Sistema secretório tipo III

Sistema secretório tipo III – 1 1

SISTEMA SECRETÓRIO SECRETÓRIO TIPO III 1

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Gil vain vain e Ciavareli Ciavareli L ucas , Ri cardo M age agell a de Souza , An a Beatriz 1 1 1 Zacaroni , R Rob obe erto L anna Fi lho , H enr ique M onteir onteir o F er ro , 1 F lávia M ara V Vieir ieir a L eli s 1 Universidade Federal de Lavras (UFLA), Departamento de Fitopatologia, Caixa Postal 3037, CEP 37200-000, Lavras, MG, Brasil. *Autor para correspondência: [email protected]

RESUMO O Sistema de secreção tipo III (T3SS) é um mecanismo bacteriano que media interações elaboradas com seus hospedeiros. Este sistema é essencial para a virulência de bactérias Gram-negativas, atuando na exportação de proteínas durante a interação destas com seus hospedeiros. Estas proteínas podem atuar principalmente em alterações na via de sinalização celular e no estímulo à patogênese e respostas imunes. O T3SS pode ser explorado para fins benéficos, como o desenvolvimento de estratégias para neutralizar interações nocivas entre fitobactérias e plantas hospedeiras, bem como no desenvolvimento de vacinas, terapias anti-câncer e estudos evolutivos.

SUMMARY SECRETION TYPE III The Type III Secretion System (T3SS) is a mechanism that mediates bacterial interactions with their hosts. This system is essential for the virulence of Gram-negative bacteria, acting in the export of proteins during their interactions with hosts. These proteins can act mainly through alterations in cell signalization and pathogenesis and stimulations of immune responses. The T3SS can be exploited for beneficial purposes, such as developing strategies to neutralize harmful interactions between phytobacteria and host plants, as well as the development of vaccines, anticancer therapies, and evolutionary studies.

RAPP – Volume Volume 18, 2010

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Ciavareli Lucas et al.

Key words: Gram-negative bacteria, phytobacteria, mammals bacteria, diseases control.

INTRODUÇÃO Bactérias patogênicas a animais e a plantas estão constantemente desenvolvendo sofisticadas estratégias para infectar seus hospedeiros. A colonização bacteriana de um hospedeiro muitas vezes depende de proteínas extracelulares, o que torna a investigação dos sistemas de secreção dessas proteínas um importante foco da pesquisa pesquisa microbiológica. Secreção é geralmente definida como o transporte ativo da proteína através da membrana citoplasmática bacteriana, enquanto a translocação refere-se ao transporte das proteínas através da membrana celular do hospedeiro. Até o momento, seis sistemas de secreção de proteínas foram identificados: tipo I, II, III, IV, V e VI (Thanassi & Hultgren, 2000) (Figura 1), sendo o sistema de secreção tipo III o alvo da presente revisão. As proteínas bacterianas secretadas possuem diversas funções, dentre elas, aderir e degradar a parede celular das plantas a fim de suprimir suas respostas de defesa e, levar DNA e proteínas até o citoplasma de células vegetais (Arnold et al., 2009). O Sistema de secreção tipo I consiste de 3 elementos: uma proteína ABC ( ATP-binding ATP-binding cassette); uma proteína de fusão de membrana, que forma uma ponte entre as membranas externa e interna; e uma proteína do canal de poros da membrana externa (Schmitt & Tampé, 2002). O sistema de secreção tipo I permite a secreção em uma única etapa de uma ampla gama de substratos do citoplasma para o espaço extracelular, sem um intermediário periplásmico (Gerlach & Hensel, 2007). As proteínas bacterianas conhecidas por serem exportadas pelo sistema ABC são predominantemente proteases, lipases e haemolisinas (Preston et al., 2005). Pse Pseudomonas udom onas syr syrii n gae pv. tomato possui 15 ABC com especificidades para arabinose, xilose, ribose e outros açucares derivados de plantas, além de proteção osmótica (Buell et al., 2003). Pseudomonas syringae pv. syringae secreta proteína anticongelamento e P. syr syr in gae pv. phaseolicola as toxinas phaseolotoxina e siringomicina (Feil et al., 2005). O sistema de secreção tipo II está envolvido na exportação de várias proteínas, enzimas, toxinas e fatores de virulência virulência de uma ampla variedade de bactérias Gram-negativas. Gra m-negativas. O sistema é um processo de dois estágios onde as proteínas para serem secretadas são primeiramente translocadas (ou exportadas) através da membrana citoplasmática por uma translocase (Sec ou












Figura 1. Modelo modificado de Buttner & Bonas (2002) demonstrando os sistemas de secreção de proteínas em bactérias Gram-negativas. Das seis principais rotas de secreção de proteínas de bactérias Gram-negativas, quatro dependem do sistema Sec para o transporte de proteínas através da membrana interna (MI). Auto transportadores (também conhecidos como sistema de secreção tipo V) mediam o transporte de domínio de passagem através da membrana externa (ME). Secreção pela rota da chaperona requer uma chaperona e uma proteína da ME. O mais complexo sistema de secreção o do tipo II, que media o transporte de toxinas e enzimas extracelulares, envolve 12 a 16 proteínas, sendo a maioria associada com a MI. Quatro proteínas da MI são propostas para formar uma estrutura semelhante ao pilus que poderia atuar como um pistão para empurrar proteínas através do poro da ME (indicado por uma seta). O sistema de secreção tipo IV transporta uma variedade de substratos, sendo que alguns requerem o sistema Sec para secreção (a), enquanto outros, como os complexos TDNA-proteína de Agrobacterium tumefaciens são exportados diretamente do citosol (b). Os sistemas de secreção tipo I e III são Sec-independentes. O sistema de secreção do tipo I secreta toxinas, proteases, haemolisinas e lípases lípa ses no meio extracelular, enquanto o tipo III também media a liberação de proteínas de virulência na célula hospedeira. Apêndices extracelulares estão associados com vários sistemas de secreção tipo III e tipo IV.











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genes são essenciais para um sistema de secreção tipo II funcional (Russel, 1998). O sistema de secreção tipo III é o mais importante em termos de patogenicidade de fitobactérias dos gêneros: Pseudomonas , Xanthomonas, Erwinia e Ralstonia . Permite não somente a secreção de proteínas para fora da célula, mas também a translocação direta de proteínas para o interior das células do hospedeiro (Gerlach & Hensel, 2007). No sistema de secreção tipo IV as proteínas envolvidas têm homologia com componentes de conjugação. O sistema é caracterizado por sua habilidade em translocar proteínas (ou complexos) e DNA extracelularmente. Estas transferências podem ser entre organismos afastados filogeneticamente (Gerlach & Hensel, 2007). O exemplo melhor estudado é obacte cterr iu m tum efaciens de Agr oba . Neste caso, o T-DNA da bactéria passa para a célula da planta hospedeira junto com a proteína VirD2, que o direciona para o núcleo (Christie, 2004). O sistema de secreção tipo V é referido como de auto transporte e é dependente do sistema Sec. As proteínas são secretadas através da membrana interna via sistema Sec, onde o C-terminal da proteína constitui uma unidade de translocação. Uma estrutura barril beta na membrana externa permite que ocorra secreção do domínio de passageiros. O domínio de passageiros pode ser clivado da unidade de translocação e liberado extracelularmente (Gerlach & Hensel, 2007). É encontrado em Xylella e Xanthomonas e contém genes que codificam adesinas associadas à superfície. Um protótipo do sistema de secreção tipo VI tem sido descrito para translocação extracelular de sequências de protéinas hidrofóbicas sem o Nterminal (Pukatzki et al, 2006).

1. Sistema de Secreção Tipo III (T3SS) Muitas proteínas que desempenham uma função na virulência de bactérias patogênicas Gram-negativas não são apenas secretadas, mas também translocadas diretamente através da membrana da célula bacteriana para o citoplasma da célula hospedeira, onde podem interferir em processos celulares e reprimir as defesas do hospedeiro. Neste caso, as bactérias usam o sistema de secreção tipo III (Galán & Collmer, 1999) (Fig. 2).












Figura 2. Modelo modificado de Buttner & Bonas (2002) demonstrando um modelo hipotético para o sistema de secreção tipo III. (a) Aparato do sistema de secreção do tipo III de Yersinia spp. spp. O sistema de secreção tipo III media a secreção de proteínas efetoras, proteínas da agulha e componentes do translocon, que são presumivelmente YopB, YopD e LcrV. No citoplasma bacteriano, YopB e YopD são associados a uma chaperona LcrH. LcrV se liga a proteína regulatória citosólica LcrG. (b) Aparato de secreção do tipo III de pv. vesicatoria . A translocação de Xanthomonas campestris Xanthomonas campestris proteínas secretadas pelo sistema de secreção tipo III pela membrana celular da planta requer a proteína translocon HrpF, essencial para a patogenicidade da bactéria. Entre as proteínas translocadas estão as de avirulência (Avr), que determinam o reconhecimento do patógeno pelas plantas que carregam os genes de resistência correspondentes às doenças.











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O T3SS é o único mecanismo bacteriano que media interações elaboradas com seus hospedeiros. Este sistema é essencial para a virulência de bactérias Gram-negativas e atua na exportação de proteínas durante a interação destas com seus hospedeiros. Está presente em diversas bactérias patogênicas a animais e plantas pla ntas e também em e m endosimbiontes (Gophna et al., 2003; Jin et al., 2003). A descoberta do sistema de secreção do tipo III vem sendo reconhecida como o maior avanço no estudo das interações entre bactéria e célula hospedeira. Vários tipos de interações entre proteínas efetoras e componentes das células do hospedeiro têm resultado em alterações na via de sinalização celular (Galan, 2001; Juris et al., 2002; Neish, 2004), na arquitetura do citoesqueleto (Nhieu e Sansonetti, 1999; Galan & Zhou, 2000; Nougayrede et al., 2003) e na estimulação de respostas imunes contra translocados epítopos de proteínas em células do hospedeiro (Russmann, 2004; Russmann et al., 1998). O maquinário de secreção do tipo III é essencial para a patogenicidade de Bordetella bronchiseptica , Bu rk holde hol derr ia pse pseudomall ei , Chlamydia pitsitacii , Erwinia amylovora , Erwinia crysanthemi , Escherichia coli patogênica, Pseudomonas aeruginosa , Pseudomonas , Ralstoni a solan ace , Rhizobia spp., Salmonell , syringae acearu aru m almonell a typhi typhi mur iu m serovares de Salmonella enterica , Escherichia coli , Shigella flexneri e Xan thomon as campes campestri tr i s , bem como três espécies de Yersinia spp. Todos estes organismos empregam maquinário do tipo III para secretar proteínas através do seu envelope celular. Entretanto, a destinação final e função desses fatores de virulência secretados diferem entre os microrganismos e podem determinar sua estratégia de patogenicidade (Hueck, 1998; Cheng & Schneewind, 2000; Cornelis & Van Gijsegem, 2000).

2. COMPONENTES DO T3SS Os componentes dos sistemas de secreção do tipo III são em geral codificados por genes fisicamente ligados e, normalmente, cerca de 20 a 35 genes são necessários para uma secreção do tipo III e/ou translocação funcional (Hueck, 1998). O T3SS foi primeiramente descoberto em Yersinia , bactéria patogênica de mamíferos, e desde então tem sido encontrado em diversas bactérias Gram-negativas patogênicas a plantas e a mamíferos (He, 1998;














Yops, bem como aqueles que codificam o sistema de secreção tipo III (genes ysc), estão localizados em um plasmídeo de virulência ativado em baixas concentrações de íons de cálcio e na temperatura de 37 ºC (Yother et al., 1986) (Fig. 3).

Macrófago

Translocação

Figura 3: Modelo modificado de Cheng & Schneewind (2000) demonstrando as vias de exportação tipo III de Yersinia spp. patogênica. O maquinário de secreção tipo III (genes ysc e lcr), os substratos de secreção (genes yop) e chaperonas (genes syc) são codificados em um plasmidio de virulência de 70-kb (pYV). A temperatura de 37 ºC ativa a expressão do gene VirF, um ativador de transcrição, que induz a expressão de genes ysc e lcr. O contato com células eucarióticas, como exemplo os macrófagos, induzem











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contato físico entre a bactéria e a célula hospedeira parece ser um prérequisito para a translocação de proteínas (Fig 4).

Figura 4. Modelo modificado de Mota et al. (2005) demonstrando a regulação do sistema de secreção tipo III (T3SS). No T3SS, uma primeira resposta a condições ambientais específicas do hospedeiro garante a montagem do injetor e expressão de certas proteínas efetoras. No entanto, a secreção só ocorre quando um sinal específico é desencadeado. Na ausência de contacto com a célula hospedeira, a secreção é impedida por um complexo multiproteíco dos reguladores de T3SS que de alguma forma bloqueiam o acesso dos substratos do T3SS ao injectisome. MEmembrana externa; PG- peptideoglicano; MI- membrana interna.












por impedir a agregação ou degradação dessas no citoplasma bacteriano. Segundo Isberg & Dumenil (2001), a associação com chaperonas também pode ser importante no reconhecimento eficiente de proteínas efetoras pelo T3SS. Os substratos do T3SS são sintetizados no citoplasma bacteriano e secretados por uma nano-máquina injetora, através da membrana bacteriana interna, periplasma e da membrana externa. Algumas destas proteínas secretadas („„translocators („„translocators”) ”), inserem-se na membrana plasmática da célula hospedeira e mediam a translocação de efetores através do plasma eucariótico ou das membranas vacuolares no citosol da célula hospedeira. Acredita-se que a secreção dos efetores através das membranas bacteriana e a translocação através da membrana eucariótica ocorrem em uma única etapa. Além das proteínas efetoras e de translocação, o sistema T3SS também secreta componentes injetores e proteínas regulatórias. Todo o processo é rigidamente controlado para permitir a secreção de proteínas de forma eficiente, em local e tempo certo (Fig 4). A expressão dos genes responsáveis pelo sistema de secreção tipo III é regulada em bactérias através de diferentes estratégias. Fatores transcripcionais específicos assim como os componentes co mponentes globais de regulação estão envolvidos na regulação de genes no nível de transcrição. Em alguns casos, a expressão do gene é regulada pelo processo de secreção em si; sistemas de controle pós-traducional também estão envolvidos (Marlovits et al., 2004; Goure et al., 2004). Aproximadamente 20 proteínas estão envolvidas no processo de secreção do tipo III, das quais pelo menos nove são conservadas em diferentes espécies bacterianas. Provavelmente, estas constituem os principais componentes do aparelho de secreção (Hueck, 1998; He, 1998). Além disso, oito destas proteínas conservadas são homólogas aos componentes do corpo flagelar basal (Minamino & Macnab, 1999; Young, 1999), como relatado em Salmonell , Shigella flexneri e almonell a typhimu typhimu ri um Escheri Escheri chia coli (Kubori et al., 1998; Tamano et al., 2000; Blocker et al., 2001; Sekiya et al., 2001).











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porém evoluíram de forma independente, refutando a hipótese de que os genes T3SS evoluíram a partir de genes que codificam proteínas flagelar.

3. T3SS E PATOGÊNESE Proteínas translocadas através das membranas lipídicas, conhecidas por proteínas efetoras, são injetadas diretamente no citoplasma de células hospedeiras eucarióticas. Dentro do citoplasma da célula eucariótica, os efetores burlam a sinalização da célula hospedeira em benefício da bactéria, no caso de patógenos, ou de ambos, no caso de simbiontes (Hueck, 1998; Cornelis & Van Gijsegem, 2000; Ghosh, 2004; Mota et al., 2005). A habilidade de isolados de Pseudomonas syringae se multiplicarem no apoplasto da planta e causar doença é dependente do sistema de secreção do tipo III e de proteínas efetoras secretadas através desse sistema (Lindgren, 1997; He, 1998), que irão alterar processos celulares do hospedeiro e promover o desenvolvimento da doença. Em adição ao T3SS, isolados de P. syri podem possuir determinantes adicionais de podem syri ngae virulência, tais como fitotoxinas capazes de aumentar sua agressividade (Bender et al., 1999; Katagiri et al., 2002; Jin et al., 2003). Várias moléculas efetoras foram identificadas com base na sua atividade de avirulência, onde os genes Avr são transcritos e seus produtos gênicos reconhecidos pelas proteínas R (gene R), que intervém no processo de virulência do patógeno (Lucas, 1998; Bent & Mackey, 2007). Entretanto, quando o produto do gene Avr interage com plantas suscetíveis (ausentes gene R), inicia-se a patogênese. A identificação de mutantes bacterianos hrp em Pseudomonas pv. pv. phaseolicola ajudou a esclarecer este processo (Lindgren et al., syringae 1986; Alfano & Collmer, 2004). A resposta de hipersensibilidade (HR) é uma defesa freqüentemente associada ao gene R em plantas resistentes, acarretando na morte de células vegetais no sítio de infecção (Heath, 2000). Mutantes hrp perderam a habilidade de causar HR em plantas resistentes,












introduz nas células hospedeiras pelo sistema de secreção tipo III pode variar de 20 a 100 (Cunnac et al., 2004; Lindeberg et al., 2006; Bent & Mackey, 2007). Pesquisas revelaram que moléculas efetoras possuem capacidade de suprimir as respostas de defesa induzidas por MAMPs (padrões moleculares associados a micróbios). A inibição do sinal ativado pelos MAMPs é de extrema importância para a virulência bacteriana. Assim, bactérias que produzem moléculas efetoras não adaptadas ou que não são capazes de introduzí-las nos hospedeiros não são patogênicas, pelo menos em parte, pois não conseguem inibir a sinalização do MAMP (Bent & Mackey, 2007). Várias efetoras do T3SS inibem a morte celular causada pela HR. Uma molécula efetora do T3SS pode inibir HR previamente ativada por outro efetor reconhecido por determinada proteína R. Por exemplo, AvrPphC impede uma HR induzida pelo AvrPphF/proteína R nas principais cultivares de feijão (Jackson et al., 1999). Da mesma forma, AvrRpt2 bloqueia especificamente a HR induzida pela RPM1 (proteína R) em Arabdopsis (Nurnberger & Scheel, 2001). (Axtell & Staskawicz, 2003; Mackey et al., 2003). Algumas destas moléculas são inibidores generalizados da morte programada de células, cujos efeitos são observados em células de leveduras (Abramovitch et al., 2003; Jamir et al., 2004).

4. T3SS E RESPOSTA DE DEFESA EM PLANTAS O T3SS desempenha papel importante na sinalização da resposta de defesa em plantas, causando “efeito dominó” de reações que culminam na

expressão de proteínas de defesa. Isso porque a maquinaria do T3SS media a transferência de proteínas exógenas à célula da planta, as quais são reconhecidas por receptores específicos presentes na membrana plasmática, ou no citoplasma (Lanna Filho & Resende, 2009). Essa especificidade de reconhecimento eliciador-receptor se enquadra no contexto da interação gene-a-gene (Abramovitch et al., 2003; Mackey et al., 2003; Meyers et al.,













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Figura 5. Representação esquemática do sistema guarda em resposta ao ataque de uma fitobactéria hipotética (representado pelo retângulo). (a) A proteína-guarda do hospedeiro é posicionada para ser alvo direto da proteína Avr, que interagem dinamicamente sinalizando para a ligação da proteína-guarda R e outras proteínas.












Pseudomonas spp. (Kim et al., 2005; Gürlebeck et al., 2006; Kay & Bonas, spp. 2009). Como exemplo, espécies de Xanthomonas spp. sintetizam as proteínas

efetoras XopD e AvrBs3 que estão envolvidas no processo de patogênse e sinalização para a resposta de defesa (Kay e Bonas, 2009). A proteína efetora vesi catori a XopD de X. ves induz o crescimento e retarda o início da clorose e induz necrose foliar, promovendo a infecção tardia em plantas de tomate, presumivelmente para sustentar a população bacteriana no tecido infectado (Kim et al., 2008) . No entanto, a proteína de importação α e β complexa -se a AvrBs3 sinalizando para a transcrição de genes de defesa presentes no núcleo (Gürlebeck et al., 2006; Kim et al., 2008). Notadamente, a proteína de importação α desempenha o papel das proteínas -guardas reconhecendo diretamente a proteína efetora AvrBs3 e sinalizando para a proteína de importação β se ligar ao complexo mediando-o para dentro do núcleo (Fig 7). Assim, é desencadeada a cascata de defesa que culmina em diversas reações, como a reação de hipersensibilidade (HR) e hipertrofia (Gürlebeck et al., 2006). Outro sistema de defesa importante modulado pelo T3SS está syri ngae relacionado à P. syri pv. pv. tomato (Martin (Martin et al., 2003; Wu et al., 2004; Mucyn et al., 2006). No apoplasto a fitobactéria estabelece contato com uma célula do hospedeiro e dispara via T3SS as proteínas efetoras AvrPto e AvrPtoB (Barinaga, 1996; Galan & Collmer, 1999; Hammond-Kosack & Jones, 2002; Mucyn et al., 2006; Lin & Martin, 2007). Em seguida, a proteína Pto interage fisicamente com as moléculas efetoras, mas não sinaliza início da resposta de defesa. Isso proteína Pto é











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Figura 6. Esquema da interação direta e indireta entre eliciador e receptor culminando na resistência de plantas a fitobactérias. (A) Interação direta entre eliciador e receptor resultando na sinalização da resposta de defesa em plantas, não havendo o envolvimento de proteínas guardas. (B) Interação Interaç ão indireta na qual a sinalização para a resposta de defesa é ativa somente com o acoplamento da proteína guarda no complexo eliciador eliciador receptor.






















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O T3SS tem potencial significativo para ser explorado com fins benéficos visando ao desenvolvimento de estratégias para neutralizar interações nocivas entre fitobactérias e plantas hospedeiras, bem como estudos evolutivos. Com o advento da biologia molecular, técnicas como o seqüenciamento genômico permitem acelerar a caracterização de genes identificados por meio de abordagens tradicionais e sua funcionalidade.

LITERATURA CITADA ABRAMOVITCH, R.B.; KIM, Y.J.; CHEN, S.R.; DICKMAN, M.B. & MARTIN, G.B. 2003. Pseudomonas type III effector AvrPtoB induces plant disease susceptibility by b y inhibition of host programmed cell death. The EMBO Journal 22:60-9.












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