Les risques dus aux propriétés physico-chimiques et toxiques des substances Groupe hospitalier Necker-Enfants Malades
PLAN
• Risque accident • Risques liés aux propriétés toxiques des produits
Risque Accident
• Propriétés physiques • Propriétés chimiques • Combinaison contenant - contenu • Projections
Risques liés aux caractéristiques physiques des produits • Les solvants – s’évaporent – s'enflamment – explosent
• Définitions • • • • • •
Pression de vapeur saturée PVS Point-éclair Température d’auto-inflammation Limites supérieures et inf érieures d’explosivité Taux d ’évaporation (volatilité) Densité
Pression de vapeur saturée (=PVS) ou tension de vapeur saturante • Pression partielle des molécules de gaz en équilibre avec la phase liquide pour une temp érature donnée. – caractérise la facilité d'évaporation – constante du produit consid éré, indépendante de la présence d'autres gaz.
Point-é clair • Température la plus basse à laquelle la concentration de vapeurs émises est suffisante pour produire une déflagration au contact d’une flamme, d’une étincelle, d’un point chaud mais insuffisante pour produire la propagation de la combustion en l’absence de la "flamme pilote" • Les liquides sont classés en fonction de leur risque d’inflammabilité, – transport – stockage.
Par définition, clair des produits le Point-é clair
inflammables les • extrêmement inflammab
< 0°C
facileme ement nt infl inflamma ammables bles < 21°C • 0°C < facil • 21°C < inflammables
< 55°C
Tempé rature d’auto-inflammation (ou auto-ignition) • Température la plus basse pour laquelle un
mélange
spontanément
combustible sans
contact
s’enflamme avec
une
flamme • Exemple : 90°C pour le sulfure de carbone
Limites L imites I I nf é rieures et Supé rieures d’ E E xplosivité
• Concentrations de combustible dans l’air au dessous et au-dessus desquelles la flamme peut se propager
LIE
LSE
• Grandeurs expérimentales, exprimées en % dans l'air. • Dépendent de la –
pression,
–
température
–
concentration d'autres gaz dans le m élange
Volatilité ou taux d'évaporation Vitesse d'évaporation du produit Vitesse d'évaporation de l'éther diéthylique
Densit é é • Exprimée par rapport à l'air, tre • Importante à conna î tre
Domaines d'explosivité de l'hydrogè ne
Concentration en combustible (%) limites inf érieures (LIE) et sup érieures (LSE) d'explosivité limites inf érieures (LID) et sup érieures (LSD) de détonation
Risques liés aux caractéristiques physiques des produits • Caractéristiques physiques de quelques solvants Produit acetone n-butanol methanol ether diethylique n-hexane n-heptane cyclohexane benzene toluene
Pt Eb
PVS (20°C)
Pt éclair
LIE-LES
(°C)
(mBar)
(°C)
% dans l'air)
56
233
-18
2,2-13
117 65 34 68 98 81 80 110
6,7 128 586 160 48 104 80 29
29 12 -45 -21 -4 -18 -11 4
1,4-12 6,7-36 1,9-37 1,2-7,4 1,05-6,7 1,3-7,8 1,3-7,8 1,25-7,1
Risques liés aux caractéristiques chimiques des produits • Décomposition • Polymérisation • Réaction avec air, eau autres produits
Dé composition • Certains composés exothermiques peuvent se décomposer avec explosion – lors d'un choc mécanique, – par irradiation lumineuse – par élévation de température
• Dérivés de l'eau oxygénée comme les hydroperoxydes, les peroxydes, les peracides, les perchlorates
Polymé risation • Réaction exothermique pouvant – s'emballer – représenter un risque d'autant plus important que le monomère est inflammable
• • • • • •
méthacrylate de méthyle (inclusion histologique) 1,3-butadiè ne, styrè ne, chlorure de vinyle (incendie) oxyde d'é thyl è ne (industrie) Acroléine (friture)
Ré action avec air, eau ou autres produits (1/3) • Explosion, • Inflammation • Dégagement de produits toxiques. • Formation de peroxydes par auto-oxydation
à l'air
nes,, la té traline traline,, la d é caline caline,, le cumè ne la t la d le cum • cycl è nes (isopropylbenzène), le 2-butanol le 2-butanol , le tétrahydrofurane (THF), mé thyl isobutylcé tone tone,, le 1,4-dioxane 1,4-dioxane,, l'éther diéthylique le m le
Ré action avec air, eau ou autres produits (2/3) • Instabilité
» à la chaleur, » à la friction, » aux chocs, » aux étincelles, » à la lumière et » aux agents réducteurs.
• Faire appel à un chimiste spécialiste de ce genre de problèmes pour manipuler et détruire les peroxydes.
Ré action avec air, eau ou autres produits (3/3) • Réaction acides forts anhydres avec l'eau • Plus de 4000 réactions chimiques ou substances dangereuses. • Composés particulièrement instables ou explosifs : - Dérivée de l’eau oxygénée - Dérivés nitrés - Dérivés acétyléniques
- Dérivés de l’acide perchlorique - Dérivés diazo ï ques ques - Dérivés de l'acide azothydrique
Risques liés aux caractéristiques physico-chimiques des produits
• Conséquences pratiques – produits inflammables – produits explosifs – produits comburants
Risques liés aux caractéristiques physiques des produits • Produits inflammables – point-éclair bas – solvants : éther, acétone, toluène, xylène butane, propane, hydrogène – gaz : butane, – Étiquette : • F : facilement inflammable • F+ : extrêmement inflammable
F F+
Risques liés aux caractéristiques physico-chimiques des produits (1/2) • Produits explosifs – Péroxydes – Dérivés de l'acide perchlorique – Dérivés nitrés; acide nitrique /alcool; azide de sodium – Bromure et chlorure de cyanogè ne / eau => explosions et libération d'HCN DEPC : risque d'explosion à l'ouverture des flacons – DEPC :
E
Risques liés aux caractéristiques physico-chimiques des produits (2/2) • Produits comburants – Embraser les combustibles – Amplifier un feu dé jà existant, peroxydes et de nombreuses mati ères plastiques
O
Risques liés à la combinaison contenant-contenu – Bouteilles de gaz – Opérations sous pressions – Appareil sous vide – Micro-ondes – Réfrigérateurs Centrifugeuses, s, broyeurs – Centrifugeuse
Risques de projections – Cutanées – Oculaires – Déclaration à la médecine du travail – Produits en cause • Acides • Bases • Solvants (phénol…) • Mélange (carboglace et solvant..) • Gaz liquéfiés (azote liquide…)
Risques liés aux propriétés toxiques des produits • Définition de la toxicité • Conditions d’expression de la toxicité • Voies de pénétration dans l'organisme • Classifications de la toxicité • Devenir d'un toxique dans l'organisme • Génotoxiques
Toxicité • Interaction moléculaire néfaste entre molécules xénobiotiques et molécules d'un organisme vivant
• Toxique si provoque des troubles des fonctions vitales – en modifiant la structure des sites mol éculaires actifs des constituantss cellulaires constituant – en interf érant avec leur fonctionnement.
Dose faible ou élevée unique ou répétée
Effet immédiat ou diff éré réversible ou irréversible
La toxicité d'un produit dépend de – Des propriétés physiques et chimiques – Des voies d'introduction dans l'organisme – De la quantité (dose) introduite dans l'organisme – Des aptitudes métaboliques de chaque individu pour éliminer le produit – Des cibles biologiques atteintes – Ainsi que des effets de synergie avec les autres agressions potentielles (chimiques, physiques, ou le stress)
Voies de pénétration dans l'organisme
•
Pulmonaire
•
Transcutanée
•
Orale
•
Oculaire
Voie pulmonaire • Voie d'entrée de nombreux x énobiotiques – gaz, – vapeurs, aérosols, – fumées, – poussières. • Grande surface : 80 m 2
Voie transcutanée • Substances liposolubles notamment les solvants. • Fonction des propri étés physico-chimiques du compos é (solubilité, ionisation) • Peut
être
favorisée par un mauvais
état
cutané
(blessures, irritations, eczéma) • Diméthylsufoxyde
(DMSO)
véhicule
de
transport
transcutanée de toute substance qu'il a dissoute
Voie orale • Erreurs de conditionnement • Onychophagie • Pipetage à la bouche • Intoxications respiratoires massives
Voie oculaire • Projections
Devenir des xénobiotiques
Classifications de la toxicit é • Effets sur cible, toxicité – Aiguë – Subaiguë – A long terme.
• Réactivité chimique vis à vis des cibles, – Toxique direct "protoxique" " – Toxique indirect "protoxique
Toxiques directs (1/2) • Produits corrosifs – Destruction des structures de l'organisme
C
brome, formol, acide fluorhydrique, phénol, formol, acide fluorhydrique, – Fluor, trifluorure de brome, acides (H2SO4, HCl), bases (NaOH, KOH, méthylamine), oxydants forts (H2O2, HNO3)
• Produits irritants – Réactions inflammatoires – Solvants, vapeurs d'acides forts, halog ènes, tétroxyde d'osmium, H 2S, mélange sulfochromique, sulfochromique, sels d'ammonium quaternaire)
Xi
Toxiques directs (2/2) • Agents alkylants – Molécules très réactives capables de fixer de fa çon covalente un groupement hydrocarbon é (alkyl ou aryl) sur des protéines ou les macromol écules essentielles comme l'ADN. – Immunotoxiques et allergisants – Action génotoxique certaine – Sulfate de dimé thyle, mé thane sulfonate d'alkyl, oxyde d'é thyl è ne, diazom é thane, formaldéhyde, aziridine, isocyanate de mé thyl, phosphate de trimé thyl…
Toxiques indirects ou protoxiques
• Nécessite une transformation enzymatique pour former le "toxique ultime" • Substances lipophiles • Deux situations peuvent se produire : – Inactivation en métabolites hydrosolubles
éliminés
voie urinaire. – Ni inactivation, ni élimination => intoxication
par
Types de toxicité d é finis selon les effets et d é terminé s par l'expé rimentation animale • Toxicité aiguë – immédiat
• Toxicité subaiguë – applications répétées jusqu'à 14 jours
• Toxicité à long terme – exposition répétée à de faibles concentrations
Devenir d'un toxique dans l'organisme • La solubilité conditionnera fréquemment la réponse toxique observée – solubilité dans l'eau – solubilité dans les graisses. • A titre d'exemple, devenir d'un toxique liposoluble organique ou organométallique dans l'organisme : – Deux cas peuvent se pr ésenter • La détoxication • L'intoxication
Dé toxication • Elimination directe, expiration si produit inhal é • Répartition dans l'organisme, stockage dans phospholipides (my éline du système nerveux)
les
lipides
et
• Transformation par les monooxyg énases à P450 du réticulum endoplasmique lisse (foie). Ces enzymes (dite de phase I) par oxydations successives conduisent à la formation d'un métabolite primaire plus hydrosoluble. • Conjugaison du substrat à de petites molécules polaires endog ènes (acide sulfurique, acide glucuronique, sous forme de sels alcalins… en présence d'enzymes dites de phase II (sulfotransf érases, glucuronyltransf érases). • Elimination par voie urinaire du m étabolite final
Dé toxication
• Certaines molécules endogènes constituent des systèmes de protection en elles-mêmes contre certains toxiques qu'elles vont tenter de neutraliser : le glutathion, la cyst éine, l'acide lipo ï que, que,
les
caroténo ï des, des,
diverses
molécules
oxydantes comme la vitamine E ou la vitamine C .
anti-
Intoxication • Apparition "d'intermédiaires réactifs" ou toxiques ultimes • Attaque des macromolécules essentielles (prot éines, lipides insaturés, acides nucléiques…) entra î nant nant des effets toxiques – immédiats • nécrose tissulaire, • effets neurotoxiques parfois mortels – à plus ou moins long terme • passage de la barrière placentaire et foetotoxicité, • atteinte des systèmes immunitaires, • transformations au niveau du génome,
Effets des toxiques nement complexe au niveau moléculaire, cellulaire et • Encha î nement organique. • La toxicité se manifeste parce que les syst èmes naturels de défense soit – n'ont pas eu le temps de se mettre en place – sont débordés – sont déficients – sont amoindris
Organes cibles agents corrosifs ou irritants irritants • Non spécifique : agents • Organo-toxicité – entrée • peau • poumon • tractus digestif – sortie • foie • reins
Foie • Lieu de métabolisation des xénobiotiques et cible privilégiée de nombreux toxiques. • On distingue – Hépatites immunoallergiques – Hépatites toxiques • les plus fréquentes • dues à des toxiques relativement instables r éagissant au lieu de formation
Reins • Régulation de l' eau et des sels de l'organisme • Rôle essentiel dans l'élimination de nombreuses substances • Atteinte des tubules rénaux – plomb, le cadmium, le chrome, le platine
• Atteinte des glomérules – mercure et les solvants halog énés comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le trichlor éthylène
Organes hé matopoïé tiques • Toxicité médullaire indirecte du benz ène
à
l'origine d'atteintes
hématologiques diverses allant de l'aplasie médullaire aux leucémies (LMC). • Le Benzène, seul solvant reconnu officiellement canc érogène pour l'homme, est interdit par voie r églementaire
à
une teneur
supérieure à 1%. • Formation de méthémoglobine avec certains solvants azotés => diminution du transport de l'oxygène dans l'organisme.
Systè me nerveux • Perturbation par les xénobiotiques lipophiles de la transmission de l'influx nerveux, d'où des phénomènes d'excitation (ébriété..) puis de dépression (anesthésie, narcose,…)pouvant aboutir
à la mort
• Accumulation dans le SN – encéphalites (Toluène) – polynévrites (Hexane)
optique pour le méthanol (cécité) • Localisation au niveau du nerf optique
Poumons ner des • Inhalation de substances corrosives ou irritantes peut entra î ner lésions pulmonaires aiguës, le plus souvent des œdèmes pulmonaires, parfois à retardement. • Beaucoup de gaz et vapeurs irritants comme l'ozone, les oxydes d'azote, l'aldéhyde formique et des produits pulv érulents, comme l'amiante, peuvent entra î ner ner à long terme des atteintes pulmonaires graves comme l'asthme ou les cancers. • La fumée de cigarette potentialise fortement ces effets
Produit allergisants • Sensibilisation – Lors du premier contact de l'organisme avec l'allerg ène
• Révélation – Lors d'un nouveau contact avec l'allergène – Délais • 24 à 48 heures • 7 à 10 jours • Après plusieurs années d'exposition continue à faibles concentrations
– Allergie de contact : • Peau : eczéma (érythème,œdème, démangeaisons, ampoules) • Appareil respiratoire : crise d'asthme, rhinite
Génotoxiques
• Sous ce terme sont regroupés l'ensemble des produits
agissant
sur
le
génome,
en
particulier les produits mutagènes et les cancérogènes vrais
Mutagé nè se • Une substance dotée de pouvoir mutagène va pouvoir produire des modifications du mat ériel génétique cellulaire, aboutissant en cas de survie à la formation de cellules anormales. • Le premier intérêt de la mise en évidence de l'activité mutagène d'un produit chimique réside dans la relation mutagénèse-cancérogénèse, puisqu'il est admis que plus de 80% des produits mutagènes sont cancérogènes nes.. • Test de Ames in vitro
Cancé rogé nè se • Un cancérogène est un agent (physique, chimique ou biologique) qui seul ou en association, est capable pour une esp èce donnée, d'induire des cancers ou d'en augmenter significativement l'incidence. • Une cellule cancéreuse sera une cellule qui a d éfinitivement échappé aux mécanismes de contrôle de la division cellulaire, et qui va se multiplier de façon anarchique. • L'expérimentation in vivo permet de confirmer chez l'animal l'activité cancérogène d'un produit. Mais il n'est possible que de faire des estimations en l'absence de preuves épidémiologiques toujours difficiles à rassembler. • Variabilité inter et intra esp èces
Cancé rogé nè se • Pour qu'une substance soit reconnue canc érogène chez l'homme il faut des preuves épidémiologiques qui viennent compléter les résultats expérimentaux chez l'animal. – Groupe 1 : le produit est cancérogène pour l'Homme (50 agents répertoriés parmi lesquels 12 produits courants – Groupe 2A : le produit est probablement cancérogène pour l'Homme (37 produits) – Groupe 2B : le produit est cancérogène possible pour l'Homme (159 produits) – Groupe 3 : le produit ne peut être classé du point de vue de son pouvoir cancérogène éventuel chez l'Homme – Groupe 4 : le produit n'est probablement pas cancérogène pour l'Homme.
T é ratogè nes • Les produits tératogènes, administrés
à
la mère pendant la
gestation peuvent avoir une action sur le d éveloppement de l'embryon. • Les produits tératogènes (du grec tératos : monstre) agissent par voie transplacentaire sur l'embryon surtout dans la p ériode de l'organogénèse, en induisant des malformations non h éréditaires. thylmercure,, chlorure de vinyle, et certains m édicaments • Dimé thylmercure (thalidomide)
Produits toxiques vis à vis de la reproduction • Deux types d'effets sont à envisager : – Embryotoxicité ou foetotoxicité par passage du toxique à travers la barrière placentaire : souvent le m ême produit, en fonction de la période de gestation peut agir soit comme tératogène soit comme fœtotoxique fœtotoxique.. – Un autre type de toxicit é touche l'adulte et peut diminuer sa capacité de reproduction ou même le rendre st érile. Il a été démontré que 1,2-bibromo chloro-3 propane (produit nématocide) induisait des azospermies ou des oligospermies chez les travailleurs chargés de sa fabrication et de son application. application.
Groupe hospitalier Necker-Enfants Malades
Pr. F. JAUBERT : PU-PH Anatomie et cytologie pathologiques Dr. D. RABIER : MCU-PH Biochimie B Dr. O. BOURDON : Assistant Pharmacie-Toxicologie
Ouvrage de réf érence : A. PICOT, P. GRENOUILLET - La Sécurité en laboratoire de chimie et biologie Technique et Documentation, Lavoisier, Paris (1992)
M:
R-X
M-R
Molécule nucléophile
Réactif alkylant
Molécule alkylée
+
X:Groupement éliminé
Réaction générale de substitution nucléophile
E
:M
Entité électrophile
Réactif alkylant
E
M
Molécule alkylée
Réaction entre une molécule nucléophile et une entité électrophile
Transcription Duplication
ADN
Traduction ARN Protéines
Transcription de l’information génétique
Risques liés aux caractéristiques physiques des produits • Caractéristiques physiques de quelques solvants Produi ts
P t Eb ( °C )
PVS (20° C ) ( mB ar)
P t éc l ai r ( °C )
LIE-LES ( % dans l 'air)
a c et o ne n-butanol methanol ether diethyl ique n-hexane n-heptane c yc l ohexane benz ene t o l ue ne
56 117 65 34 68 98 81 80 110
233 6, 7 128 586 160 48 104 80 29
-18 29 12 -45 -21 -4 -18 -11 4
2,2-13 1,4-12 6,7-36 1,9-37 1,2-7,4 1,05-6,7 1,3-7,8 1,3-7,8 1,25-7,1
