debe a que pasan más Desde el punto de vista clínico, la tiempo al aire libre o a que les pican enfermedad de Lyme puede dividirse garrapatas adheridas a la piel de sus en tres etapas. La primera y más obanimales domésticos. La enfermedad via se car act eri za por el ery the ma
6. PRIMERA ETAPA de la enfermedad de Lyme, muy aguda, observada en el 60 por ciento de los individuos que han sufrido la picadura de garrapatas infectadas del género Ixode s . Aparece un gran exantema circular, que se expande radialmente desde el sitio donde picó el ácaro (que aquí aparece como una pequeña pápula roja) y está muy hinchado en el centro. El exantema de la espalda del paciente mide 14 centímetros de diámetro. La fotografía ha sido proporcionada por el Departamento de Sanidad del estado de Nueva York.
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chronicum migrans , que se desarro- matoide; suelen iniciarse unos meses lla entre 2 y 30 días después de que después del ECM, siempre antes de los el individuo haya sufrido la picadura. dos años. Los ataques de artritis du A menudo el exantema va acompaña- ran entre unos días y unas semanas do de un profundo cansancio, fiebre, y afectan primordialmente a las rodiescalofríos, dolor de cabeza y dolor de llas (lo cual puede causar dificultades espalda. En algunos pacientes, sin en el andar) y a otras articulaciones embargo, no llegan a manifestarse grandes. esos síntomas, ni siquiera el ECM. Entre el 25 y el 50 por ciento de los can cualquiera de los estadios de la sos padecen lesiones secundarias en enfermedad puede resultar inte varios sitios del cue rpo. Dado que és- resado el sistema nervioso: se han detas carecen de pápulas rojas bien di- tectado espiroquetas vivas en el líquiferenciadas en su centro, probable- do cefalorraquídeo y en tejidos del mente se deban a la dispersión de las cerebro de pacientes a los que se haespiroquetas a través del torrente bía diagnosticado la enfermedad. Las sanguíneo, y no a nuevas picaduras. jaquecas episódicas y extremadamenLa segunda etapa (que tampoco se te dolorosas y los dolores de cuello que expresa siempre) se caracteriza por experimentan durante la primera complicaciones neurológicas y dolores etapa de la enfermedad parecen ser migratorios de los músculos esquelé- consecuencia de la irritación de las ticos. Aproximadamente el 5 por cien- meninges, las membranas que ento de los pacientes presenta dificulta- vuelven el cerebro. Durante la segundes cardíacas que duran de tres días da etapa, el 15 por ciento de los paa seis semanas. Sufren palpitaciones, cientes desarrollan complicaciones desvanecimientos o ahogo asociados neurológicas más graves: meningitis, a la aparición de irregularidades en inflamación de los nervios del cuello los impulsos eléctricos del corazón y parálisis de Bell, una paralización (bloqueo aurículo-ventricular) y algu- del séptimo nervio craneal, que connos necesitan temporalmente un mar- trola muchos músculos faciales. Algucapasos. nos pacientes experimentan una enorEl tercer estadio corresponde típi- me sensibilidad cutánea al tacto o a camente a la aparición de la artritis. los cambios de temperatura. DuranEn un 60 por ciento de los pacientes te la tercera etapa, un pequeño porde la enfermedad de Lyme que no han centaje de pacientes sufre también recibido tratamiento médico se pre- somnolencia, pérdida de la memoria, sentan problemas en las articulacio- cambios súbitos de humor e incapacines, característicos de la artritis reu- dad de concentrarse.
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7. LIPOPOLISACARIDOS de la espiroqueta Borrelia burgdor feri. Desencadenan la liberación de interleucina-1 (IL-1), que desempeña un papel principal en la patogénesis de la enfermedad de Lyme. La IL-1 actúa sobre varios órganos y célul as,
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Afortuna damente, la enfe rmedad de Lyme puede tratarse con éxito en cualquiera de sus estadios utilizando antibióticos de amplio espectro administrados oralmente, entre los que figuran la penicilina, la tetraciclina y la eritromicina. Los antibióticos del grupo de las cefalosporinas también resultan eficaces. El tratamiento durante la primera etapa de la enfermedad reduce, en gran medida, la posibilidad de complicaciones neurológicas, cardíacas o artríticas. Aun cuando se deje sin tratamiento hasta la tercera etapa, en la mayoría de los pacientes puede erradicarse la enfermedad mediante una terapia antibiótica, si bien resulta necesaria a veces la hospitalización de los afectados y la administración de los antibióticos por vía intravenosa. Los médicos que tratan a pacientes con la enfermedad de Lyme han observado un fenómeno inusual. Inmediatamente después de la terapia antibiótica se aprecia una exacerbación transitoria de los síntomas. Este fenómeno, conocido como reacción de Jarisch-Herxheimer, se ad virt ió ya en el siglo XVI en pacientes de sífilis tratados con pomadas de mercurio. La sífilis está también causada por una espiroqueta, Treponema pallidum , y comparte varios síntomas con la enfermedad de Lyme, incluidos los exantemas y las complicaciones articulares y neurológicas. Se ha observado asimismo la reacción de
desencadenando síntomas tales como exantema, fiebre y artritis, que caracterizan a las etapas primera, segunda y tercera de la enfermedad de Lyme. La espiroqueta (arriba) aparece en esta figura aumentada unas 1000 veces.
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Jarisch- Herxheimer después del tratamiento de otras infecciones por espiroquetas, así la fiebre recurrente. Esa reacción nos ha facilitado una importante cla ve para dilucidar la patogénesis del mal. Importa destacar que, aunque el número de espiroquetas sea escaso, los afectados por la enfermedad de Lyme experimentan una amplia gama de síntomas. Para explicar esa circunstancia se han propuesto dos teorías sobre la patogénesis de la enfermedad; en ambas está implicado el sistema inmunitario y ambas parecen verosímiles. Sostiene la primera que en las articulaciones del paciente se acumulan complejos inmunitarios formados por antígenos de la espiroqueta y anticuerpos y complemento del hospedador humano. A su vez, los cúmulos atraen a neutrófilos (glóbulos blancos fagocíticos), que liberan varias enzimas que atacan a los complejos antígeno-anticuerpo. De acuerdo con esta hipótesis, la enzima liberada por los neutrófilos ataca las articulaciones y erosiona el hueso y el tejido de los cartílagos, con síntomas semejantes a los de la artritis.
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l trabajo realizado en nuestro laboratorio de la Universidad estatal de Nueva York en Stony Brook sugiere una segunda hipótesis. A nuestro entender, los efectos patológicos de las espiroquetas no sólo los amplifican las enzimas secretadas por los neutrófilos, sino también el mediador del sistema inmunitario denominado interleucina-1 (IL-1). La IL-1, proteína de un peso molecular de 17.000 dalton, se sintetiza primordialmente en las células fagocíticas de la sangre llamadas macrófagos. Constituye un regulador de la respuesta inmunitaria del organismo y actúa de orquestador molecular de los mecanismos de defensa no específicos que se desencadenan frente a múltiples agresiones ambientales. Coordina la reacción corporal ante infecciones bacterianas y traumatismos, pues regula la aparición de la fiebre, la liberación de neutrófilos por parte de la médula ósea y la proliferación de fibroblastos (células del te jido conjuntivo). Uno de los más potentes estímulos para la liberación de IL-1 es un lipopolisacárido (LPS) (un complejo de moléculas de azúcar y de lípido) que se encuentra en la envoltura externa de la pared celular de todas las bacterias gramnegativas. Dado que Borrelia burgdorferi es una bacteria gramnegativa, los autores postularon que podría contener LPS capaz de desenca-
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denar la liberación de IL-1, la cual, a su vez, ejercería potentes efectos locales y sistémicos sobre el cuerpo humano. Abordamos nuestra hipótesis desde distintos ángulos. En primer lugar, debíamos demostrar que la pared celular de B. burgdorferi contenía LPS . Con tal fin cultivamos espiroquetas y, tras recogerlas en gran cantidad, ensayamos en ellas la presencia de LPS . Una vez confirmado que, en efecto, lo contenían, aplicamos un método de extracción química para aislarlo. Al final del procedimiento habíamos obtenido extractos puros del LPS de Borrelia con los que podíamos someter a comprobación nuestra teoría.
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ealizamos dos series de experimentos. En la primera, inyectamos LPS puro en personas y conejos. Los resultados fueron sorprendentes: los conejos que habían recibido LPS por vía intravenosa presentaban fiebre al cabo de unas pocas horas; los conejos y las personas que habían recibido inyecciones intradérmicas de LPS desarrollaron un exantema del tipo ECM . En nuestra segunda serie de experimentos pretendíamos observar la respuesta, tanto in vivo como in vitro, de macrófagos humanos (que sintetizan IL-1) frente a B. burgdorferi. Cultivamos los dos tipos de células juntas y encontramos que los macrófagos secretaban grandes cantidades de IL1 en presencia de la espiroqueta. Luego examinamos cortes finos de piel de conejos a los que se les había inyectado intradérmicamente IL-1, B. burgdorferi o LPS . Los tres indujeron una intensa respuesta inflamatoria en la piel; creemos, pues, que tanto las lesiones de la piel como la fiebre encuentran explicación en la liberación de IL-1. Pensamos también que la IL-1 liberada en respuesta a Borrelia es directamente responsable de la artritis que caracteriza el tercer estadio de la enfermedad de Lyme. Cuando se añade IL-1 a un cultivo de células de la sinovia (el recubrimiento interno de las articulaciones humanas, como la rodilla), aquélla estimula la producción de dos compuestos: la enzima colagenasa y una sustancia llamada prostaglandina. Ambas contribuyen a la artritis. La colagenasa lo hace degradando el colágeno, el componente principal del tejido conjuntivo de las articulaciones; tal degradación provoca un modelo de erosión muy parecido al que exhiben los casos graves de artritis de Lyme. La prostaglandina
contribuye a la artritis provocando dolor. Nuestros experimentos muestran también que las células sinoviales de los pacientes de la enfermedad de Lyme liberan IL-1 cuando estas células se hallan expuestas a la acción de Borrelia o a extractos de LPS de Borrelia. La reacción de Jarisch-Herxheimer experimentada por algunos pacientes resulta coherente con nuestra teoría: el tratamiento con antibióticos mata numerosas espiroquetas a la vez, liberándose a la sangre gran cantidad de LPS , que desencadena la producción de interleucina-1. Es mucho lo que queda por dilucidar sobre la enfermedad de Lyme. No se dispone aún de programas de control eficaces; el mejor modo de protegerse de ella es tener cuidado en las zonas donde hay garrapatas y estar atento a los primeros signos de peligro de haber contraído la enfermedad. Aunque nuestras investigaciones sobre el papel desempeñado por la IL-1 quizá no contribuyan al control de la enfermedad, creemos que la importancia de nuestros trabajos no se circunscribe a ella. En el examen de la respuesta fisiológica a la infección hemos demostrado que un único agente infeccioso puede desencadenar una reacción en cadena, así como que la producción localizada de un potente mediador biológico, piénsese en la IL1, puede explicar los cambios inflamatorios característicos de la artritis de Lyme. Esperamos que ello constituya un modelo útil para el estudio de otras enfermedades artríticas de origen desconocido.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
LYME D ISEASE : A TICK-BORNE S PIROCHE TOSIS? Willy Burgdorfer, Alan G. Bar-
bour, Stanley F. Hayes, Jorge L. Benach, Edgar Grunwald y Jeffrey P. Davis en Science, vol. 216, número 4552, págs. 1317-1319; 1982.
L YME D ISEASE S PIROCHETES I NDUCE H UMAN AND MURINE INTERLEUKIN-1 PRODUCTION . Gail S. Habicht, Gregory Beck, Jorge L. Benach, James L. Coleman y Kimberly D. Leichtling en The Journal of Immunology, vol. 134, n. o 5, págs. 3147-3154; mayo de 1985.
CHEMICAL AND BIOLOGIC CHARACTERIZATION OF A LIPOPOLYSACCHARIDE EXTRACTED FROM THE LYME DISEASE SPIROCHE TE ( BORRELIA BURGD ORFER I ). Gregory Beck, Gail S. Habicht, Jorge L. Benach y James L. Coleman en The Journal of Infectious Diseases, vol. 152, n. o 1, páginas 108-117; 1985.
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Origen bacteriano de la úlcera de estómago
Martin J. Blaser
Entre una mitad y un tercio de la población mundial lleva en su estómago una bacteria “lenta”, Helicobacter pylori , que infecta la mucosa gástrica y causa úlceras y cáncer
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n 1979 J. Robin Warren, pató- bó también que las bacterias aparelogo del hospital australiano cían en muestras de tejido hinchado. de Royal Perth, hizo una ob- Tal vez, se preguntó, los microorgaservación sorprendente. Al examinar nismos podrían estar relacionados las biopsias de estómago practicadas con la irritación. Buscó en la biblioa determinados pacientes advirtió grafía algunas pistas y averiguó que que en muchos casos las muestras ciertos anatomopatólogos alemanes contenían un número elevado de bac- habían descubierto ya, un siglo antes, terias curvadas o espiriformes. Lo la presencia de microorganismos senormal es que el ácido del estómago mejantes. Pero al no conseguir cultidestruya este tipo de microorganis- var in vitro las bacterias, sus hallazmos, antes de que se asienten en la gos, ignorados, quedaron pronto mucosa gástrica. Pero las bacterias relegados al olvido. que Warren veía estaban alojadas por No le fue fácil a Warren, ni siquiedebajo de la espesa capa de moco que ra con el entusiasmo de su joven colarecubre la superficie del estómago y borador Barry J. Marshall, hacer crela protege del ácido. Warren compro- cer aquellas bacterias desconocidas.
DIOXIDO DE CARBONO
UREA
UREASA
AMONIACO
PROTEINAS
Helicobacter pylori
MACROFAGOS
NEUTROFILOS
1. HELICOBACTER PYLORI , BACTERIA CAUSANTE DE LA ULCERA gástrica, vi ve en la capa mucosa (amarillo pálido ) que tapiza la superficie del estómago. Allí está parcialmente protegida del medio ácido del estómago (rosa). Segrega proteínas que interaccionan con las células epiteliales del estómago y atraen macrófagos y neutrófilos, células causantes de inflamación (izquierda). La bacteria produce, además, ureasa, una enzima que descompone la urea en amoníaco y dióxido de carbono; el amoníaco puede neutralizar el ácido del estómago (centro). H. pylori segrega también toxinas que contribuyen a la formación de úlceras de estómago (derecha). Los microorganismos se acumulan preferentemente en las regiones que se indican en el recuadro de la derecha.
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Comenzaron a trabajar en 1981. Un te asociada a una inflamación persisaño después, habían intentado, sin tente del estómago denominada gaséxito, conseguir cultivos a partir de tritis superficial crónica. muestras obtenidas de unos treinta y Esta relación planteaba nuevos intantos pacientes. Llegaron las vacacio- terrogantes. ¿Era la inflamación la nes de pascua de 1982. El personal del que propiciaba la colonización del telaboratorio había dejado incubando in- jido por H. pylori? ¿Eran acaso los miadvertidamente algunas de las placas; croorganismos los causantes de la inasí permanecieron cinco días, en vez flamación? La verdad se escondía en de los dos habituales. En la quinta jor- la segunda hipótesis. En uno de los esnada aparecieron las colonias. Por su tudios, dos voluntarios —Marshall insemejanza con las bacterias patógenas cluido— llegaron a ingerir los microor-
cial crónica. Si no se trata, infección e inflamación se prolongarán decenios e incluso durante toda la vida. Más aún, esta afección puede terminar en úlcera de estómago o de duodeno, el tramo de intestino situado a continuación del estómago. H. pylori puede ser también la causante de varias formas de cáncer de estómago. Cuarenta años atrás, los médicos sabían que la mayoría de la gente que padecía úlcera gástrica también tenía
LUMEN ACIDOS DEL ESTOMAGO MOCO
CELULAS EPITELIALES FORMACION DE LA ULCERA
del género Campylobacter que se en- ganismos. Ambos tenían un estómago cuentran en el tracto intestinal, lla- sano y ambos desarrollaron una gasmaron al nuevo microorganismo Cam- tritis a consecuencia de la ingestión. pylobacter pyloridis. A principios de Cuando los animales de experimenta1983 Warren y Marshall publicaron ción ingerían H. pylo ri, también se los primeros datos, y pocos meses des- producía una gastritis. En otras invespués otros científicos lograban aislar tigaciones, los antibióticos suprimietales bacterias. Vieron que, en efecto, ron la infección y se alivió la irritación. no encajaban dentro del género Cam- Si se erradicaban los microorganis pylobacter, por lo que acuñaron para mos, la inflamación desaparecía, pero el nuevo género el término de Helico- si la infección recidivaba, también lo bacter. Se confirmó, además, el hallaz- hacía la gastritis. Sabemos hoy que cago inicial de Warren: la infección de si todas las personas infectadas con H. Helicobacter pylori iba frecuentemen- pylori adquieren la gastritis superfi-
EPIDEMIAS
una gastritis superficial crónica. Por una serie de razones, sin embargo, cuando se estableció el nexo entre infección por H. pylori y gastritis, los especialistas no pensaron en que esta bacteria podría ser la causante de la úlcera gástrica. Durante generaciones a los alumnos se les enseñó que el estrés hacía que el estómago produjera más ácido, y que éste, a su vez, generaba la úlcera. Esta teoría se apoyaba en los trabajos del alemán K. Schwartz, quien, en 1910, tras advertir que las úlceras de duodeno sólo aparecían en los individuos con acidez de estómago, acuñó el aforismo “Sin ácido, no hay úlcera”. Aunque la acidez gástrica es necesaria para que se forme una úlcera, no basta para explicar su aparición; la mayoría de los pacientes con úlcera tienen cantidades de ácido en el estómago dentro de los límites normales, y algunas personas, en las que se rebasan con creces esos límites, jamás adquieren una úlcera. Sin embargo, la tesis de la vinculación de la acidez al estrés de la úlcera ganó predicamento en los años setenta, cuando se empezaron a administrar agentes eficaces para reducir la acidez gástrica. Muchos pacientes se vieron, por fin, libres de dolor mientras tomaban esta medicación basada en bloqueantes del receptor 2 de la histamina (bloqueantes de los
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mayor interés: la medicación antimicrobiana puede curar la infección de Cobayas humanos H. pylori y la gastritis, reduciendo de manera notable la probabilidad de arry J. Marshall, del hospital australiano de Royal Perth, saltó a los tituque reaparezca la úlcera. Son muy polares de la prensa cuando anunció que en 1985 había ingerido la bacteria cas, sin embargo, las personas que Helicobacter pylori . Marshall esperaba demostrar que ésta provocaba la úlcera pueden liberarse de la infección de H. de estómago. Marshall contrajo, en efecto, una gastritis grave, aunque la dolo pylo ri sin la medicación antibiótica rosa inflamación desapareció sin tratamiento. específica. Dos años después Arthur J. Morris y Gordon I. Nicholson dieron a conocer Cuando alguien se expone a la inel caso de otro voluntario menos afortunado. El joven, de 29 años, presentó fección por H. pylori, el sistema inmusignos de infección durante 10 días, pero las alteraciones se prolongaron más nitario reacciona produciendo antitiempo. El día 67, a par tir del comienzo de la infección, el voluntario comenzó bióticos, moléculas que pueden unirse un tratamiento con subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol). Tras practicarle, al y anular algunos de los invasores. Escabo de cinco semanas, una biopsia se comprobó que la medicación había hecho efecto. Pero una segunda biopsia realizada nueve meses después reveló tos anticuerpos no pueden eliminar que la infección y la gastritis habían recidivado. Sólo cuando recibió dos antilas bacterias, aunque el análisis de bióticos diferentes, además de subcitrato de bismuto, su infección remitió tres su sangre revela la presencia de anaños más tarde. ticuerpos, lo que simplifica mucho la detección de la infección. Estudios epidemiológicos muestran que entre un tercio y la mitad de la población receptores H2). Estos fármacos conse- deos (la aspirina entre ellos), que se mundial es portadora de H. pylori. En guían a menudo curar la úlcera direc- indica para tratar la artritis crónica, Estados Unidos y en Europa occidentamente. Pero solía volver la úlcera puede provocar úlceras. Pero ahora tal, no suele darse la infección en los si se interrumpía la medicación. Por todos los datos indican que H. pylori niños, pero más de la mitad de los maello los pacientes se veían obligados es la causante de la mayoría de los ca- yores de 60 años portan tales bactea tomar durante años bloqueantes de sos de úlcera de estómago no vincu- rias. Por contra, del 60 al 70 por cienlos receptores H 2. Dada la incidencia lados a la medicación. En los Estados to de los niños de países en vías de de la enfermedad ulcerosa —entre el Unidos, por ejemplo, casi todos los pa- desarrollo dan una prueba positiva 5 y el 10 por ciento de la población cientes con úlcera de estómago están hacia los 10 años, y la tasa de infecmundial la sufre en algún momento infectados con H. pylori, frente al 30 ción sigue siendo alta en los adultos. de su vida—, no sorprende que los blo- por ciento de controles de edades pa- La infección con H. pylori aparece queantes de los receptores H2 se con- ralelas. La bacteria se halla presen- también con frecuencia entre los ni virtieran en fármacos lucrati vos. Las te en casi todos los individuos con úl- ños internados. principales compañías farmacéuticas cera de duodeno. Está demostrado No se acaba de conocer la vía por mostraban poco entusiasmo a la ho- que la infección con H. pylori y la gas- la que estos microorganismos tranra de explorar o promover modelos al- tritis crónica multiplican por 12 el sitan de una persona a otra. Es internativos de la enfermedad de la úl- riesgo de que se desarrolle una úlce- negable que la falta de higiene y el cera gástrica. ra de estómago en el intervalo tempo- hacinamiento facilitan el proceso. Cierto es que la medicación con ral comprendido entre 10 y 20 años Conforme van mejorando las condiagentes antiinflamatorios no esteroi- desde la infección. Y lo que reviste ciones de vida desciende la tasa de
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TASAS DE RECIDIVA DE LA ULCERA
TASAS DE INFECCION CON HELICOBACTER PYLORI
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) O R T E N C E E I 80 N C A R M O R P E 60 P O T E N D A T D ( A 40 D I N O L I I S B I A M B E20 O R R N P E
PAISES INDUSTRIALIZADOS
A I C N E L A V E R P
0
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PAISES EN VIAS DE DESARROLLO
) O T N E I C R O P O T N A50 T (
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ANTIBIOTICOS
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ESTOMAGO
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COLON
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PROSTATA
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0
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SEMANAS DE TRATAMIENTO
D A D I ) L 0 A 0 0 T . R 0 0 O 1 M R E O D P ( A S A T
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PULMON
2. LAS TASAS DE INFECCION por H. pylori varían bastante de un sitio a otro del mundo. En los países industrializados, la infección es rara en la infancia, aunque su incidencia aumenta con la edad. En los países en vías de desarrollo son más numerosas las personas que se infectan en cualquier grupo de edad (izquierda). En apoyo de la tesis según la cual estas infecciones producen la enfermedad ulcerosa, Enno Hentschel y sus colaboradores, del hospital Hanusch de Vie84
TASAS DE MUERTE POR CANCER EN LOS ESTADOS UNIDOS
0 1980
1930 AÑO
na, han observado que el tratamiento antimicrobiano rebaja de una manera drástica la probabilidad de que la úlcera recidive (centro). A medida que las tasas de infección han ido descendiendo a lo largo de los últimos cien años en los Estados Unidos, también lo ha hecho el nú mero de muertes por cáncer de estómago (derecha), lo que sugiere que la infección con H. pylori también puede causar, en determinadas circunstancias, esta enfermedad. TEMAS 18
infección y sube la edad media a la que se adquiere. La frecuencia del cáncer gástrico ha caído también en los últimos 80 años. A comienzos del siglo XX constituía la causa principal de muerte por cáncer en la mayoría de los países industrializados. En la actualidad ocupa lugares bastante bajos en la lista. Se desconocen las razones del descenso, pero hay moti vos pa ra pensar que la ca ída experimentada en las tasas de infección de H. pyl ori merece que se le dedique especial atención.
ladas. Se hizo un seguimiento clíni- dación Imperial de Investigación Onco de esa población. cológica de Londres, aportaron resulPor razones diversas, cuando noso- tados similares, aunque las cifras de tros comenzamos el estudio disponía- riesgo eran ligeramente menores. Las mos de información suficiente de só- investigaciones epidemiológicas y lo 5924 hombres del grupo original. anatomopatológicas han confirmado Entre ellos, sin embargo, 137, o sea la asociación de la infección con H. más del 2 por ciento, habían adquiri- pylori y el cáncer gástrico. En junio do cáncer de estómago entre 1968 y de 1994 la Agencia Internacional pa1969. Centramos entonces nuestra ra la Investigación sobre el Cáncer, atención en 109 de estos pacientes, perteneciente a la Organización Muncada uno de los cuales se pudo com- dial de la Salud, declaraba que la bacparar con un miembro sano del mis- teria H. pylori es un carcinógeno de mo grupo. Examinamos luego las primera clase, lo que lo sitúa e ntre los muestras de sangre congeladas en los agentes tumorales más peligrosos. Un n los años setenta Pelayo Correa, años sesenta para así determinar los cáncer de estómago poco frecuente, el que trabaja hoy en el hospital anticuerpos contra H. pylori. Uno de linfoma gástrico, parece deberse tamclínico de la Universidad de Loui- los puntos interesantes de nuestra in- bién a H. p ylori . Datos recientes susiana, propuso que el cáncer gástri- vestigación era que las muestras se gieren que el tratamiento antimicroco era el resultado de una serie de habían obtenido unos 13 años, en pro- biano para curar la infección de H. cambios en el estómago acaecidos a medio, antes de que se les diagnosti- pylori puede producir la regresión de lo largo de un prolongado período. Se- cara cáncer. un subgrupo de tumores de este tipo, gún el modelo de Correa, un estóma¿Existía una correlación real entre lo que constituye un avance notable go normal sucumbiría inicialmente a infección de H. pylori y cáncer de es- en oncología. la gastritis superficial crónica por ra- tómago? Sin la menor duda. Los homLa mayoría de las bacterias no lozones desconocidas. Ahora sabemos bres que habían sufrido una infección gran sobrevivir en un ambiente ácique H. pylori es la culpable. En una segunda etapa —de decenios de duración— esta forma de gastritis generaría una lesión más seria, la gastritis atrófica, que desencadenaría nuevos cambios, entre ellos la metaplasia y la displasia del intestino, afecciones que suelen preceder a la aparición del cáncer. El mayor misterio desde el descubrimiento de H. pylori se encerraba en la pregunta siguiente: ¿Podrían las bacterias explicar esta segunda transición —de una gastritis superficial a una gastritis atrófica y posiblemente un cáncer— en el modelo de Correa? Los primeros datos fiables que relacionaron la bacteria H. pylori con el cáncer de estómago procedían de tres estudios independientes, realizados en 1991. En los tres se había seguido un plan parecido y se alcanzaron las mismas conclusiones. En el proyecto en que participé intervino Abraham Nomura, del hospital Kuakini, de Ho- 3. LOS MICROORGANISMOS CURVIFORMES, vistos a 8000 aument os, corresponden a la bacteria H. pylori del estómago del segundo voluntario que la ingirió 463 días nolulu. Remontémonos algo más atrás. En antes y que, a raíz de ello, sufrió una gastritis superficial crónica. 1942, un año después del bombardeo de Pearl Harbor, el ejército norteamericano reclutó a jóvenes de ascen- previa tenían una probabilidad seis do. Con todo, H. pylori no es la única dencia japonesa. A mediados de los veces mayor de contraer cáncer du- excepción. Desde el descubrimiento años sesenta un grupo de expertos rante el período de seguimient o de 21 de esta bacteria, se han aislado otros examinó un grupo bastante extenso años que los que no habían presenta- 11 microorganismos a partir del estóde ellos —los nacidos entre 1900 y do ningún signo de infección. Si, ade- mago de primates, perros, gatos, roe1919— para obtener información so- más, restringimos el análisis a los que dores, hurones e incluso guepardos. bre epidemiología de enfermedades presentaban cáncer en zonas inferio- Estas bacterias, consideradas miemcardíacas, cáncer y otras afecciones. res del estómago —un área donde H. bros de la familia de Helico bac ter , Hacia finales de ese mismo decenio pylori suele acumularse—, el riesgo presentan un antepasado común, dehabían abarcado ya unos 8000 hom- se multiplicaba por 12. sarrollan formas en espiral y evidenbres, a los que habían entregado cierLos otros dos estudios, dirigidos por cian una gran movilidad (nadan muy to cuestionario y extraído muestras Julie Parsonnet, de la Universidad de bien), propiedades ambas que las cade sangre que se conservaron conge- Stanford, y David Forman, de la Fun- pacitan para resistir las contraccio-
E
EPIDEMIAS
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nes musculares que con regularidad cíticas, como leucocitos y macrófagos, más prolongados que E. coli, esta bac vacían el estómago. Alcanzan un cre- que inducen la gastritis. teria acaba desplazando a H. pylori cimiento óptimo con niveles de oxígeEl hospedador no permanece pasi- de las zonas más neutras. Así, para no del 5 por ciento, propio de la capa vo mientras H. pylori ataca sus teji- evitar cualquier competencia con las de moco del estómago (el aire ambien- dos con sustancias nocivas. El orga- bacterias intestinales, H. pylori no tal contiene un 21 por ciento de oxí- nismo humano desencadena una debe provocar ninguna exacerbación geno). Además, todas estas bacterias respuesta inmunitaria, en primer lu- de la inflamación que acabaría altesintetizan en abundancia ureasa, en- gar fabricando anticuerpos contra la rando los niveles del ácido en el estózima que descompone la urea en amo- bacteria. Al parecer la respuesta no mago. níaco y dióxido de carbono. Uno de los funciona bien, aunque, a causa de la ¿Son, las bacterias H. pylori , simcaminos por los que estos microorga- infección, los anticuerpos coexisten biontes que sólo recientemente han nismos posiblemente neutralizan el durante decenios. El organismo hu- devenido organismos patógenos? ¿O ácido de su entorno sea favoreciendo mano, al verse frente a un agente pa- se trata de viejos patógenos que no la producción de amoníaco, con lo que tógeno difícil de destruir, se encontró han concluido su marcha hacia la simse aseguran aún más la superviven- con dos opciones que le ofrecía la evo- biosis? Lo ignoramos. Alguna ensecia. lución: luchar contra la infección de ñanza, sin embargo, podemos extraer ¿De qué vive H. pylori? Suelen adu- H. pylor i hasta la muerte de ésta, de la biología de Mycobacterium tucirse dos respuestas: del moco donde posiblemente aboliendo la función berculosis, agente de la tuberculosis. mora y del alimento que ingiere su gástrica normal, o hacerse tolerante También éste infecta a un tercio de la hospedador. Pero Denis Kirschner, de e ignorar la presencia de los microor- población mundial. Si bien sólo el 10 la Universidad de Texas A&M, y yo ganismos. Personalmente creo que la por ciento de todos los afectados enhemos construido un modelo matemá- elección se tomó, hace mucho tiempo, ferman en algún momento de su vitico que demuestra que H. pylori se- en favor de la tolerancia. La respues- da, el 90 por ciento restante no expería incapaz de persistir muchos años ta ante otros agentes patógenos per- rimentará síntoma alguno. La si sólo contara con esos nutrientes. sistentes —como los microorganis- explicación del fenómeno se reduce a En nuestro modelo, las matemáticas mos causantes de la lepra y de la varias categorías principales. Las dide la persistencia en el estómago re- malaria— puede seguir el mismo pa- ferencias entre cepas microbianas o quieren que se dé alguna interacción radigma, en el que las fuerzas de entre los individuos hospedadores poregular entre las células del hospeda- adaptación por parte del hospedador drían dar razón de que unos infectador y las bacterias. La inflamación conducen a atemperar la reacción in- dos contraigan la enfermedad y otros proporciona una de esas interaccio- munitaria. no. En el curso seguido por la infecnes. He propuesto que H. pylori poPor suerte para nosotros, no es in- ción podrían intervenir factores amdría desencadenar la inflamación con terés de H. pylori aprovecharse de es- bientales: alimentación, tabaco, etcéel propósito de adquirir nutrientes. ta pasividad, multiplicándose hasta tera. A su vez, la edad en que se Una paradoja aparente en la biología alcanzar números aplastantes y aca- adquiere la infección podría alterar del H. pylori es que, aunque los orga- bar con la vida de su hospedador. Pri- los riesgos. Cada una de estas categonismos no invadan el tejido gástrico, mero, si así lo hiciera, limitaría las rías afecta al éxito de la infección de pueden irritarlo. Lo que nosotros y posibilidades de propagar la infec- H. pylori. otros hemos encontrado es que los mi- ción. Segundo, en un estado de equi Atendamos a las diferencias microcroorganismos liberan compuestos libro estacionario, H. pylori alcanza bianas. Dado su carácter cosmopolique el tejido gástrico absorbe. Estos cifras muy elevadas (de 10 7 a 1010 cé- ta, no es de extrañar que H. pylori compuestos atraen a las células fago- lulas) en el estómago. Y por último, presente un notable polimorfismo geun crecimiento nético. Las cepas, aunque comparten mayor agotaría muchas características estructurales, INFECCION CON HELICOBACTER PYLORI los mecanismos bioquímicas y fisiológicas, no muesque mantienen tran idéntica virulencia. Las diferenbajo control el sis- cias tienen que ver con variantes en tema inmunitario, dos genes. Uno codifica una macrolo que conduciría proteína que el 60 por ciento de todas GASTRITIS SUPERFICIAL CRONICA a una inflamación las cepas producen. Nuestro grupo de grave, gastritis trabajo de la Universidad de Vanderatrófica y, final- bilt, del que junto conmigo forman mente, una pérdi- parte Murali Tummuru y Timothy L. da de la acidez Cover, y otro de la compañía Biocine gástrica. Cuando en Italia, dirigido por Antonello Cola acidez baja, las vacci y Rino Rappuoli, identificaron bacterias del in- y clonaron el gen casi simultáneaULCERA GASTRITIS GASTRITIS ENFERMEDADES GASTRICA SUPERFICIAL ATROFICA LINFOPROLItestino (pensemos mente en 1993. Lo denominamos caCRONICA CRONICA FERATIVAS en Escherichia co- gA. Entre el 50 y el 60 por ciento de li ) se mueven li- los enfermos que padecen exclusivaADENOCARCINOMA bremente contra mente gastritis superficial crónica esGASTRICO corriente y coloni- tán infectados con cepas de H. pylori 4. LA INFECCION con H. pylori progresa en cuestión de me- zan el estómago. que portan el gen cagA. Sin embargo, ses hacia una gastritis superficial crónica. Si no se trata, la Aunque en caso de úlcera duodenal casi todos H. pylori enfermedad persiste durante toda la vida en la mayoría de se desenvuelve tienen cepas con el gen cagA. Recienlas personas. Una pequeña proporción, sin embargo, puede desarrollar una úlcera gástrica, enfermedades linfoprolife- mejor en un am- temente hemos reexaminado el esturativas o una grave gastritis atrófica crónica, que puede de- biente ácido y du- dio de Hawai y hemos visto que la insembocar en un adenocarcinoma de estómago. rante períodos fección con una cepa cagA duplicaba
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TEMAS 18
¿Qué tipo de tratamiento debe seguirse? MODELO VIEJO
MODELO NUEVO
CAUSA
El exceso de acidez en el estómago ataca los tejidos y produce inflamación.
La bacteria H. pylori segrega toxinas causantes de la inflamación del estó mago, dando lugar a lesiones de la mucosa.
TRATAMIENTOS
Dieta suave , con productos lácteos cada
Régimen de antibióticos. En febrero de
En los pacientes que interrumpen el tratamiento de bloqueantes de los receptores H 2 se eleva a un 50 % el riesgo de que recidive su úlcera en el plazo de seis meses. Y a un 95 % la probabilidad de que la úlcera reaparezca dentro de los dos años.
Las recidivas desaparecen si se
EXITO
hora, comidas moderadas, sin cítricos o picantes y eliminación del alcohol y la cafeína. Bloqueantes de los receptores H 2 para rebajar los niveles de histamina circulante, que fomenta la producción de ácido en el estómago. Cirugía para extirpar las úlceras que no respondan a la medicación o en las que sea difícil controlar la hemorragia. En los años setenta constituía la intervención más frecuente que realizaban los internos en cirugía. En la actualidad es bastante rara.
1994 un grupo de estudio del norteamericano Instituto Nacional de la Salud (NIH) recomendó un ciclo de dos semanas de duración para el tratamiento de la úlcera: amoxicilina o tetraciclina, metronidazol (Flagyl) y subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol). En diciembre de 1995 una comisión asesora de la FDA recomendó la aprobación de dos tratamientos de duración de cuatro semanas basados en claritromicina (Biaxin) con omeprazol (Prilosec) o ranitidina-citrato de bismuto (Tritec). Ci clos de una semana suelen resultar bastante eficaces.
elimina la infección bacteriana subyacente.
el riesgo de padecer cáncer de estóNo se solapaban. Cada equipo ha- vos detalles acerca de las infecciones mago. La investigación realizada por bía resuelto distintos aspectos del persistentes en las mucosas. Jean E. Crabtree, de Leeds, y por el problema. Averiguamos, por ejemplo, H. pylori es una bacteria de acción grupo de Vanderbilt ha demostrado que la casi totalidad de las cepas de lenta, causante de la úlcera de estóque las personas infectadas por cepas H. pylori poseen el gen vacA, produz- mago, un proceso inflamatorio cróniportadoras del gen cagA padecen una can o no la toxina cuando se cultivan co atribuido, no hace mucho, al metainflamación y lesiones hísticas más in vitro . También descubrimos que bolismo. Se trata, además, de una graves que las infectadas por cepas existe una gran variabilidad de una infección que eleva el riesgo de adeque carecen de dicho gen. cepa a otra en lo que se refiere a este nocarcinomas y linfomas. Parece, El otro gen de H. pylori que parece gen. Además, cuando se inocula direc- pues, razonable sugerir que su perinfluir en la enfermedad codifica una tamente en el estómago de ratones el sistencia podría estar implicada en la toxina. En 1988 Robert D. Leunk, de caldo de cultivo en que se ha hecho etiología de otras enfermedades inflaProcter & Gamble —fabricantes del crecer cualquiera de las cepas produc- matorias crónicas de origen desconosubsalicilato de bismuto (Pepto-Bis- toras de toxinas, se producen en la cido, como la colitis ulcerosa, la enfermol)—, dio a conocer que un caldo con mucosa alteraciones sustanciales. medad de Crohn, la sarcoidosis, la H. pylori podía inducir la formación Las cepas que sintetizan la toxina granulomatosis de Wegener, el lupus de vacuolas en tejidos en cultivo. En aparecen en los enfermos ulcerosos eritematoso sistémico y la psoriasis, mi grupo, Cover había demostrado con una frecuencia entre un 30 y un así como los carcinomas de colon, pánque una toxina era la causante de es- 40 por ciento mayor que lo que suele creas y próstata. Tengo el presentitas lesiones y que la producían no só- ser habitual en los pacientes que só- miento de que H. pylori pertenece a lo las bacterias H. pylori de los culti- lo tienen gastritis. Las cepas toxigé- una clase de bacterias de acción len vos, sino tamb ién las residentes en nicas portan por lo común, aunque no ta que podrían explicar algunas de las humanos infectados. En 1991 purifi- siempre, el gen cagA, localizado en el enfermedades que nos llenan de percamos la toxina y confirmamos el ha- cromosoma a bastante distancia del plejidad. llazgo de Leunk de que sólo entre el gen vacA. 50 y el 60 por ciento de las cepas de lo largo de estos últimos 20 años H. pylori la producen. En un artículo BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA que publicamos en mayo de 1992 dáse ha progresado bastante en el REGRESSION OF PRIMARY LOW-GRADE Bbamos una breve secuencia aminoací- conocimiento de la bacteria H. pyloCELL G ASTRIC L YMPHOMA OF M UCOSAdica correspondiente a la toxina ma- ri. Gracias a ello, han cambiado nuesA SSOCIATED LYMPHOID T ISSUE T YPE dura. Pese a tan exigua información, tras ideas sobre la gastritis, que se ELICOBACTE R AFTER ERADICATION OF H al cabo de un año eran cuatro los equi- creía que era una manifestación del PYLORY . A. C. Wotherspoon y cols. en pos —dos en los Estados Unidos, in- envejecimiento del estómago, y tam Lancet , vol. 342, n. o 8871, págs. 575cluido el nuestro, otro en Italia y un bién sobre la úlcera gástrica y el cán577; 4 de septiembre de 1993. PARASITISM BY THE “SLOW” BACTERIUM cuarto en Alemania— que habían cer de estómago. Se han introducido ELICOBACTER PYLORY LEADS TO A LTE H conseguido clonar el gen, al que todo s nuevos tratamientos y pruebas diagRED GASTRIC HOMEOSTASIS AND NEO acordamos denominar vacA. En un nósticas seriadas. Además, ha surgiPLASIA. Martin. J. Blaser y Julie Parsonperíodo de tres meses aparecieron do un nuevo campo de estudio —el de net en Journal of Clinical Investigation, sendos artículos, en revistas diferen- la microbiología e inmunología del esvol. 94, n. o 1, págs. 4-8; julio de 1994. tes, de los cuatro grupos. tómago— que sin duda revelará nue-
A
EPIDEMIAS
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Vacunas genéticas David B. Weiner y Ronald C. Kennedy
Las vacunas fabricadas con productos genéticos puede que consigan prevenir el sida, el paludismo y otras terribles infecciones insensibles a las técnicas de inmunización actuales.
C
abe afirmar que las vacunas habituales consiste en preparar el constituyen el mayor logro de sistema inmunitario para que reMATERIAL la medicina moderna. Han chace rápidamente los virus, las bacGENETICO MICROORGANISMO permitido erradicar la viruela, han terias y los parásitos peligrosos anPATOGENO colocado a la poliomielitis al borde de tes de que logren establecerse en el la extinción y han protegido a un sin- organismo. Consiguen este efecto en Además de eliminar a los invasonúmero de personas del tifus, el téta- gañando al sistema inmunitario panos, el sarampión, la hepatitis A, la ra que se comporte como si el orga- res, la activación del sistema inmuhepatitis B, el rotavirus y otras infec- nismo estuviera siendo ya acosado nitario contra un patógeno específico ciones peligrosas. Pero hay muchas por un microorganismo que se multi- induce la creación de células de meenfermedades mortales o muy graves, plicara sin freno y produjera grandes moria que pueden repeler a los mismos patógenos en el futuro. Las vaentre las que se cuentan el paludis- daños a los tejidos. Cuando responde a una infección cunas confieren protección del mismo mo, el sida, los virus herpes y la hepatitis C, para las que no existen va- real, el sistema inmunitario se guía modo, induciendo respuestas inmucunas eficaces. Y esto se debe a que por los antígenos foráneos. Los antí- nitarias y la consiguiente formación los métodos de inmunización habitua- genos son sustancias producidas en de células de memoria. Pero las vacunas habituales varían les funcionan mal o comportan ries- exclusiva por el agente causante y no gos inaceptables cuando se dirigen por el huésped; normalmente son pro- en cuanto a la clase y a la duración de teínas o fragmentos proteicos. Dos ra- la seguridad que proporcionan. Las bacontra ciertas enfermedades. Es indudable que se necesitan mas principales pueden entrar en sadas en patógenos muertos (como las otros enfoques. Uno de los más pro- juego y las dos reciben ayuda crucial de la hepatitis A y la vacuna de la pometedores es la creación de vacunas de los leucocitos sanguíneos conoci- liomielitis inyectada, o Salk) y en ancon material genético, ya sea ADN o dos como linfocitos T auxiliares. La tígenos aislados de los agentes produc ARN. Du rante los últimos diez años rama humoral, dirigida por los linfo- tores de la enfermedad (como la se ha producido un cambio de acti- citos B, actúa sobre microorganismos vacuna contra la hepatitis B, que contud respecto a ellas, pasándose de vi- patógenos que están fuera de las cé- siste en una subunidad del virus) no lipendiarlas a estudiarlas con inten- lulas. Esas células B secretan molé- pueden abrirse camino al interior de sidad en los ámbitos académicos e culas de anticuerpo que se adhieren las células. El resultado es que origiindustriales, sometiéndolas también a los agentes infecciosos y con ello los nan respuestas fundamentalmente hua las primeras fases de los ensayos neutralizan o los marcan para que morales, pero no activan las células T sean destruidos por otras partes del asesinas. Dichas respuestas son ineficlínicos. Cuando se comprenden las accio- sistema inmunitario. La rama celu- caces contra muchos microorganismos nes de las vacunas tradicionales, se lar, encabezada por los linfocitos T ci- que se infiltran en las células. Además ven con más claridad los méritos de totóxicos (asesinos), erradica los pa- son transitorias: aunque detengan la la inmunización genética. Consisten tógenos que colonizan las células. Las enfermedad, la protección desaparece fundamentalmente las primeras en células infectadas despliegan frag- después de un tiempo, por lo que hay una versión muerta o debilitada de mentos de las proteínas de sus ata- que repetirlas periódicamente. Las vacunas vivas atenuadas, que un patógeno (agente que produce la cantes sobre su superficie de una maenfermedad) o en algún fragmento nera particular. Cuando los linfocitos suelen ser de virus, entran en las cé(subunidad) suyo. Al igual que en la T citotóxicos “ven” esas señales sobre lulas y fabrican antígenos que son desmayoría de las vacunas genéticas en las células, suelen destruirlas y con plegados por ellas. Así estimulan el ataque no sólo de los anticuerpos, siestudio, el propósito de las vacunas ellas los infiltrados de su interior.
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TEMAS 18
GENES PARA E L ANTIGENO
a PLASMIDO JERINGA
b
PLASMIDO ALTERADO
no también de los linfocitos T asesinos. Esa doble actividad es esencial para bloquear la infección causada por muchos virus y para asegurar inmunidad cuando se duda de que la respuesta humoral sea suficiente por sí sola. Las vacunas vivas (como las del sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis por vía oral [Sabin] y la viruela) suelen conferir además inmunidad de por vida, considerándose por todo ello como el “patrón de oro” de las vacunas actuales. Esto no quiere decir que no cuenten con sus propios problemas. No sólo pueden fallar en algunos casos, sino que, cuando funcionan, pueden inducir el desarrollo completo de la enfermedad en personas cuyo sistema inmunitario no esté en perfectas condiciones, como les sucede a los pacientes cancerosos sometidos a quimioterapia, a los que tienen sida y a los ancianos. Todas estas personas pueden contraer también la enfermedad por contagio de personas sanas que hayan sido inoculadas recientemente. Por si fuera poco, los virus debilitados experimentan a veces mutaciones que restauran su virulencia, como ha ocurrido en algunos monos a los que se administró una fo rma simia atenuada del VIH, el virus que causa el sida. Hay enfermedades en las que los riesgos de inversión de la virulencia son intolerables.
EPIDEMIAS
c
MUSCULO
PIST LA PISTOLA GENICA
PIEL
1. DISEÑO DE UNA VACUNA GENETICA. Se precisa normalmente el aislamiento de uno o más genes del agente causante de la enfermedad (patógeno) y el empalme de esos genes a plásmidos ( a), anillos cerrados de ADN. Los anillos se liberan luego en el interior de grupos pequeños de células, a menudo mediante inyección muscular (b) o proyectándolos sobre la piel con la denominada pistola génica ( c). Los genes elegidos codifican para los antígenos (sustancias capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria) que suelen ser sintetizados por el microorganismo patógeno.
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cionado, al tiempo que se excluyen los (células asesinas), cuando son desgenes que permitirían que el patóge- compuestas y desplegadas de la mano se reconstituyera y causase la en- nera adecuada sobre la superficie celular (exactamente lo mismo que fermedad. Suelen administrarse mediante in- ocurre cuando las células albergan un yección o utilizando un dispositivo de- patógeno activo). Estas peculiaridades suscitan la nominado pistola génica. La inyección, que normalmente es en un esperanza de que, una vez perfecciomúsculo, introduce los genes directa- nadas para su uso en los seres humente en algunas células e induce su manos, las vacunas de ADN consercaptación por parte de las células si- ven todos los aspectos positivos de tuadas en los alrededores de la agu- las vacunas tradicionales, a la vez ja insertada. La pistola génica impul- que eviten sus riesgos. Además de a estructura de las vacunas gené- sa los plásmidos al interior de las activar las dos ramas del sistema inticas es bastante diferente de la células que están cerca de la superfi- munológico, serán incapaces de caude las tradicionales. Las más estudia- cie del organismo, que suelen ser las sar infección, porque carecerán de das consisten en plásmidos (peque- de la piel y las de las mucosas. Una los genes necesarios para la replicaños anillos de ADN de doble hélice de- vez en el interior de las células, algu- ción de un microorganismo patógerivados originalmente de las bacterias, no de los plásmidos recombinantes se no. Presentan las ventajas adicionapero totalmente incapaces de produ- abre camino hasta el núcleo y da ins- les de que son fáciles de diseñar y cir una infección). Los plásmidos uti- trucciones a la célula para que sinte- que pueden producirse en grandes lizados para inmunización han sido tice las proteínas antigénicas codifi- cantidades utilizando las técnicas de alterados con objeto de que transpor- cadas. Esas proteínas pueden ADN recombinante, ahora tan comuten genes específicos de una o más desencadenar la inmunidad humoral nes, siendo igual de estables o más proteínas antigénicas normalmente (de tipo anticuerpos), cuando escapan que las otras vacunas en lo que a alsintetizadas por un patógeno selec- de las células, y la inmunidad celular macenamiento se refiere. Su fabricaLas vacunas de microorganismos completos, ya sean vivos o muertos, tienen también inconvenientes. Al estar compuestas por patógenos completos, conservan moléculas que no intervienen en la provocación de inmunidad protectora. También pueden incluir contaminantes que sean productos secundarios inevitables del proceso de fabricación, sustancias extrañas que a veces originan reacciones alérgicas o peligrosas.
L
2. LOS ANTIGENOS NECESARIOS PARA EVOCAR INMUNIDAD se producen después de que las vacunas de ADN penetren en el núcleo de una célula (1). Una vez allí, los genes del plásmido que codifican para el antígeno se copian en hebras móviles de ARN mensajero ( 2), que son traducidas posteriormente a proteínas antigénicas en el citoplasma ( 3 y 4). Los antígenos devienen perceptibles para el sistema inmunitario de dos formas. Una consiste en que abandonen directamente la célula (5). La segunda es que sean cortados en fragmentos (6) y encajados en los surcos de las denominadas moléculas de clase I del MCH (complejo mayor de CELULA INOCULADA histocompatibilidad) (7 ), de manera muy parecida a como las piedras preciosas se engarzan en los anillos, tras de lo cual quedan exARN MENSAJERO puestos sobre la superficie celular ( 8). 3
PLASMIDO DE LA VACUNA
1 GEN PARA LA PROTEINA ANTIGENICA
RIBOSOMA
2
PROTEINA NACIENTE
ADN CELULAR
4 5
ANTIGENO LIBRE
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COPIAS DE LA PROTEINA ANTIGENICA
FRAGMENTOS DE PROTEINA
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NUCLEO
MHC I 8
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COMPLEJO ANTIGENICO SOBRE LA SUPERFICIE CELULAR
TEMAS 18
los primates para que generase respuestas de células B, de células T citotóxicas y de células T auxiliares contra muchos patógenos diferentes e incluso contra ciertos tipos de cáncer. La investigación demostró también que podían desencadenarse respuestas inmunitarias y de protección contra las enfermedades utilizando diferentes vías de administración. El efecto podía reforzarse además por diversos métodos que facilitaban la captación de ADN por las células. Muchos otros investigadoe están haciendo pruebas res han vuelto su atención a con vacunas compuestas las vacunas de ADN desde ende ARN, un pariente de catonces y la técnica ha avanzadena sencilla del ADN. El do hasta el primer escalón de ARN introducido en las célos ensayos humanos, que se lulas induce fácilmente la centran en la seguridad. El síntesis de las proteínas coprimero empezó en 1995, dificadas, pero es menos escuando se liberaron plásmidos table que el ADN, lo que pueque contenían genes del VIH de ocasionar problemas a la en pacientes ya infectados por hora de la fabricación y de la ese virus. Los ensayos de madistribución de la vacuna. yor envergadura se iniciaron Estas dificultades son probablemente superables. Pero 3. ESTAS CELULAS MUSCULARES, identificadas por en 1996 y marcaron un hito como las vacunas de ARN se el marcador azul ( arriba) , se hicieron brillar en verde histórico por otra razón: era han estudiado con mucha (abajo) después de ser inyectadas con una vacuna de la primera vez que los médimenos amplitud que las de ADN portador de genes del virus de la inmunodeficien- cos introducían genes nuevos ADN, nos concentraremos en cia humana (VIH). El color verde indica que las células (que contenían información de fabricaban la proteína del VIH especificada por los estas últimas. genes víricos. Estas micrografías constituyen algunas las proteínas del VIH o de la La idea de que los genes de las pruebas de que las vacunas de ADN pueden ge- gripe) en personas sanas, en pudiesen actuar como vacu- nerar las proteínas necesarias para evocar l as respues- vez de hacerlo en personas enfermas. nas surgió en parte de inves- tas inmunitarias. Los ensayos clínicos actuales tigaciones iniciadas hace case refieren a vacunas diseñasi medio siglo. Experimentos que no tenían nada que ver con vacu- una reacción inmunológica a proteí- das para prevenir diversas infecciones (por el VIH, el herpes, la gripe, la nas demostraron en los años cincuen- nas no familiares. Algunos laboratorios habían empe- hepatitis B y Plasmodium , el parásita y sesenta que la liberación de material genético dentro las células de zado a explorar a principios de los no- to responsable del paludismo), para un animal podía desencadenar cierta venta la posibilidad de utilizar esta reforzar la inmunidad deteriorada de síntesis de las proteínas codificadas, respuesta inmunitaria no deseada los pacientes ya infectados por el VIH así como de anticuerpos dirigidos es- para un buen fin, la vacunación. Los y para tratar una serie de cánceres pecíficamente contra esas proteínas. escépticos fueron muchos al princi- (entre ellos los linfomas y las neoplaLos investigadores utilizaron a veces pio; se dudaba, por ejemplo, que la in- sias malignas de la próstata y del coesta capacidad de fabricación de an- munidad desencadenada fuera lo bas- lon). Aunque el cáncer no sea una enticuerpos como una forma fáci l de de- tante fuerte como para proteger a un fermedad infecciosa, hay muchos mostrar la generación de determina- ser humano de la infección causada datos que indican que el hacer traba jar a las defe nsas inmunitarias del por un patógeno vivo. da proteína por un gen dado. Pero un conjunto de estudios ani- organismo puede contribuir a combaLa posibilidad de que los genes insertados indujeran una respuesta males realizados por grupos inde- tirlo. inmunitaria atrajo luego la atención pendientes demostró con rotundidad de otros investigadores, esta vez co- en 1992 que la idea era sólida. Esos n los ensayos de seguridad se grupos estuvieron dirigidos por Stemo consecuencia de un fenómeno deplantean preguntas del tipo de cepcionante. Quienes intentaban de- phen A. Johnston, por Philip Felg- ¿son tóxicos los plásmidos? El ADN sarrollar la terapia génica (liberación ner y Margaret Liu, por Harriet L. administrado en forma de fármaco, de genes para corregir trastornos Robinson y por Weiner, uno de los ¿incitará una respuesta inmunitaria hereditarios y de otro tipo) observa- autores. contra el ADN propio del organismo? Todos ellos y muchos otros realiza- Hasta la fecha no se han descubierto ron que, a veces, las proteínas sintetizadas a partir de los genes tera- dos en los años siguientes revelaron efectos secundarios graves, lo que péuticos eran destruidas en el que las vacunas de ADN liberadas en resulta bastante alentador. cuerpo de los animales que los reci- las células podían estimular el sisteEste tipo de pruebas no valora el bían. La razón era que se producía ma inmunitario de los roedores y de grado de prevención ni la mejoría de ción y su amplia distribución deberían ser, pues, relativamente baratas. Dado que pueden componerse de manera que transporten genes de varias cepas de un microorganismo patógeno, cuentan con la posibilidad de proporcionar inmunidad simultánea contra todas ellas, algo que será muy útil cuando se trate de microorganismos muy variables, como sucede con los virus de la gripe y del VIH.
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EPIDEMIAS
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Cómo funcionan las vacunas CEBAMIENTO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL
CELULA T AUXILIAR RECEPTOR DE LA CELULA T
La unión del antígeno desencadena la liberación de citocinas
CITOCINAS Th2
Las citocinas contribuyen a activar las células B
MHC II RECEPTOR DE MOLECULA COESTIMULADORA
La unión del antígeno desencadena la liberación de anticuerpos
CELULA AUXILIAR ACTIVADA
MOLECULA COESTIMULADORA UNION DE LA CELULA B AL ANTIGENO
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO LOCAL Se libera el antígeno
Los plásmidos de la vacuna entran en la célula elegida como blanco PROTEINA ANTIGENICA
Los plásmidos producen proteínas antigénicas GEN PARA LA PROTEINA ANTIGENICA
UNION DE LA CELULA T CITOTOXICA CEBADA AL ANTIGENO
NUCLEO
VACUNA DE PLASMIDO
PEPTIDOS ANTIGENICOS MHC I Se exponen los péptidos antigénicos
La unión del antígeno hace que las células T citotóxicas se multipliquen y ataquen a las células inoculadas
CELULA INOCULADA
Las citocinas preparan a las células T citotóxicas para que actúen
CITOCINAS Th1
RECEPTOR DE CITOCINA
CELULA T CITOTOXICA MHC I
La unión del antígeno desencadena la exposición de los receptores de citocinas CELULA T MOLECULA AUXILIAR COESTIMULADORA
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO LOCAL
CEBAMIENTO DE LA RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR
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as vacunas de ADN provocan inmunidad protectora contra un agente infeccioso, o patógeno, fundamentalmente activando dos ramas del sistema inmunitario: la rama humoral, que los ataca fuera de las células, y la rama celular, que elimina las células invadidas. La inmunidad se consigue cuando esa actividad genera células de “memoria” duraderas, centinelas prestos a impedir la entrada del microorganismo patógeno. Una descripción simplificada de la forma en que las vacunas inducen la inmunidad se inicia en el extremo izquierdo del diagrama, con la introducción de una vacuna de ADN en una célula elegida como blanco (por ejemplo, una célula muscular) y la producción subsiguiente de los antígenos que normalmente se encuentran en el microorganismo de que se trate. La respuesta humoral (secuencia recuadrada arriba) consiste en que los leucocitos sanguíneos denominados células B captan copias de proteínas antigénicas que han sido liberadas, multiplicándose luego. Muchas de las células de la descendencia secretan moléculas de anticuerpo que, cuando se produce la infección, se fijan al patógeno y lo marcan para su destrucción. Otras se convierten en células de memoria que reprimen el patógeno que circule fuera de las células. Mientras tanto, el despliegue de fragmentos proteicos, o péptidos, antigénicos sobre las células inoculadas (en el interior de los surcos de las moléculas de clase I del MHC) puede desencadenar una respuesta celular (secuencia recua-
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élulas B A lgunas c
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ANTICUERPOS
CELULA B DE MEMORIA (PROTEGE CONTRA LAS INFECCIONES FUTURAS)
CELULA B ACTIVADA
RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL
RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR
CELULA T CITOTOXICA DE MEMORIA (PROTEGE CONTRA LAS INFECCIONES FUTURAS)
CELULAS T CITOTOXICAS ACTIVADAS
SEÑALES O SECRECIONES DE DESTRUCCION CELULAR Al gu nas c él ulas T se
CELULA INOCULADA MORIBUNDA
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drada de abajo) . La unión a los complejos antigénicos induce la multiplicación de los leucocitos sanguíneos conocidos como células T citotóxicas (asesinas) y la destrucción de las células ligadas y de otras células que exhiban los mismos pép tidos de la misma manera. Algunas células activadas se convertirán también en células de memoria, listas para eliminar células invadidas por el patógeno en el futuro. Tienen que ocurrir diversas etapas preliminares antes de que esas respuestas puedan producirse realmente. Con objeto de preparar el escenario para la activación de las células B ( recuadro superior) , las células presentadoras de antígeno “profesionales” (CPA) tienen que ingerir las moléculas de antígeno, cortarlas y mostrar los péptidos resultantes en las moléculas de clase II del complejo MHC. Las células T auxiliares, a su vez, tienen que reconocer no sólo los complejos peptídicos, sino también las moléculas “coestimuladoras” que no se encuentran más que en las presentadoras profesionales de antígeno. Si se producen estas etapas, las células auxiliares pueden secretar moléculas señaladoras conocidas como citocinas Th2, que contribuyen a activar las células B ligadas a los antígenos. En el cebamiento de las respuestas T citotóxicas participan también las CPA (recuadro inferior) . Antes de que las células citotóxicas puedan responder a los antígenos situados sobre las células inoculadas, las CPA tienen que captar los plásmidos de la vacuna, sintetizar los antígenos cifrados y exhibir fragmentos de estos antígenos en las moléculas MHC de clase I junto con moléculas coestimuladoras. A continuación, las células T asesinas tienen que reconocer esas señales y ser además tocadas por las citocinas (esta vez del tipo Th1) de las células T auxiliares. Las vacunas de ADN producen además las células T auxiliares de memoria necesarias para apoyar las actividades defensivas de otras células de memoria, lo que no queda reflejado en la ilustración.
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la enfermedad; pero en muchas de ellas se controlan los efectos de las vacunas sobre el sistema inmunológico. Según los datos preliminares, parece que podrán conseguirse respuestas inmunológicas satisfactorias. Cabe destacar que las vacunas del VIH han generado respuestas humorales y celulares; los plásmidos portadores de antígenos de Plasmodium han evocado respuestas inmunológicas celulares significativas; y una vacuna contra la hepatitis B ha provocado niveles de anticuerpos que deben ser lo bastante altos como para evitar la infección. Pero es probable que los enfoques genéticos tengan que combinarse a veces con estimuladores inmunológicos generalizados (coadyuvantes) para desencadenar las fuertes respuestas inmunitarias necesarias para proteger a los receptores frente a infecciones futuras, como sucede en el caso de las vacunas tradicionales. A la vez que progresan los ensayos clínicos, en los laboratorios se intenta conocer más a fondo la forma exacta en que la inmunización génica estimula la inmunidad, en especial por parte de la rama celular del sistema de defensa, que suele resultar decisiva. Su comprensión detallada ofrecerá pistas para mejorar la e ficacia. Los inmunólogos se han enfrentado durante muchos años a una paradoja. Por un lado, era obvio que las vacunas de ADN activaban las células T asesinas. Pero la mera colocación de ADN en las células cutáneas o musculares y el hecho de inducirlas a que expusieran en sus superficies fragmentos de los antígenos codificados no deberían haber producido ese resultado. Antes de que el despliegue de esos antígenos pueda activar las células T citotóxicas, las células asesinas tienen que ser cebadas, o puestas en marcha, lo que se realiza en parte por la influencia específica de las denominadas células presentadoras de antígeno “profesionales”. Las células T tienen que unirse concretamente a los mismos fragmentos antigénicos que detectarán en las células inoculadas y no inmunizadas (como serían las células musculares) y, a la vez, a una segunda molécula coestimuladora (o “segunda señal”), que ordinariamente no se encuentra más que en las células presentadoras de antígenos. Se pensó durante un tiempo que no había manera de que las vacunas de ADN entraran en las células presentadoras de antígeno y, por tanto, de que sintetizaran y exhibieran los an-
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tígenos codificados por dichas vacu- metilados como una señal de peligro. cula denominada factor estimulante nas. Varios descubrimientos recien- La respuesta consiste en que una par- de las colonias de granulocitos-mates han demostrado, sin embargo, que te relativamente primitiva del siste- crófagos estimula la proliferación de tal opinión era equivocada. Algunos ma inmunitario (la que no depende las células presentadoras de antígede los plásmidos entran de hecho en del reconocimiento de antígenos) in- nos, entre otros efectos. Se ha demoslas células presentadoras de antíge- tenta destruir al intruso o al menos trado que la inclusión de sus genes estimula las respuestas generales a no profesionales, las cuales exponen aislarlo del organismo. a continuación los antígenos junto Ademá s de analizar el comporta- las vacunas de ADN. Con objeto de asegurar que las vacon las moléculas coestimuladoras miento natural de las vacunas genécruciales y ayudan a preparar las cé- ticas en el organismo, los inmunólo- cunas genéticas desencadenen una lulas T para la acción ( véase el recua- gos miran al futuro y exploran ideas respuesta celular cuando sea necesapara incrementar la reactividad in- ria, se está experimentando específidro ). De acuerdo con ello, para que induzcan una respuesta inmunitaria munológica general y mejorar la pro- camente con genes para citocinas de celular potente hay que administrar porción de respuesta celular con res- los cuales se sabe que promueven la las vacunas de ADN de tal manera pecto a la humoral. Del estudio del actividad de las células asesinas. Se que permitan una buena captación ADN situado en torno a las secuen- ha encontrado que las células T auxipor parte de las células presentado- cias CG ha surgido una propuesta pa- liares, denominadas Th1, de los ratoras de antígenos y no sólo por los ra amplificar la capacidad de res- nes secretan citocinas que favorecen otros tipos celulares. puesta. Se ha demostrado que el ADN las respuestas celulares a expensas plasmídico produce la respuesta in- de las humorales (anticuerpos), mienor diferentes vías de investigación munológica más potente cuando las tras que otras células auxiliares (las se ha llegado a la conclusión de secuencias CG están flanqueadas por Th2) secretan citocinas que favorecen que el ADN plasmídico que rodea a dos purinas (adenina o guanina) en la inmunidad humoral. En los seres los genes antigénicos consiste en al- su lado “C” y dos pirimidinas (timina humanos parecen intervenir más vago más que un mero vehículo libera- o citosina) en su lado “G”. Los plás- riedad de células T auxiliares, pero dor de genes: potencia la respuesta midos que contenían esas “secuencias un predominio de citocinas de tipo inmunitaria evocada por los antíge- inmunoestimuladoras” indujeron en Th1 sigue promoviendo una respuesnos. Este efecto procede, según pare- los ratones a los que se aplicaron un a ta celular, mientras que la prepondece, de la elevada frecuencia de las se- actividad de anticuerpos y de células rancia de citocinas de tipo Th2 esticuencias GC de los plásmidos. Cada T citotóxicas más vigorosa que otra mula la respuesta humoral. hebra de la doble hélice de ADN está vacuna por lo demás idéntica. El inconstituida por unidades denomina- cremento del número de secuencias e ha demostrado que una vacuna das nucleótidos que se distinguen por inmunoestimuladoras en los plásmique contenía genes para los antílas bases que contienen: adenina (A), dos bien podría amplificar la inmu- genos del VIH y para la interleucina-12 citosina (C), guanina (G) o timina (T). nogenicidad de los códigos antigéni- (una citocina Th1 clásica) redujo la proEl ADN del plásmido, que procede de cos de una vacuna de ADN. ducción de anticuerpos anti-VIH en los Otra posibilidad consiste en la in- ratones e intensificó notablemente la bacterias, tiene una mayor frecuencia de secuencias CG que el ADN de corporación a los plásmidos portado- capacidad de respuesta de las células los vertebrados. Las unidades CG de res de antígenos o a otros de genes T citotóxicas a los antígenos del VIH. los plásmidos bacterianos no suelen que codificaran para las moléculas de Esta inclinación hacia la respuesta estar además metiladas, mientras señalización denominadas citocinas. celular es particularmente alentadora, que las de los vertebrados están ge- Las células del sistema inmunitario pues, según los descubrimientos recienneralmente ligadas a grupos metilo. liberan esas moléculas para regular tes relativos al VIH, una potente resSe ha propuesto que el organismo sus propias actividades, así como la puesta de células T asesinas frente al de los vertebrados interpreta la apa- actividad de unas con respecto de VIH es de importancia fundamental rición de abundantes pares CG no otras. A modo de ejemplo, una molé- para combatir su replicación.
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4. CAPTACION de vacunas de ADN por las células presentadoras de antígeno, un acontecimiento crucial en la inducción de inmunidad que se ha comprobado repetidamente. Un método consiste en añadir dos clases de marcadores a las células de un fragmento de tejido expuesto a una vacuna de ADN. Una etiqueta (rojo, a la izquierda) marcaba las células presentadoras de an-
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tígeno; otra (verde, en el centro) señalaba todas las células que sintetizaban un antígeno especificado por la vacuna. Cuando se superpusieron las imágenes de las células, la aparición de un color naranja (derecha) significaba la presencia de células presentadoras de antígeno que habían captado la vacuna y producido la proteína codificada por ella.
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Ensayos humanos de las vacunas de ADN En este cuadro se enumeran muchas de las pruebas sobre seres humanos conocidas por los autores. Todas las vacunas candidatas están en las primeras fases de ensayos clínicos para examinar la seguridad y las respuestas inmunitarias. Hasta ahora todas han sido bien toleradas. No se han iniciado ensayos de eficacia para la prevención o el tratamiento de las enfermedades. La mayor parte de los estudios están todavía sin terminar.
Objectivo de la vacuna
Proteínas codificadas por los genes de la vacuna
Resultados hasta la fecha
Prevención de la hepatitis B
Antí geno de superficie de la hepatitis B
Respuestas humoral y celular
Prevención del herpes s imple
Glucoproteí na del herpes
Análisis inmunológico en marcha
Prevención del VIH
Proteí nas reguladoras y de la cubierta; proteí nas y enzimas nucleares que intervienen en la replicación del VIH
Respuestas celulares (en última instancia se probarán probablemente todos los genes en una sola vacuna)
Prevención de la gripe
Hemaglutinina
Análisis inmunológico en marcha (ensayo concluido)
Prevención del paludismo
Proteí na del circunsporozoito
Respuestas celulares
Tratamiento del VIH
Proteí nas reguladoras y de la cubierta; proteí nas tat, nef y reguladoras
Respuestas humorales en el primer ensayo de la lista (que ha acabado); respuestas celulares en otro ensayo
Tratamiento del VIH
Proteí nas y enzimas de la cubierta, reguladoras y nucleares que intervienen en la replicación del VIH
La vacuna se comb inó con tratamiento farmacológico agresivo (HAART); análisis inmunológico en marcha
Tratamiento de los adenocarcinomas de mama y de colon
Antí geno carcinoembrionario (ACE)
Respuestas celulares
Tratamiento de linfomas de células B
Inmunoglobulina
Respuestas humorales
Tratamiento de linfoma cutáneo de células T (LCT)
Receptor de células T
Análisis inmunológicos en marcha (el ensayo ha acabado)
Tratamiento del cáncer de próstata
Antí geno de membrana especí fico de la próstata
Análisis inmunológicos en marcha
También podrían incorporarse genes para sustancias conocidas como quimiocinas. Se trata de moléculas pequeñas que atraen a la vez a células presentadoras de antígenos y a células T hacia los tejidos lesionados o infectados. Como las citocinas, las quimiocinas difieren en cuanto a la mezcla de células en las que actúan y a los efectos precisos que ejercen. Dado que se entienden mejor sus acciones individuales, la combinación cautelosa de genes de quimiocinas específicas con genes de citocinas seleccionadas podría constituir un gran paso hacia la combinación a medida del tipo y el grado de las respuestas inmunológicas desencadenadas. En teoría las vacunas de ADN podrían incluso evitar la necesidad de las clásicas células presentadoras de antígenos para cebar las células T citotóxicas. Si se reunieran un gen que especificara un antígeno con un gen para una molécula coestimuladora normalmente sintetizada por una célula presentadora de antígenos, las células cutáneas, las musculares o
EPIDEMIAS
cualesquiera otras que fueran inocu- aprendan a optimizar las respuestas ladas desplegarían ellas mismas el a la inmunización genética (por ejemantígeno y la “segunda señal” crucial, plo, utilizando las técnicas que se acafacilitando con ello a la vez el ceba- ban de describir), quizá sea posible miento y la activación de las células conseguir finalmente los efectos necesarios sólo con vacunas genéticas. T citotóxicas. Si las vacunas genéticas de primera generación funcionaran bien en los ientras se consideran las posibiensayos clínicos, quizá puedan combilidades excitantes y futuristas narse inicialmente con las vacunas de la inmunización genética, quienes más tradicionales para conseguir aún nos dedicamos al tema tenemos tammejores efectos. Digamos, por ejem- bién que arremangarnos y ponernos plo, que una vacuna subunitaria (que manos a la obra para resolver una consiste en una proteína) evocara una gran cantidad de detalles. Por ejembuena respuesta de anticuerpos con- plo, la mayoría de las vacunas de tra un patógeno, pero que se necesita- ADN deja de producir proteínas en ra también una respuesta celular. En- abundancia aproximadamente destretanto una nueva vacuna de ADN pués de un mes. Si se encontrara una quizá demuestre ser capaz de inducir forma de prolongar la supervivencia una respuesta celular, pero no de ex- del plásmido, ¿se induciría con ello citar una respuesta de anticuerpos una inmunidad más fuerte? ¿Saldría ideal. El método denominado ceba- el tiro por la culata y se estimularían miento-estímulo permitiría a los mé- los ataques contra el tejido sano no dicos administrar la vacuna de ADN vacunado? ¿Cuánto dura la inmuniy luego estimular la respuesta de an- dad en los seres humanos? ¿En qué ticuerpos mediante la administración medida varían las respuestas de unas tardía de la vacuna subunitaria. A me- personas a otras? ¿Qué dosis son más dida que los fabricantes de vacunas eficaces y qué tipos de regímenes de
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administración son los mejores? También necesitamos saber qué sustancias son más útiles para dirigir específicamente el material genético a células concretas (entre ellas, las células presentadoras de antígeno) y para intensificar la captación celular de plásmidos. ¿Qué genes de un patógeno dado hay que seleccionar, a veces entre millares de ellos, para conseguir la potencia máxima? Los ensayos clínicos que pretenden responder a estas preguntas y evaluar la eficacia de la primera generación de vacunas de ADN no finalizarán hasta dentro de cinco o diez añ os. Lleguen o no al mercado esas versiones específicas, es probable que las técnicas desarrolladas para la inmunización genética resulten muy valiosas para investigar la biología básica de la respuesta inmunitaria y para diseñar vacunas aún mejores. Los investigadores que actualmente proyectan las vacunas suelen tener poca idea de qué componentes del sistema inmunitario tienen que ser activados con más intensidad contra un patógeno dado y qué antígenos y otras sustancias permitirán esa estimulación. Pero sí pueden mezclar fácilmente y emparejar los genes antigénicos y los de otras moléculas (como los que codifican las citocinas y las quimiocinas) en vacunas de ADN experimentales y comparar con bastan-
te rapidez el éxito de las diferentes combinaciones en animales pequeños. Es así como podrán controla r a la vez las respuestas inmunitarias que son necesarias para la protección y los antígenos y demás proteínas que puedan generarlas. Como resultado de estas pruebas se están creando “bibliotecas” de todos los genes de los microorganismos patógenos, estando cada gen inserto en su propio plásmido. Subconjuntos de estas bibliotecas se administran luego a animales, que son expuestos también al patógeno vivo, identificándose así los subtipos que funcionan mejor. Se subdividen los grupos y se vuelven a realizar pruebas, hasta obtener la mezcla de antígenos más útil.
para el cáncer, así como formas potentes de prevenir y de mitigar todas esas infecciones diabólicas que eluden los esfuerzos de la humanidad para evitarlas.
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a manipulabilidad inherente al ADN lo convertirá con el tiempo en el vehículo fundamental para desmenuzar las complejas respuestas inmunitarias del organismo a los diferentes agentes causantes de enfermedad. Al disponer de esa información, quienes proyecten las vacunas podrían canalizar las respuestas inmunitarias por vías seleccionadas. Hasta ahora no había forma de realizarlo de manera fácil y barata, pero es probable que vacunas de este tipo, “racionalmente” diseñadas, proporcionen en el futuro nuevas inmunoterapias
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