RESUMEN
La presente práctica experimental tuvo como objetivo obtener la síntesis del 2.4dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol .Asimismo la práctica tuvo como finalidad aplicar todas las nociones t!cnicas experimentales obtenidas "asta el momento con el fin de obtener una síntesis exitosa. #n el presente informe además de la síntesis se lle$ara a la verificaci%n verificaci%n te%rica experimental experimental mediante mediante el espectro espectro &' con el fin de poder caracteri(ar el compuesto. Lue$o de obtener estos resultados se puede anali(ar concluir )ue se lle$% a sinteti(ar el compuesto esperado, comprobado en la toma de punto de fusi%n *+34-+35 un rendimiento de 5/0. #l m!todo descrito en esencial es el de 1norr. ener en consideraci%n )ue Las porciones de (inc deben ser a$re$adas dejando ciertos periodos de tiempo para )ue la temperatura no se eleve violentamente.
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INTRODUCCIÓN
La síntes síntesis is or$án or$ánica ica es la const construc rucci% ci%n n planif planifica icada da de mol!c mol!cula ulas s or$án or$ánica icas s mediante reacciones )uímicas. A menudo las mol!culas or$ánicas pueden tener un maor maor $rado $rado de compleji complejidad dad compara comparadas das con los compues compuestos tos puramen puramente te inor$ánicos. Así pues la síntesis de compuestos or$ánicos se "a convertido en uno de los ámbitos más importantes de la )uímica or$ánica. #n la presente experiencia de laboratorio se pondrá en práctica toda la experiencia ad)uirida en estos aos de estudio acerca de la )uímica or$ánica, teniendo como objetivo principal principal la síntesis del 2,4-imetil-3,5-i 2,4-imetil-3,5-icarbetox carbetoxipirrol ipirrol etallándose etallándose el m!todo la t!cnica de c%mo se lle$% a obtener el compuesto or$ánico como fundamento te%rico se expresara basada en )ue teoría se reali(a esta síntesis *6ínte *6íntesis sis de 1norr 1norr expli explica cand ndo o los los mecani mecanismo smos s de reacc reacci%n i%n involuc involucra rado dos s culmina culminando ndo la experie experiencia ncia con la caracte caracteri(a ri(aci%n ci%n del compuesto compuesto mediante mediante la medida del punto de fusi%n, espectro &' masas.
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FUNDAMENTO TEÓRICO
FUNDAMENTO TEÓRICO Síntesis de Paal-Knorr La síntesis de 7aal-8norr es un m!todo de síntesis or$ánica en el )ue se ori$inalmente se obtenían furanos a partir de +,4-dicetonas se extendi% su uso a síntesis de pirroles tiofenos. 6e report% inicialmente de forma independiente por los )uímicos alemanes arl 7aal Lud9i$ 8norr en +//4. A pesar de la síntesis de 7aal-8norr "a tenido un uso $enerali(ado, el mecanismo no se entendi% "asta )ue fue aclarada por :. Amarnat" en la d!cada de +;;<. La síntesis de furanos re)uiere s%lo la +,4-dicetona en catálisis ácida=
La síntesis de pirrol re)uiere además una amina primaria=
> la síntesis de tiofeno re)uiere la presencia de pentasulfuro de tetraf%sforo=
Mecanismos Mecanismo de la síntesis del Frano La síntesis de furanos catali(ada por ácidos procede por protonaci%n de un carbonilo el cual es atacado por el taut%mero enol del otro carbonilo. La des"idrataci%n del "emiacetal da el ?urano resultantes. #l mecanismo de la síntesis de 7aal-8norr del furano fue reportado en +;;5 por Amarnat" sus colaboradores @3. #l trabajo de Amarnat" trabajo mostr% )ue las confi$uraciones d,l-rac!micos meso de las 3,4-dietil-2 ,5-fenildionas reaccionan a diferentes tasas de variaci%n. #n el mecanismo comBnmente aceptado, estas dionas se modifican a trav!s de un intermedio en%lico comBn, lo )ue si$nifica )ue los is%meros meso d,l-rac!micos cicli(arían a la misma velocidad a la )ue se forman a partir de un intermedio comBn.
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#sto implica )ue la cicli(aci%n tiene )ue ocurrir en una etapa concertada con la
#sto implica )ue la cicli(aci%n tiene )ue ocurrir en una etapa concertada con la formaci%n de un enol. Así, el mecanismo se propuso de manera de )ue se produ(ca un ata)ue del carbonilo protonado con la formaci%n de enol.
Mecanismo de la síntesis de !irroles #l mecanismo de la síntesis del pirrol fue investi$ado por Amarnat" en el ao +;;+. 6u trabajo su$iere )ue el carbonilo protonado es atacado por la amina para formar el "emiaminal. La amina ataca al carbonilo para formar un derivado de 2,5-di"idroxitetra"idrofurano )ue sufre de des"idrataci%n para dar el correspondiente pirrol sustituido. La reacci%n normalmente procede en condiciones de ácidos pr%ticos o de Le9is, con una amina primaria. #l uso de "idr%xido de amonio o de acetato de amonio *se$Bn lo informado por 7aal da el pirrol sin sustituci%n en N .
Mecanismo de en tio#eno
la reacci"n
La síntesis de tiofeno se lo$ra a trav!s de un mecanismo mu similar a la síntesis de furanos. La dicetona inicial se convierte en una tiocetona con un a$ente sulfurante, )ue lue$o se somete el mismo mecanismo )ue la síntesis de furanos. La maoría de los a$entes de sulfuraci%n son des"idratantes fuertes por lo tanto favorecen la reacci%n.
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Los primeros postulados "acia el mecanismo de la síntesis de 7aal-8norr de furanos su$ieren )ue el tiofeno se obtuvo mediante la sulfuraci%n del producto furánico. ampai$ne ?oe demostraron )ue el tratamiento de furanos aislados de la síntesis de 7aal-8norr para furanos con pent%xido de f%sforo dieron resultados inconsistentes con el tratamiento de +,4-dicarbonilos con pent%xido de f%sforo, lo )ue descart% la sulfuraci%n de un mecanismo de furano su$iere )ue la reacci%n a trav!s de la sulfuraci%n de un dicarbonilo.
Reacciones relacionadas ambi!n se "an reportado una síntesis de pira(oles por medio de +,3-dicarbonilos e "idracinas, "idra(idas o semibicarba(idas. #sta síntesis se produce a trav!s de un mecanismo de condensaci%n similar a la 7aal-8norr, sin embar$o, si una "idra(ina sustituida se utili(a, el resultado es una me(cla de re$io is%meros. Cna reacci%n similar es la síntesis de pirroles de 8norr . 7ara sinteti(ar imida(oles, se utili(a una reacci%n similar a 7aal 8norr por medio de un precursor análo$o a una +,4-dicetona * 6íntesis de 'obinson-Dabriel .
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DETA$$ES E%PERIMENTA$ES S&NTESIS DE$ '()-DIMETI$-*+,DICARETO%IPIIRO$
#n un bal%n de tres bocas provisto de un embudo de separaci%n un a$itador ma$n!tico, se colocan ;.5 mL de acetil acetato de etilo 22.5de ácido ac!tico $lacial
#nfri! la soluci%n resultante en un dep%sito a 5E a$re$ue una soluci%n fría )ue conten$a +3$r de nitrato de sodio disuelto en +; mL de a$ua a$ite constantemente a la temperatura de 5 -F E.
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A$itar por 3< dejar reposar por "oras a ambiente. embudo por un la 3era boca del
minutos adicionales aproximada tres temperatura 'eempla(ar el refri$erante cierre bal%n.
Gota= Ase$Brese )ue el refri$erante este en contracorriente
A$ítela me(cla resultante a$re$ue 5$ de cinc en polvo puro en porciones de <.5$. Hanten$a el bal%n en un bao de a$ua fría cubra además con paos "Bmedos con el fin de controlar la reacci%n *no se $enere una reacci%n brusca.
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Gota= #l (inc siempre esta ene exceso debido a )ue este)uiometricamente debe ser maor al reactivo. La funci%n del cinc en la reacci%n además de aumentar la solubilidad del #ster, es junto con el I 3J2I transformar el $rupo nitrito en amino ori$inario de la reacci%n 8norr ciclar el compuesto. Cna ve( a$re$ado todo el cinc, caliente a reflujo durante + "ora "a dificultad al a$itar a$re$ue ácido ac!tico. #n caliente, decante el bal%n en un vaso )ue conten$a +25< mL de a$ua si$a a$itando vi$orosamente.
de
si
Gota= Jbservamos la formaci%n de una emulsi%n *debido a )ue debido "a exceso de cinc en la muestra de color amarillento verdusco oscuro.
Lave el residuo de cinc con 2 porciones de +< mL de ácido ac!tico caliente decante tambi!n en a$ua. ejar en reposo, filtrar al vacío, lavar con 2 porciones de K2.5 mL de a$ua secar al aire "asta peso constante. 6e recristali(a con alco"ol etílico /5 E en caliente, dando como resultado el 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxiprrol.
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Gota= 6e observan cristales de color amarillo pálido con una estructura cristalina rombo!drica.
RESU$TADOS
6e obtuvo cristales de color amarillo pálido.
Los cristales obtenidos lue$o de ser llevados a la estufa para el secado fueron de color amarillo pálido, no vari% el color de manera apreciable.
Al
reali(ar este intento de purificaci%n del precipitado, reali(ando nuevamente
una recristiani(aci%n, se perdi% $ran cantidad del producto obtenido anteriormente a pesar de reali(ado este proceso, el color resultante del nuevo recristali(ado fue observado sin alteraci%n al$una.
La prueba de punto de fusi%n nos indic% )ue el producto obtenido fue el deseado, a )ue los resultados de esta prueba coinciden con la teoría. #l punto de fusi%n obtenido fue de +3FE.
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DISCUSION DE RESU$TADO
La síntesis reali(ada es conocida como la síntesis de 8norr, en la cual se dan las si$uientes reacciones=
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#n esta síntesis se utili(a al (inc al ácido ac!tico como a$ente reductor
#n esta síntesis se utili(a al (inc al ácido ac!tico como a$ente reductor catali(adores, la reacci%n se da a temperatura ambiente.
Las M-aminocetonas se autocondensan mu fácilmente, por lo )ue se tuvo )ue preparar in situ. La forma en c%mo se prepar% fue de la manera usual, a partir de una Jxima.
6e emple% dos e)uivalentes de Acetoacetato de etilo, donde uno se convirti% en 2-oximinoacetoacetato de etilo al disolverse en ácido ac!tico $lacial aadiendo poco a poco un e)uivalente de nitrito de sodio acuoso saturado, bajo un enfriamiento externo. #l polvo de (inc )ue se aadi% redujo el $rupo Jxima a amina. #sta reducci%n consume dos e)uivalentes de (inc cuatro e)uivalentes de ácido ac!tico.
CONC$USIONES
#l producto resultante 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol, tambi!n llamado N7irrol de 8norrO, es un compuesto con ciertas propiedades utili(adas en la farmacopea.
La síntesis de 8norr resulta ser es un m!todo practico para obtener un sin nBmero de "om%lo$os derivados pirr%licos )ue consiste en la condensaci%n de una MPaminocetona con una QPdicetona o QPceto!ster.
#l control de la temperatura resulto ser un parámetro importante en la síntesis, en un primer momento la temperatura se mantuvo entre 5 PFE *cuando a$re$% la soluci%n de nitrito de sodio. ebido a la reacci%n brusca )ue se $enera se control% la temperatura para evitar complicaciones.
#l producto resulto ser estable, por lo )ue se procedi% a secar en una estufa.
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RECOMENDACIONES
Al
a$re$ar las porciones de (inc se produce una reacci%n exot!rmica, la cual
debe ser contralada con un bao de "ielo mantenerse a una temperatura de entre 5-FE. 6i no se aplica este enfriamiento externo es posible )ue la me(cla alcance su punto de ebullici%n.
Las porciones de (inc deben ser a$re$adas dejando ciertos periodos de tiempo para )ue la temperatura no se eleve violentamente.
urante el periodo de calentamiento de la soluci%n se aade una cantidad de ácido ac!tico para )ue la a$itaci%n de la me(cla se d! con normalidad, esta se puede volver un poco espesa.
Al
enfriar la soluci%n de acetilacetato de etilo con ácido ac!tico $lacial, se debe tener cuidado )ue la temperatura no descienda "asta
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I$IO.RAFIA
Jr$anic 6nt"eses. Ro"n Sile. #ditorial #d9ard .:ol. 2 :ol.5. Hexico +;43. 7a$ .2<2
Allin$er.G R"onson. Lebel. G. Tuímica Jr$ánica. #ditorial 'evert! 6.A. 2 #dici%n. #spaa. +;/K. 7a$. +
&d"aad"ulla.' 6urendra 8umar.A. Ramal Abdul Gasser and Aseer Hanilal, 2<+2. 6nt"esis of 6ome 7rrole erivatives and t"eir Anticoa$ulant Activit. American Rournal of ru$ iscove and evelopment. #ditorial iscove. H!xico 2<+2.
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AP/NDICE Cestionario
0( Pro!on1a la síntesis del deri2ado de !irrol mediante la síntesis de Knorr( Mecanismo de Reacci"n
Paso 03 Formaci"n de la O4ima(
#l ácido nitroso es formado in situ por la reacci%n del GaGJ 2 IJAc a 5E.
'eacciona con el "idr%$eno alfa para formar el ion nitronio *GJ U. #l ion nitronio será atacado por el acetilacetato de etilo en forma concertada. 14
7or resonancia del $rupo nitrosilo se forma la oxima, )ue es un $rupo más estable.
Paso '3 Redcci"n de la o4ima !ara #ormar na amina(
6e sabe )ue esta no es una reducci%n de lemmensen, es s%lo una reducci%n comBn con Vn. 6e obtiene una M-aminocetona.
Paso *3 Formaci"n del com!esto o56eti2o(
Jtro acetilacetato de etilo será atacado, por adici%n nucleofílica eliminaci%n, por la M-aminocetona. #l compuesto formado sufre un arre$lo para formar el compuesto objetivo.
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#l ácido ac!tico $lacial actBa como catali(ador solvente en esta reacci%n. #l calor )ue se aplica liberará I 2J del compuesto para formar 2,4 PdimetilP3,5Pdicarbetoxipirrol.
'(- 7C"mo se lo1raría descar5o4ilar el deri2ado de !irrol sinteti8ado en esta !r9ctica: 7ara poder descarboxilar se tendría )ue a$re$ar a$ua llevarlo a altas temperaturas para poder )uitarle el $rupo JJ#t se vuelva JI.
Caracteri8aci"n
Es!ectro IR ; Masas '+)-DIMETI$-*+,-DICARETO%IPIRRO$
In#ormaci"n <ímica3 SDS No3 Moleclar Formla3
52;K< +2I+FGJ4
CAS Re1istr; No(3 Moleclar =ei1>t3
243K-F;-5 23;.3 16
Nom5re del com!esto3 3,5-dimet"l-2,4-prroledicarboxlate +I-prrole-2,4-dicarboxlic acid, 3,5-dimet"l-diet"lester 2,4-dimet"l-3,5-bis*et"oxcarbonlprrole 2,4-dimet"l-3,5-dicarbet"oxprrole 3,5-dimet"l-+I-prrole-2,4-dicarboxlatediet"lester 3,5-dimet"l-2,4-prroledicarboxlic acid diet"lester 3,5-dimet"lprrole-2,4-dicarboxlic acid 4-et"lester 2-et"lester 2,4-dimet"lprrole-3,5-dicarboxlatediet"l 3,5-dimet"l-+I-prrole-2,4dicarboxlate
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Es!ectro de masas3
Es!ectro de masas3
SDS-MASS H62<++-<455+S 6W6 GJ. 52;K< iet"l 3,5-dimet"l-2,4-prroledicarboxlate +2I+FGJ4 *Hass of molecular ion= 23;
+4/.<
/<.4
+K4.<
/2.2
+;4.<
K3.2
23;.<
+<<.<
2+<.<
4+.<
K5.<
RMN 0*C3 SDS-0*C NMR 0??()? M@8 C0'@0NO) ?(?'0 1 3 ?(, ml CDCl* diet>;l *+,-dimet>;l-'+)-!;rroledicar5o4;late
23.K
6ource emperature= 24< E 6ample emperature= 2< E irect, F< e:
18
SDS No( 52;K< S!ectral Code '2<++-<24;+G6 RMN 0@3 SDS-0@ NMR *BB(, M@8 C0'@0NO) ?(?'0 1 3 ?(, ml CDCl* Diet>;l *+,-dimet>;l-'+)-!;rroledicar5o4;late SDS No( 52;K< S!ectral Code I'2<++-<24;+G6
XXXXXXXX 19
X
Es!ectro IR3
SDS-IR Diet>;l *+,-dimet>;l-'+)-!;rroledicar5o4;late Moleclar Formla3 +2I+FGJ4 SDS No(3 52;K< S!ectral Code3 &'2<++-//F+58 IR3 8Wr dis1 CAS Re1istr; No3 243K-F;-5 X
=a2e nm5er cm-0 and Transmittance T X
32K; 2;F; 2;33 +K;+ +KF3
4/ FK /3 +3 ;
+5F2 +5+3 +4/4 +43F +3F/
/2 F5 5/ 55 F4
+2/< ++;/ ++32 +<;+ +<2F
2/ 3< F5 45 FK
/;4 /55 F// FF3 K2/
;+ ;< K5 F4 ;<
A!licaciones
La reacci%n de 7aal-8norr es mu versátil. #n todas las síntesis casi todos los dicarbonilos pueden convertirse en su "eterociclo correspondiente. '2 '5 pueden ser I, al)uilo o arilo. '3 '4 pueden ser I, arilo, al)uilo, o un !ster. #n la síntesis de pirrol *Y Z G, '+ puede ser I, arilo, al)uilo, amino o "idroxilo. iversas condiciones se pueden utili(ar para llevar a cabo estas reacciones, la maoría de los cuales son suaves. La síntesis de 7aal-8norr de furanos normalmente se lleva a cabo bajo condiciones ácidas acuosas con ácidos pr%ticos como ácido sulfBrico o ácido clor"ídrico, o tambi!n en condiciones an"idras con un ácido de Le9is como a$ente des"idratante. Al$unos a$ente des"idratantes comunes son el pent%xido de f%sforo, an"ídridos, o cloruro de (inc. La síntesis de pirrol re)uiere una amina primaria en condiciones similares tambi!n el amoníaco *o sales de amonio puede ser utili(ado. La síntesis de tiofenos re)uiere un a$ente sulfurante )ue suele funcionar tambi!n como des"idratante, por ejemplo el pentasulfuro de f%sforo, el reactivo de La9esson o sulfuro de "idr%$eno. 20
radicionalmente, la reacci%n de 7aal-8norr "a tenido un alcance limitado por la disponibilidad de +,4-dicetonas como precursores sint!ticos. Los m!todos actuales de productos )uímicos "an ampliado en $ran medida la accesibilidad de estos reactivos, las variaciones de la 7aal-8norr permiten a"ora una $ran variedad de precursores empleados. La reacci%n de 7aal-8norr es considerada tambi!n limitada por las condiciones de reacci%n duras, como el calentamiento prolon$ado de ácido, )ue puede de$radar las funciones sensibles en muc"os potenciales precursores de furano. Los m!todos actuales permiten condiciones más suaves )ue se pueden evitar por completo el calentamiento, incluendo cicli(aciones con microondas.
Gariaciones
6e "an reportado varios sustitutos de compuestos +,4-dicarbonílicos. Hientras )ue estos sustitutos tienen diferentes estructuras de un +,4-dicarbonilo, sus reacciones ocurren a trav!s de mecanismos mu similares a la de la 7aal8norr.
Q-#poxicarbonilos 6e "a reportado )ue los Q-epoxcarbonilos "an cicli(ado a furanos. #n este procedimiento se puede utili(ar un compuesto carbonílico Q,[-insaturado como material de partida, el cual puede ser epoxidado. #l epoxicarbonilo resultante puede ser ciclado a un furano en condiciones ácidas o básicas.
+,4-diol-2-inos Los sistemas al)u-2-ino-+,4-diol tambi!n se "an utili(ado para sinteti(ar furanos. Ctili(ando paladio, un +,4-diol-2-ino puede ser isomeri(ado a la correspondiente +,4-dicetona in situ lue$o des"idratarlo a su correspondiente furano. La relevancia de esta modificaci%n es )ue presenta rendimientos si$nificativamente maores a los del 7aal-8norr los al)u-2-ino-+,4-dioles son más accesibles de sinteti(ar.
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Acetales Los acetales "an demostrado su utilidad como materiales de partida para la reacci%n de 7aal-8norr. Cn diacetal a 3 enlaces de distancia *un 2,5-di"idroxioxolano se puede convertir exactamente en las mismas condiciones )ue una +,4-dicetona en el "eterociclo correspondiente.
7aal-8norr asistida por microondas Jtra variaci%n "a sido la introducci%n de la radiaci%n de microondas para mejorar la reacci%n de 7aal-8norr. Las condiciones convencionales para la 7aal-8norr implican calentamiento prolon$ado de ácidos fuertes para impulsar la des"idrataci%n durante un período de varias "oras. #l empleo de microondas "a demostrado )ue las reacciones se producen en minutos en frascos abiertos a temperatura ambiente.
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A!licaciones sintHticas
#n 2<<<, rost sus colaboradores informaron de una síntesis formal del antibi%tico roseofilina. La ruta de rost para sinteti(ar el nBcleo macrocíclico de la roseofilina, como otros, se bas% en una síntesis de 7aal-8norr para obtener el pirrol fusionado. #l calentamiento de la +,4-dicetona con acetato de amonio en metanol con alcanfor, ácido sulf%nico 4 tamices moleculares produjeron el pirrol sin G-sustituci%n. #ste pirrol se encontr% )ue era inestable, por lo )ue fue tratado con cloruro de etoximetoxicloruoro de trimetilsililo *6#H-l para el pirrol prote$ido antes de su aislamiento.
#n +;/2, Iart colaboradores reportaron una síntesis para un macrociclo )ue contiene dos anillos fusionados de furano utili(ando una síntesis de 7aalP8norr. #sto se reali(% reflujando ácido p-toluenosulf%nico en benceno se des"idro$enaron las +,4-dicetonas a sus respectivos furanos para así obtener los furanos deseados.
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