SEDIAAN SIRUP KERING AZITROMISIN DENGAN METODE MIKROENKAPSULASI
PROFESI APOTEKER UNIVERSITAS SETIA BUDI SURAKARTA 2015
KASUS
Industri farmasi PT.Giat Sukses Farma memiliki rencana dan strategi untuk membuat dan mengembangkan sediaan oral suspension dengan APIs azitromisin. Anda sebagai apoteker dibagian R&D diberikan tugas untuk membuat rancangan formula dan penelitianstudi preformulasi sediaan serta e!aluasi men"eluru# ter#adap sediaan oral suspension tersebut.
PENDAHULUAN
Suspensi adala# sediaan cair "ang mengandung partikel padat tidak larut "ang terdispersi dalam fase cair. Sediaan "ang digolongkan sebagai suspensi adala# sediaan seperti tersebut di atas$ dan tidak termasuk kelompok suspensi "ang lebi# spesifik$ seperti suspensi oral$ suspensi topikal$ dan lain%lain. FI '$ #alaman ()* +arakteristik "ang perlu diper#atikan dari campuran serbuk atau granul untuk direkonstitusikan adala# , ). -ampuran serbuk atau granul #arusla# merupakan campuran #omogen" dari ba#an aktif obat dan ecipient /. Selama rekonstitusi$ campuran serbuk atau granul #arus melarutkan terdispersi dengan cepat dan sempurna dalam pelarut atau pemba0a air. 1. Suspensi #asil rekonstitusi #arus dengan muda# diredispersi dan dituang dari botol ole# pasien untuk menakar dosis secara akurat dan uniform 2. Produk 3adi ak#ir #arus menun3ukkan tampilan bau dan rasa "ang dapat diterima ole# pasien. (. -ampuran serbuk atau granul untuk rekonstitusi #arus memenu#i spesifikasi "ang din"atakan dalam farmakope misal kadar air$ disolusi$ 0aktu rekonstitusi dan lain sebagain"a* 4. 5asa kadaluarsa campuran serbuk atau granul dan #asil rekonstitusi #arus diteliti dan din"atakan pada label 6 disamping ketentuan lain$ misal pen"impanan$ su#u pen"impanan$ cairan untuk rekonstitusi dan lain sebagain"a 7. -ampuran untuk direkonstitusi dapat berbentuk campuran serbuk$granul$ dan campuran serbuk dan granul Agoes$ Goes0in$ /8)/*
PENDEKATAN FORMULAS I
9ama zat aktif , Azitromisin
Data preformulasi dari zat aktif "ang penting untuk dipertimbangkan dalam pembuatan sediaan, pemerian$ kelarutan$ p:$ p+a$ stabilitas dan inkompatibilitas.
%
Pemerian
, Serbuk kristal 0arna puti#
%
+elarutan
, Praktis tidak larut dalam air se#ingga dibuat sediaan suspensi
%
p: larutan
, ;$2/
%
p+a
, <$) & <$<
%
Salts
,%
%
Sol!ents
, =tanol$ metanol$ aceton$ kloroform
%
+oefisien partisi , 2$8/
%
5elting point , ))1>-% ))(>- DS-*
%
Stabilitas ca#a"a$ su#u$ lembab$ dll* , stabil
%
5icroscop"
,%
Permasala#an Azitromisin , ). 5enurut martindale$ azitromisin mempun"ai kelarutan praktis tidak larut dalam air. ?bat "ang memiliki sifat nonpolar la3u disolusin"a dapat ditingkatkan dengan mengurangi ukuran partikel sub mikro*. Penurunan ukuran men3adi sub mikro akan meningkatkan luas permukaan$ "ang meng#asilkan peningkatan la3u pelarutan obat tersebut pada media air seperti cairan tubu# se#ingga meningkatkan bioa!ailabilitasn"a. Preparation and caracterization of azit#rom"cin nanodrug using sol!enantisol!ent met#od :amid Reza Poretedal*. /. Pemberian Azitromisisn dengan dosis terapi (88mg#ari per oral mempun"ai efek samping ter#adap kardio!askular pada penggunaan 3angka pendek$ dan gangguan gastrointestinal martindale*. Teknologi partikel dapat meng#antarkan obat%obatan ke dalam tubu# secara efektif dan efisien tertarget*$ maka dari itu dengan teknologi partikel submikro dapat mengurangi dosis terapi seta efek samping obat. 1. 5enurut 3urnal -onsiderations for a Pediatric @iop#armaceutics -lassification S"stem @-S*, Application to Fi!e Drugs azitomisin memiliki nilai @-S "aitu / permeabilitas tinggi$ da"a larut renda#*. Azitromisin memiliki tingkat absorpsi pada manusia kurang dari ;8 dari dosis "ang diberikan dan sifat kelarutan "ang praktis tidak larut dalam air mengakibatkan disolusin"a terbatas dan kecepatan absorbsin"a 3elek. :al ini dapat men"ebabkan penundaan mula ker3a obat. Dengan diformulasikan dalam bentuk sediaan oral$ mula ker3a obat dapat dipercepatabsorbsi ditingkatkan dengan metode teknologi partikel$ dengan mengurangi ukuran partikel maka dapat meningkatkan da"a penetrasi obat tersebut.
FORMULA UMUM
Formula suspensi sirup kering dibuat$ dengan cara mikroenkapsulasi zat aktif dengan polimer eudragit B)88$ agar dapat menutupi rasa pa#it dari zat aktif dan stabil dalam air. 5ikroenkapsulasi bertu3uan antara lain adala# untuk meningkatkan stabilitas ba#an aktif dalam sediaan selama pen"impanan$ untuk membuat sediaan lepas lambat$ melindungi zat aktif dari penguraian dalam cairan lambung$ dan dapat digunakan untuk melindungi saluran pencernaan terutama lambung dari iritasi "ang disebabkan ba#an aktif obat.
Formula umum dari sediaan suspensi adala# R
+omplek Az"tr#om"cin
Cat aktifeudragit B)88 polimer**
Sucrolase
Pemanis*
-itric acid
Acidif"ing agent6 antioidant6 buffering agent6 c#elating agent*
Eant#an gum
Penstabil$ Pengental$ Pesuspensi*
5ent#ol
Fla!oring agent*
MONOGRAFI BAHAN Sucralo!
Sucralose adala# pemanis buatan non%kalori "ang terbuat dari gula. Sucralose 488kali lebi# manis dari sukrosa $ dua kali lebi# manis dari sakarin dan 1$1 kali lebi# manis dari aspartame. :al ini dikarenakan panas sucralose stabil. Sucralose adala# satu%satun"a pemanis renda# kalori "ang terbuat dari gula$ "ang tela# diuba# se#ingga dapat beruba# ketika mele0ati tubu# dan tidak dapat melakukan metabolisme. 5enggantikan tiga kelompok alko#ol pada molekul gula dengan tiga atom klor se#ingga terbentuk sucralose. Sucralose ditemukan pada ta#un );74 ole# ilmu0an Tate dan B"le$ "ang beker3a sama dengan peneliti Beslie :oug# dan S#as#ikant P#adis di Sekola# Ratu =lizabet# sekarang bagian dari +ing -ollege Bondon*. Sucralose ditemukan pada ta#un );74 dan disetu3ui untuk digunakan dalam )( kategori makanan dan minuman ole# Administrasi 5akanan dan ?bat FDA* ADI
"ang
ditetapkan
ole# Joint
FAO/WHO
Expert
Committee
on
Food
Additives =-FA* bagi sukralosa adala# )( mgkg berat badan untuk anak%anak dan orang de0asa. dengan aman seban"ak ;.888 mg sukralosa setiap #ari seumur #idupn"a tanpa efek buruk apa pun pada kese#atann"a.
Eu"ra#$% L100
=udragit adala# suatu nama dagang dari perusa#aan erman "aitu Ro#m Gmb: & -o. +G. Darmstadt$ "ang pertama kali dipasarkan pada ta#un );(8an. =udragit dibuat dengan cara polimerisasi asam akrilat atau asam metakrilat atau bentuk estern"a seperti but"l ester atau dimetilaminoetil ester. Polimer =udragit tersedia dalam ban"ak 3enis dengan bentuk fisik "ang berbeda larutan dalam air$ larutan dalam pelarut organic$ granul$ dan serbuk*. Polimer =udragit adala# suatu kopolimer deri!at bentuk ester dari akrilat dan asam metakrilat$ "ang sifat fisika%kimian"a ditentukan ole# gugus fungsin"a R*. =udragit B)88 memiliki gugus fungsi, R):$ -:1, R/-:1$ -/:(, R1-:1 ,R2 -:/-:/ 9-:1*1-l Ro0e et. al.$ /88;*.
Struktur =udragit
&$%r$c ac$" Acidif"ing agent6 antioidant6 buffering agent6 c#elating agent*
Asam sitrat berbentuk an#idrat atau mengandung ) molekul air an#idrat. :ablur bening$ tidak ber0arna atau serbuk #ablur$ granil$ sampai #alus$ puti#$ tidak berbau atau praktis tidak berbau. Rasa sangat asam. +elarutan sangat muda# larut dalam air$ larut dalm etanol$ agak sukar larut dalam eter.
'a(%)a( #u*
Struktur selulosa dengan rantai samping D%manosa dan D%galaktosa$ manosa "ang berikatan dengan gugus asetil atau piru!il. Eant#an gum berfungsi sebagai pengental$ pesuspensi$ penstabil$ serta sebagai peng#antar pelepasan dan peningkat !iskositas. Eant#an gum berbentuk serbuk #alus be0arna krem$ tidak berbau$ memiliki da"a alir "ang baik$ praktik tidak larut dalam eter dan etanol$ tapi dapat larut dalam air panas maupun dingin.
M!(%)ol Fla!oring agent*
:ablur 3arum atau prisma tidak ber0arna bau ta3am seperti min"ak perme$ rasa panas$ dan aromatic diikuti rasa dingin.
M!%o"! +!*,ua%a( *$-ro!(-a+ula$
5ikrokapsul azitr#omisin$ dibuat dengan menggunakan metode penguapan pelarut , "aitu dengan mendispersikan azitr#omisin ke dalam larutan =udragit B )88 dalam aseton dengan perbandingan ),)$ ),/$ ),1. dan distirer dengan kecepatan 2888 rpm selama )8%)( menit sampai seluru# aseton menguap. +emudian dikeringkan pada temperatur /( - selama /2 3am. Balu serbuk "ang di perole# dia"akan dengan no a"akan <8.
E.alua$ *$-ro-a+ul
=!aluasi ini meliputi analisis bentuk permukaan partikel menggunakan S=5 Scanning electromicroskop*$
distribusi ukuran partikel$
perole#an kembali$ analisa
spektrum Infra 5era#$ u3i disolusi. 1/ A(al$$ B!(%u- P!r*u-aa( Par%$-!l
@entuk dan permukaan mikrokapsul diperiksa dengan menggunakan Scanning =lectron 5icroscop" S=5$ caran"a , Sampel ditempelkan pada #older aluminium dengan memakai lem k#usus$ dan dilapisi logam emas Au* dengan ketebalan )8 nm. Sampel kemuidan diamati pada berbagai perbesaran alat S=5. 'oltase diatur pada )8 k' dan arus )/ mA. 2/ A(al$a D$%$r,u$ U-ura( Par%$-!l
Diameter partikel diukur dengan menggunakan 5ikroskop In!erted Ceiss Aio!ert 28 -FB. -aran"a dengan mendispersikan zat u3i dalam paraffin di kaca ob3ek kemudian di tutup dengan co!er gelas dan diamati di ba0a# mikroskop seban"ak )888 partikel. Partikel dikelompokkan dengan ukuran tertentu berdasarkan diameter Ferretn"a$ dan ditentukan 3umla#n"a. +emudian di#itung diameter rata%rata partikel dari zat u3i$ serta ditentukan distribusi ukuran partikel dan frekuensi kumulatifn"a. / P!(!(%ua( P!r!( Ha$l M$-ro!(-a+ula$ $!l"3 "a( E(%ra+*!(% E44$c$!(c EE3
<8 mg 5ikrokapsul ditamba#kan fase gerak /8ml* dan dikocok selama 1 menit kemudian di ad kan BT (8 ml$ Barutan filtrat disaring menggunkan kertas saring berukuran 8$/ u$ lalu sample diin3eksikan diukur absorbann"a pada pan3ang gelombang //8 nm dengan menggunakan :PB-. Persen #asil 5ikrokapsul Hield*$dan menggunakan rumus sebagai berikut ,
=ntrapment =fficienc" ==*
6/ A(al$$ *!(##u(-a( FTIR
Sampel seban"ak ) didispersikan dalam +alium @romida +@r* "ang dibuat dengan mencampur
massa
dengan
+@r.
Spektrum
Infra
5era#
diperole#
dengan
alat
Spektrofotometer Infra 5era# AS-?* pada rentang bilangan gelombang 288 2888 cm%).
5. Profil in vitro (disolution testing) 5ikrokapsul azitr#omisin "ang setara dengan (88 mg azitr#omisin$ ditentukan profil
disolusin"a menggunakan metode keran3ang dengan cara memasukkan zat u3i ke dalam keran3ang dengan kecepatan )88 rpm$ sebagai media disolusi adala# ;88 ml dapar fosfat p: 4$< "ang pada su#u 17 J 8$( -. Barutan diambil seban"ak ( ml setela# )($ 18$ 2($ 48$ ;8$ )/8 menit. Barutan "ang tela# diambil diganti lagi dengan se3umla# "ang sama dengan medium disolusi dapar fosfat p: 4$< #ingga !olume media tetap. Sampel dianalisa secara :PB- pada pan3ang gelombang //8 nm. Ko("$$ HPL&
Pemisa#an :PB- dilakukan dengan menggunakan fase gerak metanol "ang terdiri dari kalium di#idrogen fosfat PP+ $ 8$847 mol l * asetonitril 1(,4( * $ disampaikan pada la3u alir )$8 ml menit 6 Deteksi ditetapkan pada //8 nm dan kolom$ Su#u diperta#ankan pada (8 K- . Selama )($8 menit.
Kur.a %a("ar% -al$,ra$
Barutan untuk kalibrasi standar A )8 ml )888Lg ml * larutan stok diencerkan sampai )88 ml dengan metanol untuk mendapatkan )88 mg ml solusi. Barutan standar $ diambil $ kemudian diencerkan ad. )8 ml dengan metanol untuk mendapatkan )8%)88ug ml.
ANALISIS BENTUK SEDIAAN 7ADI
1/ Aa 4or Dru# co(%!(% Sa*+l! olu%$o(8
5enimbang se3umla# 1$2( g sampel suspensi azitromisin* setara dengan 1 ml dalam (8 ml larutan. +emudian ditamba# /8 ml fase gerak$ di aduk selama 18 menit agar terbentuk larutan "ang #omogen. Balu dimasukkan ke dalam BT (8 ml$ kemudian di ad. kan #ingga tanda batas. Barutan disring dengan kertas saring pori 8$/ u $ kemudian di analisis :PB-. -#romatograp#ic condition,
5obile p#ase
,5et#anol , 8./5 +:/P?2 1(,4(*
M ma
,//8 nm
Temperature
,(8 -
Flo0 rate
,).8 mlmin
Stop time
,)( min
2/ Volu*! !"$*!(%a$
Pengukuran !olume sedimentasi dengan cara se3umla# sampel (8 ml dimasukkan dalam 0ada# disimpan pada su#u kamar. Di amati proses pengendapann"a cairan atau pemisa#an cairan bening selama )%)2 #ari. 'olume sedimentasi F di#itung menggunakan rumus F 'u 'o $ di mana 'u adala# !olume sedimen dan 'oadala# ketinggian asli dari sampel .Ini din"atakan sebagai persentase Satees#a et.al $ /8)8* .
/ S%u"$ %a,$l$%a
Penentuan kandungan stabilitas kimia obat azitromisin penting karena karakteristik fisikokimia azitromisin tergantung pada ba#an pengisi "ang digunakan dalam formula. Stabilitas azitromisin dinilai dengan menge!aluasi persentase konsentrasi a0al "ang tersisa setela# 3angka 0aktu tertentu di ba0a# kondisi "ang berbeda. Perbedaan konsentrasi dengan J )8 adala# dianggap sebagai peruba#an penting dalam stabilitas obat. 6/ P!(#u-ura( +H
Pengukuran p: sediaan suspensi p: meter digital pada su#u /( - selama )%)2 #ari. Dianalisis ada tidakn"a peruba#an p:.
