EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL ANATOMÍA Dos glándulas suprarrenales que yacen sobre cada riñón en el espacio retroperitoneal, tienen una forma piramidal aplanada. Medidas: 3-5 cm de alto, 2-3 de ancho, 1 cm de espesor. Peso: 3.5-5 g Desde su desarrollo embrionario, se dividen en dos zonas estructural y funcionalmente: Corteza suprarrenal: constituye 80 a 90% de la glándula o Produce hormonas esteroideas esenciales para la vida Glucocorticoides Mineralocorticoides Andrógenos Médula suprarrenal: pequeña y al centro de la glándula o Sintetiza tres catecolaminas: norepinefrina, epinefrina, dopamina Se encuentra cubierta por una cápsula de tejido conectivo, altamente vascularizadas:
Irrigación Ramas del tronco celiaco de la aorta abdominal o Arterias frénicas inferiores derecha e izquierda Arterias suprarrenales superiores Arterias suprarrenales medias Rama colateral de las arterias renales Arteria suprarrenal inferior Relación en regulación con el eje-hipotálamo-CRH-hipófisis-ACTH DIVISIÓN DE LA CORTEZA 1. Zona glomerulosa o Células en estructuras esféricas y columnas arqueadas o Mineralocorticoides Aldosterona Afectan la homeostasis de minerales 2. Zona fasciculata o Células acomodadas en columnas largas o Es la zona más ancha de la corteza o Glucocorticoides Cortisol (hidrocortisona), costicoesterona, cortisona Afectan la homeostasis de la glucosa 3. Zona reticularis o Células dispuestas en cuerdas que dan ramas o Andrógenos en pequeñas cantidades
Dehidroepiandrosterona (DHEA) Efectos masculinizantes Se transforman en estrógenos
>>>>>> SÍNTESIS DE LAS HORMONAS ADRENOCORTICOTROPAS <<<<<< [A partir de colesterol]
ENZIMAS ESTEROIDOGÉNICAS Enzima
Estímulo
Cromosoma
Gen
P450
P450scc
ACTH
15q23-24
CYP11A
*
P450c11
ACTH
8q21-22
CYP11B1
*
P450aldo (Aldosterona sintasa)
Sistema R-A-A
8q24.3
CYP11B2
*
P450c17
ACTH
10q24-25
CYP17
*
P450c21
ACTH
6p21.3
CYP21A2
*
1p13
Hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1
3B-hidroxiesteroide deshidrogenasa(HS D)/isomerasa
StAR
3B-
ACTH
ACTH
8p11.2
StAR
/
/
Función División de la cadena lateral del colesterol Media la 11B-hidroxilación en la zona reticular y fasciculada 11-desoxicortisol a cortisol y 11desoxicortisona a cortisona Media la 11B-hidroxilación, 18hidroxilación y 18-oxidación para convertir: 11DOC a corticoesterona, 18hidroxialdosterona y aldosterona Media la actividad de la 17ahiroxilasa y de la 17,20-liasa Media la 21-hidroxilación de la progesterona y de la 17hidroxiprogesterona Media la conversión de la 17ahidroxipregnenolona a 17ahidroxiprogesterona Activador del receptor de benzodiacepina tipo periférico que estimula el ingreso de colesterol a la membrana interna de la mitocondria
ZONAS Y ESTEROIDOGÉNESIS
Glomerulosa: carece de CYP17 y de la 3B-hidroxiesteroide deshidrogenasa (no interviene en la conversión de progesterona). Posee la CYP11B2 única para la obtención de aldosterona. Fasciculada y reticular: no expresan CYP11B2, por lo que no pueden convertir 11-DOC en aldosterona o Producen cortisol, andrógenos y pequeñas cantidades de estrógenos
Zona
Glomerulo
Fasciculad y reticula
Fasciculad y reticula
De esta manera, las diferencias enzimáticas dividen la corteza suprarrenal en dos subunidades separadas con regulación y productos de secreción distintos. FUENTES DE COLESTEROL PARA LA SÍNTESIS Todas las hormonas esteroideas dependen de colesterol para su síntesis. << Captación >> Las lipoproteínas LDL explican alrededor de 80% del colesterol suministrado para la función de la glándula. + un fondo de colesterol libre como reserva dentro de la glándula en forma de colesteril ésteres << Síntesis dentro de la glándula>> Una vez que el colesterol está disponible dentro de las células suprarrenales: los estímulos esteroidogénicos de la ACTH están mediados por la proteína reguladora aguda esteroidogénica StAR: fosfoproteína mitocondrial que aumenta el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa hacia la externa. PRIMER PASO EN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL Conversión de colesterol en pregnenolona. Ocurre en las mitocondrias. 1. CYP11A: media dos hidroxilaciones del colesterol que requieren oxígeno molecular y un par de electrones (donados por NADPH) + acción de la P450 reductasa llegan a la P450scc división de la cadena lateral de colesterol pregnenolona SÍNTESIS DE CORTISOL En el retículo endoplásmico liso. 2. 17a-hidroxilación de la pregnenolona por la CYP17 para convertirla en 17ahidroxipregnenolona 3. 3B-hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte el doble enlace 5,6 de la 17a-hidroxipregnenolona en doble enlace 4,5 de 17a-hidroxiprogesterona Retorno a la mitocondria 4. CYP21A2 21-hidroxilación de 17a-hidroxiprogesterona para formar 11desoxicortisol 5. CYP11B1 11B-hidroxila el 11-DOC para formar Cortisol. En condiciones basales: 8 a 25 mg/día (media de 9.2 mg/día)
Las zonas fasciculada y reticulada carecen de CYP11B2 = no producen aldosterona SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS CYP17 (P450c17) realiza la 17a-hidroxilación de pregnenolona y progesterona. La 17a-hidroxipregnenolona pierde dos carbonos en C17 por 17,20 desmolasa (CYP17) DHEA con un grupo ceto en C17 - Fosfocinasa suprarrenal sulfata DHEA - La 17a-hidroxiprogesterona + CYP17 DHEA + CYP17 Androstenediona (que puede convertirse en testosterona) DHEA y DHEA sulfatadas se producen en cantidad pero la Androstenediona tiene mayor valor cualitativo en cuanto a efecto androgénicos. -
SÍNTESIS DE ALDOSTERONA
Se relacionan con los glucocorticoides y andrógenos hasta la formación de 11Desoxicorticosterona, a partir de la cual la P450aldo única de la zona glomerulosa continúa la transformación hasta obtener aldosterona: -
Corticoesterona 18-Hidorxicorticosterona Aldosterona.
>>>> REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE HORMONAS DE LA CORTEZA <<<< SECRECIÓN DE CRH – Hipotalámico ACTH – hipofisaria ACTH es la hormona trófica de las zonas fasciculada y reticular, y el principal regulador de la síntesis de cortisol y andrógeno suprarrenal CRH regula la secreción de ACTH (control neuroendocrino) >> la [plasmática] de ACTH y cortisol corren parejas. Mecanismos de control: 1. Ritmos circadianos. Los episodios de secreción importantes inician durante la sexta a octava horas sueños (antes de despertar) se secreta la mitad del cortisol/día. La [plasmática] de cortisol declina durante el día. En respuesta a ingesta y al ejercicio = se eleva la secreción. Factores que alteran el ritmo circadiano: a. Cambios en patrón de sueño b. Luz-oscuridad c. Horas de alimentación d. Estrés físico y psicológico e. Sx de Cushing f. IRC
g. Alcoholismo 2. Capacidad de respuesta al estrés. Elevación de secreción en cuestión de minutos por respuesta al estrés (cirugía, enfermedad, hipoglucemia). Si el estrés es prolongado supresión circadiana 3. Inhibición por retroacción. Retroalimentación negativa a nivel hipotálamohipofisario por la tasa de secreción de glucocorticoides. Por la dosis administrada (de sintéticos): a. Rápida: depende de la tasa de aumento pero no de la dosis (receptor membranal) b. Lenta: depende de la dosis y del tiempo (administración continua = supresión gradual de ACTH en respuesta a estimulación) Efectos de ACTH sobre los andrógenos DHEA y Androstenediona muestran periodicidad circadiana en conjunto con la ACTH y el cortisol. **La administración de glucocorticoide bloquea la síntesis de andrógenos. SECRECIÓN DE ALDOSTERONA 1. CONTROL DEL EJE R-A-A Restricción de sodio <-> Disminución del volumen de LEC menor perfusión renal detección por células YG renina cataliza la conversión de angiotensinógeno a angiotensina I ECA en el pulmón transforma angiotensina I en angiotensina II actúa sobre el receptor de angiotensina de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal secreción de Aldosterona 2. Estimulación secundaria de renina: catecolaminas, hipopotasemia, decremento de absorción de NaCl en células de la mácula densa 3. Estimulación directa de aldosterona: ACTH e hiperpotasemia Mecanismos de regulación: -
-
Retroalimentación negativa por ACTH Escape mineralocorticoide: en caso de secreción o administración excesiva de Mineralocorticoides; mecanismos: hemodinámicos renales, liberación aumentada de PNA (péptido natriurético auricular). Secreción incontrolada: hipertensión por expansión del volumen y aumento de la resistencia vascular periférica total
>>>>>>>>>> CIRCULACIÓN DE ESTEROIDES <<<<<<<<<<
Se distribuyen unidos a proteínas plasmáticas vida media determinada por: magnitud de unión y desactivación metabólica. Se secretan en estado libre y al entran en la circulación se unen a proteínas. Mientras están unidos son biológicamente inactivos (no estructuralmente). PROTEÍNAS DE UNIÓN PLASMÁTICAS A CORTISOL 10% del circulante es libre – vida media de 60 a 90 minutos 75% unido a globulina fijadora de corticoesteroides o Se une con afinidad alta o Fija el cortisol a concentraciones de 25 ug/dL si se eleva, la fracción libre será mayor del 10% porque la CBG no está uniendo el cortisol extra Durante el embarazo la progesterona ocupa 25% de los sitios de unión en CBG = > fracción libre de cortisol Sólo la prednisolona se une de manera significativa a la CBG, el resto de los glucocorticoides sintéticos circulan de manera libre 15% unido a albúmina o Tiene una capacidad cuantitativamente mayor de unión pero, afinidad más baja que la CBG. > cortisol unido a albúmina, cuando la [plasmática] se eleva Los glucocorticoides sintéticos se fijan en grandes cantidades (75%) a la albúmina UNIÓN DE ANDRÓGENO DHEA, DHEA sulfatada y Androstenediona se fijan débilmente a albúmina y así circulan La testosterona se fija fuertemente a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) ALDOSTERONA 30 a 50% circula libre, vida media plasmática de 15 a 20 minutos
EFECTOS METABÓLICOS DE LAS HORMONAS ADRENOCORTICOTROPAS (De la corteza suprarrenal)
MINERALOCORTICOIDES La aldosterona es el mineralocorticoide más abundante de la producción en la zona glomerulosa. Funciones: o Regula el equilibrio de iones Na+ y K+ o Ayuda a regular la presión arterial y el volumen sanguíneo o También promueve la excreción de H+ a través de los riñones hacia la orina, por lo tanto regula el pH eliminando hidrogeniones que pueden disminuir el pH normal o Participación en el Eje-Renina-Angiotensina-Aldosterona: o Estímulo inicial: deshidratación, hiponatremia, hemorragia causan hipovolemia y TA baja o Estos cambios son percibidos en las células yuxtaglomerulares de los riñones secretan la enzima renina hacia el torrente sanguíneo o En el hígado la renina, cataboliza la transformación de angiotensinógeno angiotensina 1, que circula hacia la sangre o En los capilares (>pulmonares), la enzima convertidora de angiotensina ECA, convierte la angiotensina 1 angiotensina 2 que estimula la corteza suprarrenal para secretar aldosterona. o La aldosterona recircula a los riñones Incrementa la reabsorción de Na+ y agua Incrementa la excreción de K+ y H+ hacia la orina o Resultado: ahorro de agua = el volumen sanguíneo aumenta, la TA se normaliza o La angiotensina 2 también estimula al músculo liso de las arteriolas vasoconstricción que eleva la TA o La hipercalemia también estimula la secreción de aldosterona - --------------------EQUILIBRIO DE SODIO/POTASIO La aldosterona regula el volumen de LEC y la homeostasis del potasio al unirse a receptores de mineralocorticoide de las células epiteliales principales de los conductos colectores de la corteza renal ** El receptor de mineralocorticoide (MR) pierde su afinidad a glucocorticoides en el epitelio renal aumentando su expresión de 11B-
hidroxiesteroide deshidrogenasa que actúa como desintegradora de glucocorticoide, evitando su unión en los riñones. Mecanismo de acción en célula epitelial principal del conducto colector de la corteza renal: 1. Unión al MR activado se transloca hacia el núcleo y se une el elemento de respuesta glucocorticoide GRE = función como factor de transcripción 2. Aumento de la expresión de cinasa inducible por suero fosforila y desactiva el gen que codifica Nedd4-2 que se encarga de degradar el canal de sodio epitelial (ENaC) = se bloquea la desintegración del ENaC mayor resorción de Na en el túbulo colector cortical a. < Na = > electronegatividad luminal aumento de secreción tubular de K 3. También activa la Na/K ATPasa en la membrana basolateral promoviendo captación de potasio y la exportación de sodio OTROS EFECTOS Expresión de genes que codifican para colágeno Activación de genes que controlan factores de crecimiento tisulares (TGFBeta, inhibidor del activador de plasminógeno-1) Expresión de genes que median la inflamación Un desequilibrio entre volumen, Na/K y la concentración de aldosterona, favorecen a microangiopatías, necrosis aguda y fibrosis en corazón, vasos y riñones.
GLUCOCORTICOIDES Regulan el metabolismo y la resistencia al estrés El cortisol es el glucocorticoide que se produce en mayor proporción (95%) en la zona fasciculata de la corteza Regulación de la secreción de cortisol (retroalimentación negativa clásica) o Baja de niveles de glucocorticoides (cortisol principalmente) estimulan células neurosecretoras del hipotálamo hormona liberadora de corticotropina CRH En respuesta a una variedad de respuestas físicas y emocionales el hipotálamo también incrementa la secreción de CRH = prepara al organismo para estrés físico y mental o CRH + cortisol bajo promueven la liberación de ACTH desde la adenohipófisis hacia la circulación
ACTH llega a la corteza suprarrenal activa la secreción de glucocorticoides Efectos de los glucocorticoides o Proteólisis: incrementan la ruptura de proteínas en músculo elevando los Aá en sangre que pueden ser utilizados por las células para la síntesis de nuevas proteínas o para la producción de ATP o Gluconeogénesis: anabolismo hepático de Aá o lactato hacia nueva glucosa que podrán utilizar células del SNC o de otros tejidos para producir ATP o Lipólisis: separación de triglicéridos que liberan ácidos grasos libres (FFA) desde el tejido adiposo hacia la sangre o Resistencia al estrés: incrementan niveles de glucosa que ayudan a mantener un rango de estrés (ejercicio, ayuno, miedo, temperaturas extremas, altitud elevada, hemorragia, infección, cirugía, trauma y enfermedad cualquiera. Incrementan la sensitividad de los vasos a otras hormonas que son vasoconstrictoras y se eleva la TA o Efectos antiinflamatorios: inhiben leucocitos, retardan la regeneración tisular o Depresión de las respuestas inmunes: inmunocompromiso por fármacos o hiperproducción endógena o
ANDRÓGENOS Secreción estimulada por ACTH En hombres y mujeres, la corteza suprarrenal sintetiza pequeñas cantidades de dehidroepiandrosterona DHEA. Después de la pubertad, la mayor parte de la testosterona se produce en los testículos; por lo que esta función suprarrenal es casi insignificante. o Promueve caracteres secundarios (vello) En las mujeres, los andrógenos suprarrenales cumplen funciones importantes: o Libido o Se transforman en estrógenos (esteroides feminizantes) o Promueve caracteres secundarios (vello) o Después de la menopausia (producción ovárica detenida), todos los estrógenos provienen de la glándula adrenal
>>>>>>> METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES SUPRARRENALES <<<<<<< CORTISOL Conversión en el hígado •
•
Desactivación irreversible por A4-reductasas dihidrocortisol • Dihidrocortisol 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa tetrahidrocortisol 11B-HEDH: transforma cortisol a su forma inactiva: cortisona tetrahidrocortisona • Ácidos cortoicos: cortoles y cortolonas
Conjugación hepática 95% Con glucuronato Eventos que lo alteran
Mecanismo
Enfermedad crónica
Alteración con disminución de excreción de metabolitos
hepática
Hipotiroidismo
Disminuye el metabolismo y la excreción
Anorexia
Depuración reducida
Embarazo
Cifras altas de CBG = reducción de niveles libres (activos
Aumentado por fármacos
Barbitúricos, fenitoína, rifampina
ALDOSTERONA Al alcanzar la circulación hepática: se inactiva rápidamente en el hígado hacia tetrahidroaldosterona. ANDRÓGENOS •
Degradación y desactivación – DHEA DHEA sulfatada: puede excretarse – Androstenediona: reducción hacia androsterona – Testosterona dihidrotestosterona androstenediol
•
– Se conjugan con glucurónidos o sulfatos y se excretan en la orina Conversión periférica hacia andrógenos potentes – Androstenediona testosterona
