Simpaticomiméticos Farmacología e Indicaciones Terapéuticas en Reanimación

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Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación M. Leone, F. Michel, C. Martin Los agentes simpaticomiméticos son potentes medicamentos vasopresores o inótropos  positivos. positi vos. Alguna Algunass catecol catecolaminas aminas son de origen natural (adrenalina, (adrenalina, noradr noradrenalin enalina, a, dopamina), mientras que otras son sintéticas (dobutamina, dopexamina, isoproterenol). Otros agentes no tienen la estructura química de las catecolaminas, pero actúan en sus  mismos receptores para producir sus mismos efectos farmacológicos (fenilefrina, efedrina, etc.). Los agentes simpaticomiméticos son la piedra angular, junto con la  expansión de la volemia, del tratamiento de la insuficiencia cardiocirculatoria. En las  formas graves de shock hemorrágico, la adrenalina y la noradrenalina son adyuvantes  indispensables para evitar el fallecimiento por neutralización de la bomba cardíaca. En el  shock cardiogénico, la dopamina, la dobutamina y la noradrenalina se escogen en función del nivel de presión arterial. En el shock séptico, la noradrenalina asociada o no a  la dobutamina es el agente de elección. No existen indicaciones para prescribir la  dopamina a dosis dopaminérgicas (<5 µg/kg/min) para obtener un efecto de aumento de la perfusión hepatoesplácnica o renal. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Simpaticomiméticos; Catecolaminas; Receptores adrenérgicos;

Estados de shock; Hipotensión

■  Introducción

Plan ¶

Introducción

 Fisiología de las catecolaminas endógenas y otros simpaticomiméticos

1

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Noradrenalina y adrenalina Dopamina

2 5

Medicamentos simpaticomiméticos

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 Adrenalina Noradrenalina Dopamina Isoprenalina Dobutamina Dopexamina Efedrina Fenilefrina Otras catecolaminas

6 7 8 8 8 9 9 10 10

 Utilizació  Utili zación n clínica clínica de los agentes agentes simpat simpaticomi icomimético méticoss

10

Simpat atic icoomiméticos y shock hemorrágico Simpat atic icoomiméticos y shock cardio ioggénic icoo Simpaticomiméticos y shock séptico Papel de la monitorización hemodinámica para el uso de los simpaticomiméticos Dopamina en dosis dopaminérgicas Simpaticomiméticos y shock anafiláctico

13 13 15

Conclusión

15

Anestesia-Reanimación

11 12 12

Los simpaticomiméticos son agentes inótropos positivos o vasopresores que se utilizan para tratar los estados de insuficiencia cardiocirculatoria, porque aumentan el volumen de eyección sistólica o la presión arterial sistémica. Los agentes utilizados se enumeran en el Cuadro I. I.   Estos medicamentos se administran a los pacientes en estado de shock séptico, alérgico y cardiogénico. En los cuadros de shock por hipovolemia o en las sobredosis farmacológicas, los agentes simpaticomiméticos son útiles como tratamiento adyuvante para mantener la presión arterial, durante el tiempo necesario para reponer la volemia o hasta que los medicamentos se eliminen.

Cuadro I.

 Aminas simpaticomiméticas. Catecolaminas (naturales y sintéticas) Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol Dopamina Dobutamina Dopexamina

Agentes no catecolaminérgicos Efedrina Metaraminol Fenilefrina Metoxamina Mefentermina

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Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

■  Fisiología

de las catecolaminas endógenas  y otros simpaticomiméticos Bajo la denominación de catecolaminas endógenas se agrupa a la noradrenalina, la adrenalina y la dopamina (Cuadro I). Esta última se ha considerado durante mucho tiempo como la precursora de la noradrenalina, pero en la actualidad se presenta como un neuromediador de pleno derecho. Se han sintetizado otras catecolaminas: isoprenalina, dobutamina, dopexamina. Las catecolaminas tienen una estructura química común, caracterizada por un núcleo pirocatecol en el que se fija una cadena lateral nitrogenada variable según la sustancia. Otras sustancias tienen una estructura química derivada de la de las catecolaminas y poseen efectos fisiológicos similares.

Noradrenalina y adrenalina La noradrenalina es el neuromediador de los sistemas noradrenérgicos centrales, de las sinapsis periféricas del sistema nervioso simpático donde la segunda neurona es de tipo noradrenérgico y de las interneuronas noradrenérgicas de las sinapsis ganglionares vegetativas. Las células cromafines de la médula suprarrenal comparten el mismo origen embriológico que la segunda neurona simpática. A su nivel, la vía metabólica de síntesis de la noradrenalina se continúa con la formación de adrenalina. Por tanto, las células cromafines liberan a la vez noradrenalina y adrenalina a la circulación sanguínea  [1] .

Biosíntesis de la noradrenalina  y de la adrenalina Las enzimas de la biosíntesis de la noradrenalina se localizan en las neuronas noradrenérgicas   [ 2, 3 ]. El precursor de la noradrenalina es la tirosina, aminoácido transportado por la sangre y que se concentra en el tejido nervioso contra un gradiente de concentración por un mecanismo de transporte activo. Una sucesión de reacciones químicas localizadas en la neurona noradrenérgica da lugar a la síntesis de noradrenalina (Fig. 1). Hidroxilación de la tirosina La tirosina se hidroxila para formar dihidroxifenilalanina (DOPA) gracias a la acción de una enzima específica, la tirosina hidroxilasa, y de un cofactor, la tetrahidrobiopterina. La tirosina hidroxilasa es una enzima soluble, que no está asociada a las membranas, sino unida a los neurotúbulos que contribuyen a su transporte desde el cuerpo celular hacia las terminaciones axónicas. Durante la reacción, el átomo de oxígeno Tirosina Tirosina hidroxilasa Dihidroxifenilalanina Dopa descarboxilasa Fosfato de piridoxal Dopamina Dopamina betahidroxilasa Ácido ascórbico Cu++ Noradrenalina Feniletanolamina N-metiltransferasa S-adenosilmetionina Adrenalina Figura 1. Biosíntesis de la noradrenalina y de la adrenalina.

2

 

del radical hidroxilo procede del oxígeno circulante, mientras que el hidrógeno proviene de la tetrahidrobiopterina. Ésta se transforma en dihidrobiopterina. La reacción de hidroxilación está acoplada a otra reacción enzimática catalizada por la dihidrobiopterina reductasa, que regenera de forma permanente la tetrahidrobiopterina. El cofactor de esta enzima es el NADH2. La hidroxilación de la tirosina es una reacción lenta, que constituye la etapa limitante de la biosíntesis de la noradrenalina.

Descarboxilación de la DOPA En una segunda etapa, la DOPA se descarboxila para formar dopamina bajo la influencia de la DOPA descarboxilasa, enzima que utiliza el fosfato de piridoxal o vitamina B6  como cofactor. La especificidad de la DOPA descarboxilasa es muy baja, por lo que descarboxila la mayor parte de los aminoácidos aromáticos, al contrario que la tirosina hidroxilasa, enzima específica de la neurona catecolaminérgica. La DOPA descarboxilasa está ampliamente distribuida por el organismo. La velocidad de la reacción de descarboxilación es muy grande, lo que impide cualquier acumulación de DOPA en las neuronas catecolaminérgicas. En las neuronas dopaminérgicas, la biosíntesis se interrumpe después de esta etapa. En las neuronas noradrenérgicas, se continúa con la hidroxilación de la dopamina. Hidroxilación de la dopamina Esta tercera etapa de la biosíntesis se efectúa en las vesículas de almacenamiento, mientras que las reacciones precedentes tienen lugar en el citoplasma. La enzima que cataliza la reacción de hidroxilación es la dopamina betahidroxilasa. La reacción utiliza el oxígeno circulante, un cofactor (el ácido ascórbico) y los iones cúpricos indispensables para la actividad enzimática. Da lugar a la inserción de un radical hidroxilo en el carbono beta de la cadena lateral de la dopamina, formando así la noradrenalina. En las células cromafines de la médula suprarrenal o de las neuronas adrenérgicas, la noradrenalina se transforma en adrenalina por una reacción de metilación. La enzima específica responsable es la feniletanolamina N-metil transferasa. El cofactor de la reacción es la S-adenosilmetionina, que proporciona el grupo metilo. Acción sobre los receptores noradrenérgicos Los receptores noradrenérgicos se agrupan en dos clases: a y b. Cada clase de receptores se subdivide en subgrupos: a-1 y a-2; b-1, b-2 y b-3. Estos últimos no se describen en esta revisión, dado que carecen de implicaciones terapéuticas   [4-7]. Antiguamente, los receptores a-1 y a-2 se diferenciaban según su localización: presináptica para los a-2 y postsináptica para los a-1   [8-10]. La existencia de receptores a-1 presinápticos y a-2 postsinápticos ha hecho que esta clasificación caiga en desuso. En la actualidad, se prefiere clasificar estos receptores a  en función de las sustancias agonistas y antagonistas (Cuadro II). Cualquier sustancia agonista  a  ejerce a la vez un efecto  a -1 y a-2, de relevancia variable según la sustancia considerada. A cada agonista se le atribuye un coeficiente, que es igual a la relación entre la potencia agonista a-1 y la potencia agonista a-2. De este modo, por ejemplo, la fenilefrina recibe el número 31, que significa un efecto agonista  a -1 31 veces más potente que su efecto  a -2. Los antagonistas reciben el mismo coeficiente, que corresponde a la relación de las potencias antagonistas a-1 y a-2. Los principales representantes de los agonistas a -1 y a-2 son, respectivamente, la prazosina y la yohimbina. El Cuadro IIIresume los efectos farmacológicos observados tras la estimulación de los receptores adrenérgicos. Anestesia-Reanimación

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

Cuadro II.

Potencias comparadas de las sustancias agonistas y antagonistas sobre los receptores  a-1 y 2. Agonistas

Receptores -1

Antagonistas



Metoxamina (32)

Prazosina

Fenilefrina (31)

Corinantina Nicergolina Labetalol Indoramina Clozapina (24) Azapetrina (12) Fentolamina (2,7) Fenoxibenzamina

Noradrenalina ( 1,5)

Mianserina ( 2,2)

Adrenalina (0,6)

Piperoxano (0,7) Dihidroergocristina (DihidroergocristinaLomifilina) (0,5)

Nafazolina (0,4)

Tolazolina (0,2)

Fenoxazolina Tetrizolina Alfa metil DOPA

Dihidroergotamina (0,15)

Guanoxabenzo

Yohimbol (0,12)

Guanfacina

Yohimbina

Clonidina (0,15) Tramazolina (0,07) Rawolscina (0,004)

Agonistas

Receptores -2

Antagonistas



(n):   relación potencia a-1/potencia a-2. La metoxamina tiene una

relaciónde32,loquesignificaquesuefectoagonista a-1es32vecesmás potenteque su efecto agonista a-2.

Acción sobre los receptores -adrenérgicos  

Los mecanismos de activación de los receptores a -1 y así como sus consecuencias bioquímicas en la célula son totalmente diferentes. El receptor a-1 activa la vía del inositol trifosfato (IP3), mientras que el funcionamiento del receptor a-2 se estudia a través de la acción del receptor b , que activa el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Estructura del receptor  -1. Está compuesto de un complejo plurimolecular que consiste al menos en el propio receptor y una proteína G que sirve de unión entre el receptor y los efectores intracelulares, representados por las fosfolipasas de membrana C y A2. Este receptor a -1 no está aislado, sino rodeado de otros muchos receptores, algunos de los cuales actúan de forma sinérgica con él (receptor del neuropéptido 1) y otros en oposición (receptores de la prostaglandina PGI2, receptor delta de los opiáceos endógenos y exógenos). Por otra parte, el receptor a-1 está asociado a un canal cálcico dependiente de un receptor hormonal (ROC:   receptor operated channel ). Receptores -1a y -1b. En la actualidad, los receptores a-1 se subdividen en dos tipos, por acción de reactivos farmacológicos: 1a y 1b. La implicación clínica de esta subdivisión aún no se conoce. No obstante, existirían mecanismos de acción diferentes para estos dos tipos de receptores. Los receptores a -1a favorecerían a-2,





Anestesia-Reanimación



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la entrada de iones calcio (Ca++) intracelular al activar directamente los canales cálcicos ROC, mientras que los a-1b actuarían mediante el IP3. Activación del receptor  -1 . La estimulación del receptor  a -1 por la noradrenalina provoca la apertura de los canales cálcicos ROC. Esta acción provoca la entrada de iones Ca++ en el interior celular. Esto podría estar relacionado con una acción directa del receptor a -1 sobre el canal cálcico o por la activación de la fosfolipasa D, que forma a continuación el ácido fosfatídico, que facilita a su vez la entrada de Ca++   [11]. La estimulación del receptor a -1 por la noradrenalina también se transmite a la enzima fosfolipasa C mediante la proteína G y el GTP. La fosfolipasa C hidroliza a continuación un fosfolípido de membrana, el fosfatidil inositol 4,5 difosfato (PIP2), para formar IP3 y diacilglicerol (DAG). Tras sus acciones respectivas, el DAG y el IP3 se reciclan a continuación. El primero por una serie de reacciones denominadas «ciclo de los lípidos» y el segundo por otra vía denominada «ciclo del inositol fosfato». Estos dos ciclos se unen y reconstituyen el PIP2   [12]. El IP3 estimula la liberación de Ca++ fuera del retículo sarcoplásmico. Esta liberación también se estimula por la entrada de Ca ++ por el canal ROC. El DAG activa directamente la proteína cinasa C al aumentar la afinidad de ésta por el Ca ++. La proteína cinasa C se estimula a continuación por concentraciones muy bajas de Ca++. Esto favorece los mecanismos precedentes. El aumento del Ca++ intracelular estimula también la proteína cinasa C y la calmodulina. Por otra parte, origina la interacción actina-miosina que da lugar a la contracción muscular cardíaca. En el estado de reposo, una proteína reguladora, denominada tropomiosina, situada en el filamento de actina oculta el sitio de interacción actina-miosina. Una segunda proteína reguladora, la troponina, consta de tres subunidades: la troponina T (sitio de fijación de la troponina a la tropomiosina), la troponina I (subunidad inhibidora) y la troponina C (sitio de fijación del Ca++ intracelular). El Ca++ se fija a la troponina C. El complejo formado actúa sobre la subunidad inhibidora que libera la troponina I para interactuar con la tropomiosina. Ésta efectúa una rotación y expone el sitio de interacción actina-miosina, con lo que se produce la contracción   [13]. En la célula muscular lisa, no existe troponina C, por lo que la contracción está modulada por la calmodulina. Ésta, estimulada por el aumento del Ca++ intracelular, activa la cinasa de la cadena ligera de la miosina, que fosforila las cadenas ligeras de miosina. Esta fosforilación produce un cambio de configuración que permite la contracción. La proteína cinasa C, activada por el DAG, produce una fosforilación idéntica de las cadenas ligeras de miosina. En resumen, en el músculo liso, la contracción está modulada por la calmodulina, la cinasa de la cadena ligera de la miosina y la proteína cinasa C. En el corazón, la contracción está esencialmente modulada por la troponina C y la tropomiosina, mientras que la calmodulina actúa sobre todo en la regulación de otras reacciones metabólicas. 

Acción sobre los receptores b -adrenérgicos Estructura del receptor  b . El receptor tiene su porción receptora en la pared de la membrana externa   [14]. Su funcionamiento activa un canal ionóforo cálcico dependiente de voltaje (voltage operated channel  [VOC]), un sistema adenililciclasa situado en la parte interna de la membrana, una proteína de acoplamiento G, una proteína cinasa A que posee dos subunidades (catalítica y reguladora), una fosfodiesterasa y una fosfoproteína fosfatasa. El canal cálcico consta de una proteína de membrana fosforilable: la calciductina. 3

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Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

Cuadro III.

Efectos fisiológicos de la estimulación de los receptores a-1 y 2, y  b-1 y 2. Órganos/Metabolismo Corazón

Vasos  a Coronarias Cerebrales Cutáneos Mucosos Musculares Mesentéricos Renales Pulmonares Venas Bronquios Bazo Membrana nictitante Útero Músculo intestinal Esfínteres i ntestinales Músculo liso vesical Esfínter vesical Músculo dilatador del iris Músculos ciliares Glándulas l agrimales Músculo horripilador Glándulas sudoríparas de la palma de las manos y dela plantade los pies Glándulas s alivales

Células de Langerhans delpáncreas Vesículas seminales Órganos genitales Metabolismoglucídico

Receptores -1 o -2 Inotropismo + (a-1) Batmotropismo - (a-1) (prolongación del períodorefractario)

Receptores  b -1 o  b -2 Inotropismo + (b-1 y b-2) Cronotropismo + (b-1 y b-2) Dromotropismo + ( b-1) Batmotropismo + ( b-1)

Vasoconstricción (a-1) Vasoconstricción (a-1) Vasoconstricción (a-1) Vasoconstricción (a-1) Vasoconstricción ( a-1) Vasoconstricción ( a-1) Vasoconstricción (a-1) Vasoconstricción ( a-1) Vasoconstricción (a-2) Broncoconstricción (a-2) Esplenocontracción (a-1) Contracción ( a-1) Contracción (a-1) Relajación ( a-2) Contracción ( a-1) Ausencia de respuesta Contracción (a-1) Contracción = midriasis activa ( a-1) Ausencia de respuesta Secreción r ica e n enzimas ( a-1) Contracción ( a-1) Secreción (a-1)

Vasodilatación (b-2) Vasodilatación (b-2) Vasodilatación (b-2) Vasodilatación (b-2) Vasodilatación (b-2) Vasodilatación (b-2) Vasodilatación (b-1 y b-2) Vasodilatación (b-2) Vasodilatación (b-2) Broncodilatación (b-2) Relajación (b-2) Relajación (b-2) Relajación (b-2) Contracción (b-1) Relajación (b-1) Relajación (b-1) Relajación (b-2) 0 Relajación para la visión lejana

 

 

Aumento d el componente acuoso (a-2) Aumento del componente enzimático (a-1) Disminución de la liberación de insulina (a-2)

Aumento delaliberación de insulina (b-1 y b-2)

Contracción ( a-1) Estimulaciónde laglucogenólisis hepática( a-1)

Tejidos adiposos Riñón

Eyaculación Estimulación de la glucogenólisis muscular (b-1) Estimulación de la glucogenólisis hepática (b-2) Lipólisis (b-1)

Lipólisis (a-2) Inhibición de la acción renal de la hormona antidiurética Aparato yuxtaglomerular Disminución delasecreción de renina ( a-2) Aumento d e la s ecreción de renina (b-2) Secreción de hormona paratiroidea Aumento de la secreción (b-2) Agregación plaquetaria Facilitación ( a-2) Mastocitos Liberación de los mediadores (a-2) Inhibición d e la l iberación d e mediadores Potasemia Aumento (a-1) Disminución (bomba N/K dependiente de los receptores  b-2) Fibrinólisis Ausencia de respuesta Aumento (b-2) Acinos p ancreáticos Disminución d e la s ecreción Glándula pineal Síntesis de melatonina Neurohipófisis Secreción de hormona antidiurética (b-1) Receptores presinápticos (b-2) Inhibición d e la l iberación d e Na+ (a-1, a-2) Receptores presinápticos del sistema coli- Disminución de la liberación de acetilcolina ( a-2) nérgico Hipófisis Liberación de la hormona del crecimiento Inhibición de la liberación de la corticotropina Cuando no se indica el subtipo de receptor, esporquesu determinación precisa aúnes equívoca. Estos vasos poseen en posición extrasináptica receptores  a-2 postsinápticos sensibles tan sólo a las catecolaminas circulantes: vasos renales:  a-1 > a-2; vasos pulmonaresy mesentéricos: a-1 = a-2; cerebrales: a-2 > a-1. a

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Anestesia-Reanimación

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

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Cuadro III.

(Continuación) Efectos fisiológicos de la estimulación de los receptores  a-1 y 2, y  b-1 y 2. Órganos/Metabolismo Sistema serotoninérgico central Ganglio del sistema nervioso autónomo Sistema nervioso central

Receptores -1 o -2 Inhibiciónde laliberación deserotonina (a-2) Hiperpolarización ( a-2) Disminución deltono simpático ( a-2) Aumento del tono vagal (a-2) Disminución de la actividad de la renina central (a-2) Sedación (a-2) Supresión del sueño paradójico (a-2) Analgesia medular (a-2) Disminución de la ingestade agua Disminución de la liberación de hormona antidiurética  

 

Receptores  b -1 o  b -2

Cuando no se indica el subtipode receptor, es porque su determinación precisa aúnes equívoca.

Activación del receptor  b . La fijación del agonista al receptor activa la adenililciclasa por medio de la proteína G, que utiliza para ello una molécula de GTP. La adenililciclasa provoca la formación de AMPc, el cual actúa sobre la proteína cinasa A y libera la subunidad catalítica  [15], que fosforila la calciductina en el ionóforo. Éste cambia de configuración y aumenta el flujo entrante de Ca++ hacia el sector intracelular. El aumento de Ca++ intracelular provoca a continuación sus efectos propios: liberación de Ca++ a partir del retículo sarcoplásmico, activación de la calmodulina y de la proteína cinasa C, fijación sobre la troponina C. En otros tejidos, la unidad catalítica puede fosforilar otras proteínas y provocar otros efectos   [14]. Además de la activación de la proteína cinasa A, el AMPc tiene otras acciones destacadas sobre el músculo cardíaco. Por una parte, provoca, a través de una proteína cinasa, la fosforilación de una proteína de membrana del retículo sarcoplásmico: el fosfolambano. La activación de esta proteína aumenta la recaptación del Ca ++ intracelular por el retículo sarcoplásmico, mediante un aumento de la afinidad de la bomba de Ca ++ por el Ca++ y de la velocidad de transporte. Esta acción, asociada al aumento del flujo de calcio por el VOC, da lugar a la formación de grandes reservas sarcoplásmicas de Ca ++ disponibles para ser liberadas durante los ciclos cardíacos siguientes. De este modo, aumenta la fuerza contráctil del miocardio, que es proporcional a la concentración intracelular de Ca++[15]. La fosforilación de la proteína fosfolambano también participa en la relajación del miocardio debido a la aceleración de la recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico. En la célula muscular contráctil, el fosfolambano también desempeña un papel regulador fundamental. Una vez fosforilada tras la activación del AMPc y de la estimulación secundaria de una proteína cinasa, aumenta el funcionamiento de las bombas de Ca ++ del retículo sarcoplásmico. La disminución de la concentración de Ca++ intracelular que se produce a continuación interrumpe la contracción e incluso provoca un efecto vasodilatador. Así se explicaría la dualidad de los efectos inótropos positivos y vasodilatadores de algunos medicamentos, como los inhibidores de las fosfodiesterasas. En el miocardio, la elevación del AMPc y la activación secundaria de la proteína cinasa A intervienen sobre todo en la fosforilación del canal de calcio, con entrada del Ca ++ , y poco o nada sobre la fosforilación del fosfolambano. De esto se deriva el mantenimiento de una concentración elevada de Ca++ intracelular y un efecto inótropo positivo   [16-18]. En las células vasculares, existiría un efecto predominante de fosforilación del fosfolambano. Por tanto, el Ca++ sería bombeado hacia los sitios de almacenamiento del retículo endoplásmico. La disminución de concentración de Ca++ intracelular Anestesia-Reanimación

provocaría por tanto el efecto vasodilatador   [19]. Por otra parte, el AMPc fosforila la subunidad I de la troponina (subunidad inhibidora), lo que disminuye la afinidad del complejo actina-miosina por el Ca ++. Este efecto causa un aumento de la velocidad de relajación. El AMPc se hidroliza por las fosfodiesterasas, que lo transforman en AMP. Las fosfodiesterasas engloban a tres isoenzimas. Sólo la isoenzima III es específica del AMPc. Las isoenzimas I y II hidrolizan, además del AMPc, el guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). La estimulación de los receptores a-2 inhibe la formación de AMPc al bloquear la acción de la adenililciclasa. Para ello, actúan a través de una proteína Gi (inhibidora). También podrían bloquear directamente el funcionamiento de los canales de calcio por un mecanismo independiente de la inhibición del AMPc. Sus efectos biológicos se oponen a los de la estimulación de los receptores b.

Dopamina Metabolismo de la dopamina La síntesis de la dopamina pasa por las mismas etapas que las de la noradrenalina. La tirosina se hidroliza para dar DOPA por la tirosina hidroxilasa. La DOPA se descarboxila a continuación para formar dopamina por la DOPA descarboxilasa. La dopamina sintetizada se almacena en los gránulos que migran a lo largo de los axones hasta las terminaciones nerviosas que forman las vesículas sinápticas. El factor limitante de la síntesis es la tirosina hidroxilasa. Sobre esta enzima actúan ciertas regulaciones dopaminérgicas. La administración de un agonista de los receptores dopaminérgicos provoca una activación de la tirosina betahidroxilasa por elevación de la afinidad por la tetrahidrobiopterina, por lo que aumenta la síntesis de dopamina.

Acción sobre los receptores dopaminérgicos Los receptores dopaminérgicos se distribuyen en dos categorías funcionales: receptores postsinápticos, cuya activación por la dopamina transmite el impulso nervioso, y autorreceptores, situados en los cuerpos celulares de las dendritas o las terminaciones presinápticas. Estos últimos contribuyen a la regulación de la síntesis y de la liberación de la dopamina. La nomenclatura actual define cuatro tipos principales de receptores   [16, 20].

 Tipo DA1 Su estimulación activa un sistema con actividad adenililciclasa que da lugar a la síntesis de AMPc. Este tipo de receptor tiene una localización postsináptica y es reconocido por los agonistas y antagonistas dopaminérgicos. Entre estos últimos se encuentran los neurolépticos, en especial las fenotiazinas. Las butirofenonas 5

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Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

tienen una acción antagonista menos marcada, mientras que las benzamidas carecen de ella. Estos receptores también se estimulan por la bromocriptina y la apomorfina. Aunque se atribuye un coeficiente 1 a la afinidad de la dopamina por el receptor DA1, la bromocriptina posee un coeficiente 2 y la apomorfina un coeficiente 25. Estos receptores están distribuidos ampliamente en las zonas del sistema nervioso central donde se encuentran las sinapsis dopaminérgicas: locus niger, estriado, amígdala, núcleo caudado, putamen, tubérculo olfatorio, hipotálamo y ganglio cervical superior. También se encuentran en la periferia, en las arterias renales, mesentéricas, coronarias y cerebrales. Su estimulación por la dopamina en dosis bajas produce una vasodilatación en estos territorios.

 Tipo DA2 Los receptores DA2 tienen una actividad independiente del sistema adenililciclasa-3’-5’ AMPc, pero hacen intervenir al guanosintrifosfato (GTP). En el sistema nervioso central, se localizan en las membranas postsinápticas de las neuronas del estriado, del sistema mesolímbico, del área postrema (vómitos) y de la adenohipófisis. Por otra parte, hay receptores DA2 en la membrana presináptica de las neuronas noradrenérgicas. Su estimulación por la dopamina inhibe la liberación de la noradrenalina. Los receptores DA2 también se estimulan por la bromocriptina y la apomorfina. Se antagonizan por las fenotiazinas, las butirofenonas y las benzamidas en dosis altas.

 Tipo DA3 Son autorreceptores situados en las dendritas o en la membrana presináptica de las neuronas dopaminérgicas. Su actividad depende del GTP. Se inhiben por las fenotiazinas, las butirofenonas y las benzamidas en las dosis habituales.

 Tipo DA4 Estos receptores se localizan en el estriado, la hipófisis y el sistema mesolímbico. Son receptores postsinápticos, cuya actividad es dependiente del GTP. En esta zona, la bromocriptina y la apomorfina también son sustancias agonistas de estos receptores. Las fenotiazinas, las butirofenonas y las benzamidas los inhiben.

■  Medicamentos

simpaticomiméticos Adrenalina Este producto es una catecolamina natural ( Cuadros III y IV). La adrenalina se elimina por vía renal y se metaboliza rápidamente por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metil-transferasa (COMT) o se recapta en los gránulos de almacenamiento. Por tanto, se recomienda su utilización en infusión intravenosa. Con el aumento de las dosis de 0,1 a 1 µg/kg/min, la estimulación de los receptores a   pasa a ser predominante (Fig. 2)   [17]. La adrenalina tiene efectos directos sobre los receptores y, por tanto, independientes de la liberación de noradrenalina endógena. Tiene efectos inótropos positivos potentes. También es broncodilatadora y favorece la estabilización de las membranas de los mastocitos. Debido a los efectos balanceados sobre los receptores a y b, la adrenalina puede utilizarse por vía intramuscular o subcutánea. Esta posibilidad se aprovecha hasta que se cuenta con una vía venosa. La instilación intratraqueal se ha utilizado en la reanimación inicial del paro cardiocirculatorio, a la espera también en este caso, de la colocación de una vía venosa. Esta catecolamina es taquicardizante y puede provocar la aparición de arritmias auriculares (fibrilación) o ventriculares (extrasístoles, a veces en salvas). Por su efecto en los receptores a, existe un riesgo de vasoconstricción con isquemia en distintos territorios: hipertensión arterial pulmonar, oliguria por vasoconstricción renal, vasoconstricción de las arterias uterinas   [18] . También existe un riesgo de isquemia miocárdica. Este efecto, común a todos los agentes simpaticomiméticos, se debe al aumento de las necesidades de oxígeno del miocardio con relación a la taquicardia y el efecto inótropo positivo. Una coronariopatía subyacente es un factor agravante esencial. Sin embargo, el efecto beneficioso de aumento de la presión arterial diastólica puede limitar la isquemia al mejorar la circulación coronaria. La adrenalina pocas veces produce un fenómeno de taquifilaxia. La adrenalina está indicada para el tratamiento de los estados de shock en los que se busca un efecto inótropo positivo potente, en ocasiones asociado a un efecto de elevación de las resistencias vasculares sistémicas   [17]. En

Cuadro IV.

Efectos comparados cardíacos y vasculares de las principales catecolaminas (0 a 6+: potencia del efecto). Productos

Efecto

Dosis Contractilidad Frecuencia µg/kg/min de los ventrículos  b -1 y las aurículas  b -1 y  b -2 -1

Conducción Dilatación  b -2 Arritmias  b -1

Constricción Diuresis -1y2 Circulación esplácnica DA1

0,1 → 5





Adrenalina

Directo

5+

4+

4+

2+

2+ a 5+

0

2+ a 3+

5+ Bradicardia (personas sanas) 3+

4+

0a+

6+

0

3+

2+

0 a 4+

5+ 2+

6+ 3+

6+ + a 2+

3+ (efecto directo) 0 0

0a+

0a+

2+

0 0a+ >15 µg/kg/min 0 2+

b  →  a

Noradrenalina Directo

0,1 → 5 b  →  a

Dopamina Isoprenalina Dobutamina

Directo Indirecto  a Directo Directo

Dopexamina Directo a

3 → 40 3+ DA → b  →  a 0,01 → 1 6+ 3 → 25 4+ 0,5 → 6

0a+

Losefectosindirectossedebena unaliberacióndenoradrenalina endógenaquese agota enla insuficiencia cardíacao enlos estadosde shock prolongados.

6

 

Anestesia-Reanimación

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación 2,5

5

10

15

¶ E – 36-365-A-10

20 µg/kg/min

Efectos β-1 y β-2 combinados

Dobutamina

Función renal (aclaramiento de creatinina pH intramucoso

)

Reperfusión tisular Efectos inótropos crecientes

2,5

5

15

20 µg/kg/min

Efectos β-1

Diuresis Natriuresis

Dopamina

10

Efectos α-1 crecientes

(Efectos «dopaminérgicos») Perfusión renal (diuresis) y hepática

1

Riesgo de taquifilaxia Riesgo de vasoconstricción excesiva

4

3

2

5

6 µg/kg/min

DA1, DA2, β-2, (β-1?)

Dopexamina

En la literatura, la existencia de un «efecto-dosis» es difícilmente apreciable.

0,5

Noradrenalina

1

Efectos β-1

2

1,5

4 µg kg-1 min-1

3

Riesgo de isquemia esplácnica

Efecto α-1

Riesgo de vasoconstricción excesiva

0,02 0,07

1 µg kg-1 min-1

0,4

Efecto β-2 Efecto β-1

Adrenalina

Efecto α-1

Riesgo de taquifilaxia Riesgo de vasoconstricción excesiva

Acidosis láctica – Disminución del pHi Efectos arritmógenos: 10-20% de los casos

Figura 2. Principales efectos farmacológicos de las catecolaminas.

el paro cardíaco, la adrenalina es el medicamento de elección   [17], al igual que en las situaciones de disociación electromecánica, la anafilaxia grave y el broncoespasmo. En este último caso, la adrenalina puede administrarse por vía intravenosa, en aerosol o en instilación intratraqueal. La adrenalina puede asociarse con los otros agentes simpaticomiméticos para potenciar los efectos inótropos. La asociación con un vasodilatador puede ser el tratamiento de elección de algunos cuadros de shock cardiogénico para contrarrestar los efectos vasoconstrictores de la adrenalina   [21]. La dosis de ésta se ajusta en función del gasto cardíaco y el vasodilatador en función de las resistencias vasculares sistémicas.

Noradrenalina Este medicamento es una catecolamina natural (Cuadros II-IV) que se metaboliza por la MAO y la COMT, tras lo que se elimina rápidamente por recaptación   [17]. Se recomienda utilizarlo en infusión continua. El aumento de las dosis de 0,1 a 5 µg/kg/min se acompaña de una estimulación preferente de los receptores a. Esta catecolamina es el estimulante más potente de los receptores a  (Cuadro V)   [17]. La noradrenalina tiene efectos directos sobre los receptores. Aumenta el retorno venoso mediante venoconstricción. Produce un aumento duradero de la presión arterial y redistribuye el gasto cardíaco hacia el corazón y el cerebro   [22, 23]. En cambio, produce una taquicardia moderada durante los estados de shock. Esto contrasta con la bradicardia refleja a la hipotensión Anestesia-Reanimación

Cuadro V.

Potencia relativa de diversos vasoconstrictores sobre los vasos resistivos. Noradrenalina Metaraminol Fenilefrina Tiramina Mefentermina Efedrina Metoxamina

1 0,09 0,07 0,01 0,005 0,002 0,002

arterial observada en las personas normotensas. Los potentes efectos vasoconstrictores pueden complicarse con efectos isquémicos en algunos lechos circulatorios locales. El fenómeno de taquifilaxia es muy infrecuente. Su eficacia es notable en todos los estados de shock en los que predomina la vasodilatación, como la sepsis y la anafilaxia (tras la adrenalina)   [22-24]. La noradrenalina es el agente vasoconstrictor utilizado como primera línea en los pacientes que se encuentran en shock séptico   [25]. Esta catecolamina vasoconstrictora nunca debe utilizarse cuando las resistencias vasculares sistémicas sean elevadas (superiores a 1.200 dinasaseg/ cm5)  [26]. En cambio, restaura las circulaciones regionales en los estados sépticos con vasodilatación  [27]. Debido a sus intensas propiedades vasoconstrictoras, puede ser muy útil asociarla con un inótropo potente (dobutamina), de modo que la dosis de noradrenalina se ajuste en función de las resistencias vasculares y las del inótropo según el gasto cardíaco. 7

E – 36-365-A-10 ¶

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

Dopamina Se trata de una catecolamina natural (Cuadros III y IV)   [17]. El producto se elimina deprisa por recaptación. Se recomienda utilizarlo en infusión continua. Se ha establecido una curva dosis-respuesta con tres zonas aproximadas   [28, 29]. De 1 a 3 µg/kg/min, ejerce una acción preferente sobre los receptores dopaminérgicos de tipo DA1. Este efecto es máximo con 3 µg/kg/min. En estas bajas dosis, también se estimulan los receptores de tipo DA2, lo que añade un efecto vasodilatador adicional. La estimulación de los receptores a  comienza a partir de 5 µg/kg/min y anula de forma progresiva los efectos de la estimulación de los receptores DA2. La vasoconstricción se convierte en el efecto neto a partir de la dosis de 10 µg/kg/min (Fig. 2). De 3 a 10 µg/kg/ min, predomina la acción sobre los receptores  b -1 y  b -2. Por encima de los 10 µg/kg/min, la acción es mixta, tanto sobre los receptores  b -1 y  b -2 como sobre los  a . La dopamina tiene efectos directos sobre los receptores adrenérgicos   [28, 29]. En los modelos animales, aumenta la perfusión a nivel hepatoesplácnico y renal   [16, 28, 29]. En dosis de 2-4 µg/kg/min, estimula los receptores a-2 venosos y aumenta el retorno venoso por venoconstricción. Esta propiedad se utiliza en los estados de shock con disminución del retorno venoso (por ejemplo, en la fase inicial del shock hemorrágico). La dopamina en dosis altas (superiores a 10 µg/kg/min) tiene efectos vasopresores significativos   [30, 31]. La acción sobre los receptores adrenérgicos también es en parte indirecta   [ 29 , 3 0 ]. En las situaciones de insuficiencia cardiocirculatoria, las reservas de noradrenalina endógena se agotan por la intensa estimulación adrenérgica secundaria a la hipotensión arterial. Por tanto, los efectos de la dopamina disminuyen de forma considerable. Cuando el retorno venoso de los pacientes no está optimizado, su administración puede provocar una taquiarritmia con hipotensión arterial. Los efectos inótropos positivos de la dopamina son inferiores a los de la noradrenalina y de la adrenalina. Los riesgos de isquemia por vasoconstricción son idénticos a los de la adrenalina. La dopamina está indicada en los estados de shock con bajo gasto cardíaco y/o disminución de las resistencias vasculares sistémicas   [ 31 , 3 2 ]. También se utiliza como tratamiento adyuvante a la expansión volémica en la fase inicial de los cuadros de shock hipovolémico. En caso de shock cardiogénico con bajo gasto cardíaco y resistencias vasculares elevadas, la asociación de la dopamina con un vasodilatador es especialmente adecuada. La dosis de la dopamina se ajusta en función del gasto cardíaco (efecto inótropo) y la del vasodilatador en función de las resistencias. Como en cualquier tratamiento de este tipo, la vasodilatación contribuye a disminuir el retorno venoso, por lo que una disminución demasiado marcada de la precarga ventricular debe compensarse mediante una expansión volémica adecuada.

Isoprenalina La isoprenalina es una catecolamina sintética (Cuadros III y IV)   [17]. Se elimina rápidamente del organismo mediante metabolismo hepático (conjugación) o por transformación por la MAO y la COMT. Se recomienda utilizarla en infusión continua. El intervalo de dosis es de 0,01-1 µg/kg/min. El efecto sobre los receptores es directo. La isoprenalina posee la actividad inótropa positiva más potente de todas las catecolaminas. Tiene una potente acción broncodilatadora que se observa por vía sistémica o traqueal. Mejora la conducción auriculoventricular. Representa el tratamiento urgente de primera elección de los bloqueos auriculoventriculares completos a la espera de instaurar una estimulación electrosistólica. 8

 

La isoprenalina no es un agente vasopresor. Durante su administración, la presión arterial puede disminuir a pesar del aumento del gasto cardíaco. Además, existe un riesgo de desviar el flujo sanguíneo hacia la piel y los músculos en detrimento del riñón, del corazón y del cerebro   [32]. La taquicardia es frecuente e intensa, con arritmias (a menudo de tipo ventricular). Se han descrito casos de isquemia, e incluso de necrosis miocárdica, por la asociación de taquicardia, de aumento del inotropismo, de disminución de la presión arterial y de posible robo coronario (por una vasodilatación coronaria directa que anula la autorregulación)   [33]. La taquifilaxia es muy infrecuente. La isoprenalina se utiliza en los síndromes de bajo gasto cardíaco con disminución moderada o nula de la presión arterial. Cuando es necesario obtener un efecto inótropo potente y una taquicardia no es perjudicial (shock séptico, cirugía de las cardiopatías congénitas, trasplante cardíaco, hipertensión arterial pulmonar con insuficiencia ventricular derecha). En un modelo experimental de miocardiopatía dilatada, la extracción miocárdica del oxígeno se conserva en perros tratados con isoprenalina, mientras que disminuye en los tratados con dobutamina. Se ha sugerido un efecto beneficioso de la acción sobre los receptores b-2   [34]. La isoprenalina está indicada en las crisis asmáticas, ante el fracaso de los  b -2 miméticos. La intoxicación por b-bloqueantes es una indicación de esta catecolamina tras el fracaso del empleo de dobutamina. La isoprenalina puede asociarse a la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina para obtener un efecto inótropo positivo más potente, al aprovechar los efectos a   de estos productos   [35].

Dobutamina La dobutamina es una catecolamina sintética (Cuadros III y IV) (Fig. 2)   [17]. Se elimina enseguida del organismo por conjugación hepática y transformación por la COMT. Su ausencia de metabolización por la MAO hace que sea una elección excelente (en bajas dosis) en los pacientes tratados con un inhibidor de la MAO. Se recomienda emplearla en infusión continua. El intervalo de dosis es de 3-20 µg/kg/min. El efecto sobre los receptores es directo   [36] . Los efectos inótropos positivos son potentes. La dobutamina provoca vasodilatación pulmonar y sistémica, aunque menos marcadas que las de la isoprenalina. Esta vasodilatación se debe a una disminución de la poscarga de ambos ventrículos, que es secundaria a una reducción de la presión y del volumen telediastólico ventricular consecutiva al aumento del volumen de eyección sistólica. Existe una disminución frecuente de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, lo que puede mejorar la perfusión miocárdica   [33, 36]. El efecto de la dobutamina es moderado sobre la frecuencia cardíaca. Es menos marcado que el de la isoprenalina, parecido al de la dopamina. Pueden aparecer taquicardia y arritmias, sobre todo en dosis altas   [36]. También puede producirse una hipotensión arterial si la reducción de las resistencias vasculares periféricas supera al aumento del gasto cardíaco. La dobutamina es un agente inótropo positivo puro  [37, 38]. Puede existir un síndrome de robo coronario debido al efecto vasodilatador. También es posible un desvío del flujo sanguíneo de los riñones y del sistema esplácnico hacia la piel y los músculos, debido al efecto vasodilatador. La taquifilaxia es infrecuente con esta catecolamina. La dobutamina está perfectamente adaptada al tratamiento de los síndromes de bajo gasto cardíaco con resistencias vasculares sistémicas elevadas, como el shock cardiogénico, sobre todo en caso de coronariopatía subyacente. Esto se debe a los efectos favorables, aunque inconstantes, de este producto sobre el balance Anestesia-Reanimación

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

¶ E – 36-365-A-10

Cuadro VI.

Efectos comparados cardíacos y vasculares (catecolaminas y simpaticomiméticos no catecolaminérgicos) (0 a 2+: potencia del efecto). Productos

Efecto

Dosis

Corazón Contractilidad Frecuencia Conducción de los ventrícu-  b -1 Arritmias los y aurículas  b -1  b -1 y  b -2? -1

Vasos Vasodilatación  b -2

+

+

?

2+

+

?

2+

vasoconstricción -1y2 



Efedrina Metaraminol Fenilefrina

Metoxamina Mefentermina

Directo+ Indirecto++ Directo+ Indirecto++  a Directo

De5a30mgIVD No en infusión De1a10mgIVD No en infusión De 0,1 a 1 m g I VD De 0,1 a 0,3 µg/kg/min Directo De 2 a 10 mg IVD No en infusión Directo++ De10a30mgIVD Indirecto+++ De5 a 10µg/kg/min

+

+ 0a+ (receptores a)

0

0

0

2+

0

0

0

0

2+

+

+

+

0

2+

IVD: intravenosodirecto Losefectosindirectossedebena unaliberacióndenoradrenalinaendógenaque seagotaen casodeinsuficienciacardíaca ode estadode shock prolongado. a

necesidades/aportes de oxígeno de la circulación coronaria   [36]. Esta catecolamina no debe utilizarse como monoterapia en caso de resistencias vasculares sistémicas bajas. Los efectos inótropos y vasodilatadores de la dobutamina son indisociables   [36]. La dobutamina puede asociarse a los otros agentes inótropos positivos para potenciar sus efectos. La asociación con un vasoconstrictor potente, como la noradrenalina está especialmente adaptada al tratamiento del shock séptico   [39]. La dosis de dobutamina se ajusta en función del gasto cardíaco y la de noradrenalina en función de las resistencias vasculares sistémicas.

“   Puntos esenciales • La adrenalina actúa de forma aproximadamente equilibrada sobre los receptores a-1 y b-1 adrenérgicos. Aumenta la presión arterial y al gasto cardíaco. • La noradrenalina actúa sobre todo en los receptores  a-1 adrenérgicos y aumenta la presión arterial. • En dosis medias (3-10 µg/kg/min), la dopamina actúa sobre los receptores b-1 adrenérgicos. En dosis elevadas (>10 µg/kg/min), activa los receptores a-1 adrenérgicos. Actúa especialmente sobre la presión arterial. • La isoprenalina (la más potente) y la dobutamina actúan sobre los receptores b-adrenérgicos. Por lo general, no se debe esperar una elevación de la presión arterial con ambos fármacos.

Dopexamina La dopexamina es una catecolamina sintética (Cuadros III y IV) (Fig. 2)   [17]. Actúa sobre los receptores DA1 (músculo liso de las arterias renales, mesentéricas, coronarias y cerebrales) con un tercio de la potencia de la dopamina   [40, 41]. En los receptores DA2, la dopexamina tiene una acción seis veces menos potente que la de la dopamina. En los receptores b -1, el efecto es modesto. En los receptores b -2, la dopexamina es 60 veces más potente que la dopamina   [41]. La dopexamina carece de efecto sobre los receptores a -1. No es un Anestesia-Reanimación

agente vasoconstrictor. Se emplea en dosis de 0,5-3 µg/kg/min. Por encima de esta dosis, existe un riesgo de hipotensión y de taquicardia (Cuadro IV). La dopexamina aumenta la perfusión hepática, renal y mesentérica. En caso de insuficiencia cardíaca prolongada, la densidad de los receptores b   miocárdicos disminuye (fenómeno de desensibilización). Este efecto afecta sobre todo a los receptores b-1. Los receptores b-2 siguen siendo funcionales. Por tanto, la dopexamina (agonista de los receptores  b -2) podría tener una indicación de elección en estas situaciones, sustituyendo a los agonistas b -1 de tipo adrenalina o dopamina   [40, 41]. Con la dopexamina, existe un riesgo de disminución de la presión arterial. El efecto inótropo positivo es escaso. La dopexamina puede utilizare en los síndromes de bajo gasto cardíaco con resistencias vasculares sistémicas elevadas siempre que se mantenga la presión arterial   [41]. La prevención de la insuficiencia renal aguda por la dopexamina no se ha demostrado en el ser humano. La dopexamina podría, en teoría, asociarse con la noradrenalina y la dopamina para potenciar los efectos inótropos y combatir una vasoconstricción intensa.

Efedrina La efedrina es un simpaticomimético no catecolaminérgico de origen vegetal (Cuadro VI)   [17]. Este agente no se metaboliza por la MAO ni la COMT. Se elimina por vía renal. Debido a la acción indirecta por liberación de noradrenalina endógena, no está indicada en caso de tratamiento con inhibidores de la MAO. Este producto no se recomienda para utilizarlo en infusión continua. Se puede emplear por vía intravenosa en bolo durante un período corto, pero también por vía intramuscular, subcutánea y oral. La efedrina asocia efectos vasopresores e inótropo positivo (Cuadro VI). La duración de acción es 5-6 veces la de la adrenalina. Es poco taquicardizante. Dado que no provoca vasoconstricción uterina, ha sido durante mucho tiempo un tratamiento de elección en obstetricia. Tiene efectos indirectos sobre los receptores adrenérgicos. Los efectos hemodinámicos son moderados en comparación con los de los vasopresores descritos con anterioridad. La efedrina es ineficaz si los depósitos de noradrenalina están agotados, como en la insuficiencia cardíaca evolucionada o en los estados de shock prolongados. La taquifilaxia es constante y contraindica cualquier utilización prolongada. La efedrina es peligrosa en caso de tratamiento con IMAO, debido a la liberación de noradrenalina. 9

E – 36-365-A-10 ¶

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

Está indicada en el tratamiento temporal de la hipotensión por disminución del gasto cardíaco y de las resistencias vasculares sistémicas, como sucede en las anestesias locorregionales o de sobredosis de anestésicos generales. También puede utilizarse para el tratamiento temporal de una hipovolemia en asociación a la expansión volémica.

Fenilefrina Es un agente adrenérgico sintético no catecolaminérgico (Cuadro VI)   [17]. Su efecto inótropo positivo se debería a la estimulación de los receptores miocárdicos, y no a la estimulación de los receptores b. La eliminación es rápida y sólo depende de la MAO. Este producto se utiliza en infusión continua o en inyección intravenosa directa, en dosis de 100 µg, con un efecto en 30-40 segundos. Es fundamental no reinyectarlo antes de este período. Tiene un efecto directo sobre los receptores. La fenilefrina tiene un efecto antiarrítmico en las arritmias auriculares por acción de tipo quinidina. Se administra por vía intravenosa, pero pueden usarse las vías intramuscular y subcutánea. No existe efecto inótropo positivo. La fenilefrina aumenta el trabajo cardíaco por incremento de la poscarga. Es posible que disminuya la perfusión renal y del sistema esplácnico. Es frecuente observar una taquifilaxia moderada. La fenilefrina se utiliza para tratar las hipotensiones con disminución de las resistencias vasculares sistémicas. Esto se observa en los cuadros de shock séptico, de anestesia locorregional o general, y de sobredosis de agentes vasodilatadores. Es el producto de elección en los pacientes coronarios y en aquellos que tienen una estenosis aórtica.

“   Puntos importantes • La efedrina y la fenilefrina son fármacos que no se recomienda utilizar en infusión prolongada. Estos medicamentos se utilizan principalmente durante un período corto, en bolo, a veces repetidos. Sus indicaciones de elección son las alteraciones hemodinámicas que son rápidamente evolutivas. • Se prefiere la efedrina cuando la frecuencia cardíaca es baja (producto taquicardizante por  liberación de noradrenalina endógena) y la fenilefrina cuando la frecuencia cardíaca es elevada (superior a 90 lpm).

Otras catecolaminas El metaraminol es un agente sintético no catecolaminérgico (Cuadro V)   [17]. Sus efectos vasopresores se coparan en los   Cuadros V y VI   a los de los demás agentes adrenérgicos. Los efectos sobre el gasto cardíaco con modestos. Su efecto en el shock séptico es comparable al de la noradrenalina   [42]. Se puede utilizar por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea. Las indicaciones y los inconvenientes son comunes a los de la efedrina. Es frecuente el fenómeno de taquifilaxia. La metoxamina es un agente sintético no catecolaminérgico (Cuadro VI)   [17]. Los efectos duran 60-90 minutos. No se recomienda utilizarlo en infusión continua. Tiene efectos directos sobre los receptores. Se puede usar por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea. La metoxamina está indicada en los cuadros de insuficiencia cardiocirculatoria con disminución de las resistencias vasculares sistémicas. Al igual que todos los agentes con 10

 

una acción vasoconstrictora predominante, este fármaco no debe utilizarse si se sospecha una elevación de las resistencias vasculares sistémicas, sobre todo en las personas con una reserva limitada de la contractilidad cardíaca. La mefentermina es un agente adrenérgico no catecolaminérgico (Cuadro VI)   [17]. Se emplea por vía intravenosa directa o en infusión. Se puede utilizar por vía intramuscular o subcutánea. El producto tiene efectos vasopresores e inótropos positivos, pero sus efectos sobre los receptores adrenérgicos son indirectos. Comparte los inconvenientes e indicaciones con la efedrina. ■  Utilización

clínica de los agentes simpaticomiméticos El prerrequisito indispensable es la obtención de una precarga ventricular óptima mediante una expansión volémica. En caso de hipovolemia o de sepsis, suele aceptarse un objetivo de presión venosa central superior a 8 mmHg o de presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PEAP) superior a 15 mmHg. En caso de trastornos de la distensibilidad ventricular (coronariopatía, hipertensión), se recomienda una PEAP de 18 mmHg. En los pacientes que reciben agentes sedantes y sometidos a ventilación mecánica, se utilizan las variaciones de la presión del pulso ( DPP) o del volumen sistólico (VVS). El objetivo es entonces obtener un DPP inferior al 12% o una VVS inferior al 10%   [43]. Los datos ecocardiográficos también pueden predecir con precisión la reserva de la precarga. Tras obtener una precarga óptima, si persisten los signos de insuficiencia circulatoria, está justificado utilizar agentes cardiovasoactivos   [44, 45].

“   Puntos esenciales • En algunos pacientes, una hipotensión grave (presión arterial media inferior a 50 mmHg) compromete la supervivencia, debido a un riesgo de anulación de la bomba cardíaca o de disminución de la perfusión cerebral y coronaria. En esta situación, debe prescribirse un tratamiento vasopresor (y por tanto, nunca la dobutamina, la isoprenalina, ni la dopexamina) al mismo tiempo que la expansión de la volemia, sin esperar que se obtengan los valores máximos de precarga. • Se utiliza: C adrenalina: 50-100 µg en bolo intravenoso; C  noradrenalina: 0,1-0,2 µg/kg/min; C dopamina: más de 15 µg/kg/min; C efedrina: 5-30 mg en bolo intravenoso; C fenilefrina: 100 µg en bolo intravenoso. En los Cuadros VII y VIII  se muestra una elección razonada de los agentes adrenérgicos en función de los parámetros hemodinámicos. De forma general, todos estos fármacos requieren una vía de infusión separada (catéter multiluz o catéter distinto) para evitar las variaciones de infusión (inyecciones, tomas de muestras, medición de la presión venosa central) y las mezclas con solutos incompatibles (alcalinos). Para la noradrenalina y la dopamina, se prefiere una vía venosa central para evitar cualquier riesgo de difusión con necrosis cutánea a partir de una vía periférica. La utilización de los vasoconstrictores potentes (dopamina en dosis a, noradrenalina) se reserva a los Anestesia-Reanimación

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

¶ E – 36-365-A-10

Cuadro VII.

Elección de un tratamiento cardiovasoactivo (+: potencia del efecto; -: ausencia de efecto). Índice cardíaco inadecuado  a (SvcO2 > 70%) Índice cardíaco inadecuado (SvcO2 > 70%)  a Resistencias vasculares sistémicas bajas a 5 ≤ 600-800 dinas seg/cm Resistencias vasculares sistémicas elevadas a 5 ≥ 1.200-1.500 dinas seg/cm PVC > 12 mmHg PVC < 8 mmHg

Adrenalina ±

Noradrenalina Dopamina +++ ±

Dobutamina -

Isoprenalina -

+++

-

++

+++

+++

++

++++

+++

-

-

-

-

-

+++

++

+++ ±

± ±

± ±

+++ -

+++ -

SvcO 2: saturación de oxígenode la hemoglobinade sangre venosa central; PVC:presión venosa central. conlacondicióndequeelpacientenoestéanémico(concentracióndehemoglobinasuperiora9g/dl),hipoxémico(SpO 2 >90%),niagitadoocondolor. a

Cuadro VIII.

Tratamiento de la insuficiencia cardiocirculatoria. IC Inadecuado (SvcO2 < 70%)

PEAP PA Tratamiento Baja: Baja (shock con disminución del retorno Expansión de la volemia - shock cardiogénico < 10 mmHg venoso) - sepsis e hipovolemia < 8 mmHg

Inadecuado (SvcO2 < 70%)

Elevada

Baja (shock cardiogénico)

Inótropo + (± vasodilatador si RVS > 1.200 dinasaseg/cm5

Adecuado (SvcO2 ≥ 70%)

Normal o ± elevada

Baja (shock hipercinético)

Vasoconstrictor (noradrenalina)

Inadecuado (SvcO2 < 70%)

Elevada

Normal (shock cardiogénico con PA con- Inodilatadores  a o inótropo servada) + (dobutamina, adrenalina) o ambos)

Adecuado (SvcO2 ≥ 70%)

Elevada

Normal ( insuficiencia c ardíaca a guda)

Inodilatadores  a ± diurético

IC:índicecardíaco;PEAP: presiónde enclavamientode laarteriapulmonar;PA:presiónarterial;RVS:resistenciasvasculares sistémicas;SVCO 2:saturación deoxígenodelahemoglobinadelasangrevenosacentral. inodilatadores:amrinona, milrinona,enoximona, dopexamina,levosimendán. a

casos en los que existe una disminución de la presión arterial asociada a un gasto cardíaco normal o elevado, como en el shock séptico). Se utilizan para restaurar los valores normales de presión arterial media, es decir, por encima de 65 mmHg   [46, 47]. Esto es fundamental, pues los valores demasiado elevados inducen una disminución del gasto cardíaco por aumento de la poscarga ventricular. Estos agentes están absolutamente contraindicados cuando las resistencias superan las 1.2001.400 dinasaseg/cm5   [40, 41]. Durante su utilización, hay que vigilar con regularidad los valores de presión arterial media y los signos de vasoconstricción cutánea para ajustar las dosis en función de los efectos. En las personas con cardiopatía, la elección entre un agente inótropo y un vasodilatador para tratar la insuficiencia cardíaca depende de la presión arterial y de la cardiopatía subyacente. Los vasodilatadores pueden utilizarse con prudencia si la presión arterial es normal y si el paciente tiene una cardiopatía isquémica dilatada o una insuficiencia valvular. Las presiones de relleno ventricular deben vigilarse. La asociación de un agente inótropo positivo (en la práctica, la dobutamina) y de un vasodilatador (nitroglicerina) es útil en pacientes con hipertensión. Esta asociación es superior al empleo de cada medicamento de forma individual   [44, 45]. El agente inótropo aumenta el volumen sistólico al reforzar la contracción cardíaca y el agente vasodilatador al reducir la poscarga. La asociación disminuye las presiones de relleno ventricular. Además, puede ser necesaria una expansión volémica secundaria. Las resistencias vasculares sistémicas deben vigilarse. En este contexto, pueden disminuir sin Anestesia-Reanimación

alterar el nivel de presión arterial, e incluso mejorándolo por aumento del volumen sistólico   [44, 45].

Simpaticomiméticos y shock  hemorrágico Sólo la interrupción de la hemorragia permite al paciente recuperar un estado hemodinámico estable. El objetivo terapéutico principal consiste en aplicar un tratamiento de hemostasia de la lesión o lesiones hemorrágicas: cirugía o endoscopia en la inmensa mayoría de los casos, embolización con menos frecuencia y tratamiento médico en ocasiones. Las catecolaminas simpaticomiméticas se utilizan cuando la expansión volémica es ineficaz para evitar la neutralización cardíaca. Son indispensables cuando es necesaria una presión arterial media superior a 80 mmHg, lo que sucede sobre todo en los pacientes con traumatismo craneal o raquídeo, para mantener una presión de perfusión cerebral o medular suficiente. No existe ningún consenso sobre la catecolamina que debe utilizarse de forma prioritaria en el shock hemorrágico (Fig. 3)   [44, 45]. La dopamina se ha empleado durante mucho tiempo como primera elección. En la actualidad, tiende a preferirse la noradrenalina. Tiene un efecto inótropo positivo con escaso reflejo en términos de aumento del gasto cardíaco, debido al aumento rápido de las resistencias vasculares. El efecto cronótropo negativo con una bradicardia refleja se observa si se produce una hipertensión arterial marcada. Esto no suele suceder durante un shock hemorrágico. Aunque la noradrenalina sea un arma eficaz para restaurar la 11

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Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

 Shock hemorrágico

Dopamina 3-5 µg/kg/min

(estimulación de los receptores ?-2 venoconstrictores)

o 5-25 µg/kg/min

con aumento de 5 µg cada 3 minutos ((acción sobre los receptores β-1 y después β-2) Si fracaso Asociar adrenalina 0,2 µg/kg/min

Aumento de 0,2-0,5 µg/kg/min cada 3 minutos Dosis máximas: 3-15 µg/kg/min Bolus i.v. de 0,1 µg al inicio de la reanimación Si fracaso Asociar noradrenalina 0,5 µg/kg/min

Aumentar en intervalos de 0,5 µg/kg/min Figura 3. Árbol de decisiones. Empleo de las catecolaminas en

sistólica inferior a 90 mmHg no corregida por la expansión de la volemia, un índice cardíaco inferior a 2,2 l/ min/m2, presiones de relleno ventricular elevadas (PEAP superior a 18 mmHg) y resistencias vasculares periféricas muy aumentadas   [48]. En menos ocasiones, el shock cardiogénico se relaciona con una insuficiencia selectiva o predominante del ventrículo derecho: la presión auricular derecha iguala o supera a la presión de la aurícula izquierda   [49]. El shock cardiogénico suele ser secundario a un infarto agudo de miocardio. También puede deberse a la evolución terminal de las cardiopatías dilatadas, a una miocarditis aguda, a una valvulopatía, a un taponamiento cardíaco, a una embolia pulmonar masiva, a lesiones traumáticas cardíacas o de los grandes vasos, a una intoxicación, a arritmias o a una miocardiopatía. Algunos casos se producen después de utilizar circulación extracorpórea. El tratamiento prioritario es etiológico: reducción de una arritmia, punción-evacuación de un taponamiento cardíaco, trombólisis (infarto de miocardio, embolia pulmonar), angioplastia coronaria   [49]. El papel de las catecolaminas se resume en la Figura 4. El efecto a largo plazo de la dobutamina podría ser nefasto, lo que incita a utilizarla de forma racional   [50]. Si fracasa la reanimación hemodinámica, se plantea la colocación de un sistema de contrapulsación intraaórtica.

el shock hemorrágico. i.v.: intravenoso.

Simpaticomiméticos y shock séptico presión arterial en caso de shock hemorrágico, este efecto se obtiene en perjuicio del gasto cardíaco. La dosis que debe utilizarse es de 0,5-5 µg/kg/min. La adrenalina tiene un efecto directo sobre los receptores b y a. Es un potente fármaco inótropo positivo, dependiente de la dosis. El efecto cronótropo es más marcado con dosis bajas que con dosis elevadas. La adrenalina tiene acción cronótropa y batmótropa positiva (arritmias) y vasoconstrictora por encima de ciertas dosis. Su utilización es posible en los cuadros de shock hemodinámico refractarios a las otras catecolaminas   [17, 25]. La dobutamina no está indicada en este estadio de la reanimación.

Simpaticomiméticos y shock  cardiogénico El perfil hemodinámico del shock cardiogénico se caracteriza por una disminución de la presión arterial

Las catecolaminas son indispensables para el tratamiento de la hipotensión arterial y de la insuficiencia cardíaca, que son las principales causas de mortalidad precoz del shock séptico   [38, 51]. Las anomalías hemodinámicas observadas habitualmente son: • aumento de la frecuencia cardíaca; • aumento del gasto cardíaco tras la corrección de las anomalías del retorno venoso a pesar de una disfunción miocárdica subyacente, explicada por la taquicardia unida a la vasodilatación; • disminución de las resistencias vasculares periféricas, debido al bajo tono arteriolar; • elevación de las resistencias vasculares pulmonares, lo que causa una hipertensión arterial pulmonar. La reanimación hemodinámica de los pacientes que presentan hipotensión o un aumento de la lactatemia es una urgencia   [38, 51] y sus objetivos son   [37]:

 Infarto de miocardio

PAS inferior a 70 mmHg Signos clínicos de shock

PAS de 70-100 mmHg Signos clínicos de shock

PAS de 70-100 mmHg Sin signos clínicos de shock

Noradrenalina 0,2-2 µg/kg/min

Dopamina 5-15 µg/kg/min

Dobutamina 2-20 µg/kg/min

 En todos los casos, plantear: Reperfusión coronaria Contrapulsación intraaórtica Figura 4. Árbol de decisiones. Empleo de las catecolaminas en el shock cardiogénico del infarto de miocardio (según  [48]). PAS: presión

arterial sistólica. 12

 

Anestesia-Reanimación

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

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“   Puntos importantes

“   Punto importante

• En las recomendaciones para el tratamiento del shock cardiogénico del infarto de miocardio, la noradrenalina tiene un papel de elección en el estadio inicial a pesar de su efecto moderado o nulo sobre el gasto cardíaco. • El objetivo consiste en evitar un fallecimiento por hipotensión grave. La elevación de la presión arterial mantiene, incluso mejora, la circulación cerebral y coronaria. • De forma secundaria, se obtiene un efecto sobre el gasto cardíaco con la dopamina o la dobutamina. Esta secuencia terapéutica es obligatoria cuando la presión arterial sistólica es inferior a 70 mmHg (Fig. 4).

Conducta que se debe seguir en las primeras 6 horas del tratamiento del shock séptico  [37, 56].

• presión venosa central (PVC) de 8-12 mmHg, teniendo en cuenta que la pertinencia de la PVC para evaluar la precarga está en entredicho   [52]; • presión arterial media superior a 65 mmHg; • diuresis superior a 0,5 ml/kg/h; • saturación venosa central de oxígeno (SvcO2) superior al 70%. El tratamiento vasopresor se inicia cuando la expansión volémica no ha logrado restaurar una presión arterial y una perfusión de órganos adecuada. A veces es necesario de forma transitoria a la espera de que se complete la expansión de la volemia. En la práctica, permite mantener una presión arterial media superior a 65 mmHg. La noradrenalina o la dopamina pueden utilizarse en esta indicación   [53]. Su administración se realiza por un catéter introducido en una vía venosa profunda   [52]. Es posible aplicar un tratamiento con vasopresina en los pacientes que tienen un shock refractario a la expansión de la volemia y a las dosis altas de vasopresores (noradrenalina, adrenalina, dopamina)   [38, 51]. Sin embargo, su indicación actual sigue siendo un tratamiento de último recurso  [38]. Un requisito previo indispensable para su uso es un gasto cardíaco elevado. Se emplea en dosis de 0,010,04 unidades/min   [54]. En los países en los que no se dispone de vasopresina, puede utilizarse la terlipresina, inyectando 0,5-1 mg en bolo intravenoso directo en las personas de 50-70 kg, 1-1,5 mg en las de 70-90 kg y 1,52 mg en las de más de 90 kg. A priori, la dosis puede repetirse después de 4-6 horas   [37]. Se debe plantear la utilización de dobutamina en los pacientes que presenten un gasto cardíaco inadecuado a pesar de la expansión de la volemia. No se debe aumentar de forma artificial el índice cardíaco para mantener un nivel supranormal de transporte de oxígeno   [55]. Por lo general, se admite que una SvcO2   inferior al 70% refleja un gasto cardíaco inadecuado, tras la corrección de una anemia aguda (concentración de hemoglobina superior a 8-9 g/dl), una hipoxemia (SpO2   superior al 90%) y un consumo excesivo de oxígeno (agitación, dolor, hipertermia, etc.)   [52]. Esta situación está presente desde el ingreso en alrededor del 15% de los pacientes en shock séptico. En este caso, se ajusta la dosis de dobutamina para restaurar una SvcO2  superior o igual al 70%   [56]. La Figura 5 resume la estrategia terapéutica de las 6 primeras horas de tratamiento   [37, 38, 56].

Papel de la monitorización hemodinámica para el uso de los simpaticomiméticos El objetivo del tratamiento de los estados de shock es restaurar el aporte, y si es posible la utilización, del Anestesia-Reanimación

• Medir la concentración de lactato sérico. • Obtener hemocultivos antes de la administración de antibióticos. • Prescribir una antibioticoterapia empírica de amplio espectro en las primeras 3 horas. • En caso de hipotensión (presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg o presión arterial media inferior a 70 mmHg) o de concentración de lactato superior a 4 mmol/l, iniciar una expansión de la volemia con 20-40 ml de cristaloide (o el equivalente de coloide) por kilogramo de peso corporal estimado. • Utilizar vasopresores para tratar la hipotensión durante y después de la expansión de la volemia inicial. • En caso de shock séptico o de concentración de lactato superior a 4 mmol/l, medir la PVC y la SvcO  o la SvO . • En caso de shock séptico o de concentración de lactato superior a 4 mmol/l, mantener la PVC entre 8 y 12 mmHg. • Plantear un tratamiento inótropo positivo (o una transfusión con concentrados de hematíes si el hematocrito es inferior o igual al 30%) y si la SvcO es inferior al 70%, o la SvO inferior al 65%,  y la PVC superior o igual a 8 mmHg. 2

2

2

2

oxígeno en los tejidos (Fig. 6) (cf supra). En una primera fase, como se ilustra en la parte izquierda de la  Figura 6, se corrigen las posibles anomalías de la hemoglobina y de la saturación de oxígeno de la hemoglobina de la sangre arterial. En una segunda etapa, con independencia de cuál sea la causa del estado de shock, se deben corregir las anomalías del transporte de oxígeno (Fig. 6). Las herramientas de vigilancia son un catéter arterial, un catéter venoso central (medición de la SvcO2), un sistema de doble dilución de tipo PiCCO, sobre todo para la medición de las variaciones de  D PP y, en ocasiones, un catéter de arteria pulmonar (medición de la SvO2). Si el gasto cardíaco no es adecuado para las necesidades del organismo, con independencia de su valor absoluto, la SvO2  (central o en sangre venosa mezclada) disminuye por debajo del 65-70%. Si el parámetro de evaluación de la precarga ( DPP) está disminuido, la expansión volémica es obligatoria. Si está elevado, se plantea con prudencia el uso de un diurético o de un vasodilatador. A continuación, si la presión arterial media es inferior a 65 mmHg en un paciente normotenso, o menor de 40 mmHg o más en uno hipertenso con un tratamiento nulo o inadecuado, puede introducirse un vasodilatador con prudencia. En una última etapa, tras la optimización del retorno venoso y de la presión arterial media, si el gasto cardíaco sigue siendo inadecuado y la SvcO2  baja, es necesario utilizar un agente inótropo positivo. Todas estas medidas terapéuticas se ajustan para restaurar los distintos parámetros de vigilancia a los intervalos de los valores normales.

Dopamina en dosis dopaminérgicas La insuficiencia renal aguda suele complicar la evolución de los pacientes hospitalizados   [57]. Este fenómeno 13

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Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

 Hipotensión en un contexto séptico

Iniciar un tratamiento urgente por vía venosa periférica

- Antibióticos, corticoterapia, proteína C activada - Expansión volémica (5-7 ml/kg/10-20min), que puede repetirse - Noradrenalina (iniciar a 0,5 µg/kg/min) - Poner una VVC en cuanto sea posible (medición de PVC y de SvcO 2)

Objetivos terapéuticos

- PAM > 65-70 mmHg o PAS > 90 mmHg - SvcO2 > 70% (hemoglobina > 9 g/dl, SpO 2 > 90 % paciente tranquilo) - Diuresis > 0,5 ml/kg/h - Lactato < 2 mmol/l Sí

No

Vigilancia

Exploración hemodinámica invasiva y/o ETE

- Resolución clínica - Repetición de las exploraciones - Mantener la concentración de hemoglobina > 9 g/dl

• Volemia adecuada: - PVC o PEAP: 8-15 mmHg - No: expansión de volumen (salvo si hay sobrecarga volémica: estertores crepitantes, disminución de la SpO 2) • Gasto cardíaco adecuado: - SvO2 > 70 % - No: dobutamina (comenzar a 5 µg/kg/min) • Presión arterial suficiente: - PAM > 65-70 mmHg o PAS > 90 mmHg - No: aumentar las dosis de noradrenalina, añadir dopamina (hasta 25 µg/kg/min), añadir adrenalina (0,5-5 µg/kg/min), prever el uso de terlipresina (1 mg IVD)

Figura 5. Árbol de decisiones. Tratamiento del shock séptico (según  [49-51, 57]).

 VVC: vía venosa central; PVC: presión venosa central; SvcO : saturación de oxígeno de la hemoglobina de la vena cava superior; PAM: presión arterial media; PAS: presión arterial sistólica; SpO : saturación de oxígeno de la hemoglobina determinada por pulsioximetría; ETE: ecografía transesofágica; PEAP: presión de enclavamiento de la arteria pulmonar; IVD: intravenosa directa. 2

2

Oxígeno

DO2

=

Transporte

CaO2

 Hemoglobina

Tratar la anemia

Gasto cardíaco

×

 VS y SvO2

 SaO 2  FiO2 Ventilación PEP ...

∆PP

> 13%

< 13%

FC  Isoproterenol  EES

SvO2 < 70% (PAM y ∆PP normales)

Dobutamina u otro agente inótropo +

PAM

> 65-70 mmHg

< 65 mmHg

¿Vasodilatador?

Expansión Vasopresor Diurético Vasodilatador volémica Figura 6. Estados de shock: principios generales del tratamiento e implicaciones del estudio hemodinámico.

CaO : contenido de oxígeno de la sangre arterial; DO : transporte de oxígeno; EES: estimulación electrosistólica; FC: frecuencia cardíaca; FiO : fracción de oxígeno en la mezcla inicial; SaO : saturación de oxígeno de la hemoglobina de la sangre arterial; PAM: presión arterial media; PEP: presión espiratoria positiva; VS: volumen de eyección sistólico;  DPP: variación de la presión del pulso. 2

2

2

2

se asocia de forma significativa a un peor pronóstico   [57]. Por tanto, no es sorprendente que los clínicos hayan buscado aprovechar un medicamento «milagro» para luchar contra esta entidad. Todo se ha basado en el descubrimiento de los efectos natriuréticos de la dopa14

 

mina en la insuficiencia cardíaca congestiva refractaria   [58]. A continuación, una sucesión de estudios ha sugerido que las dosis dopaminérgicas de dopamina prevendrían o corregirían la insuficiencia renal aguda de diferentes orígenes   [59]. Un primer metaanálisis   [59] ha Anestesia-Reanimación

Simpaticomiméticos: farmacología e indicaciones terapéuticas en reanimación

evaluado 17 estudios de potencia insuficiente. La conclusión es que la dopamina no aporta ninguna ventaja en términos de supervivencia, de insuficiencia renal aguda o de uso de hemodiálisis. El estudio del ANZICS Clinical Trials Group aporta una respuesta clara. Un estudio prospectivo y aleatorizado realizado con 318 pacientes, cuya potencia es de un 90%, muestra que la administración de bajas dosis de dopamina a pacientes de reanimación con riesgo elevado de insuficiencia renal aguda no aporta ninguna protección significativa contra la aparición de disfunción renal   [54] . A esta ausencia de efecto sobre la insuficiencia renal aguda, hay que añadir la demostración en dos revisiones generales de efectos adversos de la dopamina   [60, 61]: agravación de la isquemia esplácnica, hipopituitarismo, disminución de la tri-yodotironina y de la tiroxina, disminución de la secreción de hormona del crecimiento, disminución de la hormona luteinizante, anomalías de los linfocitos T y alteraciones del impulso ventilatorio   [60]. Por otra parte, se ha demostrado que la dopamina induce un riesgo elevado de fibrilación auricular tras cirugía cardíaca   [62]. Esto es relevante, pues esta complicación es la causa principal de aumento de la duración de hospitalización tras esta cirugía. Por último, un metaanálisis que reagrupa 61 estudios y 3.359 pacientes no muestra ningún efecto sobre la mortalidad (riesgo relativo [RR]: 0,96; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,78-1,19) y el uso de hemodiálisis (RR: 0,93; IC 95%; 0,76-1,15)   [63]. En resumen, no hay ninguna justificación para utilizar dosis dopaminérgicas de dopamina (<5 µg/kg/min) en los pacientes de reanimación. Conclusiones similares se aplican a la pediatría y la neonatología. Un metaanálisis que reagrupa 19 estudios concluye que no hay pruebas científicas de la utilidad de esta técnica asistencial   [64].

existe una taquicardia, un aumento de la contractilidad cardíaca y una vasoconstricción coronaria. Se han descrito casos de isquemia miocárdica. Desde el punto de vista respiratorio, la reacción anafiláctica provoca un edema laríngeo y bronquial responsable de dificultad respiratoria aguda. Las causas más frecuentes son las alergias a los alimentos, a los venenos de himenópteros y a los fármacos   [67] . La gravedad de las reacciones anafilácticas se establece en cuatro grados   [68]. El riesgo de evolución hacia el shock es tanto mayor cuanto más precoz es la reacción tras el contacto con el alergeno   [69]. El pronóstico depende de la precocidad del tratamiento, que se basa en la inyección de adrenalina por vía intravenosa cuando se dispone con rapidez de una vía venosa, o por vía intramuscular en los demás casos. Algunos autores discuten esta última solución en los casos graves de shock distributivo   [70] . En caso de broncoespasmo intenso y de intubación orotraqueal, puede proponerse la instilación intratraqueal de adrenalina. La inyección subcutánea no debe utilizarse   [71]. En la actualidad se están estudiando formas orales de dispersión rápida   [72]. Las dosis de la adrenalina por vía parenteral deben ajustarse en función de los efectos obtenidos sobre la presión arterial y la función respiratoria   [73]. En adultos, la dosis de adrenalina se ajusta por vía intravenosa, de 0,1 a 0,3 mg, que deben repetirse cada 1-2 minutos hasta corregir los trastornos hemodinámicos. Por vía intramuscular o intratraqueal, las dosis son de 0,5-1 mg. En los niños, las inyecciones por vía intravenosa de 5 µg/kg se repiten cada 1-2 minutos, hasta corregir los trastornos hemodinámicos. Por vía intramuscular, las inyecciones son de 0,01 mg/kg cada 3-5 minutos hasta corregir los trastornos hemodinámicos. Por vía intratraqueal, se utilizan dosis de 0,1 mg/ kg. La repetición de las inyecciones puede sustituirse por una perfusión continua de 0,05-0,2 µg/kg/min. Los pacientes que presentan reacciones anafilácticas deben equiparse de kits de autoinyección intramuscular de adrenalina (1 mg/ml) que permiten aplicar cuatro dosis de 0,25 mg de adrenalina, preferentemente en el muslo.

“   Punto importante No existe ninguna indicación y ningún beneficio para prescribir dopamina en dosis «dopaminérgicas» (inferiores a 5 µg/kg/min). Con estas dosis, es frecuente que aparezcan efectos nefastos  y se agrave el pronóstico de los pacientes.

■  Conclusión

Existen numerosos simpaticomiméticos que el clínico puede utilizar para el tratamiento de las alteraciones hemodinámicas. La variedad de los medicamentos disponibles (en función de su potencia de acción sobre los receptores adrenérgicos, del tipo de receptores estimulados y de la duración del tratamiento planteado) permite tratar desde un simple shock vasopléjico hasta el shock cardiogénico más grave.

Simpaticomiméticos y shock  anafiláctico La reacción anafiláctica es de tipo inmunoalérgico y en la mayoría de los casos está modulada por las inmunoglobulinas E, responsables de una desgranulación masiva de los mastocitos y de los polimorfonucleares basófilos, 5-30 minutos tras el contacto con un alergeno. Esta desgranulación libera a continuación de forma masiva los mediadores y los factores quimiotácticos, como la histamina, la triptasa, citocinas, prostaglandinas, leucotrienos o el factor activador plaquetario. La coagulación y los sistemas del complemento y de calicreína-cinina también están implicados   [65]. Esta reacción anafiláctica provoca en los casos más graves un cuadro de shock que asocia una vasoplejía intensa y un trastorno de la permeabilidad capilar. Este último causa una intensa fuga de líquido intravascular hacia el sector intersticial   [66]. La reacción del organismo frente a esta disminución de la volemia eficaz se refleja por la participación del sistema renina-angiotensinaaldosterona y un aumento de la secreción de catecolaminas endógenas   [65]. Desde el punto de vista cardíaco, Anestesia-Reanimación

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M. Leone, Praticien hospitalier. F. Michel, Chef de clinique de réanimation pédiatrique. C. Martin, Professeur ([email protected]). Département d’anesthésie et de réanimation et Centre de traumatologie, Hôpital Nord, boulevard Pierre Dramard, 13915 Marseille cedex 20, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Leone M., Michel F., Martin C. Sympathomimétiques : pharmacologie et indications thérapeutiques en réanimation. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation, 36-365-A-10, 2008.

Disponible en www.em-consulte.com/es  Algoritmos

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