RESUMEN: NEOPLASIAS Nomenclatura:
Neoplasia = nuevo crecimiento
Oncología: estudio de tumores o neoplasias
Se dice que los tumores son clonales porque se or iginan de una única célula que ha sufrido un cambio genético.
Tumor benigno= se mantiene localizado, no se diseminan, susceptible a extirpación quirúrgica local. En algunos casos puede producir masas no localizadas, y, en ocasiones, son responsables de una enfermedad grave.
Tumores malignos (cánceres)= puede invadir y destruir las estructuras adyacentes y hacer metástasis.
Todos los tumores tienen dos componentes básicos: el estroma que está formado por el tejido conectivo, vasos sanguíneos y macrófagos y linfocitos, y las células neoplásicas que forman el parénquima. En algunos tumores el estroma es escaso y por ende es una neoplasia blanda y carnosa. En otros casos, las células parenquimatosas estimulan la formación de abundante estroma colágeno = desmoplasia.
La nomenclatura de los tumores y su comportamiento biológico se basan principalmente en el componente parenquimatoso.
Tumores benignos: añadiendo sufijo -oma a la célula de origen, los tumores de células
mesenquimatosas siguen esta regla (fibroma, condroma). La nomenclatura de los tumores epiteliales benignos es más compleja, las que derivan de glándulas glándulas son adenomas, las que tienen proyecciones digitiformes o verrugosas desde las superficies epiteliales son papilomas, las que forman grandes masas quísticas (como en el ovario) son cistoadenomas. Cuando hay una proyección macroscópica visible sobre una superficie mucosa y se proyecta se denomina pólipo.
Tumores malignos: los que se originan en el tejido mesenquimatoso generalmente se
llaman sarcomas, porque tienen poco estroma de tejido conectivo y son carnosos (fibrosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma). Las neoplasias malignas de origen celular epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas germinales, se llaman carcinomas. Este carcinoma puede clasificarse en carcinoma de células escamosas o epidermoide.
Infrecuentemente, una diferenciación divergente de un único clon neoplásico hacia dos estirpes da lugar a los llamados tumores mixtos (tumor mixto de origen en la glándula salival). Los tumores polifacéticos mixtos no deben confundirse con un teratoma (se originan en células totipotenciales).
TABLA 7-1 PAG. 263 Características Características de las neoplasias benignas y malignas
En general los tumores benignos y malignos pueden distinguirse basándose en la diferenciación y la anaplasia, la velocidad de crecimiento, la invasión local y las m etástasis.
Diferenciación y Anaplasia
Diferenciación: grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las
células
parenquimatosas
normales
correspondientes,
tanto
morfológica
como
funcionalmente.
Anaplasia: ausencia de diferenciación
Tumor benigno: están bien diferenciados, mitosis escasas, configuración normal.
Tumor maligno: amplias variaciones en la diferenciación celular parenquimatosa (puede ser bien diferenciado como mal diferenciado). La anaplasia se considera un marcador de malignidad.
En los tumores bien diferenciados las células hijas conservan la capacidad de diferenciación mientras que en los tumores poco diferenciados esa capacidad se pierde.
La anaplasia se asocia a otros muchos cambios morfológicos:
Pleomorfismo: variación en el tamaño y la forma
Morfología nuclear anormal: los núcleos contienen abundante cromatina y se tiñen oscuros (hipercromáticos). Son desproporcionadamente grandes para la célula y la relación núcleo citoplasma puede aproximarse 1:1. La forma nuclear es variable y a menudo irregular, la cromatina está agrupada de manera grosera y distribuida a lo largo de la membrana nuclear. Generalmente se reconocen nucléolos grandes.
Mitosis: los tumores indiferenciados poseen un gran número de mitosis (la presencia de mitosis no indica necesariamente que un tumor sea maligno o que se trate de una ne oplasia). Más importante como característica de malignidad son las figuras mitóticas atípicas, anormales, que en ocasiones producen husos tripolares, cuadripolares o multipolares.
Pérdida de polaridad: la orientación está totalmente alterada.
Otros cambios: formación de células gigantes tumorales (no confundir con células gigantes de cuerpo extraño o de células de Langhans)
Metaplasia: sustitución de un tipo de célula por otro tipo.
Displasia: crecimiento desordenado. La displasia a menudo aparece en el epitelio metaplásico. Se encuentra generalmente en los epitelios y se caracterizan por pérdida de uniformidad de las células individuales, así como una pérdida de su orientación arquitectural.
Carcinoma in situ: cuando no se ha roto la membrana basal.
Tumor invasivo: una vez que las células tumorales han roto la membrana basal.
Velocidades de Crecimiento
La célula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones de la población para 9
producir 10 células, que es la masa más pequeña clínicamente detectable. En cambio,
sólo se requieren 10 ciclos de duplicación adicionales para producir un tumor que 12
contenga 10 células, que generalmente es el tamaño máximo compatible con la vida (suposición, porque se considera que no hay pérdidas celulares).
Hacia el momento en que un tumor sólido se detecta clínicamente, ya se ha completado una porción principal del lapso de vida ( impedimento fundamental en el tratamiento del cáncer)
La velocidad de crecimiento de un tumor se determina por tres factores principales: el tiempo de duplicación de las células tumorales, la fracción de células tumorales que están en el fondo común replicativo y la velocidad a la que se eliminan o mueren las células.
La duración total del ciclo celular para muchos tumores es igual o mayor que en las células normales correspondientes. Se concluye con seguridad que el crecimiento de los tumores no se asocia frecuentemente frecuentemente con un acortamiento acortamiento de la duración del ciclo celular.
Fracción de crecimiento: proporción de células en la población tumoral que están en el fondo común proliferativo. Durante la fase precoz la inmensa mayoría de las células transformadas está en el fondo común proliferativo. Como los tumores continúan creciendo las células abandonan el fondo común proliferativo en número cada vez mayor como resultado de su emisión, la falta de nutrientes, la necrosis, la apoptosis, la diferenciación y la reversión de la fase no proliferativa del ciclo celular (G 0). Fracción de crecimiento es un 20% o menos.
El crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad a la que crecen vienen determinado por un exceso de producción celular sobre la pérdida celular.
A partir de los estudios de la cinética celular tumoral pueden aprenderse varias lecciones conceptuales y prácticas importantes:
Los tumores de rápido crecimiento pueden tener un alto recambio celular (velocidades de proliferación y apoptosis son altas)
La fracción de crecimiento de las células tumorales tienen un profundo efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia del cáncer. Los fármacos actúan sobre el fondo común no proliferativo ¿? PREGUNTAR. PREGUNTAR.
El periodo latente antes del cual un tumor se hace clínicamente detectable es impredecible, pero típicamente mucho más largo que 90 días, incluso muchos años para la mayoría de tumores sólidos, enfatizando que los cánceres humanos se diagnostican sólo después de que están bastante avanzados en su ciclo vital.
La velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciación y, por ello, los tumores más malignos crecen más rápidamente que las lesiones benignas. La velocidad de crecimientos de las neoplasias malignas como benignas pueden no ser constantes en el tiempo.
Células madre cancerosas y estirpes celulares del cáncer
Las células madres tisulares son raras y existen en un nicho creado por las células de soporte, las células producen factores paracrinos que mantienen a las células madres. Las células madres tisulares de dividen asimétricamente para producir dos tipos de células
hijas: aquellas que tienen un potencial proliferativo limitado, las cuales sufren diferenciación terminal y mueren, y aquellas que conservan el potencial de célula madre.
Se supone que como las células madre normales, las células madre cancerosas tienen una elevada resistencia intrínseca a los tratamientos convencionales debido a su baja velocidad de división celular y a la expresión de factores, como el de resistencia a fármacos múltiples-1 (MDR1),
que
contrarresta
los
efectos
de
los
fármacos
quimioterápicos.
Las células madres cancerosas podrían originarse en las células madre tisulares normales o a partir de células más diferenciadas que, como parte del proceso de transformación, adquieren la propiedad de auto rrenovación.
Los estudios que han habido se han basado en la identificación de las células iniciadoras de tumores (T-IC) , que se definen como células que permiten que un tumor humano
crezca y se mantenga a sí mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un ratón inmunodeprimido.
Los genes y las vías que mantienen las células madres cancerosas son los mismos que los que regulan la homeostasis de la célula madre tisular normal.
Invasión Local
Tumores benignos: crecen como masas expansivas cohesivas que permanecen localizadas en su lugar de origen y no tiene la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a localizaciones distantes. Generalmente desarrollan un margen de tejido conjuntivo comprimido, en ocasiones denominado cápsula fibrosa, que los separa del tejido anfitrión. Esta cápsula deriva en gran medida de la matriz extracelular del tejido nativo debido a atrofia de las células parenquimatosas normales bajo la presión de un tumor en expansión.
En la mayoría de los tumores benigno existe un plano de separación bien definido, pero en algunos casos está ausente (hemangioma: neoplasia compuesta por vasos sanguíneos enmarañados).
El crecimiento de los cánceres se acompaña de infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido circundante.
Los tumores malignos de lenta expansión pueden desarrollar una cápsula fibrosa que los limita aparentemente y que puede empujar las estructuras normales adyacentes a lo largo de un frente amplio.
Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable que diferencias los tumores malignos de benignos.
Metástasis
Metástasis: implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario.
La invasividad de los cánceres los permite penetrar en los vasos sanguíneos y linfáticos y las cavidades corporales, proporcionando la opor tunidad para la diseminación.
Excepciones a metástasis de tumores malignos: gliomas gliomas (neoplasias malignas de células gliales del sistema nervioso central) y los carcinomas de células basales de la piel. piel . Ambos son formas localmente invasivas de cáncer, pero rar amente metastatizan.
Vías de diseminación
Puede producirse a través de una de tres vías:
Siembra directa de las cavidades o superficies corporales: puede ocurrir siempre
que una neoplasia maligna penetre en un campo abierto natural (más frecuente cavidad peritoneal). Particularmente característica de los carcinomas que se originan en los ovarios. En ocasiones, los carcinomas apendiculares secretores de moco llenan la cavidad peritoneal de una masa neoplásica gelatinosa que se conoce como seudomixoma seudomixoma peritoneal.
Extensión linfática: es la vía más frecuente para la diseminación inicial de los
carcinomas y los sarcomas también pueden usar esa ruta. Los tumores no carcinomas contienen linfáticos funcionales, pero los vasos linfáticos localizados en los márgenes del tumor son aparentemente suficientes para la diseminación linfática de las células tumorales. El patrón de afectación del ganglio linfático sigue las rutas naturales del drenaje linfático. Ganglio linfático centinela: primer ganglio de un colector linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario.
Extensión hematógena: es típica de los sarcomas pero también se observan en los
carcinomas. Las arterias por sus paredes más gruesas son menos penetrables que las venas. Con la invasión venosa, las células que porta la sangre siguen el flujo venoso que drena la localización de la neoplasia y las células tumorales a menudo terminan reposando en el primer lecho capilar que encuentran (el hígado y los pulmones, son los más frecuentemente afectados). Epidemiología
La probabilidad de que un individuo desarrolle un cáncer se expresa por las tasas nacionales de incidencia y mortalidad.
Factores geográficos y ambientales
Se piensa que los factores ambientales son los que contribuyen más significativamente en los cánceres esporádicos más frecuentes.
Edad
La mayoría de los carcinomas aparecen en los últimos años de vida. La incidencia creciente con la edad puede explicarse por la acumulación de mutaciones somáticas asociadas a la aparición de neoplasias malignas. La disminución en la competencia inmunitaria también puede ser un factor.
La leucemia aguda y las neoplasias primitivas del sistema nervioso central son responsables de aproximadamente un 60% de las muertes por cáncer en la infancia. Las neoplasias frecuentes de la lactancia y la infancia incluyen los llamados tumores de células azules redondas y pequeñas, como el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el
retinoblastoma, las leucemias agudas y los rabdomiosarcomas. Predisposición genética al cáncer
Para gran número de tipos de cánceres, incluyendo las formas más frecuentes, existen no sólo influencias ambientales, sino también predisposiciones hereditarias.
Los genes que están asociados de forma causal con cánceres que tienen un fuerte componente hereditario generalmente también están implicados en las formas esporádicas mucho más frecuentes del mismo tumor.
La predisposición genética del cáncer puede dividirse en tr es grupos: TABLA 7-4 PAG 275
Síndromes cancerosos hereditarios autosómicos dominantes: incluyen varios
cánceres bien definidos en los que la herencia de un único gen mutante autosómico dominante incremente en gran medida el riesgo de desarrollar un tumor. Generalmente es una mutación puntual que se produce en un único alelo de un gen supresor tumoral (el ejemplo más común: retinoblastoma). Existen varios rasgos que caracterizan los síndromes cancerosos hereditarios: los tumores tienden a originarse en localizaciones y tejidos específicos, aunque pueden afectar más de una localización y se asocian con un fenotipo marcador específico.
Síndromes de reparación defectiva del ADN: tienen un patrón de herencia
generalmente autosómico recesivo, pero está incluido el CCNPH, una enfermedad autosómica dominante causada por inactivación de un gen de reparación de los errores de emparejamiento del ADN. EL CCNPH es el síndrome de predisposición al cáncer más frecuente, incrementando la susceptibilidad al cáncer de colon,
intestino delgado, endometrio y ovario.
Cánceres familiares: los rasgos característicos incluyen edad precoz de inicio,
tumores que se originan en dos o más familiares cercanos del caso índice y, en ocasiones, tumores múltiples o bilaterales. Se han identificado dos genes de susceptibilidad al cáncer de mama, denominados BRCA1 y BRCA2, igual que en los melanomas familiares, en los que se ha identificado una mutación del gen supresor tumoral p 16 (este porcentaje de mutaciones es pequeño por lo que sugiere que en la predisposición familiar están implicados otros factores).
Interacciones entre factores genéticos y no genéticos: es difícil separar la base hereditaria y adquirida de un tumor, porque estos factores a menudo interaccionan en forma cercana. Las variaciones hereditarias de enzimas que metabolizan los procarcinógenos hasta sus formas cancerígenas activas pueden influir en la susceptibilidad del cáncer.
Enfermedades predisponentes no hereditarias
Inflamación crónica y cáncer: en el seno de una inflamación crónica no resuelta la
respuesta inmunitaria puede hacerse maladaptativa promoviendo la oncogenia. TABLA 75 PAG 277
Enfermedades precancerosas: ciertos trastornos no neoplásicos, como la gastritis atrófica
crónica de la anemia perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crónica y la leucoplasia de la cavidad oral, vulva y pene, tienen una asociación tan bien definida con el cáncer que se han denominado enfermedades precancerosas. Base molecular del cáncer
En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal.
Un tumor se forma por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (los tumores son monoclonales). El método más frecuentemente utilizado para determinar la clonalidad tumoral implica el análisis de los patrones de metilación adyacentes al locus muy polimórfico del gen del receptor de andrógenos humano, AR.
Las principales dianas del daño genético son cuatro clases de genes reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento, los genes que regulan la muerte celular (los genes supresores tumorales y los inhibidores del crecimiento) y los genes implicados en la reparación del ADN.
La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples. La mayoría de los tumores malignos son de origen monoclonal, pero en el momento que se hacen clínicamente evidentes sus células constituyentes son extremadamente heterogéneas.
Alteraciones esenciales para la transformación maligna
Genes relacionados con el cáncer en el contexto de siete cambios fundamentales de la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo maligno. Los siete cambios claves son los siguientes: 1) Autosuficiencia en las señales de crecimiento: los tumores tienen la capacidad de proliferar sin estímulos externos generalmente como consecuencia de la activación de oncogenes. 2) Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento 3) Evasión de la apoptosis: pueden ser resistentes a la muerte programada como consecuencia de la inactivación de p53 o de la activación de genes antiapoptóticos. 4)
Potencial replicativo ilimitado
5) Angiogenia mantenida 6) Capacidad de invadir y metastatizar 7) Defectos de la reparación del ADN Autosuficiencia en las señales de crecimiento: oncogenes
Oncogenes: genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Se crean mediante mutaciones de protooncogenes y se caracterizan por promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento. Sus oncoproteínas están desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su producción en las células transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras señales externas.
En condiciones fisiológicas, la proliferación celular puede determinarse fácilmente en los siguientes pasos:
La unión de un factor de crecimiento c recimiento específico.
Activación transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento que, a su vez, activa varias proteínas transductoras de la señal en la capa interna de la membrana plasmática.
Transmisión de la señal traducida a través del citosol hasta el núcleo mediante mensajeros secundarios o por una cascada de moléculas de transducción de la señal.
Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.
Entrada y progresión de la célula al ciclo celular, dando lugar finalmente a la división celular.
Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas:
Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes celulares activos de forma constitutiva, que están implicados en el desarrollo tumoral, porque las oncoproteínas que codifican dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.
Factores de crecimiento: la mayor parte de los factores de crecimiento
solubles formados por un tipo celular actúan sobre una célula vecina para estimular la proliferación (acción paracrina). Muchas células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino.
Receptores de factor de crecimiento: una clase importante de receptores
de factor de crecimiento son las proteínas transmembrana con un dominio externo de unión al ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. Las versiones oncógenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutiva sin unión al factor de crecimiento (liberan señales mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factor de crecimiento). Los receptores de factor de crecimiento pueden activarse constitutivamente en los tumores mediante múltiples mecanismos diferentes, incluyendo mutaciones, r edistribuciones génicas y sobreexpresión.
Más del 90% de los tumores de estroma
gastrointestinal tienen una mutación activadora constitutiva en el receptor c-KIT o PDGF.
Proteínas
transductoras
de
la
señal:
hay
varios
ejemplos
de
oncoproteínas que imitan la función de las proteínas transductoras de señal citoplasmáticas normales. El ejemplo mejor estudiado de una oncoproteína transductora de señal es la familia RAS de proteínas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP) (proteínas G). Las GAP actúan como freno que evitan la actividad actividad RAS incontrolada.
Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor:
Igual que sucede con la tirosina cinasas ligadas a receptor, en algunos casos las mutaciones se deben a translocaciones o reordenamientos cromosómicos que dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cinasas activas de forma constitutiva. En otros casos, las tirosina cinasas no asociadas a receptor se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la función de dominios reguladores negativos que normalmente mantienen la actividad enzimática bajo control.
Factores de transcripción: la autonomía del crecimiento puede producirse
como consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripción.
El oncogén MYC: está implicado en la carcinogenia mediante genes
activadores que están implicados en la proliferación. Su sobreexpresión puede dirigir la activación de más orígenes de los necesarios para la división celular normal, o puentear puntos de control implicados en la replicación, conduciendo a daño genómico y acumulación de mutaciones.
Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina: las mutaciones que alteran la
regulación de la actividad de las Ciclinas y las CDK favorecen la proliferación celular.
Existen dos puntos de control principales del ciclo celular, uno en la transición G1/S (p53, que induce el inhibidor del ciclo celular p21) y el otro en G 2/M (mecanismos dependientes de p53 como independientes). La fase S es la fase de no retorno del ciclo celular.
Insensibilidad a la inhibición del crecimiento y evasión de la senescencia: genes supresores tumorales
Los productos de los genes supresores tumorales aplican freno a la proliferación celular
RB primer gen supresor tumoral descubierto. Knudson propuso su ahora canónica hipótesis de la oncogenia en dos golpes.
Se requiere dos mutaciones que afectan a ambos alelos de RB en el locus cromosómico 13q14
El retinoblastoma familiar se hereda como rasgo autosómico dominante
El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigota para el alelo mutante o, dicho de otra forma, cuando la célula pierde la
heterocigosidad heterocigosidad para el gen RB normal (un trastorno conocido como LOH,
por la pérdida de heterocigosidad).
Si RB está ausente o su capacidad para regular los factores de transcripción E2F está descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo celular y la célula se desplaza a través del ciclo.
p53 (guardián del genoma):
poco más del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen.
En la mayoría de los casos, las mutaciones inactivadoras afectan ambos alelos p53 y son adquiridas en células somáticas.
Con menos frecuencia, algunos individuos heredan un alelo p53 mutante.
Aproximadamente el 80% de las mutaciones puntuales de p53 presentes en canceres humanos se localiza en el dominio de unión al ADN de la proteína.
Algunas proteínas transformadoras de virus pueden unirse a p53 y degradarlo.
En algunos casos la vía de p53 está bloqueada por una mutación de otro gen que regula su función (sobreexpresión de MDM2 y MSMX).
Con la pérdida de función del p53, el daño del ADN queda sin reparar, las mutaciones de acumulan en las células en división y la célula camina a lo largo de un callejón sin salida que conduce a la transformación maligna.
Vía de la APC/β-catenina:
Deben perderse ambas copias del gen APC para que se produzca el tumor
La inactivación del gen APC altera el complejo de destrucción, la βcatenina sobrevive y se transloca al núcleo, donde puede activar la transcripción cooperando con TCF.
Otros genes que funcionan como supresores tumorales:
INK4a/ARF
La vía TGF-β
PTEN
NF1
VHL
WT1
Patched (PTCH)
Evasión de la apoptosis
Las caspasas pueden ser inhibidas por unas proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP)
La función mejor establecida es la de BCL2 en la protección de las células tumorales de la apoptosis.
Genes protectores contra la apoptosis BCL2/BCL-XL
La maquinaria apoptótica en el cáncer puede frustrarse por mutaciones que afectan directamente a las proteínas componentes, así como por la pérdida de detectores de la integridad genómica, como p53.
Potencial replicativo limitado: telomerasa
En las células en las que los los puntos de control están inutilizados inutilizados por mutaciones mutaciones de genes de p53 o RB1, se activa la vía de unión unión de extremos no homólogos como un esfuerzo desesperado para que la célula sobreviva y se da una catástrofe mitótica caracterizada por una muerte celular masiva.
Se sigue que para que los tumores crezcan indefinitivamente, la pérdida de limitaciones del crecimiento no es suficiente. Las células tumorales también deben desarrollar formas de evitar tanto la senescencia celular como la catástrofe mitótica.
Pocos tumores utilizan otros mecanismos, denominados alargamiento alternativo de los telómeros, que probablemente dependen de recombinación del ADN.
Angiogenia
Los tumores sólidos no pueden crecer más de 1 a 2 mm de diámetro a menos que estén vascularizados.
Las células cancerosas pueden estimular la neo angiogenia (brotan nuevos vasos de capilares ya existentes) o vasculogenia (reclutan células de la mé dula ósea).
La neovascularización tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusión cubre las necesidades de nutrientes y oxígeno, y las células endoteliales neoformadas estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes mediante la secreción de factores de crecimiento similares a la insulina, PDGF y factor estimulante de colonias c olonias de granulocitosis-macrófago.
La Angiogenia es un correlato biológico para la malignidad.
Se produce cuando hay un desequilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos.
Potentes inhibidores de la angiogenia: angiostatina, endostatina, trombospondina1 y vasculostatina
La falta de oxígeno estimula la H1F1 α, que activa una diversidad de citosinas proangiogénicas (VEGF y bFGF y vía Notch).
Invasión y metástasis:
Para que las células tumorales se liberen de una masa primaria, entren en los vasos sanguíneos o los linfáticos y produzcan un crecimiento secundario en una localización distante, deben administrar una serie de pasos. (FIG 7-36 PAG 298)
La cascada metastásica se dividirá en dos fases: invasión de la matriz extracelular y diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización.
Invasión de la matriz extracelular:
Las células tumorales deben interaccionar con la MEC en varias fases de la cascada metastásica.
Primero se debe romper la membrana basal subyacente, después atravesar el tejido conjuntivo intersticial y finalmente acceso a la circulación penetrando a la membrana basal.
La invasión de la MEC inicia la cascada metastásica, tiene pasos: Cambios en las interacciones célula-célula
del tumor Degradación de la MEC Fijación a nuevos componentes de la MEC Migración de las células tumorales
Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales
Las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos mecanismos, incluyendo tensión mecánica de corte, apoptosis estimulada por la pérdida de adhesión (anoikis) y defensas inmunitarias innatas y adaptativas.
La formación de agregados plaquetarios-tumorales puede intensificar
la
supervivencia
y
la
capacidad
de
implantación de las células tumorales.
Las células tumorales también pueden unirse a factores de coagulación y activarlos, formando émbolos.
El lugar en que las células tumorales circulantes salen de los capilares para formar depósitos secundarios está relacionado, en parte, con la localización anatómica del tumor primario y la mayoría de las metástasis aparecen en el primer lecho capilar disponible para el tumor.
Genética molecular del desarrollo de las metástasis
El modelo de evolución clonal sugiere que, a medida que las mutaciones se acumulan en las células cancerosas genéticamente inestables y el tumor se hace heterogéneo, un subgrupo de subclones celulares tumorales desarrolla la combinación correcta de productos génicos para completar todos los pasos implicados en las metástasis.
Otra hipótesis alternativa sostiene que la metástasis es el resultado de múltiples anomalías que ocurren en muchas, quizá en la mayoría, células de un tumor primario y quizás precozmente en el desarrollo del tumor. Estas anomalías dan como resultado la predisposición general para las metástasis, a menudo llamadas la “firma de la metástasis”.
Una tercera hipótesis sostiene que la variación genética de base y la variación resultante en la expresión génica, contribuyen a la generación de metástasis en la población humana.
La cuarta hipótesis es un corolario de la hipótesis de la célula madre tumoral, que sugiere que si los tumores derivan de células madres tumorales raras, las metástasis requieren la diseminación de las propias células madres tumorales.
Entre los candidatos a oncogenes de metástasis están SNAIL y TWIST, que codifican factores de transcripción cuya función principal es promover un proceso llamado transición epitelial a mesenquimatoso.
Inestabilidad genómica: facilitador de la malignidad
Los individuos nacidos con defectos hereditarios de las prote ínas de reparación del ADN tiene un riesgo muy aumentado de desarrollar cáncer.
A los diferentes tipos de cánceres contribuyen los defectos en tres tipos de sistemas de reparación del ADN: reparación de errores de emparejamiento, reparación de la escisión de nucleótidos y reparación de la recombinación.
Ejemplos:
Síndrome de cáncer de colon no polipósico hereditario (CCNPH)
Xerodermia pigmentosa
Trastornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación homóloga.´
Microambiente estromal y carcinogenia
Los tumores comprenden una serie de mezcla compleja de células de numerosas estirpes, incluyendo las propias células tumorales, células inmunitarias innatas y adaptativas, fibroblastos, células endoteliales y otras.
Los fibroblastos secretan la matriz que da lugar que da lugar a la respuesta desmoplásica de los tumores.
Alteraciones metabólicas: el efecto warburg (glucólisis aerobia)
Es tan frecuente en tumores que algunos la llamarían el octavo marcador del cáncer.
La relación causal
entre la glucólisis aerobia y la progresión tumoral no es
totalmente clara, ni la agresión inicial que conduce a estos cambios metabólicos.
Una hipótesis sugiere que el metabolismo alterado confiere una ventaja para el crecimiento en el microambiente tumoral hipóxico.
Los cambios metabólicos que sufren las células tumorales incrementan su capacidad para sintetizar los bloques de construcción que necesitan para la división celular.
Las células tumorales a menudo parecen ser capaces de crecer bajo condiciones ambientales marginales sin desencadenar autofagia, lo que sugiere que las vías que inducen a autofagia están trastornadas.
En algunos casos la autofagia puede ser una forma de mantener a célula latente, es por eso que se puede comportar como una amiga o como una enemiga dependiendo de cómo estén “conectadas” las vías d e señal.
Desregulación del cáncer genes asociados
El daño genético puede ser sutil o puede afectar segmentos de cromosomas lo suficientemente grandes para ser detectado e n un cariotipo rutinario. Cambios cromosómicos:
se han sugerido que la aneuploidía y la inestabilidad inestabilidad cromosómica pueden ser ser los fenómenos iniciadores del crecimiento tumoral.
Translocaciones y deleciones
Amplificación genética Cambios epigenéticos
Cambios reversibles, hereditarios en la expresión génica, que se producen sin mutación.
ARNmi y cáncer
Los ARNmi controlan el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia celular.
Los ARNmi pueden participar en la transformación neoplásica incrementando la expresión de oncogenes o bien reduciendo la expresión de genes supresores tumorales.
Base molecular de la carcinogenia e n múltiples pasos
FIG 7-40 PAG 308
Agentes carcinógenos y sus interacciones celulares
Pasos implicados en la carcinogenia car cinogenia química
Iniciación: resulta de la exposición de las células a una dosis suficiente de un agente cancerígeno. La iniciación sola no es suficiente para la formación del tumor. Es rápida e irreversible y tiene memoria.
Los promotores pueden inducir tumores en células iniciadas, pero no son oncogenes por sí mismos. Esto indica que, en contraste con los efectos de los iniciadores los cambios celular resultantes de la aplicación de los promotores no afectan directamente al ADN, son reversibles.
Las sustancias químicas que pueden causar iniciación de la carcinogenia pueden clasificarse en dos grupos: de acción directa y de acción indirecta.
Agentes de acción directa: no requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos.
(fármacos quimioterápicos: sustancias alquilantes)
Agentes de acción indirecta: Requieren conversión metabólica a un carcinógeno final antes de
hacerse activos. La
potencia
cancerígena
de
una
sustancia
química
está
determinada no sólo por la reactividad inherente de su derivado electrofílico, sino también por el equilibrio entre la activación metabólica y las reacciones de inactivación. La mayor parte de los carcinógenos conocidos son metabolizados
por las monooxigenasas dependientes de citocromo P-450.
Dianas moleculares de los carcinógenos químicos
El ADN es la diana principal para los carcinógenos químicos
Iniciación y promoción de la carcinogenia química
Para que se produzca la iniciación, las células alteradas por el carcinógeno deben sufrir al menos un ciclo de proliferación para que el cambio en el ADN se haga fijo.
Los agentes que no causan mutación, pero que, en cambio, estimulan la división de las células mutadas se conocen como promotores.
Carcinogenia por radiación
Rayos ultravioleta:
UVB responsable de la inducción de cánceres cutáneos, la carcinogenicidad se atribuye a su formación de dímeros de pirimidina en el ADN. (Xerodermia pigmentosa)
Radiación ionizante:
Los cánceres más comunes leucemia mieloide aguda y crónica.
Carcinogenia microbiana
Virus ARN oncogenes:
Virus de leucemia de células T humano tipo 1 (HTLV-1)
Virus ADN oncogenes:
Virus del papiloma humano: su efecto potencial oncógeno puede relacionarse con dos productos de dos genes víricos E6 y E7.
Virus de Epstein-Barr
Virus de la hepatitis B y C
Helicobacter pylori
Defensa del anfitrión contra los tumores: inmunidad tumoral
Antígenos tumorales:
la clasificación moderna de los antígenos tumorales se basa en su estructura molecular y su origen.
Principales clases de antígenos tumorales:
Productos de genes mutados
Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares
Antígenos tumorales producidos por virus o ncógenos
Antígenos oncofetales
Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados
Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular
Mecanismos efectores tumorales:
Linfocitos T citotóxicos: papel protector contra neoplasias asociadas a virus
Células NK: primera línea de defensa contra células tumorales (no necesitan sensibilización previa)
Macrófagos: citotoxicidad contra células tumorales in vitro
Anticuerpos: no existe evidencia de los efectos protectores
Vigilancia y evasión inmunitaria:
El argumento más potente para la existencia de vigilancia inmunitaria es el aumento de frecuencia de cánceres cáncer es en anfitriones inmunodeprimidos.
Las células tumorales deben desarrollar mecanismos para escapar o evadir el sistema inmunitario en anfitriones inmunocompetentes.
Pueden ser operativos varios de estos mecanismos:
Sobrecrecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas
Pérdida o reducción de la expresión de moléculas CPH
Falta de coestimulación
Inmunosupresión
Enmascaramiento del antígeno
Apoptosis de las células T citotóxicas
Aspectos clínicos de la neoplasia
Tanto los tumores malignos como benignos pueden causar problemas debido a:
La localización y la compresión de las estructuras adyacentes
Actividad
funcional
(síntesis
de
hormonas
o
desarrollo
de
síndromes
paraneoplásicos)
Hemorragias e infecciones cuando el tumor ulcera las superficies adyacentes
Síntomas que derivan de rotura o infarto
Caquexia o consunción
Efectos locales y hormonales
Los tumores no endocrinos pueden elaborar hormonas o productos similares a hormonas y dar lugar a síndromes paraneoplásicos
Caquexia cancerosa
La caquexia no está causada por las demandas nutricionales del t umor
En personas con cáncer, el metabolismo basal está aumentado
La caquexia probablemente deriva de la acción de factores solubles, como las citosinas
Se sospecha el TNF producida por los macrófagos en respuesta a las células tumorales o por las propias células tumorales median la caquexia. Estos factores reducen la síntesis de proteínas.
Síndromes paraneoplásicos
Complejos sintomáticos en los individuos portadores de cáncer que no pueden explicarse fácilmente por la extensión local o diseminación a distancia del tumor o bien por la elaboración de hormonas autóctonas del tejido en el que se origina el tumor.
Pueden presentar la manifestación más precoz de una neoplasia oculta
En pacientes afectados, pueden suponer un problema clínico significativo e incluso resultar mortales.
Pueden imitar una enfermedad metastásica y, por ello, confundir el tratamiento.
Hipercalcemia síndrome
paraneoplásico
más
común,
hay
una
proteína
relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP)
Endocrinopatías
Síndromes paraneoplásicos paraneoplásicos neuromiopáticos neuromiopáticos
Acantosis nigricans
Manifestaciones vasculares y hematológicas
Gradación y estadificación de los tumores
La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y, en algunos cánceres, en el número de mitosis o las características arquitecturales.
La estadificación de los cánceres se basa en el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas.
Unión Americana de Estadificación del Cáncer: sistema TNM: T (tumor primario), N (node) afectación de los ganglios linfáticos regionales y M (metástasis). T0 = lesión in situ, T1-T4: tamaño progresivo, N0: ausencia de afectación ganglionar, N1 a N3 afectación de un número y una variedad creciente de ganglios. M0: ausencia de metástasis a distancia, M1 o M2 presencia de metástasis.
Diagnóstico de laboratorio del cáncer
Métodos histológicos y citológicos
Punción-aspiración con aguja fina
Triple toma cervical
Inmunohistoquímica
Clasificación de los tumores malignos indiferenciados
Determinación del lugar de origen de los tumores metastásicos:
Citometría de flujo
Diagnóstico molecular
Diagnóstico de neoplasias malignas
PCR
Inmunoglobulinas
FISH
Cariotipado espectral
Pronóstico de neoplasias malignas
Detección de enfermedad residual mínima
Diagnóstico de la predisposición hereditaria del cáncer
Perfiles moleculares de los tumores
Tecnología de micromatriz de ADN
Proteómica
Marcadores tumorales
PSA uno de los marcadores más utilizados y más e xitosos en la práctica clínica. TABLA 7-12 PAG 327
