UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE COAHUILA Facultad de Ciencias Químicas Laboratorio de Química Orgánica III Dra. Aidé Sáenz Galindo Reporte: FÁRMACO SINTÉTICO. SÍNTESIS DE LA BENZOCAÍNA A PARTIR DEL ÁCIDO ÁCIDO P-AMINOBENZOICO P-AMINOBENZOICO
Equipo: Daniela Morales Moreno Pedro Francisco Moreno Medina Edgar Alan Martínez Torrecillas RESPONSABLE: Daniela Morales Moreno 5°semestre
Fecha: 6 de noviembre de 2017
INTRODUCCIÓN Los fármacos sintéticos son aquellos que son fabricados en un laboratorio mediante un cambio de un producto origen, éstos sirven para prevenir enfermedades o disminuir el efecto de éstas. Según consultado los fármacos sintéticos aumentaron mucho su producción en los últimos 50 años sin embargo en los últimos años los médicos buscan usar un método más natural con sus pacientes. Los fármacos sintéticos son obtenidos como ya previamente mencionado mediante la modificación, alteración o sustracción de un compuesto natural o de otro sintético previamente realizado como ejemplo el empleado en esta práctica la modificación del p-amino benzoico para la obtención de la benzocaína. Ahora en la actualidad la mayoría de medicamentos son en su mayoría o una parte productos sintéticos como por ejemplo la aspirina o ácido acetilsalicílico, la ampicilina usada como antibiótico, la betaina que se usa para tratar la falta de algunas enzimas entre otros. El producto sintetizado en esta práctica fue la benzocaína a partir del ácido pamino benzoico previamente mencionado. La benzocaína sirve como principio activo para diferentes medicamentos por ejemplo el anestefarin usado en el embarazo como antiséptico para bacterias aerobianas al igual que el angileptol. La síntesis de la benzocaína fue llevada a cabo mediante una esterificación de Fisher al poner el ácido p-amino benzoico con etanol y ácido sulfúrico como catalizador. En un artículo publicado por Heber Isac Arbildo Vega en el 2015 se prueba la efectividad de la benzocaína con otros productos en pacientes que requieren punción en la mucosa oral. Stephan Warnke†, Jongcheol Seo †, Jasper Boschmans ‡, Frank Sobott ‡, James H. Scrivens§, Christian Bleiholder ∥, Michael T. Bowers∥, Sandy Gewinner †, Wieland Schöllkopf †, Kevin Pagel*⊥, and Gert von Helden*† en el 2015 realizan pruebas con la dependencia de solubilidad de la benzocaína y la permitividad. En agosto de 2015 se reporta se informa de un caso único de metahemoglobinemia adquirida en un recién nacido, en el cual la sola aplicación de una pequeña cantidad de crema con benzocaína a la herida quirúrgica indujo metahemoglobinemia clínica importante que puso en riesgo su vida. El paciente recibía, al mismo tiempo, paracetamol como medicación postoperatoria habitual, por lo que se revisa y sustenta la posibilidad de que el paracetamol —un oxidante leve— haya contribuido, de forma aditiva, con la benzocaína a la formación importante de metahemoglobina. Se revisa el tratamiento y se proponen medidas para evitar la metahemoglobinemia asociada con caínas en el recién nacido. (Boletín médico del hospital infantil de México, Julio-Agosto 2015).
En mayo de 2017 se realiza un estudio en la especie Guppy Poecilia Vivipara, en el que fueron comparados los efectos anestésicos de la benzocaína junto al eugenol y el mesilato de tricaína. Los atributos deseados en un anestésico incluyen: poco tiempo de inmersión y recuperación, que no pueda ser tóxico para el ser humano ni especies animales y efectos fisiológicos poco duraderos, pero lo necesario para el procedimiento. Para el estudio se realizó una prueba donde se aplicaban concentraciones diferentes de cada anestésico, resultando la benzocaína y la tricaína como los más eficientes para el tratamiento, sin embargo, la benzocaína fue considerada la mejor opción por ser asequible económicamente para su uso en gran escala. (Aquaculture Reports, Mayo 2017) En abril de 2017 se examinaron los efectos de la benzocaína para el control de la eyaculación precoz. El estudio fue hecho en hombres mayores de 18 años, con determinadas características. Se utilizó un método doble ciego, donde a algunos de los participantes se les proporcionaron wet wipes con 4% de benzocaína y a o tros wet wipes “placebo”. Los resultados fueron notablemente significativos, demostrando que la benzocaína en dosis controladas podría ayudar con dicha condición. (The Journal of Urology, Abril 2017) En México existen varias empresas sintetizadoras y proveedoras de benzocaína como por ejemplo: ASSA QUIMICA (UNIQUIM)- en Metepec, Edo. Méx. México Abaquim: situados en Cerrada de Colima 4 Col. Roma, México, Ciudad de México C.P. 6700. México. Y otras tantas en otros lugares Alcan International Network (AIN) - Estados Unidos de América. Factores & Mercadeo S.A:- Fontibon, Bogotá, Bogotá C.P. 110921. Colombia.
PARTE EXPERIMENTAL El objetivo de la práctica fue la síntesis de la benzocaína, utilizando el ácido paminobenzoico.
Material a utilizar:
Matraz redondo de 250ml Matraz de 250 ml Baño de hielo Tubo condensador (tubo refrigerante) Baño de hielo Parrilla de calentamiento Baño de arena Soporte universal Pinzas para soporte Agitador magnético Embudo de separación de 250 ml Embudo de filtración
Equipos empleados: Rotavapor
Reactivos:
Ácido p-aminobenzoico (2.7g) Etanol (40ml) Ácido sulfúrico concentrado (2.5ml) Bicarbonato de sodio (1g) Éter (70ml) Sulfato de sodio (10g)
Reactivo Ácido p-aminobenzoico
Propiedades Forma: sólido Color: Amarillo claro Olor: inodoro Punto de fusión:186-189°C Densidad: 1.38 g/cm3 PM: 137.14g/mol Fórmula: C H NO Estructura:
Etanol
Forma: líquido transparente Color: incoloro Punto de fusión: -130°C Densidad: 789 kg/m³ Punto de ebullición: 78.3°C PM: 46.07 Fórmula: C2H6O Estructura:
Ácido sulfúrico
Forma: Líquido aceitoso Color: café/incoloro Punto de fusión: 3-64°C Densidad: 1,84 g/cm³ Punto de ebullición: 274°C PM: 98,079 g/mol Fórmula: H2SO4 Estructura:
Bicarbonato de sodio
Forma: sólido Color: blanco Punto de fusión:50 °C Densidad: 2.2g/cm³ Punto de ebullición: NA PM:84.01g/mol Fórmula: NaHCO3 Estructura:
Éter
Forma: líquido Olor: dulce Punto de fusión:-123 °C Densidad: 0.71/m³
Punto de ebullición: 35°C PM: 74.12g/mol Fórmula: C2H5OC2H Estructura:
Sulfato de sodio
Forma: Polvo Color: blanco Punto de fusión: 884 °C anhidro (32,4°C decahidrato) Densidad: 2,664 g / cm 3 (anhidro) 1,464 g / cm 3 (decahidrato) Punto de ebullición: 1429°C PM: 142.04g/mol Fórmula: Na2SO4 Estructura:
Procedimiento:
Se colocaron 2.739 g de ácido p-aminobenzoico en un matraz redondo de 250 mL y se adicionaron 40 mL de 95% etanol, se agitó suavemente para ayudar a disolver el sólido. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se le agregaron 2.5ml de ácido sulfúrico concentrado. Se puso la solución en reflujo durante 75min. Se tuvo cuidado de no sobrecalentar el matraz ni tener una velocidad de reflujo violenta. Se agitó el contenido del matraz con un agitador magnético, se le retiró del calentamiento transcurridos los 75min. Una vez frio, se le añadieron porciones de bicarbonato de sodio para neutralizar la solución, hasta tener un pH de 9. Se adicionaron 70ml de éter. Se vertió en un embudo de separación. Se lavó el matraz con éter, para asegurar que toda la benzocaína se transfirió.
Se agitó el embudo 3 o 4 veces, liberando la presión de vapor que se generó después de cada agitación. La mezcla se separó y se recuperó la capa de éter. Se secó el éter con sulfato de sodio, se filtró el sulfato y se destiló en el rotavapor. Se adicionó un poco de etanol caliente y se calentó la mezcla para que el aceite se disolviera. Se adicionó agua y se enfrió la mezcla agitando vigorosamente en un baño de hielo. Se colectó el producto por filtración.
Moles: Ácido p-aminobenzoico: 2.739g/(137.14g/mol)= 0.0100 moles Etanol: ( (40ml)(0.798g/ml) )/ (46.07g/mol)= 0.6929 moles Ácido sulfúrico: (2.5ml)(1.84g/ml)/(98.079g/mol)= 0.0469moles Diagrama de flujo
2.7g de benzocaína+40ml de etanol
Filtrar
Destilar en rotavapor
Enfriar en baño de hielo
Secar con Na2SO4
Adicionar etanol caliente. Calentar la mezcla
Adicionar 2.5ml de H2SO4
Separar con un embudo. Recuperar la fase superior
Agregar agua. Enfriar mezcla en baño de hielo
Colocar en manta de calentamiento con reflujo (75min)
En un matraz de 250, agregar NaHCO3-
Colectar benzocaína por filtración
DIAGRAMA DE FLUJO
MEDIDAS DE SEGURIDAD
Llevar gafas protectoras siempre. Las salpicaduras son relativamente frecuentes y los ojos son muy sensibles hacia la práctica totalidad de los materiales orgánicos. Llevar ropa adecuada. No sólo es imprescindible llevar bata, sino que hay que evitar llevar pantalones cortos, sandalias, etc. Antes de utilizar un aparato, comprobar que funciona correctamente. Aquí se puede englobar el material de vidrio, el cual hay que verificar que no tiene ninguna rotura antes de agregarle ningún producto. Manejar todos los productos químicos con gran cuidado. Estos pueden ser tóxicos, corrosivos, inflamables, explosivos, con posibles propiedades cancerígenas, etc. Para evitar el contacto de los productos con la piel, es recomendable utilizar guantes. En caso de contacto, en general, se debe lavar con abundante agua, a menos que las hojas de seguridad o lineamientos previamente consultados indiquen lo contrario. Mantener el área de trabajo limpia. Recoger líquidos o sólidos que se derramen inmediatamente. Para ácidos y bases conviene neutralizar previamente. Lavarse las manos antes de abandonar el laboratorio.
RESULTADOS El mecanismo propuesto para realizar la síntesis de la benzocaína fue el siguiente:
Figura 1. Mecanismo para la síntesis de la benzocaína
Se cree que el objetivo fue logrado, ya que en el espectro de IR se observa que existen varias señales que corresponde a la molécula que se buscaba, sin embargo, creemos que lo obtenido fue en cantidades mínimas, ya que al seleccionar la capa etérea, cometimos un error y seleccionamos la equivocada, por lo que las señales que presenta el espectro, pueden ser debido a eso. Además al realizar las pruebas de solubilidad, éste compuesto fue no polar, mientras que en la literatura consultada, se señala que la benzocaína es soluble en agua.
Solvente Comportamiento Agua No soluble Hexano Soluble La benzocaína es una molécula polar, ya que existen diferencias entre las electronegatividades de sus átomos, como en la unión N-C y en la función carbonilo que posee. La reacción que se pretendía llevar a cabo es una esterificación, utilizando como catalizador un ácido para evitar la formación de subproductos, el rendimiento teórico o esperado, eran 3.298g, sin embargo, el rendimiento real fue mucho menor, se obtuvo un porcentaje de rendimiento de 4.6%. El punto de fusión consultado de la benzocaína pura es de 88-90°C, pero el obtenido fue de 51°C. Los resultados de la cromatografía en capa fina mostraron resultados interesantes: De derecha a izquierda se encuentran la materia prima, la mezcla y el producto final, al observar la columna del producto final se observa una línea que termina en un punto (cerca de la espátula) ese punto es un subproducto obtenido, bien puede ser algún contaminante presente durante el proceso que no se pudo eliminar. Los resultados de RF fueron los siguientes: Materia prima: (1.6cm)/(5.1com)= 0.31 Producto: (5cm/5.1cm)= 0.98 Subproducto: (3.8cm/5.1cm)= 0.74
Fig2. CCF de la benzocaína realizada
Observaciones generales: Durante el reflujo pudieron observarse 2 fases, ambas del mismo color,
sin embargo una “acuosa” y la otra no.
Al momento de agregar el ácido, el color de la solución pasó de blanquecina a transparente. Los mililitros de bicarbonato necesarios para ajustar el pH fueron 60ml en el primer dia de la práctica, la segunda sesión fue necesario ajustarlo de nuevo utilizando más de 40ml. Al agregar el bicarbonato se observaron burbujas en la solución. Se utilizó sulfato de sodio para absorber agua antes de ser llevado a filtración. Después de ser procesado en el rotavapor, el producto fue enfriado en un baño de hielo, se le añadió agua y se obtuvo un sólido amarillo y una suspensión blanquecina.
Resultados de espectro de FT-IR Los resultados obtenidos fueron los siguientes: 101 100 95 3336.81cm-1, 95.65%T
90
85
80
T %
75 719.39cm-1, 75.14%T
1728.35cm-1, 74.14%T
70
1071.40cm-1, 71.79%T
65
1270.96cm-1, 68.04%T
60
55 2848.48cm-1, 57.35%T
50
2916.06cm-1, 48.61%T
47 4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
cm-1 Nombre
Descripción
Algo Verde
Muestra 914 Por Administrator Fecha martes, octubre 24 2017
De acuerdo con el espectro, las señales obtenidas pertenecen a:
Número de onda (cm-1) 3500-3300 2800-3000 1725-1700 700-750
Asignación NH Estiramiento de alcanos Cetonas CH (oscilación)
Al ver las señales marcadas, se seleccionaron las más relevantes, se observa que existe un grupo cetona en el espectro, al igual que una unión –NH que son partes significativas o relevantes en la molécula, sin embargo no se observa una señal en el número de onda 1750-1735 que pertenece a los ésteres.
600
Después de los análisis anteriores podría concluirse que si bien se pudo obtener la benzocaína, se obtuvo como un a “impureza” es decir, en vez de obtenerse a la benzocaína como producto principal, se pudo obtener como un subproducto, que no era lo esperado, esto debido a que durante el proceso de selección de las fases se cometió un error seleccionando la fase incorrecta. Esto se concluye dado que en la CCF si se observa un cambio notorio en el RF de la materia prima y del producto, en el espectro si puede observarse la presencia de partes importantes de la molécula buscada, pero en los análisis de solubilidad se obtuvieron datos que no concordaban con lo ya reportado.
Cuestionario a) Nombre de la IUPAC del compuesto sintetizado, incluir estructura. 4-aminobenzoato de etilo O
H2N
O
CH3
b) Características del producto obtenido. Punto de fusión: 51°C. Color: Blanco-amarillo. Aspecto: Sólido. Solubilidad: Soluble en solventes no polares. c) Peso molecular del compuesto. 165 g/mol d) Indiquen la función del H2SO4. Actúa como un catalizador para que la reacción se lleve a cabo en un tiempo más corto. e) Mencione las características físicas de todas las materias primas que se emplearon, tanto las líquidas como las sólidas. Ácido p-aminobenzoico: color blanco, granos pequeños. Etanol: líquido transparente, olor característico. Ácido sulfúrico: líquido transparente, aceitoso. Bicarbonato de sodio: Sólido blanco. Éter: líquido de olor característico, transparente. Sulfato de sodio: sólido blanco cristalino. f) Escriba la reacción general incluyendo los moles de cada uno de los compuestos utilizados, así como del producto final. Ácido p-aminobenzoico (0.0196mol) + Etanol (0.686mol) Benzocaína(0.000939mol)
g) Grupos funcionales presentes, es necesario incluir la estructura obtenida. Amina (-NH2) H R
N H
Éster ( R-COO-R´,) O
R
OR´
h) Función del NaHCO3. Se utiliza para neutralizar la solución después del reflujo por qué es importante ajustar el pH. i) Explique Es importante ajustar el pH de la solución debido a que la reacción se está llevando a cabo en condiciones ácidas y por lo tanto se tiene que ajustar a un pH básico, en este caso pH=9. Para que el compuesto se encuentre en condiciones más estables. j) Medidas de seguridad del H2SO4. Medidas técnicas de protección: Asegurar una buena ventilación y renovación de aire del local. Control límite de exposición: VLA-ED: 1 mg/m3 VLA-EC: 3 mg/m3 Protección respiratoria: En caso de formarse vapores/aerosoles, usar equipo respiratorio adecuado. Filtro P. Protección de las manos: Usar guantes apropiados ( neopreno, PVC). Protección de los ojos: Usar gafas apropiadas. Medidas de higiene particulares: Quitarse las ropas contaminadas. Usar ropa de trabajo adecuada. Lavarse manos y cara antes de las pausas y al finalizar el trabajo. Controles de la exposición del medio ambiente: Cumplir con la legislación local vigente sobre protección del medio ambiente. El proveedor de los medios de protección debe especificar el tipo de protección que debe usarse para la manipulación del producto, indicando el tipo de material y, cuando proceda, el tiempo de penetración de dicho material, en relación con la cantidad y la duración de la exposición. k) Cantidad en mg o g que se obtuvo del producto de reacción. 0.155 g de benzocaína l) Indique los cambios de color que se observaron. La materia prima presentaba un color blanco, el producto obtenido era amarillo. Durante el reflujo pudieron observarse 2 fases, ambas del mismo color, sin embargo una “acuosa” y la otra no.
Al momento de agregar el ácido, el color de la solución pasó de blanquecina a transparente.
m) ¿Cuántas fases se formaron después del tratamiento de reflujo? Se formaron dos fases
Anexos Fotografías tomadas durante la práctica:
Solución en reflujo
Producto obtenido
Bibliografía: http://www.scielo.cl/pdf/ijodontos/v9n2/art08.pdf http://pubs.acs.org.proxy.infosal.uadec.mx/doi/10.1021/jacs.5b01338 https://.merckmillipore.com%2FINTERSHOP%2Fweb%2FWFS%2FMerck-CHSite%2Fde_DE%2F-%2FCHF%2FShowDocument https://quimica.unam.mx/wp-content/uploads/2016/12/12etanol.pdf http://iio.ens.uabc.mx/hojas-seguridad/acido_sulfurico.pdf http://www.sigmaaldrich.com/mexico.html http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665114615001628 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352513416301314 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022534717346098 Libro consultado: GRIFFIN,Roger. “Química orgánica moderna”, 12ª edición.
Ed. Reverté, 1981. Pp 198