FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA
EXPERIENCIA CURRICULAR:
BIOLOGÍA CELULAR Y HEREDITARIA II Sesión 3: Moléculas que participan en la inmunidad. Dcdo. José Luis Santillán Jiménez Jiménez
EICOSANOIDES (ICOSANOIDES) DEFINICIÓN:: DEFINICIÓN lipídica,, de 20 átomos de carbono. • Grupo de moléculas de naturaleza lipídica • Moléculas que funcionan como señales químicas ═> están involucradas en las redes de comunicación celular más complejas del organismo. locales, liberados in situ ante diversos • Son el prototipo de mediadores locales, estímulos.
ORIGEN:: ORIGEN Precursores: Ácidos grasos esenciales poliinsaturados tipo ω-3 y ω-6 -6..
6
Precursores dietéticos, 18 C Ácido linoleico ω-6, Ácido linolénico ω-3
Precursores inmediatos, 20 C Ácidos eicosaenoicos: eicosaenoicos: AA ω-6 -6,, EPA ω-3, DGLA ω-6 Oxidación
Eicosanoides
3
Ácido linoleico Ácido 9,12-octad 9,12-octadecadien ecadienoico oico
(EPA)
Precursores dietéticos
Precursores inmediatos
Eicosanoides
Almacenamiento
Absorción
Ácido linoleico (18:2 ω-6)
Síntesis
Estímulos físicos, químicos, etc.
Ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) o ácido icosatetraenoico
═ > Liberación o movilización
ENZIMAS
(Dieta rica en carnes rojas ═ > ↑ cc.)
Ácido αlinolénico (18:3 ω-3)
Ácido eicosapentaenoico (EPA , 20:5 ω-3)
ENZIMAS
(Dieta rica en pescado ═ > ↑ cc.)
Ácido linoleico (18:2 ω-6)
Ácido dihomogamma-linolénico (DGLA, 20:3 ω-6)
ENZIMAS
(Dieta rica en vegetales ═ > ↑ cc.)
PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2, TXA2, LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, HPET, EET PGD3 PGE3, PGF3, PGI3, TXA3, LTA5, LTB5, LTC5, LTD5
PGE1, PGF1α, TXA1 bloquea LT 4
Síntesis de ácidos grasos esenciales ω-3 y ω-6, y los eicosanoides principales del AA, EPA y DGLA. En cada paso, las cascadas del ω-3 y ω-6 compiten por sus enzimas. La gran mayoría de d e eicosanoides derivan del AA
peces de agua fría
• Ingesta de alimentos ricos en fitoplancton ═ > peces de agua fría (p.e sardinas,
atún) ricos en EPA y en ácido docosahexaenoico (DHA): alta relación EPA/DHA. • Limitada capacidad del ser humano para sintetizar EPA y DHA en condiciones basales (sólo 8% de la dieta es metabolizado) ═> EPA y DHA son necesarios en la dieta y fundamentales en la suplementación de pacientes en estado crítico. Fundamento para utilizar ácidos grasos obtenidos de pescados: DGLA o el EPA generan productos con diferencias cuantitativas y cualitativas, pero relacionados, de los derivados del AA.
Biosíntesis de eicosanoides a partir del Ácido araquidónico AA: AA: Vía cíclica
Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos
Leucotrienos Lipoxinas HPETE
Vía lineal
HETE
AA (el precursor p más abundante)
(PLA2: 1 ó más )
HEPTE Vías de la liberación li beración y del metabolismo del AA 1º) Liberación del AA desde su posición sn-2 de los fosfolípidos: AA → AA (20:4 cis D 5,8,11,14) 5,8,11,14) Mínimo 3 PLA2 median la liberación de AA a partir de los lípidos de la membrana: Citosólica (cPLA (cPLA2: domina en liberación aguda de AA); secretora (sPLA 2: inducible, contribuye en condiciones de estimulo sostenido o intenso de la síntesis de AA), e independien independiente te del calcio (iPLA 2: sin estimulo, esti mulo, el AA liberado se reincorpora rei ncorpora a las membranas ═ > ↓ biosíntesis de eicosanoides) * El AA también puede liberarse por una combinación de fosfolipasa C y lipasa de diglicérido. diglicérido . 2º) Oxigenación del AA por 4 vías v ías separadas: 1) d e ciclooxigenasa (COX), (COX), 2) lipooxigenasa (LOX), (LOX), 3) epoxigenasa P450 y 4) de isoeicosanoide.
Factores que determinan el tipo de eicosanoide que se sintetiza: 1) La especie de sustrato lipídico. 2) El tipo de célula: • Todas las células sintetizan eicosanoides, excepto los GR. GR . • Plaquetas: Ricas en tromboxano sintetasa ═ > producen ↑ cantidad de TXA2. • Endotelio vascular: Ricas en prostaciclina sintetasa (CYP8) ═ > sintetizan PGI2. PGE2, PGF2 y PGD2 están difundidas en casi todas las células del cuerpo, • excepto los GR y los linfocitos. Músculo cardiaco: Producen PGI2, PGE2 y PGF2α en cantidades ≈ iguales. • • • • • •
Células del encéfalo: Sintetizan PGD2, Células endoteliales del hígado: Sintetizan PGI2. Células endocrinas: Sintetizan PGE1 y PGE2. Útero: Produce PGF2α; influyendo sobre el cuerpo amarillo. Leucocitos: Forman leucotrienos (LT). (LT) . – Polimorfonuclares (neutrófilos y eosinófilos): eosinófilos) : Producen LTB4, . – Basófilos: Producen LTC4, LTD4 y LTE4. • Mastocitos: Producen los mismos LT que los basófilos. • Células del pulmón: También los producen ═ > tienen participación importante como agentes broncoconstrictores.
3) La manera en que se estimula la célula.
CLASIFICACIÓN:: CLASIFICACIÓN Se clasifican clasific an en función de las enzimas que intervienen en su síntesis; • Productos de la ruta de la ciclooxigenasa: Prostaglandinas (PG), Prostaciclinas (PGI2), Tromboxanos Prostaglandinas Tromboxanos.. Los 3 tipos incluyen anillos heterocíclicos. • Productos de la ruta de la lipooxigenasa: Leucotrienos (LT), Lipoxinas Leucotrienos Lipoxinas (LX), Hidroxiácidos precursores de los leucotrienos (HPETE (HPETE:: ácido hidroperoxieicosatetraenoico). hidroperoxieicosatetraenoico ). Los 3 tipos son lineales.
FUNCIONES:: FUNCIONES Amplia; como mediadores locales –como señales químicas en; PGH). • Procesos alérgicos e inflamatorios (PGG, PGH). inmune. • La respuesta inmune. central . • El sistema nervioso central. • La contracción del músculo liso (en la menstruación y el parto): PGE y PGF. Siendo que funcionan como señales químicas, difieren de las hormonas en 2 as pectos: • Se sintetizan prácticamente en todos los tejidos, no en una una glándula endocrina. endocrina. • Químicamente son muy inestables ═ > sólo actúan a nivel local (en (en el sitio de síntesis). Todos los eicosanoides funcionan localmente, por receptores asociados a proteínas-G prote ínas-G que activan vías intracelulares.
Papel de los eicosanoides en la inflamación: inflamación : 1) Enrojecimiento (rubor): Picadura de insecto (p.e.) ═> liberación rápida de vasoconstrictores de corta duración (PGI (PGI2 y TXA2) ═> palidez inicial y momentánea de la lesión ═ > liberación de vasodilatadores (PGE2 y LTB4) por mediación de TXA2 ═ > llenado de los vasos sanguíneos y enrojeciminto ( rubor )l)l de la lesión. 2) Hinchazón (tumor): Mayor permeabilidad de los vasos sanguíneos por acción del LTB4 ═> salida del plasma sanguíneo a los tejidos conjuntivos ═> hinchazón + liberación de citocinas proinflamatorias. proinflamatorias . 3) Dolor: Incremento de la actividad de COX-2 por las citocinas ═ > elevación de los niveles de PGE2, ═> mayor sensibilidad de los nervios del dolor . 4) Calor/Fiebre: Infección ═> respuesta de defensa: producción de PG proinflamatorios (PG2) ═> incremento de la T ° (calor ) del organismo, vasodilatación. La PGE2 es un potente agente pirético. Inhibición de la síntesis de PG inflamatorias inflam atorias por la aspirina y los AINE : Bloqueo de la acción de COX COX por la aspirina y los AINE (paracetamol, butiprofeno, ibuprofeno) ═ > detención de la síntesis de prostanoides ═ > limitación de la fiebre o el calor de la inflamación localizada.
Acciones metabólicas de ciertos prostanoides y leucotrienos derivados del AA: AA:
PGD2 Promueven el sueño
PGE2
Contracción de musculatura lisa. de Adipocitos 15d-PGJ2 Diferenciación de Adipocitos Inducen dolor, calor, fiebre. Broncoconstricción
PGF2α Contracciones uterinas
PGI2
TXA2
Estimulación de agregación plaquetaria. Vasoconstricción
LTB4
Quimiotaxis de leucocitos
Inhibición de la agregación Anafilaxis. LTplaquetaria. Contracción de la Vasodilatación. Cisteinlos musculatura lisa bronquial bronquial.. Implantación del embrión.
Los eicosanoides derivados del EPA generalmente tienen actividad más débil
PROSTAGLANDINAS (PG) Definición:: Definición • Hidroxiácidos insaturados de 20 C, un ácido carboxílico carboxílico,, y un anillo
ciclopentano ciclopentan o entre C8 y C12, excepto la PGL 2 que tiene un anillo adicional.
Localización/Origen: excepto los GR. • Se producen en todas las células, excepto
Función: inflamatoria: vasodilatacion, ↑ de la • PGG y PGH intervienen en la respuesta inflamatoria: permeabilidad de tejidos ═ > permiten el paso de los GB, antiagregante plaquetario, estimulación (+) de las terminaciones t erminaciones nerviosas del dolor, dolor, etc. Efectos antiinflamatorios del ácido acetilsalicílico (aspirina) y los glucocorticoides (cortisol, dexametasona) es es por (-) de la síntesis sí ntesis de estas PG.
• PGE y PGF causan contracción de músculo liso de útero e intestino ═> son
usadas para (+) el aborto. • Inhiben (-) secreción de HCl en estómago, (-) la lipólisis en tejido adiposo, etc. • Actúan como hormonas autocrinas y paracrinas. paracrinas. Regulan la acción hormonal.
Tipos: A,, PGB PGB, PGC PGC, PGD PGD, PGE PGE, PGF PGF, etc. (la • Existen unas 20 familias de PG: PG A letra adicional está en función de los sustituyentes sus tituyentes de su anillo ciclopentano).
Implicancia clínica clínica de las PG: Procesos patológicos: • Inflamaciones. • Neoplasias.
Sobreexpresión de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)
Incremento de PGE2
(+) la: • Angiogénesis. • Progresión tumoral
PROSTACICLINAS (PGI2) Definición:: Definición m ediador independiente. • Prostaglandina I 2 (PGI2), considerada un mediador
Localización/Origen: • Es sintetizada por las células endoteliales y mastocitos. • Precursor inmediato: PGH2.
Ácido araquidónico (20:4 ω-6) • Su
Ciclooxigenasas COX1 y COX2
Prostaciclina sintasa (CYP8)
Peroxidasa
PGG2
producción es (-) indirectamente indirectamente enzimas ciclooxigenasas COX1 y COX2.
PGH2 por
los
AINE,
al
PGI2 (-)
las
Función: • Principalmente, previenen la formación y agregación plaquetarias en relación
con la coagulación de la sangre. s obre las arterias coronarias. • Vasodilatador eficaz: Actúa principalmente sobre
TROMBOXANOS (TX) Definición:: Definición • Moléculas cíclicas (heterociclo) de 6 C ó de 5 C con 1 oxígeno que forma un
pequeño anillo de oxano (contiene 5 átomos de C y un átomo de O).
Localización/Origen: • Su distribución es muy general.. • Se sintetizan a partir de la PGH2.
Ácido araquidónico (20:4 ω-6)
Ciclooxigenasas COX1 y COX2
Peroxidasa
PGG2
Tromboxano sintetasa
PGH2
TXA2
Función: hemostasia,, en los procesos de coagulación y agregación • Participa en la hemostasia plaquetaria. • Aumentan el Ca2+ citoplasmático que procede del sistema tubular denso ═ > , activan la agregación plaquetaria. broncoconstrictor. • TXA2, es un potente broncoconstrictor. • Presentan efecto autocrino y paracrino.
CITOCINAS
CITOCINAS (CITOQUINAS) DEFINICIÓN:: DEFINICIÓN • Proteínas que regulan la función de
células que las producen sobre otros tipos celulares. • Proteínas de bajo PM (≤ de 30 kDa), que actúan mediando interacciones complejas entre linfocitos, células y células inflamatorias hematopoyéticas.. hematopoyéticas Proteí nas de bajo PM PM,, producidas • Proteínas fundamentalmente por linfocitos y macrófagos durante las respuestas macrófagos inmunes natural y específica. específica. responsables responsables de • Agentes la comunicación intercelular , diferenciación proliferación y celular , quimiotaxis quimiotaxis,, crecimiento, y modulación de la secreción de inmunoglobulina inmunoglobulinass .
Interacción entre los Linfocitos T
ORIGEN:: ORIGEN • Producidas fundamentalmente por linfocitos y macrófagos activados. activados. • También, por: – Leucocitos polimorfonucleares (PMN). – Células endoteliales endoteliales,, epiteliales epiteliales,, adipocitos adipocitos,, miocitos miocitos y células
del tejido conjuntivo. conjuntivo. Muchas citocinas ejercen un retrocontrol sobre sus células productoras productoras para (+) o (-) (-) su propia liberación y la de otras células.
FUNCIONES:: FUNCIONES Muy variadas variadas,, muchas se superponen e interconectan. Se superponen pueden clasificar en 3 categorías: • Proliferación, diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario. • Comunicación entre células del sistema inmunitario. • En algunos casos, ejercen funciones efectoras directas.
1) Proliferación, diferenciación y maduración de células del sistema inmunitario: P.e. activac act ivación ión y proliferación de células B ═> diferenciación a células plasmáticas secretoras de plasmáticas anticuerpos (Ac).
• Activación de los mecanismos de inmunidad natural: – Quimiotaxis Quimiotaxis.. – Activación de macrófagos y otros fagocitos, de células NK, NK, de eosinófilos. – inducción de proteínas de fase aguda en el hígado. ( Sistema Sistema del complemento ). – Intervención en la reacción de inflamación inflamación,, tanto aguda como crónica. • Intervención en la respuesta específica:
– Modulación de la respuesta celular específica y secreción de inmunoglobulinas (Ig). (Ig) .
2) Comunicación entre células del sistema inmunitario: Unión a receptores específicos de membrana (inducen su activación ) ═ > inician cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica ═> células diana producen una respuesta biológica.
Modelo de interacción de los factores de crecimiento hematopoyético hematopoyético con sus receptores para iniciar la proliferación celular EPO = eritropoyetina; EPOR = componente de superficie del receptor de EPO; JAK2 = Janus quinasa 2 (proteína cinasa Janus 2); SH2 = Src homología 2 (Dominio SH2 de la sarcoma cinasa 2); STAT5 = transductor de señal y activador de la transcripción 5
PROPIEDADES:: PROPIEDADES • Pleiotropía: Múltiples
efectos al actuar sobre diferentes células. células . • Redundancia: Varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto. • Sinergismo: 2 ó más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. mutuamente . P.e.: Acción conjunta c onjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan Ig E. –) o • Antagonismo: ( – bloqueo mutuo de sus efectos. P.e.: IFN-γ bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.
CLASIFICACIÓN DE LAS CITOCINAS De acuerdo a la célula que las produce: 1) Interleucinas. 2) Linfocinas. 3) Monocinas. 4) Adipoquinas. 5) Miocinas. 6) Endotelinas. De acuerdo al tipo de molécula-funciones: 1) Interleucinas. 2) Quimiocinas (citocinas quimiotacticas). 3) Interferones (IFN) 4) Factores estimuladores de colonias (FEC, (FEC, FSC o CSF CSF). ). 5) Factores de crecimiento mesenquimal (GF). 6) Factores de necrosis tumoral (FNT o TNF TNF)) o Caquectina. De acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en la que actúan: 1) Citocinas pro-inflamatorias. 2) Citocinas de inmunidad celular. celular. 3) Citocinas de inmunidad humoral. 4) Citocinas con funciones extra-inmunológicas y/o homeostáticas. De acuerdo a su acción fundamental en la regulación del mecanismo de la inflamación: 1) Citocinas pro-inflamatorias. 2) Citocinas anti-inflamatorias. De acuerdo a la vía o mecanismo de funcionamiento: 1) Autocrinas. 2) Paracrinas. 3) Endocrinas.
CLASIFICACIÓN:: CLASIFICACIÓN De acuerdo a la vía o mecanismo de funcionamiento: 1) Autocrinas: Actúan sobre la célula que la secreta. del lugar de secreción. 2) Paracrinas: Actúan en el entorno inmediato del 3) Endocrinas: Llegan a regiones distantes del organismo (mediante sangre) ═> actúan sobre diferentes tejidos. En pocas ocasiones. De acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en la que actúan: respuesta inmune innata o 1) Citocinas pro-inflamatorias: Actúan en la respuesta inespecífica de inflamación. 2) Citocinas de inmunidad celular: Favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotóxica. 3) Citocinas de inmunidad humoral: Favorecen la producción de las diversas clases de inmunoglobulinas. 4) Citocinas con funciones extra-inmunológicas y/o homeostáticas . De acuerdo a su acción fundamental en la regulación del mecanismo de la inflamación: 1) Citocinas pro-inflamatorias. 2) Citocinas anti-inflamatorias.
Según la célula que las producen: 1) Interleucinas: Sintetizadas por células hematopoyéticas (los leucocitos polimorfonucleares). polimorfonucleares ). linfocitos.. 2) Linfocinas: Sintetizadas por linfocitos monocitos,, precursores de los macrófagos. 3) Monocinas: Sintetizadas por monocitos (adipocitos). ). 4) Adipoquinas: Sintetizadas por células adiposas (adipocitos (miocitos). ). 5) Miocinas: Sintetizadas por células musculares (miocitos 6) Endotelinas: Sintetizadas predominantemente por células endoteliales. 7) Citocinas sintetizadas por los fibroblastos. Otras. De acuerdo al tipo de molécula-funciones: 1) Interleucinas ; IL-1 a IL-35 2) Factores de necrosis tumoral (FNT o TNF) o Caquectina. 3) Quimiocinas: citocinas quimiotacticas, 4) Interferones (IFN) 5) Factores de crecimiento mesenquimal (GF): Factor transformador de crecimiento (TGF o FTC FTC:: FTCβ), Factor de crecimiento epidérmico (EGF), Factor de crecimiento fibroblástico (FGF), Factor de Crecimiento semejante a la insulina (IGF), Factor de Crecimiento vascular endotelial (VGF)., Factor plaquetario 4 (FP-4). 6) Factores estimuladores de colonias (FEC, FSC o CSF CSF): ): Factor
Citoc ina
Acción
Lugar de síntesis • Células
Inductor • Microbiana
Acciones más importantes
o • Pirógeno. de IL-1 Proinflamatoria mononucleares. activación • Activación de células T-helper T-helper • Macrófagos. cascada inflamatoria. • Factores de crecimiento crecimi ento de células célul as T: (+) proliferación proliferac ión de Sustancias todos los tipos de • Linfocitos Linfocit os Th microbianas o subpoblaciones linfocitarias. IL-2 Proinflamatoria colaboradores. activación de • Estimula síntesis cascada inflamatoria de interferón, liberación de IL1,TNF-α y beta • Linfocitos Th. Linfocitos B Bloquea síntesis de citocinas, (Diferenciación de IL-4 Antiinflamatorio • Mastocitos. inhibe la síntesis sí ntesis de NOVO. • Basófilos. linfocitos B) • Monocitos. • Pirógeno, síntesis Macrófagos. Proinflamatoria• Il-1. de inmunoglobulinas. IL-6 antiinflamatoria • Célula • Activación de la síntesis de • Endotoxinas endotelial. proteínas de fase aguda. • Fibroblastos. • Monocitos. Macrófagos. • IL-1. Factor quimiotáctico y • TNF-alfa. IL-8 Proinflamatoria • Célula activador de neutrófilos endotelial. • Endotoxinas • Fibroblastos.
INTERLEUCINAS (IL) DEFINICIÓN: • Conjunto
de citocinas que como actúan mensajeros químicos a corta distancia. • Nombre
genérico para las citocinas producidas principalmente por los leucocitos. leucocitos. Interleucina 1 beta (IL-1β)
ESTRUCTURA: • Son proteínas solubles de bajo PM. IL-1: • Polipéptido de unos 15-20 kDa. • Presenta 2 formas (IL-1 ( IL-1 e IL-1ß L-1ß), ), con una homología de apenas el 26%. IL-1β: Su precursor tiene un PM de 33 kDa, su forma activa, sólo 17 kDa. Su estructura 2a consiste de 12 láminasβ, que se pliegan hasta formar una estructura 3a de triple hoja (tri-foil ). ). Estructura tri-hoja de la IL-1 β, con las láminas- ß numeradas del 1 al 12 (Protein DataBank15 Pdb id 6I1B.pdb).
IL-6: estruc tural que la IL10. • Pertenece a la misma familia estructural • Existe en solución como un homodímero, con cada subunidad formando un dominio globular de 4 hélices alfa de ≈ 25 aminoacidos. • Tamaño: entre 19-26 kDa.
IL-10: • Es un homodímero no covalente de 34-40 kDa, formado por 2 polipéptidos de
17-18 kDa. • Tiene un dominio globular formado por 4 hélices alfa largas.
Estructuras cristalinas de los monómeros de las proteínas IL6 e IL-10 (cuatro hélices-alfa).
SÍNTESIS: • Sintetizadas
principalmente por los GB GB.. • En algunos casos, por: – Células endoteliales. – Estroma del timo o de la médula ósea. ósea.
Origen de IL-1 e IL-1ß: • IL-1 e IL-1ß derivan de
una proteína precursora (pro-IL-1α y pro-IL-1ß). • IL-1α actúa principalmente intracelularmente y no se encuentra en la
circulación general excepto en casos de enfermedad grave. extracelular. • IL-1ß es la forma predominante en el espacio extracelular. • Principal fuente fisiológica de IL-1: macrófagos activados.
FUNCIONES: • Principalmente, Principalmente,
regulan las funciones de las células del sistema inmunitario; – Activación, diferenciación o proliferación y la secreción de anticuerpos. – Quimiotaxis. – Regulación de otras citocinas y factores. • Mediadoras de crecimiento celular, inflamación, inmunidad, diferenciación, y reparación. • Principal medio de comunicación intracelular ante una invasión microbiana. IL-1: Pirógeno endógeno que produce fiebre,, mialgias fiebre mialgias y toma del estado general entre otros muchos efectos.
Interleucina 2 (IL-2) • Es
producida por los linfocitos T-cooperadores. • Desempeña un importante importante papel en la respuesta a los traumatismos. • Estimula la cicatrización por medio de la activación de los fibroblastos. • Principal activador de: - Monocitos/Macrófagos, - Células Célula s citotóxicas cito tóxicas T. - Células Natural Killer (NK).
TIPOS: IL-1: • Producida por macrófagos, y células epiteliales. • Induce reacción de fase aguda y la activación y reconocimiento por linfocitos T y macrófagos del lugar donde se desarrolla la respuesta inmunitaria. TNF en la inmunidad innata y la inflamación. • Actúa junto con el TNF IL-2: • Producida por linfocitos Th1. c recimiento y diferenciación de la respuesta de los linfocitos linfocit os T. • Estimula el crecimiento IL-3: • Producida por linfocitos Th2. • Estimula las células madre de la médula ósea. IL-4: linfoc itos B, mastocitos mas tocitos y linfocitos T. T. • Relacionada con la proliferación de linfocitos alérgicas. • Tiene un importante papel en las reacciones alérgicas. IL-5: • Producida por linfocitos T y mastocitos. • Estimula el crecimiento y proliferación de eosinófilos. IL-6: en reacciones de fase aguda. • Es segregada por macrófagos, participa en • Estimula el crecimiento y diferenciación de linfocitos T y linfocitos B.
IL-7: • Glucoproteina con PM de 2.5000, secretada por las células del estroma del timo, del bazo y de la médula ósea. para los precursores de células T y B. • Funciona como un factor de crecimiento para IL-8: • Producida por monocitos, macrófagos, queratinocitos, fibroblastos y células endoteliales. • Atrae a neutrófilos y linfocitos vírgenes. • Moviliza, activa y provoca la desgranulación de neutrófilos. • Etimula la angiogénesis. IL-9: • Linfocina polipeptídica glucosilada, con un PM de 30.000 a 40.000. • Es secretada por células T activadas por IL-2. • Tiene efectos in vitro promotores de crecimiento sobre las células cebadas. junto con IL-2 o IL-4. • Coestimula a las células T junto • Puede estimular en potencia a progenitores hematopoyéticos. IL-10 (denominada antes factor inhibidor de la síntesis de citocina): • Tiene PM de 18.000. Es producida por células Th2 células T CD8, monocitos, queratinocitos y células B activadas. • Es Inhibidor de macrófagos y células dendríticas activadas ═> participa en el control de reacciones inmunitarias innatas e inmunidad celular y expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II.
IL-12 (antes denominado factor de maduración de linfocito citotóxico o factor estimulador de célula NK): • Sintetizado predominantemente por células B y macrófagos activados. I L-10. • Su producción se suprime por la IL-4 y la IL-10. • Promueve la proliferación de linfocitos T y células NK activados, aumentando en esta última célula la actividad lítica. • Es inductor potente de la producción de interferón gamma por las células T y NK en reposo o activadas. • Induce selectivamente la diferenciación de linfocitos Th0 en Th1. • Suprime las funciones dependientes de Th2, como la producción de IL-4, IL-10 y anticuerpos de IgE. IL-13: (TH2), NK y mastocitos. • Producido por linfocitos CD4 (TH2), producción de moco en células epiteliales epiteliales y la síntesis • Aumenta producción de colágeno de los fibroblastos y macrófagos. mac rófagos. IL-14: entre las células plasmáticas y el citoplasma. • Es mediadora entre IL-15: • Es mediadora del crecimiento de las células T (linfocitos CD8+ de memoria), proliferación de linfocitos NK.
IL-16: li nfocitos tos T. • Deriva de los linfoci • Actúa como quimiotáctico específico de eosinófilos. IL-17: • Es producido por linfocitos. endoteliales y macrófagos. • Aumenta síntesis de quimioquinas en células endoteliales • Síntesis de GM-CSF y G-CSF. IL-18: producid a por linfocitos linfocito s NK y linfocitos linfocito s T. • producida interferón gamma. • Induce la síntesis de interferón IL-23: por macrófagos y células dendríticas. • Es producido por linfocitos T productores productores de IL-17. • Participa en el mantenimiento de los linfocitos IL-27: • Es producido por macrófagos y células dendríticas. • Inhibe linfocitos TH1. síntes is de interferón-gamma en linfocitos NK. • Induce la síntesis
Interleucina 10 (IL-10), su receptor y células del sistema inmunitario relacionadas con esta citocina • Citocina de tipo II que forma
parte de la familia que incluye también a IL-19, IL-20, IL-22, IL-26 e IL-29. citocinas tienen • Estas organización génica similar y se unen a receptores con una estructura parecida.
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
SISTEMA DEL COMPLEMENTO DEFINICIÓN: • Conjunto de 20 proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros
componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la llamada ruta alternativa al contacto con la superficie del microorganismo. • Consecuencias
activación complemento:
de
la del
1) Lisis Lisis directa del microorganismo. 2) Quimiotaxis sobre fagocitos. 3) Opsonización: Recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del C3b)) complemento (la C3b activado ═> facilitamiento de la fagocitosis. 4) Control de la reacción de inflamación aguda. aguda.
ANTICUERPOS DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS
GRUPOS SANGUÍNEOS DEFINICIÓN:: DEFINICIÓN • Sistemas (33) de antígenos (339
autenticados) presentes en la membrana de los GR y otras células del organismo. de antígenos y • Sistemas anticuerpos presentes en la superficie de los GR y plasma de la sangre, respectivamente. Antígeno (aglutinógeno): Ag (la mayoría) y Proteínas extraños al polisacáridos organismo ═ > provocan 1 respuesta inmune: generan anticuerpos. anticuerpos .
Anticuerpos (aglutininas): Ac que permiten Glicoproteínas identificar y neutralizar Ag en un ═> organismo especifico aglutinación de GR. GR.
γ-inmunogloulinas
SISTEMA SIST EMA ABO ABO CONFIGURACIÓN/CONFORMACIÓN:: CONFIGURACIÓN/CONFORMACIÓN • Constituido por 4 grupos sanguíneos, A, B, AB y O determinados por la
presencia aislada, combinación o ausencia de los Ag los Ag eritrocitarios A y B. Los Ag del sistema AB0 están presentes en todas las l as células del organismo, excepto en: células nerviosas, adipocitos y células del tejido conectivo muscular musc ular..
Grupos sanguíneos A,B,0 (Landsteiner, 1900), Premio Nobel en 1930. Grupo sanguíneo AB (Landsteiner y Decastello, 1902).
IgG.. Detección en Ac ABO: γ-globulinas IgM (la mayoría; no pasan placenta) e IgG –6º mes de vida. Su síntesis aumenta con pico a los 5 –10 años. suero: luego del 3º –
a b
c a b c
ESTRUCTURA DE LOS ANTÍGENOS ANTÍGENOS:: • Sustancia precursora: Tetrasacárido unido (por
una ceramida) a proteínas o lípidos de membrana de los GR. • Antígeno H: Precursor común de los Ag AB Sustancia precursora + L-Fucosa → Ag H terminal.. Fucosa: Está unida a la Gal terminal • Azúcares terminales:
Se unen a la sustancia precursora y confieren especificidad a cada Ag ═> permiten diferenciar a los grupos sanguíneos ABO.
N-acetilgalactosamina N-acetilgalactos amina (GalNAc)
Antígeno A
D-gala ctosa (Gal) D-galactosa
Antígeno B
GENÉTICA/ORIGEN GENÉTICA/ ORIGEN DE LOS ANTÍGENOS ANTÍGENOS A B : Tres genes controlan la expresión de los Ag ABO.
1) Gen H: Ubicado en el cromosoma 19. Codifica la producción de α 1,2fucosiltransferasa (transferasa H). Transferasa H
Sustancia precursora + L-fucosa
Antígeno Antíge no H
2) Gen ABO: Ubicado en el cromosoma 9. Tiene 3 alelos (A, B, O) que especifican las enzimas que codifican. Alelo A: Codifica la enzima 1,3 N-acetilgalactosaminil-transferasa (transferasa A). N-acetilgalactosamina (GalNAc) + Ag H
Transferasa A
Antígeno A
B). Alelo B: Codifica para galactosiltransferasa (transferasa B). D-galactosa (Gal) ( Gal) + Ag H
Transferasa B
Antígeno B
Alelo O: Difiere del alelo A en la deleción de G (posición 261) ═ > cambio del marco de lectura ═> producción de proteína sin actividad de transferasa (transferasa O). O). Ag H no sufre transformación. 3) Gen Se: Ubicado en el cromosoma 19. Codifica para una fucosiltransferasa que se expresa en el epitelio de los tejidos t ejidos secretores. Fucosil Secreciones (saliva, del tracto respiratorio y gastrointestinal, ...) transferasa Ag H procesamiento como Ag A y/o B (según genotipo ABO del individuo)
Desarrollo de los antígenos del sistema ABO
GENÉTICA/HERENCIA GENÉTICA/ HERENCIA DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS A B O :
SISTEMA Rh ANTÍGENOS DEL SISTEMA SIST EMA Rh Rh:: • Proteínas integrales de membrana de los GR (desde semana 8). No se
detectan en otras células. células . e. • Número: 40 Ag distintos, especialmente 5: C, D, E, c, e. El Ag El Ag D es el más importante, por 2 razones: 1º) es muy frecuente (85%), y 2º) es el más inmunogénico.
ANTÍCUERPOS DEL SISTEMA Rh: Rh: • Anticuerpos completos IgM: Ac salinos o Ac bivalentes, bivalentes, aglutinantes o inmunes tempranos, por ser los 1º en aparecer. • Ac incompletos IgG (de bloqueo, monovalentes, de albúmina, conglutinantes e hiperinmunes): Son de aparición tardía. Pasan fácilmente a través de la placenta intacta ═> desempeñan un papel muy importante en la eritroblastosis fetal Sistema Rh: Alexander Alexander Salomon Wiener (1940), descubrió desc ubrió el factor Rh en el suero de conejos inmunizados con sangre procedente de un mono de la India, el Macacus rhesus.
Fenotipos Positivo: Rh(+)
Frecuencia
Genotipos
Ag
Ac
85%
DD, Dd
D
---
Negativo: Rh(-) 15% dd no D* ---** ---** * Puede ser C, E, c, d, e: Presentan escaso poder antigénico. ** No existe Ac espontáneos, se forman luego de contacto con sangre Rh(+).
COMP COM PATIBILIDAD TIBILID AD DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS ABO ABO y Rh Rh Grupo A+ AB+ B-
A quién puede donar De quién puede recibir Puede donar a A+ y Puede recibir de A ± y AB+ O± Puede donar a A ± y Puede recibir de A- y O AB± Puede donar a B+ y Puede recibir de B ± y AB+ O± Puede donar a B ± y Puede recibir de B- y O AB±
AB+
Puede donar a AB+
Receptor universa un iversall Puede recibir de A-, B-, AB- y O-
ABAB-
Puede donar a AB±
O+
Puede donar a A+, B+, Puede recibir de O ± AB+ y O+
O-
Donante universa uni versall
Puede recibir de O-
DETERMINACIÓN DETERM INACIÓN DE LOS GRUPOS SANGUÍNEOS ABO ABO y Rh
GRACIAS POR SU ATENCIÓN
