X V VI I F O OR R U U M M D E E C I IE EN N C C I I A Y T E EC C N N I I C CA
T Í T T U L O : “ D E S A R R O L L O
F A R M A C E U TIC O D E
TA B L E TA S D E L E X TR A C TO N A TU R A L A N T I O X I D A N T E Y A N T I -I N F L A M A T O R I O DE
M A N G I F F E R A I N D I C C A
L . V IM A N G P A R A
L A P R O D U C C IO N IN D U STR IA L ”
LAB O OR R A T O OR R I I O O F AR M MA C E EU U T T I I C CO O ” ” O R RI I E EN N T T E E ” ” C E EN N T T R R O O D E E Q U UI I M MI I C CA F AR M MA C E EU U T T I I C CA
Aut or : Marta Zoe Lemus Rodríguez C o -a -a u t o r e s : Alberto Núñez Sellés Mario Hung Arbelo Eddy Castellanos Gil Dunia Escandón Aspuru XVI FORUM DE CIENCIA Y TECNICA
PONENCIA: “Desarrollo farmacéutico de tabletas del Extracto Natural antioxidante y antiinflamatorio de Mangifera indica L. VIMANG para la producción industrial” Grupo Estatal 01
% de participación Autor: Marta Zoe Lemus Rodríguez............................. 30 Coautores: Alberto Alberto Núñez Sellés...... Sellés............ ............ ............ ............ ............. ............. ...... 25 Mario Hung Arbelo............................................. 20 Eddy Castellanos Gil........................................... 15 Dunia Escandón Aspuru...................................... 10
Ø
CI Autor principal: 43050206574
Ø
Centro: Empresa Laboratorio Farmacéutico “Oriente”
Ø
Organismo: MINBAS
Ø
Año de terminación del trabajo: 2006
Ø
Año de presentación del trabajo por primera vez: 2006
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INDICE RESUMEN I. INTRO INTRODUC DUCCION CION....................................................................................................................... ....................................................................................................................... .5 II. OBJETIV OBJETIVOS............................................................................................................................... OS............................................................................................................................... 7 III.MATERIALES Y METODOS..................................................................................................8 IV. ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULT RESULTADO ADOS.............................................................9 S.............................................................9 V. EVALUACION TECNICO ECONOM ECONOMICA ICA............................................................................15 ............................................................................15 VI. CONCLU CONCLUSION SIONES...................................................................................................................16 ES...................................................................................................................16 VII. BIBLIOGR BIBLIOGRAFI AFIA....................................................................................................................17 A....................................................................................................................17 ANEXOS
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RESUMEN Dentro de las formas de dosis farmacéuticas, las tabletas ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que es la forma de dosis más ampliamente usada en la medicina actual, lo que incluye la Medicina Natural. Son diversas las ventajas que ofrecen las tabletas como forma de dosis de un Producto Natural, entre ellas una cualidad que la distingue notablemente de las cápsulas, la posibilidad de brindar al consumidor el mayor acercamiento a la planta medicinal de partida, en cuanto a olor, color y otros atributos que quedan enmascarados bajo la cubierta de una cápsula. En contraposición con lo anterior, pudieran encontrarse con cierta frecuencia en las drogas de origen natural las desventajas de ofrecer una pobre propensión a comprimir, comprimir,
así
como
una
extrema
hidrofobicidad, hidrofobicidad,
lo
que
conspira
contra
la
desintegración/disolución desintegración/disolución y por ende, contra co ntra su biodisponibili biodisponibilidad, dad, en la forma comprim co mprimida. ida. Encontrar el compromiso correcto a través del desarrollo farmacéutico del extracto de Mangifera forma de tabletas tabletas constituyó el objetivo objetivo central del presente trabajo. Las tabletas indica L. en la forma de Vimang® obtenidas cumplieron con todas las especificaciones de calidad requeridas, habiendo sido registradas en calidad de Antioxidante por el Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos desde el 2003, y encontrándose en trámite de registro ante el CECMED como Medicamento de Origen Natural, habiendo sido introducidas a escala industrial por el Laboratorio
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Farmacéutico “Oriente” desde el 2004. La tecnología es generalizable a las restantes Plantas de Tabletas del país, mediante la consiguiente transferencia tecnológica, y el producto será utilizado en varios ensayos clínicos aprobados, en los que se demostrará la eficacia de este producto natural como antioxidante, analgésico analgésico y anti-inflamatorio. anti-inflamatorio.
I.INTRODUCCIÓN Dentro de las formas de dosis farmacéuticas, los comprimidos ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que es la tableta la forma de dosis más ampliamente usada en la medicina medicina actual act ual i,ii, la que incluye la Medicina Natural. Entre las ventajas, generales y particulares, que ofrecen los comprimidos como forma de dosis se encuentran: 1.
Ventaja de la vía oral respecto a que permite la autoadministración , no utilizada como rutina en los parenterales, lo que la convierte en el método más importante de administración de sustancias bio-activas destinadas a lograr efectos sistémicos, de modo que se usa en el 90 % de estos productos. Esto es de suma importancia para lograr la comodidad del uso por el consumidor, y por ende, es de máxima prioridad para el productor, a causa de que el mercado de estos productos resulta favorecido.
2.
Dosificación exacta , con el máximo de precisión y la mínima variabilidad del contenido. Se plantea que, cuando el consumidor se autoadministra, por ejemplo: un líquido usando una cucharada, cucharadita o similar, la medición de la dosis tiene un error entre el 20 y 50 %.
3.
Costo más bajo de todas las formas de dosis orales. 5
4.
Mayor adecuación para la producción en gran escala que otras formas de dosis orales.
5.
Mayor atractividad para el consumidor en cuanto a portabilidad y administración, ya que no se requieren facilidades adicionales (frascos, goteros, agua hirviente en el caso de las infusiones, cucharas y similares para dosificar y administrar el producto)
6.
Enmascaramiento aceptable de olores/sabores desagradables, en comparación con las formas líquidas y los granulados para suspensión o solución, por la vía de las modernas tecnologías de d e recubrimiento recubrimiento de película y microencapsulación microencapsulación de los gránulos.
7.
Facilidad para el envase, almacenaje y transportación de grandes volúmenes, lo que resulta altamente problemático tratándose de plantas, aún en forma de droga seca, por su voluminosidad.
8.
Mayor estabilidad , dada por el menor riesgo de descomposición de los principios activos y de contaminación microbiana, en relación con las formas farmacéuticas líquidas, lo cual es especialmente significativo en los PRODUCTOS NATURALES debido a que se utiliza como materia prima el material vegetal seco o droga vegetal, preferencialmente, y la operación de secado interrumpe los procesos de degradación causados por enzimas o fermentos, impide el crecimiento de los microorganismos, así como las reacciones de oxidación e hidrólisis, facilitando el almacenamiento y transporte del producto sin los riesgos del deterioro.
Ma yor acercamiento a la PLANTA MEDICINAL de partida (olor, color) que se
9.
enmascara ba jo la cápsula, lo cual resulta una cualidad esp ecialmente atractiva para el consumidor cuando se trata de PRODUCTOS NATURALES. En contraposición a lo anterior, pudieran citarse, entre otras, las desventajas siguientes: Ø
Drogas que se oponen a la compresión en forma de compri co mprimi midos dos densos de nsos y resistentes a la abrasión a que deben ser sometidos durante su manipulación en el envasado y transportación, debido a su naturaleza amorfa o a su característica de baja densidad o floculenta.
Ø
Drogas hidrofóbicas , esto es, de pobre humectación y lenta desintegración/disolución, lo que conspira conspira contra su biodisponibi biodisponibilida lidad. d.
Ø
Drogas que requieren altas dosis , con las consiguientes dificultades organolépticas y tecnológicas que esto ocasiona.
Ø
Drogas con olor/sabor grandemente desagradable .
Todas estas dificultades, o la combinación de algunas de ellas, pueden dar al traste con la
6
obtención de un comprimido adecuado. Justamente, los polvos de las plantas medicinales, es decir, las drogas vegetales, pueden ofrecer estos retos y algunos más iii al farmacéutico formulador a la hora de diseñar y fabricar un producto natural comprimido con ese origen; máxime, que para conseguir vencer algunos, puede puede favorecerse favorecerse el deterioro
de propiedades cuya obtención es
representada por otros, como por ejemplo sucede con la cohesión vs la desintegración de un comprimido. Encontrar el compromiso correcto durante el desarrollo de una formulación en tabletas de un producto herbario no es por regla general un trayecto directo y fácil de seguir, lo cual ha dado lugar al presente trabajo.
II. OBJETIVOS ®
1. Desarrollo f armacéutico de TABLETAS VIMANG® para la prod ucción industrial.
2. Registro del producto ante el Instituto de Nutrició n e Higiene de los Alimentos (INHA). 3. Escalado industrial e introd ucción a la pro ducción masiva, como ANT IOXIDANTE (categorí a nutricional).
4. Elaboración y presentación del Expediente de Registro ante el Centro p ara el Control Estatal de los Med icamen to s (CE CMED) co mo MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL.
7
III. MATERIALES Y METODOS La Metodología General seguida, basada en la Ruta Crítica para la Investigación en Plantas Medicinales y en lo establecido por la Autoridad Regulatoria de Medicamentos iv,v fue: ð
Desarrollo farmacéutico de la forma terminada, consistente en:
-
Estudio de Pre-formulación
-
Estudio de Formulación Formulación y escalado piloto de la fórmula prototipo proto tipo
-
Estudios de Estabilidad
ð
Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA) como ANTIOXIDANTE
ð
Escalado industrial
-
Estudio farmacocinético de la tableta (Perfil de Disolución)
-
Estudios preclínicos
ð
Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Centro para el Control Contro l Estatal Estata l de los los Medicamentos Medicamentos (CECMED) como MEDICAMENTO HERBARIO 8
IV. ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULTADOS IV.1 Desarrollo farmacéutico de los comprimidos VIMANG IV.1.1 Estudio de Pre- formulación Evaluación de la la materia prima polvo QF-808 (VIMANG) -
Proveedor: Laboratorio Farmacéutico “Mario Muñoz
-
Código de Muestreo: F-590209059
-
Entrada: Diciembre/02 Diciembre/02
-
Cantidad: 8 kg
-
Fecha de fabricación: fabricación: 4/9/02 4/ 9/02
-
Lote: 0204
-
Calificación: APROBADO
-
Vigencia del análisis: 9/04
9
Los ensayos realizados al polvo QF-808 arrojaron los siguientes resultados: ü Descripción: responde (Límite: Polvo de color carmelita oscuro y olor característico) ü Humedad residual: 2,4 % (Límite: < 10 %) ü Densidad de vertido o a granel: 0,266 g/mL ü Densidad de asentamiento: 0,400 g/mL ü Indice de Compresibilidad : 33,5 % (USP) ü Relación Relación de Hausner : 1,5 (USP) ü Conteo microbiológico : responde (BP)
Resultados La materia materia prima Polvo Polvo QF-808 presenta pobre po bre fluidez fluidez y compresibili compresibilidad dad
(propensión a
comprimir) por lo que se define utilizar el método de fabricación de Granulación Húmeda para la elaboración de los comprimidos.
IV.1.2 Estudio de Formulación y Escalado piloto de la fórmula prototipo El estudio de formulación se realizó en dos etapas: - Experim E xperimentación entación preliminar preliminar de orientación - Diseño experimental factorial
Experimentación preliminar de orientación Se realiza por el método de prueba y error
Fórmula I Granulación húmeda con sol. Hidroalcohólica 70% de Polivinilpirrolidona al 10 % en cantidad suficiente. suficiente. Se utilizan utilizan
excipientes excipientes de relleno relleno en las proporciones propo rciones reportadas report adas en la literat literatura ura
revisada vi. ♦
Comportamiento -
El granulado fluye y comprime bien
-
Los parámetros obtenidos en las tabletas fueron: Dureza: 5,25 kgf Uniformidad de peso: cumple, masa promedio: 603,8 mg; rango: (600-609) mg Friabili Friabilidad: dad: 0,28 0 ,28 % Desintegración: >30 min en agua (tabletas enteras y secas por dentro)
♦
Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf tampoco desintegra, aumentando la friabilidad a > 1 %.
♦
Resultados: Negativos 10
Fórmula II Igual a la I con un 5% de desintegrante, usándose: - en la la II A: Corscarmelosa sódica (Explocel, BLANVER, Brasil) Brasil) - en la II B: Sodio almidón glicolato (Explosol, BLANVER, Brasil) ♦
Comportamiento: En ningún caso la tableta desintegró, alcanzándose el tiempo límite de 30 minutos con las unidades enteras y secas por dentro.
♦
Observaciones: Se probaron diversas variantes de adición: todo en fase interna (masa), todo en fase externa (lubricante) y compartido 3% / 2%.
♦
Resultados: Negativos
Fórmula III Adición de un agente surfactante, Sodio lauril sulfato al 1 %, además del desintegrante, Croscarmelosa sódica compartida, lo que se reporta por la literatura del fabricante como lo más efectivo. ♦
Comportamiento: Las tabletas no desintegran, presentándose después de los 30 minutos enteras y secas por dentro.
♦
Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf, tampoco cumplió con la desintegración.
♦
Resultados: Negativos
Fórmula IV Se formula una tableta masticable, con adición de un edulcorante. ♦
Comportamiento:
El sabor es muy desagradable (amargo) ♦
Resultados: Negativos
Pruebas adicionales con otro fluido de inmersión: Jugo gástrico simulado USP, en el ensayo de desintegración . Se ensayan todas las fórmulas preparadas hasta el momento. ♦
Comportamiento: Todas las fórmulas cumplieron con la desintegración, arrojando tiempos entre 20 y 30
minutos ♦
Observaciones: 11
Aunque cumplieron, los tiempos se encontraban entre 20 y 30 minutos, lo que puede resultar peligroso peligroso en el tiempo. ♦
Resultados: Se selecciona la de menor tiempo de desintegración (20 minutos) para tomarla como base del diseño experimental. En esta formulación se utilizó la Croscarmelosa sódica como desintegrante y el Sodio lauril sulfato como surfactante.
Diseño experimental factorial: 1
1
Se diseña un plan factorial 3 x 2 , donde se estudiaron los factores: desintegrante a 3 niveles (masa, masa/lubricante y lubricante) y relleno a 2 niveles (Aerosil y Celulosa microcristalina). Se mantiene el 1 % del surfactante. Como respuesta se define: tiempo de desintegración. ♦
♦
Comportamiento: -
La forma de adici ad ición ón del desintegrante no arroja ar roja significación significación
-
El factor “relleno” “relleno” resultó signifi significativo cativo
Observaciones: -
Todas las fórmulas fluyen y comprimen bien
-
Las que utilizan Celulosa microcristalina como relleno tienen desintegración entre 20 y 30 minutos
♦
Las que util ut ilizan izan Aerosil como relleno tienen desintegración entre 1 y 3 minutos minutos
Resultados: Se selecciona como prototipo la fórmula con Aerosil (relleno) y Croscarmelosa sódica en fase externa (como lubricante) atendiendo a la menor complejidad tecnológica de esta forma de adicionar el desintegrante. Se mantiene el surfactante.
Escalado piloto de la fórmula prototipo Se fabricaron 3 lotes- piloto denominados 3001-P, 3002-P y 3003-P, con fecha Febrero/03. Las tabletas se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad, de 60 mL, boca 29, con liner y tapa inviolable.
IV.1.3 Estudios de estabilidad. Estos lotes fueron evaluados inicialmente y estudiada su estabilidad con tratamiento acelerado y en estante en cuanto a las especificaciones consideradas como críticas, es decir, susceptibles de sufrir variación en el tiempo. La evaluación inici inicial al arrojó los resultados expresados en la Tabla 1.
12
TABLA 1. EVALUACION INICIAL DE TABLETAS VIMANG Indices de Calidad Forma
Característi cas Color organolépti cas Diámetro Masa promedio Pérdida de partes Desintegración Identificación
3001 - P Tabletas redondas y biconvexas Carmelita oscuro no uniforme (12.70 ± 0.5) mm (½’’) 600 mg ± 2.5 % Menor que 1 % Menor o igual a 30 min min Color azul-verdoso con sol. de Cl3Fe
Contenido de Polifenoles (86.25-143.75) totales (mg/tab.) Uniformidad de Según criterio de unidades de dosis por la USPvii variación de peso (mg/tab.) Control microbiológico
Lote
Límites
Según criterio de la BPviii
3002 - P
3003 - P
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
12.70 mm
12.70 mm
12.70 mm
603.1 mg 0.79 %
599.5 mg 0.74 %
596.5 mg 0.74 %
5 min.
6 min. min.
6 min.
Responde
Responde
Responde
105.69
111.24
104.51
100.98 (96.90 – 105.03) Cv = 2.43 %
107.39 (103.31 – 114.72) Cv = 3.43 %
104.51 (100.18 – 106.11) Cv = 1.65 %
Cumple
Cumple
Cumple
La estabilidad estabilidad acelerada de los comprimidos comprimidos VIMANG, en condiciones drásticas de Temperatura (45 (4 5 0 ix ± 2) C y Humedad Relativa Relativa (75 ± 5) %, acorde acorde a lo establecido establecido por el CECMED se muestra en la Tabla 2.
TABLA 2. ESTABILIDAD ESTABILIDAD ACELERADA ACELERADA DE TABLETAS VIMANG Fecha Contenido Contenido de de Tiempo de Aspecto de Tiempo Conteo Lote polifenoles totales desintegración organolépti fabrica (meses) Microbiológico (mg/tab.) (minutos) co ción Responde 105.69 Responde 0 5 Responde 2 3001-P Feb./03 107.22 Responde 1
3002-P Feb./03
3003-P Feb./03
2
103.34
0 1 2 0 1 2
111.24 89.93 103.18 96.58 88.82 102.20 13
2
Responde
Responde
6 2 2 6 2 5
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
La estabilidad en estante por 1 año de los tabletas VIMANG, en condiciones ambientales de temperatura (30 ± 2) 0 C y humedad humedad relativa (80 ± 5) % se muestra muestra en la la Tabla 3.
TABLA 3. ESTABILIDAD EN ESTANTE ESTANTE DE TABLETAS TABLETAS VIMANG Fecha Contenido de Tiempo de de Tiempo polifenoles Conteo Aspecto Lote desintegración fabrica (meses) totales Microbiológico organoléptico (minutos) ción (mg/tab.) 3001-P Feb./03 3002-P Feb./03 3003-P Feb./03
0
102.69
5
Responde
Responde
12
100.03
7
Responde
Responde
0
101.24
6
Responde
Responde
12
99.96
8
Responde
Responde
0
98.58
6
Responde Responde
Responde
12
100.21
6
Responde
Responde
Los resultados obtenidos mostraron el cumplimiento de todos los parámetros críticos analizados, lo que corrobora el comportamiento obtenido en los estudios de estabilidad llevados a cabo. -
Tiempo de vencimiento propuesto para el producto terminado.
Sobre la base de lo anterior se solicitó a la autoridad regulatoria un tiempo de vencimiento para el producto envasado en los contenedores (envase primario) utilizados en el estudio, de un año a partir de su fecha de fabricación.
IV.2 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria INHA. Se presentó el Expediente de Registro con la Categoría de ANTIOXIDANTE al Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA) resultando APROBADO su registro, con una vigencia de tres años (hasta Sept. 2006).
IV.3 Evaluación de la calidad farmacocinética de la tableta Esta evaluación fue realizada a través del Perfil de Disolución elaborado aplicando el Ensayo de Disolución desarrollado por el Centro de Química Farmacéutica (CQF) x para la tableta VIMANG. A continuación se muestra el mismo: mismo:
14
100
s o t l e u s i d s e l o n e f i l o p %
90
pH 6.8 pH 8.0 pH 1.2
80 70 60 50 40 30
Paleta 75 r.p.m
20 10 0 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
tiempo (minutos) FIGURA 1. PERFIL DE DISOLUCION DE LA TABLETA VIMANG Como se aprecia, a pH estomacal, la tableta presenta un perfil de liberación inmediata de la droga, respondiendo al requerimiento del diseño efectuado para la misma. misma.
IV.4 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria CECMED. Al comprobarse la calidad farmacocinética de la tableta, así como su inocuidad y sus acciones analgésica analgésica y anti-inf anti-inflam lamator atoria ia en los estudios preclínicos preclínicos realizados por el Centro de Química Química Farmacéutica (CQF) se presentó el Expediente de Registro del producto en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos como
MEDICAMENTO DE ORIGEN
NATURAL, con dos años de vencimiento, en base al estudio de vida útil seguido a lotes industriales industriales fabricados en el 2004.
15
V. EVALUACION TECNICO ECONOMICA Puede resumirse en los siguientes IMPACTOS obtenidos: ð
IMPACTO TECNICO PRODUCTIVO
SE INTRODUCE EL PRODUCTO A LA PRACTICA SOCIAL EN CALIDAD DE MEDICAMENTO A TRAVES DEL LABORATORIO ORIENTE, LO CUAL ES GENERALIZABLE AL RESTO DE LAS PLANTAS DE TABLETAS DEL PAIS MEDIANTE LA CONSIGUIENTE TRANSFERENCIA TECNOLOGICA, LO QUE SERA REALIZADO DE INMEDIATO YA QUE SE TRATA DE UN PRODUCTO NATURAL QUE FIGURA EN EL CUADRO BASICO DE MEDICAMENTOS. ð
IMPACTO ECONOMICO
PRODUCCION REALIZADA (Fco.x 50 tab.)
VALOR DE PRODUCCION Mercantil (MN)
GANANCIA TOTAL (MN)
2004
18,0 millares
52 560
11 468
2006
6,4 millares
18 688
TOTA L
24,4 millares
71 248
Año
ð
IMPACTO SOCIAL
SE INCORPORA AL ARSENAL TERAPEUTICO DE NUESTRO PAIS UN PRODUCTO NATURAL, QUE ADEMAS DE SU PODER ANTIOXIDANTE, POSEE ACTIVIDAD ANALGESICA Y ANTI-INFLAMATORIA , CON EL CONSIGUIENTE BENEFICIO PARA NUESTRA POBLACION. CON EL MISMO SERAN REALIZADOS DIVERSOS ENSAYOS CLINICOS QUE YA HAN SIDO APROBADOS POR EL CECMED, EN 16
ENFERMEDADES TALES COMO DIABETES, ATAXIA, INFARTO CEREBRAL , ASI COMO EN PACIENTES DE LA 3. EDAD. VI. CONCLUSIONES Ø Se desarrolló la forma terminada del producto, Ø Se registró el producto como
Tabletas VIMANG , con la calidad requerida.
ANTIOXIDANTE en el Instituto de Nutrición e Higiene de los
Alime Alimentos, ntos, con un año de vencimi vencimiento. ento. Ø Se inició el trámite de inscripción del producto en el Centro para el Control Estatal de la
Calidad de los Medicamentos como
MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, en la
categoría de analgésico y antinflamatorio, con dos años de vencimiento.
17
VII. BIBLIOGRAFIA i
Lieberman H, Lachman L, Schwartz J. (Eds). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 2 ed. New York:
Marcel Dekker, INC; 1989; vol. 1.
ii
Consultoría BIOMUNDI. Búsqueda sobre Mercado de Productos Naturales y sus Formas Terminadas
(1998-2002). (1998-200 2). La Habana:IDICT; Habana:IDICT; 2002. Disponible en Laboratorio Laboratorio Farmacéutico Farmacéutico “Oriente”. “Oriente”. Santiago Santiago de Cuba.
iii
Sharapin N. Fundamentos Fundament os de Tecnología de Productos Fitoterapéuticos. Fitoterapéu ticos. Colombia: Convenio Andrés
Bello; Bello; 2000. 2000 .
iv
Ministerio de Salud Pública. Dirección de Ciencia y técnica. Guías Metodológicas para la Investigación
en Plantas Medicinales. La Habana: MINSAP; 1997
v
Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ministerio de Salud Pública.
Requisitos para las solicitudes de inscripción, renovación y modificación en el registro de medicamentos de origen origen natural de uso humano. Regulación No. 28/02. La Haba na: CECMED; 2002: 15 -6.
vi
Wade A, Weller Weller P (Eds). Hanbook of Pharmaceutical Excipients. 2 ed. USA: American American Pharmaceutical
Association Association and the Pharmaceutical Pharmaceutical Press; 1994. 1 994.
vii
USP Convention. The United States Pharmacopeia. Ed. 27. USA: Versión electrónica. 2005.
viii
Her Majesty’s Stationary Office. British Pharmacopeia. Londres. Versión electrónica. 2003.
ix
Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ministerio de Salud Pública.
Requisitos para estudios de estabilidad. En: Requisitos para las solicitudes de inscripción, renovación y modificación en el registro de medicamentos de uso humano. La Habana: CECMED; 2000. p.6-10.
18
x
Castellanos E., Escandón D., Núñez A. Estudio Comparativo de Perfiles de Disolución de dos
formulaciones de comprimidos de VIMANG. Trabajo presentado en Mangifera 2006, CQF.
Nombre de los campos de la base y su explicación
N om ombr br e del campo campo
Explicación del campo y element element os que que lo componen
Númer Númer o de pon ponencia: encia: 1361323
Código numér numér ico ic o con que que se r ecib e la ponencia ponencia N úm úmer er o de ponencia: ponencia:
For um um:: XVI XV I Año: 2006
A qué Forum se refiere y cuando se celebró
Forum: Número romano de edición espacio año ej For For um: XI V Año: Año: 2003 Tít ulo:
del
“Desarrollo farmacéutico de tabletas
extracto
natural
antioxidante
T ít ulo de la ponenc ponencia: ia:
y
antinflamatorio VIMANG para la producción industrial” 01 Biotecnología e Industria Farmacéutica
Gr upo de Coop Cooper er ación Tecnológica: Tec nológica:
Nombr e del Gr upo upo de C Coop ooper er ación Tecnológica Tecnológica a que que per t ene enece ce la ponen ponencia cia Gr upo upo de Coo Cooper per ación Tecnológica: Tecnológica: N úm úmer er o N om ombr br e del GCT GCT
19
Resumen:
Resume esumen n de la pon ponencia. encia. Pr ever 400 40 0 car act er es
Dentro de las formas de dosis farmacéuticas, las Resumen:
tabletas ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que
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la forma de dosis más ampliamente usada en la medicina actual , lo que incluye la Medicina Natural. Son diversas las ventajas que ofrecen las tabletas como forma de dosis de un
Producto
Natural, entre ellas una cualidad que la distingue notablemente de las cápsulas, la posibilidad de brindar al consumidor el mayor acercamiento a la planta medicinal de partida, en cuanto a olor, color y otros atributos que quedan enmascarados bajo
la
cubierta
contraposición
con
de lo
una
cápsula.
anterior,
En
pudieran
encontrarse con cierta frecuencia en las drogas de origen natural las desventajas de ofrecer una pobre propensión a comprimir, así como una extrema hidrofobici hidrofobicidad, dad, lo que conspira contra la desintegración/disolución y por ende, contra su
biodisponibilidad, en la forma comprimida . Encontrar el compromiso correcto a través del desarrollo
farmacéutico
del
extracto
de
Mangifera indica L. en la forma de tabletas
constituyó el objetivo central trabajo.
del presente
Las tabletas de VIMANG® obtenidas
cumplieron con todas las especificaciones de calidad requeridas, habiendo sido registradas en calidad de Antioxidante por el Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos desde el 2003, y encontrándose en trámite de registro ante el CECMED como Medicamento de
20
Origen Natural, habiendo sido introducidas a escala
industrial
por
el
Laboratorio
Farmacéutico “Oriente” desde el 2004. La
Año en que se se r eali eali zó el t r aba abajj o qu que se pr pr esent esent a e la ponencia
Año de r eali eali zación: zación: 200 20033- 2006 2006
Año de realización: Año Grado de Aplicación: Aplicación: Apor Apor t e nuevo nuevo
Aplicación que que ya t iene el t r aba abajj o pr pr esent esent ado Gr ado de Apli cación: cación:
X
Apor t e nuevo nuevo Pr odu oducción cción indust indust r ial vendida en Far Far macia ener alización y par a r ealizar Ensayo nsayo Clínico Clínico en en pacient pacient es Gener con con af af ecciones ecciones t ales como: como: Di abet es, Alzheim Alzheimer er , Accident Accident e vas vascu cularlar- cer cer ebr ebr al, At axi a, Cáncer áncer de pulm pulmón ón.. Aut or pr incipa incipal:
__ __
Aut Aut or pri ncipal: cipal: Apellido Apellidos, s, nom ombr br e (Pr (Pr ever ever est est e campo campo en una una pa pant nt alla, j unt o a los 9 campos campos qu que e le siguen)
Marta Zoe Lemus Rodríguez Edad: 63
Edad: Número años
Sexo: F
Sexo: F___
Cor r eo elect elect r ónico: ónico:
[email protected]
Dir ección ección de cor cor r eo elect elect r ónico ónico
M___
Correo electrónico: Dirección de correo electrónico Cat egor ía ocupa ocupaci ciona onal: l:
Cat ego egorr ía ocupacional: ocupacional:
Investigador
T écnico medio
__
Técnico superior __ Obrero I nves vest igad igado or Nombr Nom br e del del cent cent r o de t r abaj baj o:
__ __
Nombr e del Nombr del cen centt r o de t r aba abajj o: Nom Nombr br e of of icial icial del del cen cent r o de de t r abaj baj o
Laboratorio Farmacéutico “Oriente” Dir ección: ección: Pr ol. Calle alle 5. S/ N, Rpto. 30 de N oviem oviembr br e, Sant iago de Cu Cuba
Dirección del centro / particular en su defecto:
Teléf onos onos::
Teléfono del centro de trabajo/ particular en su
64-- 17 64 1784 84
defecto
64-- 20 64 2000 00 (Pr (Pr ever dos núm númer os) Minist Minist er io: io: MI NB NBAS AS
Minist Minist erio del del centr centr o de t r aba abajj o:
21
Ent idad idad sup super er ior del cent cent r o de t r aba abajj o:
Ent idad sup super ior del del cent cent r o de de t r aba abajj o: Nom Nombr br e de la ent ent idad super super ior
Grupo Empresarial QUIMEFA Coaut oaut or es:
Ot r os aut aut ores del del t r abajo: abajo: Apellidos Apellidos,, nom nombr e
1.Alberto Núñez Sellés
(Pr (Pr ever gen gener er ar est e camp campo o cuan cuantt as veces sea necesar io par a cada cada ponencia ponencia en una una pan pantt alla con los 6 campos campos que le siguen si guen))
2.Mario Hung Arbelo 3. Eddy Cast Cast ellanos Gil 4. Du Dunia nia Escandó Escandón n Aspur Aspur u Edad: 1. 57 2. 39 3. 36 4. 26 Sexo: 1. M 2. M 3. M 4. F
Edad: Número años
Cor r eo elect elect r ónico: ónico:
Dir ección ección de cor cor r eo elect elect r ónico ónico
1. alberto.nuñ alberto.nuñ
[email protected] [email protected]
Correo electrónico: Dirección de correo electrónico
(Pr (Pr ever est e camp campo o par par a cada coaut coaut or )
Sexo: : F___
M___
(Pr (Pr ever est e cam campo par par a cada coaut coaut or )
2.
[email protected]
(Pr (Pr ever est e camp campo o par par a cada coaut coaut or )
3.
[email protected] 4.
[email protected]
Nombr Nom br e del del cent cent r o de t r abaj baj o: 1. 2. 3. 4.
Nombr e del Nombr del cen centt r o de t r aba abajj o: Nom Nombr br e of of icial icial del del cen cent r o de de t r abaj baj o
Centro de Química Farmacéutica Laboratorio Farmacéutico “Oriente” Centro de Química Farmacéutica Centro de Química Farmacéutica
(Pr (Pr ever est e camp campo o par par a cada coaut coaut or )
22
Dir ección: ección:
Dirección del centro / particular en su defecto:
1.
Ave. Ave. 21 y 200, Rpt o. At abey, abey, Playa, laya, (Pr (Pr ever est e camp campo o par par a cada coaut coaut or ) Ciudad de la Habana
2.
Pr ol. Calle 5. S/ N, Rpt o. N oviembr oviembr e, Sant Sant iago de Cu Cuba
3.
Ave. Ave. 21 y 200, Rpt o. At abey, abey, Playa, laya, Ciudad de la Habana
4.
Ave. Ave. 21 y 200, Rpt o. At abey, abey, Playa, laya, Ciudad de la Habana
30
de
Cat egor ía ocupa ocupaci ciona onal: l: 1. I nvest vest igado igadorr
Cat ego egorr ía ocupacional: ocupacional: (Pr (Pr ever est e camp campo o par par a cada cada coaut coaut or )
2. I nvest vest igado igadorr
T écnico medio
3. Técnico Técnic o super super ior
Técnico superior __
4. Técnico Técnic o super super ior
Cent r o donde donde se apli aplica: ca:
__
Obrero
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I nves vest igad igado or
__
I nst it ución del país país que que apli apli ca la innova innovación ción
- Far Far macia y Opt ica, Calle D esq esq.. Ave. de Cent r o donde donde se se aplica: aplica: Céspedes, éspedes, Rpt o. Sueño Sueño Nombre - Ho Hosp sp.. Gr al. al. S. Lor Lor a y ot ot r os hos hosp pit ales ales Dir ección ección de la Habana Alcance:
T ipo de innovación innovación r ealizada
Fabricación
Alcance de la innovación: Fabr Fabr icación icación __ Recuper ecuper ación __ Sust Sust it ución __
23
Pr em emio io r ecibido:
Pr em emios ios r ecibidos por por la pon ponenc encia ia en en dif er ent es niveles.
Pr emio municipal municipal :
Pr em emios ios r ecibidos:
DR__, R_X_, M__, ME__ ME__
Pr emio mu munic nicipal ipal::
Pr em emio io pr ovincial: ovincial:
DR__, R__, M__, ME__ ME__
DR__, R_X_, M__, ME__
Pr em emio io pr ovincial: ovincial: Pr emio N acional:
DR__, R__, M__, ME__
DR__, R__, M__, ME__ ME__ Pr em emio io N Nacional: acional: DR__, R__, M__, ME__ ME__
Palabr as claves:
MANGIFERA
INDICA
L.,
List ado de pala palabr br as claves claves separ separ ada adas s por por comas comas y en mayúsculas. Palabr as claves:
ANTIOXIDANTE, ANTINFLAMATORIO, TABLETA Pr opu opuest est as de p palabr alabr as claves:
Palabr alabr as claves claves que que se pr opo oponen nen p par ar a incluir en el lengu lenguaj e cont cont r olado. olado.
-
Pr opu opuest est as de nuevas nuevas palabr palabr as claves: Not as: as:
I ncluir ncluir aclar aciones aciones de de la ponen ponencia, cia, si si se consider consider a necesar necesar ias.
-
Not as:
Notificación de si la ponencia ha sido registrad
Regist egist r o int elect elect ual:
OCP OCPI : Regist r o de mar mar ca com comer cial del intelectualmente. product product o com como VI MAN G Regist egist r o int elect elect ual: ual: OCP OCPI _______________ __________ Derr echo De echo de aut aut or ____ _____ ____ __
24
Locali Localización zación : Bibli ot eca Orient Orient e
Labor Labor at or io
Código numér numér ico ic o de locali locali zación que que t endr á la ponencia encia en la Bib Bib li ot eca o localiz localiz ación que que t endr á Far Far macéu acéut ico pon en ot r a inst it ución o pr ovincia ovincia don donde de f ue gener gener ado ado.. Est Est e últ imo par par a las las ponen ponencias cias que que no se at at esor an en nuest est r o cen centt r o BNCT- Código numé numérr ico de localiz ación: ej . BNCT-P-7-01 Localización de la ponencia: ej . Ciget Ciget Cienf uego egos s
Text o com complet plet o:
I ncluye cluye el t ext o com complet plet o de la pon ponencia encia
Texto completo I.INTRODUCCIÓN Dentro de las formas de dosis farmacéuticas, los comprimidos ocupan un lugar de preferencia en general, de modo tal que puede afirmarse que es la tableta la forma de dosis más ampliamente ,
usada en la medicina medicina actual act ual x x, la que incluye la Medicina Natural. Entre las ventajas, generales y particulares, que ofrecen los comprimidos como forma de dosis se encuentran: 1. Ventaja de la vía oral respecto a que permite la autoadministración , no utilizada como rutina en los parenterales, lo que la convierte en el método más importante de administración de sustancias bio-activas destinadas a lograr efectos sistémicos, de modo que se usa en el 90 % de estos productos. Esto es de suma importancia para lograr la comodidad del uso por el consumidor, y por ende, es de máxima prioridad para el productor, a causa de que el mercado de estos productos resulta favorecido. 2. Dosificación exacta , con el máximo de precisión y la mínima variabilidad del contenido. Se plantea que, cuando el consumidor se autoadministra, por ejemplo: un líquido usando una cucharada, cucharadita o similar, la medición de la dosis tiene un error entre el 20 y 50 %. 3. Costo más bajo de todas las formas de dosis orales. 4. Mayor adecuación para la producción en gran escala que otras formas de dosis orales. 5. Mayor atractividad para el consumidor en cuanto a portabilidad y administración, ya que no se requieren facilidades adicionales (frascos, goteros, agua hirviente en el caso de las infusiones, cucharas y similares para dosificar y administrar el producto) 6. Enmascaramiento aceptable de olores/sabores desagradables, en comparación con las formas líquidas y los granulados para suspensión o solución, por la vía de las modernas tecnologías de d e recubrimiento recubrimiento de película y microencapsulación microencapsulación de los gránulos. 7. Facilidad para el envase, almacenaje y transportación de grandes volúmenes, lo que resulta altamente problemático tratándose de plantas, aún en forma de droga seca, por su voluminosidad. 25
8.
Mayor estabilidad , dada por el menor riesgo de descomposición de los principios activos y
de contaminación microbiana, en relación con las formas farmacéuticas líquidas, lo cual es especialmente significativo en los PRODUCTOS NATURALES debido a que se utiliza como materia prima el material vegetal seco o droga vegetal, preferencialmente, y la operación de secado interrumpe los procesos de degradación causados por enzimas o fermentos, impide el crecimiento de los microorganismos, así como las reacciones de oxidación e hidrólisis, facilitando el almacenamiento y transporte del producto sin los riesgos del deterioro. Ma yor acercamiento a la PLANTA MEDICINAL de partida (olor, color) que se 9. enmascara ba jo jo la cápsula, lo cual resulta una cualidad esp ecialmente atractiva para el consumidor cuando se trata de PRODUCTOS NATURALES. En contraposición a lo anterior, pudieran citarse, entre otras, las desventajas siguientes: Drogas que se oponen a la compresión en forma de compri Ø co mprimi midos dos densos de nsos y resistentes a la abrasión a que deben ser sometidos durante su manipulación en el envasado y transportación, debido a su naturaleza amorfa o a su característica de baja densidad o floculenta. Drogas hidrofóbicas , esto es, de pobre humectación y lenta desintegración/disolución, Ø lo que conspira conspira contra su biodisponibi biodisponibilida lidad. d. Drogas que requieren altas dosis , con las consiguientes dificultades organolépticas y Ø tecnológicas que esto ocasiona. Drogas con olor/sabor grandemente desagradable . Ø Todas estas dificultades, o la combinación de algunas de ellas, pueden dar al traste con la obtención de un comprimido adecuado. Justamente, los polvos de las plantas medicinales, es decir, las drogas vegetales, pueden ofrecer estos retos y algunos más x al farmacéutico formulador a la hora de diseñar y fabricar un producto natural comprimido con ese origen; máxime, que para conseguir vencer algunos, puede puede favorecerse favorecerse el deterioro
de propiedades cuya obtención es
representada por otros, como por ejemplo sucede con la cohesión vs la desintegración de un comprimido. Encontrar el compromiso correcto durante el desarrollo de una formulación en tabletas de un producto herbario no es por regla general un trayecto directo y fácil de seguir, lo cual ha dado lugar al presente trabajo.
II. OBJETIVOS ®
1. Desarrollo f armacéutico de TABLETAS VIMANG® para la prod ucción industrial.
2. Registro del producto ante el Instituto de Nutrició n e Higiene de los Alimentos (INHA). 3. Escalado industrial e introducción a la producción masiva, como ANT IOXIDANTE (categorí a nutricional).
26
4. Elaboración y presentación del Expediente de Registro ante el Centro p ara el Control Estatal de los Med icamen to s (CE CMED) co mo MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL.
III. MATERIALES Y METODOS La Metodología General seguida, basada en la Ruta Crítica para la Investigación en Plantas ,
Medicinales y en lo establecido por la Autoridad Regulatoria de Medicamentos x x fue: ð
-
Desarrollo farmacéutico de la forma terminada, consistente en: Estudio de Pre-formulación
-
Estudio de Formulación Formulación y escalado piloto de la fórmula prototipo proto tipo
-
Estudios de Estabilidad
ð
Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA) como ANTIOXIDANTE
ð
Escalado industrial
-
Estudio farmacocinético de la tableta (Perfil de Disolución)
-
Estudios preclínicos
ð
Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Centro para el Control Contro l Estatal Estata l de los los Medicamentos Medicamentos (CECMED) como MEDICAMENTO HERBARIO
IV. ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULTADOS IV.1 Desarrollo farmacéutico de los comprimidos VIMANG IV.1.1 Estudio de Pre- formulación Evaluación de la la materia prima polvo QF-808 (VIMANG) -
Proveedor: Laboratorio Farmacéutico “Mario Muñoz
-
Código de Muestreo: F-590209059
-
Entrada: Diciembre/02 Diciembre/02
-
Cantidad: 8 kg
-
Fecha de fabricación: fabricación: 4/9/02 4/ 9/02
-
Lote: 0204
-
Calificación: APROBADO
- Vigencia del análisis: 9/04 Los ensayos realizados al polvo QF-808 arrojaron los siguientes resultados:
27
ü Descripción: responde (Límite: Polvo de color carmelita oscuro y olor característico) ü Humedad residual: 2,4 % (Límite: < 10 %) ü Densidad de vertido o a granel: 0,266 g/mL ü Densidad de asentamiento: 0,400 g/mL ü Indice de Compresibilidad : 33,5 % (USP) ü Relación Relación de Hausner : 1,5 (USP) ü Conteo microbiológico : responde (BP)
Resultados La materia materia prima Polvo Polvo QF-808 presenta pobre po bre fluidez fluidez y compresibili compresibilidad dad
(propensión a
comprimir) por lo que se define utilizar el método de fabricación de Granulación Húmeda para la elaboración de los comprimidos.
IV.1.2 Estudio de Formulación y Escalado piloto de la fórmula prototipo El estudio de formulación se realizó en dos etapas: - Experim E xperimentación entación preliminar preliminar de orientación - Diseño experimental factorial
Experimentación preliminar de orientación Se realiza por el método de prueba y error
Fórmula I Granulación húmeda con sol. Hidroalcohólica 70% de Polivinilpirrolidona al 10 % en cantidad suficiente. suficiente. Se utilizan utilizan
excipientes excipientes de relleno relleno en las proporciones propo rciones reportadas report adas en la literat literatura ura
revisada x. ♦
♦
Comportamiento - El granulado fluye y comprime bien - Los parámetros obtenidos en las tabletas fueron: Dureza: 5,25 kgf Uniformidad de peso: cumple, masa promedio: 603,8 mg; rango: (600-609) mg Friabili Friabilidad: dad: 0,28 0 ,28 % Desintegración: >30 min en agua (tabletas enteras y secas por dentro) Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf tampoco desintegra, aumentando la friabilidad a > 1 %. 28
♦
Resultados: Negativos
Fórmula II Igual a la I con un 5% de desintegrante, usándose: - en la la II A: Corscarmelosa sódica (Explocel, BLANVER, Brasil) Brasil) - en la II B: Sodio almidón glicolato (Explosol, BLANVER, Brasil) ♦
Comportamiento: En ningún caso la tableta desintegró, alcanzándose el tiempo límite de 30 minutos con las unidades enteras y secas por dentro.
♦
Observaciones: Se probaron diversas variantes de adición: todo en fase interna (masa), todo en fase externa (lubricante) y compartido 3% / 2%.
♦
Resultados: Negativos
Fórmula III Adición de un agente surfactante, Sodio lauril sulfato al 1 %, además del desintegrante, Croscarmelosa sódica compartida, lo que se reporta por la literatura del fabricante como lo más efectivo. ♦
♦
♦
Comportamiento: Las tabletas no desintegran, presentándose después de los 30 minutos enteras y secas por dentro. Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf, tampoco cumplió con la desintegración. Resultados: Negativos
Fórmula IV Se formula una tableta masticable, con adición de un edulcorante. ♦ Comportamiento: El sabor es muy desagradable (amargo) ♦ Resultados: Negativos
Pruebas adicionales con otro fluido de inmersión: Jugo gástrico simulado USP, en el ensayo de desintegración . Se ensayan todas las fórmulas preparadas hasta el momento. ♦ Comportamiento: Todas las fórmulas cumplieron con la desintegración, arrojando tiempos entre 20 y 30 minutos ♦ Observaciones: Aunque cumplieron, los tiempos se encontraban entre 20 y 30 minutos, lo que puede resultar peligroso peligroso en el tiempo. ♦ Resultados:
Se selecciona la de menor tiempo de desintegración (20 minutos) para tomarla como base del diseño experimental. En esta f ormulación se utilizó la Cro scarmelosa sódica como desintegrante y el Sodio lauril sulf ato como surf actante. 29
Diseño experimental factorial: Se diseña un plan factorial 3 1 x 21, donde se estudiaron los factores: desintegrante a 3 niveles (masa, masa/lubricante y lubricante) y relleno a 2 niveles (Aerosil y Celulosa microcristalina). Se mantiene el 1 % del surfactante. Como respuesta se define: tiempo de desintegración. ♦ Comportamiento: - La forma de adici ad ición ón del desintegrante no arroja ar roja significación significación - El factor “relleno” “relleno” resultó signifi significativo cativo ♦ Observaciones: - Todas las fórmulas fluyen y comprimen bien - Las que utilizan Celulosa microcristalina como relleno tienen desintegración entre 20 y 30 minutos - Las que util ut ilizan izan Aerosil como relleno tienen desintegración entre 1 y 3 minutos minutos ♦ Resultados: Se selecciona como prototipo la fórmula con Aerosil (relleno) y Croscarmelosa sódica en fase externa (como lubricante) atendiendo a la menor complejidad tecnológica de esta forma de adicionar el desintegrante. Se mantiene el surfactante.
Escalado piloto de la fórmula prototipo Se fabricaron 3 lotes- piloto denominados 3001-P, 3002-P y 3003-P, con fecha Febrero/03. Las tabletas se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad, de 60 mL, boca 29, con liner y tapa inviolable.
IV.1.3 Estudios de estabilidad. Estos lotes fueron evaluados inicialmente y estudiada su estabilidad con tratamiento acelerado y en estante en cuanto a las especificaciones consideradas como críticas, es decir, susceptibles de sufrir variación en el tiempo. La evaluación inici inicial al arrojó los resultados expresados en la Tabla 1. TABLA 1. EVALUACION INICIAL DE TABLETAS VIMANG
Indices de Calidad Forma
Característi cas Color organolépti cas Diámetro Masa promedio Pérdida de partes Desintegración Identificación
Límites 3001 - P Tabletas redondas y biconvexas Carmelita oscuro no uniforme (12.70 ± 0.5) mm (½’’) 600 mg ± 2.5 % Menor que 1 % Menor o igual a 30 min min Color azul-verdoso con sol. de Cl3Fe
Lote 3002 - P
3003 - P
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
12.70 mm
12.70 mm
12.70 mm
603.1 mg 0.79 %
599.5 mg 0.74 %
596.5 mg 0.74 %
5 min.
6 min. min.
6 min.
Responde
Responde
Responde
30
Contenido de Polifenoles (86.25-143.75) totales (mg/tab.) Uniformidad de Según criterio de unidades de dosis por variación de peso la USPx (mg/tab.) Control microbiológico
Según criterio de la BPx
105.69
111.24
104.51
100.98 (96.90 – 105.03) Cv = 2.43 %
107.39 (103.31 – 114.72) Cv = 3.43 %
104.51 (100.18 – 106.11) Cv = 1.65 %
Cumple
Cumple
Cumple
La estabilidad estabilidad acelerada de los comprimidos comprimidos VIMANG, en condiciones drásticas de Temperatura (45 (4 5 0 x ± 2) C y Humedad Relativa Relativa (75 ± 5) %, acorde acorde a lo establecido establecido por el CECMED se muestra en la Tabla 2.
TABLA 2. ESTABILIDAD ESTABILIDAD ACELERADA ACELERADA DE TABLETAS VIMANG Fecha Contenido Contenido de de Tiempo de Aspecto de Tiempo Conteo Lote polifenoles totales desintegración organolépti fabrica (meses) Microbiológico (mg/tab.) (minutos) co ción Responde 105.69 Responde 0 5 Responde 2 3001-P Feb./03 107.22 Responde 1
3002-P Feb./03 3003-P Feb./03
2 0 1 2 0 1 2
103.34
2
Responde
Responde
111.24 89.93 103.18 96.58 88.82 102.20
6 2 2 6 2 5
Responde Responde Responde Responde Responde Responde
Responde Responde Responde Responde Responde Responde
La estabilidad en estante por 1 año de los tabletas VIMANG, en condiciones ambientales de temperatura (30 ± 2) 0 C y humedad humedad relativa (80 ± 5) % se muestra muestra en la la Tabla 3.
TABLA 3. ESTABILIDAD EN ESTANTE ESTANTE DE TABLETAS TABLETAS VIMANG Fecha Contenido de Tiempo de de Tiempo polifenoles Conteo Aspecto Lote desintegración fabrica (meses) totales Microbiológico organoléptico (minutos) ción (mg/tab.) 3001-P Feb./03 3002-P Feb./03 3003-P Feb./03
0
102.69
Responde
Responde
100.03
5 7
12
Responde
Responde
0 12 0 12
101.24 99.96 98.58 100.21
6 8 6 6
Responde Responde Responde Responde Responde
Responde Responde Responde Responde
31
Los resultados obtenidos mostraron el cumplimiento de to dos los parámetro s crí ticos analizados, lo que corrobora el compo rtamiento obtenido en los estudios de estabilidad llev ados a cabo. -
Tiempo de vencimiento propuesto para el producto terminado.
Sobre la base de lo anterior se solicitó a la autoridad regulatoria un tiempo de vencimiento para el producto envasado en los contenedores (envase primario) utilizados en el estudio, de un año a partir de su fecha de fabricación.
IV.2 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria INHA. Se presentó el Expediente de Registro con la Categoría de ANTIOXIDANTE al Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA) resultando APROBADO su registro, con una vigencia de tres años (hasta Sept. 2006).
IV.3 Evaluación de la calidad farmacocinética de la tableta Esta evaluación fue realizada a través del Perfil de Disolución elaborado aplicando el Ensayo de Disolución desarrollado por el Centro de Química Farmacéutica (CQF) x para la tableta VIMANG.
A continuación se muestra el mismo:
32
% pol ife nol es dis uel tos
100 90
pH 6.8 pH 8.0 pH 1.2
80 70 60 50 40 30
Paleta 75 r.p.m
20 10 0 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
tiempo (minutos)
FIGURA 1. PERFIL DE DISOLUCION DE LA TABLETA VIMANG Como se aprecia, a pH estomacal, la tableta presenta un perfil de liberación inmediata de la droga, respondiendo al requerimiento del diseño efectuado para la misma. misma.
IV.4 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria CECMED. Al comprobarse la calidad farmacocinética de la tableta, así como su inocuidad y sus acciones analgésica analgésica y anti-inf anti-inflam lamator atoria ia en los estudios preclínicos preclínicos realizados por el Centro de Química Química Farmacéutica (CQF) se presentó el Expediente de Registro del producto en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos como
MEDICAMENTO DE ORIGEN
NATURAL, con dos años de vencimiento, en base al estudio de vida útil seguido a lotes industriales industriales fabricados en el 2004.
V. EVALUACION TECNICO ECONOMICA Puede resumirse en los siguientes IMPACTOS obtenidos: ð
IMPACTO TECNICO PRODUCTIVO
SE INTRODUCE EL PRODUCTO A LA PRACTICA SOCIAL EN CALIDAD DE MEDICAMENTO A TRAVES DEL LABORATORIO ORIENTE, LO CUAL ES GENERALIZABLE AL RESTO DE LAS PLANTAS DE TABLETAS DEL PAIS 33
MEDIANTE LA CONSIGUIENTE TRANSFERENCIA TECNOLOGICA, LO QUE SERA REALIZADO DE INMEDIATO YA QUE SE TRATA DE UN PRODUCTO NATURAL QUE FIGURA EN EL CUADRO BASICO DE MEDICAMENTOS. ð
IMPACTO ECONOMICO VALOR DE PRODUCCION Mercantil
PRODUCCION Año
2004 2006 TOTA L ð
REALIZADA (Fco.x 50 tab.)
(MN)
18,0 millares 6,4 millares
52 560 18 688
24,4 millares
71 248
GANANCIA TOTAL (MN) 11 468
IMPACTO SOCIAL
SE INCORPORA AL ARSENAL TERAPEUTICO DE NUESTRO PAIS UN PRODUCTO NATURAL, QUE ADEMAS DE SU PODER ANTIOXIDANTE, POSEE ACTIVIDAD ANALGESICA Y ANTI-INFLAMATORIA , CON EL CONSIGUIENTE BENEFICIO PARA NUESTRA POBLACION. CON EL MISMO SERAN REALIZADOS DIVERSOS ENSAYOS CLINICOS QUE YA HAN SIDO APROBADOS POR EL CECMED, EN ENFERMEDADES TALES COMO DIABETES, ATAXIA, INFARTO CEREBRAL CEREBRAL , ASI COMO EN PACIENTES DE LA 3. EDAD.
VI. CONCLUSIONES Ø Se desarrolló la forma terminada del producto, Ø Se registró el producto como
Tabletas VIMANG , con la calidad requerida.
ANTIOXIDANTE en el Instituto de Nutrición e Higiene de los
Alime Alimentos, ntos, con un año de vencimi vencimiento. ento. Ø Se inició el trámite de inscripción del producto en el Centro para el Control Estatal de la
Calidad de los Medicamentos como
MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, en la
categoría de analgésico y antinflamatorio, con dos años de vencimiento.
VII. BIBLIOGRAFIA
34
35
