FARMA PRIMER BLOQUE FARMACOCINETICA Y DINAMIA NEUROTRANSMISION ADRENERGICO COLINERGICO LACTANCIA MATERNA FARMACOVIGILANCIA GUIA DE LA BUENA PRESCRIPCION
FALTA FARMACOVIGILANCIA, GUIA DE LA BUENA PRESCRIPCION Y LACTANCIA MATERNA
1. FARMACOCINÉTICA: Dinámica de la absorción, distribución, metabolismo Y excreción de los fármacos Factores fisicoquímicos en la transferencia de los fármacos a través de las membranas: La absorción distribución, metabolismo y excreción de un fármaco se da a través de las membranas celulares, y los mecanismos por medio de los cuales los fármacos las atraviesan son: Su tamaño, su forma forma molecular, grado de ionizacion, solubilidad en lípidos de sus variantes ionizadas y no ionizadas y su enlace con las proteínas sericas y tisulares. Comúnmente los fármacos deben atravesar varias membranas para llegar a su sitio de acción. De una solo capa de células (epitelio intestinal) varias capas celulares y proteínas extracelulares (piel).
Membranas celulares y trasporte a través de ellas Membranas plasmáticas: doble capa lipidica, con cadenas de carbohidratos orientadas al interior (hidrófoba) y cabezas hidrófilas al exterior. Las propiedades de las membranas (fluidez, flexibilidad, resistencia eléctrica, e impermeabilidad) están dadas por lípidos individuales que se mueven lateralmente y se asocian al colesterol. Las proteínas de la membrana membrana sirven como como receptores, canales iónicos o transportadores. Las membranas son relativamente permeables al agua y el flujo a granel de agua puede llevar moléculas de fármacos, a diferencia de los fármacos que se encuentran unidos a proteínas que se hace más difícil su paso por la membrana. El trasporte paracelular cruzando los espacios intercelulares es suficiente para que el desplazamiento a través de los capilares quede limitado a la
circulación sanguínea a excepción del SNC que posee uniones intercelulares apretadas y en este el transporte paraceluar es limitado. El flujo a granel de agua solo puede llevar sustancias hidrosolubles pequeñas menores de 100 a 200 daltones. Y los fármacos lipofilos deben atravesar la membrana celular misma
Transporte pasivo Transporte mediado por transportadores La molécula del fármaco penetra por difusión Se caracteriza por la necesidad de energía, desplazamiento contra un a lo largo de un gradiente de concentración gradiente, capacidad de saturación, selectividad e inhibición competitiva por por su solubilidad en la capa de lípidos compuestos transportado conjuntamente Es directamente proporcional a la magnitud a (NA+ K+ATPasa) la magnitud del gradiente de concentración, El término difusión facilitada describe un método de transporte a través de un coefiente de reparto entre lípidos, superficie del portador en el que no existe aporte de energía y, por lo tanto el desplazamiento fármaco y superficie de la membrana en de la sustancia implicada se realiza a lo largo de un gradiente electroquímico contacto con el fármaco. (penetración de glucosa a través de la membrana de un músculo gobernada En condición estable la concentración del pro la proteína transportadora de glucosa sensible a la insulina fármaco es la en ambos lados de la membrana Mecanismo selectivo para determinada configuración estructurada de un Para los compuestos iónicos las fármaco, transporte de los compuestos endogenos cuya velocidad de concentraciones dependen del gradiente transporte por difusión pasiva es muy lenta electroquímico para el ion y de las diferencias Funciona como sistema de barrera para proteger a la célula de ciertas del ph en la membrana. sustancias potencialmente tóxicas
Electrolitos débiles e influencia del pH Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en su forma ionizada o no ionizada, las no ionizadas (liposolubles) y se difunden en la membrana, y las moléculas ionizadas no pueden penetran la membrana lipidica (escasa liposolibilidad). La distribución transmembrana de un electrolito débil suele depender de su pk a y del gradiente de ph entre uno y otro lado de la membrana. Tomando de base la ecuación de Henderson-hesselbalch, en el estado estable de un fármaco acido se acumulara en el lado mas alcalino de la membrana y un fármaco alcalino se aculara en el lado mas acido, suceso llamado (retención de iones).
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS La absorción alude al peso de un fármaco desde el siti o de administración hasta el compartimiento central y la medida en que est o ocurre
Biodisponibilidad: Grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción, o a un líquido biológico desde es el cual tiene acceso ha dicho sitio
Efecto del primer paso: Una fracción de la dosis administrada y absorbida será inactivada o desviada antes de que llegue a la circulación general y se distribuya a su sitios de acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con con el fármaco, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (esta disminución de la disponibilidad esta en función del sitio anatómico donde ocurre la absorción y factores fisiológicos y patológicos) COMPARACIÓN ENTRE LA ADMINISTRACIÓN ENTERAL Y PARENTERAL La vía oral constituye el medio más común para administrar medicamentos, es la más inocua, cómoda y barata; y sus desventajas incapacidad de absorción de algunos fármacos por sus características físicas, irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas o ph gástrico acido, y regularidades en la absorción en presencia de alimentos u otros medicamentos. La vía parenteral ofrece una serié de ventajas como administrar el fármaco de forma activa la disponibilidad es por lo general más rápido, extensa y predecible.
Ingestión de fármacos: Ingestión de fármacos: La absorción en las vías gastrointestinales es regid a por: el área de superficie para absorción, la corriente sanguínea y estado físico del medicamento, hidrosolubilidad y concentración del fármaco (fármaco sólido, poco hidrosoluble) Factores qu e aceleren el vaciamiento del estomago apresurarán la absorción de los medicamentos y viceversa. Los medicamentos que son destruidos por las secreciones gástricas o provocan irritación gástrica se administran con una capa enterica que impide su disolución en el contenido ácido gástrico Preparados de liberación controlada: estos medicamentos pueden absorberse de modo lento y uniforme por más de 8 horas, entre sus ventajas están: menor frecuencia de administración, efecto terapéutico constante, menor frecuencia o intensidad de efectos indeseables. Son ideales para los medicamentos para una semivida corta menor de 4 horas Administración Sublingual La absorción a partir de la mucosa oral es importante ya que el drenaje venoso de la boca se dirige hacia la vena cava superior. Lo que protege al fármaco de un metabolismo hepático rápido
Administración transdermica La dermis es permeable a numerosos solutos y por lo tanto, los fármacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulación, a través de la piel desnuda, quemada o lacerada. La piel hidratada es más permeable que la piel seca.
Administración rectal Suele ser útil cuando la ingestión del medicamento resulta imposible a causa del vómito o inconciencia del enfermo.
Inyección parenteral: Los fármacos que se administran por cualquier vía excepto la intraarteríal están sujetos a posibles eliminaciones de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al cuerpo. Intravenosa Subcutánea Intramuscular Intraarterial Intrarraquidea Evita los factores relevantes que Se inyecta solo cuando no Se absorben con En ocasiones se La barreara intervienen en la absorción, irrita los tejidos rapidez los inyecta un hematoencefáli porque en la sangre venosa la El período de absorción se fármacos en medicamento en ca es la que biodisponibilidad es completa y puede modificar solución acuosa, una artería para separa la rápida intencional- mente pero la velocidad alimentar su efecto sangre y el LCR La llegada de los productos a los La absorción de los depende de la en una artería o en impiden o tejidos se hace más controlada y fármacos que se depositan circulación del un tejido en retrasan la exacta, solo en esta vía pueden bajo la piel en una sitio de la particular penetración de Útil administrarse soluciones irritantes microesfera es lento y inyección para estudios fármacos al porque el fármaco se inyecta prolongada (varias diagnósticos SNC despacio y se diluye en la sangre semanas o meses)
Absorción en Pulmones Se utiliza para evitar irritación fármacos gaseosos y volátiles pueden inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y de las ví as respiratorias. Por este medio el producto llega pronto a la circulación dado que el área de superficie de los pulmones es grande.
Aplicación Local (Tópica) Se aplican en las mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vágina, colon, uretra y vejiga para lograr efectos locales
Ojos Los fármacos oftálmicos son de uso local
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS Después de su absorción o administración en el torrente circulatorio, un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular. Elementos que rigen la rapidez de llegada y la cantidad de fármacos que se distribuyen son: el gasto cardiaco, la corriente sanguínea regional y el volumen histico. La distribución en tejidos depende de la participación del fármaco entre la sangre y el tejido particular. La liposubilidad es el factor determinante de dicha captación y el ph entre el líquido intracelular y extracelular (medicamentos que son bases ácidos o bases débiles). El factor determinante de mayor cuantiílla en la participación sangre tejido es la unión del medicamento a las proteínas plasmáticas y macro moléculas tisulares
Proteínas plasmáticas: La albúmina es un transportador fundamental para los fármacos ácidos y la glucoproteina ácida Alfa 1 se une a ciertos fármacos básicos. Unión casi siempre reversible. Ciertos fármacos sen enlazan con proteínas que funcionan como transportadores de hormonas (estrógeno o testosterona con la globulina fijadora de hormonas sexuales). Del total del fármaco la fracción plasmática que habrá de unirse dependerá de la concentración de aquel, su afinidad por los sitios de unión, y el número de estos La unión a proteínas plasmáticas es un fenómeno saturable y no lineal (la unión entre fármacos y proteínas plasmáticas del tipo del albúmina no es selectiva, y el número de sitios de unión es grande. Es importante señalar que la unión de un fármaco con la proteína plasmática reduce la concentración en los tejidos y en el sitio de acción, puesto que únicamente el fármaco libre se encuentra en equilibrio a través de las membranas.
Muchos medicamentos se acumulan en los tejidos en concentraciones mayores en líquidos extracelular y sangre, dicha acumulación talvez sea consecuencias del trasporte activo o comúnmente comúnmente de la unión. Una fracción importante del fármaco dentro del organismo puede fijarse y quedar ligada de esta forma, y constituir un reservorio que prolongue la acción del medicamento en el mismo tejido. o Grasa como deposito: Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución en la grasa neutra o Hueso: Las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por absorción en la superficie cristalina de dicho tejido. El hueso puede convertirse en un depósito de liberación lenta y de agentes tóxicos. La destrucción total de la médula ósea reduce la irrigación y prolonga el efecto de deposito Redistribución
Por lo regular la terminación del efecto de un fármaco ocurre por biotransformación y excreción
Sistema Nervioso Central y LCR La distribución de fármacos del SNC a partir de la sangre es un fenómeno peculiar ya que el endotelio encefálico muestra uniones oclusivas continuas y por ello la penetración de fármacos depende de transporte transcelurar y no paracelular. En el plexo coroideo también existe una barrera de sangre y el SR y son las células epiteliales las que están juntas por medio de uniones oclusivas y no las células del endliotelio (como consecuencia la liposubilidad de la forma no ionizada y libre del fármaco constituye un factor determinante de su captación por el encéfalo, es decir, cuanto más lipofido sea más fácil cruzara la barrera.
Transferencia placentaria de fármacos Algunos de los factores que afectan la transferencia de fármacos a través de la placenta son: solubilidad, su grado de fijación plasmática y el grado de ionización. El plasma fetal es más ácido que el materno de manera que los fármacos alcalinos sufren atropamiento atropamiento iónico crónico
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS Los fármacos se eliminan del organismo sin cambio, mediante el proceso de excreción o se transforman en metabolitos. Los riñones son los órganos más importantes para excretar fármacos y sus metabolitos, las sustancias eliminadas en las eses son medicamentos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis, que no se reaborden
Excreción por riñones: Incluye tres procesos, filtración glomerular, glomerular, secreción tubular activa y resorción tubular pasiva. La cantidad de fármaco que penetra en los tubulos por filtración depende de la filtración glomerular y de la magnitud de la unión del medicamento a proteínas plasmáticas, se filtra solo solo el producto libre. En el tubulo renal proximal la secreción tubular activa puede aportar fármaco al liquido tubular. La glucoproteina P y proteína de tipo 2(localizada en e borde en cepillo apical) son los que hacen predomínate la secreción de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados. Los transportadores de membrana situados en la porción distal del tubulo renal se encargan de la resorción activa del medicamento, desde el interior del tubulo para devolverlo a la circulación general. En los tubulos proximales y dístales las formas no ionizadas de ácidos y bases experimentan resorsion pasiva neta. Las células de los tubulos son menos permeables a las formas ionizadas de electrolitos débiles, por lo cual la resorción pasiva es dependiente del ph. Cuando la orina se acidifica la fracción del fármaco ionizado disminuye y su excreción se reduce. o
o
Excreción biliar y fecal: la membrana canalicular del hepatocito posee transportadores análogos a los del riñón y estos secretan fármacos de manera activa hacia la bilis. Los fármacos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo en la digestión. Mas adelante los fármacos fármacos pueden reabsorberse en el intestino pero la microflora intestinal deberá realizar hidrólisis ezimaticas en algunos casos (como los metabolitos conjugados) conjugados) Excreción por otras vías: (sudor, saliva y lagrimas) insignificante cuantitativamente hablando, depende de la de los medicamentos no ionizados liposolubles, liposolubles, a través de las células epiteliales de las glándulas y depende del ph
METABOLISMO DE FÁRMACO Las características lipofilas que facilitan el paso de los medicamentos por las membranas biológicas y el acceso ulterior al sitio e acción, obstaculizan su eliminación del organismo. La excreción interviene muy poco en la eliminación global de caso todos los agentes terapéuticos ya que se reabsorben y son devueltos a la circulación durante su paso por los tubulos renales Los sistemas enzimáticos que participan en la biotransformación de los fármacos se ubican sobretodo en el hígado. Después de administrar un fármaco por la vía oral gran parte de la dosis sufre desactivación metabólica en el epitelio intestinal o en hígado antes de llegar a la circulación general.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA (FC) La finalidad de la FC es proporcionar una relación cuantitativa entre dosis y efecto, efecto, como un marco de referencia para interpretar la concentración de los fármacos en los líquidos biológicos. La importancia de la FC en la atención de los pacientes radica en mejorar mejorar la eficacia terapéutica y evitar los efectos indeseables. El principio fundamental de FC es que se encuentra con una relación entre los efectos farmacológicos de un medicamento y su concentración posible. La concentración del fármaco en su sitio de acción depende de la concentración de la circulación general y el efecto farmacológico resultante puede ser el clínico esperado o un efecto toxico en algunos casos.
prolongado lo primero que debe considerarse el su eliminación. Con un Eliminación: Al administrar un medicamento durante un tiempo prolongado biodisponiblildad completa la velocidad de eliminación es igual a la velocidad de administración. Los Sistemas para eliminara fármacos como enzimas metabolizantes y transportadoras no suelen saturase y por lo tanto la vel. Absoluta de eliminación del fármaco es básicamente una función lineal de su concentración plasmática. La mayoría de los fármacos se elimina siguiendo una cinética del primer orden, donde una fracción constante del organismo se elimina del cuerpo por unidad de tiempo. (la eliminación no indica la cantidad de fármaco eliminado, sino el volumen del liquido biológico del cual se debería de eliminar. Otras vías de eliminación son la saliva el sudor, eliminación volátil a partir del pulmón y el metabolismo en otros sitios como l a piel.
Eliminación por el hígado Eliminación renal: con la eliminación renal de un fármaco este aparece en la orina. Distribución: Volumen de distribución: el segundo parámetro para entender los mecanismos de eliminación del fármaco es el volumen (volumen de distribución) relaciona la cantidad de medicamento en el organismo con la concentración que tiene en la sangre o en el plasma (el volumen requerido para contener el fármaco en todo el cuerpo a las misma concentraciones que esta presente en la sangre o el plasma. o El volumen de distribución varía según el grado relativo de enlaces con otros sitios receptores de gran afinidad, proteínas plasmáticas e histicas, el coeficiente de fragmentación del fármaco en la grasa y la acumulación en el tejido por irrigados. Y difiere según la edad del paciente, sexo, composición corporal y alguna enfermedad. Semivida: tiempo que nenecita la concentración plasmática o la cantidad de medicamento en el cuerpo para ser reducidas a la mitad. Al disminuir la capacidad de eliminación es de esperar que aumente la semivida del medicamento en el organismo. o o
La semivida indica el tiempo necesario para alcanzar el estado estable después de inicia o cambiar cambiar un esquema posológico. posológico. Cuatro semividas alcanzan el 94% del estado estable e indica la medida para calcular el intervalo adeudado para administrar cada dosis.
Estado estable: es la concentración estable promedio durante el intervalo entre las dosis. Grado y tasa de disponibilidad: o
Biodisponibilidad: fracción de la dosis que es absorbida y que escapa de la eliminación del primer paso. Velocidad de absorción: esta no influye en la concertación promedio en estado estable en que se halle el plasma. En la fármaco terapia si el fármaco se absorbe con rapidez y tiene volumen central pequeño la concentración del medicamento será grande aun principio luego disminuirá a medida que el medicamento se distribuya hasta alcanzar su volumen final. Cuando el fármaco se absorbe con mayor lentitud se distribuirá durante el lapso de su administración y sus concentraciones máximas serán menores y seguirán mas tarde. Farmacocinética no lineal: La falta de linealidad es decir cambios de parámetros como eliminación, eliminación, volumen de distribución, semivida o concentración, por lo regular depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo por el hígado o el transporte activo del medicamento a los riñones.
Diseño y optimización de los esquemas posologicos Dosis de sostén: los medicamentos casi siempre se administran en series de dosis repetidas. El objetivo es calcular la dosis adecuada de sostén, para conservar la concentración equilibrada y estable. Se ajusta el ritmo de administración de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o perdida. Dosis de saturación: o dosis de carga es una dosis o serie de ellas que pueden administrase al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar pronto la concentración deseada Individualización posologica: no todos los pacientes reaccionan igual a las diferentes dosis de fármacos, es por ello que se hace necesario individualizar la dosis para cada paciente. Medición seriada de las concentraciones terapéuticas o
o
o
Sirve principalmente para afinar el cálculo de la dosificación del paciente.
2. FARMACODINÁMICA Mecanismos de acción farmacológica y relación ente la concentración del fármaco y sus efectos. Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.
Mecanismos de acción de los fármacos: los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia de su interacción con componentes macromoleculares del organismo, estas modifican la función del componente y con ellos inician los cambios bioquímicas y fisiol ógicos que caracterizan al fármaco.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS Numéricamente son las proteínas los receptores de fármacos fármacos más importantes. Un grupo especialmente importante son las proteínas proteínas que normalmente actúan como receptores de ligandos endogenos, en estos actúan muchos fármacos y son selectivos ya que están diseñados para reconocer reconocer moléculas especiales de señalización con gran selectividad. Los fármacos que se ligan a receptores fisiológicos e imitan los efectos reguladores reguladores de los compuestos endogenos se llaman AGONISTAS. Otros medicamentos se ligan a estos receptores y bloquean la unión de agonista endógeno, llamados ANTAGONISTAS. Los elementos parcialmente eficaces, reciben el nombre de AGONISTAS PARCIALES. PARCIALES. Y los que estabilizan al receptor en su conformación conformación inactiva se denominan AGONISTAS INVERSOS. Y estos utilizan todo tipo de unión (iónica, covalente, enlaces de hidrogeno y van der waals) con el enlace covalente la acción del fármaco suele ser prolongada y las no covalentes de gran afinidad suelen ser irreversibles.
Receptores de moléculas reguladoras fisiológicas el termino receptor se ha aplicado de forma practica para denotar cualquier macromolécula celular con la cual se liga un fármaco para iniciar sus efectos. Entre los mas importantes tenemos las proteínas celulares que normalmente son receptores de ligandos endogenos. Se conoce como Receptor-Efector o vía de traducción de señales al conjunto de receptor, su blando o sitio celular y cualquier molécula intermediaria. Una propiedad importante de los receptores fisiológicos que los vuelve vuelve también blanco excelente de los fármacos es que actúan por mecanismos catalíticos y por tanto son amplificadores de señales bioquímicas. La naturaleza catalítica de los receptores resulta evidente cuando el sitio de estos es una enzima.
Enlace fármaco-receptor y agonismo. Los receptores pueden tener dos configuraciones activa e inactiva, cuando están en equilibrio y domina el estado inactivo en ausencia de fármaco la emisión basal de señal será reducida. La magnitud para que le equilibrio se desvié hacia el sitio activo depende de la afinidad relativa del fármaco por alguna de estas dos configuraciones. Un fármaco que tiene mayor afinidad por la configuración activa activara al receptor. Este fármaco es un agonista. agonista. Cuando otro compuesto compuesto se une al mismo sitio pero con una una afinidad ligeramente mayor por la configuración activa que por la inactiva, su efecto será menor incluso cuando se sature; este fármaco es un agonista parcial ya que no puede impulsar un respuesta biológica biológica completa a cualquier concentración. Y un fármaco con afinidad preferencial por el sitio inactivo producirá un efecto opuesto al del agonista.
RECEPTORES FISIOLÓGICOS: Familias estructurales y funcionales
(revisar el libro)
REGULACIÓN DE RECEPTORES Además de iniciar la regulación de las funciones biológicas y bioquímicas los receptores están sujetos a controles homeostáticos y de regulación. Estos controles comprenden regulación de la síntesis y degradación del receptor por múltiples mecanismos, modificación covalente, vinculo con otras proteínas reguladoras, cambio de lugar dentro de la célula y de forma semejante son reguladas las proteínas transductoras y efectoras. La estimulación ininterrumpida de células por agoniotas suele culminar en une estado de desensibilizacion llamado también estado resistente o de regulación sustractiva. De modo que disminuye el efecto que surge con la exposición continua o ulterior del fármaco a la misma concentración.
ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR LA DISFUNCIÓN DE LOS RECETORES o
o
La perdida de un receptor en un sistema de señal muy especializado origina un trastorno fenotipico. Como sucede en la deficiencia genética del receptor andrógeno en el síndrome del testículo feminizante. Las deficiencias en otros sistemas más utilizados tienen más efectos como se observa en la miastenia grave y en algunas variedades de diabetes mellitus resistente a la insulina. Que son producto que la destrucción auto inmunitaria de los receptores colinergicos nicoticos.
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS o o
MUSCARINICOS NICOTIDICOS
ACCIONES DE FÁRMACOS NO MEDIADAS POR RECEPTORES o
o
o
Algunos fármacos no actúan sobre receptores como tales. Algunos fármacos actúan de modo específico con moléculas o iones pequeños que aparecen de modo normal o anormal en el organismo. Ej. La neutralización terapéutica del acido gástrico por medio de un antiácido alcalino. Otros medicamentos actúan según sus efectos de unión concomitantes (afines) porque no necesitan una estructura química demasiado especifica Algunos medicamentos son análogos estructurales, de productos biológicos normales, pueden incorporarse en componentes celulares y con ello modifi car su función. Dicha propiedad se ha denominado mecanismo de incorporación espuria.
EVALUACIÓN DE LAS INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS-RECEPTORES Y SUS EFECTOS Farmacología de los receptores La expresión básica del estudio farmacológico de los receptores seria la curva de dosis-respuesta
Potencia y eficacia relativa La interacción fármaco-receptor se caracteriza en primer lugar por el enlace del fármaco con el receptor, y en segundo lugar por la generación de una respuesta en un sistema biológico. La primera función es gobernada por la función química llamada afinidad, y es regida por la fuerza química que provoca el enlace irreversible del fármaco con el receptor. o
o
Cuantificación del agonismo: los fármacos poseen dos propiedades observables en los sistemas biológicos: potencia y magnitud del efecto. Cuando se genera un reacción biológica la potencia depende de 4 factores: dos se relaciona con el sistema biológico que contiene los receptores y los otros dos se vinculan con la interacción del medicamento con sus receptores. Cuando se mide la potencia biológica de 2 agoniotas de eficacia igual, se anulan. Cuantificaron del antagonista: están vinculados con determinados mecanismos de bloqueo de los receptores. Uno de ellos es el 1. antagonismo competitivo: el fármaco carece de eficacia intrínseca por conserva su afinidad y compite con los agonistas por el sitio de unión en el receptor. 2. antagonista no competitivo: puede ser generado por otro tipo de fármaco al que se conoce como antagonista alosterico, este fármaco ejerce un efecto al fijarse al sitio del receptor distinto del que ocuparía el agonista primario y con ello cambia la afinidad del receptor por el agonista. Ej. La interacción de las benzodiacepinas con el receptor GABAA para aumentar la afinidad del receptor GABA
3. NEUROTRANSMISIÓN Sistema Nervioso Autónomo. Los nervios eferentes de SNA envían impulsos a todos los tejidos excepto al músculo estriado. Las uniones sinápticas más distales del arco reflejo autónomo se producen en ganglios que están fuera del eje cefalorraquídeo.
Los ganglios son pequeñas estructuras que contienen si napsis axodendríticas entre neuronas preganglionares y posganglionares. Los nervios somáticos no poseen ganglios periféricos y sus sinapsis están dentro del eje cefalorraquídeo. Muchos nervios autónomos forman plexos periféricos. Eso no es así en el sistema somático. Los nervios autónomos posganglionares son amielí nicos. Las fibras viscerales aferentes son el primer enlace de los arcos reflejos del sistema autónomo. Todos los reflejos viscerales, excepto los axonianos locales, están mediados por el SNC. La información es transmitida al SNC por dos sistemas: El sistema sensitivo visceral de pares craneales o parasimpático. Transporta impulso por mecanorreceptores y de índole quimiosensitiva, por medio de 4 nervios: V, VII, IX, X. las vísceras pélvicas reciben fibras de nervios S2, 3 y 4. o Las fibras que vienen de los 4 pares craneales terminan en el Núcleo del fascículo solitario STN. o El núcleo parabraquial es la estación de relevo, sitio al que llega todas las terminaciones de STN.
El sistema sensitivo visceral espinal o simpático. Transporta sensaciones de la temperatura y alguna lesión de origen mecánico, químico o térmico. Las fibras sensitivas de órganos y vísceras llegan al SNC por los nervios raquídeos. A nivel del tallo encefálico, las colaterales que vienen del sistema raquídeo convergen con el sistema de pares craneales en el STN, la porción ventrolateral del bulbo y el núcleo parabraquial. Los principales neurotransmisores que comunican los estímulos nociceptivos de la periferia a la medula espinal y estructuras superiores son: sustancia P y el péptido vinculado con la calcitonina, presentes en las fibras sensitivas aferentes, en ganglios de la raíz dorsal y el asta dorsal de la médula, somatostatina, VIP, ATP y la colecistocinina. Las encefalinas presentes en las interneuronas de l a médula espinal dorsal, dentro de una region llamada sustancia gelatinosa, tienen efectos antinociceptivos e inhiben la liberación de sustancia P. Los aminoácidos excitadores, glutamato y aspartato , también tienen importancia en la transmisión de reacciones a la medula. Las reacciones somáticas conllevan siempre reacciones viscerales y viceversa. El hipotálamo y el núcleo del haz solitario se consideran los sitios principales de integración de las funciones del SNA, que incluyen temperatura, equilibrio hídrico, metabolismo de carbs, grasas, presión arterial, emociones, sueño, respiraci ón y reproducción. Las señales se reciben a través de las vías espinobulbares ascendentes, el sistema límbico el cuerpo neoestriado, la corteza. Los núcleos hipotalámicos son simpáticos y sus funciones parasimpáticas están en el tuber cinereum. La estimulación del núcleo del haz solitario y del hipotálamo activa a las vías bulboespinales y liberación hormonal. Los modelos de respuesta alt amente integrados se organizan en el hipotálamo, componentes autónomos, endocrinos, conductuales Las respuestas típicas limitadas se organizan en otros niveles como: prosencéfalo posterior, tallo encefálico y médula espinal. vías: DIVISIÓN DEL SISTEMA AUTÓNOMO PERIFÉRICO. En el lado eferente el SNA se divide en dos vías:
1. la vía de salida simpática o toracolumbar 2. la vía de salida parasimpática o craneosacra. La acetilcolina ACh es el neurotransmisor de todas las fibras preganglionares de tipo autónomo, todas las parasimpáticos posganglionares y de algunas simpáticas posgranglionares. Las fibras adrenérgicas comprenden la mayor parte de las simpáticas posganglionares. En esta porción el neurotransmisor es la noradrenalina (norepinefrina, levarterenol). Los términos colinérgico y adrenérgico se describen para acetilcolina o noradrenalina respectivamente. La sustancia P y el glutamato son los que median muchos impulsos aferentes y ambos parecen en elevadas concentraciones en la porción dorsal de la medula espinal.
SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO S. N. PARASIMPÁTICO Las células dan origen a fibras preganglionares se encuentran en las columnas Se constituye por fibras preganglionares intermediolaterales de la medula espinal, en 1T-3L de 3 áreas del SNC: mesencéfalo, Los axones corren por las raíces nerviosas anteriores y hacen sinapsis con neuronas de los bulbo raquídeo y parte sacra de ganglios simpáticos fuera del eje. Los ganglios simpáticos tienen 3 sitios: médula espinal. Las fibras mesencefáfilas o tectales Ganglios paravervebrales: son 22 y constituyen las cadenas laterales de la columna vertebral. Se conectan entre sí por troncos nerviosos y con nervios raquídeos por medio de surgen del núcleo Edinger-Westphal ramos comunicantes. Los ramos blancos se restringen a la vía toracolumbar, transportan a las del III par. fibras preganglionares por las raíces raquídeas anteriores. Los ramos grises van hacia las Las fibras bulbares componen el VII, glándulas sudoríparas y músculos pilomotores. IX y X. las fibras preganglionares son muy largas y las posganglionares Ganglios prevertebrales se encuentran en abdomen y pelvis, ganglios celíacos (solares), mesentéricos superiores, aortorrenales y mesentéricos inferiores. son muy cortas. Las fibras provenientes del X posee sus Ganglios terminales son escasos, cerca de los órganos que inervan (vejiga y recto). Existen ganglios intermedios en región toracolumbar. cuerpos celulares en el ganglio Muchas de las fibras preganglionares del quinto al último segmento torácico pasan a través nudoso. de los ganglios paravertebrales para formar los nervios esplácnicos. Las fibras sacras eferentes están Las fibras posganglionares inervan vísceras del tórax, abdomen, cabeza y cuello. formadas por axones que se originan Los ganglios forman plexos terminales, cardíacos, esofágico y pulmonar.La distribución en las células de los segmentos S2, 3 y 4, simpática hacia cabeza y cuello esta por la cadena simpática cervical y 3 ganglios. y viajan como fibras preganglionares La médula suprarrenal difiere de los ganglios simpáticos en que la principal catecolamina que se para formar los nervios pélvicos (nervios libera es la adrenalina, y la noradrenalina se libera desde las fibras simpáticas pos. erectores). SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO Consiste en dos plexos: el mientérico de Auerbach que se encarga de la contracción y relajación, y el plexo submucoso de Meissner que se encarga de la secreción y absorción. Los impulsos parasimpáticos son excitatorios. Los nervios simpáticos inducn la relajación al inhi bir la liberación de ACh. Las terminaciones nerviosas de las neuronas aferentes primarias pueden ser activadas por sustancias endógenos como la serotonina. La acetilcolina es el transmisor excitatorio primario que actúa en receptores aceti lcolínicos nicotínicos, y junto con ella se liberan cotransmisores taquicinínicos como la sustancia P y la neurocinina A que contribuyen a la respuesta excitatoria La acetilcolina participa en las vías motoras descendentes. El ATP también es excitatorio cuando actúa con receptores P2X. Las neuronas inhibitorias SNE liberan NO, ATP cuando actúa con receptores P2Y, VIP, péptido hipofisiario que activa la adenil ciclasa PACAP. Las células de Cajal reenvían señales y poseen receptores de NO y taquicininas excitatorias.
El sistema nervioso simpático se distribuye por fibras nerviosas efectoras hacia todo el cuerpo. Sus fibras atraviesan una gr an distancia de la cadena simpática. La relación entre axones preganglionares y células posganglionares es de 1:20. la inervación simpát ica se sobrepone, de modo que son varias fibras pre ganglionares que pueden hacer contacto con una célula preganglionar. La distribución parasimpática tiene sus ganglios muy cerca de los órganos inervados o en el interior de ellos. La razón entre el número de fibras preganglionares y posganglionares es de 1:1.
Los cuerpos celulares de las neuronas motoras somáticas están en el asta ventral de la médula espinal. Cada unión neuromuscular, la terminación axoniana pierde su vaina de mielina y se une a la placa motora que tiene la capacidad de activar genes. Las terminaciones de las fibras autónomas posganglionares del músculo liso y las glándulas forman un plexo rico o retículo Terminal llamado plexo autónomo básico. Esta constituido por las ramificaciones finales de las fibras aferentes posganglionares simpáticas (adrenérgicas), parasimpáticos colinérgicas y viscerales. Se observan varicosidades con vesículas conglomeradas. Se encuentran puentes protoplásmicos que permiten la conducción directa de los impulsos desde una célula hacia otra sin necesidad de transmisión química, también se denominan nexos y actúan como un sincitio. Las fibras preganglionares pierden sus vainas de mielina y se dividen de manera repetida. La mayor parte de la sinapsis es ax odendrítica. Los neurotransmisores simpáticos y parasimpáticos se pueden considerar como antagonistas fisiológicos o funcionales. La mayor parte de las vísceras se encuentra inervada por ambas, sus actividades o estructuras pueden ser definid as, independientes o ser interdependientes. El SNA regula las actividades de las estructuras que no se encuentran bajo el control voluntario y que funcionan por debajo del nivel conciente. Es el regulador primario de la constancia del medio interno del organismo. El sistema simpaticosuprarrenal participa durante la ira y el miedo, preparan al cuerpo para luchar o huir y son result ados de la adrenalina. El sistema parasimpático está organizado para la actividad definida y localizada. Este lentifica la frecuencia cardiaca, disminuye la presión arterial, estimula los movimientos y secreciones GI, ayuda a la absorción de nutrimientos, protege a la retina contra la luz excesiva y vacía la vej iga y el recto. Muchas de estas respuestas son rápidas y reflejas.
NEUROTRANSMISIÓN
Neurotransmisores que imitan la actividad simpática: parasimpaticomimético. La acetilcolina es el transmisor de todas las fi bras parasimpáticos posganglionares se ha demostrado su función en 3 tipos de nervios: fibras posganglionares de sistemas simpático y parasimpático, nervios motores del músculo estriado y neuronas del SNC. A la adrenalina desmetilada (noradrenalina) se conocia como la “simpatina”. La noradrenalina es la sustancia simpaticomimétic simpaticomimética predominante en los nervios simpáticos posganglionares. En el SNC son también neurotransmisores la noradrenalina, su precursor inmediato la dopamina y la adrenalina. El NO es neurotransmisor en las neuronas no adrenérgicas ni colinérgicas en la periferia en SNE y SNC. Este es sint etizado cuando se le necesita. En las terminaciones nerviosas se han encontrado péptidos como encefalina, sustancia P, neuropéptido Y, VIP y somatostatina, lo mismo que purinas como ATP o adenosina y NO. Estas sustancias despolarizan o hiperpolarizan las terminaciones nerviosas o las células postsinápticas. Hay encefalinas en las neuronas simpáticas posganglionares y en las células cromafines de la medula suprarrenal. El VIP se localiza de manera selectiva en neuronas colinérgicas periféricas que inervan glándulas exocrinas, y el neuropéptido Y se encuentra en l as terminaciones nerviosas simpáticas.
ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISIÓN. Conducción significa el paso de un impulso a lo largo de un axón o una fibra muscular. Los anestésicos locales modifican la conducción Transmisión se refiere al paso de un impulso a través de una unión sináptica o neuroefectora. Conducción axoniana. En reposo, el interior del axón es de -70mv. El Na+ y el Cl- se encuentran en concentraciones más altas en el LE, pero la membrana axoniana en reposo es menos permeable a estos iones. Los gradientes iónicos dependen de la ATPasa de sodio y potasio. la despolarización a un nivel umbral provoca un potencial de acción o impulso nervioso el potencial de acción tiene dos fases: la abertura de un canal con incremento de la permeabilidad de Na+ hacia el interior la segunda fase es el resultado de la inactivación del canal de Na+ y abertura de K+. los canales de Ca2+ prolongan la despolarización. La región que ha experimentado despolarización se conserva momentáneamente en estado refractario. En las fibras mielínicas ocurren cambios de la permeabilidad sólo a nivel de los nódulos de Ranvier, lo cual produce una conducción a saltos de progreso rápido o saltatoria. La tetrodotoxina y la saxitoxina bloquean la conducción axoniana porque cierran el canal de NA+. La batracotoxina es un excitador excesivo que produce parálisis por aumento de permeabilidad de Na+ TRANSMISIÓN EN LAS UNIONES
Almacenamiento y liberación del transmisor. Los neurotransmisores no peptídicos se sintetizan en región d terminales axonianas y se almacenan en vesículas sinápt icas. Los neurotransmisores peptídicos se encuentran en grandes vesículas centrales densas, se transportan a lo largo del axón En reposo, ocurre una liberación de “cuantos” aislados del transmisor, este produce reacciones eléctricas al nivel de la membrana postináptica (potenciales miniatura de la placa Terminal). La despolarización de la terminación axoniana desencadena una entrada de Ca2+ en el citoplasma y esto promueve la fusión entre la membrana axoplásmica y las vesículas. Luego se libera hacia el exterior el contenido por medio de exocitosis. Las vesículas muestran exocitosis completa con fusión, endocitosis y formación de un poro transitorio. Las vesículas sinápticas están agrupadas en un lugar debajo de la membrana presináptica llamado zonas activas , están alineadas. El transporte del NT hacia la vesícula está impulsado por un gradiente electroquímico generado por la bomba de pronotes vacuolar. La proteína de vesícula sinaptobrevina VAMP se ensambla con las proteínas de membrana plasmática SNAP-25 y sintaxina-1 para formar un complejo central que inicia el proceso de fusión entre la vesícula y la membrana. El desencadenamiento de exocitosis por el Ca2+ esta mediado por las sinaptotagminas. Las proteínas que ligan GTP de la familia Rab3 regulan el proceso de fusión y activan o inactivan la vesícula a través de hidrólisis de GTP. También intervienen en la fusión y la exocitosis: Sinapsina Sinaptofisina Sinaptogirina RIM Neuroexina
Los receptores somadendríticos son aquellos situados sobre el cuerpo de la neurona y las dendritas o muy cerca de ellas. Modifican funciones de la región soma-dendrítica como síntesis de proteínas y generación de potenciales de acción. Los receptores presinápticos están sobre las terminaciones axónicas o varicosidades. Estas modifican funciones de la región Terminal como la síntesis y liberación de transmisores. Se han identificado dos clases pri ncipales de receptores presinápticos: Los heterorreceptores son estructuras que r eaccionan a los NT, neuromoduladores o neurohormonas liberados de neuronas vecinas. Los autorreceptores son aquellos situados sobre las terminaciones axónicas de una neurona a través de los cuales el propio NT modifica la síntesis y liberación de dicho transmisor. Los receptores nicotínicos presinápticos intensifican la liberación del transmisor en las neuronas motoras. Se ha demostrado que adenosina, dopamina, glutamato, GABA, prostaglandinas y encefalinas influyen sobre la liberación de diversos NT. Los receptores regulan sus funciones por medio de canales de iones. Combinación del transmisor con los receptores postsinápticos y producción del potencioal postsináptico. Hay 3 cambios de la permeabilidad: Incremento de la permeabilidad a los cationes Na+ o Ca2+, que despolarizan localmente formando el potencial postinaptico excitador EPSP Incremento de la permeabilidad a los aniones Cl- , que hiperpolarizan formando el potencial postinaptico inhibidor IPSP Incremento al K, que sale de la membrana hiperpolarizando y creando IPSP. El EPSP y el IPSP resultan de flujos pasivos de iones en sentido decreciente. Los receptores están agrupados o distribuidos. El canal se abre hasta un estado de alta conductancia donde se observa un pulso de onda periódica que provoca la abertura o cierre del canal. La suma de estos sucesos origina le EPSP. Los canales de alta conductancia con compuerta de ligando permiten el paso de Na+ o Cl-: a menudo K+ y Ca2+. Los canales con compuerta de l igando mencionados pertenecen a una gran familia de proteínas receptoras ionotrópicas que incluye los receptores nicotínicos, de glutamato, de serotonina 5-HT3 y de purina, que conducen de manera primaria Na+, causan despolarización y son excitadores y receptores GABA y glicina que conducen Cl causan hiperpolarización y son inhibidores. Los NT pueden regular de manera indirecta la permeabilidad de los canales de K+ y Ca2+. El receptor y canal son proteínas separadas y la información se transmite entre ellos por medio de una proteína G que activa l a adenilciclasa y la descarga de calcio por medio del IP3. Inicio de la actividad postsináptica. Si un EPSP rebasa un valor umbral, inicia un potencial de acción propagado en una neurona postinátptica. Este desencadena la liberación de Ca2+ y aumenta el tono muscular. En glándulas el EPSP inicia la secreción por movilización de Ca2+. El IPSP que se encuentra en las neuronas y el músculo liso pero no en el estriado, se opone a los potenciales excit adores iniciados. Destrucción o disipación del transmisor. En las sinapsis colinérgicas que participan en la neurotransmisión rápida se dispone de concentraciones de acetilcolinesterasa AChE. La terminación rápida del transmisor adrenérgico ocurre por una difusión simple y recaptación. Los NT peptídicos se hidrolizan por acción de peptidasas y se disipan por difusión. Funciones no electrógenas. La actividad y el recambio de las enzimas que participan en la síntesis e in activación de los NT está bajo el control de acciones tróficas.
TRANSMISIÓN COLINÉRGICA. La acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa participan en l a síntesis y degradación de la aceti lcolina. La acetilcolintransferasa cataliza la etapa final en la síntesis de ACh: la acetilación de la colina con aceti lCoA. La acetil CoA, su síntesis y transacetilacion ocurre en presencia de coenzima A. la captación de colina constituye la etapa limitante del ritmo en la biosíntesis de acetilcolina. El transporte de colina se efectúa mediante sistemas definidos de transporte de alta y baja afinidad. El de alta afinidad (Km 1-5) es exclusivo de neuronas colinérgicas, depende de Na+ extracelular y es inhibido por el hemicolinio. La acetilcolina después de ser sintetizada es captada por vesículas de almacenamiento en las terminaciones nerviosas, estas son transportadas en sentido anterógrado desde el cuerpo a través de los microtúbulos. Hay dos tipos de vesículas en las terminaciones colinérgicas: Vesículas electronclúcidas (diámetro 40-50nm) Y las de centro denso (80-150nm) El centro de las vesículas contiene ACh y ATP y se disuelve con Ca2+ y Mg2+ y un proteoglucano llamado vesiculina. Esta tiene carga negativa y secuestra el calcio o la acetilcolina.
En algunas terminaciones, el VIP actúa como cotransmisor en algunas sinapsis. Los péptidos están dentro de las vesículas de c entro denso. las membranas tienen abundantes lípidos con colesterol y fosfolípidos y proteínas que incluyen ATPasa sensible a ouabaína que interviene en el bombeo de protones y en el transporte de calcio al interior. Otras proteínas: proteincinasa, calmodulina que liga atractilosido, y sinapsina El transportador vesicular permite la captación de acetilcolina al interior de la vesícula, posee enorme capacidad de concentración, es saturable y depende de ATPasa. Este proceso es inhibido por vesamicol. Es reversible y no modifica ATPasa. La acetilcolina posee 3x10-7V en una molécula, molécula, y el contenido pequeño de la acetilcolina explica la magnitud de los potenciales miniatura de la placa Terminal. Los potenciales de placas terminales pequeñas desencadena un potencial de acción y dependen de la acetilcolina y se intensifican por la neostigmina agente anti-Che. Y su bloqueo por la D-tubocurarina (antagonista competitivo que actúa en recept ores nicotínicos). Cuando un PA llega a la Terminal se produce liberación de 100 o mas cuantos o vesículas de acetilcolina. La exocitosis se inhibe por las toxinas botulínica y tetánica de Clostridium. La toxina botulínica produce lisis de proteínas de membrana como sintaxina y SNAP-25 y la vesícula sinaptobrevina. La toxina tetánica se transporta de manera retrógrada y migra hacia las neuronas inhibidoras que bloquean la exocitosis en la neurona inhibidora por lo que ocurre tétanos o parálisis espástica. La toxina del veneno de la viuda negra (latrotoxina alfa) se une a neurexi nas, y esto provoca exocitosis masiva de vesículas sinápticas. La acetilcolinesterasa es necesaria en la unión neuromuscular para la eliminación inmediata de la acetilcolina para evitar la difusión y activación seriada de receptores vecinos. Se encuentra en las neuronas colinérgicas. Muy concentrada en la placa Terminal postináptica de la UN La butirilcolinesterasa BuChE conocida como seudocolinesterasa se sintetiza en el hígado. Su función es la hidrólisis de los ésteres ingeridos de origen vegetal. AChE y BuChE se diferencian por los índices de hidrólisis de acetilcolin a y butirilcolina y por sus efectos inhibidores.
Todos los efectos farmacológicos de los agentes anti-ChE se deben a la inhibición de la AChE con la acumulación de ACh. La AChE participa en la neuritogénesis, adherencia celular, sinaptogénesis, ensamblado de fibras de amil oide, activación de receptores dopamínimos, hematopoyesis y trombopoyesis
CARACTERÍSTICAS DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA EN DIVERSOS SITIOS. MÚSCULO ESTRIADO
EFECTORES AUTÓNOMOS
GANGLIOS AUTONOMOS La despolarización inicial es el resultado de activación de los receptores nicotínicos de ACh.
SITIOS PRESINÁPTICOS
La estimulación de La estimulación/inhibición de células Las varicosidades y terminaciones de nervios un nervio motor libera efectoras autónomas produce activación colinérgicos y adrenérgicos contienen auto y ACh, y produce de receptores muscarínicos d ACh. heretorreceptores. contrac El efector se acopla al receptor por Por eso, la liberación de ACh queda sujeta La cantidad de proteína G. a una regulación compleja por ACh (10-7 mol) El sistema de conducción del M. liso y mediadores que actúan en requerida para del corazon manifiestan actividad autorreceptores M2 y 4, alfa2a y 2c que desencadenar un intrínseca eléctrica como mecánica. interactúan con noradrenalina. potencial en la La aplicación de ACh disminuye el Los M2 y 4 representan un mecanismo de placa motora. potencial en reposo. control de retroalimentación negativo La apertura de La acción primaria de la ACh en los Los agonistas mscarínicos inhiben liberación canales de Na+ es la receptores muscarínicos es la de ACh base para el despolarización parcial por aumento Los antagonistas intensifican su liberación. potencial de Na+ o Ca2+. Los receptores adrenérgicos alfa2a y 2c despolarizante La ACh estimula el flujo de iones y moviliza son heteroreceptores inhibidores, además dentro de la PM, que Ca. de adenosina A1, los H3 histamínicos y desencadena el PA opioides. m. Las funciones de la acetilcolina no neuronal son: regulación de mitosis, locomoción, automaticidad, actividad ciliar, contacto intercelular, función de barrera, respiración, secreción y regulación de la función linfocítica.
Los diversos ésteres de colina desencadena reacciones semejantes a las de l a nicotina o muscarina. La acetilcolina o cualquier otro éster de colina es un NT en el SNA y tiene acción nicotínica y muscarínica. Las propiedades de la tubocurarina y atropina bloquean los efectos nicotínicos y muscarínicos de la ACh. La muscarina y nicotina es la principal subdivisión de los receptores colinérgicos. Los receptores nicotínicos son canales iónicos con compuerta de ligando y su acti vación produce un incremento rápido de la permeabilidad a Na+ y Ca2+, despolarización y excitación-. Los receptores muscarínicos pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G.
SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS ACETILCOLÍNICOS. Los receptores nAChR son miembros de l a superfamilia de conductos iónicos regulados por ligandos. Existen en la unión neuromuscular de fibra estriada, ganglios del SNA, en medula suprarrenal y SNC.
El receptor formado por subunidades alfa y beta. Hay ocho alfa y tres beta. Estos receptores compartes propiedades estructurales y funcionales con otros conductos como GABAA, 5-HT y receptores de glicina. El receptor nicotínico del músculo contiene 4 subunidades. Las subunidades muscular y neuronal comparten la topografía del N-terminal que contribuye a la unión agonista, 4 dominios transmembranales hidrófobos (TM1-TM4) y un bucle citoplasmático entre TM3 y 4, y una terminación C. La región transmembranal M2 forma el poro iónico de nAChR. La nAChR neuronales función como pentámeros de dos subunidades alfa y 3 beta, con conformaciones doble o t riple. Los ganglios autónomos forman alfa7 homomérica y alfa3/beta4 heteromérica y la más prevalerte es (alfa3)2(beta4)3. La más abundante en el encéfalo es alfa4beta3 de nAChR.
SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Los mAChR residen en sitios anatómicos precisos en la periférica y del SNC. Hay 5 ti pos. El receptor M2 es el subtipo predominante en el corazón. El receptor M3 es el subtipo predominante en la vejiga. En el SNC estos receptores intervienen en la regulación de varias funciones cognitivas, conductuales, sensitivas y motoras de ti po autónomo. Las funciones básicas de los receptores colinérgicos muscarínicos son mediadas por interacciones con proteínas G. Los subtipos M1, 3 y 5 se acoplan a G11 y G13, que se encargan de la actividad de la fosfolipasa C. este se divide en IP3 que libera calcio, y DAG que activa la proteína C. Los subtipos M1, 3 y 5 activados hacen que se active la fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico y se producen eicosanoides que aumentan el AMPc. Los subtipos M2 y M4 interaccionan con Gi y G0, inhibiendo la adenilciclasa, disminuyendo el AMPc causando hiperpolarización he inhibición de la membrana. Estos son el punto de partida de los efectos cronotrópico e ionotrópico negativos de la acetilcolina en el corazón. Estos receptores se fosforilan, e interactúan con la arrestina beta. Esto altera las vías de señales de mAChR lo cual origina la desensibilización a corto y largo plazo de alguna vía de señales.
TRANSMISIÓN ADRENÉRGICA Aquí se incluye a la noradrenalina, transmisor de las fibras simpáticas posganglionares y de algunas vías de SNC, dopamina, adrenalina, y t odas estas se denominan catecolaminas.
La hidroxilacion de la tirosina es una fase cineticolimitante en la biosíntesis de catecolaminas. La enzima hidroxilasa de tirosina sirve de sustrato para la proteincinasa A, C y cinasa de CaM.
La hidroxilasa de tirosina puede ser sometida a la inhibición retroalimentaria por parte de compuestos catecólicos. Su deficiencia se caracteriza por rigidez, hipocinesia, menores niveles de noradrenalina, dopamina, ácido homovanílico y 3-metoxi-4hidroxifeniletilenglicol en el LCR. Su anulación altera la función cardíaca. La tirosinasa constituye la fuente alternativa de catecolaminas. Tratada con levo-dopa. La deficiencia de la hidroxilasa de dopamina se caracteriza por hipotensión ortostática, ptosis palpebral, eyaculación retrógrada y mayores niveles plasmáticos de dopamina. La hipotensión es mejorada por dihidroxifenilserina l-DOPS En la médula suprarrenal las catecolaminas están almacenadas en gránulos cromafínicos. Las vesículas contienen 21% del peso en catecolaminas, ácido ascórbico y ATP, cromograninas, hidroxilasa de d opamina, encefalina y neuropéptido Y. La vasotatina-1 tiene actividad antibacteriana y antimicótico, al i gual que cromogranina A, cromofungina, vasostatina II, procromacina, cromacina I y II. En las terminaciones de nervios simpáticos se han identificado dos tipos de vesículas de almacenamiento: Las que tienen grandes centros densos y corresponden a gránulos cromafínicos Las que tienen centro densos pequeños y contienen noradrenalina, ATP, hidroxilasa de dopamina. Durante la síntesis de noradrenalina en los cuerpos celulares, en el citoplasma ocurre hidroxilacion de tirosina hasta dopa y la descarboxilación de la dopa hasta dopamina. El 50% de la dopamina se transporta hasta las vesículas que contienen hidroxilasa de dopamina donde se convierten en noradrenalina. El resto se desanima hasta ácido3,4-dihidroxifenilacético DOPAC y se 0-metila hasta ácido homovanílico. La medula suprarrenal tiene dos tipos de células, las que guardan noradrenalina y las que guardan adrenalina. Estas últimas guardan la enzima N-metiltransferasa de feniletanolamina. La adrenalina constituye el 80% de las catecolaminas de la MS. Un factor importante en la regulación de la síntesis de adrenalina es l a concentración de glucocorticoides secretados por la cortez En la medula suprarrenal aumentan las actividades de la hidroxilasa de tirosina y dopamina. La noradrenalina se deposita en las porciones terminales de las fibras adrenérgicas. Para su recaptación se necesitan de dos sist emas: uno a través de membrana desde el LE hasta el citoplasma, que es el t ransportador de norepinefrina NET y el otro desde el citoplasma al interior de las vesículas que es el transportador monoamínico vesicular VMAT-2. La captación neuronal por NET es del 87%, el 5% alcanza la captación extraneuronal y el 8% la difusión a la circulación. La captación y eliminación de catecolaminas se realiza por mecanismos no neuronales, hígado y riñones que captan mas del 60% La VMAT-2 tiene mayor afinidad por la noradrenalina que la MAO, y así se recapta el 70%
ALMACENAMIENTO DE CATECOLAMINAS
Son almacenadas en vesículas La reserpina inhibe el transporte de monoaminas al interior de las vesículas de almacenamiento y permite que se agoten las catecolaminas. Se conocen dos transportadores de membrana neuronal para las catecolaminas: el de noradrenalina NET y el de dopamina DAT. NET aparece en la médula suprarrenal, hígado y placenta. DAT aparece en estómago, páncreas y riñones. NET depende del sodio y es bloqueado por cocaína y antidepresi vos como imipramina. El isoproterenol no sirve de sustrato para este sistema. Los transportadores muy específicos de neurotransmisores son los de dopamina, noradrenalina, serotonina y transmisores de aa.
Los transportadores de membrana plasmática muestran una especificidad mayor por el sustrato que los transportadores vesiculares, y estos son blancos de drogas como la cocaína o fluoxetina. Algunos simpaticomiméticos como efedrina y tiramina generan parte de sus efectos de manera indirecta al desplazar la noradrenalina de las terminaciones nerviosas y hacer que pase al LE. La RESERPINA, que agota las reservas vesiculares de noradrenalina, inhibe también su mecanismo de captación pero esta entra en las terminaciones nerviosas adrenérgicas por difusión pasiva a través de la membrana axoniana. Las actividades de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta concurren con el fenómeno de TAQUIFILAXIA. Fenómeno por el cual la administración repetida de ciertos fármacos provoca una marcada disminución de su eficacia. Esta consiste en que la reserva de neurotransmisor disponible para el desplazamiento de ciertos fármacos es pequeña en relación con la cantidad total almacenada en la terminación nerviosa simpática. Esto no libera la beta hidroxilasa de dopamina y no requiere calcio, por lo que no se caracteriza por exocitosis. Se conocen también tres transportadores extraneuronales que s e ocupan de tal función con sustancias endógenas y exógenas de muy diversa índole. El transportador amínico extraneuronal ENT llamado CAPTACIÓN-2 y también designado como OCT3 es un t ransportador de cationes orgánicos. Muestra menor afinidad por las catecolaminas, especialmente la adrenalina. No depende del sodio. OCT1 y OCT2 Los tres transportan catecolaminas además de otros ácidos orgánicos como serotonina, histamina, colina, espermita, guanidina y creatinina. LIBERACIÓN DE CATECOLAMINAS
La liberación de ACh y su interacción con los receptores nicotínicos produce despolarización y entrada de calcio. Esto da como resultado la expulsión del contenido granular por exocitosis y que incluye adrenalina, ATP, péptidos neuroactivos o precursores, cromograninas e hidroxilasa de dopamina. La entrada de calcio desempeña una función esencial en el acoplamiento del impulso nervioso. El bloqueo de los canales de calcio tipo N conduce a hipotensión por inhibición de la liberación de noradrenalina. La liberación de acetilcolina de las terminaciones colinérgicas utiliza diversas proteínas como: Sintaxina SNAP-25 Sinaptobrevina Estas forman un complejo que interactúa, con utilización dependiente de ATP, con las proteínas solubles, la proteína de fusión sensible a N-etilmaleiminda NSF y las proteínas de fijación NSF solubles SNAP. LA CAPACIDAD QUE TIENEN LA SINAPTOBREVINA, LA SINTAXINA Y SNAP-25 de ligarse a SNAP ha hecho que se les llame RECEPTORES DE SNAP
REGULACIÓN PRESINÁPTICA DE LA LIBERACIÓN DE NORADRENALINA
La liberación puede ser modulada por autorreceptores y heterorreceptores presinápticos Los 3 cotransmisores: noradrenalina, neuropéptido Y y ATP ejercen una acción retrógrada en receptores presinápticos para inhibir la liberación mutua.
Los receptores adrenérgicos presinápticos alfa2A y 2C son los principales receptores presinápticos que inhiben la liberación de neurotransmisor simpático. Y alfa2B también inhibe la liberación del transmisor en sitios escogidos. NPY al actuar con receptores Y2 y el ATP al actuar con P1 también inhiben la liberación del neurotransmisor. Los heterorreceptores en las varicosidades de los nervios simpáticos inhiben la l iberación de neurotransmisor simpático: M2, M4, muscarínicos, serotonínicos, de prostaglandina E2 (PGE2), histamina, encefalina y dopamina. La intensificación de la liberación del neurotransmisor se puede lograr al acti var los receptores beta2, los receptores de angiotensina II y los nACh. Las acciones de las catecolaminas son terminadas por: Recaptación en terminaciones nerviosas por NET Dilución por difusión hacia fuera de la hendidura y captación en sitios extraneuronales por ENT, OCT1 y OCT2 Transformación metabólica por MAO y COMT. las catecolaminas son metabolizadas por acción de las sulfotransferasas Los inhibidores de la recaptación son cocaína, imipramina, estos potencian los efectos del neurotransmisor. COMT tiene como función primera el metabolismo de las catecolaminas endógenas circulantes. MAO y COMT están en todo el organismo con concentr. máximas en hígado y riñones. Las neuronas simpáticas tienen poca COMT COMT se encuentra en el epitelio tubular proximal, y ejerce efectos diuréticos y natriuréticos locales. Sus sustratos incluyen L-dopa, dopamina, noradrenalina y adrenalina, sus metabolitos acti vos, catecolestrógenos, ácido ascórbico y productos intermedios dihidroxiindólicos de la melanina. MAO se vincula con la superficie externa de las mitocondrias. COMT se vincula con el citoplasma. MAO tiene 2 isoenzimas: MAO-A en la capa de sincitiotrofoblasto de placenta. Abunda en el locus ceruleus. MAO-B está en plaquetas, linfocitos e hígado. Se detecta en regiones que sintetizan y almacenan serotonina. Abundante en el núcleo del rafe dorsal, hipotálamo posterior y células gliales, osteocitos. Se encuentra con inhibidores de las dos isoenzima s. Los antagonistas irreversibles de MAO-A (fenelzina, tranilcipromina e isocarboxazid) incrementan la biodisponibilidad de la tiramina. La liberación de noradrenalina inducida inducida por tiramina aumenta aumenta la tensión arterial (crisis hipertensiva). Los inhibidores selectivos de MAO-B (selegilina) o los inhibidores selectivos de MAO-A (moclobemida) no causan esta reacción. Adrenalina y noradrenalina que entran en circulación son metiladas por COMT hasta metaadrenalina o norrmetaadrenalina. La noradrenalina liberada dentro de las neuronas por fármacos como reserpina, se desamina por MAO hasta 3,4dihidroxifenilglicolaldehído DOPGAL. Este se reduce por la reductasa del aldehído hasta glicol DOPEG, o se oxida por la deshidrogenasa de aldehído para formar DOMA. El acido 3-metoxi-4-hidroximandélico, llamado ácido vanilimandélico vanilimandélico es el principal metabolito de las catecolaminas excretadas por la orina. el 3-metoxi-4-hidroxifeniltetilenglicol es excretado en sangre. El producto de la degradación de dopamina que no contiene grupo hidroxila en la cadena lateral es el ácido homovanílico. Los inhibidores de MAO como pargilina y nialamida, pueden producir un incremento en la concentración de noradrenalina, dopamina y 5-HT en el encéfalo y otros tejidos. Un inhibidor de COMT, la entacapona y tocapona son eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Algunos antagonistas producen bloqueo selectivo de los efectos d e los impulsos nerviosos adrenérgicos y de los agente simpaticomiméticos al nivel de los receptores alfa , como por ejemplo fenoxibenzamina, en tanto otros producen bloqueo adrenergico beta selectivo como propranolol.
Los adipositos contituyen un sitio importante de concentración de receptores adrenergicos B3, pero los 3 receptores adrenérgicos beta aparecen en tejidos adiposos blanco y pardo. Cuando se estimulan nervios simpáticos en presencia de antagonistas alfa, se incrementa la cantidad de noradrenalina liberada. Este efecto de retroalimentación ihnibidor de la noradrenalina sobre su liberación desde las terminaciones nerviosas es mediado por receptores alfa presinápticos 2 . Los receptores alfa excitadores postsinápticos se designaron alfa1. La clonidina es un agonista más potente a nivel de alfa2. Fenilefrina y metoxamina activan alfa1. Todos los receptores adrenérgicos son receptores acoplados a proteínas G heteritriméricas. La familia GPCR incluye los receptores muscarínicos de acetilcolina y rodopsina. RECEPTORES ADRENÉRGICOS BETA RECEPTORES ADRENÉRGICOS ALFA Los 3 comparten una secuencia Los 3 receptores alfa1 comparten una identidad de 75%. de aa de 60% Receptores adrenérgicos alfa 2. Los receptores a2 activan canales de K+ con compuerta de proteína Se han identificado aa G, lo que hiperpolariza la membrana. En algunos casos depende de Ca+ como en las neuronas individuales en B2 que colinérgicas del plexo mientérico. En otros depende de unión a Bgamma. interactuan con cada uno de Los a2 inhiben canales de Ca2+ con compuerta compuerta de voltaje, mediado por G0. los grupos funcionales sobre Inhibe la actividad de la adenililciclasa. la molécula agonista de Acelerador del intercambio de Na+/H+ catecolamina. Estimula la fosfolipasa C beta2 Regulan la frecuencia y Moviliza ácido araquidónico, incrementa la hidrólisis de polifofoinositida y disponibilidad d Ca. contractilidad cardiaca, Activan las cinasas de proteínas activadas por mitógeno MAPK. relajación de músculo liso y El receptor a2A participa en la inhibición de la liberación de noradrenalina en terminaciones funciones metabólicas. nerviosas y supresión de eferencias desde el encéfalo que originan hipotensión. Este receptor Los 3 subtipos se acoplan a origina los efectos antinociceptivos, sedación, hipotermia, hipotensión de los agonistas a2. proteína Gs y activan la El receptore a2C se localiza en el cuerpo estriado ventral y dorsal y el hipocampo. Modula la adenililciclasa. neutotransmisión dopamínica. Inhibe liberación de catecolaminas desde MS. Las catecolaminas estimulan El receptor a2B es la estructura principal que media la vasoconstricción. la regulación retroalimentaria Receptores adrenérgicos alfa 1. activa Gq-PLC-IP3-Ca2+, CaM-cinasas. de receptores B, como Los receptores a1 regulan la glucogenólisis glucogenólisis hepática por la activación de cinasa y fosforilasa por el sensibilización y regulación calcio y proteína C. negativa. La estimulación por receptores a1 de fosfolipasa A produce liberación de arquidonato libre. La El más susceptible es el fosfolipasa D hidroliza la fosfatidilcolina para producir ácido fosfatídico PA que actúa como receptor B2. segundo mensajero se metaboliza hasta DAG. La fosfolipasa D desempeña función en el tránsito La estimulación de estos por membrana receptores culmina en Los receptores a1 regulan el canal de Ca+ por proteína G. Las concentraciones elevadas de Ca2+ acumulación de AMPc, generan contracción Activan MAPK, PI3. activación de PKA y La estimulación de estos receptores favorece el crecimiento de miocitos y células musculares. alteración de proteínas por El receptore a1A predomina en la vasoconstricción de arterias mamarias, mesentéricas, esplénica, fosforilación. hepática, epiploica, renal, pulmonar, coronaria epicárdica, vena cava, vena safena y pulmonar. Gs intensifica activación de (junto con a1B). canales de calcio en músculo El receptor a1B predomina en el corazón. liso y cardiaco. El receptor a1D predomina en la vasoconstricción de aorta.
Los receptores a2 y B2 se localizan a nivel presináptico, y en neuronas del encéfalo se ubican el sitios postsinápticos. Estos regulan la liberación de neurotransmisores. Los a2 se encuentran en células de músculo liso vascular, adipositos, y células epiteliales secretoras. Los B2 se encuentran en miocardio, células vasculares y músculo liso. Ambos se ubican en sitios remotos remotos de las terminaciones que liberan noradrenalina. Se activan por adrenalina. Los receptores a1 y B1 se hallan en la vecindad inmediata de l as terminaciones nerviosas en órganos blanco periféricos Cuando las células y tejidos sensibles a catecolaminas se exponen a agonistas adrenérgicos, se produce disminución progresiva de su capacidad para reaccionar a dichos compuestos. Este fenómeno es llamado resistencia, desensibilización o taquifilaxia . Esto limita el grado de eficacioa terapéutica y duración de catecolaminas. Algunos mecanismos que participan son:
Fosforilacion del receptor de cinasas de proteína G GRK, PKA y PKC Endocitosis del receptor La arrestina B interrumpe con el envío de señales a las proteínas G e intensifica la desensibilización por GPCR al trastocar proteínas citosolicas al receptor. Como fosfodiesterasa y c-Src. Estas a su vez interrumpen el envío de señales, al degradar AMPc o fosforilar GRK2.
RELACIONES ENTRE LOS SITEMAS NERVIOSOS Y ENDOCRINO. AUTÓNOMO ENDOCRINO Rápida adaptación a los cambios del ambiente total, tanto a nivel de Regula adaptaciones más generalizadas y lentas, al liberar sinapsis ganglinares como terminaciones posganglionares por liberación hormonas que actúan durante periodos de minutos, horas o de NT días. AMBOS TIENEN EXPRESIONES DE IMPORTANCIA PRIMERA EN EL HIPOTÁLAMO DONDE SE INTEGRAN ENTRE SÍ CON INFLUENCIAS SUBCORTICALES, CORTICALES Y RAQUIDEAS. CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS.
INTERFERENCIA EN LA SÍNTESIS O LA ACTIVIDAD (DESCARGA) DEL TRANSMISOR Fármacos colinérgicos Fármacos adrenérgicos La METILTIROSINA ALFA bloquea la síntesis de noradrenalina al inhibir la El HEMICOLINIO HC-3 bloquea al sistema de transporte por el que se acumula colina en las terminaciones hidroxilasa de tirosina. Úti l en pacientes con feocromocitoma. La METILDOPA, inhibidor de la descarboxilasa de L-aa muestra colinérgicas, con lo que limita la síntesis de ACh. El VESAMICOL bloquea el transporte de ACh hacia el descarboxilación e hidroxilación en cadena lateral para formar el falso interior de las vesículas de almacenamiento. neurotransmisor putatito metilnoradrenalina a. El BRETILIO, GUANADREL y GUANETIDINA previenen la liberación de La TOXINA BOTULÍNICA TIPO A útil para tratar trastornos oftalmológicos, distonías, parálisis musculares y arr ugas. noradrenalina por el impulso nervioso. Tienen propiedad de desplazar a esta amina desde sus sitios de almacenamiento.
PROMOCIÓN DE LA LIBERACION DEL TRANSMISOR Fármacos colinérgicos Fármacos adrenérgicos TIRAMINA, EFEDRINA, ANFETAMINA producen liberación breve Su promoción de liberar es li mitada porque son compuestos del amonio cuaternario y no cruzan con facilidad la membrana rápida del transmisor y un efecto simpaticomimético. RESERPINA bloquea la captación vesicular de aminas por VAMTaxoniana. Las LATROTOXINAS del veneno de la viuda negra y de peces 2 y origina agotamiento lento del transmisor. Induce synanceja favorecen la neuroexocitosis. agotamiento de serotonina, dopamina y otras aminas ACCIONES AGONISTAS Y ANTAGONISTAS EN LOS RECEPTORES Fármacos colinérgicos El dimetilfenilpiperazinio DMPP y el feniltrimetilamonio PTMA muestran selectividad para estimulación de células ganglionares autónomas y placas terminales del m. estriado. El TRIMETAFÁN y HEXAMETONIO son sustancias de bloqueo ganglionar selectivo competitivas y no competitivas. La TUBOCARINA bloquea la transmisión a nivel de las placas motoras terminales. La SUCCINILCOLINA, sustancia despolarizante produce bloqueo neuromuscular selectivo. Las toxinas bungarotoxina a inhibe los receptores neuronales. Las fasciculinas inhiben AChE. Las muscarínicas M1 a 4 son agonistas y antagonistas parciales para receptores muscarínicos. La ATROPINA bloquea todas las reacciones muscarínicas a la ACh. Los antagonistas muscarínicos PIRENZEPINA (M1), TRIPITRAMINA (M2) y DARIFENACINA (M3).
Fármacos adrenérgicos La FENILEFRINA actúa en receptores a1. la CLONIDINA es agonista a2. El ISOPROTERENOL es agonista en receptores B1 y B2. La DOBUTAMINA estimula los B1 cardiacos. La TERBUTALINA actúan en B2, generando broncodilatación. El METRAPOLOL y ATENOLOL son bloqueadores de B1. La PRAZOSINA y YOHIMBINA son antagonistas a1 y a2
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS. ACETILCOLINA Y SU RECEPTOR MUSCARÍNICO . Los receptores muscarínicos acetilcolínicos se localizan en el sistema nervioso periférico en células efectoras autonómicas. En el SNC, el hipocampo, la corteza y el tálamo son las zonas con mayor número de receptores muscarínicos. La acetilcolina que corresponde a esos receptores tiene actividades difusas y es hidrolizada por la acet ilcolinesterasa y butirilcolinesterasa plasmática.
Los agonistas son congéneres con acción más larga. Algunos estimulan a los receptores nicotínicos y muscarínicos por igual. Las acciones de ACh y de fármacos relacionados en sitios efectores del SNA se denominan muscarínicas. Las acciones muscarínicas de los medicamentos equivalen a los efectos de los impulsos nerviosos parasimpáticos posganglionares. Los receptores muscarínicos se encuentran también en las células ganglionares autónomas y en la medula suprarrenal. Su estimulación se considera moduladora de la estimulación nicotínica. Todas las acciones de la ACh y sus congéneres en los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina.
Las acciones nicotínicas de los agonistas colinérgicos se refieren a su estimulación inicial y al bloqueo de las células ganglionares autónomas, la medula suprarrenal y la uni ón neuromuscular. La pirenzepina se fija a los sitios de la corteza cerebral M1, bloquea las reacciones inducidas por agonistas mediadas por receptores muscarínicos. La tripitramina muestra mayor selectividad por M2, y la darifenacina muestra selectividad por M3. Hay cinco tipos de receptores muscarínicos: M1 a M5. Todos interaccionan con proteínas G. Una región del tercer buble del receptor participa en la especificidad del acoplamiento a proteína G. Las regiones del segundo bucle también confieren especificidad a proteína G. La estimulación de receptores M1 o M3 origina hidrólisis de polifosfoinositidos y movilización de calcio La estimulación de receptores M2 y M4 inhiben la adenilciclasa y regulan los canales de iones específicos. Los estudios indican que las convulsiones inducidas por pilocarpina son mediadas por M1; los temblores por oxotremorina por receptores M2, la analgesia por receptores M2 y M4, y la hipotermina por M2. La acetilcolina ejerce en este aparato: vasodilatación, lenificación de FC (efecto cronotrópico negativo), disminución en velocidad de conducción de tejidos especializados de nódulos SA y AV (efecto dromotrópico negativo) disminución de la fuerza de contracción (efecto inotrópico negativo) intervienen los impulsos vagales. Si se inyectan pequeñas dosis disminuye la tensión arterial, por vasodilatación generalizada que se acompaña con taquicardia. Si se inyectan grandes dosis aumenta la tensión arterial, causada por estimulación de la medula suprarrenal y ganglios simpáticos con liberación de catecolaminas. Produce dilatación en todos los lechos vasculares, incluso de la vasculatura pulmonar y coronaria (mediada por liberación de NO, que desencadena reflejos barorreceptores o quimiorreceptores). La dilatación a ACh exógena se debe a los receptores M3 Los receptores muscarinicos encargados de la relajación se encuentran en las células endoteliales de los vasos. Esta a ctiva Gq-PLC-IP3 y se activa la sintasa de NO que depende calcio y calmodulina relajando las fibras. La estimulación colinérgica afecta la función del corazón de manera directa al inhibit los efectos de la activación adrenérgica, que depende del “tono estimulatorio” que llega al corazón y es consecuencia de la inhibición de AMPc y de canales de calcio tipo L
mediada por receptores M2. Se conocen receptores M2 inhibidores que regulan l a liberación de ACh en el corazon humano. La ACh disminuye FC al reducir el ritmo de la despolarización diastólica espontánea y al incrementar la corriente repolarizante K En el músculo auricular disminuye la potencia de la contracción por disminución de la actividad de AMPc y canales de calcio. Los efectos inhibidores directos de ACh en concentraciones mayores son consecuencia de la activación de los canales de potasio regulados por proteína G mediada por r eceptor M2. La velocidad de conducción de impulsos en la aurícula normal no se modifica o puede acelerarse debido a la act ivación de canales adicionales de sodio. En el nudo AV la ACh retrasa la conducción e incrementa el período refractario. En el ventrículo la ACh ejerce un un efecto inotrópico negativo. El automatismo de las fibras de Purkinje queda suprimido.
La ACh estimula la secreción de todas las glándulas que reciben inervación parasimpática como lagrimales, traqueobronquiales, salivales, digestivas y sudoríparas. Los efectos sobre el sistema respiratorio comprenden la secreción traqueobronquial, broncoconstricción y estimulación de quimiorreceptores. Produce miosis. El HEXAMETONIO Y EL TRIMETAFÁN bloquean las acciones nicotínicas de ACh y sus derivados. La TUBOCARINA D y otros agentes antagonizan sus efectos nicotínicos a nivel de la unión neuromuscular del m. esquelético. ÉSTERES DE COLINA Y ALCALOIDES NATURALES COLINOMIMÉTICOS. Los agonistas de los receptores colinergicos muscarínicos se dividen en dos grupos:
1. acetilcolina y algunos ésteres colínicos sintéticos 2. alcaloides colinomiméticos naturales (pilocarpina, muscarina y ar ecolina) y sus congéneres sintéti cos. La metacolina difiere de ACh porque su acción dura más y es más selectiva. Su acción dura mas porque el grupo metilo adicional intensifica su resistencia a la hidrólisis por las colinesterasas. El carbacol y el betanecol son totalmente resistentes a la hidrólisis por las colinesterasas. El betanecol posee acciones muscarinicas y muestra alguna selectividad por la motilidad de vías GI y de vejiga. El carbacol conserva actividad nicotínica en ganglios autonómicos. Los 3 alcaloides naturales, pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos sitios de acción que los ésteres de colina. La muscarina actúa a nivel de los receptores muscarinicos. Es una amina cuaternaria, muestra absorción más limitada. La arecolina actúa al nivel de los receptores nicotinicos. Su hoja ha sido consumida como euforético. Amina terciaria. La pilocarpina genera un efecto muscarinico dominante pero produce reacciones cardivasculares anómalas. Amina terciaria. El McN-a-343 es un agonista que se propuso originalmente para estimular a receptores M1 con cierta selectividad. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.
Todos los agonistas muscarinicos estimulan al músculo liso del tubo digestivo, lo que incrementa el tono y la motilidad. El carbacol, betanecol y pilocarpina estimula el tubo digestivo sin efectos cardiovasculares. Los esteres de colina y la pilocarpina contraen el músculo pubovesical, incrementan la presión de micción, disminuyen la capa cidad de la vedija y aumentan el peristaltismo ureteral. Los músculos del trígono y del esfínter externo se relajan. Los esteres de colina y los alcaloides estimulan la secreción de glándulas con inervación colinergica parasimpático o simpática, lagrimales, salivales, digestivas, traqueobronquiales y sudoríparas. La pilocarpina causa diaforesis (2-3L) además de la muscarina y arecolina. RA: hipo, salivación, nausea, vomito, debilidad, colapso. Además de las secreciones traqueobronquiales, los agonistas muscarinicos estimulan el músculo liso bronquial. Bronco constricción y reducción de la capacidad vital. La metacolina por IV desencadena hipotensión y bradicardia al igual que la muscarina. El carbacol y betanecol solo causan disminución transitoria de la presión arterial. La pilocarpina solo produce un decremento breve de la presión arterial. Los agonistas muscarinicos estimulan a los esfínteres de la pupila y cil iar al aplicarse localmente lo que produce constricción de pupila y pérdida de acomodación para visión lejana. La inyección IV de pilocarpina, muscarina y arecolina desencadena estimulación cortical. Su reacción de excitación se bloquea al administrar atropina. Los esteres de colina al ser cuaternarios no cruzan la barrera hematoencefálica. Aplicaciones terapéuticas . La ACh se expende como producto oftálmico y quirúrgico para generar miosis. El cloruro de betanecol se utiliza para estimular el músculo liso de vías GI y vejiga.
El clorhidrato de pilocarpina se utiliza para tratar la xerostomía. El cloruro de metacolina sirve para el diagnóstico de hiperactividad bronquial. Se utiliza como agente vasodilatador o vagomimético cardiaco. La cevimelina es un agonista muscarinico que se utiliza en el tratamiento de la xerostomía. Trastornos GI. El betanecol puede ser útil en distensión abdominal posoperatoria y de atonía y retención gástrica o gastroparesia. Vía oral 10-20mg cada 3-4d. Tratornos de la vejiga. El betanecol resulta útil para combatir la retención urinaria y el vaciamiento deficiente de la vejiga. Xerostomía. La pilocarpina se aplica por vía oral de 5 -10mg. Se logra aumento de la secreción salival, facilidad para deglutir y mejoría de la hidratación de la cavidad bucal. La sudación es la molestia mas frecuente. El betanecol produce menos diaforesis. Se suma la cevimelina con actividad de receptores M3. síndrome De Sjogren Uso oftalmológico. La pilocarpina se utiliza para tratar el glaucoma. Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. Los agonistas muscarínicos se administran por vía subcutánea para lograr una reacción aguda. Si ocurre una reacción toxica se aplica sulfato de atropina por vía subcutánea o IV. Entre las contraindicaciones de los esteres de colina destacan asma, hipertiroidismo, insufici encia coronaria y enfermedad ulcerosa péptica, bochornos, sudación, cólicos , eructo, sensación de opresión en la vejiga, dificultad para acomodación visual, cefalalgia y salivación. La intoxicación por pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza por intensificación de sus efectos parasimpaticomiméticos y es similar a la producida por el consumo de hongos Inocybe. El contenido alcaloide de la muscarina es de 0.003%. sus efectos tóxicos se desarrollan en un plazo de 30-60min: sialorrea, epifora, nausea, vomito, cefalalgia, trastornos visuales, cólicos, diarrea, broncoespasmo y taquicardia, hipotensión y choque. La into xicación por la muscaria se originan por las propiedades alucinógenas del muscimol, el acido iboténico y otros derivados de isoxazol. (VER INTOXICACION POR HONGOS)
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS. Estos incluyen: 1. alcaloides naturales, atropina y escopolamina 2. derivados semisintéticos de estos alcaloides que difieren en su biodegradación o duración de acción. 3. congéneres sintéticos, algunos de los cuales muestran selectividad por subtipos particulares de receptores muscarínicos. Entre ellos están homatropina y tropicamida (duración más brece que la atropina), y metilatropina, ipratropio y tiotropio que son cuaternarios y no cruzan la barrera hematoencefálica. Los derivados sintéticos que poseen selectividad parcial por receptores incluyen pirenzepina, torterodina, oxibutinina. Los antagonistas de los receptores muscarinicos impiden los efectos de la ACh al bloquear su fijación a los receptores colinergicos muscarinicos al nivel de los sitios neuroefectores en el músculo liso, cardiaco y células glandulares. Producen poco bloqueo de los efectos de ACh en sitios de receptores nicotínicos. Aunque pueden interferir en la transmisión ganglionar o neuromuscular. Las dosis pequeñas de atropina deprimen las secreciones salival y bronquial y sudación. A dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la acomodación del cristalino para visión cercana y se bloquean los efectos vagales sobre el corazón, de modo que se incrementa la frecuencia cardiaca. Dosis mayores inhiben el control parasimpático de la vejiga y el tubo digestivo, bloquean la micción y disminuye el tono y motilidad intestinal.
La atropina no manifiesta selectividad por distintos subtipos de receptores muscarínicos. Los aspectos determinantes mas probables son el grado en que el tono parasimpático regula las funciones de los órganos, y la participación de neuronas y reflejos intramurales. Ningún antagonista es totalmente selectivo. La atropina y la escopolamina son esteres formados por la unión de un ácido aromático, el ácido trópico y bases orgánicas complejas como tropina o escopina. La homatropina es un compuesto semisintético. Los derivados del amonio cuaternario modificados por la adición de un segundo grupo metilo al N son nitrato de metilatropina, bromuro de metilescopolamina y metilbromuro de homatropina. El éster intacto de la tropina y el ácido trópico es esencial para la acción antimuscarínica, porque ni el ácido libre ni la base manifiestan actividad. Tanto el ácido trópico como el ácido mandélico tienen un átomo de carbono asimétrico. La atropina compite con la ACh por un sitio de unión común en el receptor muscarínico. Los antagonistas de los receptores muscarinicos inhiben las reacciones a la estimulación nerviosa colinergica posganglionar con menor facilidad que las reacciones inducidos por los esteres de colina. La atropina y escopolamina diferen en sus acciones antimuscarinicas, sobre todo en su capacidad para afectar el SNC. La atrop ina carece de efecto sobre el SNC. Y la escopolamina tiene efectos notables. A dosis terapéuticas la atropina produce solo excitación vagal leve. A medida que aumenta, ocurre inquietud, irritabi lidad, desorientación, alucinaciones o delirio. A dosis mayores ocurre colapso respiratorio e insuficiencia respiratoria, parálisis y coma. A dosis terapéuticas la escopolamina genera depresión del SNC, somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación con reducción de la etapa de sueño de REM. Produce euforia. Mejora el mal de viajero. Los antagonistas de los receptores muscarinicos se utilizan para tratar los síntomas extrapiramidales. GANGLIOS Y NERVIOS AUTÓNOMOS. AUTÓNOMOS. Aquí la neurotransmisión colinérgica es mediada mediada por activación de los receptores nicotínicos que generan potenciales de acción. La ACh y otros agonistas producen también potenciales postsinápticos excitadores lentos mediados por M1. esta reacción es sensible al bloqueo por pirenzepina. La pirenzepina inhibe la secreción de ácido gástrico, por los receptores M1 de los ganglios intramurales. Inhibe la relajación del esfínter esofágico inferior. OJOS. Los antagonistas de los receptores muscarínicos: bloquean las respuestas colinérgicas en el esfínter pupilar del iris y en el músculo ciliar que controla la curvatura del cristalino. Por lo tanto, dilatan la pupila (midriasis), paralizan la acomodación (ciclopejía), fotofobia, los objetos cercanos se ven borrosos. Queda abolida la constricción refleja pupilar normal a la luz La pilocarpina, los esteres de colina, la fisostigmina y el isofluorofato revierten los efectos de la atropina en los ojos. APARATO CARDIOVASCULAR. CORAZÓN. El efecto principal de la atropina en el corazón consiste en: alterar la FC. La reacción dominante es taquicardia al bloquear los efectos vagales sobre M2 del marcapaso nodal SA, disminución del ritmo cardiaco, no cambia la presión arterial o el gasto cardiaco. Genera arritmias. Cardioaceleracion transitoria. La pirenzepina es un equipotente con la atropina para disminuir la FC. Las dosis adecuadas de atropina pueden abolir el enlentecimiento vagal cardiaco reflejo o asistolia. Previene o interrumpe la bradicardia o asistolia.
Facilita la conducción AV Acorta el periodo refractario funcional del nodo AV y aumenta la frecuencia ventricular. Disminuye el grado de bloqueo en el bloqueo cardiaco de segundo grado. Incrementa la frecuencia idioventricular. CIRCULACION. Contrarresta la vasodilatacion periférica y la disminución de la presión arterial producido por los esteres de colina. Una reacción compensadora de la atropina es la dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. VIAS RESPIRATORIAS. El SN parasimpático desempeña una función de primer orden en la regulación del tono broncomotor. Las fibras vagales hacen sinapsis con los receptores nicotinicos y muscarinicos M1 de los ganglios parasimpáticos de las vías respiratorias y los activan. Las fibras posganglionares cortas liberan acetilcolina que actúan sobre receptores M3 del músculo de las vías respiratorias Las glándulas submucosas están inervadas por las neuronas parasimpáticas y tienen receptores M3. Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones de nariz, boca, faringe y bronquios, desecan las mucosas. Entre los efectos adversos de su uso están la disminución de la secreción de moco y su eliminación por los cilios. La inhibición de la broncoconstricción por la atropina causada pro histamina, bradicinina y los eicosanoides xpresa la participación de las vías eferentes parasimpáticos en los reflejos bronquiales. TUBO DIGESTIVO. Inhibe de manera incompleta los efectos de los impulsos vagales. Los antagonistas de receptores H2 histamínicos y los inhibidores de bomba de protones han sustituido a los antagonistas muscarinicos no selectivos como inhibidores de la secreción de ácido en el estomago. La secreción salival parece estar mediada por M3, los antagonistas pueden inhibir la secreción de manera parasimpátic La boca se seca y se torna difícil la deglución y el habla. Los antagonistas de los recetores muscarinicos reducen las secreciones gástricas durante las fases cefálicas y ayuno. Solo se inhibe en parte la fase intestinal de la secreción gástrica. No necesariamente se reduce la concentración de ácido, ya que se bloquea la secreción de HCO3- y H+. La atropina disminuye la secreción de mucina y enzimas proteolíticas de las células gástricas. Los antagonistas muscarinicos inhiben la actividad motora disminuyendo el tono, la amplitud y la frecuencia de las contracciones peristálticas. Y lo hacen así también en el uréter y vejiga. El control de la contracción de la vejiga esta mediado por M2. La contracción el músculo pubovesical es mediado por M3 La atropina ejerce una acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y conductos biliares. Nitritos mas eficaces. La atropina inhibe la actividad de las glándulas sudoríparas y la piel se torna caliente y seca. La sudación se depime para incrementar la temperatura corporal. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: IPRATROPIO Y TIOTROPIO, DERIVADOS CUATERNARIOS.
El bromuro de ipratropio (atrovent) es un compuesto de amonio cuaternario obtenido por la introducción de un grupo isopropilo en el átomo de nitrógeno de la atropina. Bloquea todos los subtipos de receptores muscarínicos y con ello bloquea la inhibición muscarínica presináptica de la liberación de AHc. Produce broncodilatación, taquicardia e inhibición de secreción similar a la atropina. Carece de acción sobre SNC, pero tiene mayor efecto inhibidor sobre la transmisión ganglionar. El bromuro de tiotropio (spiriva) tiene propiedades Broncoseletivas con mayor duración. Posee moderada selectividad por los r eceptores M1 y M3.
Posee menor actividad por receptores M2 y así lleva al mínimo su efecto presináptico en la liberación de ACh. Carece de acción sobre SNC, pero tiene mayor efecto inhibidor sobre la transmisión ganglionar. Ambos tienen un efecto mínimo sobre la eliminación murociliar La boca seca es el único efecto adverso. Tienen una absorción muy ineficaz. Producen broncodilatación. Reducen la sensibilidad a la metacolina. Se logra una inhibición más moderada de las reacciones a las cargas de histamina, bradicidina o prostaglandina F2a. Es poca la protección que ofrece contra la broncoconstricción inducida por serotonina o los leucotrienos. Ambos se utilizan para tratar la neumonía obstructiva crónica. crónica. El ipatropio se puede utilizar para tratar la rinorrea perenne.
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ABSORCION, BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN DE ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS . Los alcaloides de la belladona y los derivados sintéticos y semisintéticos terciarios se absorben con rapidez en el tubo digestivo.
Es limitada la absorción en piel. Es eficaz en la región posauricular que permite la administración vía parche. Su absorción es mínima en los antagonistas cuaternarios. Estos no penetran la barrera hematoencefálica. La atropina tiene vida media de 4h. el metabolismo hepático se encarga de la el iminación de la mitad de la dosis, el resto se excreta por orina sin cambios. Todos los medicamentos administrados por inhalación son deglutidos hasta el 90% de la dosis. La mayor parte del fármaco deglutido aparece en heces. Los efectos del tiotropio tiene el inicio de acción más lento. Sus efectos duran 24h. Los efectos del ipratropio duran 4-6h.
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS. VIAS RESPIRATORIAS La atropina, los alcaloides de la belladona y análogos sintéticos reducen la secreción de las vías respiratorias tanto superiores como inferiores. Puede ocasionar una disminución de la fluidez de las secreciones provocando que estas se pongan espesas y difíciles de retirar del árbol bronquial. El bromuro de ipratropio y tiotropio no generan efectos adversos. Se usan con inhalación de agonistas de receptores adrenergicos B de acción prolongada. Los antagonistas muscarinicos son más eficaces en la EPOC.
VIAS GENITOURINARIAS Se utilizan para tratar la hiperactividad de la vejiga entre ellos están: tolterodina y cloruro de trospio que disminuyen la presión intravesical. Amplían la capacidad de la vejiga y aminoran la frecuencia de contracciones. Ayudan a disminuir la poliarquiuria Para vejiga hiperactiva se indica oxibutinina y su enantiomero tolterodina, cloruro de tri ospio, darifenacina, solifenacina y flavoxato. Efectos adversos: xeroftalmia y xerostomía. La tolterodina tiene mayor selectividad y aceptación por los pacientes. Es metabolizada por CYP2D6 hasta 5-hidroximetilo, que tiene la misma actividad. La duloxetina influye en los niveles de serotonina y noradrenalina. La tripitramina y darifenacina son antagonistas selectivos de receptores M2 y M3, bloquean taquicardia y actividades de m. liso o secreciones epiteliales.
TUBO DIGESTIVO Tratar la ulcera péptica. Efectos adversos: boca seca, pérdida de acomodación visual, fotofobia y dificultad para orinar. La pirezepina es un producto tricíclico similar a imipramina. Muestra selectividad x M1y4. La telenzepina es un análogo de pirenzepina, posee mayor potencia y selectividad por M1. Puede ocurrir xerostomía, visión borrosa. No hay efectos en SNC. Dada la selectividad de la pirenzepina por M1, es mejor que que la atropina. Produce el mismo % de cicatrizacion de úlceras duodenales que los antagonistas de receptores H2 cimetidina o ranitidina. Mas potente para inhibir la secreción de ácido gástrico. Los alcaloides de belladona disminuyen el tono y motilidad. Los receptores de M3 ejercen salivación, secreción bronquiolar y contracción y motilidad de l a vejiga.
APLICACIONES EN OFTALMOLOGIA. Sirven para producir midriacis y cicloplejía. El bromhidrato de homatropina, un derivado sintético de atropina, el clorhidrato de ciclopentolato (CYCLOGIL) y la tropicamida (MIDRIACIL) son utilizados en la práctica oftalmológica. APARATO CARDIOVASCULAR. La atropina se utiliza para pacientes con infarto agudo al miocardio. La atropina previene el deterioro clínico ulterior al restablecer la FC para conservar el estado hemodinámica y eliminar el bloqueo nodal AV. Puede reducir la bradicardia grave y el síncope. Reduce el grado de bloqueo de AV cuando el tono vagal aumentado es un factor en el defecto de la conducción. SNC. Los fármacos con actividad central como benztropina son eficaces para prevenir distonías o síntomas parkinsonianos. La escopolamina es el agente profiláctico mas eficaz para tratar exposiciones breces a movimiento intenso (cinetosis, mal de viajero). un preparado para la administración transdérmica de escopolamina esta incorporado en una unidad con múltiples capas de adhesivo, se aplica en la región mastoide retroauricular, y en 72h se li bera 0.5mg de escopolamina. Ocurre xerostomía, visión borrosa y somnolencia. Midriasis y ciclopejía.
El mesilato de benstropina (cogentin), el biperiden (acineton), la prociclidina (kemadrin) y el clorhidrato de t rihexifenidilo (artane) son aminas terciarias que actúan como antagonistas de receptores muscarinicos junto a BENADRYL que penetran el SNC y se utilizan para tratar el parkinsonismo y efectos extrapiramidales. APLICACIONES EN ANESTESIA . Se proporciona atropina o glucopirrolato de neostigmina para contrarrestar los efectos parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza para anular la relajación muscular después de una intervención. INTOXICACION POR ANTICOLINESTERASAS. La atropina se puede emplear para antagonizar los efectos para simpaticomiméticos de la piridostigmina y otras antiloniesterasas.
OTROS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS. METESCOPOLAMINA
PAIME. Derivado amonio cuaternario de escopolamina y no posee acciones en SNC. Usado para enfermedades GI. Menos potente que atropina Actúa durante 6-8h
METILBROMURO DE HOMATROPINA Derivado cuaternario de homatropina. Actividad menos potente que atropina, pero su potencia es 4 veces mayor como agente de bloqueo ganglionar. Útil para espasmos GI y ulceras pépticas.
GLUCOPIRROLATO ROBINUL. Inhibe la motilidad de las vías GI y para bloquear la estimulación vagal durante anestesia. Clorhidrato de diciclomina BENTYL, clorhidrato de flavoxat URISPAS, cloruro de oxitunina DITROPAN y tartrato de tolterodina DETROL son aminas terciarias. El cloruro de trospio SANCTURA es cuaternario. Todos tienen propiedad antiespasmódica. Relajantes muscular.
BROMURO DE MEPENZOLATO CENTIL. Amina cuaternaria con actividad semejante a atropina. Útil para ulceras pépticas, antiespasmódico y para trastornos de vías GI.
PROPANTELINA PRO-BANTHINE. Antagonista no selectivo y sintético más utilizado. Bloqueo ganglionar y en unión neuromuscular. Duración igual a atropina.
INTOXICACION POR ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y OTROS FÁRMACOS CON PROPIEDADES ANTICOLINÉRGICAS.
LA protriptilina y amitriptilina son los antagonistas más potentes de los receptores muscarinicos. La clozapina se une a receptores muscarinicos en el encéfalo con afinidad 5 veces menor que la atropina. Un efecto adverso es el aumetno de la salivación. La olanzapina también es un potente antagonista de receptores muscarinicos. La sequedad bucal es un notorio efecto secundario de estos fármacos. Los preparados transdérmicos de escopolamina que se usan para tratar la cinetosis originan psicosis tóxicas La fisostigmina se utiliza para confirmar la intoxicación con atropina. La fisostigmina se metaboliza con rapidez, por lo que se requieren dosis repetidas.
No deben utilizarse fenotiazinas ni medicamentos con actividad antimuscarinica porque su acci´no anti muscarinica tiene probabilidades de intensificar la toxicidad.
EFECTOS DE LA ATROPINA EN RELACIÓN CON LA DOSIS DOSIS 0.5mg 1.0mg 2.0mg 5.0mg 10.0mg y más
EFECTOS Disminución leve de la FC, cierta sequedad bucal, inhibición de la sudación. Sequedad bucal definida, sed, incremento de la FC precedido de disminución, dilatación pupilar leve. FC rápida, palpitaciones, sequedad bucal notable, pupilas dilatadas, visión cercada un tanto borrosa. Todos los síntomas mencionados, pero en grado notable, dificultad para hablar y deglutir, inquietud y fatiga, cefalalgia, piel seca y caliente, dificultad para orinar, reducción del peristaltismo intestinal. Los síntomas mencionados pero mas notables notables aún, pulso rápido y débil, iris obliterado, visión muy borrosa, piel enrojecida, caliente, seca y de tonalidad escarlata, ataxia, inquietud y excitación, alucinaciones y delirio, coma. Agonistas y Antagonistas adrenergicos
CATECOLAMINAS Y FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS Los efectos de las catecolaminas y de los simpaticomiméticos se pueden clasificar en siete tipos amplios: 1. Acción excitadora periférica en algunos tipos de músculo liso como vasos sanguíneos de piel, riñón y mucosas, y en células glandulares como las de glándulas salivales y sudoríparas. 2. Acción inhibidora periférica sobre otros tipos de músculo liso como el de la pared intestinal, el árbol bronquial y el de los vasos sanguíneos que riegan el músculo estriado. 3. Acción excitadora cardiaca, incremento de frecuencia y fuerza de contracción. 4. Acciones metabólicas como aumento de la tasa de glucogenólisis en hígado y músculo y liberación de AGL desde el tejido adiposo 5. Acciones endocrinas como regulación de las secreciones de insulina, renina, y hormonas hipofisiarias 6. Acciones sobre el SNC como estimulación respiratoria, aumento del estado de vigilia, reducción de apetito 7. Acciones presinápticas que inhiben o facilitan la descarda de NT como noradrenalina y acetilcolina. La acción inhibidora es más importante que la excitadora. excitadora. Ver cuadros 6-1 y 6-8
CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS. Los fármacos de acción indirecta mejoran la disponibilidad de la noradrenalina o adrenalina para estimular a los receptores adrenérgicos que lo logra: Al liberar o desplazar a la noradrenalina de las varicosidades de nervios simpáticos Al bloquear el transporte de la noradrenalina al interior de las neuronas simpáticas Al bloquear las enzimas metabolizantes como MAO (pargilina) y COMT (entacapone). Se conocen como simpaticomimeticos de acción mixta a aquellos que de manera indirecta liberan noradrenalina y que en forma directa activan los receptores, como la efedrina o dopamina. Una característica importante de los de acción directa es que sus respuestas no disminuyen con la administración previa de fármacos como reserpina o guanetidina. Una vez que se agota el transmisor, las acciones de los simpaticomiméticos pueden aumentar, porque la pérdida del NT induce cambios compensatorios que aumentan el número de receptores. El signo característico de los fármacos de acción mixta es que sus efectos disminuyen pero no desaparecen con la administración previa de reserpina o guanetidina. Las acciones de la noradrenalina son más potentes en receptores a y B1. Todos los receptores adrenergicos son receptores acoplados a proteína G. los receptores a inhiben la adeniliciclasa, activan los conductos de potasio e inhiben l os conductos de calcio. La fenilefrina tiene actividad a predominante. El i soproterenol tiene actividad B predominante. La mayor actividad simpaticomimetica se produce cuando dos átomos de carbono separan al anillo del grupo amino. Los efectos de la sustitución amino son mas notables en las acciones de las catecolaminas sobre r eceptores a y B. El incremento en el tamaño del sustitutivo alquilo incrementa la actividad del receptor B. La fenilefrina tiene un sustitutivo N-metilo pero es un agonista selectivo a. Los compuestos selectivos B2 requieren un gran sustitutivo amino. Cuanto mas pequeña es la sustitución en el grupo amino, mayor es la selectividad por la actividad a, aunque la N-metilación incrementa la potencia de las aminas primarias. La actividad a es máxima en la adrenalina, menor en la noradrenalina y nula en el isoproterenol. Las actividades de a y B maximas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 4. El aspartato 113 es un punt o de interacción electrostática con el grupo amino sobre el ligando. Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al receptor B2 selectividad por los compuestos con grandes sustitutivos amino. Así, metaproterenol, terbutalina y compuestos similares relajan la musculatura bronquial. Las feniletilaminas que carecen de grupos hidroxilo sobre el anillo y el grupo hidroxilo B en la cadena lateral actúan casi sólo por producción de noradrenalina desde las t erminaciones nerviosas simpáticas. Los compuestos no sustituidos o sustituidos por alquilo cruzan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad y tienen mas actividad central, como efedrina, anfetamina y metanfetanima. La ausencia de los grupos hidroxilo polares da por resultado perdida de la actividad simpáticomimética directa. La acción de las catecolaminas es breve y son ineficaces cuando se administran por vía oral porque se inactivan con rapidez en la mucosa intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación. Los compuestos con uno o dos sustitutivos hi droxilos no son influidos por COMT, se intensifica eficacia por vía oral. La metoxamina tiene sustitutivos metoxílicos en las posiciones 2 y 5, posee actividad esti mulante a muy selectiva y en grandes dosis bloquea a los receptores B. El albuterol, agonista selectivo B2, tiene un sustitutivo en la posición 3 y es una excepción importante. La sustitución sobre el átomo de carbono a bloquea la oxidación por la MAO y prolonga la acción de las no catecolaminas.
La sustitución en el átomo de carbono B disminuye las acciones del agente en el SNC porque reduce la solubilidad en l ípidos. Incrementa en gran medida la actividad agonista al nivel de los receptores a y B. la efedrina es mas poderosa para dilatar los bronquiolos e incrementar la presión arterial y frecuencia cardiaca. La sustitución en los carbonos a o B produce isómeros ópticos. En el carbono B se lleva a cabo una sustitución levorrotatoria y en el carbono a se lleva a cabo ca bo una sustitución dextorrotatoria, que produce compuestos mas potentes. Un factor importante en la reacción de cualquier célula u órgano a las aminas simpaticomimeticas es la densidad y la proporción de receptores adrenergicos a y B. Las concentraciones fisiológicas de adrenalina generan vasodilatación de manera primordial. La reacción final de un órgano a las aminas simpaticomimeticas puede ser el incremento de la presión arterial por estimulación de receptores a vasculares (barrorreceptores aorticos y carotideos), disminución de la frecuencia cardiaca. Cuando un fármaco disminuye la tension arterial, el reflejo barorreceptor restaura la tensión al disminuir los impulsos parasimpáticos de salida desde el SNC al corazón. CONCEPTO DEL FALSO TRANSMISOR. Posible explicación de algunos efectos de los inhibidores de la MAO. las aminas de acción indirecta se captan en las terminaciones nerviosas adrenérgicas. Las feniletilaminas que carecen de grupo hidroxilo B se retienen mal en estos sitios, pero las hidroxiladas son compuestos que se hidroxilan en la vesícula por la DBH si permanecen largo tiempo. Estas sustancias pueden generar disminución del contenido de noradrenalina en sitios fundamentales. Cuando se estimula el nervio se libera por exocitosis el contenido. Si estas vesículas contienen fenilet ilaminas, que son menos potentes que la noradrenalina, disminuirá la activación de los receptores adrenergicos a y B postsinápticos. Las feniletaminas se sintetizan en el tubo digestivo por la descarboxilasa de tirosina bacteriana. La tiramina formada se desamina en el tubo digestivo e hígado, y la amina no llega a la circulación Cuando se administra un inhibidor de MAO, la tiramina se puede absorber y transportarse hacia las terminaciones nerviosas adrenergicas, sitios en lo que se impide de nuevo su catabolismo, a causa de la inhibici ón de MAO. Por eso, se B-hidroxila en octopamina y así se almacena en las vesículas. Como consecuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual y la estimulación est imulación de la terminación nerviosa da como resultado descarga de una cantidad pequeña de noradrenalina, junto con una fracción de la octopamina. Esta última tiene una pequeña capacidad para activar a los receptores adrenergicos a o B. Por tanto, la administración de inhibidores de MAO produce un trastorno funcional paralelo de la transmisión simpática. Cuando se inhibe MAO GI la tiramina se absorbe con rapidez y llega a la circ ulación general, por lo que ocurre una descarga masiva de noradrenalina.
CATECOLAMINAS ENDÓGENAS. ADRENALINA. Llamada epinefrina, es un estimulante poderoso de los receptores a y B Presión arterial. Es uno de los vasopresores más potentes.
Si se inyecta con rapidez aumenta la presión arterial. Aumenta la presión sistólica más que la diastólica. Se incrementa la presión de pulso. El aumento de PA es triple: Estimulación miocardica directa que incrementa la fuerza de contracción ventricular (acción inotrópica positiva) Aumento de la frecuencia cardiaca (acción cronotrópica positiva) Vasoconstricción de lechos vasculares. Dosis pequeñas hacen que disminuya la PA. Este efecto depresor se debe a los receptores B2 vasodilatadores. Cuando un fármaco se administra en forma lenta por vía subutánea se origina: Incremento de presión sistólica por aumento de fuerza contráctil y gasto cardiaco. Disminuye la resistencia periferia por B2 Disminuye la presión arterial diastólica. Los reflejos barorreceptores compensadores no antagonizan las acciones cardiacas directa FC, gasto y volumen por contracción y trabajo de ventrí culo izquierdo se incrementan Aumenta el retorno venoso y aumenta la presión en la aurícula derecha. Efectos vasculares. La acción vascular principal de la adrenalina se genera en las ARTERIOLAS más pequeñas y en los esfínteres precapilares. La adrenalina inyectada disminuye el flujo sanguíneo cutáneo, constricción de vasos precapil ares y vénulas.
Las dosis terapéuticas incrementan el flujo sanguíneo al músculo estriado por estimulación de B2 que provoca vasodilatación. El efecto de la adrenalina en la circulación cerebral se relaciones con la presión arterial sistémica. Las dosis de adrenalina que tienen poco efecto en la presión arterial media incrementan la resistencia vascular renal y reducen el flujo sanguíneo renal hasta 40%. La fracción de filtración se incrementa, disminuye excreción de sodio, potasio y cloro. La resorción y excreción no cambian. receptores B1 en el aparato YG Aumenta secreción de renina a causa de estimulación de receptores Las presiones arterial y venosa se incrementan. Las concentraciones muy altas de adrenalina pueden generar edema pulmonar por aumento de la presión de filtración capilar pulmonar y por capilares que presentan “fugas”.
La adrenalina incrementa el flujo sanguíneo coronario. A causa de: la duración de la diástole y del aumento de la compresión mecánica de los vasos coronarios, y por un efecto dilatador metabólico resultante del incremento de la fuerza de contracción y del consumo de oxigeno. Efectos cardiacos. La adrenalina es un estimulante cardiaco poderoso. Tiene acción directa en receptores B1 del miocardio y células del marcapasos y tejidos de conducción.
Aumenta la FC y se trastorna el ritmo. La sístole es más breve y poderosa. Se fomenta el gasto y el trabajo cardiaco con consumo de 02.
Disminuye la eficacia cardiaca (trabajo efectuado en relación con consumo de oxigeno) Aumento más rápido de la tensión isométrica. Mayor rapidez de relajación Menor tiempo para alcanzar la tensión máxima Mayor excitabilidad, Mayor frecuencia en el latido espontáneo e inducción de automatismo. La activación de los receptores B incrementan la rapidez de relajación del músculo ventricular. Se incrementa la amplitud del potencial de acción y la tasa máxima de despolarización. Se presenta un cambio en la localización del marcapasos. Incrementa el potencial de membrana y mejor la conducción por las fibras de Purkinje. Acorta el periodo refractario del un nudo AV Junto con estimulación colinergica causan arritmias. Los antagonistas de los receptores B como como propranolol, antagonizan la acción de la adrenalina para intensificar el automatismo cardiaco. Disminuye la amplitud de la onda T en el ECG y cambios en el segmento S-T. Puede causar muerte celular miocárdica. Efectos en músculo liso. Dependen del tipo de receptor.
Relaja el músculo liso GI por activación de receptores a y B. Se reduce el tono intestinal y frecuencia y amplitud de las contracciones espontáneas. El estómago se relaja y se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal. Depende del tono. Si es alto antes de la administración, se relajará, si es bajo, lo contraerá. Contrae las tiras del músculo liso de útero por interacción con receptores a. Relaja el músculo detrusor de la vejiga por interacción de receptores B, contrae los músculos del trígono y del esfínter. Efectos respiratorios. Relaja el músculo bronquial.
Acción broncodilatadora Disminuye las secreciones bronquiales mediada por receptor B2, la disminución de la congestión dentro de la mucosa es por receptores a. Efectos en el SNC. Es incapaz de entrar en el SNC.
Efectos metabólicos. Incrementa las concentraciones de glucosa y lactato en sangre.
Se inhibe la secreción de insulina por receptores a2 y se intensifica por receptores B2. El efecto predominante es de inhibición. Se intensifica la secreción de glucagon por receptores B de las células a. Disminuye la captación de glucosa por los tejidos periféricos. Estimula la glucogenólisis por receptores B. Aumenta la concentración de AGL en sangre por receptores B en adipositos. Activa la lipasa de l as TAG. El metabolismo aumenta de 20-30% del consumo de oxigeno.
Efectos diversos. Reduce el volumen plasmático circulante por perdida de liquido libre de proteínas por lo que incrementa las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de proteínas. Aumenta el número de polimorfonucleares por receptores B. Favorece la fibrinólisis. Estimula la producción de lágrimas y secreción mucosa escasa de glándulas salivales. Disminuye la presión intraocular por disminución de producción de humor acuoso. Facilita la transmisión neuromuscular. Aumenta el temblor fisiológico por descarga de husos musculares por receptor B. Favorece una disminución de K+ plasmático porque estimula su captación a las células por B2. Absorción, biotransformación y excreción. Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. contraindicaciones. Aplicaciones terapéuticas
No es eficaz en la administración oral. La absorción es más rápida por IM Se inactiva con rapidez en el cuerpo. El hígado rico en COMT y MAO la destruyen. Aparece en cantidades pequeñas en orina. Es inestable en solución alcalina. La dosis subcutánea varia entre 0.3-0.5mg. Puede generar inquietud, cefalalgia pulsátil, temblor y palpitaciones, hemorragia cerebral y arritmias cardíacas. No se debe administrar en individuos que reciben fármacos de bloqueo no selectivo de los receptores B. Alivia las reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia. Prolonga la acción de anestésicos locales por disminución de flujo sanguíneo local. Se usa como agente hemostático local durante endoscopia. NORADRENALINA. Llamada levarterenol, 1-noradrenalina, 1-B-(3,4-dihidroxifenil)-a-aminoacetanol. Principal mediador químico liberado por los nervios adrenérgicos posganglionares. Difiere de la adrenalina en que sólo carece del sustitutivo metilo en el grupo amino. Constituye el 10-20% de las catecolaminas en la MS y hast a 97% en algunos feocromocitomas. Junto con la adrenalina es un equipotente para estimular los receptores B1. Es un agonista a nivel de receptores a y tiene poca acción en B2. Efectos cardiovasculares.
Incrementa las presiones sistólica y diastólica y la presión diferencial. El gasto cardiaco persiste sin cambios y se incrementa la resist encia periférica total. Disminuye la FC, y se incrementa el volumen por contracción. La resistencia vascular periférica aumenta y se reduce el flujo sanguíneo hacia riñón. Genera constricción de vasos sanguíneos mesentéricos. Y reduce los flujos sanguíneos esplácnico y hepáti co. Aumenta el flujo coronario Sus dosis pequeñas no causan vasodilatación ni disminuyen la presión arterial. Otros efectos. Causa hiperglucemia solo si de dan grandes dosis. No es tan eficaz como la adrenalina. Absorción, biotransformación y excreción. Ineficaz por vía oral. Se absorbe mal en sitio de inyección subcutánea. Se encuentra en cantidades pequeñas en la orina.
Toxicidad, efectos adversos, aplicaciones. Efectos indeseables semejantes a la adrenalina. Hay mayor aumento de PA disminución de flujo sanguíneo hacia riñón e intestino. Sirve para tratar presión arterial baja.
DOPAMINA. 3,4-dihidroxifeniletilamina. Precursor inmediato de la noradrenalina y adrenalina. NT de importancia en la regulación del movimiento. Se sintetiza en las células epiteliales del t úbulo proximal y ahí ejerce efectos diuréticos y natri uréticos local es. Sirve de sustrato para MAO y COMT. Propiedades farmacológicas RA Aplicaciones terapéuticas (intropin) Se utiliza en la IC Interactúa con receptores domapinérgicos Nausea, D1, en los lechos renal, mesentéri co y vómito, congestiva grave. Mejora el tratamiento de chques coronario. taquicardia, Activa la cilcasa de adenilo y activa el dolor anginoso, cadiógeno y séptico. El clorhidrato de dopamina se AMPc que produce vasodilatación. arritmias, Su administración IV ocasiona aumento de cefalalgia, administra sólo por vía intravenosa. Productos similares como filtración glomerular, flujo sanguíneo renal y hipertensión y excreción de Na+ vasoconstricció fenoldopam es un vasodilatador Inhibe el intercambiador de sodio e n periférica. que se usa para controlar la hidrogeno y la ATPasa de Na+/K+. hipertensión grave. Es agonista de Incremento presión hidrostática en capilares los receptores dopamínicos peritubulares. periféricos D1 y muestra afinidad por Disminución de presión oncótica. receptores adrenergicos a2. no Efecto inotrópico positivo en miocardio por posee afinidad por D2 ni a1 o B. se receptores B1. absorbe menos del 6%. Su semivida Libera noradrenalina es de 10 min. RA: cefalea, hiperemia Incrementa la PA sistólica y la diferencial. facial, mareo y taquicardia o La resistencia periférica permanece bradicardia. La dopezamina o dopacard es un A concentraciones altas, estimula receptores a1 y origina vasoconstricción. análogo sintético similar a La dopamina inyectada no cruza la barrera dopamina con actividad de hematoencefálica por lo que no tiene receptor D1 y D2 y B2, incrementa el efectos en el SNC. volumen sistólico. Taquicardia. Inhibe la captación de catecolaminas.
AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS B . se utilizan para la broncoconstricción. El isoproterenol es un agonista selectivo de los receptores B. Los agonistas de recetores B se pueden usar para estimular la frecuencia y la fuerza de contracción cardiaca. Efecto cronotrópico útil en tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco. El inotrópico útil para incrementar contractilidad card
ISOPROTERENOL (ISUPREL) ISOPROPILARTERENOL, ISOPROPILNORADRENALINA, ISOPROPILNORADRENALINA, ISOPRENALINA, ISOPROPILAMINOACETANOL. Agonista adrenergico B no selectivo. Con baja afinidad por receptores a. Genera efectos poderosos en todos los receptores B. IV: disminuye la resistencia vascular periférica en músculo estriado y en lechos vasculares renal y mesentérico. Disminuye la presión diastólica. La presión sistólica se conserva o se incrementa. Reduce presión arterial media. Aumenta el gasto cardiaco por efectos inotrópico y cronotrópico positivos. Por lo que hay palpitaciones, bradicardia sinusal y arritmias. Relaja casi todo el músculo liso cuando su tono es alto. En especial el bronquial y el GI. Previene la broncoconstricción o la alivia. Inhibe liberación de histamina y otros mediadores de la inflamación. Se absorbe con facilidad cuando se administra en forma parenteral. Se metaboliza en el hígado por COMT. Su duración es más prolongada que la adrenalina pero sigue siendo breve.
DOBUTAMINA (DOBUTREX) Similar a la estructura de la dopamina Interactúa con receptores a y B. Sus acciones no dependen de la noradrenalina ni de receptores dopaminérgicos. El isómero – es es un agonista de los receptores a1. El isómero + es un antagonista potente de de a1 y puede bloquear los efectos de dobutamina-. Las acciones de estos dos isómeros son mediadas por B. El isómero + es 10 veces mas potente como agonista de los receptores adrenérgicos B que el isómero – Tiene efectos inotrópicos en el corazón más intensos que cronotrópicos. Intensifica el automatismo del nudo sinusal en menor grado que el isoproterenol. Fomenta al igual que este, l a conducción auriculoventricular e intraventricular. Tiene efectos moderados en los receptores a de los vasos sanguíneos. Puede incrementar la PA y la frecuencia cardíaca. Útil para la descompensación cardíaca. Incrementa el gasto cardiaco y el volumen por contracción. Semivida de 2 min. Los metabolitos son conjugados de este fármaco y de 30metildobutamina. Su efecto es inmediato.
AGONISTAS ADRENÉRGICOS SELECTIVOS B2 metraproterenol, terbutalina y albureol, no son sustratos para COMT.
Solo el 10% de la dosis inhalada por aerosol entre en realidad a los pulmones. En el tratamiento del asma se utilizan agonistas adrenérgicos B para activar a los receptores pulmonares que relajan el músculo liso bronquial.
METAPROTERENOL (ALUPENT) TERBUTALINA (BRETHINE) ORCIPRENALINA. Pertenece junto con la terbutalina y el fenoterol a la clase Broncodilatador de broncodilatadores del resorcinol con grupos hidroxilo en posiciones 3 y 5 selectivo B2. B2. Eficaz por del anillo fenil. vía oral o cutánea o Resistente a metilación por COMT, el 40% se absorbe de forma activa por inhalación. Efectos después de su admi oral. Se excreta como conjugado del ácido rápidos. Su acción glucorónico. persiste 3-6h. Considerado como producto con selectividad B2 origina con mayor Para enfermedades facilidad estimulación del corazón. Su efecto dura 3-4h. Se utiliza para obstructivas respiratorias y obstrucciones respiratorias, asma y bronco-espasmo. Sus RA semejantes a broncoespasmo. broncodilatadores simpaticomiméticos de acción breve-intermedia. ALBUTEROL (VENTOLIN, PROVENTIL) RITODRINA Con proiedades semejantes a las de la terbutalina. Se da en inhalación o por vía oral para Relajante el alivio de broncoespasmo. Es de acción corta. uterino. Por vía ISOETARINA. Primer fármaco con selectividad B2. Resistente a MAO, pero es sustrato para COMT. Se usa solo en inhalación para crisis de broncoconstricción. ora se absorbe PIRTUBEROL. Agonista B2, es diento al albureol salvo por la sustitución del anillo benceno por uno de piridina. Se cuenta con MAXAIR. Se proporciona cada 4-6h. con rapidez BITOLTEROL. (TORNALATE) el grupo hidroxilo protegido por esterificación con 4-metilbenzoato. Forma activa en pulmon es colterol o terbutilnoradrenalina. Su efecto d 3-6h. pero de manera FENOTEROL. (BEROTEC) por inhalación inicia su actividad pronto. Su efecto dura 4-6h. incompl FORMOTEROL. (FORADIL) de acción prolongada. Produce broncodilatacion hasta por 12h. Es lipofílo, alta afinidad para receptor B2. usado para tratar broncoespasmo, asma, profilaxia eta 30%, de procoespasmo producido por ejercicio y contra la neuropatía obstructiva crónica el 90% se COPD. Se puede utilizar junto con glucocorticoides y con t eofilina. excreta en la PROCATEROL. (MASCACIN). Su acción inicia pronto y dura 5h. prolongada +de 12h. tiene selectividad 50 mayor por B2 orina. SALMETEROL. (SEREVENT) de acción prolongada Con IV que albuterol. Mejora la función pulmonar y calidad de vida con COPD. Es li pófilo. Posee actividad antiinflamatoria. Es metabolizado por CYP3A4 a a-hidroxi-salmeterol, que es se eliminad por las heces. Indicado para asma nocturna al igual que formoterol. Al igual que excreta formoterol, acelera la FC y aumenta la glucosa plasmática, produce temblores y sin disminuye la concentración de K+ plasmático. cambios casi el 50%. Puede retrasar el parto.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS AGONISTAS SELECTIVOS B2.
Sus efectos adversos son el resultado de activación de los receptores B. Temblor. Pero se desarrolla tolerancia. Inquietud, aprensión, ansiedad. Taquicardia. Estimulación de FC por B1. La PA de oxigeno disminuye. Edema pulmonar. Su adm prolongada genera regulación decreciente de receptores B en algunos tejidos y disminución de reacciones farmacológicas. La tolerancia a los efectos pulmonares no es un problema mayor en los asmáticos que no excedan dosis. Producen un incremento de la hiperactividad bronquial Incrementan las concentraciones de glucosa, lactato y AGL, disminuir K+. Estos efectos son menos probables cuando se inhalan que cuando se administran por vía oral o parenteral.
AGONISTAS ADRENÉRGICOS SELECTIVOS a1. La estimulación de receptores a en el músculo liso vascular origina origina aumento de resistencia vascular periférica y se conserva o aumenta la PA. Son útiles para tr atar la hipotensión o choque. Fenilefrina y metoxamina son vasoconstrictores de acción directa y son activadores selectivos de a1. Mefentermina y metaraminol actúan tanto directa como indirectamente.
FENILEFRINA Activa receptor B solo en concentraciones altas. Carece de un grupo hidroxilo en posición 4 del anillo de benceno. Efectos semejantes a metoxamina. Produce vasoconstricción arterial por IV. (NEO-SYNEPHRINE) se usa como descongestionante nasal y como midriático. Es de acción directa.
MEFENTERMINA Actúa de manera directa como indirecta. Muchas semejanzas con efedrina. Efectos duran horas. Descarga noradrenalina. Intensifica la contracción cardiaca y gasto cardiaco, presión sistólica y diastólica. Cambios de FC dependen de tono X. Efectos adversos en SNC, por aumento de PA y arritmias. (WYAMINE SULFATE) se usa para prevenir la hipotensión.
METARAMINOL (ARAMINE) tiene efectos directos e indirectos en receptores a vasculares y en la estimulación de descarga de noradrenalina . Usado para tratar hipotensión y aliviar taquicardia auricular paroxística.
MIDODRINA (PROAMATINE) Eficaz por vía oral. Es un profármaco. Su actividad se debe a su metabolito activo desglimidodrina. Semivida 3h. efectos duran 4-6h. Aumento de contracción del músculo liso arterial y venoso, aumento de PA. Ocurre hipertensión.
AGONISTAS ADRENÉRGICOS SELECTIVOS a2. Se utilizan primordialmente para tratar la hipertensión general. Muchos vasos sanguíneos contienen rceptores a2 Fármacos colinérgicos Los agentes anti-ChE inhiben la AChE, con acumulación de ACh. Esto produce despolarización y parálisis.
INTERFERENCIA EN LA DESTRUCCIÓN DEL TRANSMISOR Fármacos adrenérgicos La recaptación de noradrenalina por NET es el principal mecanismo de interrupción de su acción. Este es la base del potenciador de la cocaína. El ENTACAPONE (periférica) y TOLCAPONE (encéfalo) son inhibi dores de COMT. Los inhibidores no selectivos de MAO como TRANIlCIPROMINA potencian los efectos de tiramina. La SELEGILINA es un inhibidor selectivo e irreversible de MAO-B.
OTROS NEUROTRANSMISORES AUTONÓMICOS
Péptidos presentes en MS, fibras nerviosas o ganglios del SNA son: encefalinas, sustancia P y otras t aquicininas, somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, CKK, péptido relacionado con la calcitonina, galanina, péptido activador de ciclasa de adenililo hipofisiario, VIP, cromogranina y NPY. EL ATP interviene como cotransmisor junto con la noradrenalina. Ya que se guardan en las mismas vesículas. La mayor parte del metabolismo del ATP recae por acción de las nucleotidasas liberadas. El NPY posee 3 miembros: NPY, polipéptido pancreático y peptido YY. El NPY es coliberado junto con la noradrenalina y ATP en muchos nervios simpáticos que inervan vasos sanguíneos. Este es el tercer cotransmisor simpático junto con noradrenalina y ATP. Sus funciones son: Efectos contráctiles postsinápticos directos. Potenciación de los efectos contráctiles de otros cotransmisores simpáticos Modulación inhibidora de la liberación de los 3 cotransmisores simpáticos. Actúa a nivel presinaptico para inhibir liberación de ACh, CGRP y sustancia O Inhibición a nivel presinpatico de liberación de noradrenalina, dopamina, GABA, glutamato y serotonina. Inhibir o estimular hormona liberadora de gonadotropina, vasopresina y oxitocina. Actúa en los autorreceptores para inhibir su propia liberación. Inhibe canales de calcio, activa canales de potasio El principal receptor postsinpatico es Y1. El principal receptor presinaptico es Y2 El VIP regula la secreción salival. Interviene en reacciones parasimpáticas de la tráquea y del tubo digestivo donde facilita la r elajación de esfínteres.
TRANSMISIÓN NO ADRENÉRGICA Y NO COLINÉRGICA POR LAS PURINAS
La función de la adenosina a partir del ATP liberado por las ectoenzimas es producir inhibición de la retroalimentación de descarga del transmisor. La adenosina se puede transportar desde el citoplasma celular para activar los rec eptores extracelulares sobre células adyacentes. Contribuyen a su recambio rápido. Los receptores purinérgicos presentes en la superficie celular se pueden dividir en los de adenosina P1 y los de ATP: P2X t P2Y. Las metilxantinas como cafeína y teofilina bloquean los receptores de adenosina. Se conocen 4 receptores de adenosina (A1, A2A, A2B Y A3) Los receptores de adenosina y los de P2Y median sus respuestas por medio de proteínas G. Los receptores P2X regulan sus respuestas por medio de conductos iónicos regulados por ligandos.
REGULACIÓN DE LAS REACCIONES VASCULARES POR LOS FACTORES DERIVADOS DEL ENDOTELIO.
Las células endotelilales liberan un vasodilatador llamado factor relajador derivado del endotelio EDRF, llamado NO, también se libera un factor hipoerpolarizante derivedo del endotelio EDHF y factor que produce contracción derivado del endotelio EDCF. La formación de EDCF depende de la ciclooxigenasa. Los productos de inflamación y agregación plaquetaria como serotonina, histamina, bradicinina, purinas y trombina ejercen su acción al estimular la liberación de NO. La activación de receptores unidos a proteínas G sobre células endoteliales promueve liberación de NO. El NO se difunde fácilmente e induce relajación del músculo liso al activar la ciclasa de gianililo que incrementa las concentraciones de GMPc. Los fármacos nitrovasodilatadores actúan por medio de conversión de NO o liberación del mismo. Los nervios que liberan NO se llaman nitrérgicos. El NO posee una acción inotrópica negativa en el corazón. El NO se sintetiza a partir de la L-arginina y del 02 por la sintasa del NO (NOS). Se conocen 3 formas de esta enzima. o Una forma eNOS constitutiva, reside en la célula endotelial y libera NO en periodos breves por incremento de Ca2+. o Una forma nNOS responsable de la síntesis de Ca2+ dependiente del NO neuronal. o Una forma iNOS es inducida después de la activacion de células por citocinas y endotoxinas bacterianas, y libera NO en periodos prolongados. No depende de Ca2+. Las ENDOTELINAS se almacenan en las células del endotelio vascular. o Su descarga promueve la contracción. o Contribuyen a la conservación de la homeostasis vascular. o Se relacionan con proteínas G.
SEGUNDO BLOQUE CARDIOVASCULAR RESPIRATORIO GASTROINTESTINAL PALTEX Y H PYLORI
1. CARDIOVASCULAR FARMACOS USADOS EN EL Tx DE ISQUEMIA MIOCARDICA : El síntoma primario de la cardiopatía isquémica es la angina de pecho, causada por episodios transitorios de isquemia miocárdica, los cuales se deben al desequilibrio entre aporte y demanda miocárdica de oxígeno y por taponamiento coronario arteriosclerótico. La demanda de O2 esta determinada por la frecuencia cardíaca así como por la te nsión de la pared y contractilidad ventricular. La angina tanto típica cono variante (de Prinzmetal) suele manifestarse como molestias retrosternales de pesantez y presión (rara vez “dolor”), las cuales a menudo se irradian hacia hombro izquierdo, cara flexora del brazo izquierdo, maxilar o epigastrio. La angina se presenta hasta que la obstrucción coronaria abarca el 70% o más de la luz arterial. Los desequilibrios de pueden dar por:
Demanda de O2: estado contráctil, frecuencia cardiaca, tensión de la pared (dada por presión del VI y Vol. Ventricular). Aporte de O2: diferencia A-V de O2, distribución miocárdica regional (dada por flujo coronario, presión aórtica y resistencia coronaria).
La angina estable típica, el sustrato anatomopatológico por lo general comprende estrechamiento fijo de origen arteriosclerótico de una coronaria epicárdica, sobre la cual el esfuerzo, estrés emocional y otros aspectos superponen un incremento del consumo miocárdico de O2. En la angina variante, el vasospasmo coronario focal o difuso reduce de manera episódica el flujo coronario. En la mayoría de pacientes con angina inestable, la rotura de una placa aterosclerótica, con adherencia y agregación plaquetarias consecuentes, disminuye el flujo sanguíneo coronario. Todos los medicamentos antianginosos aprobados funcionan al mejorar el equilibrio entre aporte y demanda miocárdicos de O2: incrementan el aporte mediante dilatación vascular coronaria o disminuyen la demanda reduciendo el trabajo cardíaco.
En la angina típica: los fármacos incrementan el flujo sanguíneo hacia el corazón; disminuyen la tensión de la pared del VI, la frecuencia cardiaca o la contractilidad, o todas. En la angina variante o vasotónica: el objetivo es prevenir el vasospasmo coronario. En la angina inestable, lo importante es suprimir la tendencia a la trombosis intracoronaria. Los antianginosos proporcionan tratamiento profiláctico o sintomático, pero los antagonistas de receptores B- adrenergicos reducen la mortalidad al disminuir la incidencia de muerte súbita de origen cardiaco relacionada con isquemia e infarto, además los antagonistas de receptores B- adrenergicos son más eficaces que los bloqueadores de canales de Ca para evitar episodios agudos. El ácido acetilsalicílico acetilsalicílico (aspirina) se utiliza sistemáticamente en toda persona con isquemia miocárdica. FAMILIA
FARMACO
NITRATOS ORGANICOS
Nitratos (NO)
MECANISMO DE ACCION
o
nitritos El NO activa la ciclasa de guanililo lo que incrementa las conc. Intracelulares de GMPc produciendo Nitrito de amilo(1) vasodilatación y aumento preferencial del flujo sanguíneo Nitroglicerina(2) subendocardico. Efectos cardiacos; Dinitrato de producen venodilatación sin cambio de frecuencia cardiaca. Mayor Isosorbide (3) efecto en vasos de 200 mic. Que de Isosorbide 5- 100 mic. Reducen demanda mononitrato(4) miocárdica de O2 disminuyendo precarga, por aumento de Tetranitrato de capacitancia venosa, y poscarga eritritilo(5) por disminución de resistencia arteriolar periférica. Para Tx de angina estable, inestable, variante, ICC e IM.
ANTAGONISTAS DE Verapamil CANALES DE Ca+ (fenilalquilamina) FAMILIAS FENILALQUILAMINA Diltiazem (benzotiacepina) BENZOTIACEPINA. Nicardipina*
La despolarización del músculo vascular depende de la entrada de Ca. Los canales sensibles al voltaje se abren y el Ca entra, formación de trifosfato de inositol (2 mensajero) liberando Ca intracel. Luego los canales de Ca operados por
VIA DE ADM.
REACCIONES ADVERSAS.
1. inhalado 2. Tableta sublingual, aerosol lingual, cápsula, tableta bucal, ungüento, parche transdermico, IV. 3. Tableta sublingual, cápsula. 4 y 5. Tableta sublingual, cápsula
Cefalalgia. Imposible compensar la caída de presión por venodilatación por nitratos. Tolerancia por magnitud de dosis o frecuencia. Se da por incapacidad de conversión de la nitroglicerina en NO (tolerancia verdadera). Desvanecimientos y debilidad. (El alivio del dolor se da por un decremento del trabajo cardiaco consecuente con la disminución de la PA sistémica).
Vía oral e IV. Vida media de 1.3-64h. Personas con cirrosis y pacientes de mayor edad se aumenta la vida
Verapamil y diltiazem reprimen la frecuencia del marcapaso del nodo sinusal y tornan lenta la conducción A-V, produciendo bradicardia, asistolia transitoria o exacerbación de la ICC.
DIHIDROPIRIDINAS.
Nifedipina* Isradipina* Amlodipina* Felodipina* Nisldopina* Nimodipina* (*dihidropiridinas)
receptor permiten la entrada de Ca extracel en respuesta a la ocupación del receptor. Estos medicamentos inhiben los canales dep. de voltaje. Relajan el músculo liso arterial pero tiene poco efecto sobre casi todos los lechos venosos, de ahí que no afecten mucho la precarga cardiaca. En los miocitos produce un efecto Inotropico negativo (Ca unido a troponina). Actúan en canales tipo L en la subunidad a1. para Tx de angina variante, de esfuerzo, inestable e IM
ANTAGONISTAS DE Timolol RECEPTORES BMetoprolol ADRENERGICOS.*
Cronotrópico e Inotrópico negativo y reduce la PA. Eficaz para Tx a angina inestable, estable, IM e HTA. Su eficacia en la angina de esfuerzo es Atenolol atribuible principalmente a disminución del consumo Propanolol miocárdico de oxigeno en reposo y *Inútiles en angina durante el ejercicio. Bloquea B1 en vasospástica. miocardio y B2 en riñón e inhibe liberación de renina.
media.
La Nicardipina es más selectiva para coronarias que para arterias periféricas. Verapamil más potente que diltiazem. (Ambos con efecto crono e ino neg). *******
Desvanecimientos. Hipotensión. Cefalalgia. Rubor. Nauseas. Edema periférico. Reflujo Gástrico. Robo coronario por hipotensión excesiva, vasodilatación en regiones no isquémicas. (Esto solo con dihidropiridinas).
Letargia, impotencia, bradicardia, no es seguro en pacientes con asma o diabetes. No recomendados en pacientes con IC por la reducción de contractilidad junto con el aumento de la resistencia periférica. Aumentan triglicéridos y disminuyen HDL. Efecto reducido al combinar con AINES.
Tratamiento combinado en la cardiopatía isquémica:
Nitratos y antagonistas de receptores B- adrenergicos: muy eficaz en Tx de angina de esfuerzo típica. Se da por bloqueo de efectos
adversos entre fármacos del uno con el otro, los antagonistas bloquean la taquicardia refleja y los efectos inotrópicos positivos que a
veces se relacionan con los nitratos. Los nitratos atenúan el incremento del volumen del VI al final de la diástole relacionado con bloqueo B- adrenergico al aumentar la capacitancia venosa.
Bloqueadores de los canales de Ca y antagonistas de receptores B- adrenergicos: para Tx sobre todo si hay algún componente de
vasospasmo coronario.
Bloqueadores de los canales de Ca y nitratos: en la angina de esfuerzo o vasospástica grave. Dado que los nitratos reducen de manera primaria la precarga, en tanto los bloqueadores de los canales de Ca disminuyen la poscarga, el efecto neto sobre la reducción e la demanda de O2 debe ser aditivo. Pero aún así puede ocurrir vasodilatación e hipotensión excesivas. Si el paciente presenta IC s recomienda el suministro concurrente de un nitrato y nifedipina.
Bloqueadores de los canales de Ca, antagonistas de receptores B- adrenergicos y nitratos: en sujetos con angina de esfuerzo que no
se controla mediante administración de dos tipos de antianginosos. Tiene a aumentar mucho la incidencia de efectos adversos. Las dihidropiridinas y los nitratos dilatan las coronarias epicárdicas; las dihidropiridinas disminuyen la poscarga; los nitratos aminoran la precarga y los antagonistas reducen la frecuencia cardiaca y contractilidad miocárdica. Antiplaquetarios y antitromboticos:
Aspirina reduce mortalidad en pacientes con angina inestable, con lo que se disminuye la incidencia de infarto de miocardio y muerte.
Heparina en su forma íntegra disminuye también la angina y evita el infarto en casos de angina inestable.
ANTIHIPERTENSORES Y FARMACOTERAPIA DE LA HTA: La PA es el producto del gasto cardiaca y la resistencia vascular periférica. Se considera una persona hipertensa cuando sus valores son >140/90 mmHg. El 90% es de origen esencial. La PA alta genera cambios patológicos en la vasculatura e hipertrofia del ventrículo izq. es la principal causa de apoplejía, conduce a enfermedad coronaria con infarto de miocardio y muerte súbita cardiaca. A cualquier presión diastólica los riesgos son mayores con presión sistólica más alta. En la HTA muy grave (>=210/120) algunos pacientes muestran arteriolopatía caracterizada por daño endotelial y notoria proliferación de células en la íntima, lo cual conduce a engrosamiento de la íntima, y finalmente a oclusión arteriolar. Esta es la base anatomopatológica del síndrome de hipertensión maligna relacionada con enfermedad oclusiva microvascular rápidamente progresiva. La hipertrofia ventricular izq. se relaciona con resultado final a largo plazo sus tancialmente peor que incluye riesgo más alto de muerte súbita de origen cardiaco. Iniciar tratamiento antihipertensivo con presiones diastolitas de 95 mmHg o más reduce la morbilidad, minusvalidez y mortalidad por enfermedad cardiovascular. El Tx eficaz casi siempre previene por completo apoplejías hemorrágicas, IC, e I renal debida a HTA. Con presiones diastólicas de 85-94 mmHg. Se inicia un Tx no farmacológico como estrategia inicial. Los medicamentos disminuyen el gasto cardiaco al inhibir la contractilidad miocárdica o reducir la presión de llenado ventricular y reducen la resistencia periférica al actuar
sobre el músculo liso para generar relajación de los vasos de resistencia, o al interferir con la actividad de los sistemas que producen constricción de los vasos de resistencia (Ej. SNsimpatico). Según la OMS:
CATEGORIA
PAS
PAD
Optima
<120
<80
Normal
<130
<85
Normal Alta
130-139
85-89
Grado 1 (HTA leve)
140-159
90-99
Sub grupo limítrofe
140-149
90-94
Grado 2 (HTA moderada)
160-179
100-109
Grado 3 (HTA severa)
>=180
>=110
FAMILIA
FARMACO
MECANISMO DE ACCION
VIA DE ADM.
REACCIONES ADVERSAS.
Tx CON DIURETICOS
Clorotiazida.
Al principio los medicamentos disminuyen el volumen extracelular y el GC. Durante el Tx largo plazo el efecto hipotensivo se conserva debido a reducción de la resistencia vascular; el gasto vuelve a sus cifras previas al Tx y el vol. Extracelular permanece un poco reducido. Durante terapéutica eficaz el vol. Plasmático permanece 5% debajo de las cifras previas al Tx y la renina permanece alta por
Oral. Se observaran cambios de la PA en el transcurso de 2-4 semanas por lo que las dosis no deberán aumentarse antes de este tiempo.
Gota por hiperuricemia inducida. Calambres musculares por hipocalemia.
FAMILIA DE LAS Clortalidona (No BENZOTIADIAZINAS benzo…) (tiazidas)* Hidroclorotiazida.
es
Metolazona. (Cuando se utilizan diuréticos tiazidas como mono terapia, deben administrarse junto con un ahorrador de K+
Llegan a materna.
Arritmias cardiacas. (TVP). La mayor preocupación por la hipocalemia (Ka) es la influencia sobre la fibrilación leche ventricular isquémica. Hiperlipidemia (LDL). Hiperglicemia (NO usar como monoterapia en diabéticos).
[amilorida triamtereno]).
y reducción del Na+. Su principal sitio de acción es el cotrasportador de Na-Cl en tubulos distales.
No usar en lactancia.
SIMPATOLÍTICOS**
Metildopa
La a- metilnoradrenalina actúa en cerebro inhibiendo estímulos eferentes neuronales desde tallo (ejerce función adrenergicos encefálico (atenúa señal mediante metabolito avasoconstrictora), este es su metilnoradrenalina principal efecto, reduciendo actuando en receptores resistencia vascular sin alterar a2 del tallo encefálico). GC, FC o función renal en pacientes con HTA esencial. Revierte hipertrofia del VI
PO, e IV. Efecto máximo de 6-8h. Después de una dosis. Vida media de 2h. Se prolonga en insuficiencia renal.
Seudo tolerancia = la Adm. Prolongada a menudo retiene sal y H2O disminuyendo así su efecto, pero es superable con Adm. De un diurético. Sedación transitoria. Depresión. Sequedad bucal, reducción de libido, ginecomastia y galactorrea. Hepatotoxicidad y anemia hemolítica.
B- BLOQUEADORES
Ver cuadro anterior
Ver cuadro anterior
Ver anterior
Ver cuadro anterior.
Disminuyen resistencia arteriolar y capacitancia venosa. Esto da un incremento reflejo de FC y renina en plasma pero luego de Tx a largo plazo la vasodilatacion persiste y FC, GC y renina vuelven a normal.
Oral.
Agravan el peligro que surja ICC. Tener precaución por Utilizar junto con fenómeno de primera dosis: diuréticos y B- hipotensión ortostática, pero bloqueadores. mejora luego de primeras dosis. Usar en diabéticos e hiperlipidemia.
Relajación directa del músculo liso arteriolar. No dilata vasos de capacitancia ni músculo venoso. Estimula el SN simpático incrementando FC y contractilidad
Oral e IV. Su excreción depende de vel. De acetilación.
ANTAGONISTAS DE Prazosina RECEPTORES aTerazosina ADRENERGICOS Doxazosina (Bloquean a1 sin afectar a2). VASODILATADORES ***
Hidralazina
Ocurre extensión de efectos incluyendo cefalea, náusea, rubor, hipotensión, palpitaciones. Uso IV puede provocar isquemia en pacientes con coronariopatía. Se tolera mejor combinando con Bbloqu. Y diurético. Puede
inducir Lupus por fármacos.
ANTAGONISTAS DE Ver cuadro anterior. CNALES DE Ca+ ****
Inhiben movimiento Ver cuadro anterior. transmembrana de Ca. Con lo q disminuyen PA al relajar músculo liso arteriolar y aminorar resistencia perif.
Dihidropiridinas, dan taquicardia. Con Verapamil y diltiazem la taquicardia es mínima por cronotropismo neg. De estos medicamentos.
FAMILIA
FARMACO
MECANISMO DE ACCION
VIA DE ADM.
REACCIONES ADVERSAS.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDOARA DE ANGIOTENSINA (IECA)++
Captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, benazepril, moexipril, fosinopril, trandolapril y perindopril.
Inhibición de la formación de angiotensina II. Disminuyen resistencia vascular sistemica, disminuyen PA media, reducen secreción de aldosterona,
Oral.
Angioedema. Tos seca. No usar durante el embarazo.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II +++
Losartán, candesartán, irbesartán, valsartán, telmisartán y eprosartán.
Evitan los efectos de la angiotensina II relajando el músculo liso y favoreciendo la vasodilatacion, incrementan la excreción renal de sal y agua, reducen Vol. Plasmático y disminuyen hipertrofia celular.
Oral
Hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal. No utilizar en embarazadas ni mujeres en lactancia.
*La reducción en la ingesta de Na+ es un coadyuvante útil en la terapia contra HTA en personas resistentes a las dosis de diuréticos. Se logra restringiendo la cantidad de Na+ 2 g/día. Cuando filtración glomerular disminuye a 30 ml/min. La eficacia de los tiazídicos disminuye, excepto la Metolazona, que mantiene su eficacia en sujetos con tal grado de insuficiencia renal. Son los de elección en ancianos con HTA. **Metildopa, el preferido para Tx de HTA durante embarazo ya que es inocuo para madre y feto. *** La Hidralazina se utiliza para tratar HTA durante el embarazo. ****Tx de elección en ancianos con HTA y asma coexistente. Por lo general son seguros para tratar hipertensos con asma, hiperlipidemia, diabetes y disfunción renal. ++ Muy útiles en Tx de diabéticos. Son el medicamento inicial preferido en Tx de
hipertensos con hipertrofia del VI, también los que tienen CI ya que reducen riesgo de morbilidad y mortalidad luego del infarto. +++ Hay 2 subtipos de receptores de angiotensina II los AT1 y AT2, el subtipo AT1 se localizan en tejido vascular y miocardio, cerebro, riñones.
CONDICION
PREFERENCIA
OTROS
EVITAR
Asma
Bloqueadores de canales de Ca+
a- bloqueadores / antagonistas de AII / diuréticos / IECA
B- bloqueadores
Diabetes mellitas
a- bloqueadores / IECA / antagonistas de AII
Bloqueadores de canales de Ca+
Diuréticos / b- bloqueadores
Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia
a- bloqueadores
IECA / antagonistas AII / bloqueadores de canales de Ca+
Diuréticos / b- bloqueadores
Ancianos >60ª.
Bloqueadores de canales de Ca+
b- bloqueadores / IECA/ antagonistas AII / a- bloqueadores
Embarazo
Metildopa (simpaticolítico), nifedipina, labetalol, Hidralazina, b- bloqueadores, prazosina
Hidralazina (vasodilatador)
Coronariopatía
b- bloqueador, IECA, bloqueadores de Ca+
ICC
IECA, B- bloqueadores
IECA / antagonistas de AII
Tx FARMACOLOGICO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA IC. : La IC se define como la incapacidad del corazón para general el GC necesa rio para suplir las demandas metabólicas y de O2 de los tejidos, esta puede ser leve, moderada o severa. Puede ser causada por isquemia, IAM, HTA, pericarditis o enfermedades metabólicas y renales. El objetivo primario del Tx de la IC es el alivio de los síntomas, los cuales son consecuencia directa del trastorno hemodinámica subyacente. La disminución del GC ocasiona fatiga y menor capacidad de ejercicio. En el tratamiento se incluyen fármacos que incrementan el GC y disminuyen las presiones de riego ventricular. Entre los mecanismos compensatorios que del miocardio tenemos: activación neurohormonal, sobre todo del SN simpático y del sistema Renina-angiotensina, los cuales protegen el riego de órganos vitales mejorando precarga del VI.
Las manifestaciones clínicas son: Disnea como síntoma principal como una ortopnea, taquicardia, edema en extremidades inferiores, fatiga, ascitis y alteraciones del estado mental. Todo individuo con disfunción ventricular importante debe limitar su ingesta de NaCl en la dieta a un total de 2-3g/día, no menos de eso ya que una ingesta menor también seria contra productiva. La clasificación de la IC según la NYHA es la siguiente: Grado 1
Sin limitación de la actividad física.
Grado 2
Ligera limitación de la actividad física.
Grado 3
Marcada limitación de la actividad cotidiana.
Grado 4
Incapacidad para llevar a cabo la actividad física, con síntomas incluso en reposo.
La nueva clasificación es: Fase A
Asintomático sin daño al corazón pero con factores de riesgo para ICC
Fase B
Asintomático pero con señales de daño estructural del corazón.
Fase C
Tiene síntomas y daño al corazón.
Fase D
Enfermedad terminal sin mejoría aún con Tx médico.
Tratamiento según estadío cardíaco: Asintomático
Leve
Moderado a severo
IECA, B- bloqueador
Digoxina, diuréticos tiazida, IECA, B- bloqueador.
Digoxina, diuréticos, IECA, B- bloqueador (sipronolactona).
El Tx se ve encaminado a r eestablecer el GC y contra arrestar los efectos de la ICC, como precarga, FC, contractilidad y poscarga.
Precarga: volumen que distiende al VI antes de la sístole, determinada por Vol. Al final de la diástole, corresponde a la presión de oclusión de la A. pulmonar. Se aumenta en ICC,
Postcarga: resistencia a la eyección ventricular (pulmonar o periférica). A mayor postcarga, mayor déficit cardíaco,
FAMILIA S O C I T A E S R A U E I D D S E R O D A T A L I D O S A V I E E N D R O O T G P A S E T C B N A T E A S R S
FARMACO Furosemida, bumetanida torsemida
Inhiben la proteína de transporte de ión y específica, el simportador de Na-K-2Cl en la membrana apical de células del epitelio renal, en porción ascendente del asa de Henle.
Hidralazina
En la IC, la Hidralazina reduce la poscarga de ambos ventrículos al disminuir la resistencia vascular sistémica y pulmonar. Lo que provoca un aumento del volumen sistólico anterógrado y reducción de la tensión sistólica de la pared ventricular.
Metoprolol selectivo)
(B1 Ver cuadros anteriores. Mejora síntomas, la tolerancia al ejercicio y algunos índices de función ventricular.
Digoxina. Digitoxina.
S O C A I D R A C S O D I S O C U L G
MECANISMO DE ACCION
Actualmente solo se utiliza la Digoxina ya que la Digitoxina es menos hidrófila. Inhiben la ATPasa de Na-K de las membranas de miocítos cardíacos. Los glucósidos también se unen a la ATPasa de Ca-K sacolemica y con la inhibición de la bomba de Na celular hacen q aumente el Na intracelular lo que hace que el Ca intracelular salga de la célula durante la repolarización. Por lo q el retículo sarcoplásmico usa el Na que esta en mayor cantidad dentro de la cel. Con lo q activa los elementos contráctiles y así se intensifica la contractilidad del miocardio (inotropismo positivo).
VIA DE ADM.
REACCIONES ADVERSAS.
Oral
Compensación de absorción de Na en tubulo distal. La Furosemida da ototoxicidad.
Oral, IV
Ver en cuadro anterior.
Oral.
Ver cuadro anterior.
Oral. Vida Arritmias, síntomas del SN y media de 36- tubo digestivo. Producción 48h. de latidos ectópicos en unión A-V.
S S E A R T S O I T N P E O C G E E A D R B
A C E I
Dopamina dobutamina
Captopril, etc.…
y Inotrópicos positivos. La dobutamina estimula los receptores B1y2. su efecto farmacológico neto es incrementar el volumen sistólico por su inotropismo.
Goteo IV.
enalapril, En la IC, reduce poscarga y tensión sistólica de la pared, aumentan GC, disminuyen FC y resistencia renovascular, mejoran calidad de vida.
Los principales son taquicardia y las arritmias excesivas. Hipotensión, tos, hiper K, potencial teratógeno, hepatotoxicidad
El Tx con vasodilatadores en la IC, se combinan el dinitrato de Isosorbide con Hidralazina y otros compuestos q también ejercen efecto terapéutico son los IECA.
2. ANTICOAGULANTES DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA: TROMBOEMBOLICA: hemostasia se le llama al cese del escape de sangre por un vaso lesionado. Las plaquetas se adhieren en primer término a macromoléculas en las regiones subendoteliales del vaso lesionado; seguido a esto se agrupan para formar el tapón hemostático primario. Un coágulo de fibrina refuerza el agregado plaquetario. La trombosis es un proceso patológico en el cual un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso sanguíneo. La trombosis arterial puede ocasionar necrosis isquémica del tejido irri gado, mientras que la trombosis venosa puede hacer que los tejidos drenados por la vena presenten edema e inflamación. El proceso de la hemostasia se inicia con espasmo vascular, l uego agregación plaquetária, coagulación sanguínea y formación del tapón de fibri na. Embolia es la migración de un trombo a un sitio diferente de donde se formo inicialmente, puede ser arterial o venoso. El TPT (o aPTT) evalúa la vía intrínseca de coagulación y se utiliza para el monitoreo de anticoagulación con heparina. TP (o PT) evalúa la vía extrínseca de coagulación y sirve para monitoreo de ant icoagulación con warfarina. Fisiológicamente los anticoagulantes naturales son:
La prostaciclina, que inhibe la agregación y la secreción plaquetarias.
La antitrombina, que inhibe los factores de coagulación de las vías intrínseca y común.
Y el heparán sulfato proteoglucano que estimula la actividad de la antitrombina.
FARMACO
MECANISMO DE ACCION
VIA DE ADMINISTRACION
EFECTOS ADVERSOS
APLICACIÓN CLINICA.
HEPARINA
Es un glucosaminoglucano presente en los gránulos secretores de las células cebadas. Su efecto esta mediado por un cofactor (antitrombina III). Produce inhibición de factores de la vía intrínseca y común, la trombina, y de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. Produce un aumento de 1000 veces en la tasa de reacción entre trombina y antitrombina. Las moléculas de heparina que contienen menos de 18 unidades de monosacárido (heparina de bajo peso molecular) NO catalizan la inhibición de la trombina por la antitrombina, pero inhiben al factor Xa.
No se absorbe PO. Solamente por vía parenteral en IV lenta o con bomba de infusión. También Adm. Subcutánea. Monitoreo: control de TPT antes de iniciar la heparina y luego prolongar el TPT entre 1.8 a 2.5 veces el control.
Hemorragia y trombocitopenia. Si la hemorragia pone en peligro la vida, puede revertirse usando sulfato de protamina vía IV lenta.
Se utiliza para tratar trombosis venosa y embolia pulmonar. Se usa también en el tratamiento inicial de pacientes con angina inestable o IAM, durante angioplastia coronaria o colocación de endoprotesis. El uso a bajas dosis es eficaz para prevenir tromboembolia venosa en pacientes de alto riesgo.
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
Produce inhibición del factor Xa. Posee un efecto más antitrombótico que anticoagulante.
Adm. Subcutánea e IV. no requiere monitoreo. Se absorbe de manera mas uniforme.
No hay evidencia de que se pueda revertir efecto con sulfato de protamina. Administrada por largo induce osteoporosis
Una menor incidencia de trombocitopenia. No cruzan placenta. Uso como profilaxis de Tromboembolia venosa profunda, manejo de ACV, es el anticoagulante de elección en el embarazo.
WARFARINA
Produce antagonismo con la vitamina K, cofactora de reacciones de coagulación. Inhibe la reductasa de epóxido de vit. K. e inhibe carboxilación del ácido
PO. IM, IV o rectal. Es el oral mas usado.
Hemorragias. Necrosis cutáneas, Sx de dedos morados. No usar en
Se utiliza como anticoagulante y antitrombótico. Para evitar progresión de TVP o
En contraste con la warfarina, la heparina no cruza la placenta y no es teratogénica.
glutámico dependiente.
embarazadas.
EP,
FARMACO
MECANISMO DE ACCION
VIA DE ADMINISTRACION
EFECTOS ADVERSOS
APLICACIÓN CLINICA.
ASPIRINA
Es un antiagregante plaquetario. Impide la producción de tromboxano A2 mediante acetilación covalente de un residuo serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa.
PO,
Hemorragia
Prevención de trombosis arteriales,
DIPIRIDAMOL
Interfiere con la función plaquetária al aumentar la producción de AMPc, con lo que inhibe la fosfodiesterasa.
PO,
Hemorragias
Usado solo produce muy pocos efectos terapéuticos.
TICLOPIDINA
Bloquea el receptor de ADP de plaquetas acoplado a G1. el efecto se observa hasta 8-11 días después de inciar el Tx.
PO
Nauseas, vomitos, diarreas, neutropenia
Evita ACV, apoplejías, se combina con la aspirina para un efecto aditivo.
CLOPIDOGREL
Similar a ticlopidina
PO
Trombopenia y leucopenia.
Similar a ticlopidina.
ABCIXIMAB, EPTIFIBATIDA TIROFIBÁN
Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa que es una integrina de superficie plaquetária con lo que se inhibe el entrecruzamiento plaquetario.
PO. IV
Hemorragias, trombocitopenia,
Previenen ACV, IAM, mantiene permeabilidad de la safena.
** TODOS LOS FARMACOS DE ESTA TABLA SON ANTIPLAQUETARIOS Y POSEEN LA MISMA APLICACIÓN CLÍNICA.
3. FARMACOS PARA TRATAMIENTO DE ASMA. Los fármacos inhalados buscan un efecto local y no sistémico tiene que ser entre 1 y 5 micras de di ámetro para ser eficaces. Se pueden administrar por medio de inhaladores de de dosis medidas, que cuenta con un espaciador para la descarga o por medio de nebulizacion.
FAMILIA
FARMACOS
MECANISMO DE ACCION
VIDA MEDIA
ESPECTRO UTIL/ vía REACCIONES de administración ADVERSAS.
Agonistas de acción breve:
Muestran selectividad por el subtipo de receptor B2 se aplican directamente en las vías respiratorias por inhalación. Se clasifican medicamentos de acción breve y acción larga. Los de acción breve son para el tratamiento sintomático del asma estimulan los receptores B2-adrenergicos y con ello activan la adenilciclasa incrementando el AMPc disminuyendo el tono muscular. Incrementan conductancia al potasio con lo que hiperpolarizan la memb. Y relajan el músculo.
Los de acción breve comienzan su acción en un lapso de 1-5 min. Y originan broncodilatación por 2-6 horas.
Los fármacos orales se utilizan en 2 casos únicamente: en niños de corta edad y en individuos con exacerbaciones graves.
(selectivos) albuterol. (inhalado y oral) levalbuterol. metaproterenol. (inhalado y oral)
Agonistas ßadrenergicos
Terbutalina (inhalado y oral) Pirbuterol.
Agonistas de acción larga:
Salmeterol Bitolterol.
Los de accion larga: utilizan los mismos mec. Que los de accion corta. Salmeterol, es muy lipofílico, no se absorbe rápido, se prolonga efecto.
Los de accion larga: Salmeterol, efecto dura mas de 12h.
Pocos efectos adversos. A dosis mayores pueden acelerar el ritmo cardiaco, y producir efectos en el SNC.
Glucocorticoides No relajan el músculo liso de las vías inhalados: respiratorias, pero muestran eficacia para inhibir la inflamación de las vías Dipropionato de respiratorias. beclometasona.
Los inhalados se utilizan con fin profiláctico para controlar el asma y no para la corrección inmediata de síntomas. Los sistémicos son para el asma persistente. No se utilizan en asma agudo.
Acetónido de triamcinolona.
Glucocorticoides Flunisolida Budesonida. Propionato de fluticasona. Glucocorticoides sistemicos:
Los inhalados: pocos, candidosis bucofaríngea y disfonía. Supresión del crecimiento en niños.
Los sistémicos: su uso en lapsos breves da pocos efectos adversos, alteración del ánimo, mayor apetito, pérdida de control de glicemia en diabéticos.
Prednisona.
Antagonistas de receptores de leucotrieno.
Zafirlukast
Antagonistas competitivos del receptor cis-LT1 del leucotrieno o inhiben la síntesis de la sustancia. Los leucotrienos producen bronco constricción y quimiotaxis
Zafirlukast = 10h.
FARMACOS
MECANISMO DE ACCION
VIDA MEDIA
ESPECTRO UTIL/ vía REACCIONES de administración. ADVERSAS.
Cromolín sódico
Inhibición de la liberación de mediadores de las células cebadas en los bronquios, suprimen efectos quimiotacticos, inhiben reflejos parasimpáticos y tusígenos. No se
Menos útiles que Glucocorticoides inhalados.
Presentacion en soluciones en aerosol o nebulizador. Para asma leve o
Montelukast Zileutón (inhibe la lipooxigenasa, inhibiendo su sint.
FAMILIA
Cromomas
Nedocromil sódico.
Montelukast = 36h.
En presentaciones ingeríbles o tabletas.
Pocos.
Zileutón = 205h.
Poco frecuentes, incluyen broncoespasmo, tos, sibilancia, edema
conoce el mec. De acción en el asma.
Teofilina Cafeína
Metilxanti-
Teobromina
Nas
Xantina.
Ipratropio
Anticolinergicos
Inhiben las fosfodiesterasas de dinucleotido cíclico, inhibiendo así la degradación de AMPc y GMPc, produciendo broncodilatación.
Cafeína = 50h. Teofilina = 2036h.
moderada y evitar crisis. Ineficaces en efectos agudos.
laringeo.
Adm oral, rectal y parenteral. Eficaz como broncodilatador
Cruzan la placenta y pasan a la leche materna. El más importante es muerte súbita por arritmia.
Poco, debido a la mejor utilización de los agonistas B adrenergicos
Sequedad bucal.
Son metabolizadas por el hígado. Excreción por orina. Inhiben al nervio Vago que estimula la broncoconstricción.
4. FARMACOS EN LA SUPRESION DE PRODUCCION DE HCl, INHIBIDORES H2 Y TRATAMIENTO DE H. PYLORI Estos son los antimicrobianos a utilizar, luego están los otros fármacos que sirven para tratamiento de la ulcera péptica.
FAMILIA
FARMACOS
Amoxicilina
MECANISMO DE ACCION
VIDA MEDIA
ESPECTRO UTIL/ vía de administración.
REACCIONES ADVERSAS.
actúan uniéndose a la pared de las bacterias, afectando la formación de las mismas al nivel de la tercera etapa de la formación del peptidoglucano, que es la fina, incluye la terminación de los enlaces cruzados; ello se logra por
80 minutos, se excreta renalmente
es una aminopenicilina sintética con espectro útil contra H. pylori
Reacciones de hipersensibilidad y síndrome de Steven Jonson
cos
una reacción de transpeptidación fuera de la membrana celular.
Tetracicilin a Eritromicina Claritromicina
Macrólidos
Nitromidaz oles
Azitromicina
Metronidazol
Inhibiendo la síntesis de proteínas de la bacteria la ligarse al ribosoma bacteriano en la subunidad 30s y así evitarla llegada del aminoacil RNAt al sitio aceptor en el complejo RNAm – ribosoma. ribosoma. Entran a bacterias gramnegativas por difusión pasiva a través de los canales hidrófilos formados por porinas
Entre 6 y 16h. su excrecion puede ser renal si se ingiere PO o en heces si es por vía parenteral.
Tienen actividad selectiva contra H. pylori.
sobre todo son tóxicos, irritación de vías gastrointestinales, fotosensibilidad, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, manchas en dientes e hipersensibilidad
Son compuestos bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteínas al ligarse en forma reversible a la subunidad 50s del microorganismo sensible.
3-7h con una excreción por las heces.
Aunque actúan mayoritariamente contra grampositivos, poseen espectro útil contra H. pylori
Raros, sobre todo reacciones alérgicas de hipersensibilidad.
Profármaco que requiere activación reductiva del grupo nitro por los microorganismos susceptibles. Estos microorganismos contienen componentes de transporte de electrones, la transferencia de un electrón único forma un radical nitro muy reacti vo que mata al microorganismo susceptible por mecanismos mediaos por el radical que se dirigen al DNA y tal vez a otras biomoléculas vitales.
8h. aproximadame nte, su excreción es renal principalmente
Puede administrarse vía oral o intravenoso. Posee efecto contra H. pylori y otras enterobacterias.
Son raras, efectos neurotóxicos leves como cefaleas, mareos.
FAMILIA
Inhibidores de la bomba de protones (PPI)
Antagonist
FARMACOS
Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazo, Pantoprazol
Cimetidina,
MECANISMO DE ACCION
VIDA MEDIA
ESPECTRO UTIL/ vía de administración.
REACCIONES ADVERSAS.
Son profármacos que requieren activación en un ambiente ácido. Estos medicamentos entran en las células parietales desde la sangre y, debido a su naturaleza básica débil, se acumulan en los canalículos que secretan ácido de las células parietales, donde se activan mediante un proceso catalizado por los protones que da por resultado la formación de una sulfenamida tiofílica o ácido sulfénico.
De 1-2h. pero con un efecto mas prolongado. Su excreción puede ser por la orina o heces.
Se administra oralmente y en ayunas.
Pocos efectos adversos, inhibición de la actividad de enzimas del citocromo P450. Casos aislados: fotosensibilidad, eritema multiforme, alopecia. Músculos esqueléticos. En casos aislados: artralgias, debilidad muscular y mialgia. Sistema nervioso central y periférico. Cefaleas. Disminuyen la depuración de algunos medicamentos y aumentan niveles de gastrina. (Sx Solinger Elinson)
Acción competitiva reversible, esto se da bloqueando el receptor evitando la unión unión con la histamina, esto se da principalmente en las células parietales gástricas inhibiendo la producción de ácido. inhiben la secreción causada por histamina, agonistas muscarinicos y gastrina (9). Son particularmente
1-3h. sufren metabolismo hepático y son excretados en la orina.
Oral a cualquier hora, particularmente mejor si es entre la cena y la hora de ir a dormir, intramuscular e intravenosa.
Menores, cefalea, mareos, somnolencia, fatiga. Cabe destacar que el uso de Cimetidina puede dar ginecomastia en hombres y galactorréa en
as de los receptores H2.
Ranitidina, famotidina, nizatidina
eficaces para suprimir la secreción nocturna de ácido, que manifiesta principalmente la actividad basal de las células parietales (7). Esto es importante para tratar la úlcera duodenal ya que disminuye la acidez nocturna.
Compuestos de aluminio y magnesio
El mecanismo de acción primario de los antiácidos es la reducción de la secreción ácida gástrica (neutralización). La presencia de alimento solo aumenta el pH gástrico hasta alrededor de 5 durante aproximadamente 1 hora y prolonga los efectos neutralizantes unas 2 horas. La utilización de combinaciones ayuda a potenciar los efectos antiácidos.
En estomago vacío, 30 min. En estomago con alimento, aproximadame nte 2 horas. Metabolismo hepático y excreción renal
Administración oral, 1h. pospandial.
Toxicidad por metales en pacientes con insuficiencia renal, liberación de CO2 pueden causar eructos, distensión abdominal y flatulencia. Las sales de magnesio se asocian a diarrea de tipo osmótica dosisdependiente, las sales de aluminio y calcio son más frecuentemente asociadas a constipación.
FARMACOS
MECANISMO DE ACCION
VIDA MEDIA
ESPECTRO UTIL/ vía de administración.
REACCIONES ADVERSAS.
Antiácidos
FAMILIA
mujeres.
Análogos de prostaglan dinas.
Análogos de prostaglan dinas.
Mistoprostol
Inhibe la producción de ácido al unirse al receptor EP3 sobre las células parietales. La unión de prostaglandina al receptor origina inhibición de la adenilciclasa, lo que disminuye el AMPc intracelular. También produce efector protectores por estimulación de la secreción de mucina y bicarbonato.
20-40min. Pero efecto dura 23h si se administra pospandial. Metabolismo hepatico con excreción renal.
Oral pospandial.
Menores, sobre todo diarrea con dolor y cólicos abdominales. La diarrea depende de la dosis administrada
En un ambiente ácido (pH<4) sufre entrecruzamiento y polimerización extensos para producir un gel viscoso y pegajoso que se adhiere con firmeza a las células epiteliales.
30min. Mayor efecto si se administra con estomago vacío. Metabolismo hepático, excreción renal.
Oral prepandial
Estreñimiento o diarrea.
Sucralfato
5. PALTEX TERAPIA PARA LA REHIDRATACIÓN ORAL: La diarrea se define como las evacuaciones de 3 o más veces con una perdida anormal de sal u a gua. La podemos clasificar en dos: Aguda: súbita, dura menos de 14d. Persistente: dura mas de 14d. Los niños menores de 1 año, necesitan 2 1/2 veces mas agua y sal. El fundamento de la TRO es la absorción activa de glucosa. Componentes de las sales de rehidratación oral SRO.
Condición
Alerta
Irritable
Hipotónico
Ojos
Normales
Hundidos
Muy Hundidos
Lagrimas
Presentes
Escasas
Ausentes
Lengua y Boca
Húmeda
Saliva escasa y boca seca
Boca y mucosas muy secas
Sed
normal
sediento
No puede beber*
Pliegue
Rápida
Lentamente
Muy lentamente*
DECIDA
NO DHE
DHE sin choque
DHE CON CHOQUE*
TX.
PLAN A
PLAN B
PLAN C
Componente
gr/lt
mEq/lt
Sodio
3.5
90
Potasio
1.5
20
Cloruros
80
Citrato / HCO3
2.5
10
Glucosa
20
111
Osmolaridad
311 mOsm/lt
Plan tx. A: prevenir DHE en pacientes sin DHE clínica.
Plan tx. B: tx. DHE mediante el uso de SRO en pacientes con DHE clínica sin choque.
Plan tx. C: tx. Con rápidez la deshidratación con choque o los casos de pacientes que no pueden beber.
NO DAR BEBIDAS GASEOSAS A PACIENTES DESHIDRATADOS NUNCA!!!
Plan A
Plan B
Plan C
Lactancia materna Evitar jugos, altas concentraciones de azucar Evitar comidas irritantes. Dieta en el hogar. Dar líquidos de manera fraccionada y repetida. Evitar forzar grandes cantidades. SRO 50-100 ml/kg en las siguientes 4h. Si el paciente pide mas, dar más Aumentar alimentos Evaluar luego de 4h. si mejora, cambiar a plan A; si no mejora o empeora, llevar a centro de salud. Solucion IV. harmann o salina Iniciar con 50cc/kg, luego 25cc/kg, luego 25cc/kg en las tres primeras horas. Iniciar SRO vía oral luego si es posible.
TERCER BLOQUE ENDOCRINO DIABETES TIROIDES CORTICO AINES ANTIDEPRESIVOS ANTICONVULSIVOS ANSIOLITICOS
1. PANCREAS ENDOCRINO Y FARMCOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS E HIPOGLUCEMIA En las personas sanas la glucosa sanguínea se mantiene en un intervalo estrecho aun cuando se consumen distintos alimentos y se dan las fluctuaciones entre el consumo y utilización de la glucosa. Por ello se denomina “Tolerancia a la Glucosa” al proceso que permite la homeostasis de la misma desarrollando la interrelacion entre los órganos importantes y sus vías de comunicación. En el proceso se ven implicadas distintas hormonas secretadas por el páncreas. En el páncreas se encuentran los islotes de Langerhans dentro de los cuales las células tipo B son centrales en el proceso homeostasico al ajsutar la cantidad de insulina secretada con gran precisión para favorecer la captación de glucosa después de los alimentsoy regular la salida de azúcar del hígado en los periodos de ayuno. Durante estos periodos de ayuno la mayor parte del combustible corporal se satisfacen por la oxidación de acidos grasos pero el cerebro no utiliza estos satisfactoriamente y necesita satisfacer sus necesidades mediante glucosa, siendo estas 2mg/kg/mn por lo que este necesita que el hígado le suministre los productos de glucosa que obtiene de las reservas del glucógeno hepático, por medio de la glucogenólisis glucogenólisis y gluconeogénesis gracias al lactato, alanina y glicerol. ISLOTES PANCREATICOS Los islotes pancreáticos constituyen entre el 1 y 2 % del volumen del órgano y están dispersos a lo largo del páncreas exocrino, estos están muy vascularizados e inervados; además contiene 5 tipos de células : alfa, beta, delta, épsilon y las secretoras de polipéptido pancreático.
Celulas Alfa: es similar a la celula B y secreta principalmente glucagon en respuesta a hipoglucemia la biosíntesis de est a hormona inicia como “PROGLUCAGON” “PROGLUCAGON” el cual se procesa en células especficas en respuesta a varios péptidos con actividad biológica
como glucacion GLP1 y péptido similar a glucagón GLP2. Y los mecanismos que controlan su secreción son poco claros pero se cree que se da por regulación paracrina por células B y estimulos neurales.
Celulas B: En ellas se sintetiza la insulina como una sola cadena polipeptídica “preproinsulina” posteriormente esta se proce sa a
proinsulina y de ultimo es secretada como insulina y péptido C. el proceso de la transofrmacion de la molecula se lleva acabo gracias a complejo de Golgi, RE y granulos secretores de las células B, estos últimos son decisivos para la secreción por medio de exocitosis, desdoblamiento y procesamiento de la prohormona y el péptido C. La insulina secretada tiene una semivida de 5 a 6 minutos por su eliminación hepática amplia amplia mientras que el péptido C tiene una semivida de 30 minutos aunque su función fisiológica y su receptor no se conocen. Pero puede ser utili para di ferenciar el hiperinsulismo endógeno y exógeno. Ademas las células B secretan el polipéptido amiloide de los islotes o amilina (IAPP) el cual influye en la motilidad gastrointestinal y la velocidad de absorcion de la glucosa. La secreción de insulina se da como un proceso regulado el cual proporciona la concentración de glucosa estable gracias al equilibrio entre nutrientes, hormonas gastrointestinales, hormonas pancreáticas y neurotransmisores del SN Autonomo. La glucosa, los ami noácidos y los acidos grasos e incluso los cuerpos cetónicos favorecen su secreción. La glucosa principalmente se dice que es un secretagogo de insulina puesto que la secreción de esta ultima esta acoplada su concentración extracelular. Las células B como encargadas de la secreción de insulina y se dice que son quienes controlan las concentraciones de glucosa plasmática en las personas sanas, puesto que al incrementar este valor la liberación de insulina sobrepasa sus cifras basales y controla los niveles de azúcar en sangre. Las células se estimulan desde el momento de la presentación de los alimentos y a lo largo de la absorcion de nutrientes hasta que la glucosa regresa a las cifras de ayuno, algunos estimulos neurales incrementan la secreción de insulina antes del consumo de alimentos como una respueta cefálica por lo que contribuyen a la tolerancia a la glucosa. Como los islotes cuentan con inervación por nervios adrenérgicos y colinérgicos es conocido que la estimulación de los receptores adrenérgicos alfa2 inhiben la serecion de insulina mientras que los agonistas de receptores beta 2 estimulan la liberación de la hormona por el nervio vago, por lo tanto cuando se presenta hipoglucemia o se esta erealizando ejercico se suprime la secreción de insulina gracias a la activación de recepotres a2. Posteriormente la llegada del quimo alimenticio al intestino ocasiona la liberación de los insulino tróficos a partir de células endocrinas especializadas en la mucosa intestinal y este pépti do insulinotrofico dependiente de glucosa y el péptido similar al glucagón que en conjunto se denominan incretinas son hormonas intestinales esenciales que contribuyen a la tolerancia de glucosa. Luego de ser secretados envían información a los islotes como en forma de retroalimentación postivia por lo que la insulina responde según la cantidad de comida presente, por lo que es mayor al inicio de la digestión y se conoce como un patrón adelantado de la secreción de insulina y es una de las características normales del proceso de la tolerancia a glucosa. De hecho uno de los datos claves para el tratamiento de la diabetes es simular este patrón.
El incremento de la concentración de insulina circulante entonces disminuye la glucosa en sangre al inhibir la producción hepática y estimular la captación y metabolismo de glucosa por el musculo y el tejido adiposo. La insulina tiene efectos potentes para disminuir la lipolisis de los adipocitos principlamente a través de la inhibición de la lipasa sensible a hormona e incremten el almancenamiento de lípidos al favorecer la síntesis de li poproteína lipasa y la captación de gluocsa por los adipocitos, por ultimo la insulina estimula la captación de aminoácidos y sinstesis de proteínas e inhibe la degradación de proteínas en musculo y otros tejidos causando la disminuicion circulante de aminoácidos. La mayor parte de glucosa durante el ejercicio proviene de gluconeogénesis hepática y su regulación proviene de adrenalina y noradrenalina por lo que las catecolaminas también estimulan la glucogenólisis glucogenólisis y gluconeogénesis gluconeogénesis e inhiben la secreción de insulina incrementando la secreción de glucagón; además favorecen lipolisis, liberación de acidos grasos por oxidación en el musculo y glicerol para la gluconeogénesis hepática. PROCESO MOLECULAR La forma en la que las células B son estimuladas para la liberación de la hormona cuando hay niveles altos de gluocsa en sangre se da por los eventos moleculares que inician con el transporte del carbohidrato hacia esta celula a traves del transportador facultativo de glucosa Glut1, con su entrada la glucosa se fosforila gracias a la glucosincasa o hexocinsa y esta da el paso limitando a la velocidad en el metabolismo de glucosa en celula B. posteriromente la glucosa 6 fosfato producida entra a la via glucolitica y produce los cambios en la relación de NADPH y ADP/ATP, el incremento de este ATP inhibe los conductos de K sensibles a ATP y ocasiona la despolarización de la membrana celular. Estos conductos de K son proteínas heteromericas que consisten en un conducto rectificado hacia el interior de la celula en done se relacioan con el receptor de Sulfonilureas. Cuando esta membrana se despolariza se abren los conductos de ca dependientes de voltaje y el incremento de ca da como consecuenica la exocitosis de insulina de las vesículas de almacenamiento. Todo el evento intracelular es modulado por la producción de APc, metabolismo de aa y concentración de factores para transcripción. El GPCR para glucagón, GIP, GLP1 se acoplan a Gs para esitmular la adenilciclasa y la secreción de insulina Y al contrario los receptores de somatostaina y agostinas adrenérgicos se acoplan a Gi para reducir la producción celular de Camp y la secreción. RECEPTORES DE INSULINA Y SU FUNCION La insulina presenta receptores en todos los tipos de células, pero hay algunos tejidos que se conisderan decisivos para la regulación de la glucemia como hígado, musculo estirado y tejido adiposos. A nivel sistémico la insulina presenta acciones antagónicas peusto que su señalización es fundamental para favorecer la captación uso y almacenamiento de los nutrientes: glucosa lípidos y aa. Su acción estimula glucogénesis, lipogénesis y síntesis de proteínas y también inhibe el catabolismo de estos compuestos. A nivel celular est imula el t ransporte de sustratos y de iones al interior de células, favorece translocación de proteínas entre compartimentos celulares, regula acción de enzimas espeficidas y controla la transcripción génica y traducción de ARNm. Algunos efectos de la insulina pued en ocurrir rápidamente o
en poos minutos como lo es la activación de glucosa, en horas como la sitensis de proteínas y transcripción génica, y en días como los efectos en diferenciación celular. La insulina se transmite a travez de un receptor tirosina cinsasa el cual varia en cantidad en cada celula. celula. Presenta 2 subunidades a y 2 b, su activación incia la señalización al fosforilar las proteínas intracelulares como sustratos de resceptores de insulina y proteainas que cotnienen homoligia 2src, dicos sutratos interactúan con efectores que amplifican y extiendan la cascada de señalización que participan en la transcipcion génica medaida por insulina y crecimiento celular. Glut4 es un transportador de insulina que se transloca en la memrban plasmática y se expresa en los tejidos que responden a ella, este pertenece a la famila de transportadores de alimentos y sobresale puesto que es el mas dependiente de los estimulos aislados p or insulina o por otros efectores. Su mayor parte se encuentra en el espacio intracelular y luego de la activación de l os receptores de insulina este se desplaza con rapidez y en abundancia a la membrana para favorecer el ingreso de glucosa desde la circulación hasta la celula. Dentro la glucosa sugre la fosforilacion por hexocinasa II. FISIOPATOLOGIA Y DIABETES El diagnostico de diabtes se basa en la correlacion de sus complicaicones con una cifra de glucemia en particular, ya sea e n ayuno, después de administrar gluocsa o según la concentración de hemoglobina A1c lo cual es el resultado de la gli cacion no enximatica de las proteínas de la hemoglobinacuando esta ha estado expuesta a glucosa. La glucosa plasmática en ayuno es el método mas utilizado y es de conveniencia y bajo costo, ahora incluso puede medirse la hemoglobina glucosilada y la glucemia alterada en ayudo y la intolerancia a la glucosa conocidas antes como prediabetes o las concetraciones de esta hemoglobina glucosilada entre 5.7 y 6.4% dan indicio del progreso a diebtes de tipo 2. Para clasificar la diabetes se pueden tomar en cuenta los niveles siguientes
Normal en ayuno -5,6 mmol/l o 100mg/100ml
Alterada en ayudo 5.6 a 6.9 mmol/l o 100-125mg/100ml
Intolerancia a la glucosa 7.8 y 11.1 mmol/l o 140 a 199mg/100ml 2hrs después de comer o del consumo de 75 g de solución liquida de glucosa.
Diabetes mellitus o
Sintomas de diabetes mas muestra de glucosa aletaroia de + o = 11.1mmol/l o 200mg/100ml
o
Glucosa plasmática en ayuno de >o = 7 mmol/l o 126 mg/100ml
o
Glucosa plasmática a las 2 hrs de + o = 11.1mmol o 200mg/100ml
o
HbA1c + o = a 6.5%
Las personas pueden presentarse asitomaticas en el momento del diagnostico pero la fase larga asitomatica de la diabetes tipo 2 talvez causa hasta un 50% de individuos con complicaciones relacionadas, por lo que esta debe tratar de detectarse en aquellas personas mayores de 45 años, con índice de masa corporal de mas de 25kg/m2 o con hipertensión, baja concentración de HDL, antecedentes familiares de diabetes tipo 2, grupo étnico de alto riesgo, pruebas de glucosa anormales, anormales, enfermedad cardiovascular o mujeres con síndrome de ovario poliquistico e inclsuive quienes hayan tenido un hijo cromosómico. Puesto que detectarlo a buen tiempo retrasa la aparición de las complicaciones y reduce la carga de la enfermedad. Por lo tanto proporcionar la infomracion y alentar a tomar medidas ante la enfermedad es una intervención eficaz, además de los fármacos y la modificación de estilo de vida. Los cuatro categorías de diabetes son:
Tipo 1: diabetes juvenil o dependiente de insulina: 5 a 10% de los casos de diabetes son de este tipo, como como resultado de la destrucción autoinmunitaria de células B de los islotes lo que da una deficiencia parcial o total de insulina, puede ocurrir a cualquier edad pero una tercera parte la desarrolla despues de la adolescencia. Además se vincula a nefermedades autoinmunitarias como I. suprarrenal auntoinmunitaria o enfermedad de Addison, tiroidea autoinmunitaria o de graves y Hashimoto, anemia perniciosa, vitíligo y esprue celiaco. La primer anomalía fisiológica detectable en estas personas es la perdida de la primera fase de crecion de insulina estimulada por glucosa.
La patogenia de la enfermedad puede darse por destrucción de estas células por infiltrado de linfocitos o agentes inflamatorios como TNFa INF y IL1. Su destrucción se da en meses o años y al destruir el 80% se da la hiperglucemia por lo que puede diagnosticarse la diabetes, pero muchas veces puede presentarse con enfermedad simultanea y ocasionar cetoacidosis diabética. La mayor parte de estos pacientes reportan poliuria, polidipsia, fatiga y perdida de peso significativa y aveces s úbita. Algunos incluso pueden tener el aspecto de los diabéticos de tipo 2 es decir obesos, autoanticuerpos autoanticuerpos contracelulas de isoltes, sgugiere destrucción de células B, etc. Se diagnostica como diabtes autoinmunitara a la pexpresion latete en el adulto LADA.
Tipo 2
Esta es el síndrome heterogeno de alteración de la homeostasis de glucosa relacionada con la secreción de insulina y su acción. El sobrepeso o la obseidad se correlaciona con ella y se dan en 80% de los paci netes. Además se observa la acumulación de lípidos en abdomen, células de musculo estriado y hepatocitos. Estos casos se dan como resultado de varios años de progresión de etapas diabéticas y es entonces cuando se determina que esta diabetes aparece cuando la acción de la insulina ha sido insuficiente para mantener el nivel de glucosa en el intervalo normal. Siendo la acción de insulina el efecto compuesto de la insulina plasmática y de la sensibilidad de los tejidos como hígado musculo y tejido adiposo.
Su componente genético es fuerte y se cree que incrementa 4 veces el reisgo en personas con padres o hermanos diabéticos y 6 veces si ambos padres son diabéticos. En estas pesonas se afecta la sensibilidad de glucosa por lcas células tipo B por lo que hay perdida a la respuesta a otros estimulos como hormonas gastrointestinales, insulinotroficas y señalización neural, lo que concluye en la secreción tardia de insulina y per mite el incremento d ela glucosa en sangre. Las personas además pierden la masa de células B, y se cree que estos pacientes solo disponen de un 50% de estas funcionantes. Cuando el paciente es resistente a la insulina esta se mide en sangre como la cantidad de glucosa que puede eliminarse en respuesta a la insulina, si este resultado no es normal se denomina asi como una resistencia. La sensibili dad a la misma se ve afectada por fac tores como edad, peso corporal, nivel de actividad física, enfermedades y garmacos. Y esta puede variar en individuos, y sjetods de diferentes grupos o poblaciones. Los tejidos como musculo y adiposo por lo general disminuyen el transporte de glucosa desde la circulación durante la resisntecia y el hígado se observa sin ser afecto por por la insulina para reducir su producción de glucosa. Además los adipocitos incrementan sus tasas de lipolisis y liberan los acidos grasos a circulación por lo que pueden ocasionar esteatosis hepática y dislipidemia, por lo que se cree que la obesidad es el resultado de la r esistencia a insulina en musculo estriado e hí gado y que por lo tanto lípidos se almacenan en algunos depósitos específicos. Por otro lado esta sensibilidad disminuida puede verse afectada por el sedentarismo , puesto que estas personas son mas resistentes a l a insulina y se cree que con entrenamiento físico pueden mejorar la sensibilidad dsiminuyendo el riesgo de la diabetes y mejorando el conrl glucémico si esta esta presente. Razón por la cual es mas común la resistencia a insulina en ancianos, debido a la baja actividad física acompañada del aumento de la grasa abdominal por perdia de masa muscular.
En la diabetes tipo 2 la producción de glucosa hepática es excesiva y esta se suprime inadecuadamente luego de consumir alimentos, por lo que la secreción anormal de insulina y glucagón no contribuye a esto y se da la cantidad excesiva de glucosa por metabolismo hepático. Si se aumentara el glucabon y se encuentra la resistencia a insulina se puede dar gluconeogénesis excesiva y glucog enólisis en concentraciones anormales durante el ayuno.
El incremento de este tipo de diabtes se deba a l as tasas de obseidad y modificaciones de la dieta y actividad como factores principales.
Otras formas o
Mody: se da como la mutacion de gnes gnes fundamentales que participan en la homeostasis homeostasis de glucosa que causan diabetes monogenica con patro autosmico dominante, se incluyen aca las diabtes de inicio en el periodo neonatal y las de niños o adultos. La neontal es causa por mutacion en el receptor de Sulfonilureas en el conducto de k+ por rectificador de la
entrada y mutaciones en el gen de insulina, insulina, luego puede ser similar a la de tipo 1 o 2 desde el punto de vista clínico. Siendo las Sulfonilureas efeicases para los individuos con mody 3 o neonatal. En adolescentes y adultos esta se conoce cmo diabetes juvenil de tipo 2 o MODY y estas personas no son obseas y no tienen resist encia a la insulina pero las causas mas comunes son las mutaciones de los facotres de transcriocion de islotes o en l a glucocinasa, y la mayor parte reciben tratamiento similar a los diabéticos de tipo 2. Además hay ciertas enfermedades que contribuyen a la aparición de diabetes como lo es la acromegalia y enfermedad de Cushing, asi como algunos medicamentos favorecen la hiperglucemia por alterar la secreción y acción de i nsulina.
Diabetes en embarazo
COMPLICACIONES Sus complicaciones pueden causar trastornos metabólicos o complicaciones agudas que ponen en riesgo la vida como cetoacidosis y estado hiperosmolar hiperglucemico, quienes requieren hospitalización, insulina, rehidratación y vigilancia de electrolitos y parámetros metabólicos. En la diabetes hay complicaciones microvasculares como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y macrovasculares que se dan cuando no son especificas de la diabetes como IAM ateroesclerosis y apoplejía. Pero todas pueden prevenirse retrasarse o reducirse con la normalización de los niveles de glucemia en forma consistente. TRATAMIENTO Sus objetivos el control de la glucemia glucemia (x modificación al estilo de vida, dieta, ejercicio y medicamentos) medicamentos) son aliviar síntomas de hiperglucemia o enfermedades asociadas como como dislipidemia, hipertensión, obesidad, y enfermedades cardiovasculares cardiovasculares y , prevenir o reducir complicaciones agudas y crónicas (retinopatía, nefro y neuropatía, enf. Cardiovasculares y otras) . Además es fundamental la participación activa del paciente y el control periódico glucémico y de hemoglobina glucosilada y albuina glucosilada. Para la atencion en diabetes el tratamiento optimo de la aDA incluye el control glucémico por medio de hba1c por debajo del 7% basándose sus variaciones en edad, duración de diabetes, esperanza de vida y enfermedades asociadas o cardiovasculares; glucosa capilar prepandrial entre 70 y 130 o 3.9 a 7.2 mmol, y la pospandrial maximal menor a 180mg/100ml o 10mmol/l 1 o 2 horas antes de comenzar el consumo de alimentos. Ademas recomienda la presión arterial por debajo de los 130/80 y la medición de lípidos como LDL menor a 2.6 mmol -100mg/100mlf auqnue en personas con arteriopatia coronaria est e debería de ser menor a 1.8 o 70mg/100ml; HDL mayor a 1.1mmol/l o mas de 40mg/100ml para mujeres y tri glicéridos por debajo de los 1.7 mmol o 150mg/100ml. Ademas cmo aspectos no farmacológicos del tratamieno el paciente debe ser educado sobre nutricon ejercico y fármacos para reducir la glucosa, información que puede provenir de enfermeas nutricionaitas o demás personal y puede también llamarse taratmiento medico
nutriconal según la ada al régimen alinentario del consumo de calorías y farmcos y ejercicos, el cual en la diabetes t ipo 1 permitira equilibrar el consumo de alimentos y dosis de insulina y en la 2 permitira la perdida de peso, disminuicion de presión arterial y riesgo de ateroesclerosis además del ejercicio proporcionar beneficios a los pacientes. Por ello se cree que la modific ación del estilo de vida es el principal método no farmacológico que permite la progresión del metabolismo normal de la glucosa. TRATAMIENTO CON INSULINA la insulina es la base para el tratamiento de casi todos los individuos con diabetes tipo 1 y de algunos tipo 2, puede administrarse IV, IM o SC. Esta ultima es la via principal para el t ratamiento a largo plazo y se perefiere asi puesto que difiere de la secreción fisiológica de la hormona en 2 formas formas principales: 1. En la cinetica de absorción puesto que no da un incremento incremento rápido ni disminución de la insulina endógena en respuesta a glucosa después de la administración oral o IV, y 2. Por que la insulina inyectada se administ ra a la circulación ci rculación periférica en lugar de liberarse a la ci ruclacion portal, por lo que esta alteración influencia el metabolismo hpeatico. Las preparaciones de insulina son el restulado de la tecnología e ADN recombinante la cual es soluble en solución acuosa y se encuentra con PH neutro, sus dosis y concentraciones se expresan en UI y cada una de estas se cree que en presentación de 100 UI/ml contienen 3.6 mg de insulina/ml. Sus formulaciones se dan según su periodo de duración:
Corta: insulina de acción rápida o
o
o
o
Regular de acción corta: sus moléculas se asocian a hexámeros en solución acuosa a ph neutro y est a agregación reudce la absorción después dela inyección subcutánea por lo que debe inyectase insulina regular 30 a 45 mins antes de comer. Puede inyectarse tamibne por via IM e IV. Lyspro: es un análogo y se absorbe con mayor rapidez en los tejidos subcutáneos y por lo tanto hay un incremento mas rápido en la concentración plasmática, y deben inyectarse 15 mins antes de ingerir alimentos. Es idéntica a la insulina humana y al igual que la insulina regular se encuentra como hexámero y se disocia en monómeros luego de la inyección, lo que da la absorción rápida. Esta permite la reducción de la hipoglucemia y se logra una mejora pequeña pero significativa en el control de glucosa y HBac (0.3 a 0.5%) Aspartica: es un análogo que se disiocia también ne monómeros luego de la inyección, con resultados similiares en el control de glucosa y frecuencia de hipoglucemia además de las bajas tasas de hipoglucemia en comparación con la insulina regular. Glulisina: formada por susticuion de acdio glutámico, y aspargina tiene disolución rápida en monómeros, y su perfil de tiempo acción es ismilar a insulina aspártica y lispro, es apta al igual que aspártica para su uso en bombas de insulina.
Prolongada:
o
o
o
Protamina Hagedorn NPH: es una mezcla de insulina, cinc y protamina que se disuelve gradualmente y se inyecta SC con acción prolongada. Se administra 1 vez al dia antes de ir a dormir o 2 veces en combinación con insulina de acción corta. esta se administrar en pacientes tipo 2 antes de ir a la cama por la noche para ayudar a normalizar las conentraciones en ayuno, pero no controla las elevaciones posprandiales en diabéticos con deficiencia de tipo 1 o 2. Glargina: análoga de acción prolonada que no puede mezclarse con insulinas de acción corta que se prepara con ph neutro puesto que esta mantiene un ph de 4.0. esta puede administrarse 1 sola vez en cualquier momento del dia pero también puede divirir su dosis en sujeots con diabetes t ipo 1 para un mayor control. Además su sitio de administración no influye en su perfil de acción. Y el ejercicio tampoco afecta su cinetica. Determir: análogo de la insulina que se inyecta SC y se une a albumina, administrada en 2 dosis diarias en diabéticos tipo 1 con menor prevalencia de hipoglucemia en comparación de NPH, con un perfil simil ar a glargina.
Mixta
Administracion de insulina
Via subcutánea
Via subcutánea continua: únicamente con hormonas de acción corta, c omo bombas que permiten la ad ministración basal contstante y tienen la opción de diferentes velocidades de administración durante el dia y noche lo que evita el fenómeno del amanecer ( incremento de glucosa justo antes de despertar). Programdas según el alimento y su tamañao. Otra opción son los sensores que miden la glucosa intersticial y son útiles en la administración frecuente. Pero ambos mecanismos tienen la posibilidad de que la insulina de acción corta quede almacenada en tejido subcutáneo y desarrolle entonces el paciente deficiencia de insulina y cetoacidosis, además de posibilidad de absecos y celulitis.
Inyector de chorro: permite la inyección sin necesidad de agujas
Insulina IV: útil en casos de ceotacidosis, trabajo de parto, o periodo posoperatorio.
Factores que afectan la absorción de insulina
SITIO DE INYECCION (mas rápida en abdomen 20 o 30% mas, luego brazos, nalgas y muslos)
TIPO DE INSULINA
FLUJO SANGUINEO SC
TABQUISMO
ACTIVIDAD MUSCULAR EN EL SITIO DE INYECCION
VOLUMEN
CONCENTRACION DE INSULINA
PROFUNDIDAD DE LA INYECCION
DOSIFICACION
Diabetes tipo 1: 0.6 0.7 ui/kg de peso corporal por dia
Obesos y adolescentes: 1 a 2 ui/kg de peso por dia
Pacientes con producción endógena o mayor sensibilidad: 0.5ug/kg
Varios regímenes de dosficacion incluyen mexlas de insulina, en 2 o mas inyecciones al dia y uno eficaz consiste en la administración de multiples inyecciones de insulina prolongada antes del desayuno, o al ir a la cama asi como inyecciones preprandiales de insulina de accio corta. Este método se denomina administración basal en bolo y es muy similar al logrado con las bombas subcutáneas, auqneu también esta el mixto dividido el cual consite en i nyecciones de insulina mixta antes del desayuno y la comida principal. La reacción adversa principal es la hipoglucemia la cual debe sopesarse contra los beneficios del esfuerzo por normalizar el control de glucosa. En los pacientes diabéticos con enfermedad aguda que son suficientemente graves o lábiles para justificar la dosis IV de insulina el goteo continuo inhibe la lipolisis y gluconeogénesis por completo y produce la estimulación máxima de la captación de glucosa en la mayor de pacientes con cetoacidosis diabética, por o que la concentración sanguínea de glucosa dimsinuye casi un 10% la hora y la acidosis se corriege con mas lentintud. Además se debe administrar glucosa para rpevenir la hipoglucemia y permitir la eli minación de cetonas. Y los pacientes con estado hiperosmolar hiperglucemico no cetosico pueden ser mas sensibles a insulina. Pero en todo régimen debe recordar vigilar el estado clínico y el estado de glucosa y electrolitos. TRATAMIENTO EN NIÑOS Y ADOLESCENTES Tipo 1: regímenes de 3 a 5 inyecciones por dia o con bombas suncutaneas, que utilizan insulina NPH regular por la flexibili dad de dosificación y patrones de laimentacion Tipo 2: modificar el estilo de vida con el objetivo de reducir peso y mantener el crecimiento normal, además incrementar la actividad física. Para el tratamiento farmacológico la Metformina es el dindicado y se pueda dar en preparaciones liquidas, apropiadamente desde los 10 años de edad. Como tratamiento de segunda línea la insulina, la cual puede darse con Metformina oralmente o inyectarse varias
veces. Si el incremento de peso es un problema otros fármacos como tiazolidinedioneas, inhibidiores de glucosidasa a, dpp-4 y exanetatida peuden utilizarse en adolescentes. TRATAMIENTO EN HOSPITALIZADOS La insulina es la base del t ratamiento , y en pacientes con enfermedades criticas y aquellos con PA, edema perfunsion instica variable la insulina es el tratamiento preferido. Los fármacos orales tienen utili dad limitada en el tratamiento por su lento inicio de acion y potencia insuficente, necesidad de interaccion con el tubo digestivo y efectos secundarios, por lo que estos deben interrumpirse al momento de la hospitalización y reanudarse hasta ser dado de alta. También puede utili zarse insulina iV en periodo perioperatorio y trabajo de part o.
SECRETAGOGOS E HIPOGLUCEMIANTES MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KATP SULFONILUREAS: PRIMERA GENERACION 1. Tolbutamida 2. Tolazamida 3. Clorpropamida
INDICACIONES
Rara vez se utilizan en el tratamiento de l a diabetes tipo 2
CONTRAINDICACIONES Insuficiencia hepática y renal Tolbutamida 1000-3000mg 6-12hrs.
Dosis
Clorpropamida 100-500mg Tolazamida 100-1000 mg 12-24 hrs
MODULADORES DE LOS CONDUCTOS DE KATP SULFONILUREAS: SEGUNDA GENERACION 2. Glibenclamida 3. Glipizidia 4. Glimepirida
MEC AC Fármacos orales que incremetan la secreción de insulina. FARMACOCINETICA
Estimulan la liberación de insulina al unirse a un sit io especifico del complejo de conducots de Katp en la celula B, e inhiben su actividad. Se da la despolarización y esto conduce a la secreción de insulina. Pueden reducir la eliminación hepática por lo que se incrementa su concentración plasmática.
Abs: todas en tubo digestivo. Se ve disminuida si se dan alimentos o se encuentra hi perglucemia.
INDICACIONES
UnProt: 90 a 99% sobre todo a albumina. Esto es mayor con glibenclamida.
Semivida: 3 a 5 horas pero sus efectos son de 12 a 24 hrs.
Met: Hepatico
Ex: Orina
Precacucion en personas de edad avanzada y quienes tengan insuficiencia hepática y renal
Reduccion de hbA 1-2%
Son de bajo costo :D
Diabetes tipo 1
Emabrazo
Lactancia
Nefro y Hepatopatias.
Hipoglucemia
Aumento de peso de 1 a 3kg
Nausea
Vomito
Ictericia colestasica
Agranulocitosis
Anemia aplasica y hemolítica
Hipersensibilidad
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
Glibenclamida puede relacionarse con riesgo cardiovascular por sus receptores en musculo liso vascular
DOSIS
INT. FARMACOLOGICA
Glibenclamida: 1.25-20 mg c/12-24 hrs.
Glibenclamida micronizada: 0.75-12mg c/12-24 hrs.
Glimepirida 1-8 mg c/24 hrs
Glipizida: 5-40mg c/ 12-18 hrs.
Glipizida prolongada: 5-20mg c/12-18 hrs.
Sulfoamidas clofibrato y salicitalos las desplazan de su sitio de fijación a proteínas e incrementan su fracción de fármaco libre.
Etanol incrementa su acción y da riesgo de hipoglucemia
Posible hipoglucemia con la combinación de: andrógenos, anticoagulantes, antimicóticos, azolicos, clorafeicol fenfluramina, metildopa, antagonistas de h2.
Farmacos que incrementan el metabolismo hepático, excreción renal o inhiben la secreción de insulina: betabloqueadores, colestiramina, estrógenos, genotiazinas, rifampicina, simpaticomimentos y tiazidicos.
MODULADORES DE LOS CONDUCOTS DE KATP: NO SULFONILUREAS
MEC AC
Secretagogos de insulina Estimulan la liberación de insulina puesto que favorecen el cierre de canales de Katp en células B.
Fármacos orales que incrementan la secreción de insulina
Repaglinida: Derivado del acido benzoico sin relación estructural con Sulfonilureas. Nateglinida: Derivado de la fenilalanina.
Administracion: Oral
Absorcion: Tubo Digestivo
Semivida: 3 a 5 horas pero sus efectos son de 12 a 24 hrs.
Met: Hepatico y renal
FARMACOCINETICA
Ex: Orina
Inicio de acción en corto tiempo
Nateglinida: Se debe administrar 1 a 10 minutos antes de los alimentos. Se metaboliza principalmente a travez del cyp hepático 2c9 en un 70$% y 3A4 30%. Repaglinida: se absorbe con rapidez y llega a su concentración máxima en 1 hora. Se metaboliza en el hígado por el CYP3A4 a derivados inact ivos. Y un 10 en ri ñon. Precacucion en personas de edad avanzada y quienes tengan insuficiencia hepática .
INDICACIONES
Reduccion de HbA 1-2% Disminuyen la glucosa posprandial
CONTRAINDICACIONES Hepato y Nefropatias Puede darse insuficiencia secundaria.
EFECTOS ADVERSOS Hipoglucemia (menor con nateglinida) Repaglinida: 0.5-16mg c 2-6 hrs
DOSIS Nateglinida 180-360mg c/2-4 horas. Eficaz 120mg1 a 1o mns antes de comer. Repaglinida: algunos fármacos pueden potenciar su acción al desplazarla de los sitios de unión a proteínas como los betabloqueadores, clorafenicos, cumaricinios, AINES, MAOI, etc. O alterar su metabolismo como ciclosporinas, claritromicitna y itraconazol.
INT. FARMACOLOGICA Nateglinida: algunos fármacos reducen su efecto como los corticoesteroides, rifaminicnas, simpaticomiméticos, tiacidicos, y productos tiroideos. Algunos aumentan el riesgo de hipoglucemia como AINEs, salici tlatos, MAOI, betabloqueadores no selectivos. ACTIVADORES DE AMPK Y PPAR Y BIGUANIDAS (METFORMINA)
MEC AC
Fármacos orales que disminuyen la producción de glucosa hepatica
FARMACOCINETICA
Incrementa la actividad de la proteina cinasa dependiente AMP. La cual se activa por fosforilacion fosforilacion cuando se reducen las rservas de energía celular (concentraciones de ATP). Esta estimula la oxidación de acidos grasos y captación de glucosas, y el metabol ismo no oxidativo y reduce l a lipogénesis y gluconeogénesis. Dando como resultado almacenamiento de glucógeno en musculo estriado, menores tasas de producción de glucosa hepática y aumento de la sensibilidad de insulina con reducción de la glucemia. La Metformina es la única biguanida hipoglucemiante, causa los efectos similares de la activación de la AMPK. Tiene pocos efectos sobre las concentraciones de glucosa en estados de normoglucemia y no afecta la liberación de insulina. Reduce las concentraciones de glucosa al disminuir la producción hepática de glucosa e incrementar la captación periférica de la misma, su modo de acción dominante es en hígado e implica la supresión primaria de glucogenogenesis.
Administracion: Oral
Absorcion: Ints. Delgado
Sin unión a proteínas plasmaticas
Semivida: 2 horas.
Transporte por cationes organicos hacia el interior de hepatocitos y miocitos donde ejerce su actividad farmacológica. (OCT1) OCT2 transporta metformina hacia los tubulos renales para su excreción.
Ex: Orina sin cambios.
Diabetes tipo 2 como monoterapia o en combinación con: glipizida, glibenclamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona y sitaglipina. Retrasa la progresión de la diabetes
INDICACIONES
Tratameinto para infertilidad en mujeres con ovarios poliquisticos Efectos demostrables para mejorar ovulación y ciclo menstrual Reduce andrógenos circulantes e hirsutismo Redyccuib de HbA 1-2%
No es eficaz para el tratamiento de diabetes tipo 1 Neumopatias graves Insuficiencia cardiaca descompensada
CONTRAINDICACIONES Hepatopatia grave Abuso crónico de alcohol Tasas de filtración glomeracular de -50ml/min Acidosis No produce incremento de peso y p uede favorecer en su reducción Efectos gastrointestinales: nausea, indigestión, dolor abdominal, colico, distensión
EFECTOS ADVERSOS
Absorcion de sales biliares y glucosa Reduccion de la concentración sanguínea de vit amina B12 20-30% Se ha relacionado con acidosis láctica (sobretodo x sobredosis por la academia y el lactato presentes) pero su incidencia es de 3-6/100000
DOSIS
0.5 a 1.0g cada 12 horas con dosis máxima de 2550mg. Hay preparaciones de li beración sostenida que tienen eficacia para la dosificación una vez al dia. La dosis máxima del compuesto es de 2g.
INT. FARMACOLOGICA
.Observar a los pacinetes que reciben fármacos catiónicos como cimetidina, furosemida y ni fedipina.
ACTIVADORES DE AMPK Y PPAR TIAZOLIDINEDIONAS
MEC AC
Ligandos del receptor activador de la proliferación del peroxisoma y (PPARy) un Grupo de receptores hormonales nucleares que participan en la regulación de los genes relacionados con el metabolismo de glucosa y de lípidos.
Disminucion de la
La pioglitazona y rosiglitazona hacen las células mas sensibles a la insulina e incrementan la captación captación de glucosa mediada por dicha hormona en 30 a 50% en pacientes con diabetes tipo 2. Ademas de favorecer la
resistencia a insulina y aumento de la utilización de glucosa
captación de glucosa en el tejido muscular y adiposo las tiazolidinedionas reducen la producción hepática de esta e incrementan la captación de glucosa por el hígado. Pueden afectar también el metabolismo de lípidos puesto que reducen las concentraciones plasmáticas de acidos grasos al incrementar la eliminacion y reducir la lipolisis, causan desplazamiento de reserva de triglicéridos de los tejidos no adiposos hacia adiposos y de los adiposos viscerales a subcutáneos. Pioglitazona: Reduce la concentración plasmática de colesteron en 10-15% e incrementa las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL. (efecto dual en ppar y ppay)
FARMACOCINETICA
Administracion: Oral
Absorcion: se absorben en 2 -3 hrs
Su biodisponibilidad no se afecta por alimentos.
Semivida: 3 a 5 horas pero sus efectos son de 12 a 24 hrs.
Met: Hepatico Pioglitazona (CYP2C8 3A4 y Rozaglitazona CYP 2C9 Y 2C8
Su inicio de acción es lento los efectos sobre la homeostasis pueden observarse de manera gradual en 3 meses.
Eficaces como monoterapia o tratamiento combinado con Metformina, Sulfonilureas o insulina. Diabetes tipo 2
INDICACIONES Y USOS TERAPEUTICOS
Por sus efectos en lípidos plasmáticos, marcadores de la inflamación, coagulación y función endotelial se espera reduzcan las complicaciones de la diabetes y resistencia a la insulina. Higado graso no alcohólico Reducciones de HbA1c de 0.5 a 1.4% El tratamiento farmacológico hipoglucemiante del tratamiento primario con rosiglitazona es mas duradero que con Metformina o gilbenclamida y reduce la progresión de la prediabetes y diabetes tipo 2.
CONTRAINDICACIONES
No utilizar en personas con hepatopatía activa o elevaciones significativas de las transaminasas séricas hepáticas.
EFECTOS ADVERSOS
Diabetes tipo 1 puesto que requieren presencia de insulina los fármacos.
Pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a grave y quienes hayan desarrollado insfuciciencia cardiaca clínicamente evidente durante el tratamiento.
Incremento de peso 2 a 4kg en primer año
Incremento de tejido adiposo (sobretodo subcutáneo, el visceral se reduce)
Edema
Edema macular
Incremento de incidencia de insuficiencia cardiaca por incremento del volumen plasmático. Puede utilizarse pero deben vigilarse los signos y síntomas en especial cuando el pacient e usa insulina.
Incremento del riesgo de fracturas oseas en mujeres
Reduccion baja pero consistente de hematocrito (por hemodilución)
Rosiglitazona incrementa el riesgo de e ventos cardiovasculares como infarto del miocardio y apoplejías. La FDA indica que su prescripción debe basarse en la valoración del riesgo y estrat egias de mitigación en pacientes cuya diabetes no puede controlarse c on otros medicamentos. UNA VEZ AL DIA
DOSIS
Pioglitazona dosis incial de 15 a 30mg max. 45mg Rosaglitazona dosis inicial de 4mg máximo 8mg. Nateglinida 180-360mg c/2-4 horas. Eficaz 120mg1 a 1o mns antes de comer.
INT. FARMACOLOGICA
Rifampicina induce las enzimas hepáticas por lo que causa disminución signifcativa de las tiazolidenidionas en concentraciones plasmáticas. Gemfibrozilo impide su metabolismo e incrementa su concentración al doble, por lo que su uso con este fármaco debe ser prudente talves con reducción de la dosis de Tiazolidenidionas.
FARMACOS BASADOS EN GLP1
MEC AC
Incremento de insulina, reducción de glucagón, disminución del vaciamiento gástrico y saciedad.
Las incretinas son hormonas gastrointestinales que se liberan después de alimentos y estimulan la secreción de insulina. GLP1 es derivado del proglucagon y al ser administrado por via IV en diabéticos estimula la secreción de insulina e inhibe la liberación de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico, reduce el consumo de alimentos y normaliza la secreción de insulina pospandrial y en ayuno. Por lo que su efecto insulinotrópico depende de la glucosa. Los receptores de GLP1 se expresan en células B, SNC SNP, corazón, vasos sanguíneos, riñon, pulmón y mucosa gastrointestinal, por lo que los agonistas activan la vai de AMPc y PKA y varios factores de intercambio de guanina asi como las señales de PKA P13K alterando la actividad de los conductos ionicos, lo que aumenta la biosíntesis de insulina y la exocitosis en una forma dependiente a glucosa. Exendina-4 sintetica o Exenatida: agonista potente de los receptores de GLP-1 que comparte efectos fisiológicos y farmacológicos de GLP-1. No se metaboliza a través de DPP-4 y causa secreción de insulina dependiente de glucosa, retrasa el vaciamiento gástrico y reduce las concentraciones de glucacon además de disminuir el consumo de alimentos. Liraglutida: Agosnita de receptor de glp1 casi idéntico , el cual mejora el control glucémico y la perdiada de peso.
FARMACOCINETICA
Administracion: Inyeccion subcutánea
Absorcion: se absorben en 2 -3 hrs
Semivida:
Met: Hepatico
Exenatida: se absorbe con rapidez (2h), sufre poco metabolismo en la circulación y tiene un volumen de distribución de 30L, su eliminación ocurre por filtración glomeraul, proteólisis y reabsorción tubular minima. Liraglutida: alcanza su concentración máxima en 8 o 12 horas y su semvida de eliminación es de 12 a 14 horas. Existe poca excreción renal o intestinal y depnde esta de la via metabolica de grandes proteínas plasmáticas.
INDICACIONES Y USOS
Diabetes tipo 2
TERAPEUTICOS
Reduccion de HbA1c
Perdida de peso (ventaja)
Exenatida es recomendada en pacientes diabéticos tipo 2 conmo monoterapia o tratamiento auxiliar con Metformina, sulfonilurea o combinación de estas. Además de disminuir casi 1% la HbA1c y dar perdida de peso de 2.5 a 4kg. Liraglutida: Da mejor control glucémico y perdida de peso asi como reduce la concentración de HbA1c en casi 30% mas que exantaida. Puede ser tratamiento adyuvante de Metformina, Sulfonilureas o combinación de estas o de tiazolidinedionas.
CONTRAINDICACIONES
Exenatida no debe administrasrse en personas con insuficiencia renalmoderada o grave (depuración de 30ml de creatinina)
Farmacos que reducen motilidad gastrointestinal
Pancreatititis
Nausea
Vomito dependiente de la dosis
Hipoglucemia (poco común) pero al combiarse con sulfonilureas podría aumentar el riesgo de la misma.
Pancreatitis
EFECTOS ADVERSOS
Exenatida: jeringa prellenada. 5 a 10 ug. Por dosis
DOSIS Liraglutida: Jeringa prellenada. Dosis de 0.6, 1.2 o 1.8 mg. El tratamiento inicia con 0.6 Deben administrarse con precaucion con otros compuestos que afecten el vaciamiento gástrico.
INT. FARMACOLOGICA
Pueden alterar la farmacocinética de quienes requieren absorción gastrointestinal rápida como anticonceptivos y antibióticos. Su combinación con Sulfonilureas causa un incremento de la posibilidad de hipoglucemia, que solo el tratamiento con Sulfonilureas.
INHIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4
MEC AC
Farmacos orales que Prolongan acción de GLP1 endogena
DPP4 es la serina proteasa que desdobla aa y desactiva glp1 y gip, por lo que sus inhibidores incrementan l a curva de GLP1 y GIP cuando son secretados por los alimentos. Los fármacos reducen la acción de DPP4 en un 95% por casi 12 horas, lo que incrementa GLP1 y GIP además de aumentar la secreción de insulina y disminuir la concetracion de glucagón, mejorando la hiperglucemia posprandial y de ayuno. Sitaglipina y alogliptina: son inhibidores competitivos de DPP4 Saxagliptina y Vildagliptina: se unen covalentamente a las enzimas.
FARMACOCINETICA
Administracion: Oral
Absorcion: Int. delgado
No se unen a albumina ni afectan las citocromooxidasas hepáticas. .
Excrecion: sin cambios, en orina.
Saxagliptina se metaboliza por CYP 3A4/5 a un metabolito activo, por lo que debe reducirse cuando se administra con inhibidores de este como ketoconazol, atazanavir, claritromicina. Etc.
INDICACIONES Y USOS TERAPEUTICOS
DOSIS
Eficaces como monoterapia o tratamiento combinado con Tiazolidinedionas, Sulfonilureas o
insulina.
Reducen HbA1c en un 0.8% en monoterapia
No causan hipoglucemia
Sitaglipina: 100mg una vez al dia
Saxagliptina: 5mg una vez al dia
Reducir dosis en caso de nefropatía
INHIBIDORES DE GLUCOSIDASA A
Acarbosa y Miglitol
MEC AC Farmacos orales que disminuyen la absorción de glucosa en el tubo digestivo
FARMACOCINETICA
INDICACIONES Y USOS TERAPEUTICOS
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
Reducen la absorción intestinal de almidon, dextrinas y disacáridos al inhibir la glucosidasa a en el borde intestinal en cepillo lo que hace mas letana la absorción de carbohidratos en el tubo digestivo y evita el incremento súbito de la concentración plasmática pospandrial de glucosa, además incremebtan la secreción de la hormona GLP1 hacia la circulación.
Acarbosa se absorbe poco y se elimina a travez del riñon.
Miglitol : su absorción es saturable y en 50 a 100% de cualquier dosis tomada alcanza la circulación y se elimina por via renal
Deben administrarse con un régimen alimentario con alto contenido de fibra y almidones, con resctriccion de glucosa y sacarosa.
Tratamiento auxiliar de dieta y ejercicio en paci entes con diabetes tipo 2
Puede utilizarse con antidiabéticos orales, insulina o ambos
Reduce la concentración de HBA1c en 0.5 a 0.8%
No tienen efecto en peso ni lípidos plasmáticos
Reducen la progresión de la intolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.
Miglitol debe reducir su dosis si el paciente tiene depuración de creatinina menor a 30ml.
Hepatopatias
Contraindicados en pacientes con insuficiencia renal en etapa
Malabsorción
Flatulencia
Diarrea
INT. FARMACOLOGICA
Distensión andbominal
Incremento leve a moderado de transaminasas hepáticas (Acarbosa)
Hipersensibilidad cutánea poco común.
Hipoglucemia al ser administrados con secretagogos de insulina.
La Acarbosa disminuye la absorción de digoxina y Miglitol la de propanolol y ranitidina.
PRAMLINTIDA
MEC AC Farmaco parenteral que reduce el vaciamiento gástrico y disminuye las concentraciones de glucagón.
FARMACOCINETICA
INDICACIONES Y USOS TERAPEUTICOS
Es la forma sintetica del péptido amiloide de los islotes producido en las células B, con una mejor biodisponibilidad para tratar la diabetes. Su acción se da por la unión especifica a receptores de amilina en regiones especificas del rombencefalo, lo que causa la liberación de glucagón, retraso del vaciamiento gástrico y saciedad.
Adm: Subcutanea antes de alimentos
No se une a proteínas plasmáticas
Semivida: 50 min
Metabolismo y eliminación renal
No debe administrarse con la misma jeringa que insulina
Diabetes tipo 1 y 2
Tratamiento auxiliar en pacientes que toman insulina
En diabetes tipo 2 reduce hba1c en un 0.5%, además de reducir la necesidad de insulina y el peso en 1.0 a 2.5 kg en tres a seis meses.
En diabetes tipo 1 reduce la HbA1c en 0.3 a 0.5%, y ocasiona la perdida de peso de 1 a 2kg, además de
la disminución de dosis de insulina.
EFECTOS SECUNDARIOS
Perdida de peso en pacientes no diabéticos
Puede utilizarse en personas con enfermedad renal moderada (depuración de creatinina > 20ml/min
Nausea
Hipoglucemia (incrementa en el tratamiento con insulina)
Pacientes con gastroparesia o trastornos de la motilidad
Categoria C para el embarazo
Diabetes tipo 1: 15ug inicial hasta 60ug maxime.
Diabetes tipo 2: 60ug inicial hasta 120 ug maxime.
CONTRAINDICACIONES
DOSIS
RESINAS FIJADORAS DE ACIDOS BILIARES COLESEVELAM
MEC AC Farmaco oral que fija acidos biliares
Reducen la absrocion intestinal de glucosa aunque no existe evidencia directa.
Adm: polvo para solución oral y tabletas
Abs: tubo digestivo
Hipercolesterolemia
Diabetes tipo 2 como medio auxiliar al régimen alimenticio y ejercicio.
Reduccion de hba1c en 0.5% en c ombinación con Metformina, Sulfonilureas o insulina
Colistilan también reduce concentraciones de glucosa en sujetos diabéticos.
FARMACOCINETICA
INDICACIONES Y USOS TERAPEUTICOS
Estreñimiento
Dispepsia
Dolor abdominal
Nausea
Obstrucción intestinal en personas con antecedente de cirugía intestinal u obstrucción
Incremento de concentraciones plasmáticas de triglicéridos en personas con hipertrigliceridemia
CONTRAINDICACIONES
Categoria B para el embarazo
DOSIS
3 tabletas de 625mg dos veces al dia antes del almuerzo y cena o 6 antes de la comida principal del paciente.
Interfiere con la absorción de fármacos como warfarina, verapamilo , glibenclamida, levotiroxina y etinilestradiol. Por lo que estos deben administrarse 4 hrs antes del colesevelam.
Interfiere con la absorción de vitaminas liposolubres
EFECTOS SECUNDARIOS
INTERACCION FARMACOLOGICA
HIPOGLUCEMIA Durante el ayuno las personas sanas no presentan niveles por de bajo de 3mmol de glucosa debido a los sistemas reguladores, pero la hipoglucemia aguda es una situación peligrosa y potencialmente letal que puede darse por los tratamientos de la diabetes o la producción inapropiada de insulina endógena o la presencia de sustancia similar a la insulina debido a tumores en los islotes (insulinomas) o tumores no provenientes de islotes pancreáticos. Esta puede darse por ayuno o por psar varias horas sin consumir alimentos, aunque en los pacientes diabéticos puede pres entarse cuando estos no han consumido alimentos o cuando los fármacos antidiabéticos son utilizados. El efecto secundario mas común de la diabetes es la hipoglucemia, y dentro de los tratamientos de la diabetes la mas peligrosa es ocasionada por el uso de insulina puesto que esta se da cuando la dosis es grande y el desequilibrio no da tiempo para el consumo de alimentos o se dan sintuaciones que incrementan la sensibilidad a la insulina, como podría ser una insuficienica suprarrenal o bien que incrementan la captación de glucosa independiente a insulina como el ejercicio. Este es un reisgo principal y casi siempre sobrepesa los beneficios de realizar los esfuerzos de normalizar la glucemia.
Los síntomas de hipoglucemia abarcan la diaforesis, sensación de hambre, parestesias, palpitaciones, temblor, ansiedad principalmente de origen automico. la visión borrosa, dificultad para concentrarse, sensación de calor, mareo, y perdida de la conciencia se dan cuando la concentración de glucosa es tan baja que es necesaria la aparición de síntomas del sistema nervioso auntomo. Las respuestas endógenas ante los episodios hipoglucemios pueden ser 1. Reducción de insulina endógena cuando hay concentraciones de glucosa alrededor de 70mg/100, 2. Excreción de hormonas contrarreguladoras como catecolaminas (adrenalina) y glucagón al detectar hipoglucemia con glucosa entre 60-80mg/100ml. Estas ultimas son las mas importantes hormonas contrarreguladoras pero en individuos con diabtes de tipo 1 y 2 la respuesta del glucagón puede tornarse deficeinte aunque la adrenalina compensa su función. La hipoglucemia grave se da en pacientes con diabetes de larga duración o cuando hay neuropatía del sNA, la cual puede desencadenar hipoglucemia grave que ocasione convulsiones y coma. Peligro que t ambién se presenta durante la noche en pacientes diabéticos, esta es difícil de detectgar pero puede sospecharse cuando hay cefalea matutina diaforesis nocturna o síntomas de hipotermia. Todo paciente diabético bajo tratamiento debe disponer del conocimiento de los síntomas de hipoglucemia y llevar siempre consigo glucosa de ingestión fácil asi como pulseras de indetificacion o tarjetas. La hipoglucemia leve puede tratarse con la simplificación de glucosa y la grave con administ ración de glucosa iv o glucagón. GLUCAGON
MEC AC
Interactua con gpcr de las membranas plasmáticas para ejercer sus efectos, sobre todo en el hígado mediante AMPc. Luego de su administración los pacientes además deben recibir glucosa o consumir alimentos para evitar la hipoglucemia recurrente.
1mg por via intravenosa, IM o SC.
En situaciones de urgencia se prefiere la via IM
Pacientes con hipoglucemia grave
Cuando no se dispone de via oral o glucosa por via IV
Estudios por resonancia magnética
Facilitan estudios radiográficos del tubo digestivo proximal y distsal
Nausea
FARMACOCINETICA
INDICACIONES Y USOS TERAPEUTICOS
EFECTOS
SECUNDARIOS
Vomito
DIAZOXIDO Antihipertensivo, antidiabético derivado de las benzotiacidinas con acciones hiperglucemicas potentes cuando se administra por via oral, la cual resulta de la inhibición d ela secreción de insulina por su acción en los conductos de KATP en membrana de células B, previniendo su cierre o prolongando su tiempo de abertura.
MEC AC
Circula unido a proteínas plasmáticas
Semivida de 48h
Hipoglucemia crónica o recurrente
Insulinomas inoperables
Niños con hiperinsulismo neonatal
Nausea
Vomito
Retención de sodio y agua
Hiperuricemia
Hipertricosis
Trombocitponea
Leucopenia
8 a 15 mg/kg/dia niños
3 a 8 mg/kg/dia adultos
FARMACOCINETICA
INDICACIONES Y USOS TERAPEUTICOS
EFECTOS SECUNDARIOS
DOSIS
2. ESTEROIDES SUPRARRENALES Y FARMACOLOGIA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL
La Hormona adrenocorticotropica adrenocorticotropica ACTH es sintetizada como parte de la proteína precursora de mayor tamaño “proopiomelanocortina” y es liberada por degradación proteolítica por la serina endoproteasa “prohormona convertasa1 o prohormona convertasa 3” . cuando esta proteína POMC se degrada t ambién libera otros productos como lipotropinas, horomonas estimulantes de melanocitos y la ACTH. Todos estos productos liberados ejercen su función por medio d ela interaccion con receptores específicos de melanocortina MC1 5R que compreden receptores de la familia acoplada a proteína proteína G. en el caso de la hormona estimulante de melanocitos MSH, al interactuar con receptores MC1R ocasiona cambios en la pigmentación, y la ACTH al actuar sobre los MC2R principalmente en corteza suprarrenal y MC1R con menor afinidad, evia señales y estimula la corteza para secretar glucocorticoides, mineralocorticoides y precusor androgénico dehidroepiandrosterona DHEA, el cual posteriormente posteriormente en tejidos periféricos se transofrma en andrógenos andrógenos mas potentes. Aunque se cree que ACTH en MC1R también puede ocasionar hiperpi gmentacion en algunos estados patológicos con aumento de la hormona. La corteza suprarrenal esta compuesta por 3 zonas: 1. Glomerular externa: en ella se da la secreción de mineralocorticoides, sobretodo aldosterona. Las células de esta zona tienen receptores para angiotensina II y expresan aldosterona sintasa (CYP11B2) la cual cataliza las reacciones terminales en la biosíntesis del mineralocorticoide. ACTH estimula en forma aguda su producción pero su regulación no predomina tanto como la Angt. II y K+ extracelular. 2. Fasciculada media: Secreta glucocorticoides como el cortisol. Esta zona también tiene receptores para Angt. II pero son menos y expresan las enzimas 17a hidroxilasa (CYP17) y 11b hidroxilasa (CYP 11B1) para catalizar la producción de glucocorticoides. 3. Zona interna o Reticular: en la cual se secretan DHEA y su derivado sulfatado DHEAS, que en tejidos periféricos se t ransforma en DHEA por acción de la e nzima DHEA sulfatasa. Sus enzimas CYP17 y C17-20 transforman los corticosteroides en precursores androgénicos (c21-c19) El mecanismo de acción de la ACTH es estimular la síntesis y la liberación de hormonas corticosuprarrenales, por medio del aumento de la producción de hormonas esteroideas mediante la biosíntesis de novo. La ACTH al unirse a su receptor MC2R activa la via de Gs adenilciclasa AMP cíclico PKA por lo cual el AMPC como mensajero activa la esteroidogenesis. En un marco cronológico se dice que ACTH actua en 2 fases, 1 aguda la cual surge en termio de segundos o minutos y refleja en medida el mayor aporte del sutrat o colesterol a las enzimas esteroidogenas y la fase crónica que se manifiesta en horas y días para incrementar l a transcripción de las enzimas. El paso determinante de la producción de estas hormonas esteroideas se por medio de la conversión de colesterol en pregnenolona lo cual es catalizado por CYP11A1, la cual es familia de las citocromo p450 oxidasas de función mixta que desempeñan acción en metabolismo de xenobioticos, fármacos y contaminantes asi como biositensis de compuestos endógenos como hormonas esteroideas, vitamina D, acidos biliares, grasos, prostaglandinas y aminas biogenas. Los componentes que limitan la velocidad de la reacción movilizan el colesterol del sustrato y su median contacto con CYP11A1 en la mitocondria (matriz interna). El colesterol es tomado de estrés captados por LDL Y HDL asi como colesterol circulante, colesterol endógeno liberado de reservas por activación de colesterol estesara y colesterol endógeno por biosíntesis de novo.
Además de sus efectos ya mencionados la ACTH ocasiona cambios metabólicos como cetosis, lipolisis, hipoglucemia y resistencia a l a insulina, además de mejorar el aprendizaje por receptores en SNC. REGULACION La hormona liberadora de corticotropina y la arginina vasopresina son 2 hormonas peptídicas liberadas de la porción endocrina del hipotálamo que se dirigen a la hipófisis por el sistema porta para unirse a los receptores en hipófisis que estimulan las células para la síntesis y liberación de ACTH por medio de la via gs adenilciclasa AMPc. Posteriromente regulan la secreción de glucocorticoides. Esto constituye el eje Hipotalamo-Hipofisis – Suprarrenal, Suprarrenal, el cual mantiene las concentraciones adecuadas adecuadas de horomnas y sus fluctuaciones diarias, y se controla mediante retroalimentación negativa por parte de corticoesteroides suprarrenales y esteroidogenesis en respuesta a estrés. La arginina vasopresina AVP también actua como secretagogo de células corticotropicas y potencia el efecto de CRH. Es producida por las neuronas del nucleo paraventricular y al liberarse se une a los receptores V 1b en hipófisis, en donde activa la via Gq P LC IP3 Ca2 e intensifica la liberación de ACTH mas no su síntesis. Los glucocorticoides inhiben la secreción de ACTH por acciones directas e indirectas en las nueronas de CRH para disminuir las concentraciones de ARNm de CRH y la liberación de CRH por efectos directos en células corticotropas, y los efectos indirect os son mediados por corticosteroides en hipocampo. Los glucocorticoides actúan en sus receptores específicos o GR, pero también afectan los MR (receptores de mineralocorticoide) cuando la concetnracion de cortisol es baja y la de glucocorticoide es alta, efecto que controla la actividad basal del eje HPA, pero se sabe que es predominante la acción en GR. Cuando hay estrés se supera la regulación negativa y se origina el incremento de corticoesteroides por lo que s u secreción es mayor y esto ayuda a la conservación de la homeostasis en contextos estresantes. DERIVADOS SINTETICOS Estos derivados de la hormona se utilizan en la valoración diagnostica de la función de la corteza suprarrenal, y no com o tratamiento puesto que la ACTH y sus mediciones permiten diferenciar los padecimientos como hipoadrenalismo primario, adrenalopatia intrínseca (ambas por alta ACTh por perdida de retroalimetnacion), hipodadrenalismo por disminución de la concentración de ACTH por trastorno hipofisiario o hipotalámico. Hipercorticisimo por adenomas hipofisiarios como en la enfermedad de Cushing, por t umores como en el síndrome de ACTH ectópica, etc. y su administración clínica al parecer ti enen escasa utilidad; además se dice que s u uso genera menos resultados predecibles por lo que se prefiere la administraci ón de corticoesteroides. Asi se evitan la retención de agua y Na y la virilizacion que ACTH pueda ocasionar. CORTICOESTEROIDES Los corticoesteroides secretados por la corteza suprrarenal se dividen en glucocorticoides y mineralocorticoides, llamados asi por su actividad sobre los hidratos de acarbono y la acción reguladora del equilibrio de electrolitos respectivamente. La mayoría de ejemplos y
explicaciones se hacen en base al corticoesteroide predominante de cada uno de estos 2 grupos, el cortisol y la al dosterona. Por otro lado como ya se menciono, la corteza también secreta andrógenos los cuales no son esencial es para la supervivencia como los demás corticoides. Dentro de sus acciones fisiológicas los corticoides tiene actividades dentro del metabolismo de carbohidratos proteínas y lípidos, homeostasis hidroeléctrica y función del aparto cardiovascular, sistema inmunitario, riñoles musculo estriado sistema endocrino y nervioso, asi como respuestas al estrés, estimulos nocivos y ambientales; razón por la cual son necesarios para la vida. Los corticoesteroides administrados se denominan fisiológicos si reflejan las acciones en dosis que corresponden a la síntesis diaria y farmacológicos cuando representan efectos que solo sucederían con rebsar la producción normal, como lo son sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Las acciones tanto farmacológicas como fisiológicas son mediadas por el mismo receptor en diferentes tejidos por lo q ue los derivados de glucocorticoides usados como agentes farmacológicos generan efectos adversos en procesos fisiológicos. La acción de corticoesteroides depende de otras hormonas, por lo que se denominna “permisivos” “permisivos” a los efectos de los corticoesteroides en las acciones realizadas con otros reguladores hormonales y que reflejan los cambios inducidos por esteroidesen la sinteis proteinicia, los cuales a su vez modifican la reactividad histica a otras hormonas.
Los corticoesteroides están agruapdos por sus potencias relavitas en susceos como retención de sodio y efecto en el metabolismo energético, por lo que la potencia de esteroides en retención de siodio se relacionan con la capacidad de cosernvar la vida y la potencia del metabolismo de glucosa con la capacidad o efectos antiinflamatorios. MECANISMO DE ACCION Los corticoesteroides se ligan a proteínas especficas en tejidos efectores para regular la expresión de genes que reacciónan a ellos y de este modo cambiar las concentraciones y disposición de proteínas sintetizadas por tejidos efectores, muchos de sus efectos no son inmediatos y necesitan de horas para expresarse. Los receptores de corticoesteroides pertenecen a l a famila de receptores nucleares de factores de transcipcion que traducen los efectos de diversos ligandos hidrófobos. Estos tienen 2 dominios uno que consituye los dedos de cinc esencial para modificar la secuancia especifica de ADN y otro que intreact ua con el ligando. En caso de glucocorticoides el GR esta en citoplasma de forma inactiva hasta que la unión de esteroide activa el receptor y se da la translocación al nucleo, GR inactivo se combina con proteínas y se transloca al nucleo, ahí interactua con las secuencias secuencias de ADN llamadas elemtnos reactivos a glucocorticoides quienes confieren especididad a la inducción de la transcirpcion génica por parte de estos. Los Gr pueden dar lugar a la transcripción pero también pueden ser regulados negativamente e inhibilar como en el caso de los genes regulados de ciclooxigenasa 2, sintasa de oxido nítrico inducible 2 y citosinas inflamatorias. Además pueden vincular interacciones de una proteína a otra y dieferentes factores de transcripción. Por lo tanto los efectos metabólicos generalmente son medaidos por
transcripción y los antiinflamatorios por transepresion por lo que los ligandos de GR selectivos pueden conservar acciones antiinflamatorias en tanto que aminoran los efectos metabólicos adversos. Los mineralocorticoides tamiben regulan la transcripción por medio de ligando hormonorreactivo similar, dentro de ciertos tejidos efectores. El MR ti3ene expresión restringida y esta expresado en tejidos epit elilaes, que intervienen en transporte de elect rolitos como riñones, colon, glándulas salivales y duroriparas y en tejidos no epiteliales como hipocampo, corazón, vasos y tejido adiposo. La aldosterona ejerce sus efectos en la homeostasis de Na y K por sus acciones en las células pri ncipales de tubulos reanles dist inales y colectores, en tatno que los efectos en la secreción de hidrogeniones se ejercen en las células intercaladas. Hay una enzima la isoenzima de tipo 2 de la 11 b hidroxiesteroide deshidrogenasa que interviene en la especifidad de glucocorticoesteroide, la cual es necesaria cuando las concentraciones altas de cortisol pueden fijarse tanto a MR y GR. Esta se encarga de transformarlo a cortisona para que no pueda activar los receptores. Cuando esta enzima no esta se da la enfermedad llamada “síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides” y el Mr puede ser activado también por glucocorticoides y ocasionar hipopotasemia profunda e hipertensión vinculada vinculada a mineralocorticoides, aunque este estado también puede inducirse inducirse al inhibir a l a encima por medio de acdio glicirricico. La acción correcta de la isoenzima ya mencionada permite la afinidad conservada de los Mr por aldosterona. METABOLISMO D CARBOHIDRATOS Y PROTEINAS Los glucocorticoides modifican el metabolismo y se considerarn elemento de protección de tejidos dependientes de glucosa (corazón y cerebro) Por lo que realizan los siguientes efectos:
Estimulacion hepática para la formación de glucogénesis a partir de aa y glicerol.
Aumentan la degradación de proteínas y síntesis de glutamina
Activan lipolisis
Disminuyen uso de glucosa en periferia (Disminuyen captación de glucosa en t ejido adiposo, piel, fibroblastos, timocitos y polimorfonucleares por translocación de transportadores de glucosa desde la membrana a sitios intracelulares.)
En hígado estimulan la transcripción de enzimas gluconeogenicas y metabolismo de aa como Fosfoenolpiruvatocarboxicinasa PEPCK, glucosa 6 fosfatasa y fructosa 2-6 bifosfatasa.
EFECTO EN LIPIDOS Los glucocorticoides causan 2 efectos en el metabolismo de los lípidos:
Redistribucion de grasa corporal a nuca y área supraclavicular junto con perdida de grasa en extremidades (observada en hipercorticismo endógeno o farmacoinducido, farmacoinducido, síndrome de Cushing, visible por la giba de bisonte y fascies de l una llena)
Facilitacion del efecto lipolitico de otros agentes como hormona del crecimiento y b agonistas para el aumento de acidos grasos libres.
Se cree que estos efectos se dan por la diferente sensibil idad de los adipocitos a insulina, siendo los del t ronco mucho mas resistenes y dando lugar a hiperglucemia inducida por glucocorticoides, mientras que los periféricos son menos sensibles y responden a los efectos de hormonas lipoliticias facilitados por estos esteroides. EFECTOS EN ELECTROLITOS Y AGUA La aldosterona es la mas potente reguladora de electrolitos y liquidos corporales, por lo que los mieralocorticoides actúan e n tubulos distales y colectores del riñon reabsorbiendo sodio dese el liquido tubular y aumentan la excreción de K e H. Cuando hay hiperaldosteronismo hay un balance positivo de Na y mayor volumen extracelular, asi como el incremento normal o modesno de Na y concentraciones normales o bajas de K plasmático y alcalosis. A diferencia de ello si hay pocos mineralocorticoides se da la perdida de Na y reducción del volumen extracelular asi como hiponatremian, hiperpotasemia y acidosis. El hiperaldosteronismo puede ocasionar hipertensión en tanto que la deficiencia da hipotensión y colapso vascular. Ademas podría hablarse de otros trastornos como seudohipoaldosteronismo con valores elevados de mineralocorticpodes y manifestaciones clínicas que sugieren deficienica como l a hipotensión, hiperpotasemia y acidosis o el seudoaldosteronismo o síndrome de Liddle es una enfermedad autosómica en la cual por mutacion en subunidades del conducto de Na sensible a amilorida hay diminución de las moléculas y se da la hipert ensión hipopotasemia y alcalosis metabolica. Los glucocorticoides también efectúan cierto equilibrio hidroelectrolítico hidroelectrolítico por medio de sus efectos permisivos en tubulos y acciones que mantienen el filtrado glomerular. Por ejemplo los sujeotos con def icienicia de glucocorticoides tienen difucltad para excretar agua libre como resultado de la mayor secreción de AVP que estimula resorción en r iñones. Ademas de sus efectos monovalentes en el metabolismo de Ca puesto que disminuyen su captación en intestino y aumentan su excreción en riñon provocando disminución de reserva total corporal
3. FARMACOS TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS Las hormonas tiroideas, los unicos c ompuestos yodados con actividad biologica conocidos, poseen dos funciones importantes. En adultos, las hormonas tiroideas conservan la homeostasis metabolica, al afectar la funcion de casi todos los sistemas. El metabolismo de las hormonas tiroideas ocurre principalmente en higado, aunque tambien hay metabolismo local en algunos tejidos blanco, como el cerebro. Las concentraciones sericas de hormonas tiroideas se regulan con precision mediante la hormona hipofisiaria,
tirotropina, en un sistema de retroalimentación negativa clasico. Los efectos predominantes de la hormona tiroidea estan mediados por union a receptores de hormona tiroidea TR nucleares y regulación de la trascripción de genes especificos. Los nodulos tiroideos y el bocio, en pacientes eutiroideos, constituyen las endocrinopatias mas frecuentes y pueden originarse por neoplasias benignas y malignas. La terapeutica terapeutica dl paciente hipotiroideo es sencilla y consta de restitucion de la hormona.
Tiroides: Es la fuente de dos tipos de hormonas que muestran diferencias fundamentales. Las yodotironinas yodotironinas incluyen tiroxina (T4) y 3,5,3 triyodotironina (T3). El otro producto secretor conocido conocido del tiroides, la calcitonina, se produce en las celulas parafoliculares (C).
Biosíntesis de hormonas tiroideas: Las hormonas tiroideas se sintetizan y se almacenan como residuos de aa de tiroglobulina,
proteina que constituye la mayor parte del coloide folicular del tiroides. La tiroglobulina extracelular puede constituir una porcion grande de la masa glandular. La tiroglobulina es una glucoproteina compleja formada de dos subunidades, al parecer identicas, cada una con masa molecular de 330 kDa. La tiroglobulina pertenece a una superfamilia de hidrolasas de serina, incluso acetilcolinesterasa. Pasos para la biosíntesis:
1. Captación de yoduro: El yodo ingerido en la dieta alcanza la circulación en forma de yoduro. Bajo circunstancias normales, su concentración sanguinea es muy baja (0.2 a 0.4 microg/ml; alrededor de 15 a 30 nM), pero el tiroides transporta con eficacia y manera activa el ion por medio de una proteina especifica propia de la membrana, llamada importadora de sodio/yoduro NIS. Como resultado, la proporcion entre la concentración tiroidea y plasmatica de yoduro por lo general es de 20 a 50. El mecanismo de transporte de yoduro yoduro queda inhibido por diversos iones como el tiocinato y el perclorato. La tirotropina (hormona estimuladora del tiroides) TSH, estimula al transportador comun de sodio y yoduro NIS controlado por un mecanismo de autorregulación.
Se ha identificado a la NIS en otros tejidos, que incluyen glandulas salivales, mucosa del estomago, zona media del intestino delgado, plexo coroides, piel, glandula mamaria y posiblemente la placenta, organos que conservan una concentración de yodo mayor que al de la sangre.
2. Oxidación y yodacion: La oxidación del yoduro hacia su forma activa se logra mediante la peroxidasa tiroidea, enzima con hemo que utiliza peroxido de hidrogeno (H2O2) como oxidante. La peroxidasa esta unida a membrana y parece concentrada en la superficie apical de la celula tiroidea o cerca de la misma. La reaccion da como resultado formación de residuos de monoyodotirosilo y diyodotirosilo en la tiroglobulina, precisamente antes de su almacenamiento en la luz del foliculo tiroideo. La formación de H2O2 que actua como sustrato de la peroxidasa probablemente se da cerca de su sitio de utilización, y es estimulada por el incremento del nivel de calcio citosolico. Por lo comentado, un efecto de la producción de H2O2 (que depende de calcio) pudiera ser un recurso por el cual TSH estimula la organificacion de yoduro en las celulas del tiroides.
3. Formación de tiroxina y triyodotironina a por yodotirosinas: el paso restante es el acoplamiento de residuos de diyodotirosilo para formar tiroxina, o de monoyodotirosilo y diyodotirosilo para construir triyodotironina. Estas tambien son reacciones oxidativas y al parecer son catalizadas por la misma peroxidasa mencionada anteriormente.
La tiroxina se forma de manera primaria cerca del amino Terminal de la proteina, en tanto casi toda la triyodotironina se sintetiza cerca del carboxilo Terminal. Las tasas relativas de actividad sintetica dependen de la concentración de hormona estimulante del tiroides y de la disponibilidad del yoduro. Dado que la triyodotironina es al menos menos 5 veces + activa activa que la tiroxina.
4. Resorcion; 5. Proteolisis de coloide; 6. Secrecion de hormonas tiroideas: La proteolisis se inicia con endocitosis del coloide desde la luz folicular, en la superficie apical dela celula, con la participación de un receptor de tiroglobulina, mesalina. La tiroglobulina “ingerida” parece como gotas de coloide intracelular, que al parecer después se fusionan con lisosomas que
contienen enzimas proteoliticas indispensables. La hormona estimulante del tiroides parece aumentar la desintegración de tiroglobulina al incrementar la actividad de varias endopeptidasas de tiol de los lisosomas. Las peptidasas desdoblan de manera selectiva a la tiroglobulina, lo cual origina intermediarios que contienen hormona. Estos son procesados después por exopeptidasas. A continuación, las hormonas liberadas salen de la celula, quizas en su memebrana basal. En situaciones normales, todo este yodo se vuelve a autilizar, pero, cuando la TSH activa intensamente la proteolisis, algo dl yoduro llega a la circulación, a veces junto con volúmenes infimos de yodotirosinas.
7. Conversión de tiroxina en triyodotironina en los tejidos perifericos: Se ha calculado que la producción diaria normal de tiroxina varia de 70 a 90 Microg, en tanto que la de triyodotironina es de 15 a 30 Microg. Aunque el tiroides secreta triyodotironina, el metabolismo de la tirosina mediante monodesyodacion secuencial en los tejidos perfericos origina cerca del 80% de la triyodotironina circualnte. La eliminación del yodo de la posición 5’ -, o fuera del anillo, conduce a la formación de triyodotironina, y es la via metabolica “activadora”. El principal sitio de conversión de tiroxina en
triyodotironina fuera del tiroides es el HIGADO. Casi todos los tejidos blanco perifericos utilizan triyodotironina que se deriva de la hormona circualnte. Las excepciones notables son el cerebro y la hipofisis, para los cuales la generacion local de triyodotironina es una importante fuente de la hormona hormona intracelular. La eliminación dlel yodo en posición 5 del anillo interno produce la 3,3’,5’ – triyodotironina triyodotironina inactiva, desde el punto de vista metabolico (T3 inversa). En situaciones normales, alrededor de 41% de la tiroxina se convierte en t riyodotironina, aproximadamente 38% en T3 inversa, y 21% se metaboliza por medio de otras vias, como conjugacion en higado y excrecion en bi lis. Las concentraciones circulantes normales de tiroxina en plasma varian de 4.5 a 11 Microg/100 ml, en tanto que las de triyodotironinas son unas 100 veces menores (60 a 180 ng/100 ml).
Transporte de hormonas tiroideas en sangre: en situaciones normales, el yodo en la circulación tienen varias formas: 95% como
yodo organico t alrededor de 5% como yoduro. Casi todo el organico es tiroxina (90 a05%), en tanto que la triyodotironina constituye una fraccion relativamente menor (alrededor de 5%). 5%). La globulina unida a tiroxina TBG es el principal acarreador de hormonas tiroideas. La triyodotironina esta unida con menos menos avidez. La tiroxina, pero no la triyodotironina, tambien se liga a
trastiretina (prealbumina que se liga a tiroxina), una proteina de union con con retinol. La albumina tambien puede servir como acarreador para tiroxina cuando los acarreadores mas avidos se encuentran saturados. La tiroxina tambien se une a las apolipoproteinas de las lipoproteínas lipoproteínas de alta densidad HDL2 y HDL3, cuya importancia importancia no esta clara. La hormona libre (no unida) es un pequeño porcentaje porcentaje (alrededor de 0.03% de la tiroxina y de 0.3% de la triyodotironina) de la hormona total en el plasma. La hipofisis reacciona a las concentraciones circualntes de hormona libre y las regula.
Desintegración y eliminación: La tiroxina se elimina lentamente del organismo, con semivida de seis a ocho dias. En prescencia de
hipertiroidismo, la semivida se acorta a 3 o 4 dias, en tanto que en el hipotiroidismo hipotiroidismo es de 9 a 10 10 dias. En situaciones relacionadas con el incremento de la union a TBG, como el embarazo, hay retraso de la depuración. El incremento de TBG se debe al aumento de la inducción estrogenica del acido sialico de TBG sintetizado que resulta del decremento de la depuración de tal globulina. La semivida de la triyodotironina, que esta unida con menos avidez avidez a las proteinas, es reaproximadamente un dia. El higado es el principal sitio de desintegración desintegración de hormonas tiroideas sin que se desyoden; la tiroxina y la triyodotironina se conjugan con acidos acidos glucoronico y sulfurico por por medio del grupo hidroxilo fenolito, y se excretan en la bilis. Algo de hormonas tiroideas se liberan mediante hidrólisis de los conjugados en el intestino y se reabsorbe. Parte del material conjugadollega al colon sin cambios, cambios, donde se hidroliza, y se elimina en heces como los compuesto libres. Como se menciono, la principal via del metabolismo de la tiroxina es la desyodacion hacia la triyodotironina o T3 inversa.
Regulación de la funcion tiroidea: en la parte anterior de la hipofisis sobrevienen cambios celulares en relacion con bocio endemico o después de tiroidectomía. La destrucción de la hipofisis o la enfermedad de la misma causa hipoplasia tiroidea. La tirotropina TSH es una hormona hormona glucoproteinica con con subunidades alfa y beta analogas a als de las gonadotropinas. La hormona estimulante del tiroides TSH se secreta de manera pulsatil y circadiana, y sus concentraciones en la circulación son mas alatas durante el sueño nocturno. La secrecion de TSH es controlada con gran finura por el peptido hipotalamico llamada Hormona liberadora de tirotropina TRH y tambien por la concentración de hormonas tiroideas libres en la circulación. La hormona tiroidea adicional inhibe la transcripcion del gen de TRH y de los genes que codifican las subunidades alfa y beta de la tirotropina, lo cual suprime la secrecion de TSH y hace que el tiroides se inactive y muestre regresion.
Hormona liberadora de tirotropina TRH: Esta hormona estimula la liberación de hormona estuimulante del tiroides la sistesis
subsecuente de subunidades alfa y beta de la TSH. La soatostatina, la dopamina y los glucocorticoides a dosis farmacologicas inhiben la secrecion de la hormona hormona estimulante del tiroides activada por hormona hormona liberadora de tirotropina. La TRH es un tripeptido con grupos tanto amino como como carboxilo terminales bloqueados (amida de L-piroglutamil-L-histidil-L-prolina). La TRH se sintetiza en el hipotalamo y se libera a la circulación porta hipofisiaria, donde entra en contacto con receptores especificos en tirotropos. La union de esta ultima hormona a sus recptores acoplados a proteina G desencadena activacion de la proteincinasa C. Por ultimo, la hormona TRH estimula la síntesis de TSH y la liberación de la misma por el tirotropo. La TRH tambien se ha localizado en el SNC, en regiones de la corteza cerebral, estructuras circuventricualres, neurohipofisis, glandula glandula pineal y medula espinal. La TRH puede
actuar como neurotransmisor neurotransmisor o neuroregulador fuera del hipotalamo. La TRH tambien se ha identificado en celulas de los islotes pancreaticos, cardiacas, testiculares y algunas partes del tubo digestivo.
Acciones de la hormona estimulante del tiroides sobre el tiroides TSH: Esta estimula todas las fases de sisntesis y liberación de
hormona: captación y organificacion de yoduro, síntesis de hormona, endocitosis y proteolisis de coloide. Ocurre incremento de la vascularidad de la glandula, asi como hipertrofia de las cel tiroideas e hiperplasia de las mismas. Los efectos anteriores surgen después de la union de TSH a su receptor en la membrana plasmatica de las cel tiroideas. El receptor mencionado es una GPCR con estructura similar a la de los recptores de hormonas luteinizante y foliculoestimulante. La union de TSH a su receptor estimula la via de cAMP-adenilciclasa-Gs. Las concentraciones altas de TSH activan la via de Gq-PLC. Las vias se señales nacidad de adenilciclasa y fosfolipasa C al parecer son las que median los efectos de TSH en la funcion tiroidea en seres humanos.
Relacion del yodo con la funcion tiroidea: Cuando hay exceso de yodo en sangre se secretan TSH en exceso, y la glandula se torna hiperplasica e hipertrofica. El tiroides agrandado y estimulado se torna extraordinariamente eficaz para extraer los residuos de yoduro desde la sangre y asi genera un gradiente de yodo que puede ser 10 veces mayor de lo normal. En la deficiencia leve o moderada de dicho metaloide el tiroides por lo comun logra producir hormona suficiente, y secreta de modo preferente T3. si la deficiencia es muy grave, grave, apareceran a veces veces hipotiroidismo en el adulto adulto y creatinismo en en el niño. En algunas zonas zonas del mundo prevalece el bocio simple o atoxico porque porque los alimentos no tienen suficiente yodo. Las verdiuras, las carnes y las aves de corral contiene cantidades minimas de yodo, en tanto que los productos lacteos y los pescados tiene un contenido relativamente grande. El metodo mas practico para proporcionar proporcionar complementos pequeños de yodo yodo a grandes segmentos de la población es la adicion de yoduro o yodato a la sal de mesa. mesa. Otros medios para proveer proveer yodo a grandes poblaciones poblaciones con deficiencia del elemento comprenden administración de aceite yodado x PO o IM, yodacion del agua para la ingestión, asi como sistemas de riego yodados, y alimentos yodados para animales. Acciones de las hormonas tiroideas: Parece ser que muchas de las acciones de esta hormona son mediadas por recptores en el
núcleo. La triyodotironina se liga a receptores de alta afinidad en el núcleo, que a su vez se ligan a secuencias de DNA especifi cas (elementos de respuesta de hormona tiroidea, TRE) en las regionesw de los promotores/reguladores de los genes correspondientes. En la forma mencionada, la triyodotironina triyodotironina modula la transcripcion genica y al final la síntesis proteica. La union por parte de T3 puede activar la transcripcion genica al liberar la represion; el complejo de T3/receptor pudiera tener un efecto de activacion directa o de acciones represoras. T4 tambien se liga a dichos receptores, pero con una afinidad mucho menor de la T3. Por consiguiente, es probable que T4 actue principalmente como “prohormona”, que ejerce esencialmente todas las acciones
transcriptitas de la hormona tiroidea causadas por triyodotironina.
Crecimiento y desarrollo: Al parecer las hormonas tiroideas ejercen muchos de sus efectos a traves del control de la transcripcion de DNA y , al final, la síntesis de proteinas, todo lo cual influye sobre el crecimiento y desarrollo normales. La falta de hormona hormona tiroidea durante la neurogensis activa (hasta 6 mese postparto) conduce a retraso mental irreversible (cretinismo) y se acompaña de multiples alteraciones morfologicas en en cerebro. La proteina basica de mielina, componente importante importante de esta ultima, es
regulada por la hormona tiroidea durante el desarrollo y la menor expresión de la proteína mencionada en el encefalo del hipotiroideo hace que disminuya la mielinizacion. mielinizacion. Casi siempre el creatinismo se clasifica como endemico o esporadico. El endemico se observa en regiones donde hay bocio endemico y , por lo general, se origina por deficiencia extrema de yodo. Puede haber bocio o no. El esporadico es una consecuencia del desarrollo anormal del tiroides, o el resultado de un defecto de la síntesis de hormona tiroidea, lo cual genera bocio. El creatinismo es detectable en el momento momento del nacimiento, pero casi nunk de identifica sino hasta los tres o cinco meses de edad. El niño presenta enenismo, con extremidades extremidades cortas, y retraso mental, y es inactivo, impasible y patico. La cara tiene aspecto hinchado y es inexpresivo, y la lengua agrandada puede mostrar protrusion por los labios engrosados de la boca semiabierta. La piel quiza este con un matiz amarillento y tal vez tenga aspecto pastoso, seco y frio al tacto. La fecuencia cardiaca es baja, la temperatura corporal puede serlo tambien, el cierre de las fontanelas esta retrasado y la erupcion de los dientes es tardia. El apetito es inadecuado; la alimentación es lenta, se interrumpe por sofocación, el estreñimiento es frecuente, y puede haber una hernia umbilical.
Accion calorigena: Una reaccion caracteristica de los los animales homeotermicos a la hormana hormana tiroidea consta de incremento incremento del
consumo de O2. Casi todos lo tejidos perifericos contribuyen a esta respuesta; la hormona tiroidea estimula de modo notorio al corazon, músculo estriado, higado y riñones. En realidad, 30 a 40% del incremento del consumo de O2 O2 (dependiente de la hormona tiroidea) puede atribuirse a estimulacion de la contactilidad cardiaca. Varios organos, entre ellos el cerebro, las gonadas y el bazo no muestran respuesta respuesta a los efectos calorigenos de la hormona tiroidea. Se ha mostrado mostrado que alrededor del 4% del incremento del gasto calórico inducido por hormona hormona tiroidea se debe a la lipogenesis. La observación de que la T3 estimula la lipólisis aporta un vinculo entre la lipogenesis y la termogénesis. Aun mas, la hormona tiroidea induce la expresión de algunas enzimas lipogenas que incluyen la enzima malica y la sintasa de acidos grasos.
Efectos cardiovasculares: La hormona tiroidea influye sobre la funcion cardiaca mediante efectos directos e indirectos. En
hipertiroidismo hay taquicardia, incremento del volumen sistolico, aumento dl indice cardiaco, hipertrofia cardiaca, decremento de la resistencia vascular periferica y aumento de la presion del pulso. En el hipotiroidismo se observan taquicardia, indice cardiaco disminuido, derrame pericardico, incremento de la reistencia vascular periferica, disminución de la presion de pulso y aumentos de la presion arterial media. Las hormonas tiroideas regulan directamente la expresión de genes del miocardio. miocardio. T3 regula los genes que codifican las isoformas de las cadenas pesadas de miosina sarcomerica al intensificar la expresión del gen alfa y disminuir la del gen beta. Se ha localizado a TRE en la region 5’ del flanco dl gen de la cadena pesada de miosina alfa. La
triyodotironina tambien ejerce regulación ascendente sobre el gen que codifica para la calcio ATPasa de miosina, que es critica en la contracción miocardica.
Efectos metabolicos: Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol hacia aci dos biliares y la hi percolesterolemia es
un dato caracteristico de estados hipotiroideos. El numero de receptores de LDL disponibles en la superficie de los hepatocitos es un gran determinante determinante de la concentración plasmatica de colesterol. Las hormonas tiroideas aumentan las respuestas lipoliticas de las celulas adiposas a otras hormonas, por ejemplo, catecolaminas; en el hipertiroidismo se observan concentraciones plasmaticas altas de acidos grasos libres. En contraste con otras hormonas hormonas lipofilas, las tiroideas no incrementan de modo directo la
acumulación de AMP ciclico. Empero, pueden regular la capacidad de otras hormonas para uamentar la acumulación de nucleotido ciclico mediante disminución de la actividad de la fosfodiesterasa microsomita que hidroliza el AMP ciclico. Tambien hay pruebas de que las hormonas tiroideas actuan para conservar el acoplamiento normal del receptor adrenergico beta a la subunidad catalitica de la adenilciclasa en celulas adiposas. Por lo contrario, el hipotiroidismo hace que disminuya la absorción de glucosa, desde los intestinos, aminora la secrecion de insulina y tambien interviene en un menor indice de captación de glucosa periferica; sin embargo no se altera la utilización de dicho carbohidrato por parte del encefalo.
Hiperfuncion tiroidea: La tirotoxicosis es un padecimient o causado por cifras altas de hormonas tiroideas libres circulantes. El termino
hipertiroidismo se restringe a padecimientos en los cuales aumenta la producción y la liberación de hormona tiroidea a consecuencia de hiperfuncion de la glandula. Existe un aumento de la captación de yodo por el tiroides, según se determina por la medicion de la captación porcentual de 123I o 131I en una prueba de captación de yodo radioactivo RAIU durante 24h. El termino hipertiroidismo subclinico se ha definido por cualesquiera de los síntomas, por pocos que sean, surgidos cuando hay un nivel serico bajo de TSH y concentraciones concentraciones normales de T4 y triyodotironina. La enfermedad de Graves, o bocio bocio difuso toxico, es la causa mas frecuente de tirotoxicosis con captación de yodo radioactivo alta. La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmunitario caracterizado por hipertiroidismo, bocio difuso y anticuerpos IgG que se unen al receptor de hormona estimulante del tiroides y lo activan.
Hipofunción tiroidea: El hipotiroidismo, conocido como mixedema cuando es grave, es el trastorno mas frecuente de la funcion
tiroidea. Generalmente es causada por deficiencia de yodo. En areas no esdemicas, donde el yodo es suficiente, la tiroiditis autoinmunitaria cronica(tiroiditis de Hashimoto) origina la mayor parte de los casos. El trastorno mencionado se caracteriza por cifras altas circualntes de anticuerpos dirigidos contra la peroxidasa tiroidea, y con menor frecuencia, contra la tiroglobulina. Ademas, pueden aparecer anticuerpos bloqueadores dirigidos contra el receptor TSH, lo cual exacerba el hipotiroidismo. Por ultimo, una causa de la destrucción del tiroides puede ser la muerte por apoptosis, causada por Fas y el ligando de Fas en los tirocitos. El fracaso del tiroides para producir suficiente hormona tiroidea es la cuasa mas comun de hipotiroidismo; se denomina hipotiroidismo primari. El hipotiroidismo central es menos frecuente y depende de estimulacion disminuida del tiroides por la hormona estimulante del tiroides TSH debido a insuficiencia hipofisiaria (hipotiroidismo secundario) o hipotalamica (hipotiroidismo terciario). El hipotiroidismo presente al nacimiento se conoce como hipotiroidismo congenito.
Aplicaciones terapeuticas de las hormonas tiroideas: Las indicaciones principales para el empleo terapeutico de la hormona
tiroidea las constituye la restitucion hormonal en sujetos con hipotiroidismo o cretinismo y la supresión de TSH en personas con cancer de tiroides, y a veces en quienes tienen bocio no toxico.
Hormonoterapia de restitucion de tiroides: La tiroxina (levotiroxina sodica) es la hormona mas adecuada par ahomonoterapia de
restitucion debido a su potencia constante y accion prolongada. prolongada. La absorción de tiroxina ocurre en el intestino delgado y es variable e incompleta; se absorbe 50 a 80% de la dosis. La absorción aumenta cuando la hormona se toma con el estomago vacion. Ademas algunos medicamentos pueden interferir en la absorción de levotiroxina en el intestino, entre ello el sucralfato,
resina de colestiramina, complementos de hierro y calcio, hidroxilo de alumninio y determinados productos de soya. Durante la administración de fármacos que inducen la actividad del citocromo P450 dl higado, como fenilhidantoina, carbamazepina y rifampicina, se incrementa la excrecion de levotiroxina, tal fenómeno obliga a veces a aumentar la dosis de dicha hormona administrada por la boca. La triyodotironina (liotironina sodica) puede usarse, en ocasiones, cuando se desea un inicio de accion mas rapido. Se a sugerido usar la combinación de levotiroxina levotiroxina y liotironina liotironina en personas hipotiroideas hipotiroideas en quienes subsisten los síntomas con el uso de la sola levotiroxina, y cuyas concentraciones sericas de TSH estan dentro de limites normales. La dosis promedio de levotiroxina sodica de reposicion diaria en adultos es de 112Mg en una sola toma, en tanto que la de liotironina sodica es de 50 a 75 microg en fracciones. El objetivo de la terapeutica terapeutica restitutiva de tiroxina es lograr una concentración de hormona TSH dentro de los limites normales, puesto que la restitucion excesiva, que suprime los valores de la hormona TSH hasta limites subnormales, subnormales, puede inducir inducir osteoporosis osteoporosis y causar disfuncion cardiaca. La dosis dosis puede puede aumentarse aumentarse a una tasa de 25 microg/dia cada pocos meses, hasta que la TSH se normalice. En sujetos con cardiopatia preexistente esta indicada una dosis inicial de 12.5 microg/dia con incrementos de 12.5 12.5 a 25 microg/dia cada seis a ocho ocho semanas. El hipotiroidismo hipotiroidismo subclinico subclinico es un estado que genera pocos pocos síntomas (si es que los genera) y se caracteriza por mayores concentraciones de TSH en suero. Es impoertante individualizar la descision de utilizar la levotiroxina para que normalice TSH serica en estos estos pacientes. Los sujetos con hipotiroidismo subclinico y que pueden beneficiar de la levotiroxina incluyen los que tienen bocio, alguna tiroidopatia autoinmunitaria, hipercolesterolemia, disfuncion psiquica o embarazo y las personas consintomas consintomas de hipotiroidismo. Se necesita a veces aumentar la dosis de levotiroxina en la embarazada hipotiroidea, quiza por las mayores concentraciones de TBG en suero inducidas por estrógeno y por un pequeño pequeño paso transplacentario de dicha hormona hormona de la madre al feto. El hipotiroidismo manifiesto en el embarazo se acompaña de sufrimiento fetal y deterioro del desarrollo psiconervioso en l producto.
Tx para el coma por mixedema: este es un síndrome infrecuente que constituye la expresión expresión extrema de hipotiroidismo grave y de
larga evolucion. Los factores precipitantes habituales incluyen infecciones pulmonares, enfermedades cerebrovasculares e insuficiencia cardiaca congestiva. La evolucion clinica de l etargia que avanza hacia estupor, y después hacia coma, a menudo se acelera por por fármacos, fármacos, en especialsedantes, narcoticos, narcoticos, antidepresivos y tranquilizantes. Las caracteristicas principales del coma por mixedema son: hipotermia que puede ser profunda, profunda, depresion respiratoria, perdida del conocimiento. Otros datos clinicos comprenden bradicardia, macroglosia, macroglosia, reflejos tardios, asi como piel seca y aspera. El hipotiroidismo se confirma confirma al medir el indice de tiroxina libre y las cifras de hormona estimulante estimulante del tiroides enplasma. El Tx consiste en levotiroxina y liotironina IV, es un metodo razonable una dosis de saturación inicial por IV de 200 a 300 micro g de levotiroxina, con una segunda dosis de 100 microg aplicada 24h mas tarde.
Tx para el cretinismo: Para normalizar con rapidez la concentración plasmatica de tiroxina en lactantes con hipotiroidismo
congenito, se recomienda uandosis diaria inicial de levotiroxina de 10 a 15 microg/Kg de peso.
Enfermedad tiroidea nodular: Es la endocrinopatia endocrinopatia mas fecuente. Los nodulos son son mas fecuentes en mujeres. Una opcion para la
persona con un nodulo solitario benigno y nivel serico normal de TSH seria la administración de levotiroxina como forma de suprimir la hormona tiroestimulante. La terapeutica supresora es inútil si el nodulo nodulo tiroideo es autonomo, autonomo, según queda de manifiesto por
una cifra subnormal de hormona estimulante del tiroides y captación de todo isótopo en el nodulo. Los nodulos funcionantes poseen mas probabilidades de respuesta al tratamiento supresor.
Cancer del tiroides: La cirugía es el tratamiento primario de todas las formas de cancer de tiroides, a la que seguiria un tratamiento
supresor con levotiroxina. En casi todos los pacientes, después de cirugía se hace ablacion con yodo radioactivo.
o
Antitiroideos y otros inhibidores del tiroides: Los princi pales inhibidores pueden clasificarse en 4 categorias:
Antitiroideos, que actuan directamente sobre la síntesis de hormona.
Inhibidores ionicos que bloquean el mecanismo de transporte de yoduro.
Concentraciones altas de yodo en si, que disminuyen la liberación de hormonas tiroideas a partir de la glandula.
Yodo radioactivo, que daña la glandula con radiación ionizante.
Fármacos antitiroideos: Los que tienen utilidad clinica son los tioreilenos, que pertenecen a la familia de las tionamidas. El
propiltiouracilo puede considerarse como el prototipo aunque tambien se incluye el metimazol y el carbimazol.
Mecanismo de accion: Los tioureilenos, antitiroideos inhiben la formación de hormonas tiroideas al interferir en la incoporacion de yodo hacia residuos tirosilo de la tiroglobulina; tambien bloquean el acoplamiento de esos residuos yodotirosilo para formar yodotironinas. Esto indica que interfieren en la oxidación del ion yodo yodo y los grupos yodotirosilo. yodotirosilo. Los medicamentos bloquean la peroxidasa, lo cual evita la oxidación de yoduro o de grupos yodotirosilo hacia el estado activo requerido. Los antitiroideos solo se unen a la peroxidasa y la inactivan cuando el hemo hemo de la enzima se encuentra en el estado oxidado. Unicamente cuando la hormona preformada se agota y las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes empiezan a declinar, los efectos clinicos se hacen notables. Hay algunas pruebas de que la relacion de acoplamiento acoplamiento puede ser mas sensible a un antitiroideo, como el propiltiouracilo, que la reaccion de yadacion. yadacion. El perclorato, que actua mediante mediante un mecanismo mecanismo por completo completo distinto, tambien reduce las inmunoglobulinas estimulantes del tiroides, lo cual sugiere que la di sminución del hipertiroidismo, por si sola, influye de manera favorable favorable sobre el estado inmunitario humoral anormal. anormal. El propiltiouracilo, ademas ademas de bloquear l a síntesis de hormonal, inhibe en forma parcial la desyodacion periferica de T4 en T3, EL METIMAZOL NO MUESTRA DICHO EFECTO.
Absorción, metabolismo y excrecion: Los antitiroideos que se utilizan actualmente son: propiltiouracilo, metimazol y carbimazol (que es un derivado carbetoxi del metimazol, y su efecto antitiroideo se debe a su conversión en metimazol después de la absorción). Todos se administran PO. La semivida del propiltiouracilo en plasma es de alrededor de 75 minutos, minutos, en tanto que la del metimazol es de 4 a 6 h. los medicamentos y los metabolitos aparecen en su mayor parte en la orina. El propiltiouracilo, como el metimazol, cruzan la placenta por igual y pueden encontarse tambien en la leche materna.
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Reacciones adversas: Agranulocitosis. La granulocitopenia leve, cuando se nota, puede deberse a tirotoxicosis, o ser el primer signo de esta respuesta farmacologica farmacologica peligrosa. La respuesta mas habitual es un un exantema popular urticaria urticaria leve, en ocasiones purpurico. Otras complicaciones menos comunes son dolor y rigidez en las articulaciones, parestesias, cefalalgia, nauseas, pigmentacion cutanea y perdida del pelo. La fiebre, hepatitis y nefritis por fármacos son infecuentes.
Yoduro: antes del uso de antitiroideos, era la unica sustancia disponible para controlar los signos y síntomas de hipertiroidismo.
Mecanismo de accion: Las concentraciones altas de yoduro parecen influir sobre casi todos los aspectos importantes del metabolismo del yodo por el tiroides. Ya se menciono la capacidad del yoduro para limitar su propio transporte. Asimismo, se conoce bien la inhibición aguda de la síntesis de yodotirosinas y yodotironinas por el yoduro. Este bloqueo transitorio de 2 dias, se observa unicamente por arriba de concentraciones criticas de yoduro intracelulares, mas que extracelulares. Con el tiempo hay “escape” de este bloqueo, que se relaciona con decremento adaptativo del transporte de yoduro, y concentración
intracelular disminuida de este ultimo, muy probablemente causada causada por la disminución disminución de mRNA y la proteina NIS. Un efecto clinico importante de la concentración plasmatica alte de yoduro esuna inhibición de la liberación de hormona tiroidea. Esta accion es rapida y eficaz en tirotoxicosis grave. Los efectos inhibidores del yoduro sobre la proliferación de tirocitos puede estar mediada por acciones del yoduro sobre puntos puntos reguladores cruciales en el ciclo celular. Entre las anormalidades que predisponen a hipotiroidismo inducido por yodo estan: enfermedad de Graves tratada, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocitica posparto, tiroiditis dolorosa subaguda y lobectomia por nodulos benignos.
Respuesta al yoduro en hipertiroidismo: La respuesta a los yoduros en pacientes con hipertiroidismo a menudo es notoria y rapida. El efecto casi siempre es discernible en el transcurso de 24h, y el indice metabolico basal puede disminuir a un ritmo comparable al que se observa después de tiroidectomía. tiroidectomía. El efecto maximo se alcanza después de 10 a 15 dias de tratamiento continuo, cuando pueden haber disminuido mucho mucho los signos y síntomas de hipertiroidismo. hipertiroidismo. Lamentablemente, la terapeutica con yoduro casi nunca nunca controla por completo lasw manifestaciones del hipertiroidismo, y después de un periodo variable, el efecto beneficioso desaparece. Con el tratamiento continuo, el hipertiroidismo puede volver a su intensidad inicial o hacerse aun mas grave que al principio.
Reacciones adversas: El angioedema es el síntoma mas sobresaliente y la inflamación de la laringe puede conducir a sofocación. Es posible que haya multiples hemorragias cutaneas. Asimismo, tal vez aparezcan manifestaciones de hipersensibilidad tipo enfermedad del suero, como fiebre, artralgia. Agrandamiento de ganglios linfaticos y eosinofilia. Tambien se ha descrito purpura trombocitopenica trombotica y periarteritis nudosa letal atribuidas a hipersensibilidad al yoduro. Otros son sabor metalico y ardor en boca y garganta, asi como molestias en dientes y encias. Se nota incremento de la salivación. Estornudos e irritacion de los ojos con inflamación de los parpados. El modismo leve semeja un “resfriado”. El paciente a menudo se queja de cefalalgia intensa que se origina en los senos frontales. La irritacion de las glandulas mucosas de las vias respiratorias causa tos productiva, La trasudacion excesiva hacia el arbol bronquial puede generar edema pulmonar. Ademas
es posible que haya agrandamiento de las glandulas parotida y submaxilar, e hipersensibilidad de las mismas, y el síndrome puede confundirse con parotiditis. Tambien es posible que haya inflamación de la faringe, laringe y amigdalas. o
Yodo radioactivo: aun cuando el yodo posee varios isótopos radioactivos, se ha utilizado mas el 131I. Tiene semivida de ocho dias y , por ende, mas de 99% de su radiación se gasta en 56 dias. Las emisiones radioactivas incluyen tanto rayos y como particulas beta. El radionucleotido de yodo, 123I, de vida breve, es principalmente un emisor y , con semivida de solo 13h. La conducta quimica de los
isótopos radioactivos dl yodo es identica a la del isótopo estable, 127I. El 131I es atrapado con rapidez y eficacia por el tiroides, se incopora a los yodoaminoacidos y se deposita en el coloide de los foliculos, a partir del cual se libera con lentitud. De este modo, las particulas beta destructivas se originan dentro del foliculo y actuan de manera casi exclusiva sobre las celulas parenquimatosas del tiroides, con poco daño o ninguno del tejido circunvecino. La radiación Y pasa a traves del tejido, y puede cuantificarse mediante deteccion externa. El yodo radioactivo se ha utilizado muy ampliamente en el tratamiento del hipertiroidismo y en el diagnostico de trastornos de la funcion tiroidea. Es considerado como el procedimiento procedimiento terapeutico mas adecuado contra el padecimiento.
Contraindicaciones: La principal desventaja de uso de yodo radioactivo es la alta incidencia de hipotiroidismo tardio inducido. La contraindicacion principal para la utilización de 131I es el embarazao. Después del primer trimestre, el tiroides del producto concentrara el radionucleotido y prodra sufrir daño, pero incluso el primer trimestre es mjor no iusar dicho compuesto, porque puede ejercer efectos adversos en los tejidos fetales.
4. AINES Muchos de los antiinflamatorios no esteroideos tradicionales actúan mediante inhibicion de las enzimas sintasas de prostaglandina G/H llamadas comúnmente ciclooxigenasas. Se piensa que la inhibición de la ciclooxigenasa-2 COX-2 media media en gran medida las acciones antipirética, analgésica y antiinflamatoria de los antiinflamatorios no esteroideos tradicionales, en tanto que la inhibición simultanea de la ciclooxigenasa-1 COX-1, explicaría en gran medida los efectos adversos en las vías gastrointestinales. Los inhibidores selectivos de la COX-2 son una subclase de AINES. La aspirina que acetila de manera irreversible l a ciclooxigenasa, junto con algunas subclases estructurales de AINES, incluidos derivados del acido acético (indometacina), ácidos enolicos (peroxicam), todos los cuales compiten en forma irreversible con el acido arquidonico (AA) (que sirve de sustrato) en el sitio activo de la COX-1 y la COX-2. El acetaminofen es un antiinflamatorio muy débil; muestra eficacia como antipirético y analgésico en las dosis típicas que inhiben de manera parcial la COX, pero parece tener menos efectos adversos gastrointestinales que los antiinflamatorios no asteroideos tradicionales
Inflamación: El proceso inflamatorio constituye la reacción a un estimulo nocivo. Puede ser desencadenado por muy diversos agentes lesivos (como infecciones, anticuerpos o lesiones físicas). La reacción inflamatoria clásica consiste consiste en calor, dolor, rubor y tumefacción (hinchazón). Las respuestas inflamatorias surgen en tres fases cronológicas cronológicas precisas, cada una al parecer mediada por mecanismos diferentes:
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1) una fase aguda que se caracteriza por vasodilatacion local transitoria y mayor permeabilidad capilar. 2) una fase subaguda tardía caracterizada por la infiltración de leucocitos y células fagocíticas y 3) una fase proliferativa cronica en que hay degeneracion y fibrosis histicas.
La adherencia celular surge por reconocimiento reconocimiento de las glucoproteinas y carbohidratos en la superficie de las cel circualntes por por una mayor expresión de las moléculas de adherencia en las cel residentes. De ese modo, la activacion endotelial culmina en la adherencia leucocitaria, conforme los glóbulos blancos reconocen la selectina L y la P recien expresadas; otras interacciones importantes son la de la selectina E expresada en endotelio con las glucoproteinas sialiladas de Lewis X y otros productos de este tipo en la superficie leucocitaria y la ICAM-1 endotelial con las integrinas leucocitarias. Las interacciones concertadas de varios tipos de mediadores solubles; entre ellos figuran el factor C5a dl complemento, el factor activador plaquetario y el leucotrieno B4(LTB4), un eucosanoide. Todos ellos actuan como agonistas quimiotacticos. Algunas citocinas tambien desempeñan funciones escenciales para concertar el proceso inflamato rio, en particular IL-1 y el FNT. Se considera que IL-1 y FNT son los principales mediadores de las respuestas biologicas al LPS. Son secretados por monolitos y macrofagos, adipositos y otras celulas. En concertación mutua y con varias varias citocinas y factores del crecimiento i nducen la expresión genica y la síntesis de proteinas en celulas diversas, para mediar y estimular la inflamación. Otras citocinas y factores del crecimiento (IL-2, Il-6, IL-8 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos GM-CSF) contribuyen contribuyen a las manisfestaciones de la reaccion inflamatoria. Otras citocinas y factores de crecimiento antagonizan los efectos que inician la resolucion d al inflamación como el factor de transformación del crecimiento beta, que actua, al inhibir los monolitos y el interferon IFN- y que posee actividad mielosupresora e inhibe la sisntesis de colageno y al producción de calgenasa por los macrofagos. La histamina es uno de los principales estimuladores de la inflamación. Se cuenta con varios antagonistas del receptor histaminicoH1, pero son utliles solo para tratar fenómenos vascualres en la fase transitoria temprana de la inflamación. Tambien la bradicidina, la 5hidroxitriptamina intervienen como mediadores de la inflamación, pero sus antagonistas mejoran y palacan solo algunos tipos de areaccion inflamatoria. Los antagonistas del receptor leucotrienico poseen acciones antiinflamatorias y se han aprobado para el tratamiento del asma. El factor activador plaquetario PAF, consituye un mediador importante de la inflamcion. La administración de prostaglandina E2 o prostaciclina PGI2 origina eritrema e incremento del flujo de sangre local. Esos efectos pueden persistir hasta 10h con PGE2 e incluyen la capacidad de antagonizar los efectos vasoconstrictores de sustancias como noradrenalina y angiotensina II. En la especia humana la PGE1 no se produce en cantidades importantes in vivo. Salvo en circunstancias raras como la deficiencia de acidos grasos esenciales.
Artritis reumatoide: Se trata de una enfermedad autoinmune que resulta mas biend e la activacion de linfocitos T, la cual da origen a citocinas derivadas de ellos, como IL-1 y FNTalfa. Tambien se advierte la activacion de linfocitos B y de la respuesta humoral, si bien granparte de los anticuerpos generados pertenecen a l a clase IgG de especifici dad desconocida, cuya producción puede ser desencadenada por la activacion policlonal de linfocitos B y no como respuesta a un antigeno especifico.
Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID): Todos los compuestos de esta categoría, que incluyen la clase de inhibidores selectivos de la COX-2, poseen propiedades propiedades antiinflamatorias, analgesicas y antipireticas. Muchos de ellos son acidos organicos. organicos.
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Mecanismo de accion: Los AINES en concentraciones altas, también aminoran la producción de radicales superoxido, inducen la apoptosis, inhiben la expresión de moléculas de adherencia, disminuyen el nivel de sintasa de oxido nítrico, disminuyen la cantidad de citocinas pro inflamatorias, modifican la actividad de linfocitos y alteran otras funciones de la membrana celular. Inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los AINES: AINES: Estos fármacos inhiben la síntesis de prostaglandinas. La primera enzima en la vía de síntesis de dichos intermediarios es la sintasa de prostaglandina G/H, llamada también ciclooxigenasa o COX, enzima que transforma el acido arquidonico (AA) en los productos intermediarios inestables PGG2 y PGH2, y que culmina en la producción de tromboxano A2 (TXA2) y diversas prostaglandinas. La Cox-1 es predominantemente predominantemente una isoforma constitutiva que aparece en casi todas las celulas y tejidos normales, en tanto que las citocinas y los mediadores de la inflamcion que acompañan a esta ultima inducen la producción de COX-2. Sin embargo la CoX-2 tambien se expresa en forma consitutiva en algunas zonas de riñones y encefalo y su actividad es inducida en las celulas endoteliales por fuerzas de cizallamiento laminar. Como dato importante, la isoforma constitutiva dominante en las celulas del epitelio gastrico es COX-1, pero no COX-2, y constituye la principal fuente para laformacion de prostaglandinas citoprotectoras. La aspirina, por un mecanismo covalente, covalente, modifica a la COX-1 y la COX-2 e inhibre de manera irreversible la actividad de la ciclooxigenasa. La duracin del efecto de los AINES diferentes de la aspiri na, que inhiben de manera competitiva los sitios activos de las enzimas COX, depende de manera mas directa de de la evolucion cronologica de la bioeliminacion bioeliminacion del fármaco. Las consecuencias de la inhibición de la COX-1 plaquetaria duran toda la vida de la plaqueta.Por tal motivo, la inhibición de la formación de TXA2 que depende de la COX-1 plaquetaria, es acumulativa con las dosis repetitivas de aspiri na y dicha formación tarda de 8 a 12 dias en recuperarse después de interrumpir el consumo de acido acetilsalicilico. Dolor: en general los AINES se clasifican como analgesicos leves. Es probable que el dolor que acompaña acompaña a la inflamación y a la lesion histica derive de la estimulacion local del fibras del dolor, incrementado por sensibilidad a el (hiperalgesia) en parte a causa de una una mayor mayor excitabilidad de las neuronas neuronas centrales centrales de la medual medual espinal. Al parecer la bradicidina liberada del cininogeno plasmatica y las citocinas como FNT alfa, IL-1 e IL-8 tienen especial participación en el desencadenamiento del dolor en la inflamación. Dichos agentes li beran prostaglandinas y probablemente otros mediadores que fomentan l a hiperalgesia. Fiebre: El hipotalamo regual el nivel del termostato. La fiebre puede reflejar infeccion o ser consecuencia de lesion histica, inflamación, rechazo de injerto o un cancer. Todos estos trastornos estimulan la formación de citocinas tales como IL-1 beta, IL6, interferones y TNF-alfa. Las citocinas intensifican la sisntesis de PGE2 en organos periventriculares en la region hipotalamica preoptica y en su proximidad; a su vez, la PGE2 incrementa los niveles de monofosfato de adenosina (AMPc) y activa al hipotalamo para que eleve la temperatura corporal al promover un aumento de la generacion de calor y disminución de su perdida. Efectos terapeuticos: a pesar de que su eficacia maxima es menor que la de los opioides, los AINES no generan los efectos adversos de estos ultimos en el SNC, como lo son depresion respiratoria y la aparicion de dependencia fisica. Los AINES no
cambian la percepción de las modalidades sensoriales, salvo las del dolor. El dolor cronico consecutivo a cirugía o el generado por inflamación, se controla en forma particularmente satisfactoria con AINES, en tanto que el originado por una viscera hueca por lo comun no se alivia. Una excepcion seria el dolor menstrual. Los AINEs han tenido importante aplicación en el ser humano como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos reumaticos como la artritis reumatoide y la osteoartritis. En treminos generales, producen unicamente alivio sintomatico del dolor y la inflamación que acompañan a la enfermedad, no detienen el avance de la lesion histopatologica y no se consideran antirreumaticos que modifiquen la evolucion evolucion anormal. o
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Otros usos clinicos/ Mastocitosis generalizada: en personas con este trastorno clinico se ha observado que la prostaglandina D2 liberada en grandes cantidades de las celulas cebadas constituye el principal mediador de accesos graves de vasodilatacion e hipotension; dicho efecto de la PGD2 es resistente a l a accion de los antihistaminicos. Síndrome de Bartter: Presenta alcalosis metabolica hipocloremica hipopotasemica, con PA normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Los síntomas principales son fatiga, debilidad muscular, muscular, diarrea y deshidratación. La COX-2 COX-2 renal es inducida y aumenta la biosíntesis de PGE2. La administración de indometacina en combinación con replecion de potasio produce reduccion de las alteraciones bioquímicas y de los síntomas. Quimioprevencion del cancer: El uso frecuente de aspirina conlleva una disminución de hasta 50% en el riesgo de cancer de colon. Tolerabilidad de la niacina: Las dosis altas de niacina (acido nicotínico) disminuyen eficazmente los niveles sericos de colesterol y los de lipoproteínas de baja densisdad LDL, pero incrementan los de lipoproteínas de lata densidad HDL. Sin embargo, dicho producto no es bien tolerado porque induce hiperemia intensa; tal incremento circulatorio es mediado por la liberación de prostaglandinaD2 de la piel, y puede ser inhibido con la administración de aspirina. Efectos adversos GI: consisten en anorexia, nausea, dispepsia, dolor abdominal, diarrea, anemia, hemorragia de las vias GI, perforación etc. Estudiar cuadro 26-2 pag683. Efectos adversos frecuentes y compartidos de los AINES.
Interacciones medicamentosas: Muchos pacientes combinan tNSAID tNSAID o inhibidores de la COX-2 con dosis pequeñas “cardioprotectoras” “cardioprotectoras” de aspirina. Los estudios epidemiologicos sugieren que dicha combinación intensifica en grado notable la
posibilidad de reacciones adversas en la vias gastrointestinales, en comparación con cualesquiera de las clases de NSAID solas. Dada la presencia de hiperpotasemia, la combinación de NSAID e inhibidores de la ACE tambien origina notablemente bradicardia que culmina en sincope, en particular en ancianos, y en individuos con hipertensión, diabetes mellitus o cardiopatia isquemica. Los NSAID pueden incrementar la frecuencia o la gravedad de las ulceras en las vias GI si se combinan con corticoesteroides, y agravan el riesgo de hemorragia hemorragia en personas que reciben tambien warfarina.
Farmacocinética y farmacodinamica: Gran parte de los AINES se absorben de manera rapida y completa en las vias GI y alcanzan concentraciones maximas en 1 a 4 h. La aspirina comienza a acetilar plaquetas a los pocos minutos de llegar a la circulación perisistemica. La presencia de alimentos retrasa la absorción sin modificar la concentración maxima. Casi todos los AINEs se ligan fuertemente a proteinas (95 a99%) y experimentan metabolismo en el higado y excrecion por los riñones. No se recomienda el uso de AINES en casos de hepatopatia o nefropatia avanzadas, por sus efectos famacodinamicos adversos. Muchos AINES metabolizados po r las subenzimas de citocromo P450 del higado estan sometidos a variación circadiana en sus fases de eliminación metabolica; sin embargo, no se aha dilucidado la trascendencia de tal observación.
Otras consideraciones clinicas clinicas en la selección de fármacos: fármacos: Por lo menos tres inhibidores selectivos de COX-2 (rofecoxib, valdecoxib y celecoxib)conllevan un mayor mayor riesgo de infarto al miocardio y accidente accidente cerebrovascular. Algunos AINES, como el meloxicam y el diclofenaco se asemejan al celecoxib en su selectividad. Si se escogen los inhibidores de la COX-2 habra que utilizar la minima dosis posible y por el lapso mas breve y sera mejor no administrarlos a personas con riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular o predispuestas a trombosis. Un aspecto final importante por considerar en la selección de AINES es es el costo del tratamiento, en particular por el hecho de que dichos agentes suelen utilizarse por largo tiempo.
Salicilatos: Como la apirina. Pede tener efectos toxicos sobre todo en niños. La aspirina es un ester de acido acetico. Por lo general los salicilatos actuan gracias a su contenido de acido salicilico, aunque algunos de los efectos peculiares de la aspirina se debe a su capcidad de acetilar proteinas. Las sustit uciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la potencia o capacidad toxica de los salicilatos. En el ser humano pueden utilizarse utilizarse un derivado difluorofenilo, que es el diflunisal. o
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Propiedades farmacologicas a dosis terapeuticas: Analgesia: Los tipos de dolor que suelen aliviar los salicilatos son los de poca intensidad, originados en estructuras integumentarias y no en visceras, particularmente cefalalgia, mialgia y artralgia. Antipiresis: los salicilatos por lo general contrarrestan con rapidez y eficacia los aumentos de la temperatura corporal. corporal. En dosis toxicas los salicilatos tienen un efecto piretico que ocasiona sudacion, lo cual intensifica la deshidratación que ocurre en la intoxicación con compuestos de este tipo. Respiración: Los salicilatos incrementan el consumo de O2 y la producción de CO2 (particularmente del músculo estriado), en dosis terapeuticas completas; estos efectos son consecuencia del desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa. La mayor producción de CO2 estimula la respiración (mas bien por aumento de su profundidad y una leve aceleración). Equilibrio acidobasico y electrolitico y efectos renales: En dosis terapeuticas, los salicilatos ocasionan cambios netos en e l equilibrio acidobasico y el perfil de electrolitos. La alcalosis respiratoria, que es el fenómeno inicial, es compensada por el incremento de la excrecion de bicabonato por los riñones y conlleva una mayor excrecion de sodio y potasio; de esa manera, disminuyen los niveles de bicarbonato en plasma y el PH sanguineo vuelve a sus cifras normales. Los salicilatos producen
retencion de sodio y agua, y tambien una disminución aguda de la funcion renal en personas en insufiencia cardica congestiva, con alguna nefropatia o hipovolemia. o
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Efectos en el aparato cardiovascular: cardiovascular: Se utilizan ampliamente dosis pequeñas de espirina (menos de 100 100 mg/dia). Por sus efectos, cardioprotectores. Se observa tendencia a la dilatación de los vasos perifericos, por el efecto directo en el músculo liso vascular. Los salicilatos en dosis altas pueden originar edema pulmonar pulmonar no cardiogeno, ante todo en ancianos ancianos que los toman regularmente y por largo tiempo. Efectos gastrointestinales: La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias epigastricas, nausea y vomito. Dichos productos tembien generan a veces ulceras gastricas, exacerbación se síntomas ulceropepticos (pirosis y dispepsia), hemorragia gastrointestinal y gastritis erosiva. Tales efectos se observan predomiantemente con los salicilatos acetilados (como la aspi rina). La ingestión diaria de 4 a 5 G de aspiri na, como dosis antiinflamtorias, produce en promedio una perdida de 3 a 8 ml/dia de sangre en las heces, en comparación con aproximadamente 0.6 ml/dia en personas no tratadas con ella. Efectos en el higado: Los salicilatos ocasionan a veces lesion hepatica, con mayor frecuencia en personas que los reciben en dosis altas y que pueden originar concentraciones plasmaticas mayores de 150 microg/ml. Como se señalo, hay ab undantes pruebas de que los salicilatos con un factor importante en la lesion grave del higado y la encefalopatia que se observa en el síndrome de Reye. Efectos uricosuricos: los efectos de los salicilatos en la excrecion de acido urico dependen en gran medida de s us dosis. Las dosis pequeñas 1 o 2 g/dia pueden disminuir la excrecion de acido urico e incrementar las concentraciones plasmaticas de dicho metabolito; las dosis intermedias 2 o 3 G/dia, por lo comun no alteran la excrecion de este acido; dosis al tas mas de 5 g/dia, inducen uricosuria y menores niveles de urato en plasma. Efectos en la sangre: en personas sanas la ingestión de aspirina prolonga el tiempo de hemorragia. Tal efecto es producto de la acetilacion irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria que ocasiona disminucuion disminucuion de la formación de TXA2, hasta que a partir de los precursores megacariociticos se producen suficientes plaquetas nuevas no modificadas. Es importante que no consuman aspirina las personas con déficit hepatico grave, hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia, porque la inhibición de la hemostasia por las plaquetas puede culminar en hemorragia. En general, los salicilatos no alteran el numero de leucocitos ni de palquetas, el valor de hematocrito, ni el contenido de hemoglobina. Sin embargo, dosis de 3 a 4g/dia disminuyen en grado extraordinario las concentraciones de hierro plasmatico y acortan la vida util de los eritrocitos. La aspirina puede originar hemolisis leve en personas con deficiencia de deshidrogenada de glucosa-6-fosfato. Efectos en trastornos reumaticos, inflamatorios e inmunitarios en el metabolismo metabolismo del tejido conectivo: conectivo: Los salicilatos suprimen los signos clinicos e incluso reducen el trastorno histologico en la fiebre reumatica aguda, pero no modifican las lesiones histicas consecutivas, como las lesiones del corazon ni la afección de otras visceras. Ademas de su efecto en la biosíntesis de prostaglandinas, el mecanismo de accion de los salicilatos en enfermedades reumaticas incluye tambien efectos en otros
procesos celulares e inmunitarios en tejidos de mesenquima mesenquima y conectivos. Los salicilatos tambien influyen en el metabolismo del del tejido conectivo, un efecto que puede intervenir en su accion antiinflamatoria. Por ejemplo, afectan la composición, la biosíntesis y el metabolismo de los mucopolisacaridos en la sustancia fundamental de tejido conectivo, que protege contra la diseminación de infecciones e inflamación. o
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Efectos en el metabolismo: Fosforilacion oxidativa: el desacoplamiento de la fosforialacion oxidativa por parte de los salicilatos es semejante al inducido por el 2,4-dinitrofenol. Otras consecuencias son el incremento de la captación de oxigeno y la producción de CO2 inducidas por salicilato, el agotamiento del glucogeno hepatico y el efecto piretico de osistoxicas de salicilatos. Las dosis toxicas de estos medicamentos disminuyen el metabolismo aerobico e incrementan la producción de acidos organicos potentes. Metabolismo de los carbohidratos: Las dosis altas de salicilatos producen hiperglucemia y glucosuria y hacer que disminuyan las reservas de glucogeno en el higado y en el músculo, hasta niveles minimos. Efectos en el sistema endocrino: La administración prolongada de salicilatos disminuye la captación y la eliminación de yodo por el tiroides. Pero aumentan el consumo de oxigeno y la rapidez con que desaparecen la tiroxina y la triyodotironina de la circulación. Por medio de desplazamiento competitivo Salicilato y embarazo: No hay pruebas de que las dosis terapeuticas moderadas de salicilatos lesionen al feto humano; sin embargo, los hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por largo tiempo pueden presentar un peso natal notablemente bajo. Si la mujer los consume en el tercer trimestre del embarazo tambien se observa un incremento en las cifras de mortalidad perinatal, de anemia, de hemorragia pre y post parto, prolongación de la gestacion y partos complicados por ese motivo, es mejor no usarlos en esos lapsos. Efectos irritantes locales: el acido salicilico irrit a fuertmente la piel y las mucosas y destruye celulas epiteli ales. La accion queratolitica del acido libre se utiliza para tratar verrugas, callosidades, infecciones micoticas y algunos tipos de dermatitis eccematosa. Farmacocinética: absorción: Se absorven con rapidez PO, en parte en el estomago pero principalmente en la porcion superior del intestino delgado. La rapidez de absorción dpende de muchos factores, particularmente los indices de desintegración y disolución de los comprimidos administrados, administrados, el PH en la superficie de la mucosa y el tiempo de de vaciamiento gastrico. Los salciilatos se absorben por por difusión pasiva. A pesar de que los salicilatos muestran mayor mayor ionizacion conforme aumenta el PH, dicho incremento del PH intensifica tambien la solubilidad de los salicilatos salicilatos y con ello la disolución de los comprimidos. comprimidos. El acido salicilico se absorbe rapidamente de la piel i ntacta, en particular cuando se aplica en la forma de linimentos o pomadas oleosos. Distribución: Después de su absorción, los salicilatos se distribuyen en todos los tejidos corporales y liquidos trascelulares, en particular mediante procesos pasivos que que dependen del PH. Los fármacos en cuestion cruzan fácilmente la barrera placentaria. Biotransformación y excrecion: Los salicilatos son biotransformados
en muchos tejidos, aunque este fenómeno ocurre primordialmente en estructuras como el reticulo endoplasmi co y las mitocondrias del higado. Los tres productos metabolicos principales son el acido salicilurico (conjugado de glicina); el glucoronido de eter o fenolito y el glucuronido de ester o acilo. Ademas una fraccion pequeña se oxida hasta la forma de acido gentisico o de los acidos 2,3,-dihidroxibenzoico y 2,3,5-trihidroxibenzoico; tambien se forma acido gentisurico, que es el conjugado glinico del acido gentisico. Los salicilatos se excretan por la orina en forma de acido salicilico libre (10%), acido salicilurico (75%), los glucoronidos fenolito (10%) y acilico (5%) y el acido gentisico (menos del 1%). La semivida plasmatica de la aspirina es de unos 20 min, y en el caso de los salicilatos, de 2 a 3h en las dosis ant iplaquetarias; el tie mpo aumenta a 12h con las dosis antiinflamatorias usuales. La semivida de los salicilatos puede llegar a 15 a 30h con dosis teraperuticas altas o en aquellos casos de intoxicación. o
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Relacion entre la concentración plasmatica de salicilatos y los efectos terapeuticos y adversos y reacciones toxicas comunes: Para obener efectos antiinflamatorios optimos en sujetos c on enfermedades reumaticas se necesitan concentraciones plasmaticas de salicilat os de 150 a 300 microg/ml. La hiperventi lacion por lo comun aparece con concentraciones superiores a los 350 microg/ml, y tambien surgen otros signos de intoxicación como acidosis, con concentraciones que rebasan los 460 microg/ml. El zumbido de oidos puede ser un signo fiable de que se ha excedido la concentración plasmatica aceptable en personas con audición normal. Aplicaciones terapeuticas: no creo que entren en el parcial, pero si quieren ver de que se trata leanlo del, libro es de la pag 690-692. Realmente tiene pocos datos importantes.
Derivados del paraaminofenol: ACETAMINOFEN: El acetaminofen (paracetamol, N-acetil -p-aminofenol) es el metabolito activo de l a fenacetina, el analgesico analgesico derivado del alquitran. El acetaminofen puede utilizarse eficazmente en vez de aspirina como agente analgesico-antipiretico; sin embargo, embargo, son muchos muchos mas debiles sus efectos antiinflamtorios. Pero no constituye un sustitutivo idoneo de la aspirina no de otros AINES en trastornos inflamatorios cronicos como la artritis reumatoide. Es pequeña su incidencia de efectos adversos gastrointestinales. Sin embargo en dosis excesivas y a muy breve plazo puede originar daño intenso del higado. o
Propiedades farmacologicas: El acetaminofen genera efectos analgesicos analgesicos y antipireticos simil ares a los de la aspirina. Sin embargo, como se señalo, sus efectos antiinflamatorios son muy debiles y se piensa que en general tiene poca capacidad para inhibir la accion de la COX si existen altas concentraciones de peróxidos, como se detectan en los sitios de inflamación. Sin duda, la dosis de 1000 mg/dia, que es la de uso mas frecuente, inhibe aproximadamente 50% de la actividad de la COX-1 y la COX-2. Se ha sugerido que la inhibición de la COX COX puede ser desproporcionadamente intensa en el encefalo, lo cual explicaria su eficacia antipiretica. Las dosis terapeuticas unicas o repetidas de acetaminofen no ejercen ejercen efecto alguno en los aparatos cardiovascualr o respiratorio, en las plaquetas, ni en la coagulación.
No aparecen cambios acidobasicos ni efectos uricosuricos, ni el medicamento origina irri tacion, erosion o hemorragia gastrica, como suele observarse después de la administración de salicilatos.
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Farmacocinética y metabolismo: Por via oral, el acetaminofen muestra excelente biodisponibilidad. A 30 a 60 min de ingerido surgen las concetraciones maximas en plasma, donde la semivida es de 2 h después de dosis dosis terapeuticas. Su union a las proteinas plasmaticas es variable, pero menor que la de otros AINES; solamente 20 a 50% se liga en las concentraciones que se observan en la intoxicación aguda. aguda. Entre 90 y 100% del medicamento se recupera en la orina antes de 24h de la primera dosis dosis terapeutica, predominantemente despued de conjugacion por el higado, con acido gl ucoronico (60%), acido dulfurico (35%) o cisterna alrededor del 3%. La capacidad de glucoronidacion del medicamento es menor en niños que en adultos. Una Una proporcion pequeña del acetaminofen experimenta N-hidroxilacion por accion de CYP hasta formar N-acetil-pbenzoquinoneimina (NAPQI), un producto intermediario fuertemente reactivo; dicho metabolito reacciona normalmente con los grupos sulfihidrilo en el glutation (GSH) y lo torna inocuo. Usos terapeuticos: La dosis usal del acetaminofen PO es de 325 a 1000mg (650mg por via rectal); y la cantidad total al di a no debe exceder de 4000mg (2000mg/dia en los alcoholicos cronicos. La dosis diaria mas comun es de 1000 mg, que según los estudio sepidemiologicos conlleva una menor frecuencia de efectos adversos gastrointestinales que las dosis terapeuticas de AINES. Las dosis unicas para niños varian de 40 a 480mg, según su edad y peso; en un lapso de 24 h no deben administrarse mas de cinco dosis. Tambien pueden utilizarse 10 mg por kilogramo. Efectos toxicos y adversos frecuentes: Pueden darse erupciones y otras reacciones alergicas. Solo en ocasiones ha originado neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia. El efecto adverso agudo mas grave en las sobredosis de acetaminofen es la necrosis hepatica, que puede ser fatal. Tambien se observan a veces necrosis tubular renal y como hiperglucemico. Todo por la conversión de acetaminofen en un metabolito toxico NAPQI. En la sobredosis de acetaminofen se agotan los niveles de GSH en los hepatocitos. El metabolito NAPQI fuertemente reactivo se liga en forma covalente con las macromoléculas celulares, lo que origina disfuncion de los sistemas enzimaticos y desorganización estructural y metabolica. Efectos toxicos en el higado: En los adultos, estos efectos toxicos surgen después de la toma de una dosis de 10 a 15g de acetaminofen; dosis de 20 a 25g o mas pueden ser letales. Los trastornos que hay inducción de CYP (como el consumo inmoderado de alcohol) o agotamiento de GSH (como el ayuno o mal nutricion) agravan agravan el riesgo de que surja lesio n hepatica, como se ha corroborado corroborado (aunque pocas veces) veces) con dosis dentro de los limites terapeuticos. Los signos clinicos de daño hepatico, que surgen netre 2 y 4 dias después de ingestión de dosis toxicas, consisten en dolor subcostal derecho, hepatomegalia dolorosa al atacto, ictericia y cuagulopatia. Se observan a veces disfuncion o insuficiencia renal franca. Tratamiento de la sobredosis de acetaminofen: Si se administra carbono vegetal activado en las primeras horas de haberse ingerido el medicamento, al absorción del fármaco disminuye 50 a 90%; este es el metodo preferente de descontaminacion gastrica. En general, no se recomienda recomienda el lavado de estomago. La N-acetilcisteina (NAC), tiene el efecto de destoxicar NAPQI. Tambien repone las reservas de GSH y puede conjugarse directamente con NAPQI al servir como sustitutivo de GSH. Entre las reacciones adversas del NAC estan erupcion, nausea, vomito, diarrea y en raras ocasiones reacciones anafilactoides
Derivados del acido acetico: INDOMETACINA: INDOMETACINA: Es un inhibidor no selectivo de la COX. Es Es un derivado indolico metilado. o
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Propiedades farmacologicas: El fármaco que estudiamos es un notable antiinflamatorio y posee propiedades antipireticasanalgesicas similares a las de los salicilatos. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa, mas potente que la aspirina, pero la intolerancia en seres humanos suele limitar su empleo y reducirlo a la administración por lapsos breves. Tambien hay pruebas de que actua a nivel del SNC y periferico. La indometacina tambien inhibe la movilidad de los polimorfonucleares y disminuye la biosíntesis de mucopolisacaridos. Puede tener tambien un efecto vasoconstrictor directo, independientemente de la ciclooxigenasa. Farmacoinetica y metabolismo: La indometacina muestra excelente biodisponibilidad PO. Después de ingerida, se alvcanzan concentraciones maximas maximas en 1 o2h. Se liga en 90% a las proteinas proteinas plasmaticas y tejidos. Entre 10 y 20% del producto producto se excreta sin cambios en la orina, en parte por secrecion tubular. La mayor parte se transforma en metabolitos inactivos, como los que resultan de la O-desmetilacion (aproximadamente la mitad), la conjugacion con acido glucoronico (aproximadamente 10%) y la N-desacilacion. Los matebolitos libres y conjugados se eliminan en orina, bilis y heces. La semivida en plasma es variable, pero dado el ciclado enterohepatico, dura unas 2.5h. Usos terapeuticos: La indometacina muestra eficacia para aliviar el dolor espontaneo y a la palpacion y la hinchazon de articulaciones, mejorar la potencia de prension y acortar la duracion de la rigidez matinal. Se calcula que es unas 20 veces mas potente que la aspirina. La indometacina, si se tolera, suele ser mas eficaz que la aspirina en el tratamiento de la espondilit espondilitis is anquilosante y de la osteoartritis. Es muy eficaz para tratar la gota aguda, aguda, pero no es uricosurico. Entre las contraindicaciones para utilizar el antiinflamatorio estan insuficiencia renal, enterocolitis, trombocitopenia o hiperbilirrubinemia. Efectos adversos comunes: Un porcentaje muy alto de personas (35 a 50%) que reciben indometacina en las dosis terapeuticas adecuadas muestran síntomas adversos y cerca de 20% debe interrumpir su uso por esa causa. Muchos de tales efectos dependen de la dosis. dosis. Las molestias gastrointestinales son frecuentes. frecuentes. Surge a veces veces diarrea y puede llevar a lesiones ulcerosas de los intestinos. Una contraindicacion para el uso de indometacina es la enfermedad ulceropeptica primaria. Se han señalado casos de pancreatitis aguda y tambien en raras ocasiones casos de hepatitis que pueden ser fatales. Algunos efectos a nivel SNC son: cefalalgia frontal intensa que aparece en 25 a 50%, mareos, vertigos, obnibulacion leve y confusion psiquica. Tambien se han señalado convulsiones y en casos de depresion, psicosis, alucinaciones graves y suicidios. Las reacciones hematopoyeticas comprenden neutropenia, trombocitopenia y, en ocasiones, anemia aplastica. Ocurren tambien trast ornos transitorios de la funcion plaquetaria durante el lapso en que se usa indometacina.
DICLOFENACO: Un analago del diclofenaco, el lumiracoxib, es inhibidor selectivo de la COX-2.
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Propiedades farmacologicas: Este fármaco posee actividades analgesica, antipireti ca y antiinflamatoria. Su potencia contra COX-2 es sustancialmente mayor que la de la indometacina, el naproxen y otros antiinflamtorios no esteroideos tradicionales. La selectividad del diclofenaco por la COX-2 se asemeja a la de colecoxib. Por consiguiente, la incidencia de efectos adversos graves en las vias gastrointestinales no difiere entre los dos compuestos. Farmacocinética: El diclofenaco se absorbe rapidamente, con una fijación a proteinas extensa y una semivida breve. Se advierte un notable efecto de “primer paso”, paso”, al grado que solo la mitad del diclofenaco tiene accion generaliz generalizada. En administración oral, el medicamento se acumula en el liquido sinivial lo cual podria explicar por que dura mucho mas su efecto terapeutico que su semivida plasmatica. Un miembro de la subfamilia CYP2C lo metaboliza en el higado hasta 4hidroxidiclofenaco, que es el metabolito principal, y a sus formas hidroxiladas; después de glucoronidacion y sulfatacion, los metabolitos se excretan por la orina (65%)y por la bilis (35%). Usos terapeuticos: El diclofenaco ha sido aprobadopara usarse en el tratamiento sintomatico a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante. El fármaco tambien es util tambien para tratar por breve breve tiempo el dolor agudo del aparato locomotor, el dolor posoperatorio y la dismenorrea. Efectos adversos comunes: El diclofenaco tiene efectos adversos (peculiarmente gastrointestinales) en 20% de los enfermos aproximadamente, y en 2% de estos se interrumpe su administración a cuasa de tales efectos. En 5 a 15% de los pacientes hay incremento pequeño de nivel de transaminasas hepaticas en el plasma. En SNC: erupciones, reacciones alergicas, retencion de liquido y edema y en raras ocasiones deficiencia de la funcion renal. Se recomienda no usarlo en niños, mujeres que amamantan ni embarazadas. El diclofenaco interfiere en el efecto antiplaquetario de la aspirina. El diclofenaco no es una alternativa idonea para usar en vez de algun inhibidor selectivo de la COX-2 en personas en riesgo de desarrollar alguna enfermedad cardiovascualr o cerebrovascular.
Derivados del acido propionico: Se utilizan en el tratamiento sintomatico de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda; tambien se les utiliza como como analgesicos en tendinitis y bursitis agudas y en la dismenorrea dismenorrea primaria. Al igual que que ocurre con otros antiinflamatorios no esteroideos, los derivados del acido propionico pueden interferir en la accion de los agentes antihipertensores y diureticos, agravar el riesgo de hemorragia en su coadministracion con Warfarina, e incrementar el riesgo de supresión de medula osea con el metotrexato. Se ha demostrado que el ibuprofen interfiere en los efectos antiplaquetarios de la aspirina. Ademas, los derivados del acido propionico pueden interactuar con otros fármacos, por una mayor avidez por la albúmina. Sin embargo, no se ha demostrado que alteren la famacocinetica de los agentes hipoglucemiantes orales ni de la Warfarina. o
IBUPROFEN: El ibuprofen se distribuye en comprimidos que contienen 200 a 800 mg; solamente los de 200 mg se obtienen sin receta. Para tratar artritis reumatoide y la osteoartriti s cabe utilizar dosis de hasta 800 mg cuatro veces aldia, pero canti dades menores suelen ser adecuadas. La dosis usual contra el dolor leve o moderado, como el de la disminorrea primaria, es de 400 mg cada 4 a 6h, según se necesite.
Farmacocinética: El ibuprofen se absorbe rapidamente, se fija con avidez a proteinas y pasa por una fase de metabolismo en el higado (90% del producto se maetaboliza en sus derivados hidroxilado o carboxilado) y los metabolitos se excretan por los riñones. La semivida es de unas 2 h. Cruzan fácilmente l a placenta.
Efectos adversos comunes: Se considera que el ibuprofen es mejor tolerado que la aspirina y la indometacina y se ha utilizado en personas con el antecedente de intolerancia gastrointestinal a otros antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, 5 a 15% de los pacientes muestran los efectos adversos en dichas vias. Otros efectos menos frecuentes son: trombocitopenia, erupciones, cefalalgia, mareos, vision borrosay, en algunos casos, ambliopia t oxica, retencion de liquidos y edema. El fármaco se utiliza utiliza a veces en embarazadas, sin embargo, hay preocupación por posibles efectos durante el tercer trimestre, en particular el retraso del parto. Se piensa que la excrecion por la leche materna es minima, de tal forma que dicho antiinflamtorio tambien se puede utilizar con cautela en mujeres que amamanten.
Acidos enolicos (oxicamicos): Los derivados oxicamicos son acidos enolicos que inhiben la COX-1 y la COX-2 y poseen actividad antiinflamatoria, analgesica y antipiretica. En terminos generales, son inhibidores no selectivos de la COX, aunque un miembro el (meloxicam) mostro selectividad modesta con con la COX-2. Una ventaja de estos medicamentos medicamentos es su larga semivida lo que permite administrarlos solo una vez al dia. o
Piroxicam: el piroxicam resulta eficaz como antiinflamatorio, inhibe la activacion activacion de neutrofilosm funcion al parecer independiente de su capacidad de inhibir la ciclooxigenasa, por esta raz on se hanplanteado otras formas posibles de accion antiinflamatoria, como son inhibición de la proteoglucanasa y de la colagenasa en el cartílago. Cerca de 20% de los pacientes experimenta efectos adversos con el piroxicam y 5% abandona su suso por esos efectos.
Famacocinetica y metabolismo: El piroxicam se absrbe en forma completa por via oral, y pasa por la recirculación enterohepatica; en cuestion de 2 a 4 h se alcanzan las concentraciones maximas en el plasma. La prescencia de alimento retrasa la absorción. Han sido variables las cifras de semivida en plasma, que en promedio es de unas 50 horas. Se liga extensamente a proteinas (99%). Menos del 5% del fármaco se excreta por la orina sin modificar. modificar. La principal transformación metabolica en la especie humana es la hidroxilacion del anillo piridil o mediada por CYP )predominantemente por una isoenzima de la s ubfamilia CYP2C), y dicho metabolito inactivo y su conjugado glucorinido explican en promedio 60% del medicamento que se excreta por la orina y las heces.
Usos terapeuticos: Para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. No es muy util para obtener obtener analgesia inmediata, pero se le ha utilizado en la gota aguda.
NSAID con selectividad por ciclooxigenasa 2: o
Farmacocinética: Gran parte de los coxibicos tienen amplia distribución en todo el cuerpo. El celecoxib es particualarmente lipofilo, de modo que se acumula en la grasa y es trasnportado fácilmente al SNC. El lumiracoxib es mas acido que sus
congeneres, lo cual puede facilitar su acumulación en sitios de inflamación. A pesar de estas difer encias sutiles, todos los coxibicos logran sufiente concentración en el encefalo para ejercer un efecto analgesico central y disminuir la formación de prostaglandinas en articulaciones inflamadas. El lumiracoxib y el etoricoxib las concentraciones maximas se alcanzan aproximadamente 1 hora después de su consumo, en comparación comparación con 2 a 4 horas de los los demas agentes. Todos los coxibicos se ligan extensamente a proteinas (en 90% etoricoxib y rofecoxib y los demas en 97 a 99%). Las cifras publicadas de semivida de estos fármacos son variables (2 a 6 h en el caso de lumiracoxib; 6 a 12 el celecoxib; 15 a 18 h el valdecoxib y 20 a 26 h el etoricoxib). o
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Interacciones medicamentosas: los miembros de la familia coxib son metabolizados pro diversas enzimas CYP, incluidas CYP3A, CYP2C9, CYP2D6 y CYP1A2. El rofecoxib difiere un poco en cuanto a que la primera et apa de su metabolismo es catalizada por las reductasas citosolicas. El celecoxib, valdecoxib y el profarmaco parecoxib son metabolizados predominantemente por CYP2D6, que metaboliza metaboliza alrededor de 20% de todos los medicamentos. medicamentos. A diferencia de los tNSAID, no cabe esperar esperar que los inhibidores especificos de la COX-2 incrementen farmacodinamicamente el riego de hemorragia con Warfarina. Sin embargo, el rofecoxib y el valdecoxib pueden influir la biotrasformacion y eliminación de la Warfarina y elevan los indices de la accion medicamentosa, como los tiempos de protrombina, con con lo cual agravarian el riesgo de hemorragia. Los inhibidores especificos de la COX-2, a semejanza de los tNSAID, pueden limitar la eficacia de algunas clases de antihipertensores. Como ocurre ocurre con todos los NSAID, el empleo de los coxibicos debe ser cauto en individuos con hiperaldosteronismo secundario, causado por descompensacion hepatica, cadiaca o renal. Uso clinico: Celecoxib, rofecoxib y valdecoxib, obtuvieron la aprobación de la FDA, según las investigaciones estos producen alivio del dolor consecutivo a la extracción de piezas dentarias y brindan alivio de la inflamación en la osteoartritis y la artritis reumatoide, con una eficacia dependiente de la dosis. CELECOXIB: A su 2 a 4 h después de su consumo se alcanzan los niveles plasmaticos maximos. maximos. La mayor parte del producto se elimina en la forma de acido carboxilico y metabolitos de glucoronido, en la orina y las heces. La semivida de eliminación es de unas 11h. Las concentraciones plasmaticas aumentan aproximadamente aproximadamente 40 a 180% en individuos con disfuncion leve y moderada de higado, respectivamente, y hay que disminuir las dosis por lo menos 50% en sujetos con defiencia hepatica moderada. El celecoxib se metaboliza predominantemente por CYP2D9. CYP2D9. A pesar de no ser un sustrato, tambien el celecoxib es inhibidor de CYP2D9.
Propiedades farmacologicas, efectos adversos y usos terapeuticos: Hay uan integración mecanicista del riesgo de trombosis, hipertensión y aterogenesis acelerada. Es importante no usar los coxibicos en individuos propensos a presentar enfermedades cardiovascualres o cerebrovascualares. Los inhibidores selectivos de COX-2 COX-2 no interactuan para evitar el efecto antiplaquetario de la spirina, pero en la actualidad se considera que, en comparación con los tNSAID solos, pierden sus ventajas en el aparato gastrointestinal cuando se usan junto con aspirina. Esta aprobado para tratar la osteoartritis y la artritis reumatoide.
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VALDECOXIB: EL VALDECOXIB SE AVSORBE AVSORBE CON GRAN RAPIDEZ RAPIDEZ (1 a 2 h), pero al presencia de alimento en el estomago retrasa la obtención de concentraciones sericas maximas. En el higado se metaboliza extensamente por las enzimas CYP3A4. Los metabolitos de valdecoxib se excretan por la orina. Su semivida es de 7 a 8 h, pero el lapso puede prolongarse prolongarse considerablemente en los ancianos o personas con defiencias hepaticas y, en consecuncia el fármaco se acumula.
A semejanza de otros otros NSAID, el valdecoxib valdecoxib puedeincrementar la presion arterial en personas predispuestas. Sin embargo, el valdecoxib ha originado un incremento en el riesgo cardiovascualr, en dos estudios de pacientes que se someterian a cirugía de injerto de derivación. El valdecoxib incrementa el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular y de preferencia deberia evitarse en personas predispuestas.
ANTIDEPRESIVOS Los trastornos por ansiedad y depresión incluyen una amplia gama de síntomas, la cual comprende cambios en el estado de animo, comportamiento, función somática, y la cognición. Se ha logrado algún progreso al perfeccionar modelos animales que responden con cierta sensibilidad y selectividad a antidepresivos y ansiolíticos. Pero todos estos medicamentos presentan seguridad relativa puesto que su uso requiere una optima interpretación de sus mecanismos de acción, farmacocinética, interacciones farmacológicas potenciales y diagnostico diferencial de enfermedades psiquiátricas. DEPRESION La depresión se caracteriza por estado de animo deprimido o triste, preocupación, pesimismo, interés disminuido en las actividades normales, lentificacion mental, y concentración disminuida; además de insomnio o sueño aumentado, disminución o incremento de peso, debido a trastornos de alimentación, actividad física, agitación o retraso psicomotor, sentimientos de culpa y falta de autoestima, energía y libido disminuidas inclusive ideación suicida. Puede clasificarse en dos grupos grupos 1. Depresion Mayor o Unipolar: el riesgo de las personas de padecer este tipo de depresión es del 15% las mujeres lo padecen con mayor frecuencia en comparación a los hombres (2:1) 2. Depresion Bipolar (Enfermedad maniacodepresiva) Algunas personas consultan al facultativo por dolor somatico u otros síntomas físicos, pero los síntomas de la depresión pueden estar relacionados con otras enfermedades como el hipotiroidismo, parkinson y otros padecimientos; inclusive podrían impedir la recuperación o complicar el tratamiento de a lgunos padecimientos como cáncer, diabetes o enfermedad cardiovascular. Esta enfermedad se considera subdiagnosticada y subtratada debido a que se debe estimar la medida terapéutica y tomar las decicisones considerando continuar el tratamiento con el fármaco inicial, ajuste de la dosis, medidas terapéuticas concomitantes o fármacos alternativos. Debe de ser con sumo cuidado puesto que puede presentarse el riesgo inherente del suicidio.
5. FARMACOS ANTIDEPRESIVOS Todos los fármacos antidepresivos presentan limitaciones puesto que al menos un 20% de los pacientes no responde al tratamien to, inclusive si es con la dosis adecuada. Todos los fármacos de uso habitual utilizados para el tratamiento de la depresi ón comparten principalmente a cualquier nivel los efectos sobre los sistemas neurotransmisores serotonergicos o adrenérgicos, y en general mejoran esta transmisión. Los efectos a largo plazo del tratamiento con estos fármacos evocan mecanismos adaptativos o reguladores que mejoran la eficacia terapéutica. Estas respuestas incluyen densidad o sensibilidad auemtnada de receptores adrenérgicos y serotonergicos, acoplamiento aumentado de receptor de proteína G y señalización de nucleótido cíclico, inducción de factores neurotroficos y neurogenesis aumetada en el hipocampo. Los efectos antidepresivos persistentes dependen de la inhibición continuada de transportadores de 5 hidroxitriptamina o noradrenalina, neurotransmisión mejorada serotonergica o noradrenergica conseguida mediante un mecanismo farmacológico alterantivo. Los esquemas terapéuticos abarcan:
Antidepresivos de segunda generación: Se utilizan con mas frecuencia y presentan mayor eficacia y seguridad que otros farmacos. Incluyen a inhibidores selectivos de recaptacion de serotonina SSRI, inhibidores de recaptacion de serotonina y noradrenalina SNRI
Antidepresivos de Primera generación: son fármacos antiguos
Es importante recordar que luego de iniciar el tratamietno farmacológico antidepresivo casi siempre se da el “Retraso Terapeutico” que dura de 3 a 4 semanas antes de que se haga evidente la respuesta terapéutica mesurable. Esta es la razón de que el tratamient o por electrochoque sea la medida terapéutica utilizada en el tratamiento agitado y deprimido con riesgo elevado de suicidio. El desafio que presenta este rezago se debe a la aparición de los efectos secundarios tempranamente por lo que el mantener informado al paciente de la evolución , terapéutica y efectos secundarios contribuye a la eficacia del tratamiento. Puesto que algunos síntomas desaparecen mas rápidamente y predicuen una respuesta global algunos pacientes presentan 50% de la disminución de sus síntomas depresivos al cabo de 8 semanas de tratamiento, y un tercio experimenta la remisión completa con un solo fármaco antidepresivo. Si el paciente en todo caso no respondiera al tratamiento con la dosis adecuada luego de 8 semanas, el siguiente paso seri a cambiar el fármaco por otro con un mecanismo de acción distinto. Pero si en todo caso la respuesta luego de 8 semanas es parcial, se podría añadir otro fármaco a los inhibidor selectivo ya sea de serotonina o Ser/NorAdr Ser/NorAdr iniciales, tales fármacos podrían ser buroprion, triyodotironina o antipsicótico atípico.
Si el tratamiento resultase exitoso, se mantiene durante 6 a 12 meses. Luego de este periodo debe retirarse gradualmente. Si en todo caso el paciente presenta 2 peridoso de depresión por separado o si presentase depresión profunda o crónica puede ser administrado el tratamiento antidepresivo de por vida. Por otro lado el uso de antidepresivos puede presentar el “Cambio” desde un periodo depresivo a uno maniaco o hipomaniaco, tal como
se da en la depresión bipolar, por lo que en estos casos no se recomienda la monoterapia antidepresiva. Aunque en etapas tempranas de la enfermedad podrían utilizarse los SSRI o bupropion puesto que es menos probable que produzcan esos cambios drásticos. Por otro lado debido al riesgo de suicidio y la relación de estos con los fármac os antidepresivos, se debe mencionar que no existe datos que establezcan un viculo claro entre el tratamiento farmacológico y el llevar a cabo este acto. Aunque se ha advertido acerca del uso de SSRI en niños y adolescentes. Asi mismo algunos clínicos están de acuerdo en que para los individuos con depresión grave el riesgo de no recibir tratamiento eficaz sobrepasa el riesgo de no ser tratados. Por ultimo a todo paciente, miembro de familia o conviviente se le debe advertir que estén alert as ante exacerbaciones de síntomas por las medidas terapéuticas, como insomnio, agitación, ansiedad, o cualquier aparición de agravamiento de pensamientos suicidas y comportamientos especialmente al principio del tratamiento.
FAMILIA
FARMACO
MECANISMO DE ACCION
ACCION FARMACOLOGICA
EFECTOS ADVERSOS.
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
Imipramina, amitriptilina, clomipramina
Previenen desaminación oxidativa de las tres aminas biológicamente activas como noradrenalina, serotonina, dopamina, icrementandolas en el SNC.
Buena absorción PO. Efectos se observan luego de 2 semanas de uso. Para Tx de la depresión. La imipramina para Tx de eneuresis.
Agitación, cefaleas, hipotensión, disfunción sexual,
HETEROCÍCLICOS DE 2DA GENERACIÓN
Amoxapina, maprotilina, trazodona, bupropión.
Antagonistas de los receptores de dopamina
Buena absorción PO.
Similar a anteriores,
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPRURA DE SEROTONINA
Fluxetina (prozac)
Alteración en la recaptación y reutilización en terminales presinapticas.
Para Tx de desordenes obsesivos compulsivos, bulimia, déficit de atención, Sx de hiperactividad.
Diarrea y sequedad de boca, decaimiento de la libido, ansiedad, insomnio,
INHIBIDORES DE
Fenelzina,
Combinación irreversible con la
Para Tx de desordenes de
Trastornos del sueño, aumento
LA MAO
isocarboxazida, tranilcipromina
MAO, bloquean destrucción de la noradrenalina aumentando la recaptación y reutilizción en las terminales presinapticas.
pánico,
INHIBIDORES DE LA DOPAMINA
Clorpromacina, haloperidol
Disminuyen la excreción de la dopamina.
Para Tx de la esquizofrenia.
de peso, hipotensión postural,
6. Tx DE LAS EPILEPSIAS (ANTICONVULSIVANTES) Convulsión se refiere a un trastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales. Epilepsia se refiere a un trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones, las cuales pueden ser “no epilépticas” cuando se evocan en un cerebro normal mediante químicos o electrochoque, o pueden ser “epilépticas” cuando ocurren si provocación alguna. Las convulsiones se originan solamente en la corteza cerebral. Las crisis epilépticas se han clasificado en convulsiones parciales, que se inician de manera focal en un siti o cortical, y las generalizadas , que abarcan ambos hemisferios desde el principio. Una convulsión parcial simple se vincula con preservación del conocimiento o estado de conciencia. Una convulsión parcial compleja conlleva un trastorno del conocimiento. La mayor parte de las convulsiones parciales complejas se originan en el lóbulo temporal. Clasificación de las convulsiones: TIPO DE CONVULSIÓN
CARACTERÍSTICAS
ANTICONVULSIVOS
Diversas manifestaciones que dependen de la región de la corteza activada por la crisis. Duran aproximadamente 20-60s. El aspecto clave es la conservación del conocimiento. Pérdida del conocimiento que dura de 30s-2min, en muchos casos aunada a movimientos propositivos, como chasquear los labios o agit ar la mano.
Carbamazepina, Fenilhidantoína Valproato. Carbamazepina, Fenilhidantoína, Valproato. Carbamazepina, Fenobarbital, Fenilhidantoína,
CONVULSIONES PARCIALES. Convulsión parcial simple.
Convulsión parcial compleja.
Parciales tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva
La convulsión simple o parcial compleja evoluciona hasta convulsión tonicoclónica, con pérdida del conocimiento y contracciones tónicas del cuerpo, le siguen periodos de c ontracción muscular alternada con
periodos de relajación. Duran 1-2min.
Primidona, Valproato.
Inicio repentino de pérdida del conocimiento, aunado a mirada fija e interrupción de actividades. Dura menos de 30s. Contracción muscular breve (aprox. 1s) de t ipo choque eléctrico, ya sea circunscrita a una parte de la extremidad o generalizada. Lo mismo que en el caso de las convulsiones parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva, salvo que no va predecedido por una convulsión parcial.
Etosuximida. Valproato. Valproato.
CONVULSIONES GENERALIZADAS. Crisis de ausencia Convulsión mioclónica Convulsión tonicoclónica
Carbamazepina, Fenobarbital, valproato Fenilhidantoína, primidona. Las convulsiones parciales constituyen cerca del 60% de todas las formas de epi lepsia y su causa cosiste en alguna lesión de la corteza cerebral. Las epilepsias generalizadas constituyen casi 40% de todas las formas de epilepsia. La epilepsia generalizada más c omún se denomina epilepsia mioclónica juvenil, abarca cerca del 10% de todos los síndromes epilépticos. Los neurotransmisores que median de manera global la transmisión sináptica en el cerebro son el GABA (inhibidor) y el glutamato (excitador). El principal receptor postsináptico del GABA liberado a nivel de la sinapsis se denomina receptor GABAA. La activación de éste inhibe a la célula postsináptica al incrementar el flujo de iones de Cl hacia el interior de la célula, lo cual tiende a hiperpolarizar la neurona. El anticonvulsivo ideal suprimiría todas las convulsiones, sin generar efectos adversos de ninguna clase. Para reducir la t oxicidad, debe buscarse el Tx con un solo fármaco. Si no se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmáticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere sustituir el primer fármaco por un segundo, en vez de efectuar administración concurrente de otra sustancia.
Mecanismo de acción de los anticonvulsivantes:
Limitación de la activación repetitiva y sostenida de una neurona, por la promoción del estado inactivado de los canales del sodio activados por voltaje.
Incremento de la inhibición sináptica mediada por GABA.
Limitación de la activación de un canal del calcio dependiente de voltaje denominada corriente “T” (Crisis de ausencia).
FAMILIA
FARMACO
EFICACIA
MECANISMO DE ACCION
REACCIONES ADVERSAS
HIDANTOINAS
Fenilhidantoína (fenitoína).
Convulsiones parciales y
Retarda la velocidad de recuperación de los canales de Na. Activados por
Dependen de la vía de Adm. Cuando la fosfenilhidantoína se
Mefenilhidantoína. Etotoína.
Fenobarbital. BARBITURICOS ANTICONVULSIVOS Pentobarbital. Mefobarbital. Primidona.
tonicoclónicas, no contra las crisis de ausencia. No sedante a dosis ordinarias.
voltaje, con lo que limita la activación da por IV muy rápido: arritmias, repetitiva de los potenciales de acción depresión del SNC. Los efectos por despolarización sostenida de las por medicación prolongada: neuronas. No deprime el SNC. Modifica efectos cerebelosos y el patrón de las convulsiones por vestibulares. Hirsutismo es electrochoque. Posee absorción oral preocupante en mujeres lenta e IM incontrolada (por lo que existe jóvenes. Síntomas GI, GI, la fosfenilhidantoína para uso IV). osteomalacia, anemia, etc.
Convulsiones tonicoclónicas generalizadas y parciales.
Produce potenciación de la inhibición sináptica por una acción en el receptor GABAA. Incrementa la corriente mediada por el receptor de GABA. El pentobarbital inhibe los canales de Ca activados por voltaje con lo que bloquea la entrada de Ca e inhibe la liberación de glutamato. Posee absorción PO completa.
El mas importante es la sedación. Nistagmo y ataxia a dosis excesivas. Hiperactividad en niños y confusión en adultos mayores.
Baja toxicidad.
IMINOESTILBENOS
Carbamazepina.
Convulsiones tonicoclónicas generalizadas (CTCG) y crisis parciales.
Similar a Fenilhidantoína. Limita la activación repetitiva de potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de la médula espinal. Produce un decremento en la velocidad de recuperación de los canales de Na activados por voltaje. Poca absorción PO
Estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria. Durante el Tx prolongado: somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía, nauseas, vómitos, anemia aplásica e hipersensibilidad, etc.
ACIDO VALPROICO (VALPROATO)
Ácido valproico (buena absorción PO)
Parciales, tonicoclónicas y crisis de ausencia.
Inhibe activación repetitiva sostenida inducida por despolarización de neuronas corticales o medulares. Retarda recuperación de canales.
Síntomas GI, anorexia, náusea y vómito. Sedación, ataxia y temblor. Exantema, alopecia y apetito.
7. ANSIOLITICOS
Tx DE LA ENFERMEDAD PSIQUIATRICA Cdoc. Vivas: Las enfermedades Psiquiátricas comprenden fenómenos de alteración del estado normal de la conducta, ya sea aguda o crónica de excitación o inhibición de las funciones mentales superiores. El complejo receptorneurotransmisor inicia una secuencia de eventos (abriendo canales específicos para iones específicos) con lo cual se excita ó inhibe o se modula la actividad eléctrica de la neurona post-sináptica. Aunque los mecanismos exactos de como se afecta el SNC ante estos estímulos es anecdótico y no totalmente conocidos. Se sabe que la alteración en estas funciones básicas del SNC da lugar a lo s conocidos trastornos psiquiátricos. Trastornos mas comunes encontrados son:
Trastornos del estado de animo: Ansiedad
Depresión
Estado maniaco-depresivo, Bipolar
Psicosis – Esquizofrenias Esquizofrenias
Las manifestaciones de la ansiedad son:
Inquietud
Insomnio
Impotencia o disminución de la libido
Se acompaña de trastornos depresivos o agresividad.
Un sedante (ansiolítico) eficaz debe reducir la ansiedad y ejercer un efecto calmante.
FAMILIA
FARMACO
BENZODIACEPINAS Diazepam, clorazepóxido, Flurazepam, oxazepam, lorazepam,
MECANISMO DE ACCION
ACCION FARMACOLOGICA
EFECTOS ADVERSOS
Potencian efectos inhibitorios del GABA al unirse al receptor GABAA. que funciona como canal de Cl (lo abren) produciendo
Para Tx de la ansiedad, y desordenes de pánico. Sedativo, hipnotico, anticonvulsivo, terrores nocturnos.
Atraviesan barrera placentaria. Atraviesan lactancia materna deprimiendo SNC del lactante. Euforia, perdida de juicio y autocontrol, incapacidad de
Deribado de 1,4 benzodiacepina. (Antagonista).
nitrazepam, triazolam, alprazolam.
hiperpolarización.
conducir auto y de aprender cosas. A dosis repetidas hay tolerancia y dependencia. (Sx de abstinencia).
Flumazenil.
Antagonista de las benzodiazepinas e inhibe los efectos de estas. Compite por el receptor de benzodiazepinas.
Inhibición de los efectos de las benzodiazepinas.
Agitación, debilidad, nauseas. Puede dar Sx. De abstinencia en quienes han usado benzodiazepinas por mucho tiempo.
La ansiedad es Sentimiento de tristeza o vacío, Pesimismo, Sensación de inutilidad, Sentimiento inadecuado de culpa, Importante perdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades cotidianas. Sus manifestaciones son:
Ansiedad crónica
Dolor precordial
Mareos, temor
Sofocación
Sudoración, etc. CUARTO BLOQUE ANTIBIOTICOS ANAEROBIOS ANTIVIRALES RETROVIRALES ANTIMICOTICOS
1. ANTIBIOTICOS
TRATAMIENTO ANTIBIOTICO CON PENICILINAS PENICILINAS G&V MEC. ACCION O ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Su espectro esta conformado por microrganismos grampositivos aerobios, penicilina G tiene actividad 5 veces mayor a especies Neisseria sensible a penicilina y contra algunos aerobios la penicilina G actua sobre grampositivos y negativos Los estreptococos no enterococos son suceptibles y concentraciones < 0.01 suelen ser eficaces. Meningococos (con raras excepciones) Corynebacterium diphteriae
MICROORGANISMOS SUCEPTIBLES
Clostridium Actinomices israelli Streptobacillus moniliformmis Pasteurella multocida L monocytogenes Treponema Pallidum (uno de los mas suceptibles) Borrelia burgdoferi NINGUNA ES EFICAZ CONTRA AMIBAS PLASMODIOS RICKETTSIAS HONGOS O VIRUS
MICROORGANISMOS RESISTENTES
Los neumococos son especialmente resistentes a ellas en niños y lo son también a cefalosporinas. S. epidermidis Gonococos prdoductores de penicilinasa
Bacillus anthracis Bacteroides fragilis (también (también a cefalosporina por cefalosporinasa de amplio amplio espectro) al igual que Prevotella melaninogenica
FARMACOCINETICA
INDICACIONES
Abs: ¾ en tubo digestivo de penicilina G,(aunque por ph de 2 se destruye el antibiótico) en 30 a 60 minutos, y la alimentación interfiere con su absorción. La penicilina V es mas estable en medio acido y tiene mejor absorción en el tubo digestivo, y obtiene concentraciones plasmáticas plasmáticas 2 a 5 veces mayores en comparación a G.
Administracion: la penicilina G puede inyectarse por via IM y alcanzar su conetracion máxima en plasma en 15 a 30 minutos con Semivida de 30 min.la mas utilizada es la G benzatinica que es de liberación lenta desde la zona que se inyecta a la sangre y presnta concentraciones pequeñas pero persistentes. Su efecto anestésico es parecido al de la penicilina procaina, se absorbe con lentitud y general el lapso MAS DURADERO de antibiótico detectable, con una actividad demostrable en plasma de 26 dias aprox.
Distribucion: se distribuye a todo el cuerpo pero se une en 60% a albumina apareciendo en cantidades significativas en hígado, bilis, riñones, semen, liquido sinovial, linfa e intestino.
LCR: No penetra fácilmente en meninges normales, pero si ti ene mayor facilidad cuando hay inflamación aguda, con concentraciones 5% del valor del plasma y terapeuticametne eficaces contra suceptibles, si es adminsitrado PROBENECID se inhibe el transporte de LCR a torrente sanguíneo de penicilina, lo que incrementa su concentración en LCR.
Excrecion: en su mayoría por los riñoines, además de bilis. 10% por filtración y 90% p or secreción , aunque es menor en el recién nacido por incompleto desarrollo de la función renal lo que da persistencia en sangre mas prolongada en prematuros que en niños y adultos. La anuria también incrementa la semivida de penicilina, por lo que debe regularse la dosis según la función renal.
Debe administrarse 30 minutos antes de la alimentación o 2 horas despues
Administrarse únicamente en infecciones en donde se confirmo su eficacia
G benzatinica IM en profilaxis de fiebre reumática (faringitis estreptocócica) Penicilina Penicilina V 500mg cada
6 horas por 10 dias
G_ cepas sensibles de S pneumoniae
Neumonia por neumococo por por goteo intravenoso de penicilina por 10 dias incluidos 3 a 5 luego de la mejora del paciente, o cefalospororina de 3ra generación generación si es resietente a penicilina.
Neumonia, artritis, endocarditis y meningitis por estreptococo Spyogenes por via intravenosa 12 a 20 millones de unidades durante 2 a 4 semanas de penicilina G.
Penicilina G + gentamicina IV 12 a 20 millones por 2 semanas para endocarditis por enterococos
Sigue siendo el fármaco conveniente contra la enfermedad por meningococos
Terapia de sífilis primaria secundaria o latente con penicilina G procainica 2.4 millones de unidades por via IV mas probenecid 1.g durante 10 dias con 3 dosis IM y penicilina G acuosa en 2 fraccones de 50 000 unidades/kg de penicilina G procainica en una sola dosis diaria
G: indicada para tratar todas las formas de actinomicosis actinomicosis por vi a IV
Difteria: se elimina el estado de portador por el hi v
Mas indicado contra la gangrena gaseosa
G: infecciones causadas por l . monocytogenes.
Enfermedad por erysipelothrix rhusiopathiae
Pausturella multocida agente resirente a penicilinasa
PROFILAXIS:
Profiláctico en situaciones de riesgo de infección primaria
Antibiótico prácticamente en todas las situaciones de riesgo de infección bacteriana
Administrado a personas expuestas a S pyiogenes para prevenir la in fección en personas expuestas a quemaduras extenas y profundas, comunidades cerradas y bases militares.
Disminuye la incidencia de fiebre reumática en personas suceptibles administrada por via parenteral.
(G benzatinica, en casos de hipersensibilidad utilizar sulfisoxasol o sulfadiazina)
Profilaxis en contacto con sífilis al igual que tratamiento con control serológico hasta 4 meses después
Tratameinto profiláctico en individuos con valvulopatia congénita o adquirida al someterse a tratamiento odontológico, por posible bacteriemia transitoria, después de métodos quirúrgicos y durante el parto.
Ins. Renal
Ins. Hepatica
Fiebre
Artralgia
La penicilina G puede ocasionar hiperpotasaemia grave o incluso mortal en individuos con disfunción renal
Además la inyección de esta puede dar mareos, tinitus, cefalea, alucinación y aveces convulsiones por la liberación de concentración toxica de procaina, aracnoidisits o encefalopatía intensa y moral
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
RESISTENTES A PENICILINASA Oxaciclina, cloxaciclina y dicloxaciclina MEC. ACCION O ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Resisnetes a hidrolisis por penicilinasa de estafilococos. Son 3 penicilinas semisinteticas congéneres, S aureus (siendo la mas activa la dicloxacilina con concetraciones concetraciones de 0.05 a 0.8 ug/ml)
MICROORGANISMOS SUCEPTIBLES
Isoxazolilpenicilina Isoxazolilpenicilina inhiben el crecimiento de estafilococo productor de penicilinasa.
MICROORGANISMOS RESISTENTES
Gramnegativos
Sepas resistentes a penicilinas, cefalosporinas cefalosporinas asi como aquellas intrahospitalarias por resitencia resitencia a aminoglucosidos, aminoglucosidos, tetraciclinas, eritromicina y clindamicina por lo que en estos casos se utiliza VANCOMICINA (ej. S. epidermidis
Abs: estables en medio acido se absorben en tubo digestivo 80%
Semejanza farmacológica todas relativamente estables en medio acido y después de ingeridas absorbidas adecuadamente aunque se recomienda ingerirlas con el estomago vacio 1 hora antes o 2 despues para mayor absorción. Alcanzando concentraciones máximas en 1 hora, y se ligan a albumina plasmática en 90 a 95%
Resistentes a degradación por penicilinasa. Estas no sustituyen el tratamiento con penicilina cuando los organismos no son resistentes a ella, ni son activas contra ENTEROCOCOS y LISTERIA. Además coo son administradas por via oral no sustituyen a la via parenteral en el tratamiento de infecciones estafilocócicas estafilocócicas graves que necesitan una penicilina que no sea afectada por penicilinasa.
Excretadas rápidamente por riñones, normalmente en 6 horas se ha eliminado ya la mitad del fármaco. Además de eliminiacion por via biliar
Sus semividas son de 30 a 60 minutos.
No se modifican sus dosis en caso d e insuficiencia renal.
SU USO ESTA INDICADO EN POR CORROBORRAR O SOSPECHAR INFECCION X ESTAFILOCOCOS
Nafcilina es indicada en el tratamiento por por infección de S. aureus productora de penicilinasa. Siendo mas activa que la oxacilinia (0-06 y 2ug/ml). Además este fármaco es el mas activo que otras penicilinas resistentes a penicilinasa pero no tiene la misma potencia que penicilina G , se aplica intramuscularmente y se liga a proteínas en un 90%. Sus concentraciones máximas en bilis son superiores a las del plasma y su concentración en LCR muestra q es indicada para tratar MENINGITIS ESTAFILOCOCICA
Listeria
Meningitis estafilocócica
FARMACOCINETICA
INDICACIONES
Ins. Renal
Ins. Hepatica
)
CONTRAINDICACIONES
AMINO PENICILINAS Ampicilina, amoxicilina y sus congéneres MEC. ACCION O ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Actividad antibacteriana antibacteriana similar y de aspectro mas mas amplio gram + y -. Bactericidas. AMPICILINA ES EL PROTOTIPO DE ESTE GRUPO Meningococos L monocytogenes Neumococos con resistencia variable H. influenzae en grados variables
MICROORGANISMOS SUCEPTIBLES
Enterococos suceptibles al doble a ampicilina en comparación con Penicilina G Salmonella Shigella H influenzae, S pyogenes y s. Pneumoniae son los principales PATOGENOS DE LAS VIAS ALTAS
Algunas mirabilis y enterobacter enterobacter son resistentes
MICROORGANISMOS RESISTENTES
Resistencia por parte de varias Pseudomonas, Kleibsella, Serratia, Acinetobacter y PRoteus indol positivo.
30-50% E. coli Bacteroides fragilis
(AL UTILIZARSE CON UN INHIBIDOR DE B LACTAMASA PORDIAN AMPLIAR SU ESPECTRO DE ACTI VIDAD)
FARMACOCINETICA
TODAS SON DESTRUIDAS POR B LACTAMASA proveniente de Gram + y -
AMPICILINA: estable en medio acido, absorbida perfectamente después de ingerida, con concentraciones plasmáticas a las 2 horas, puede inyectarse intramuscularmente con concentraciones plasmáticas plasmáticas a la hora, disminuyendo en forma exponencial con una semivida de 80 min. Además se ve aumentado su grado cuando hay deficiencia renal y esta permanece en plasma, además puede extraerse en promedio 40% con hemodiálisis. Y si necesita ajuste en presencia de disfunción renal. Es transportado a la bilis por circulación enterohepatica y excretado en las heces.
Amoxicilina: esta penicilina semisintetica, suceptible a penicilinasa es estable en medio hacido y se da por via oral, es absorbida con mayor rapidez y de manera mas completa que la ampicilna en el tubo digestivo lo cual es su PRINCIPAL DIFERENCIA, su espectro antimicrobiano es igual a ampicilina aunque al parecer es menos eficaz en comparación a ampicilina contra SHIGELOSIS . sus concentraciones plasmáticas plasmáticas son 2 a 2 ½ veces mayor, y el alimento no interfere su absorción. Por lo que la incidencia de diarrea es también menor que la presentada por administración de ampicilina. Tiene efectos adversos parecidos, y al parecer su concentración en plasma es 2 veces mayor en lapso que la de ampicilina. 20% se liga a proteínas plasmáticas y gran parte de la dosis se excreta en la orina. PROBENECID retrasa su excreción.
Eficaces ambos en sinusitis, otitis y exacerbación de bronquitis causadas por cepas de influenzae, pyogenes y pneumoniae.
La amoxicilina es la + activa de TODOS Los B lactamicos contra S. pneumoniae sensible o resistente a penicilina
La administración junto con Acido clavulanico amplia el espectro contra H influenzae resitente a penicilina productor de B lactamasa y Enterobacteriaceae.
INDICACIONES
AMPICILINA
Eficaz en infección urinaria por Enterobacteriacea Enterobacteriacea y E. coli e infección de vías urinarias por
enterococo
CONTRAINDICACIONES
Eficaz en el tratameinto de MENINGITIS POR L MONOCYTOGENES y puede combinarse con Vancomicina mas una cefalosporina de 3ra. Generación
Dosis altas de ella se creen eficaces en el tratamiento de enfermedad por bacteriemia, fofo metastasico o síndrome de fiebre fiebre entérica las cuales son infecciones por Salmonella. Salmonella. Puede además utilizarse fluoroquinolona, ceftraiaxona, o trimeptoprim sulfametoxasol
Ampicilina en el tratamiento de S. penumoniae
* La FARINGITIS debe ser tratada con penicilina G o V debido a que S pyogenes constituye el agente mas frecuente.
PENICILINAS CONTRA PSEUDOMONAS CARBOXIPENICILINAS Y UREIDOPENICILINAS MEC. ACCION O ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Proteus indol positivas P aeruginosa (aunque es mayor el efecto de las ureidopenicilinas como mezlocilina, mezlocilina, y piperacilina) MICROORGANISMOS SUCEPTIBLES
Mezlocilina y Piperacilina si son útiles en el tratamiento de Klebsiella
S aureus
MICROORGANISMOS RESISTENTES
Enterococo faecalis Klebsiella (por tratamiento por carboxipenicilinas) carboxipenicilinas) L monocytogenes
B gragilis
Carbenicilia: Farmaco derivado del anillo 6 aminopenicilanico aminopenicilanico suceptible a penicilinasa. Fue el primero con actividad sobre P auroginosa y algunas cepas de Proteus resist entes a ampicilina, se dsitribuye como sal sódica y conteien 5 meq de sodio por gramo de fármaco y ello hace que se administren mas de 100 de estos en pacientes con P aeruginosa.
Carbenicilina Indanil sódica: congénere del indanilo de carbenicilina estable en medio acido y adecuada para administración oral con espectro antimicrobiano igual que carbenicilina y concentraciones no tan altas como para tratar infección por pseudomona, además es excretado rápidamente por la orina con conentraciones eficaez.
Piperacilina: amplia amplia el espectro de ampicilina en relación a P aeruginosa, enterovacteriaceace enterovacteriaceace no productora de B lactamasa, lactamasa, Bacteroides y E fecalis. Si se combina combina con inhibidores de B lactamasa lactamasa como Tazobactam amplia su espectro . alcanza concentraciones altas en bilis.
Ticarcilina: semisintetica parecida parecida a carbenicilina con acción 2 a 4 veces mayor contra P aeruginosa, inferior a piperacilina para infección por Pseudomonas.
Mezlocilina: ureidopenicilina activa contra Klebsiella mas que carbenicilina, y actividad contra Pseudomonas parecida a ticarcilina, mas activa que esta a E. faecalis.
Carbenicilina indanil sódica: UNICO EMPLEO infecciones de vías urinarias por Proteus diferentes a p. Mirabilis y P. aeruginosa.
Piperacilina: indicada en infección por gramnegativas, bacteremias, neumonías, infecciones después de quemaduras, o de vías urinarias por microrganismos resistentes a penicilina G y ampicilina como P aeuroginosa, indol positivas de proteus y Enterobacter spp. Ademas en tratameinto bacteriano grave por pseudomona en sujetos neutropenicos, con inhibidor lactamico B.
Ampicilina en el tratamiento de S. penumoniae
CONTRAINDICACIONES
* La FARINGITIS debe ser tratada con penicilina G o V debido a que S pyogenes constituye el agente mas frecuente.
EFECTOS ADVERSOS
Carbenicilina: puede dar efectos adbversos como insuficiciencia cardiaca congetsiva, hipopotasemia por excreción obligada obligada de K con gran cantidad no reabsorbible, interfiere con la
FARMACOCINETICA
INDICACIONES
función plaquetaria puesto que puede surgir hemooragia por agregación anormal de plaquetas.
PENICILINAS CONTRA PSEUDOMONAS CARBOXIPENICILINAS Y UREIDOPENICILINAS MEC. ACCION O ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Proteus indol positivas P aeruginosa (aunque es mayor el efecto de las ureidopenicilinas como mezlocilina, mezlocilina, y piperacilina) MICROORGANISMOS SUCEPTIBLES
Mezlocilina y Piperacilina si son útiles en el tratamiento de Klebsiella
S aureus Enterococo faecalis
MICROORGANISMOS RESISTENTES
Klebsiella (por tratamiento por carboxipenicilinas) carboxipenicilinas) L monocytogenes B gragilis
Carbenicilia: Farmaco derivado del anillo 6 aminopenicilanico aminopenicilanico suceptible a penicilinasa. Fue el primero con actividad sobre P auroginosa y algunas cepas de Proteus resist entes a ampicilina, se dsitribuye como sal sódica y conteien 5 meq de sodio por gramo de fármaco y ello hace que se administren mas de 100 de estos en pacientes con P aeruginosa.
Carbenicilina Indanil sódica: congénere del indanilo de carbenicilina estable en medio acido y adecuada para administración oral con espectro anti microbiano igual que carbenicilina y
FARMACOCINETICA
concentraciones no tan altas como para tratar infección por pseudomona, además es excretado rápidamente por la orina con conentraciones eficaez.
INDICACIONES
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
Piperacilina: amplia amplia el espectro de ampicilina en relación a P aeruginosa, enterovacteriaceace enterovacteriaceace no productora de B lactamasa, lactamasa, Bacteroides y E fecalis. Si se combina combina con inhibidores de B lactamasa lactamasa como Tazobactam amplia su espectro . alcanza concentraciones altas en bilis.
Ticarcilina: semisintetica parecida parecida a carbenicilina con acción 2 a 4 veces mayor contra P aeruginosa, inferior a piperacilina para infección por Pseudomonas.
Mezlocilina: ureidopenicilina activa contra Klebsiella mas que carbenicilina, y actividad contra Pseudomonas parecida a ticarcilina, mas activa que esta a E. faecalis.
Carbenicilina indanil sódica: UNICO EMPLEO infecciones de vías urinarias por Proteus diferentes a p. Mirabilis y P. aeruginosa.
Piperacilina: indicada en infección por gramnegativas, bacteremias, neumonías, infecciones después de quemaduras, o de vías urinarias por microrganismos resistentes a penicilina G y ampicilina como P aeuroginosa, indol positivas de proteus y Enterobacter spp. Ademas en tr atameinto bacteriano grave por pseudomona en sujetos neutropenicos, con inhibidor lactamico B.
Ampicilina en el tratamiento de S. penumoniae
* La FARINGITIS debe ser tratada con penicilina G o V debido a que S pyogenes constituye el agente mas frecuente.
Carbenicilina: puede dar efectos adbversos como insuficiciencia cardiaca congetsiva, hipopotasemia por excreción obligada obligada de K con gran cantidad no reabsorbible, interfiere con la función plaquetaria puesto que puede surgir hemooragia por agregación anormal de plaquetas.
AMINO PENICILINAS Ampicilina, amoxicilina y sus congéneres MEC. ACCION O ACTIVIDAD
Actividad antibacteriana antibacteriana similar y de aspectro mas mas amplio gram + y -. Bactericidas.
ANTIMICROBIANA
AMPICILINA ES EL PROTOTIPO DE ESTE GRUPO Meningococos L monocytogenes Neumococos con resistencia variable H. influenzae en grados variables
MICROORGANISMOS SUCEPTIBLES
Enterococos suceptibles al doble a ampicilina en comparación con Penicilina G Salmonella Shigella H influenzae, S pyogenes y s. Pneumoniae son los principales PATOGENOS DE LAS VIAS ALTAS
Algunas mirabilis y enterobacter enterobacter son resistentes Resistencia por parte de varias Pseudomonas, Kleibsella, Serratia, Acinetobacter y PRoteus indol positivo.
MICROORGANISMOS RESISTENTES
FARMACOCINETICA
30-50% E. coli Bacteroides fragilis (AL UTILIZARSE CON UN INHIBIDOR DE B LACTAMASA PORDIAN AMPLIAR SU ESPECTRO DE ACTI VIDAD)
TODAS SON DESTRUIDAS POR B LACTAMASA proveniente de Gram + y -
AMPICILINA: estable en medio acido, absorbida perfectamente después de ingerida, con concentraciones plasmáticas a las 2 horas, puede inyectarse intramuscularmente con concentraciones plasmáticas plasmáticas a la hora, disminuyendo en forma exponencial con una semivida de 80 min. Además se ve aumentado su grado cuando hay deficiencia renal y esta permanece en plasma, además puede extraerse en promedio 40% con hemodiálisis. Y si necesita ajuste en presencia de disfunción renal. Es transportado a la bilis por circulación enterohepatica y excretado en las heces.
INDICACIONES
CONTRAINDICACIONES
Amoxicilina: esta penicilina semisintetica, suceptible a penicilinasa es estable en medio hacido y se da por via oral, es absorbida con mayor rapidez y de manera mas completa que la ampicilna en el tubo digestivo lo cual es su PRINCIPAL DIFERENCIA, su espectro antimicrobiano es igual a ampicilina aunque al parecer es menos eficaz en comparación a ampicilina contra SHIGELOSIS . sus concentraciones plasmáticas plasmáticas son 2 a 2 ½ veces mayor, y el alimento no interfere su absorción. Por lo que la incidencia de diarrea es también menor que la presentada por administración de ampicilina. Tiene efectos adversos parecidos, y al parecer su concentración en plasma es 2 veces mayor en lapso que la de ampicilina. 20% se liga a proteínas plasmáticas y gran parte de la dosis se excreta en la orina. PROBENECID retrasa su excreción.
Eficaces ambos en sinusitis, otitis y exacerbación de bronquitis causadas por cepas de influenzae, pyogenes y pneumoniae.
La amoxicilina es la + activa de TODOS Los B lactamicos contra S. pneumoniae sensible o resistente a penicilina
La administración junto con Acido clavulanico amplia el espectro contra H influenzae resitente a penicilina productor de B lactamasa y Enterobacteriaceae.
AMPICILINA
Eficaz en infección urinaria por Enterobacteriacea Enterobacteriacea y E. coli e infección de vías urinarias por enterococo
Eficaz en el tratameinto de MENINGITIS POR L MONOCYTOGENES y puede combinarse con Vancomicina mas una cefalosporina de 3ra. Generación
Dosis altas de ella se creen eficaces en el tratamiento de enfermedad por bacteriemia, fofo metastasico o síndrome de fiebre fiebre entérica las cuales son infecciones por Salmonella. Salmonella. Puede además utilizarse fluoroquinolona, ceftraiaxona, o trimeptoprim sulfametoxasol
Ampicilina en el tratamiento de S. penumoniae
* La FARINGITIS debe ser tratada con penicilina G o V debido a que S pyogenes constituye el agente mas frecuente.
2. ANAEROBIOS Antibióticos contra Anaerobios ^ quiere decir concentración Metronidazol: tiene efectos antiparasitarios y antimicrobianos contra muy diversos parásitos protozoicos y bacterias anaerobias. Es un compuesto TTRICOMONICIDA. Se considera BACTERIOSTÁTICO, el grupo nitro es esencial para su actividad, las sustituciones en la posición 2 del anillo imidazólico refuerza su actividad antiprotozoica. Muestra actividad antibacteriana contra los cocos anaerobios y bacilos gramnegativos anaerobios, incluidad especies de bacteroides y bacilos grampositivos esporógenos anaerobios. Los bacilos grampositivos NO ESPOROGENOS son RESISTENTES, también suelen serlo las bacterias aerobias y anaerobias facultativas. Es eficaz en la ticomonosis, clamidiasis y giardiosis también especies como Bacteriodes, Clostridium, Helicobacter y Campilobacter.
Mecanismo de acción y resistencia: es un PROFARMACO que necesita de la activación reductiva del grupo nitro por parte de microorganismos susceptibles. Su toxicidad selectiva contra patógenos anaerobios y microaerófilos como los protozoos sin mitocondias T. Vaginalis, E. Histolytica, G.lamblia, se debe a su metabolismo energético que difiere del de las cél ulas aeróbias ya que tienen componentes del transporte de electrones como ferredoxinas, proteínas pequeñas con Fe-S, que tienen suficiente potencial redox negativo para donar electrones al metronidazol. Los microorganismos anaerobios o microaerófilosobtienen microaerófilosobtienen energía de la fermentación oxidativa de cetoácidos como el pirúvico. La descarbosilasa de piruvato catalizada por la oxidoreductasa de piruvato: ferredoxina, produce electrones que reducen la ferredoxina la cual dona sus electrones al metronidazol y lo activa la transferencia de un electrón forma un anión nitro reactivo que destruye los microorganismos susceptibles por mecanismos que actúan por mecanismos mediados por radicales que actúan en ADN y otras biomoléculas vitales. El metronidazol es reciclado por mecanismos mecanismos de catálisis, la pérdida del electrón del metabolito activo, regenera el compuesto compuesto original. Los niveles crecientes de oxígeno inhiben la citotoxicidad inducida por metronidazol porque el oxígeno compita con el por los electrones
que genera el metabolismo energético y por eso disminuye la activación reductiva del fármaco e intensifica el reciclado del fármaco activado.
La resistencia ha sido corroborada en ALGUNAS cepas de T. Vaginalis, GG. Lamblia y otra bacterias pero NO se ha demostrado en E. Histolytica. Existen dos posibles mecanismos, el primer tipo es por la menor capacidad de fagocitosis de radicales de oxígeno, lo cual permite que aumentes las concentraciones locales de dicho gas, disminuya la activación del metronidazol y el reciclado del fármaco quede anulado. El segundo se debe a menores niveles de la descarboxilasa de piruvato catalizada por la oxidorreductasa de piruvato, y ferredoxina.
Absorción, biotransformación y excreción: presentaciones oral, intravenosa, intravaginal y tópica. Se absorve por completo y a breve plazo alcanza concetraciones máximas casi 0.25-4h después de ingestión de 500mg alcanza 13 microgr/ml. La eliminación depende de la dosis. Semivida 8h. Su volumen de distribución se aproxima al del agua corporal total, menos del 20% del medicamento está ligado a proteínas plasmáticas, con excepción de la placenta, el metronidazol penetra perfectamente en tejido y líquidos corporales que incluyen secreciones vaginales, liq seminal, saliva y leche materna. También el LCR a lcanza ^ terapéuticas. Después de ingerir una dosis, mas del 75% del metronidazol es eliminado por la orina, en forma forma de metabolitos, solo alrededor de 10% se recupera en su forma original, el hígado es el SITIO PRINCIPAL del METABOLISMO ya que produce un 50% de eliminación sistémica del metronidazol. Se producen dos metabolitos, el primero tiene semivida mas larga q el segundo y tiene 50% 50% de actividad antitricomónica. *La orina puede tener color pardo rojizo, la cimetidina inhibe el metabolismo del medicamento en el hígado. Usos terapéuticos: **Antiprotozoico, cura infecciones de genitales por T. Vaginalis 2g en una dosis o 250mg en tres dosis siete días. **Es un amebicida, se usa para tratar todas las formas de amebosis dosis 500-700mg adultos niños 35-50 mg/kg. **Tx de Giardiosis con dosis similares para T.vaginalis infecciones por Bacteroides, Eubacterium, fusobacterium, peptococcus, peptostreptococcus y Helicobacter, algunas microaerofil as.
**Tx de infecciones x Clostriduim difficcile y enf de Crohn
Efectos tóxicos, contraindicaciones e interacciones medicamentosas: Cefalea, náuseas, xerostomía, sabor metálico, vomitos, diarrea, molestias abdominales, lengua saburral, glositis y estomatitis . Efectos neurotóxicos coma, mareos, vértigo, raramente ecefalopatía, convulsiones, incoordinación y ataxia. Se interrumpe el uso del fármaco si hay insensibilidad o parestesias de las extremidades. Urticaria, hiperemia y prurito. ***el metronidazol tiene efecto similar al disulfuram o sea vómitos, molestias abdominales, hiperemia o cefalea si ingieren bebidas alcoholicas. Puede haber neutropenia temporal, hay pruebas de teratogenicidad.
Cloranfenicol: es producido por Sterptomyces venezuelae. Es un derivado del ácido dicloroacético y contiene una fraccion nitrobencénica. Mecanismo de Acción: inhibe la síntesis proteínica en bacterias y en menor grado en células eucarióticas. Penetra fácilmente en las bacterias talvez por difusión facilitada, y actua al unirse de forma REVERSIBLE a la subunidad ribosómica 50 s en el sitio de la peptidil transferasa e inhibe la reaccion de TRANSPEPTIDACIÓN o sea no hay formación del enlace peptídico. El cloranfenicol bloquea también la síntesis proteínica de mitocondrias en células de mamíferos talvez porque los ribosomas mitocondriales son similares a los bacterianos(ambos tienen 70s). La peptidil transferasa de l os ribosomas mitocondirales PERO NO la de los citoplásmicos es sensible a la acción inhibidora del cloranfenicol y al parecer parecer son SENSIBLES la celulas ERITROPOYETICAS ERITROPOYETICAS de mamíferos.
Acciones antimicrobianas: amplio espectro. Es BACTERIOSTATICO pero puede ser bactericida en especies como H. Influenzae, N. Meningitidis y S. Pneumoniae. Se ha visto que actúa además de las anteriores en N. Gonorrhoeae, Brucella y Bordetella pertussis. Además de muchas otras bacterias ANAEROBIAS como cocos grampositivos y Clostridium, B fragilis , algunos cocos Agalactiae pero las cepas de S.aureus son menos sensibles. También Micoplasma, Chlamydia y Rickettsia. E colia, Klesiella pneumoniae. Proteus mirabilis, P. Indololpositivas, al gunas de V. Cholerae. hay varias cepas de Salmonella y Shigella.
Resistencia: se debe por una acetiltranferasa codificada por un plásmido que desactiva al fármaco,ya que los derivados acetilados del cloranfenicol no se fijan a los ribosomas ribosomas bacterianos. También es causada por permeabilidad reducida y por mutación mutación ribosómica.
Absorción distribución, biotransformación y excreción: se absorve en el aparato GI y alcanza cifras de 10-13microgramos/ml en 2-3h. El cloranfenicol sufre metabolismo hepático hasta formar un glucorónido inactivo, luego se excretan en la orina pro filtración y secreción. En los pacientes con cirrosis o alteraciones hepáticas, la eliminación metabólica del coranfenicol se red uce y hay q ajustar la dosis. Se distribuye en los liq corporales y alcanza pronto su ^ terapéutica en LCR donde es 60% la del plasma, se acumula en el enc éfalo en ocasiones, se encuentra en bilis, leche y liq. Placentario tambien en humor acuoso después de su in yección conjuntival. *Semivida es propocional a la ^ de bilirrubina. 50% se une a prot. Plasmáticas, su semivida no se modifica con Insuf. Renal
Aplicaciones Terapéuticas: **el fármaco se debe de usar SOLO SI no hay otros antimicrobianos eficaces y menos tóxicos. Solamente usar en infecciones en que sus beneficios excedan los riesgos tóxicos.
Fiebre tifoidea pero se prefiere cefalosporinas de 3era gen o quinolonas Meningitis bacteriana pero se prefieren cefalosporinas Infecciones por anaerobiaos como en los ABSESOS CEREBRALES causados por anaerobios o Bacteriodes Rickettsiosis pero se prefieren tetraciclinas Brucelosis pero no es tan eficaz como las tetraciclinas
Efectos adversos: inhibe la sínteis de proteínas de la membrana mitocondrial interna, como la osidasa de citocromo c, la reductasa de ubicuinona-citocromo c y la trifosfatasa de adenosina q transporta protones.
Hipersensibilidad, angioedema, reacciones de Jarisch-Hersheimer Toxicidad hematológica: ****EL PRINCIPAL efecto adverso del cloranfenicol, es la afección de la médula ósea. Y se puede ver anemia, leucopenia, trombocitopenia, ***anemia aplásica, anemia hipoplasica, agranulocitosis.
La supresión eritroide es directamente proporcional a la dosis y se debe a la acción inhibidora del cloranfenicol en la síntesis mitocondrial, que perjudica la incorporación del hierro en el grupo hemo. Aparece cuando la ^ plasmática es de 25 microgram/ml
nausea, vómito, sabor desagradable, infrecuentemente parestesias encefalopatía, miocardiopatía etc.
***Sx del NIÑO GRIS, q se caracteriza por vómito, rechazo a la succión, respiración irregular y rápida dist ensión abdominal, cianosis y evacuaciones semilíquidas y de color verde, 24 h después se ponen flácidos y de color GRIS ceniciento con hipotermia.
Se cree q se puede deber a q los neonatos tienen deficiencia de glucoroniltransferasa y excreción renal deficiente.
Interacciones medicamentosas: inhibe enzimas del citocromo P450 y prolonga la semivida de warfarina, dicumarol, fenilhidantoína, clropropanmida, inhibidores de la proteasa antirretrovíricas, rifambutina y tolbutamida. La administración de fenobarbital o rifampicina que inducen a CYP acorta la semivida del antibiótico y puede originar una ^ subterapéutica.
Clindamicina: derivado del ácido t rans-L-4-N-Propiónico, q es un aminoácido unido a un deri vado de una octosa que contiene azufre. Mecanismo de Acción: se liga exclusivamente a 50 s y suprime la síntesis de proteína bacteriana. La resistencia a macrólidos debida a metilación ribosómica puede producir resistencia a la clindamicina. Solo hay resistencia cruzada si l a enzima se produce de manera constitutiva. La clindamicina no es un sustrato para bombas de flujo de salida de macrólidos. Actividad antimicrobiana: similar a la de eritromicina en su actividad contra cepas de neumococos, S.pyogenes, y estreptococos viridans, casi 90% de estreptococos aún son son sensibles, pero S.aureus resistente a meticilina y los estafilococos coagulasa negativos negativos suelen mostrar resistencia. Es activa contra B. Fragilis. Casi todos los bacilos aerobios grammnegativos son RESISTENTES. M.pneumoniae es resistente y Chlamydia tienen sensibilidad, se usa también como medicamento de segunda línea en un esquema para Tx. De Pneumocystis jiroveci.
Absorción, distribución y excreción: se absorbe casi por completo PERO NO en el SNC. En 1 h se alcanzan cifras máximas 2-3 microgramos/ml. La presencia de alimento en el estómago no disminuye la absorción. Semivida 2.9h. Palmitato de clindamicina es un preparada oral para niños, es un profármaco. Estér de fosfato es el preparado para utilizar vía parenteral, también es profármaco.
Distribución: se distribuye en muchos líquidos y tejidos corporales incluido huesos PERO NO SE ALCANZAN CONCENTRACIONES NOTABLES EN LCR, incluso si las meninges están inflamadas. Fármaco cruza la barrera placentaria, 90% se une a proteínas. Se acumula en PMN y macrófagos.
Excreción: solo 10% de la clindamicina administrada se detecta en orina, en las heces se detectan cantidades pequeñas, pero su actividad persiste en los excrementos durante 5 días o más días, la proliferación de microorganismos sensibles a clindamicina en el colon puede continuar suprimida incluso durante dos semanas. Aplicaciones terapéuticas: se utiliza para infecciones por cocos grampositivos, aerobios y anaerobios. Como las de B. Fragilis, Peptococcus, y Clostridum. En combinación con primetamina para la encefalit is por T.gondii, en combinación con primaquina en neumonía por Pneumocistis jiroveci. Es excelente para el Tx de infecciones intestinales. Clindamicina se encuentra en forma de solución, fel o loción tópica, crema vaginal, contra acné vulgar y vaginosis bacteriana. No activo contra gramm – 150-300mg c/6 h en infecciones graves el doble de dosis. Niños 8-12 mg/kg/día o en infecciones graves 13-25mg/kg/día.
Efectos Adversos: diarrea con fiebre, moco y sangre por C. Difficile. Los medicamentos que inhiben el peristaltismo como los opiodes pueden prolongar y empeorar este cuadro. Erupciones cutáneas, eritema multiforme exudativo o Sx. Stevens Johnson, incremento de la aminotransferasa de aspart ato y la aminotrasferasa de alanina, granulocitopenia, trombocitopenia y reacciones anafilácticas. Después de la administración local puede haber tromboflebitis. Puede haber inhibición de la función neuromuscular. Carbapenémicos: son lactámicos beta que contienen un anillo lactámico beta fusionado y un sistema de anillos de cinco miembros que difiere de las penicilinas en que contiene un átomo de carbono en lugar del de Azufre. Poseen un espectro de actividad más amplio que casi todos los otros lactámicos beta, se usan principalmente para el Tx. De infecciones nosocomiales.
Imipenem: se distribuye en combinación con cilastatina que inhibe la degradación del im ipenem por una dipeptidasa en los túbulos renales. Se obtuvo de Streptomyces cattleya.
Actividad antimicrobiana: se una a proteínas fijadoras de penicilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de los microorganismos sensibles(BACTERICIDA) Se usa para Estreptococos incluso S. Pneumoniae, enterococos excepto E. Faecium, est afilococos incluso algunas que tienen pen icilinasa, Listeria, Enterobacteriecae, Pseudomonas y Acinetobacter. X. maltophilia. Es muy sensible B. Fragilis.
Farmacocinética y reacciones adversas: no se absorbe por vía oral. Es hidrolizado pronto por una dipeptidasa en el borde de cepill o, concentraciones en orina son pequeñas. Imipenem y cilastatina tienen semivida de 1h. convulsiones. Las personas alérgicas a otros lactámicos beta pueden pueden ser alérgicas al imipenem. Reacciones adversas: náusea y vómito, convulsiones.
Uso terapéutico: infecciones de las vías urinarias, porción inferior de las vías respi ratorias, intraabdominales y del aparato reproductor de la mujer, inf. en piel, huesos y articulaciones. En combinación medicamentosa se usa par Tx. De infecciones intrahospitalarias. No debe usarse como monoterapia para inf. Por P. Aeruginosa por riesgo de aparición de resistencia. Meropenem: no es degradado por la dipeptidasa del borde de cepillo de los túbulos renales, casi no produce crisis convulsivas, espectro similar al imipenenm pero menos actividad contra cocos grampositivos. Ertapenem: semivida mas larga que los anteriores, se da 1 vez al día. Espectro comprende enterobacteriaceae, y anaerobios. Se usa para infecciones intraabdominales y pélvicas. Aztreonam: resistente a muchas de las lactamasas beta, espectro muy similar a un aminoglucósido o sea contra gramm – carece carece de actividad contra gramm + y anaerobios. Excelente contra enterobacteriaceae y P. Aeruginosa, activo contra H. Influenzae y gonococo gonococoss Semivida 1.7 h, bien tolerado, los alérgicos apenicilina casi no lo son a aztreonam. Dosis 2g c/ 6-8h Se usa para el Tx. De infecciones por grammnegativos que que se someterían a un lactámico beta si no hubiera reacción alérgica.
3. antivirales TERAPÍA ANTIVIRAL- NO RETROVIRAL
¿Qué es un Virus? Los virus son microrganismos intracelulares obligados que dependen del aparato biosintetico del hospedador para su reproducción; consisten en ADN o ARN de una o dos cadenas dentro de una cubierta proteínica o capside aunque algunos también tienen una cubierta de lípidos que proviene de la celula infectada del hospedador, la cual al igual que la capside puede contener glucoproteinas antigénicas. Estos parasitos intraceulares, en su mayor parte contienen o modifican enzimas que son esenciales para su multiplacion, apropiándose de la maquinaria metabolica del huésped para ello. ¿Cómo se replican? Para su replicación deben penetrar la celula y adherirse, posteriormente perder su cubierta y liberar su genoma. genoma. Cuando este es liberado comienza la transcripción de genoma vírico por medio de ARNm y su replicación es posterior. La traducción de proteínas víricas, modificaciones postraduccion, ensablando del virion y liberación por eclosion y lisis celular constituyen las ultimas fases de replicación viral.
¿ADN O ARN virus? Los ADN virus comprenden los poxivirus poxivirus (virus de la viruela), herpes virus (varicela y herpez zoster), Adenovirus (virus de la conjuntivitis y faringitis), Hepadnavirus (Hepatitis B) y papilomavirus (papiloma o verrugas) estos llegan al nucleo de la celula del hospedador, sitio en el cual el ADN es transcrito por la ARNm polimerasa de la celula hospedadora, por proteínas especificas del virus, necesitando el citoplasma hospedador para su replicación. Aunque algunos virus como el poxivirus transportan su promia ARNm polimerasa. Los ARN virus comprenden el virus de la rubeola, rabdovirus, picornavirus (polio, meningitis), arenavirus, flavivirus, ortomixovirus (influenza), paramixovirus (sarampión, parotiditis) y coronavirus. La replicación de todos ellos depende de que las enzimas del virion sinteticen o no ARNm, o posean ARN viral que sirva como su propio ARNm, el cual será traducido y trasladado a varias proteínas del virus incluida la ARNm polimerasa para dirigir su síntesis y el ARN genómico. Para ello estos concluyen su replicación dentro del citoplasma, aunque se ha observado que el virus de la influenza lo realiza dentro del nucleo de la celula hospedadora.
FARMACOS CONTRA HERPESVIRUS El grupo de los herpesvirus esta constituido por el HSV 1 o Virus del herpes si mple, HSV 2 o virus del herpes genital, VZV o Virus de la Varicela Zoster, Citomegalovirus CMV y Virus de Epst ein Barr.
Dentro de los agentes para el tratamiento de los virus del herpes y Varicela zoster se conocen 3 agentes orales aprobados: Aciclovir, Valaciclovir y Famciclovir.
1. Aciclovir y Valaciclovir: Aciclovir es un análogo nucleosidico de guanina aciclico al que falta un 3 hidroxilo en la cadena lateral, y valaciclovir es su profarmaco ester l valilico. Su mecanismo de acción realiza un bloqueo en la síntesis del ADN vírico, para lo cual requiere 3 pasos de fosforilacion (la conversión en monofosfato por la Cinasa Timidina, Difosfato y trifosfaro por enzimas celulares del huésped), el compuesto trifosfato desoxiguanosina, inhibe de forma competitiva la polimerasa del ADN vírico, y se incorpora en el ADN viral donde actua como terminador de la cadena debido a la ausencia de su grupo 3’ hidroxilo, mecanismo al que se le conoce como “INACTIVACION SUICIDA”, SUICIDA”, por el cual la plan tilla de ADN combinada con el Aciclovir se une a la ADN polimerasa viral y la inactiva irreversiblemente. El Aciclovir presenta una biodisponibilidad oral de 10-30% no afectada por alimentos, eliminación renal pri oritariamente por secreción tubular, y una vida media de 2.5(libro)-3 horas que puede extenderse hasta 20 horas por anuria. Otra característica del fármaco es su gran capacidad de difundir en tejidos y fluidos puesto que puede alcanzar concentraciones entre el 50 y 100% en suerto y 50% en LCR, además de concentrarse en leche materna, placenta, liquido amniótico, muy poco en saliva y de ser de poca absorción percutánea. El valaciclovir es convertido rápidamente luego de su administración oral, por medio de hidrolisis enzimática después del metabolismo de primer paso en intestino e hígado, aumentando la biodisponibilidad oral del Aciclovir hasta un 70%. Sus concentraciones máximas solo son un 4% correspondiente al Aciclovir. Ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de Virus del Herpes genital puesto que acrta la duración hasta 5 dias y resuelve las lesiones, como tratamiento prolongado de recurrencia de HVG, para disminuir el dolor del herpes bucal, y disminución de las lesiones y duración de la varicela y zozter cutáneo. Por via intravensoa esta indicado su uso en encefalitis, Virus del Herpes simple, virus del herpes neonatal, infección grave por herpes simple y varicela. Ademas de ser utilizado para virus del herpes simple por via tópica, aunque sea menos efectivo que su administración oral. oral. Ademas es aplicado en el tratamiento de mononucleosis mononucleosis infecciosa, leucoplaquiva vellosa, y ha sido administrado con la posibilidad de disminuir la dispersión del virus y frecuencia de cesarea en mujeres con herpes genital primario o recurrente. Oralmente es bien tolerado pero se han encontrado efectos adversos, como nausea, diarrea, erupciones, cefalea, insuficiencia renal, neurotoxicosis, neutropenia en neonatos, flebitis y diaforesis, aunque por via intravenosa se ha observado daño neurológico e insuficiencia renal por nefropatía por cristales. Y el valaciclovir ha demostrado, también efectos gastrointestinales, pt trombotica, ef ectos en el sistema hemolítico, urémico confusiones y alucinaciones.
Algunos virus demuestran resistencia por el Aciclovir mediante la producción de menos timidina cinasa, alteración de la especificidad del sustrato de la timidina cinasa o alteración de la ADN polimerasa del virus. Aunque el mas resistente en virus del herpes simple es la ausencia o deficienica de la actividad de la timidina cinasa del virus y son raros los mutantes de ADN polimerasa.
CIFODOVIR Es un análogo nucleótido de la citidina, el cual tiene acción inhibidora contra los virus del herpes humano, papiloma, polioma, pox y adenovirus. Disponible por via oral, tópica e intravenosa. Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis del ADN viral al retardar el alargamiento de la cadena y su terminación, puesto que se metaboliza a difosfato activo por enzimas celulares y actua como inhibidor compeptitivo de trifosfato de dexocitidina por el cual se vuelve sustrato alternativo de ADN polimerasa, a la cual inhibe. Su biodisponibilidad oral es muy baja, y su semivida de 2.6 horas en promedio, es eliminado por via renal y se recupera en un 90% sin cambios en la orina. Dentro del organismo su distribución es mas que todo en suero, y se encuentran muy bajos niveles en LCR. Es útil en el tratamiento de retinitis por CMV por via intravenosa en pacientes con VIH, infección mucocutanea resistente a Aciclovir, adenovirus en personas receptoras de t ransplantes, leucoencefalopatia multifocal progresiva, por via tó pica para molusco contagioso extenso en personas con VIh, verrugas anogenitales e intralesioanal para papilomatosis respiratoria. Sus efectos adversos son proteinuria, neutropenia, uveítis anterior, ciclopejia, hipotonía ocular, reacciones de hipersensibilidad, molestias gastrointestinales y es clasficiado en categoría C/FDA para el embarazo. La resistencia de algunas bacterias para este fármaco se deben a mutaciones en la ADN polimerasa del virus.
FANCICLOVIR & PENCICLOVIR El fanciclovir es un ster diacetil del 6 desoxipenciclovir sin actividad antiviral intrínseca, análogo nucleosidico de guanina. El penciclovir es un fármaco con espectro de actividad y potencia similar al Aciclovir, con concentraciones inhibidoras generalmente mayores para HSV VZV e HBV.
Su mecanismo de acción similar al del Aciclovir, puesto que inhibe la síntesis de ADN, pero su semivida le permite aparecer e n concentraciones mayores y por periodos mas prolongandos en las célula s infectadas (7- 20hrs). Este fármaco no posee el 3’ hid roxilo del Aciclovir, por lo que no es un terminador catenario pero si inhibe la elongación del ADN. Es ampliamente utilizado en los tratamientos de Herpes genital en primerios y lesiones recurrentes, y en virus de la varicela zoster. El penciclovir esta disponible en via topia e int ravenosa, y el famciclovir en via oral, teniendo este ultimo la misma eficacia que el Aciclovir para el herpes genital durante su primer episodio, además de acortar el tiempo de cicatrización y un dia de síntomas en promedio. Ha sido asociado a disminución de los niveles de ADN del HBV y transaminasas en sujetos con hepatitis crónica por HBV, pero es menos eficaz que la laviduvina. Dentro de los efectos adversos de esta pareja se encuentra cefalea, diarrea y nausea, urticaria, exantema, alucinaciones o estados de confusión sobre todo en ancianos; y el penciclovir ha demostrado en experimentos ser mutageno, al igual que el famciclovir demostró disminuir la espermatogénesis y fecundidad en animales. En humanos no se ha identificado la interaccion medicamentosa de importancia clínica, o su inocuidad en el embarazo.
FOMIVIRSEN Fue el primer fármaco que bloquea la traducción del material genético aprobado por la FDA, es complementario de la sencuencia del ARN mensajero en la transcripción temprana del CMV e inhibe su replicación. Inclusive tiene acción sobrequellas cepas resistentes a ganciclovir, fosfcarnet y cifodovir. Se administra pro inyección intravitrea en el tratamiento de la retinitis por CMV, y se elimina por metabolismo de exonucleasas. Entre sus efectos secundarios se encuentran iritis, cataratas, aumento de tensión ocular, y pede agraver el riesgo de reacción inflamatoria si se utiliza con cifodovir. FOSCARNET Este fármaco análogo pirofosfato inhibe los virus herpeticos y VIH, con acción sinérgica junto a ganciclovir contra CMV. Su mecanismo de acción es el inhibir la síntesis del acido nucleico en el virus al interactuar con la ADN polimerasa o transcriptasa inversa, de VIH, no se ve afectado por el metabolismo intracelular, y bloquea de manera reversible el sitio de unión con pirofosfato de polimerasa viral en una forma no compettitiva e inhibe la separación del pirofosfato de los trifosfatos de desoxinucleotido. Por lo que a este fármaco le son resistentes aquellos virus con mutaciones puntuales en la ADN polimerasa viral. Su disponibilidad es baja por via oral y se excreta en mas del 80% por la orina sin cambios, su semivida varia entre 4 a 8 horas bimodal y 3-4 dias terminal. Una parte de este 10-20% es secuestrado en hueso lo que contribuye a su liberación gradual.
Dentro de sus usos terapéuticos destacan el tratamiento de retitinits por CMV, en resistentes a ganciclovir, HSV y VZV resistentes a Aciclovir. Prolonga la supervivencia en pacientes con VIH y retinitis por CMV. Ademas su combinación con ganciclovir actua sinérgicamente y es tuil en quienes reciben órganos solidos de transplante.
GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR El ganciclovir es un Análogo nucleosidico guaninico aciclico semejante al Aciclovir, con un grupo hidroximetilo adicional, y su pr ofarmaco es el valganciclovir el cual es un ester l valilico. El ganciclovir muestra acción inhibidora contra los virus herpeticos y especialmente contra CMV. Su mecanismo de acción es el inhibir la síntesis de ADN del virus, ya que en el interior de la celula es monofosforilado monofosforilado por la timidina cinasa viral durante la infección por HSV y por la fosfotransferasa viral cuando la infección es por CMV, posteriormente se convierte a trifosfato de ganciclovir, e inhibe competitivamente la incorporación del trifosfato de desoxiguanina en el ADN inhibiendo preferentemente al ADN polimerasa viral y no hospedadora, por lo que se incorpora en el ADN y cesa la elongación de la cadena. Sus concentraciones son 10 veces mayores que el Aciclovir y disminuyen lentamente, pero su biodisponibilidad oral es entre el 6 y 9% aunque por medio del valganciclovir esta aumenta hasta un 61%, manteniendo semividas incrementadas hasta un 25% por el consumo de alimentos, ya que se ha visto que las dosis altas de vanciclovir vanciclovir en etapas posprandiales son similares a la administración intravenosa del ganciclovir. Su semivida es entre 2 y 4 horas, en individuos con función renal normal, y mas del 90% del fármaco eliminado no sufre cambios. Pero aumenta linealmente su semivida en quienes disminuyen sus niveles de depuración de creatinina como en la insuficiencia renal grave. Dentro de sus aplicaciones se ha demostrado su eficacia en el tratamient o y supresión de retinitis por CMV, en personas con mala respuesta inmunitaria, profilaxis contra CMV en pacientes con transplantes, Queratitis por HSV en ojos y Hepatitis B crónica. Ademas de que el ganciclovir mejoro los resultados en cuanto audición en neonatos con infección congénita si ntomática por CMV que afectaban el SNC. Sus efectos adversos sin embargo agrupan: mielosupresion como principal riesgo lo que limita su dosis, neutropenia entre un 15-40% y trombocitopenia en un 20%, Ademas entre un 5 y 15% de pacientes aparecen efectos secundarios en SNC, desde cefaleas hasta cambios conductuales, covulsiones y coma y cerca de un 33% de pacientes interrumpen el tratamiento intravenoso por los efectos toxicos en medula osea o SNC. El valganciclovir oral ha demostrado cefaleas y t rastornos gastrointestinales. Y otros efectos demostrados incluyen flebitis, hiperazoemia, nausea, eosinofilia e inclusive teratogenicidad, embriotoxicidad, toxicidad reproductiva irreversible y mielotoxicidad, por lo que es un medicamento clasificado C para el embarazo. DOCOSANOL
Alcohol saturado de cadena larga de administración toica para el herpes bucolabial recurrente, que inhibe la replicación in vitro de los virus con cubierta lipídica en concentraciones milimolares, sin inactivar de forma directa al virus si no por la fusión entre membranas celular y cubierta viral que impide la penetración del virus a la celula. Reduciendo el tiempo de curación en un dia promedio y bien t olerado, siempre y cuando el tratamiento no inicie en la fase de papula o ulteriores. IDOXURIDINA Análogo timidinico yodado que inhibe la replicación in vitro de algunos virus de ADN que incluyen virus herpeticos y los poxi virus, sin selectividad, por medio de la inhibición de la sínt esis de ADN viral por tri fosfato, haicendolo mas vulnerable a rupturas y originando transcripción defieciente. Útil en el tratamiento de herpes labi al, genital y zoster, en episodios iniciales. Con pocos efectos adversos como dolor, prurito, inflamación, edema, o reacciones alér gicas.
TRIFLURIDINA Nucleosido piridiminico fluorado con actividad inhibitoria in vitro contra los tipos 1 y 2 de herpes virus, cmv, variolovacuna y adenovirus en menor magnitud. Inhibe la replicación de herpesvirus y de ADN celular en concentraciones relat ivamente bajas. Y su monofosfato inhibe de modo irreversible la timidilato sintasa y es competitivo por la incorporación de trifosfato de timidina en el ADN viral, por lo que se incorpora a este. Es utilizado para tratar la queratoconjuntivitis primaria, queratitis epitelial recurrente y mas activa en infecciones oculares.
FARMACOS ANTIINFLUENZA La amantidina o clrohidrato de 1 amantidina y su derivado alfa metilando rimantidina son aminas con configuración triciclica pecular, ambas inhiben la multiplicación del virus de la i nfluenza A pero la rimantidina al parecer es de cuatro a 10 veces mas activa que la amantidina, y podrían inhibir otros virus pero las concentraciones necesarias pueden ser citotoxicas. La rimantidina i nvie a tripanosoma brucei patógeno de la enfermedad del sueño africana. Sin embargo ninguno de estos fármacos inhiben a las enzimas del virus de hepatitis C ni la traducción mediada en el sitio de penetración en ribosomas internos, pero bloquean la actividad de conductos de oines de la proteína p7 del virus. Sus mecanismos de acción son 2, el inhibir la fase inicial de la replicación del virus, (perdida de cubierta) y en algunas cepas tambien actúan en la fase tardia del ensamblado viral probablemente mediada por alteraciones en el procesamiento de la hemaglutinina. Su sitio primario de acción es la proteína M2 del virus de la i nfluenza A, proteína integral de membanra que actua como conducto ionico, lo que inhibe la disociación del complejo ribonucleoproteina mediado por acido, en los comienzos de la replicación y potencian los cambios de conformación inducidos por ph acidos en la hemaglutinina, durante su transporte intracelular mas adelante en la replicación.
Su absorción es buena oralmente, y en jóvenes se logran buenas concentraciones plasmáticas, pero en ancianos es necesario reducir la dosis al 50% para lograr los niveles plasmáticos equivalentes. Ambos fármacos muestran buena distribución y se observa que la amantadina en secreciones nasales y saliva presenta concentraciones similares al suero, además es secretada en la leche materna y las concentraciones de rimantidina son casi 50% 50% mayores que las plasmáticas en el moco nasal. La Amantadina se excreta sin metabolizarse en gran parte y por la orian, por filtración y secreción con una semivida de 12 a 18 horas que depende totalmente de la función renal, por lo que se duplica en ancianos y podría ser mayor en personas con insuficiencia renal. La rimantidina, es metabolizada por hidroxilacion, conjugación, y glucoronidacion glucoronidacion antes de ser excretada y luego de 24 a 36 horas de semivida se excreta entre un 60 y 90% de sus metabolitos, sin modificaciones por cambio en la depuración de creatinina. Ambos fármacos son útiles en el tratamiento de la influenza tipo A, profilaxis postexposicion a la misma, solas o en combinación con interferón para tratamiento de hepatitis C crónica y mal de parkison. Son útiles las amantadinas, contra la influenza a h1n1 en adultos y niños si se ini cia el tratamiento puesto que reduce los sí ntomas y la duración de dispersión del virus, fiebre, y otras molestias, recortando 1 dia de la duración de la enfermedad. En la influenza tipo A acorta la duración de fiebre y molestias hasta 2 dias, acelera la recuperación funcional y acorta la duración de dispersión del virus. En niños la rimantidinase asocia a enfermedad menos int ensa, menos títulos virales pero lapso de propagación del virus mas prolongado. Algunas cepas muestran resistencia a los fármacos debido a mutacion en la secuencia de ARN que codifica el dominio transmembrana de la proteína M2 y su forma típica; alrededor del mundo la infleunza H3N2 muestra resistencia a ambos fármacos. Algunos de sus efectos adversos incluyen molestias gastrointestinales, nerviosismo, obnulacion e insomnio además de anorexia, nauseas y exacerbación de los cuadros psiquiátricos y convulsimos. A ello se le suma que la amantadina es teratogena en aninmales y jun to con la rimantidina han sido clasificadas C para el embarazo. Su administración junto a antihistaminicios, psicotrópicos , o anticolinérgicos aumentan sus efectos adversos neurotóxicos sobre todo en ancianos.
OSETALMIVIR Este fármaco es un análogo transicicional del acido sialico y es un potente inhibidor selectivo de las neuraminidasa del virus de la influenza A y B; el fosfato de osetalmivir es un profarmaco profarmaco esteretilico que no tiene actividad antiviral. Y el carboxilato de osetalmivir muestra un espectro y potencia similar al zanamivir, además de ser capas de inhibir los virus de influenza A resistente a amantadina, ri mantadina y algunas a zanamivir. La neuraminidasa de la influenza separa los residuos termianels de acido sialico y destruye los receptores reconocidos por la hemaglutinina viral que aparece en la superficie celular en los viri ones hijos y secreciones respiratorias. Lo cual es sencial para liberar al virus de la celula
infectada, pero la interaccion del osetalmivir hace que se produzca un cambio conformacional dentro del sitio activo de la nauraminidasa y por lo tanto la inhiben , origininadno agregación viral a la superficie celular y menor propagación del virus en las vías respiratorias. Algunas de las cepas han obtenido resistencia al osetalmivir por mutaciones de las neuraminidasas en posiciones N2, N1 274. Su absorción oral es rápida por las esterasas en el tubo digestivo y la transofrmacion de carboxilato activo en el higrado, con una biodisponibilidad por parte de este ultimo del 80% y del fosfato de 3-5%. Logrando semividas plasmáticas de 2.5 a 5 horas, y un volumen de distribución similiar al agua extrecaelular. El fosfato de osetalmviri tiene una semivida de 1 a 3 horas y su carboxilato de 6 a 10, el profarmaco y el metabolito son eliminados casi sin cambios, cambios, y el probenecid duplica el tiempo de semivida del carboxilato. Sus efectos secundarios son nauseas, vomito e irritación local, efectos gastrointestinales leves, y geneleramente se reducen a pesar de continuar la administración. Al parecer el fármaco no disminuye la fecundidad o presenta efectos teratógenos, pero sigue calsificandose como categoría C en el embarazo. Sus usos terapéuticos abaracn las infecciones por el virus de la influenza A y b puesto que acrota l a enfermedad y acelera la recuperacon disminuyendo entre 40 y 50% las complicaciones que culminan en el uso de antibióticos.
ZANAMIVIR Este es un análogo del acido sialico que inhibe en forma mas potente y efectiva las neuraminidasas, por lo que inhibe la replicación de los virus de la influeza inclusive aquellas cepas resistentes a amantadina, rimantadina y otras variantes resistentes a osetalmivir. Los fármacos que presentan resistencia a este depende de la mutacion de hemaglutinina y neuraminidasa, mostrando resistencia cruzada. La biodisponibilidad del fármaco es pequeña 5%, y su forma comercial es en polvo seco dentro de lactosa portadora para inhalación por la boca, lo que deposita un 15% en vías respiratorias inferiores y un 80% en bucofaringe, aunque globalmente la disponibilidad des del 4 a 17%. Su semivida es de 2.5 a 5 horas por inhalación y 1.7 por IV, eliminándose 90% del fármaco en la orina sin modificación. Algunos efectos adversos incluyen sibilancias, broncoespasmo, deterioro agudo de la función pulmonar, y no se han detect ado interacciones farmacológicas de importancia clínica, ni signos de mutagenos teratógenos u oncogenos.
Su uso es eficaz en el tratamiento y profilaxis de influenza A y B , en etapas febriles puesto que acorta el tiempo de resoluc ión y en adultos disminuye el riesgo de complicaciones. Además protege contra el cuadro de influenza extrahospitalaria, e i ntrahogareña.
FARMACOS CONTRA LOS VIRUS DE HEPATITIS La hepatitis C es una infección vira crónica que conlleva a morbilidad y mortalidad considerable, puesto que oriniga daño hepatocelular progresivo, con fibrosis y al final cirrosis, siendo un grave riesgo de carcinoma hepatocelular. El virus es muy profilico y produce millones de partículas nuevas en días, pero el virus de ARN no int regra en el ADN cromosómico ni por si mismo define su latencia, por lo tanto en t eoría la infección es curable. Su tratamiento habital es la combinación de peginterferon peginterferon alfa y ribavirina con lo que se obtiene obtiene un alto índice de cura, y la introducción de medicamentos orales selectivos inhibidores de proteasa de HCV y polimerasa permiten albergar esper anzas.
INTERFERONES Los interferones son citosinas potentes con actividades antivirias, inmunomoduladoras y antiproliferativas. Sintetizadas por células que reaccionan a facotres inductores, se clasifican en 3 clases: alfa beta y gamma, los primeros 2 presentan acción antivírica. Casi todas las células los producen en reacción a infección viral y otros estimulos que incluyen el ARN bicaternario e interleucinas o factor de necrosis tumoral, mientras que la producción del gamma se ve involucrada con los linfocitos t, células cit oliticas que reaccionan, a estimulos antigénicos, mitogenicos y citocinicos específicos. A y b muestran acción antivírica y antiproliferativa, estimulando la actividad citotoxica de linfocitos, naturales y de macrófagos, además de aumentar los antígenos de histocompatibilidad clase 1 y marcadores de superficie. El mecanismo de acción de los interferones consiste en unirse a los receptores y activar la t ransducción de señales jak stat y originar la translocación nuclear del complejo proteínico celular Los interferones es unirse a los receptores activan la vía de transducción de señales JACK-STAT y originan la translocación nuclear, lo que conduce a síntesis proteica que contribuye a la resisntecia viral mediada en fases de penetración del virus:
IFN induce a una Fosfodiesterasa que segmenta una porción del ARN de transferencia e impide la prolongación del péptido
Los interferones No se absorben por vía oral, sin embargo su biodisponibilidad es de mas del 80% p or via intramuscular y subcutánea, con una concentración máxima de 4 a 8 horas y semivida de eliminación de 3 a 8 hrs. Y son metabolizados en riñon e hígado.
Algunos de sus efectos adversos contituyen el síndrome de tipo gripal, mielosupresion, neurotoxicosis, tiroiditis, hipotensión, taquicardia, alopecia, proteinuria, hiperazoemia, nefritis intersticial, hepatotoxicosis, etc. inmunomoduladora, antiproliferativa.se une a receptores de la membrana celular e inicia inducciòn Interferon Alfa: proteìna endògena inmunomoduladora, enzimàtica, supresiòn de proliferaciòn celular, inhibe replicaciòn. Usos: hepatitis B y C.VM: 2-5hrs. Efectos adversos: IRS sx, trombocitopenia, granulocitopenia, granulocitopenia, alteraciòn pruebas hepàticas, naùsea, fatiga, cefalea, artralgias, rash, alopecia, anorexia, hipotensiòn y edema. Contraindicado: psicosis, depresiòn severa, neutropenia, trombocitopenia, disfunciòn cardìaca y hepatica, embarazo(aborto).
RIBAVIRINA Es un análogo de guanosina fosforilado intracelular por las enzimas, que inhibe la ARN polimersa y el trifosfato , lo que inhibe replicación de ADN y ARN de virus. Su biodisponibilidad es del 64% y disminuye con antiácidos, y su eliminación es renal. Sus Efectos adversos incluyen anemia hemolìtica, rash, fatiga, depresiòn, tos, infomnio, naùsea, prurito,irritabilidad. Y sus USOS Hepatitis C, influenza A y B, parainfluenza, Sincitial respiratorio, paramixovirus, HIV 1. ADEFOVIR Es un profármaco, nucleótido de fosfonato acíclico. Su aplicación en clínica se limita a infecciones por HBV Actúa como inhibidor competitivo de las polimerasas y transcriptasas de ADN viral e Interrumpe la síntesis de la cadena de ADN vírico Su Biodisponibilidad oral es del 12% y su Profármaco dipivoxilo aumenta aumenta biodisponibilidad a 30-60%, su Fijación a proteínas es menor menor al 5% y su Excreción renal tras una Semivida 5-7.5 Hrs Sus efectos adversos son: Nefrotóxicos, Cefalea, Diarrea y molestias GI, Astenia y En combinación con los análogos de los n ucleósidos u otros antivirales aumenta el riesgo de acidosis láctica y esteat osis además de ser clasificado en Categoría C en el embarazo Sus usos son la terapia para Hepatitis B crónica, VIH y hepatitis B resistente a lamivudina. ENTECAVIR Análogo nucleosidico de guanosina con actividad selectiva contra la polimersa de HBV, que necesita de fosforilacion intracelular para actuar puesto que compite con el trifosfato de desoxiguanosina endógena e inhibe las tres actividades de la polimerasa de HBV o transcriptasa inversa: preparación de bases, transcripocion imbersa de ARN pregenomico y síntesis de acadena positiva de ADN HBV.
El entecavir se distribuye de manera extensa en tejidos y se une en un 13% a proteínas séricas, pero es eliminado sin cambios por los riñones, depuración que no depende de la dosis, pero que debe de ser modificada en el caso de depuración menor de creati nina de 50ml/min. Es utilizado en el tratamiento de infreccion crónica por HBV en adultos con replicación viral activa y manifestaciones del incremento persisnte de las aminotransferasas séricas o de enfermedad histológicamente activa. Sus efectos adversos incluyen la exacerbación aguda y grave de la hepatitis, y resistencia a los inhibidores de transcriptasa inversa, acidosis láctica, hepatomegalia grave con esteatosis, cefalea, fatiga, mareos y nausea. LAMIVUDINA Este análogo nucleosidico que inhibe la transcriptasa inversa de VIH y la ADN polimerasa de HBV, inhibe la replicación de este ultimo en un 50% con escasa citototxicidad celular, su trifosfato inhibe potentemente la polimerasa transcriptasa inversa de ADN de HBV con una semivida de 17 a 19 hrs en las células infectadas por HBV por lo que se administra 1 vez dal dia. CLEVUDINA Análogo nucleosidico con potente actividad contra HBV. IMIQUINOD nuevo inmunomodulador eficaz para el tratamiento tópico de condilomas acuminados, molusco contagioso y otros cuadros detrmatologicos por ADN virus, sin efectos antivirales o antriproliferativos directos si no por inducción de citosinas y quim osinas con efectos antivirales e inmunomoduladores.
4. ANTIRRETROVIRALES ANTIRRETROVIRALES (fármacos para el Tx del SIDA): El signo característico de la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agotamiento del número de linfocitos CD4, con locuaz surge inmunodeficiencia de tipo celular. La mayor parte de los casos a escala mundial ha sido causada por el VIH-1. Los viriones maduros contienen dos moléculas de RNA de cordón único rodeadas por una nucleocápside y una cubierta externa de lípidos. Los fármacos de la clase inhibidores de la inversotranscriptasa no nucleósidos no muestran actividad contra el VIH-2. Patogénia de la infección por NIH: La aparición del SIDA se caracteriza por sensibilidad a infecciones y cánceres de diversos tipos. Estudios han demostrado que la concentración de RNA del VIH-1 en plasma, es el factor que permite conocer de manera anticipada l a evolución hasta llegar al SIDA y muerte. La infección por VIH es muy dinámica, con una producción diaria calculada de 10 9 viriones. En promedio, 99% de los virus en el plasma proviene de linfocitos CD4+ infectados recientemente, cuya vida promedio es de 2.2días. La segunda f uente de los virus, quizá los macrófagos, tiene unas dos semanas de vida en promedio.
El VIH es un retrovirus RNA que infecta linfocitos CD4+, macrófagos y células dendríticas. La fase inicial de la i nfección entraña la fijación de la partícula y la fusión con la membrana. El virus penetra en las célu las por interacciones entre las glucoproteínas de la cubierta de VIH (gp41 y gp120) y los receptores celulares (CD4, CCR5 y CXCR4). CXCR4). La unión de gp120 a CD4 y los receptores de quimocina acercan extraordinariamente al virus a la célula. Antes de que gp120 se ligue al receptor (estado previo a la fusión), una región de la molécula gp41, la región N36, tiene una configuración helicoidal alga. Después de la unión con receptores, se “empaca” otra región en gp41 (c34) dentro de un surco hidrófobo en la cara externa de N36 y así se forma un haz extendido con seis hélices (el estado de fusión). La unión de este péptido de fusión a la membrana celular hace que se adhiera y penetre el centro viral al interior del citoplasma. Después de penetrar el RNA viral en el citoplasma y perder su cubierta, actúa como una plantilla con la cual se transcriben filamentos o cordones de DNA complementario. Esta inversotranscripción es el signo definitorio de los retrovirus y se cataliza por la polimerasa de DNA dependiente de RNA, del VIH ( inversotranscriptasa). Después de la inversotranscripción, el DNA de doble hebra asume forma circular y penetra al núcleo. La integración de ese DNA proviral en el cromosoma del huésped es mediado por una segunda enzima viral esencial, la integrasa. El DNA proviral, después de ser incorporado en el cromosoma del huésped, puede ser transcrito en el RNA del VIH por la maquinaria de transcripción celular. Los viriones pasan por un proceso de maduración y gemación desde la membrana celular. Para la maduración se necesita que la poliproteína gag-pol sea desdoblada por una proteasa, que es la tercera enzima esencial del VIH. Después de todo este lapso los viriones maduros pueden infectar las células sensibles. La exposición de células infectadas a inhibidores de la proteasa de VIH origina viriones inmaduros que no poseen la nucleocápside característica y que no son infectantes.
Fármacos utilizados para tratamiento de la infección por VIH. Inhibidores nucleósidos de la inversotranscriptasa: actúan desde la fase inicial y temprana de la réplica de VIH, razón por la cual evitan la infección aguda de células sensibles, pero tienen escaso efecto después que el VIH infectó las células. Para ser activados, estos fármacos primero deben ser fosforilados por enzimas que están en el citoplasma de la célula huésped. Los fármacos de esta categoría no poseen el grupo 3’-hidroxilo, razón por la cual su incorporación en el DNA detiene el crecimiento de la cadena. FAMILIA
FARMACO
MECANISMO DE ACCIÓN
ABSORCION / APLICACIÓN TERAPEUTICA
REACCIONES ADVERSAS
Zidovudina
Penetra en células del huésped, es fosforilada por la cinasa de timidita, la timidilato cinasa y por la difosfatocinasa hasta su forma activa de 5-trifosfato de Zidovudina, producto que detiene el crecimiento de la cadena del DNA viral al competir con el trifosfato de timidita, para su incorporación con el DNA.
Buena absorción GI. La etapa cineticolimitante de su activación es la conversión en monofosfato. Atraviesa barrera hematoencefálica, presente en semen, leche materna y tejido fetal. Se metaboliza en hígado y se excreta en orina. Útil contra VIH-1 y 2, para adultos, niños, mujeres embarazadas y personal de salud. Como único fármaco o combinado (mejor)
Frecuentes están anorexia, fatiga, cefalea, nausea e insomnio. También anemia, macrocitosis eritrocítica, neutropenia y luego de largo periodo de uso, hiperpigmentación de uñas, miopatía y hepatotoxicidad.
El metabolito intracelular activo,
Se degrada con el pH ácido estomacal, por lo que se administra con buffer. Se excreta en orina, está presente en LCR, placenta y feto. Útil contra VIH1y2, para adultos y niños en combinación con otros antirretrovirales.
Neuropatía periférica dependiente de dosis y pancreatitis. También diarrea y acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis.
Buena disponibilidad luego de absorción PO. Encontrada en placenta. Útil para tratar personas infectadas en combinación con
El principal es neuropatía periférica dosis dependiente. También acidosis
Didanosina
el 5’-trifosfato de 2’,3’-
didesoxiadenosina (ddATP), compite con dATP celular, para su incorporación al DNA viral.
Estavudina
Intracelularmente es fosforilada hasta su forma activa de trifosfato de Estavudina, el cual inhibe la inversotranscriptasa al
competir con 2’-desoxitimidina5’-trifosfato celular y ocasionar
Inhibidores nucleósidos de la inversotranscriptasa
LA MISMA
otros fármacos.
láctica, cefalea, náusea y exantema.
la terminación de DNA catenario. Zalcitabina
Es fosforilada intracelularmente y se obtiene su metabolito acti vo, el 5’-trifosfato de didesoxicitidina, el cual concluye el crecimiento del DNA viral.
Buena disponibilidad PO. Excreción renal. Útil contra VIH 1y2 en combinación con otros antirretrovirales para tratar infecciones en adultos.
Neuropatía periférica dosis dependiente, estomatitis, exantemas y pancreatitis.
Lamivudina
Fosforilada hasta trifosfato de Lamivudina, el cual compite con el trifosfato de desoxicitidina para unirse con la inversotransciptasa y su incorporación al DNA termina la cadena. Alta afinidad por la forma gamma de la polimerasa de DNA.
Buena disponibilidad PO. Excreción renal. Útil contra VIH 1y2 en combinación con otros antirretrovirales para tratar infección en adultos y niños.
Raros. Cefaleas y náusea, en niños aparece pancreatitis.
Abacavir
Es fosforilado hasta trifosfato de carbovir, el cual es un potente inhibidor de la inversotranscriptasa de VIH 1.
Buena disponibilidad PO. Excreción hepática. Útil contra VIH 1 para tratar la infección en adulto y niños en combinación con otros antirretrovirales.
Irritación GI. Manifestaciones del sistema nervioso e hipersensibilidad.
PARAMETRO
ZIDOVUDINA
LAMIVUDINA
ESTAVUDINA
DIDANOSINA
ABACAVIR
ZALCITABINA
Disponibilidad pos ingesta.
60%
80%
80-90%
40%
>70%
90%
Inhibidores no nucleósidos de la inversotranscriptasa: Estos medicamentos bloquean la actividad de la inversotranscriptasa al unirse a su sitio de actividad e inducir así cambios constitutivos en él. A diferencia de los análogos nucleósidos, los inhibidores no nucleósidos de inversotranscriptasa no son fosforilados. Además, muestran actividad únicamente contra VIH-1 y NO contra VIH-2. Todos los compuestos de esta clase son metabolizados por el sistema CYP450. FAMILIA
FARMACO
MECANISMO DE ACCIÓN
ABSORCION / APLICACIÓN TERAPEUTICA
REACCIONES ADVERSAS
Nevirapina.
Intracelularmente, se liga a zonas de la inversotranscriptasa junto a su sitio de catálisis, lo cual induce cambios de configuración que inactivan la enzima. Una sola mutación en los codones 103 o 181 disminuye más de 100 veces la acción del medicamento.
Buena absorción PO. Cruza fácilmente placenta y se ha detectad en leche materna y LCR. Metabolismo hepático y excreción en la orina. Útil para el tratamiento de la infección por VIH-1en adultos y niños, en combinación con otros antirretrovirales.
Exantema macular o popular leve que abarca tronco, cara y extremidades, fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia, aumento de enzimas hepáticas.
Delavirdina
Intracelularmente se liga a un extremo hidrófobo en la subunidad p66 de la inversotranscriptasa, con lo cual aparecen cambios constitutivos hasta llegar a una forma estable e inactiva de la enzima.
Buena absorción PO. Sobre todo en pH ácido (<2), alteración con alimentos. Absorción disminuye con antiácidos. Útil para el Tx de VIH-1 en adultos, en combinación con otros antirretrovirales. Met. Hepátic.
Lo más frecuente es exantema. Rara vez aparece dermatitis intensa y Sx de Steven Jhonson.
Penetra la célula por difusión. Se liga en un punto junto al sitio activo de la inversotranscriptasa con lo que origina un cambio constitutivo en la enzima que inhibe su función.
Buena absorción PO. Mejora con los alimentos grasos. Metabolismo hepático. Útil para Tx de VIH-1 en combinación con otros antirretrovirales en adultos y niños. El primero en se aprobado para administrarse 1
Cefalea, mareo, pesadillas, disminución de la concentración psíquica y exantema.
Inhibidores no nucleósidos de la inversotranscriptasa Efavirenz
vez al día.
PARAMETRO
NEVIRAPINA
DELAVIDRDINA
EFAVIRENZ
Biodisponibilidad Biodisponibilidad post ingestión
90%
85%
50%
Inhibidores de la proteasa: Estos medicamentos actúan sobre la proteasa de VIH-1, la cual es esencial para la infectividad el virus y desdobla la poliproteína viral (gag-pol) en enzimas virales activas. El sit io preferido de separación es el lado de la terminación amino (N) de los residuos prolínicos, en particular entre la fenilalanina y l a prolina. Los seis inhibidores de proteasa disponibles (saqu inavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y lopinavir), actúan al unirse de forma reversible al sitio activo de la proteasa mencionada; esto impide que ella se separe del polipéptido precursor viral y bloquea la maduración ulterior de la partícula viral. Las células incubadas en presencia de inhibidores de proteasa de VIH producen partículas inmaduras y no infectantes. La administración de cada fármaco solo, disminuye las concentraciones plasmáticas de RNA de VIH-1 100 a 1000 veces en términos de cuatro a 12 semanas.
Absorción, distribución: Poseen muy poca Biodisponibilidad sistémica. Todos est os medicamentos son sustratos de glucoproteína P, lo q ue limita la penetración celular y el aporte a los tejidos. La glucoproteína P en las células del endotelio capilar de la barrera hematoencefálica puede limitar la penetración del medicamento en el encéfalo. Efectos adversos: Incluyen náusea, vómito, diarrea y parestesias. Los agentes en cuestión también pueden originar intolerancia a la glucosa, diabetes, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. La administración duradera de l os inhibidores en cuestión se ha acompañado de redistribución de la grasa, en particular acumulación de tejido adiposo en el abdomen (central), en algunos pacientes.
FAMILIA
FARMACO
MECANISMO DE ACCIÓN
ABSORCION / APLICACIÓN TERAPEUTICA
REACCIONES ADVERSAS
Saquinavir.
Se liga de modo reversible al sitio activo de la proteasa viral y evita el procesamiento del polipéptido y la maduración viral ulterior. Las partículas virales producidas en presencia del fármaco son inmaduras y no infectantes.
Poca absorción PO. Puede mejorar con ingesta de comida grasa. Metabolismo hepático y excreción en heces. Útil para Tx en sujetos sensibles en VIH-1y2. Suele ser recetado en combinación con ritonavir por su interacción provechosa.
Indinavir.
Se liga de manera reversible al sitio activo de la proteasa de VIH y evita así el procesamiento del polipéptido viral y la maduración del virus.
Rápida absorción PO. Disminuye Cristaluria, con alimentos grasos. nefrolitiasis, alopecia, Metabolismo hepático y xerostosis y uñas excreción en heces. encarnadas. Administrado con ritonavir supera dicho efecto. Útil para Tx de VIH-1 más que VIH-2 en niños y adultos.
Ritonavir.
Se liga de modo reversible al sitio activo de la proteasa y evita el procesamiento polipeptídico y maduración.
Buena PO, no modificada por alimentos. Útil para Tx de niños y adultos, mas activo contra VIH-1 que 2, se usa como intensificador farmacocinética para incrementar las concentraciones plasmáticas de otros inhibidores.
Son dosis dependientes, e incluyen molestias GI. Y parestesias periféricas y peribucales.
Nelfinavir.
El mismo.
Absorción lenta PO. Sufre metabolismo hepático y excreción por las heces. Útil para Tx en niños y adultos con VIH-1y2.
Diarrea o heces laxas, otros son diabetes e intolerancia a glucosa.
Amprenavir.
El mismo.
Rápida absorción PO, metabolismo hepático y excreción por heces. Útil para Tx
Náusea, vómito, diarrea, hiperglucemia,
Inhibidores de proteasa
LA MISMA
Síntomas GI. Náusea, vómito, diarrea y molestias del abdomen. Por lo general son leves.
LA MISMA
Lopinavir.
El mismo.
de niños y adultos en combinación con otros medicamentos.
fatiga, parestesias y cefalea.
Escasa disponibilidad, para superar esto se administra junto con ritonavir (lopinavir R ) en proporción 4:1. Metabolismo hepático y excreción en heces. Útil para Tx de niños y adultos (lopinavir R ).
Suele tolerarse bien, síntomas GI. Como heces anormales, diarrea y náusea.
PARAMETRO
AMPRENAVIR
INDINAVIR
NELFINAVIR
RITONAVIR
SAQUINAVIR
LOPINAVIRR
Biodisponibilidad post ingestión.
35-90%
60-65%
20-80%
65-75%
12%
¿? Sepa putas!
5TO BLOQUE
1. ANTIPALUDICOS TX DEL PALUDISMO (cap. 39)
Los fármacos se clasifican con base en la etapa del parásito que afectan y por su planeado, sea para profilaxia o para tratamiento.
Dado que ninguno de los fármacos destruye a los esporozoítos, no es posible en verdad evitar la infección, y solamente se podrá evitar la aparición de paludismo sintomático causado por las formar eritrocíticas asexuales.
Ninguno de los antipalúdicos es eficaz contra las etapas del ciclo vital en hígado y en eritrocitos, que pueden coexistir en el mismo paciente, por esto se necesita mas de un medicamento.
3 clases: o
CLASE I: no son seguros seguros contra las formas eritrocíticas sexuales. Se usan para evitar sintomatología.
o
CLASE II: Actúan no solo contra las formas eritrocíticas asexuales, sino tb contra etapas hepática primaria.
o
Primaquina: eficacia fiable contra etapas primaria y latente del hígado y tb contra gametocitos.
CLASE I: Cloroquina, Mefloquina, Quinina, Primetamina, Sulfadoxina, Tetraciclinas.
CLASE II: Atovacuona, Proguanililo, Primaquina.
-CLOROQUINAEFECTOS FARMACOLÓGICOS
Eficaz contra las formas eritrocíticas de P. vivax, P. malarie y las cepas P. falciparum.
Producto profiláctico y terapéutico más idóneo cuando parti cipan los microorganismos mencionados.
Contra gametocitos de las primeras tres especies pero no contra P. falciparum.
MECANISMO DE ACCIÓN
Se comportan como bases débiles donde aumentan pH, inhiben actividad de peroxidasa del hem, el fracaso para activar el hem mata a los parásitos por medio de daño oxidativo de membranas.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECION
Buena absorción oral y gastrointestinal, y rápida intramuscular y subcutánea.
Secuestro extenso del fármaco en t ejido: hígado, bazo, riñones, pulmones, tejidos que contengan melanina, SNC.
60% unidas a proteínas plasmáticas.
Biotransformación hepática por medio de la CYP.
Excreción renal, acidifica la orina.
SEMIVIDA TERMINAL: 30-60 días
EFECTOS ADVERSOS
A dosis adecuadas es un fármaco innocuo.
Toxicidad con dosis altas o por infusión IV rápida.
Una dosis de 30mg/kg de peso (PO) o exceder 5 g (parenteral) puede puede ser fatal
Cardio: hipotensión, vasodilatación, depresión miocárdica, anomalías del EKG, paro cardíaco.
Alteraciones gastrointestinales, cefalea, alteraciones visuales, urticaria.
Uso crónico: Diplopía, disminución del color del cabello, ensanchamiento de QRS, hemolisis.
Dosis diarias mayores de 250mg: ototoxicidad y retinopatía irreversible.
-PROGUANILILO-
Actúa contra las fases hepáticas primarias y las eritrocíticas asexuales.
Controla el ataque agudo y erradica la infección.
No destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos enquistados.
MECANISMO DE ACCIÓN
El metabolito triazínico activo de proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidialto bifuncional de plasmodios sensibles y con ello la síntesis de ADN y agota el nivel de cofactores folato.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Se absorbe en vías gastrointestinales de forma lenta pero adecuada.
Concentraciones Máximas en plasma a las 5 hrs.
SM: 12-20 hrs o más.
No se acumula en cantidades apreciables en tejidos excepto en eritrocitos donde su concentración es 3 veces mayor que en el plasma.
Excreción Urinaria
EFECTOS ADVERSOS
A dosis profilácticas de 200-300mg/dia: náuseas y diarrea esporádica.
Dosis grandes de 1g o más al día: vómitos, dolor abdominal, diarrea, hematuria y el desprendimiento transitorio y aparición de cels epiteliales y cilindros en orina.
Inocuo en embarazadas.
-MEFLOQUINA
Producto innocuo y altamente eficaz contra P. falciparum multirresistentes.
Muy eficaz como esquizonticida eritrocítico.
No tiene actividad contra gametocitos maduros de P. falciparum, ni contra las formas tisulares latentes de P. Vivax.
MECANISMO DE ACCION
Se desconoce el mecanismo de acción, pero puede ser similar al de la cloroquina.
Puede actuar al formar complejos tóxicos con hem libre que dañe las membranas.
ABSORCIÓN, BIODISTRIBUCION Y EXCRECION
Buena absorción oral.
Los alimentos estimulan la absorción.
Concentraciones plasmáticas se incrementan de forma bifásica hasta su punto máximo en 17 hrs.
Se une a proteínas plasmáticas en 98%
SM: 20 días.
Excreción biliar, fecal.
EFECTOS ADVERSOS: nauseas, vómito tardío, dolor abdominal, diarrea. Disforia y mareos. Reacciones neuropsiquiátricas. -PRIMAQUINA
Destruye P. vivax y P. ovale en sus fases hepáticas primaria y latente.
De gran utilidad para evitar las recidivas del paludismos por los dos plasmodios.
Moderada actividad contra las fases eritrocíticas.
MECANISMO DE ACCION
Puede ser transformada en el ectrófilos que actúan como mediadores de oxidorreducción.
Esto puede contribuir a los efectos antipalúdicos al generar especies de oxígeno reactivo al interferir en el transporte electrónico en el interior del parásito.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Solo por vía oral, su absorción casi completa.
Concentraciones máximas después de 3 hrs.
SM: 6 hrs.
Se metaboliza rápidamente.
EFECTOS ADVERSOS
Molestias epigátricas leves
Menos comunes, anemia, leucopenia, metahemoglobinemia.
Hipertensión arterial, arritmias cardiacas, y síntomas en SNC
ANEMIA HEMILÍTICA a dosis altas.
-QUININA Y QUINIDINA-
Principal alcaloide de la corteza del árbol sudamericano de la cinchona.
Actúa contra las formas eritrocíticas asexuales.
Mata los gametos de P. vivax y P. malarie pero no de los P. falciparum.
Como fármaco supresor es más toxico y menos efi caz que la cloroquina.
Especialmente útil en el tx de la enfermedad grave causada por p. falciparum multirresistente.
MECANISMO DE ACCION
Inhibe la hem polimerasa y permite la acumulación del sustrato citotóxico del hem.
ABSORCION, BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION
Se absorbe fácilmente PO, en duodeno y yeyuno casi en 80%.
Concentración Plasmática Máxima en 3-8 hrs.
SM: 11 hrs.
Metabolismo hepático por medio de la CYP3A4
Excreción por orina y se duplica si la orina es ácida.
EFECTOS ADVERSOS
Ciconismo (tinnitus, cefalea, nauseas, perturbaciones visuales), hipoglucemia e hipotensión.
Alteración del VII par. Sintomas gastrointestinales.
Visión: borrosa, fotofobia, diplopía, escotomas, midriasis, ceguera, constricción espástica de vasos retinianos, retina isquémica, discos pálidos, atrofia del nervio óptico.
-PIRIMETAMINA
Diaminoprimimidina.
Esquizonticida sanguíneo de acción lenta con propiedades antipalúdicas similares a las del proguanililo.
Generalmente se utiliza junto son las sulfonamidas.
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la reductasa de dihidrofolato de los plasmodios.
Inhibe la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato.
Inhibe la división nuclear en el momento de la formación de esquizontes en eritrocitos e hígado.
ABSORCION, BIOTRANSFORMACION Y DISTRIBUCION
Absorción PO, lenta pero completa.
Concentración Plasmática Máxima después de 2-6 hrs.
Se liga a proteínas plasmáticas y se acumula en riñones, pulmones, hígado y bazo.
SM: 80-95 hrs.
Excreción por orina y por leche materna.
EFECTOS ADVERSOS
Erupciones cutáneas y depresión de la hematopoyesis.
Anemia megaloblástica.
Junto con sulfonamidas, síndrome de Steven-Johnson, eritema multiforme y necrólisis epidérmica tóxica.
-ATOVACUONA
Análogo fuerte de la ubiquinona.
Potente actividad contra las fases hemáticas de los plasmodios, los taquizoítos y quistes.
Contra etapas hepáticas de P. falciparum.
MECANISMO DE ACCIÓN
Actúa selectivamente en el complejo bc1 citocrómico de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte electrónico, y colapsa el potencial de membrana mitocondrial.
ABSORCIÓN, BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION
Después de ingestión PO, la absorción es lenta, irregular y variable.
Aumenta con alimentos grasos
99% unido a proteínas plasmáticas.
Concentraciones Plasmáticas variables, primer pico a las 1-8 hrs y el segundo a 1-4 dias.
SM: 1.5-3 días
Excreción por bilis, heces.
EFECTOS ADVERSOS
Dolor abdominal, nauseas, vómitos, vómitos, diarrea, cefalea y erupción. Niveles anormales en transaminasas y amilasa sérica.
SE UTILIZAN FARMACOS ANTIBACTERIANOS: SULFONAMIDAS, SULFONAS Y TETRACICLINAS
2. ANTIFIMICOS (TUBERCULOSIS) ANTIBIOTICOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS (cap. 47)
Las micobacterias poseen diversas características que confieren cronicidad a esta enfermedad, por lo que requieren de un Tx prolongado.
Son ágiles para desarrollar resistencia contra un solo fármaco por lo que se administra un Tx de esq uema prolongado de varios medicamentos.
Estos medicamentos se dividen en 2 grandes categorías: -
De primera Elección: Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Estreptomicina y Pir azinamida.
-
De Segunda Elección: Moxifloxacina o gatifloxacina, etionamida, ácido aminosalicíli co, cicloserina, amikacina, kanamicina, capreomicina y linezolid.
-ISONIAZIDA
El fármaco primario en al quimioterapia antifímica y todos los enfermos con el cuadro por M. tuberculosis deben recibirla si la toleran.
Actividad Antibacteriana:
-
Es bacterioestática de los bacilos en “estado de reposo”
-
Es bactericida si están en fase de “división rápida”
-
Concentración tuberculoestática mínima es de 0.025 a 0.05 microgramos/ml.
-
Entre las micobacterias no tuberculosas solo la M. Kansasii es sensible a isoniazida.
Resistencia Bacteriana: -
Fácilmente surgen mutantes resistentes.
-
No hay informes de resistencia cruzada entre la isoniazida y otros medicamentos antifímicos.
-
Principal mecanismo es la mutación de la catalasa-peroxidasa que disminuye su actividad, lo que impide l a conversión de la isoniazida en su metabolito activo.
-
Otros mecanismos: Mutación en sentido erróneo dentro de los genes inhA y KasA micobacteriano comprendido en la biosíntesis de ácido micólico. Y también mutaciones de la deshidrogenasa del dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido.
MECANISMO DE ACCION
Isoniazida es un profármaco.
La catalasa micobacteriana peroxidasa convierte a la isoniazida en su metabolito activo.
INHIBE la biosíntesis de ácidos micólicos, que son son lípidos largos y ramificados unidos al arabinogalactano, para para formar parte de la pared celular micobacteriana.
El mecanismo de acción es complejo y la resistencia se ha ubicado en 5 genes: KatG(codifica catalasa-peroxidasa), inhA, ahpC, KasA y ndh.
inhA constituye el principal objetivo farmacológico. Este gen converte a los ácidos grasos insaturados en saturados en la vía biosintética del ácido micólico. El metabilito activo de isoniazida se une a este gen inhibiendo la conversión de acidos grasos.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Buena absorción parenteral y oral.
1 a 2 hrs después de ingerir la dosis se alcanza concentraciones concentraciones plasmáticas máximas de 3-5microgramos/ml.
Se difunde fácilmente en todos los líquidos y células corporales. En LCR las cifras son semejantes a las del plasma.
Penetra adecuadamente en el material caseoso.
Mayor concentración en plasma y músculo que en el lugar infectado, pero este último lo retiene por más tiempo en cantidades mayores que las necesarias para su acción bacteriostática.
75-95% se excreta por la orina en 24 hrs en forma de metabolitos.
Metabolismo hepático donde sufre acetilación.
Velocidad de Acetilación modifica las concentraciones y su semivida.
SEMIVIDA: acetiladores rápidos 70 minutos. Y acetiladores lentos de 2-5 horas.
EFECTOS ADVERSOS
Neuritis Periférica y Hepatotoxicidad las más importantes. importantes.
Fiebre
Ictericia
Erupciones
Hipersensibilidad: erupciones cutáneas, hepatitis y erupciones morbiliformes, maculopapular, purpúrica y urticaria.
Hematológicas: agrunolocitosis, eosinofilia, trombocitopenia y anemia.
Vasculitis por anticuerpos
Dorsalgia, Artralgia (síndrome de hombro-mano)
-RIFAMPICINA
Antibiótico macrocíclico complejo. Derivado de la rifamicina B
Actividad Antibacteriana: -
Bloquea la proliferación de casi todas las Gram + y algunas Gram –
-
E. Coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella.
-
Muy activo contra S. Aureus, y estafilococos coagulasa negativos, Neisseria meningitidis y H. Influenzae.
-
Concentraciones inhibitorios mínimas entre 0.1-0.8 microgramos/ml.
-
0.005-0.2 microgramos/ml bloquea M. tuberculosis.
-
M. Fortuitum es altamente resistente a rifampicina.
Resistencia Bacteriana
Alteración en el objetivo del medicamento, la polimerasa ARN dependiente de ADN por mutaciones en los codones 507 y 533 del gen rpoB de la polimerasa.
MECANISMO DE ACCION
INHIBE la polimerasa de ARN dependiente de ADN. Para formar un complejo enzima-fármaco estable que suprime el comienzo de la formación de la cadena, (pero no su enlongación) en la síntesis de ARN.
Sitio de acción es la subunidad Beta del complejo enzimático.
ARN polimerasa nuclear de eucariotas NO se liga a rifampicina.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCION Y EXCRESION
Buena absorción oral, con cifras máximas en plasma entre 2 y 4 horas después de la ingestión.
Después de administrar 600 mg la concentración plasmática se acerca a los 7 microgramos.
Ácido aminosalicílico retrasa la absorción.
Metabolismo hepático.
Se elimina por bilis y comienza circulación enterohepática, durante este procedimiento sufre desacetilación progresiva.
SEMIVIDA: 1.5-5 hrs.
Se distribuye por todo el organismo y aparece en cifras eficaces en muchos órganos y líquidos corporales, incluyendo LCR.
COLORACIÓN ROJA O NARANJA de todas las secreciones: orina, heces, saliva, esputo, lágrimas y sudor.
Rifampicina e Isoniazida son los dos medicamentos antífimicos más eficaces con que se cuenta el día de hoy.
EFECTOS ADVERSOS
Más importante, Hepatotoxicidad.
Erupciones, Fiebre, Náusea y Vómitos.
Síndrome de tipo Gripal en Tx intermitente, por esto no se da este tipo de Tx.
Es inductor potente de la P450 1A2, 2C9, 2C19, Y 3A4. Reduce la SM de inhibidores de transcriptasa inversa no nucléosido y de proteasa de VIH.
-ETAMBUTOLActividad Antibacteriana
Contra todas las cepas de M. Tuberculosis y M. Kansasii y otras de complejo M. Avium.
MECANISMO DE ACCION
Se cree que BLOQUEA transferasas de arabinosil comprendidas en la biosíntesis de la pared celular, bloqueando la incorporación del ácido micólico a la pared de la micobacteria.
Resistencia: Cambios de aminoácido único en el gen embA cuando se administra el etambutol.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECION
75 a 80% de una dosis oral se absorbe en el tubo digestivo.
Concentración plasmática máxima: máxima: de 2 a 4 horas.
SEMIVIDA: 3-4 horas.
75% se excreta sin modificaciones por la orina, es excreción tubular además de filtración glomerular, en 24hrs.
Aplicaciones: En diversas formas de tuberculosis.
EFECTOS ADVERSOS
Más importante es NEURITIS OPTICA (disminuye agudeza visual y capacidad para diferenciar verde y rojo) Este efecto es proporcional a la dosis.
Disminuye excreción renal de ácido úrico, lo que aumenta su concentración en sangre.
Otros: prurito, artralgia, gastrointestinales, dolor abdominal, desorientación y alucinaciones.
-ESTREPTOMICINADescrito en cap 45 aminoglucosidos.
Uso disminuido debido a que hay mejores medicamentos con menor toxicidad.
Se usa en formas graves de tuberculosis como la miliar o meníngea.
En adultos no sobrepasar 1 g al día y en niños 2g al dia.
Efectos Adversos: Ototoxicidad, afectando funciones auditivas y vestibulares del VIII par.
-PIRAZINAMIDA
Análogo sintético piazínico de la nicotinamida.
Actividad Antibacteriana: -
Bactericida in vitro en medio levemente ácido. Destruye micobacterias tuberculosas dentro de los monocitos a una concentración de 12.5 microgramos/ml.
MECANISMO DE ACCION
Su blanco es, al parecer, el gen que codifica la sintasa de ácidos grasos I micobacteriana comprendido en la síntesis del ácido micólico.
ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION
Buena absorción gastrointestinal y se distribuye por todo el cuerpo.
Administración oral de 500mg produce concentraciones plasmáticas de 9-12microgramos en 2 horas y de 7 microgramos a las 8 hrs.
SEMIVIDA: 9-10 hrs. En pacientes con función renal normal.
Excreción por filtrado glomerular y sufre hidroxilación a nivel hepático. 5-hidroxipirazinoico, principal producto de excreción.
EFECTOS ADVERSOS
El más importante y grave Hepatotoxicidad.
Inhibe la excreción de ácido úrico.
Artralgias, anorexia, náuseas y vómitos, disuria, malestar general y fiebre.
ESQUEMA DE TX 6 MESES 3 DROGAS: ISONIAZIDA-RIFAMPICINA Y PIRAZINAMIDA POR 2 MESES LUEGO ISONIAZIDA Y RIFAMPICINA POR 4 MESES (además piridoxina de 15 – 50 50 mg al día) Algunos pacientes deben iniciar con 4 drogas y la 4ta droga puede ser: ETAMBUTOL O ESTREPTOMICINA, para: Pacientes expuestos a microorganismos resistentes Pacientes con TB miliar u otra extrapulmonar. Pacientes con Tx antituberculoso sin terminar. Pacientes con Meningitis Tuberculosa Pacientes con SIDA y Tuberculosis
3. ANTIMICOTICOS
Antimicóticos Capítulo 48 Los antimicóticos se describen dentro de 2 categorías principales:
sistémicos
tópicos
(Ver cuadro 48-1 y figura 48-1 antes de empezar a leer!!)
Antimicóticos de acción sistémica
Anfotericina B 7 dobles ligaduras conjugadas;un éster cíclico interno, poca Propiedades químicas: Comparten la característica de poseer 4 – 7 hidrosolubilidad, toxicidad notable con administración parenteral. La anfotericina B es un macrólido heptaénico. Su comportamiento anfotérico depende de la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y otro amino primario en el de micosamina; uno y otro grupo confieren hidrosolubilidad ene xtremos de pH.
Presentaciones y fórmulas de fármacos: La Anfotericina B es insoluble en agua, pero se le ha preparado para venoclisis al unirla a complejos de desoxicolato, una sal biliar. El complejo de anfotericina B-desoxicolato (C-AMB) forma un coloide en agua. La naturaleza de la anfotericina B ha permitido crear preparados oleosos para adminitración IV. La dispersión coloial de Anfotericina B (ABCD) contiene una cantidad equimolar de anfotericina B y sulfato de colesterilo, fo rma una solución coloidal. La hipoxia fue un dato recurrente de las reacciones febriles i ntensas. También existe una presentación de Anfotericina B consistente consistente en una vesícula pequeña unilaminar. Contiene fosfatidilcolina, colesterol y diaterolfosfatidilglicerol en una proporción equimolar 10:5:4. Se c omercializa como polvo ionizado que se reconstituye con agua est éril y se
inyecta. Las RA comprenden: nefrotoxicosis, hipopotasemia, hipopotasemia, y reacciones a la solución como como fiebre, escalofríos, hipotensión e hipertensión. Está indicado para tx de fiebre en el hopedador neutropénico que no responde al tx antibacteriano adecuadamente, así como aspergilosis, criptococosis, candidiosis, leishmaniosis visceral. La tercera presentación lipídica es el compejo lipídico de anfotericina B (ABCL) (ABCL) con dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidililglicerol en una mezcla 7:3. Se utiliza en micosis profundas.
Actividad antimicótica: Contra Candida, Crystococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenskii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, especies Aspergills, Penicillini um marneffei y agentes de mucormicosis. Poca actividad contra los protozoarios: Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. Carece de actividad antibacteriana. Mecanismo de acción: Se fija al fragmento esterol, principalmente ergosterol presente en la membrana de los hongos sensibles. Gracias a la interacción con estos esteroles, los poliénicos forman poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana permitiendo la salida de una gran variedad de moléculas pequeñas. Resistencia micótica: Candida lusitaniae , Aspergillus terreus en la q ue el factor que más determina el resultado de la aspergil osis es la respuesta inmunitaria del hospedador. Absorción, distribución y eliminación: Insignificante absorción el GI. El fármaco es separado de su complejo con el desoxicolato en la corriente sanguñinea y la anfotericina B que persiste en el plasma está ligada en más de 90% a las proteínas, en particular, lipoproteína β. 2 – 5% 5% de las dosis aparecen en la orina. 33% se recupera sin modificaciones mediante extracción metabólica metabólica de los tejidos. Penetra el LCR, humor vítreo y líquido amniótico normal. Su semivida aproximada es de 15 días. Aplicaciones terapéuticas: Esofagitis por Candida en adultos, mucormicosis de evolución rápida o aspergilosis invasoras. Meningitis por Coccidioides siendo la fiebre y cefalalgia reacciones comunes. Las inyecciones también pueden causar irritación y dolor. También se ha usado para endoftalmitis micótica después de vitrectomía de pars plana. La administración IV es la preferente para mucormicosis y tx inicial de meningitis criptococócica, histoplamosis grave, blastomicocis, coccidioidomicosis, y peniciliosis marneffei así como como en pacientes que no responden responden al tx por azoles en caso de aspergilosis invasora. , esporotricosis extracutánea, fusariosis, alternariosis y tricosporonosis. También se administra a pacientes con neutropenia profunda que no responden a antibióticos de amplio espectro. En la cisitis por Cándida también resulta eficaz un lavado con anfotericina anfotericina B. Localmente sólo es eficaz en la candidosis cutánea.
Efectos adversos: La principal reacción es: FIEBRE Y ESCALOFRÍOS. También se observa taquipnea y estri dor respiratorio, o hipotensión leve y rara vez broncoespoasmo o anafilaxia. Los individuos con neuropatías o cardiopatías persistentes pueden presentar hipotensión o hipoxia. Lactantes, niños, y pacientes que reciben dosis terapéuticas de corticosteroides, muestran menor propensión a sufrirlas.
También puede haber hiperazoremia, cambios histológicos permanentes en los túmulos renales, acidosis tubular renal y pérdida renal de potasio y magnesio. Puede haber anemia hipocrómica normocítica, disminución del Ht por menor producción de erit ropoyetina. cefalalgia, náusea, vómito, malestar general, reducción de peso y venoclisis periférica. Raro observar trombocitopenia o leucopenia leve. NINGUNA tiene efectos hepatotóxicos; pero si se ha observado aracnoiditis.
Flucitosina Propiedades químicas: Pirimidina fluorada que guarda relación con el fluoracilo y la floxuridina. Es una 5-fluorocitisina. Actividad antimicótica: Contra Cryptococcus neoformans, especies de Candida, y las causantes de cromoblastomicosis. Mecanismo de acción: Los hongos sensibles pueden desaminar, a la fluorocitosina y convertirla en 5 fluracilo, antimetalito potente que se utiliza en la quimioterapia contra el cáncer. El fluoracilo se metaboliza en la forma de monofosfato de 5-fluoracilo-ribosa (5-FUMP) por la fosforribosiltransferasa de uracilo (UPRTasa). El 5-FUMP se incorpora al ARN o se metaboliza para formar 5-fluoro-2´- desoxiuridina-5´monofosfato (5-FdUMP), inhibidor potente de la sintetasa de timidilato dando comor esultado: deficiencia en la síntesis de ADN. La ación selectiva de la flucitosina se debe a ausencia concentración reducida de desaminasa de citosina en las células de mamífero. Resistencia de hongos: Surge durante su administración y es causa importante de ineficacia terapéutica en criptococosis y candidiosis. El MR puede ser la pérdida de la permeasa necesaria para t ransporte de citosina o la menor actividad de l aUPRTasa o de desaminasa de citosina. En Candida albicans, la sustitución de timidina por citosina provoca un cambio de cisterna por arginina en la URPTasa, con lo que incrementa la resistencia de la flucitosina. Absorción, distribución y excreción: Absorción rápida y completa. En GI, se distribuye ampliamente (similar a agua corporal) corporal) y apenas se liga a proteínas plasmáticas. 80% se excreta sin modificaciones por la orina. La semivida es 3 – 6 6 h en sujetos normales pero puede llegar a 200h en casos de insuficiencia renal. Aparece en el LCR con [ ] de 65 - 90% y penetra en le humor acuoso. Aplicaciones terapéuticas: VO como tx para enfermos enfermos con SIDA y meningitis criptococócica del paciente sin SIDA. SIDA. Efectos adversos: Puede deprimir la médula ósea y causar leucopenia y trombocitopenia. También se observan erupciones, náusea, vómito, diarrea y enterocolitis intensa. La toxicidad es más frecuente en enfermos con SIDA o hiperazoremia. y puede ser consecuencia de la conversión de flucitosina en 5-fluoracilo por parte de la flora microbiana de las vías intestinales del hospedador. Antimicóticos azólicos: Imidazoles y triazoles Las 2 clases comparten el mismo espectro y mecanismo de acción antimicótico. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles que en el ser humano que los imidazoles.
Imidazoles: Clotrimazol, miconazol, cetoconozo, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol y sulconazo. Triazoles: Terronazo, itraconazol, fluconazol, voriconazol y posaconazol.
Actividad antimicótica: Candida albican,s Candida tropicales, Candida paprapsil osis, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histpolasma capsulatum, espcies de Coccidioides, Paracoccidioides brasiliensis y dermatófitos. Sensibilidad intermedia: Aspergillus, Scedosporium apiospermum, Fusarium y sporothrix schenckii. Resistentes: Candida krusei y agentes causales de mucormicosis. Actividad antiprotozóica contra Leishmania major.
Mecanismo de acción: Inhibe la desmetilación de 14α-esterol (enzima de CYP450) microsómico de modo q entorpecen la biosíntesis de ergosterol y permite la acumulación de 14α-metilesteroles que alteran la disposición estrecha de las cadenas acilo de fosfolípidos y alterar la función de algunos sistemas enzimáticos de membrana como la ATPasa y enzimas del sistema del transporte electrónico, inhibiendo la proliferación de los hongos. El crotimazol incrementa la permeabilidad de la membrana del hongo de forma directa. Ha surgido resistencia durante tx prolongado. El mecanismo primario de resistencia de Candida albicans es la acumulación de mutaciones ERG11 (gen q codifica la desmetilasa de 14α- esterol). Se confiere resistencia cruzada. Una mayor producción de desmetilasa de 14αesterol, la mutación del gen de la reductasa de C5, 6 est erol ERG3 y el aumento del flujo de salida del azol por medio de tanto casete enlazador de ATP pueden sumarse a la resistencia.
Cetoconazol (leerlo en el libro, está muy breve para resumirlo)
Itraconazol Mezcla racémica de 4 diasteroisómeros. di asteroisómeros.
Absorción, distribución y excreción: En forma de cápsula y dos soluciones, una VO y la otra IV. En cápsulas se absorbe mejor en estado posprandial y la solución oral en ayuno. Tanto la solución oral como la IV están solubilizadas en una proporción de peso 40:1 de hidroxipropil-β-ciclodextrina. Se metaboliza en el hígado y es inhibidor potente potente de CYP3A4. El itraconazol itraconazol se encuentra en el plasma en la misma [ ] que el metabolito cona ctividad biológica: hidroxiitraconazol. 99% del fármaco original t se metabolito se fija a proteínas
plasmáticas. Entre 80 y 90% de la hidroxipropil-β-ciclodextrina IV se excreta en la orina y el compuesto se acumula en presencia de hiperazoremia. Contraindicado para tx de onicomicosis durante el embarazo o cuando una mujer contempla la posibilidad de embarazarse (categoría C).
Aplicaciones terapéuticas: Infecciones insidiosas o no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasilensis y C. immitis. Útil para tx contra aspergilosis insidiosa invasora fuera del SNC. Tb para tx de bl astomicosis, histoplasmosis y aspergilosis insidiosa y tx febriles de neutropénicos que no responden a antibióticos. Se usa en onicomicosis subngueal distal (50% re sponden), seudoalesqueriosis, esporotricosis cutánea y extracutánea, tiña corporal, tiña vesicolor extensa, pacientes con VIH e histoplasmosis diseminada o infección por Penicillium marneffei. Es eficaz y está aprobado para candidiosis bucofaríngea y esofágica. El itraconazol NO se recomiendo en el paciente con VIH.
Efectos adversos: Rara vez son hepatotóxicos, causando insuficiencia hepática. Es inotrópico directamente proporcional a la dosis y puede producir ICC. También puede haber náusea, vómito, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, elevación de la aminotransferasa sérica y eritema cuando se administran 50 – 400 400 mg/día. En la administración de 300 mg/12 h origina insuficiencia suprarrenal, edema de MI, hipertensión y rabdomiólisis. El itraconazol IV tiene los mismo efectos que las cápsulas + flebitis química. La solución oral conlleva los efectos de las cápsulas y anafilaxia, exantema grave, sx Stevens-Johnosn, mal sabor, diarrea, cólicos, anorexia y náusea (todos los GI más frecuentes q con cápsulas).
Fluconazol Absorción, distribución y excreción: Bistriazol fluorado. PO se absorbe casi por completo en GI y las [plasma] son las mismas después de su adminitración PO o IV. La presencia de alimentos o la acidez gástrica no modifica su biodisponibilidad. La ex creción renal representa más del 90% de la eliminación y la semivida de 25-30 h. Penetra en l íquidos corporales, esputo y saliva. En LCR [50 – 90%]. 90%]. 11 -12% del fármaco está ligado a proteínas. Aplicaciones terapéuticas:
Candidiosis: Bucofaríngea, esofágica, vaginal. Reduce la incidencia de candidiosis profunda en sujetos que han recibido un trasplante de médula ósea alogénica y es útil para la candidemia de individuos sin inmunosupresión.
Critococosis: meningitis criptococócica.
Otras micosis: Es el más conveniente para tx de meningitis por coccidioides, histoplasmosis, blastomicosis, esporotricosis y tiñas. NO es eficaz para tx aspergilosis ni mucormicosis.
Efectos adversos: Náusea y vómito, antieméticos, cefalalgia, eritema, cutáneo, dolor abdominal, alopecia, muerte por insuficiencia hepática o sx de Stevens-Johnson. Debe evitarse durante el embarazo (categoría C).
Antimicóticos locales Útil en micosis superficiales limitadas al estrato córneo y la mucosa plana estratificada (escamosa): Dermatofitosis (tiña), candidosis, tiña versicolor, piedra, tiña negra y queratitis micótica. Casi nunca brinda buenos resultados en onicomicosis y tiña capiris y NO es útil para tx de micosis subcutáneas como la esporotricosis y la cromoblastomicosis. La eficacia depende del tipo de lesión, mecanismo de acción del fármaco, viscosidad, carácter hidrófobo, y acidez del preparado medicamentosos. Suele ser pequeña la penet ración de los productos de aplicación local en lesiones hiperqueratósicas. Entre los compuestos de aplicación local el preparado preferente para la aplicación cutánea es la crema o solución. Laspomadas sond e difícil manejo y el empleo de talcos y polvos se limita a pues y lesiones de ingle y otras zonas intertriginosas.
Clotrimazol Absorción menor de 0.5% después de aplicarlo en piel intacta; en la vagina es de 3 a 10%. La pequeña cantidad que se absorbe es metabolizada en el hígado y excretada en la bilis. Puede surgir sensación punzante, eritema, edema, vesículas, descamación, prurito y urticaria. Si se aplica en la vagina 1.6% manifiesta ardor leve, cólicos en la mitad inferior del vient re, incremento moderado de la frecuencia de micción o una erupción cutánea. La pareja sexual experimenta irritación del pene o uretra. PO origina irritació n GI.
Aplicaciones terapéuticas: Como crema, loción, solución, crema vaginal, comprimidos vaginales y trociscos. Cura la candidosis cutánea (80 – 100%), 100%), dermatofitosis (60 – 100%), 100%), candidosis vulbovaginal (80%). La tasa de curación con trocoscos disueltos en la boca en la candidosis iral y faríngea puede llegar al 100% en el hospedador inmunocompetente. ** Aparecen las dosis y cuando aplicarlas pero se supone que no preguntan posología.
Nistatina Macrólido tatraénico estructuralmente semejante a la anfotericina B y con el mismo mecanismo de acción. Todos las presentaciones contienen 100,000 U/ g o ml. No se absorbe GI, piel o vagina. La presentación liposómica se encuentra en estudio para candidemia.
Es útil únicamente en la candidosis. Se encuentra como pomadas, cremas y polvos. En las lesiones húmedas = polvos o talcos 2 - 3 veces al día. Las cremas o pomadas se utilizan 2 veces al día. Los comprimidos vaginales son bien tolerados y eficaces para la candidosis vaginal. La suspensión oral es eficaz en la candidosis oral del individuo inmunocompetente excpeto por su sabor amargo y náuseas. Existen trociscos de 200,000 U para tx de candidosis oral y comprimidos oral de 500,000 U para candidosis del aparato digestivo fuera del esófago. 4. ANEMIAS y vitaminas
FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS (Tx de la anemia): La anemia se define como la disminución del volumen de eritrocitos o de la concentración de hemoglobina por debajo de los niveles en personas sanas. Estos valores s on: EDAD
VALOR DE Hb.
2 semanas
13-20 gr/dl. (16.5)
3 meses
9.5-14.5 gr/dl. (12)
6 meses-6 años
10.5-14 gr/dl. (13)
7-12 años
11-16 gr/dl. (13)
Adultos mujeres
12-16 gr/dl. (14)
Adultos hombres
14-18 gr/dl. (16)
CLASIFICACION
CAUSAS
Microcitica
Déficit de hierro, déficit de vit. B6, B6, déficit de cobre, talasemias, enfermedad crónica.
Macrocitica
Déficit de vit. B12, déficit de folato, mielodisplasia.
Normocitica
Disminución de la producción de eritrocitos, hemólisis (extrínseca-intrínseca)
ERITROPOYETINA. La secuencia de maduración mieloide eritrocitaria es la siguiente: proeritroblasto – eritroblasto eritroblasto basofilo – eritroblasto eritroblasto policromatofilo – eritroblasto ortocromático – reticulocito reticulocito – eritrocito eritrocito maduro. Los riñones normales envían la hormona eritropoyetina, la cual es producida por las células peritubulares hepáticas, hacia la medula ósea roja dentro de los huesos para que estos produzcan los eritrocitos en presencia del estimulo de la eritropoyetina. Los eritrocitos son enviados a la circulación para que sean oxigenados y transporten oxigeno para hacerlo disponible para todos los tejidos. La producción de dicha
hormona aumenta 100 veces en estados de anemia o hipoxia celular. Su producción se ve afectada por las nefropatias, ferropenia, déficit vitamínico, infección o inflamación renal. Las preparaciones disponibles en la actualidad (epogen, procrit) contienen 2000 a 10000 U/ml. Para administ ración IV o subcutánea.
Aplicaciones terapéuticas: El Tx con eritropoyetina recombinante (epoetina alfa) puede ser muy eficaz en diversas anemias, en especial las relacionadas con una respuesta eritropoyética inadecuada. También se ha demostrado que la eritropoyetina alfa es eficaz en el Tx de anemias relacionadas con intervención quirúrgica, SIDA, quimioterapia de cáncer, premadurez y ciertas enfermedades inflamatorias crónicas. Anemia propia de insuficiencia insuficiencia renal crónica: crónica: Los pacientes con este tipo de anemia son ideales para tratamiento con epoetina alfa. La
vía de administración subcutánea se prefiere en lugar de la IV , porque la absorción es más lenta y la cantidad de fármaco necesaria se reduce hacia 20 a 40%. El tratamiento debe usarse hasta alcanzar un hematocrito final de 33 a 36%. No se recomienda tratamiento hasta obtener un hematocrito de más de 36% ya que un estudio demostró que alcanzar valores de más del 40% aumentaba la incidencia de infarto de miocardio y muerte. Actualmente se recomienda iniciar con dosis de 80 a 120 U/Kg. Subcu. Tres veces por semana, si la respuesta es inadecuada, aumentar dosis de manera progresiva. La dosis de sostén final de epoetina alfa puede variar desde 10U/Kg. Hasta mas de 300U/Kg. Suele observarse resistencia terapéutica en sujetos que presentan una enfermedad inflamatoria o deficiencia de hierro.
Reacciones adversas: El efecto mas frecuente con Tx con epoetina alfa es el agravamiento de la HTA. También se ha informado aumento de la tendencia a trombosis en el sitio de acceso vascular en pacientes con diálisis.
HIERRO Y SALES DE HIERRO. La ferropenia es la causa más frecuente de anemia nutricional en seres humanos. Puede depender de ingestión inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o aumento de los requerimientos, como en el embarazo. Cuando la deficiencia es grave, produce una anemia microcítica, hipocrómica característica. La deficiencia puede afectar el metabolismo en los músculos, independientemente del efecto de la anemia en el aporte de oxígeno. También se ha relacionado con problemas conductuales y de aprendizaje en el niño y con anormalidades del metabolismo de las catecolaminas.
Metabolismo del hierro: Las reservas corporales de hierro se dividen entre compuestos que contienen hierro esencial y hierro excesivo, que se conserva en reservas. La hemoglobina domina la fracción esencial.
LUGAR
VARONES en mg/kg de peso
MUJERES en mg/kg de peso
Hemoglobina
31
28
Mioglobina y enzimas
6
5
Almacenamiento de hierro
13
4
TOTAL
50
37
Hay 1.1 mg. De hierro por mililitro de eritrocitos (20mM). Otras formas de hierro esencial incluyen mioglobina y diversas enzimas dependientes de hierro en hem y no hem. La ferritina agregada, denominada hemosiderina constituye cerca de 33% de las reservas normales, fracción que aumenta conforme lo hacen las reservas. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los h epatocitos, auque también hay cierto almacenamiento en el músculo. El intercambio interno de hierro se logra mediante la proteína plasmática transferrina. El hierro se libera de la transferrina para ocupar sitios intracelulares por medio de receptores de transferrina específicos en la membrana plasmática. El complejo de hierro-transferrina se una al receptor, y el complejo ternario es captado mediante endocitosis mediada por el receptor. El hierro se disocia después de una manera pH dependiente en los endosomas. Cuando el hierro es abundante, se reduce la síntesis de receptores de transferrina y aumenta la producción de ferritina. Ocurre lo contrario en casos de deficiencia para aumentar al máximo la captación y evitar desviaci ón del hierro hacia reservas. El flujo de hierro a través del plasma asciende a un total de 30 a 40 mg/día en adultos. Cerca del 80% del hierro en el plasma va a la médula ósea eritroide para quedar integrado en eritrocitos nuevos. La característica más notoria del metabolismo del hierro es el grado en que se conservan las reservas corporales. Los varones normales sólo pierden 10% del total al año, es decir, cerca de 1mg/día. En mujeres sobrevienen pérdidas adicionales debido a la menstruación. Si bien la pérdida promedio en mujeres que menstrúan es de alreded or de 0.5 mg/día, 10% de las mujeres que tienen menstruación normal pierde más de 2 mg al día. El embarazo impone una necesidad aún mayor de hierro, ya que al momento del parto se pierde 150mg y la necesidad total durante la gestación es de 980 980 sin incluir la perdida al momento del parto, el coste total del embarazo es de aproximadamente 680 mg.
El hierro es absorbido en el duodeno, lo más que puede absorberse en circunstancias normales don 3 a 4mg. De hierro en la die ta. Se observa incremento de la absorción siempre que hay agotamiento de las reservas del mismo, o cuando la eritropoyesis está aumentada y es ineficaz.
Necesidades diarias y disponibilidad de hierro en la dieta: SUJETO
REQUERIMIENTO DIARIO (μg/kg)
Lactante
67
Niño
22
Adolescente varón
21
Adolescente mujer
20
Adulto varón
13
Adulto mujer
21
Media al final del embarazo.
80
Las dos sustancias que facilitan la absorción del hierro no hem son: ácido ascórbico (vitamina C) y carne.
Deficiencia de hierro: Se produce anemia ferropénica cuando la ingestión de hierro resulta insuficiente para satisfacer las necesidades normales (deficiencia de hierro nutricional), la pérdida de sangre y algunas algunas interferencias en la absorción de hierro. Grados moderados a graves de deficiencia suelen deberse a pérdida de sangre del t ubo digestivo o, en mujeres, del útero. La deficiencia de hierro en ni ños también puede conducir a incremento del riesgo de toxicidad por plomo consecutiva a pica, y absorción aumentada de metales pesados. La anemia microcítica es el indicador más frecuente de deficiencia de hierro.
Tx. de la deficiencia de hierro: La respuesta de la anemia ferropénica con dicho elemento está influenciada por varios factores como: la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar hierro medici nal y absorberlo y la presencia de otras enfermedades q ue generan complicaciones. En lo que refiere al tratamiento PO. El intestino delgado regula la absorción y, en presencia de dosis cada vez mayores de hierro PO, limita la entrada del mismo hacia el torrente sanguíneo.
Tx. Con hierro PO: El sulfato ferroso por vía oral, el más económico de los preparados de hierro, es el más adecuado para trat ar la deficiencia de dicho elemento. Las sales ferrosas se absorben unas tres veces mejor que las férricas. Puede usarse también sulfato ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso sin modificar la absorción de ninguno. En las tabletas de hierro tiene mayor importancia la cantidad del metal que la masa de la sal total. También es esencial que la cubierta de la tableta se disuelva con rapidez en el est ómago. La dosis promedio para el Tx., de la anemia ferropénica es de unos 200mg/día. (2 a 3 mg/kg), administrados en tres dosis iguales de 65mg. Cuando el objetivo es prevenir la ferropenia en embarazadas, por ejemplo, dosis de 15 a 30mg de hierro al día r esultan suficientes para satisfacer la ración diaria recomendada de 3 a 6 mg durante los últimos dos trimestres. Los antiácidos reducen la absorción del hierro, por lo que se prefiere administrar el metal en estado de ayuno.
Efectos adversos: La intolerancia depende del volumen de hierro soluble en la parte alta del tubo digestivo y de factores psicológicos. Son efectos secundarios pirosis, náuseas, molestias en la parte alta del estómago, estreñimiento y diarrea. La náusea y el dolor en la parte alta del abdomen son manifestaciones cada vez más frecuentes cuando la dosis es grande.
Tx con hierro por vía parenteral: (hierro dextran) Cuando la administración PO fracasa, la administración parenteral puede ser una alternativa eficaz. También se ha administrado hiero por vía parenteral a pacientes con déficit de hierro y a embarazadas, a fin de crear reservas de hierro, algo que requeriría meses si se utili zara la vía oral. El Tx. Por vía parenteral solo debe usarse cuando este indicado con claridad, porque en 0.2 a 3% de pacientes puede ocurrir hipersensibilidad aguda, incluso reacciones anafilácticas. Las reacciones adversas son similares, fiebre, adenopatía, artralgia, urticaria, flebitis. La peor es l a reacción anafiláctica. COBRE. La deficiencia de este metal es muy rara en humanos. Lo necesario es un poco más de 100mg/día. Se ha descrito anemia por deficiencia de cobre en individuos que se ha sometido a intervención quirúrgica de derivación intestinal, en quienes reciben nutrición parenteral, en lactantes desnutridos y en pacientes que ingieren volúmenes excesivos de zinc. Esta enfermedad No se relaciona con anormalidades hematológicas.
Tx con sulfato cúprico: Cuando se obtiene una concentración baja de cobre en presencia de leucopenia y anemia, yen una situación que conduce a deficiencia del elemento, es apropiado un intento terapéutico de complementación. Se han administrado dosis diarias de hasta 0.1mg/Kg. de sulfato cúprico PO, o pueden agregarse 1-2mg/día a la solución de nutrimentos para administración parenteral.
PIRIDOXINA. Estudios demuestran que dicha vitamina podría mejorar la hematopoyesis en hasta 50% de los sujetos con anemias sideroblásticas hereditarias o adquiridas. Es característico que esos pacientes muestren deterioro de la s íntesis de hemoglobina y acumulación de hierro en las mitocondrias perinuleares de células precursoras eritroides, los denominados sideroblastos con anillo. Esta anomalía está ligada al gen X, por lo que los varones afectados muestran típicamente una población doble de eritrocitos normales y células microcíticcas e hipocrómicas en la circulación.
Tx con piridoxina: El Tx es piridoxina PO, 100mg TID por tres meses mínimo.
VITAMINA B12, FOLATO Y Tx DE ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS. La deficiencia de cualquiera de las dos da por resultado síntesis defectuosa de DNA en cualquier célula en la cual esté ocurriendo replicación y división cromosómicas. El sistema hematopoyetico es especialmente sensible a las deficiencias de esas vitaminas. Un signo temprano de deficiencia es una anemia megaloblástica. Se producen eritrocitos macrocíticos anormales y sobreviene anemia grave.
Relaciones entre vitamina B12 y ácido fólico: La vitamina B12 intracelular se conserva como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina, esta ultima es un cofactor para la mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de metilmaloni l-CoA hacia succinil-CoA, importante reacción en el metabolismo tanto de carbohidratos como de lípidos. El metiltetrahidrofolato se utiliza para formar metilcobalamina, que actúa entonces como donador de grupo meti lo para la conversión de homocisteína en metionina. Esta interacción entre folato y cobalamina es esencial para la síntesis normal de purinas y pirimidinas y, por tanto, de DNA. El tetrahidrofolato es un precursor para la formación de folilpoliglutamatos intracelulares; también actúa como aceptor de una unidad de un carbono en la conversión de serina en glicina, con al formación resultante de 5,10-metilen-THF. Este último derivado dona el grupo metileno al desoxiuridilato (dUMP) para la síntesis de ti midilato (dTMP), una reacción de importancia extrema en la síntesis de DNA. En presencia de una deficiencia de vitamina B12 o folato, la síntesis disminuida de metionina y S-adenosilmetionina interfiere con la biosíntesis de proteínas, diversas reacciones de mutilación, y la síntesis de poliaminas. Con la deficiencia de B12 aumenta la actividad de la reductasa de metilenTHF, lo que dirige los folatos intracelulares di sponibles hacia el fondo común de metilTHF. A continuación, el metilTHF queda atrapado por la falta de suficiente vitamina B12 para aceptar grupos metilo y transferirlos, y los pasos subsecuentes del metabolismo del folato que requieren THF quedan privados de sustrato (trampa de folatos).
VITAMINA B12
Funciones metabólicas y fuentes naturales: Las coenzimas activas metilcobalamina y 5-desoxiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y replicación celular. Las fuentes exógenas de vit. B12 se obtienen de subproductos animales. La ración diaria recomendada es de 3-5 µg. La vitamina B12 de la dieta, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, se libera a partir de una proteína de unión salival y alimento, y se una al factor intrínseco gástrico. Cuando el complejo de Vit. B12-factor intrínseco llega al íleon, interactúa con receptores en la superficie y se transporta de manera activa hacia la circulación. El transporte ileal de Vit. B12 requiere factor intrínseco, bilis y bicarbonato de sodio adecuados. La aclorhidria y la secreción disminuida de factor intrínseco por las células parietales consecutiva a atrofia gástrica o intervención quirúrgica del estómago constituyen causas frecuentes de deficiencia de Vit. B12 en adultos. Una vez absorbida, la Vit. B12 se una a la transcobalamina II, una beta-globulina plasmática, para transporte hacia los tejidos. La Vit. B12 unida a transcobalamina II se elimina con rapidez del plasma y se distribuye preferentemente hacia las células del parénquima hepático. El hígado es un depósito de almacenamiento para otros tejidos. En adultos normales, hasta 90% de las reservas corporales de Vit. B12, entre 1 y 10 mg, están en el hígado.
Deficiencia de vitamina B12: La deficiencia de esta vitamina posee un impacto en los sistemas tanto hematopoyetico como nervioso, la replicación de DNA se vuelve muy anormal, hay hemopoyesis ineficaz. Esas anormalidades se identifican con facilidad mediante examen de la médula ósea y la sangre periférica. Los cambios suelen ser más notorios para la serie eritrocítica. La prueba de Schilling se utiliza para cuantificar l a absorción de la vitamina y delinear el mecanismo de la enfermedad. Al e fectuar la prueba de Schilling con factor intrínseco agregado y sin él, es posible distinguir entre deficienci a de factor intrínseco, por sí misma, y enfermedad primaria de células ileales. La deficienci a de vitamina B12 puede ocasionar daño irreversible del sistema nervioso. Se observan tumefacción progresiva de neuronas mielinizadas, desmielinización y muerte de células neuronales en la médula espinal y la co rteza cerebral. También hay parestesias de las manos y los pies, disminución de los sentidos de vibración y posición, con inestabilidad resultante, en etapas más tardías, confusión, mal humor, pérdida de memoria e incluso pérdida de la visión central.
Tx con vitamina B12: La vitamina B12 está disponible en forma pura para inyección o administración oral, o en combinación con otras vitaminas y minerales para darse PO o parenteral. Posee poco efecto el tratamiento de enfermos con deficiencia de factor intrínseco o enfermedad ileal, por tanto el preparado más conveniente para tratar un estado de deficiencia de vitamina B12 es la cianocobalamina, y debe administrarse por vía IM o subcutánea profunda a 1 mg/día por 2 semanas. O 1 mg/mes. La inyección de cianocobalamina es segura para administrar PO o subcutánea profunda, pero nunca IV!! Una unidad oral de factor intrínseco se define como la cantidad de material que se unirá a 15 µg de cianocobalamina y los transportará. Casi todos los preparados multivitamínicos complementados con factor intrínseco contienen 0.5 unidades orales por tableta. Se ha i nformado que la hidoxocobalamina, 100µg IM tiene un efecto más sostenido q ue la cianocobalamina; una sola dosis conserva las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 dentro de límites normales durante hasta tres meses. El uso eficaz de la vitamina B12 depende del Dx exacto y de una comprensión de los principios generales del Tx:
1) La vitamina B12 debe administrarse con fines profilácticos cuando haya probabilidad razonable de deficiencia. De otro modo, el paciente debe recibir inyecciones mensuales de cianocobalamina. 2) La facilidad del Tx no debe evitar la búsqueda de la causa de la deficiencia. 3) El Tx siempre debe lo más específico posible. 4) Los ancianos no toleran retrasos en la corrección de una anemia grave, ellos necesitan Tx inmediato con Vit. B12 y folatos. 5) El Tx a largo plazo con B12 debe valorarse a intervalos de 6 a 12 meses en pacientes que por lo demás están sanos.
ACIDO FOLICO. Entre sus funciones esta: conversión de homocisteína en metionina, conversión de serina en glicina que da por resultado una coenzima esencial para la síntesis de ti midilato que es el factor limitante en la síntesis de DNA. Metabolismo de histidina, síntesis de purinas. Muchas fuentes de alimentos tienen alto contenido de folatos, en especial los vegetales verdes frescos, hígado, levad ura y algunas frutas. En el adulto normal, la ingestión diaria recomendada es de 400µg, si bien la mujer embarazada o en la lactación y los pacientes con tasas altas de recambio de células (como los anémicos hemolíticos) puede requerir 500 a 600 µg o más al día. Para l a prevención de defectos del tubo neural, se aconseja una ingesta diaria de al menos 400µg de folato a partir de un mes antes del embarazo, con continuación durante al menos el primer trimestre. Ya que la mayor parte de la absorción se produce en la porción proximal del intestino delgado, con cierta frecuencia ocurre deficiencia de folato en caso de enfermedades del yeyuno.
Manifestaciones de deficiencia de folato: Se incluyen debilidad, irritabilidad, anorexia, diarrea crónica, hemorragia. Hay presencia de macrocitosis (VCM>100), reticulocitos bajos, hipersegmentación, trombocitopenia. El Tx se hace como en el caso de B12 siguiendo las mismas especificaciones de Tx: de 1-5 mg/ 24hrs por 3-4 semanas. Y 4 mg/día en antecedentes de defectos del tubo neural.
5. DERMA Y ANTIMICOTICOS
Antimicóticos de acción sistémica
Anfotericina B Propiedades químicas: Comparten la característica de poseer 4 – 7 dobles ligaduras conjugadas;un éster cíclico interno, poca hidrosolubilidad, toxicidad notable con administración parenteral. La anfotericina B es un macrólido heptaénico. Su comportamiento anfotérico depende de la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y otro amino primario en el de micosamina; uno y otro grupo confieren hidrosolubilidad ene xtremos de pH.
Presentaciones y fórmulas de fármacos: La Anfotericina B es insoluble en agua, pero se le ha preparado para venoclisis al unirla a complejos de desoxicolato, una sal biliar. El complejo de anfotericina B-desoxicolato (C-AMB) forma un coloide en agua. La naturaleza de la anfotericina B ha permitido crear preparados oleosos para adminitración IV. La dispersión coloial de Anfotericina B (ABCD) contiene una cantidad equimolar de anfotericina B y sulfato de colesterilo, forma una solución coloidal. La hipoxia fue un dato recurrente de las reacciones febriles intensas. También existe una presentación de Anfotericina B consistente en una vesícula pequeña pequeña unilaminar. Contiene fosfatidilcolina, colesterol y diaterolfosfatidilglicerol en una proporción equimolar 10:5:4. Se comercializa como polvo ionizado que se reconstit uye con agua estéril y se inyecta. Las RA comprenden: nefrotoxicosis, hipopotasemia, y reacciones a la solución como como fiebre, escalofríos, hipotensión e hipertensión. Está indicado para tx de fiebre en el hopedador neutropénico que no responde al tx antibacteriano adecuadamente, así como aspergilosis, criptococosis, candidiosis, leishmaniosis visceral. La tercera presentación lipídica es el compejo compejo lipídico de anfotericina B (ABCL) con con dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidililglicerol en una mezcla 7:3. Se utiliza en micosis profundas.
Actividad antimicótica: Contra Candida, Crystococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenskii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, especies Aspergills, Penicillinium marneffei y agentes de mucormicosis. Poca actividad contra los protozoarios: Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. Carece de actividad antibacteriana. Mecanismo de acción: Se fija al fragmento esterol, principalmente ergosterol presente en la membrana de los hongos sensibles. Gracias a la interacción con estos esteroles, los poliénicos forman poros o canales que aumentan la permeabilidad de la membrana permitiendo la salida de una gran variedad de moléculas pequeñas.
Resistencia micótica: Candida lusitaniae , Aspergillus terreus en la que el factor que más determina el resultado de la aspergilosis es la respuesta inmunitaria del hospedador. Absorción, distribución y eliminación: Insignificante absorción el GI. El fármaco es separado de su complejo con el desoxicolato en la corriente sanguñinea y la anfotericina B que persiste en el plasma está ligada en más de 90% a las proteínas, en particular, lipoproteína β. 2 5% de las dosis aparecen en la orina. 33% se recupera sin modificaciones mediante extracción metabólica de los tejidos. Penetra el LCR, – 5% humor vítreo y líquido amniótico normal. Su semivida aproximada es de 15 días. Aplicaciones terapéuticas: Esofagitis por Candida en adultos, mucormicosis de evolución rápida o aspergilosis invasoras. Meningitis por Coccidioides siendo la fiebre y cefalalgia reacciones comunes. Las inyecciones también pueden causar irritación y dolor. También se ha usado para endoftalmitis micótica después de vitrectomía de pars plana. La administración IV es la preferente para mucormicosis mucormicosis y tx inicial de meningitis criptococócica, histoplamosis grave, blastomicocis, coccidioidomicosis, y peniciliosis marneffei así como en pacientes que no responden al tx por azoles en caso de aspergilosis invasora. , esporotricosis extracutánea, fusariosis, alternariosis y tricosporonosis. También se administra a pacientes con neutropenia profunda que no responden a antibióticos de amplio espectro. En la cisitis por Cándida también resulta eficaz un lavado con anfotericina B. Localmente sólo es eficaz en la candidosis cutánea.
Efectos adversos: La principal reacción es: FIEBRE Y ESCALOFRÍOS. También se observa taquipnea y estridor respiratorio, o hipotensión leve y rara vez broncoespoasmo o anafilaxia. Los individuos con neuropatías o cardiopatías persistentes pueden presentar hipotensión o hipoxia. Lactantes, niños, y pacientes que reciben dosis terapéuticas de corticosteroides, muestran menor propensión a sufrirlas. También puede haber hiperazoremia, cambios histológicos permanentes en los túmulos renales, acidosis tubular renal y pérdida renal de potasio y magnesio. Puede haber anemia hipocrómica normocítica, disminución del Ht por menor producción de eritropoyetina. cefalalgia, náusea, vómito, malestar general, reducción de peso y venoclisis periférica. Raro observar trombocitopenia o leucopenia leve. NINGUNA tiene efectos hepatotóxicos; pero si se ha observado aracnoiditis.
Flucitosina Propiedades químicas: Pirimidina fluorada que guarda relación con el fluoracilo y la floxuridina. Es una 5-fluorocitisina. Actividad antimicótica: Contra Cryptococcus neoformans, especies de Candida, y las causantes de cromoblastomicosis. Mecanismo de acción: Los hongos sensibles pueden desaminar, a la fluorocitosina y convertirla en 5 fluracilo, antimetalito potente que se utiliza en la quimioterapia contra el cáncer. El fluoracilo se metaboliza en la forma de monofosfato de 5-fluoracilo-ribosa (5-FUMP) por la fosforribosiltransferasa de uracilo (UPRTasa). El 5-FUMP se incorpora al ARN o se metaboliza para formar 5-fluoro-2´- desoxiuridina-5´-
monofosfato (5-FdUMP), inhibidor potente de la sintetasa de timidilato dando comor esultado: deficiencia en la síntesis de ADN. La ación selectiva de la flucitosina se debe a ausencia concentración reducida de desaminasa de citosina en las células de mamífero.
Resistencia de hongos: Surge durante su administración y es causa importante de ineficacia terapéutica en criptococosis y candidiosis. El MR puede ser la pérdida de la permeasa necesaria para transporte de citosina o la menor actividad de l aUPRTasa o de desaminasa de citosina. En Candida albicans, la sustitución de timidina por citosina provoca un cambio de cisterna por arginina en la URPTasa, con lo que incrementa la resistencia de la flucitosina. Absorción, distribución y excreción: Absorción rápida y completa. En GI, se distribuye ampliamente (similar a agua corporal) y apenas se liga a proteínas plasmáticas. 80% se excreta sin modificaciones por la orina. La semivida es 3 – 6 6 h en sujetos normales pero puede llegar a 200h en casos de insuficiencia renal. Aparece en el LCR con [ ] de 65 - 90% y penetra en le humor acuoso. Aplicaciones terapéuticas: VO como tx para enfermos enfermos con SIDA y meningitis criptococócica del paciente sin SIDA. SIDA. Efectos adversos: Puede deprimir la médula ósea y causar leucopenia y trombocitopenia. También se observan erupciones, náusea, vómito, diarrea y enterocolitis intensa. L a toxicidad es más frec frecuente uente en enfermos con SIDA o hiperazoremia. y puede ser consecuencia de la conversión de flucitosina en 5-fluoracilo por parte de la flora microbiana de las vías intestinales del hospedador. Las 2 clases comparten el mismo espectro y mecanismo de acción antimicótico. Los triazs sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles que en el ser humano que los imidazoles Imidazoles: Clotrimazol, miconazol, cetoconozo, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol y sulconazo. Triazoles: Terronazo, itraconazol, fluconazol, voriconazol y posaconazol.
Actividad antimicótica: Candida albican,s Candida tropicales, Candida paprapsilosis, Candida glabrata, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histpolasma capsulatum, espcies de Coccidioides, Paracoccidioides brasiliensis y dermatófitos. Sensibilidad intermedia: Aspergillus, Scedosporium apiospermum, Fusarium y sporothrix schenckii. Resistentes: Candida krusei y agentes causales de mucormicosis. Actividad antiprotozóica contra Leishmania major.
Mecanismo de acción: Inhibe la desmetilación de 14α-esterol (enzima de CYP450) microsómico de modo q entorpecen la biosíntesis de ergosterol y permite la acumulación de 14α -metilesteroles que alteran la disposición estrecha de las cadenas acilo de fosfolípidos y alterar la función de algunos sistemas enzimáticos de membrana como la ATPasa y enzimas del sistema del transporte electrónico, inhibiendo la proliferación de los hongos.
El crotimazol incrementa la permeabilidad de la membrana del hongo de forma directa. Ha surgido resistencia durante tx prolongado. El mecanismo primario de resistencia de Candida albicans es la acumulación de mutaciones ERG11 (gen q codifica la desmetilasa de 14α- esterol). Se confiere resistencia resistencia cruzada. Una mayor producción producción de desmetilasa de 14α 14αesterol, la mutación del gen de la reductasa de C5, 6 esterol ERG3 y el aumento del flujo de salida del azol por medio de tanto casete enlazador de ATP pueden sumarse a la resistencia.
Cetoconazol (leerlo en el libro, está muy breve para resumirlo) Itraconazol Mezcla racémica de 4 diasteroisómeros. di asteroisómeros.
Absorción, distribución y excreción: En forma de cápsula y dos soluciones, una VO y la otra IV. En cápsulas se absorbe mejor en estado posprandial y la solución oral en ayuno. Tanto la solución oral como la IV están solubilizadas en una proporción de peso 40:1 de hidroxipropil-β-ciclodextrina. Se metaboliza en el hígado y es inhibidor potente de CYP3A4. El itraconazol se encuentra en el plasma en la misma [ ] que el metabolito cona ctividad biológica: hidroxiitraconazol. 99% del fármaco original t se metabolito se fija a proteínas plasmáticas. Entre 80 y 90% de la hidroxipropilhidroxipropil-β-ciclodextrina IV se excreta en la orina y el compuesto se acumula en presencia de hiperazoremia. Contraindicado para tx de onicomicosis durante el embarazo o cuando una mujer contempla la posibilidad de embarazarse (categoría C).
Aplicaciones terapéuticas: Infecciones insidiosas o no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasilensis y C. immitis. Útil para tx contra aspergilosis insidiosa invasora fuera del SNC. Tb para tx de blastomicosis, histoplasmosis y aspergilosis insidiosa y tx febriles de neutropénicos que no responden a antibióticos. Se usa en onicomicosis subngueal distal (50% responden), seudoalesqueriosis, esporotricosis cutánea y extracutánea, tiña corporal, tiña vesicolor extensa, pacientes con VIH e histoplasmosis diseminada o infección por Penicillium marneffei. Es eficaz y está aprobado para candidiosis bucofaríngea y esofágica. El itraconazol NO se recomiendo en el paciente con VIH.
Efectos adversos: Rara vez son hepatotóxicos, causando insuficiencia hepática. Es inotrópico directamente proporcional a la dosis y puede producir ICC. También puede haber náusea, vómito, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, elevación de la aminotransferasa sérica y eritema cuando se administran 50 – 400 400 mg/día. En la administración de 300 mg/12 h origina insuficiencia suprarrenal, edema de MI, hipertensión y rabdomiólisis. El itraconazol IV tiene los mismo efectos que las cápsulas + flebitis química.
Los trastornos dermatológicos se caracterizan por prurito, inflamación, alteración de la hidratación de la piel y susceptibilidad a la irritación . En todo caso se debe identificar y tratar los trastornos de base.
A. restablecimiento de la hidratación de la piel . 1. la piel seca es un problema frecuente de los ancianos y de muchos pacientes con dermatosis . a. los baños se deben reducir en la medida de lo posible, posible, aplicando un aceite de baño baño inmediatamente después del secado con la toalla. Los jabones extra grasos son los más convenientes. el jabón solo debe aplicarse sobre la cara , axilas, ingles , pi es y, evidentemente , las áreas de suciedad . b. Los emolientes lubricantes han de aplicarse a menudo, friccionando intensamente la piel. Entre los productos disponibles se encuentran la lanolina, la vaselina, productos con urea y cremas comerciales.
2. La humedad excesiva constituye un problema problema en las áreas de intertrigo las cuales requieren un secado cuidadoso, seguido de la aplicación de polvos o compresas secas de material absorbente. En los casos más graves de maceración, exudación y erosión, deben aplicarse compresas humedecidas. Las superficies cutáneas intertriginosas deben mantenerse separadas por materiales absorbentes.
B. El prurito y las quemaduras pueden determinar lesiones incontroladas incontroladas por rascado que perpetúan el proceso proceso de base.
1. Los productos tópicos tópicos permiten permiten aliviar los los síntomas.
a. El alcanfor al 1-3 % y el mentol dan sensación de frescor y pueden apl icarse hasta 4 veces al día. b. El fenol al 0,25 – 2.00% provocan provocan hipoestesisa local y no se deben aplicar sobre la piel rugosa rugosa c. La loción de calamina también alivia estos síntomas .
intacta o ulcerada.
2. todos los antihistamínicos antihistamínicos sistémicos sistémicos (antagonistas de los receptores receptores H) son muy útiles para la urticaria, pero también se emplean como medida coadyuvante coadyuvante en otras lesiones pruriginosas de la piel. Los Los mas utilizados utilizados son la difenhidramina, en dosis de 25-50 Mg. por vía oral oral cada 6-8 horas, y la hidroxicina, en dosis de 10-50 Mg. por vía oral cada 6-8 horas Estos preparados son eficaces y poco costosos costosos su principal inconveniente es la sedacion. La terfenadrina ( 60 Mg por vía oral, 2 veces al día) el astemizol ( 10 Mg Mg por vía oral cada día) y la loratadina ( 10 Mg por vía oral cada día) no producen sedacion y se pueden utilizar durante el día, administrando los otros preparados por la noche. La terfenadrina y el astemizol prolongan prolongan el intervalo QT y se han asociado, en raras raras ocasiones, a arritmias cardiacas graves. Nunca deben excederse de la dosis máxima recomendada y tampoco conviene conviene administrar eritromicina, ketoconazol o troleandomicina de forma concomitante.
C. Control de la inflamación . 1. Base. Las pomadas y cremas lubrican mas mas que los geles, lociones y soluciones. Las pomadas tiene un efecto oclusivo mayor mayor y son mas potentes. Las pomadas lubricantes se aplican sobretodo en eccema eccema seco, mientras que las cremas están especialmente indicadas en las dermatitis eccematosas descamativas. Las lociones, geles y soluciones son fáciles de aplicar en áreas capilares, incluido el cuero cabelludo.
2.Potencia Los preparados menos potentes se pueden aplicar sobre la cara, mientras que los más potentes se utilizan en las lociones palmares o plantares y en zonas más resistentes que no responden con los productos productos más débiles. Los esteroides fluorados son significativamente más potentes potentes que la hidrocortisona y los preparados no fluorados fluorados y nunca deben aplicarse sobre la cara. Los esteroides tópicos más potentes suprimen a veces el eje hipofisosuprarrenal. 3.La Dosis de los esteroides tópicos depende de la situación clínica. En general se aplican dos a tres veces al día. Cuando se emplean cremas o pomas suele ser necesario administrar 25-40 gramos gramos para cubrir cubrir la superficie corporal corporal en un adulto. 4.La oclusión con una envoltura de plástico aumenta la potencia potencia de los productos, pero debe reservarse para las lesiones mas graves y resistentes. La oclusión puede provocar retención del sudor, atrofia, maceración, foliculitos y supresión del eje hipofisosuprarrenal si se aplica sobre grandes superficies cutáneas. D. Protección. 1. los guantes de algodón y goma se deben utilizar para evitar el contacto prolongado con el agua y productos químicos irritantes. El algodón absorbe el sudor palmar. 2.Las cremas y pomadas de barrera que contienen silicona previene el contacto de los irritantes químicos con la piel sensible, pero no sustituyen las barreras mecánicas.
3.Los protectores solar es constituyen una medida coadyuvante útil. La luz UVB (280-320nm) es la principal luz ultravioleta responsable de las quemaduras solares. Los protectores solares de UVB suelen suelen ser suficientes para los casos casos habituales. Todos los protectores solares son más eficaces si se aplican 30-60 30-60 minutos antes de de la exposición, repitiendo su aplicación después del baño o sudar profusamente. a..PABA y sus esteres absorben la luz UVB y están especialmente indicados para prevenir las quemaduras solares. solares. b. Los derivados de la benzofenoma c. El ( Oxibenzona, dioxibenzona) absorben absorben la luz UVB y parte de la UVA UVA dióxido de titanio y oxido de cinc son protectores solares opacos opacos que defienden de la luz UVA y UVB estos productos son muy muy útiles en la nariz y en los labios .
II Tratamiento especifico de algunas enfermedades dermatológicas . El tratamiento habitual comprende la aplicación de productos tópicos, probablemente asociados asociados a antibiótico terapia oral. Los casos rebeldes se deben remitir al dermatólogo para el tratamiento con con isotretinoina y la cirugía del acne. Las medidas de restricción dietéticas no están justificadas. A..Acne vulgar El tratamiento habitual comprende la aplicación de productos tópicos, tópicos, probablemente asociados a antibiótico terapia oral. Los casos rebeldes se deben remitir al dermatólogo para el tratamiento con isotretinoina y la cirugía del acne. las medidas de restricción dietéticas no están justificadas. 1.El peroxido de benzoilo al 5-10% aplicado una vez al día antes de acostarse o dos veces al día, posee propiedades antibacterianas y desencantes. El tratamiento se debe iniciar con la base acuosa al 5 % para reducir la irritación. También se pueden utilizar geles más potentes con una base alcohólica. 2.El ácido retinoico en crema al 0,05-0,1 % o en gel al 0,01-0,025 % inhibe la formación de comedones, pero produce un leve eritema facial. Se aplica una vez al día ( Ej. Media hora después de la limpieza de la piel) y se p uede alternar cuidadosamente con el peroxido de benzoilo en los pacientes que no responden de forma satisfactoria a cualquiera de estas monoterapias . comprenden la clindamicina, la eritromicina y la tetraciclina y se pueden utilizar solos 3. Los preparados antibióticos antibióticos de aplicación aplicación tópica comprenden Ej. En pacientes con una irritación exagerada con el peroxido de benzoilo o combinados con otros productos tópicos. inflamatorio moderado o grave, generalmente en combinación con 4. Los antibióticos por vías sistemáticas se emplean en el acne inflamatorio tratamiento tópico. Se administra tetraciclina o eritromicina en dosis de 500 Mg por vía oral, dos veces al, día hasta que se observa una una mejoría y luego luego se reduce gradualmente gradualmente en función función de la respuesta. La tetraciclina no se debe administrarse a niños niños ni a mujeres mujeres embarazadas.
5.La isotretinoina es un derivado de la vitamina A que resulta eficaz en el acne quístico nodular refractario, pero solo se debe administrarse tras previa consulta consulta con el dermatólogo. dermatólogo. a. la dosis habitual es de 1 Mg – Kg.-día Kg.-día repartido en dos tomas. con las comidas . El tratamiento se mantiene 15-20 semanas. La mejoría mejoría ocurre al cabo de 1 mes y se han descrito remisiones prolongadas. prolongadas. piel , nariz y boca son frecuentes. b. La queilitis y la sequedad de la piel,
c. las complicaciones graves comprenden artralgias hiperostosis esquelética idiopatía , difusa, seudo tumor cerebral, hiperpotasemia y opacidad corneal. Se han modificado casos de anomalías fetales graves. Por eso, antes de iniciar el tratamiento hay que efectuar una prueba de embarazo a las mujeres y prescribir medidas anticonceptivas durante el tratamiento y un mes después de su finalización. Las pruebas de función hepática y los niveles de las lipoproteínas en el suero se deben vigilar cada mes. 6. Otros tratamientos consisten en el drenaje periódico de los quistes, nódulos y pústulas y en la eliminación de los comedones cerrados. Para los casos más graves se aplican los esteroides intra lesiónales. B..Dermatitis eccematosa. La dermatitis de contacto, la dermatitis atopica y el eccema dishidrotico son alteraciones bastante comunes 1. la dermatitis aguda (Ej. dermatitis por el veneno de la hiedra )se manifiesta por pápulas y placas de eritema y edema , así como vesículas y ampollas . La erupción se inicia a las 24-48 horas. Sin embargo, embargo, pueden erupcionar lesiones nuevas durante los 4 días siguientes. El enjuague con agua y jabón elimina el antigeno no ligado y previene su diseminación. La dermatitis leve responde a los gucocorticoides tópicos más potentes, pero los casos más graves aquellos que afectan la cara deben ser tratados con prednisona en dosis de 40-80 Mg durante los 3 primeros días, reduciendo la dosis a lo lardo de 10 días. A veces, se observa prurito grave 2. La dermatitis crónica (Ej. dermatitis atopica o de estasis , eccema dishidrotico) se caracteriza por liquenificacion, descamación , prurito intenso e hiperpigmentacion. Con frecuencia, la lesión empeora con el rascado. El tratamiento eficaz consiste en la hidratación, el alivio del prurito y el control de la inflamación. El empleo frecuente de emolientes, antihistamínicos sistémicos y pomadas de esteroides tópicos resulta beneficioso. Para combatir satisfactoriamente la dermatitis de estasis que reducir el edema de los miembros inferiores. Las ulceras por éxtasis se producen como consecuencia de traumatismo en la zona de dermatitis. La utilidad de antibióticos tópicos como sistémicos esta en controversia. oleosa y de coloración amarillenta, que afecta, 3. Dermatitis seborreica es una erupción eritematosa, descamativa, generalmente oleosa por regla general el cuero cabelludo, cara y áreas de intertrigo. Esta lesión es menos pruriginosa pruriginosa que la dermatitis de contacto o atopica. El cuero cabelludo responde de forma excelente al lavado enérgico con un champú de sulfuro de selenio al 2.5 %tres veces por semana, en cueros cueros cabelludos gruesos también se puede puede emplear un gel queratolitico. La crema de hidrocortisona al 1 % aplicada 1-2 veces al día es efectiva en las lesiones faciales, intertriginosas y zonas más inflamadas del cuero cabelludo.
C. La psoriasis es un trastorno frecuente, cuyo tratamiento depende del área de la piel afectada y de la localización de las lesiones. 1. psoriasis leve o moderada. zona lesionada 3-4 veces a. Las cremas cremas y pomadas pomadas de corticoides tópicos ( de potencia intermedia o alta) deben aplicarse sobre la zona al día La oclusión nocturna de las áreas tratadas con esteroides esteroides con un parche de plástico acelera la resolución de las lesiones.
b..La luz ultravioleta (LUV). Incluida la solar, constituye un tratamiento muy eficaz. c. Los compuestos de brea son eficaces cuando se alternan con los corticoides. d. Los productos queratoliticos se pueden alternar inicialmente con los esteroides tópico si se observan una queratosis intensa . Los geles o cremas de ácido salicílico al 5% combinados con la oclusión nocturna, resultan eficaces e. Las soluciones de corticoides y champúes de brea se pueden aplicar a las lesiones del cuero cabelludo. Si la descamación es muy intensa, el tratamiento se puede continuar continuar por la noche con un preparado queratolitico o antralina en pomada pomada al 0.1 – 1-0 1-0 % por la mañana el producto se laca con un champú de brea. luz UV de onda larga deben ser administrados solo por el dermatólogo estos tratamientos 2. Psoriasis grave los quimioterapicos y la luz deben ser reservados para para los pacientes incapacitados por por su enfermedad y con resistencia a otras formas menos toxicas de tratamiento.
D. La urticaria se caracteriza por elevadas placas eritema tosas y pruriginosas de naturaleza transitoria. Las lesiones pueden aparecer, cambiar de morfología y desaparecer en cuestión de horas. La urticaria que se acompaña de de anafilaxia (sibilancias, estridor, hipotensión, espasmos abdominales o uterinos) constituye una urgencia medica. erupción. La urticaria suele aparecer en respuesta a una medición, 1. El reconocimiento del factor precipitante es esencial para eliminar la erupción. alimentos, productos cosméticos, picaduras de insectos o factores factores físicos (comprensión o frío) La urticaria también puede asociarse a las colagenosis, enfermedades malignas e infecciones. En todos los casos debe eliminarse la causa sospechosa. Conviene interrumpir todos los fármacos no necesarios (incluidos los preparados de venta sin receta) Las medicaciones que producen urticaria con mayor frecuencia (antibióticos betalactamicos, sulfamidas, AINE) deberán interrumpirse, siempre que sea posible habitualmente, puede encontrarse encontrarse un fármaco alternativo que produce urticaria con menor frecuencia. 2.Los antihistamínicos constituyen la base del tratamiento cuando cuando no se observan síntomas generales. La hidroxina en dosis dosis de 10-25 Mg por por vía oral cada 6-8 horas horas se puede puede administrar hasta alcanzar la dosis máxima tolerada. Si persisten las lesiones, debe añadirse un antagonista H2. Los corticoi corticoides des se emplean para las lesiones faciales y las refractarias a los antagonistas H y H2, esta medicación medicación se debe aplicar por el día y por la noche eb las primeras 48 horas.
3. La urticaria crónica y angioedema , que persisten durante mas de 3 semanas, exigen un estudio cuidadoso para identificar y eliminar el agente causal. Los antidepresivos triciclicos son antihistamínicos potentes que, en dosis bajas. Producen Producen menos sedacion que los antihistamínicos tradicionales. La doxepina, doxepina, en dosis de 10-25 Mg tres veces al día, se tolera bien. La dosis nocturna se puede aumentar
hasta 30-50 Mg, según la tolerancia del paciente. Para aliviar al máximo los jabones y reducir la sedacion diurna se pueden cambiar los antihistamínicos tradicionales con los no sedante ( terfenadrina, astemizol y loratadina)
E. El intertrigo es una erupción de los pliegues cutáneos que se produce por el roce de la piel contra la piel. El área de intertrigo puede ser colonizada por levaduras y bacterias. La superficie cutánea se debe mantener limpia separada, fría y seca. Los esteroides en aplicación tópica y los polvos son útiles. En todos todos los casos debe cultivarse la lesión. F. Micosis cutáneas . El diagnostico clínico se debe confirmar confirmar mediante cultivo o visualizando los los hongos en preparaciones de hidróxido hidróxido potasio (KOH) al 10% crema o loción de miconazol al 2% o la crema o 1.Candidiasis a.Intertriginosa. la crema de nistatina (100.000 U/g.) la crema solución de clotrimazol al 1% se deben aplicar dos veces al día . La crema de ketoconazol se puede utilizar una vez al día durante 2 b.Periungueal El timol al 2-4 % en alcohol absoluto se aplica 2-3 veces semanas o hasta la erupción erupción se cura completamente. al día con resultados satisfactorios responden al miconazol, 2. Las dermatofitosis de pequeñas áreas de calvicie y de los pies (tiña corporal, tiña crural, tiña de los pies) clotrimazol halonprogina o tolnaftato en crema o pomada ( 2 aplicaciones diarias) Puede utilizarse utilizarse la crema de ketoconazol una vez al 3. La tiña de la cabeza la onicomicosis día. La nistatina es ineficaz. onicomicosis y la dermatofitosis diseminada responden responden a la griseofulvina micronizada, en dosis de 500-1,000 Mg. Mg. por vía oral cada día (repartidos en varias dosis). El tratamiento se mantiene hasta la resolución de los síntomas y la negativizacion del cultivo (4-6 (4-6 semanas en la tiña de la cabeza, cabeza, 4 semanas en la tiña corporal y 6-8 semanas en las infecciones úngeles de la mano). En general, las infecciones infecciones de las uñas del pie son resistentes a todo tipo de tratamiento, y lo mejor es extraer la uña y destruir el lecho ungueal. Si el aspecto estético tiene mucha importancia, se puede ensayar la griseofulvina combinada con medicación tópica (1-2 años).Los efectos indeseables más frecuentes de la griseofulvina griseofulvina son cefalea, nauseas y vómitos. A lo largo largo del tratamiento se deben vigilar vigilar el hemograma hemograma y las pruebas de función hepática. Las lesiones ungueales pueden recidivar después de suspender la griseofulvina. El ketoconazol ketoconazol oral, en dosis de 200-400 Mg.-día, es un antimicótico de amplio espectro que puede resultar eficaz en algunos casos de resistencia o en pacientes con intolerancia a la griseofulvina. 4. Tiña versicolor. Con independencia de la modalidad terapéutica, se trata de una lesión recidi vante. a. El sulfuro de selenio en suspensión al 2,5 % puede aplicarse como loción durante 29 min., luego se lava y se vuelve a aplicar diariamente durante 7 días y después una vez por semana durante 6-8 semanas. Las lesiones pigmentadas tardan en desaparecer. La ulterior aplicación continuada (varias veces al mes) previene las recidivas.
b. El clotrimazol , el econazol, la haloprogina, el ketoconazol, el miconazol y el tolnaftato son también eficaces pero más costosos. G..Sarna 1. La crema de permetrin al 5% puede aplicarse en toda la superficie corporal sobre todo en áreas de intertrigo y los pliegues cutáneos e interdigitales, con excepción del área ocular. La crema debe actuar, por lo menos, 8-14 horas y después, el paciente debe ducharse y ponerse ropa no contaminada. La curación se obtiene obtiene con una sola aplicación de la crema. El prurito puede persistir durante 3-4 días pero no constituye un signo de fracaso terapéutico.
2. Se puede utilizar lindano en los pacientes con hipersensibilidad al permetrin. En cambio, el lindano esta contraindicado en los niños pequeños y en las mujeres embarazadas. En su lugar se puede emplear crema de cromatiton al 10%. 3. Si se desea evitar la reinfestacion, conviene inspeccionar y tratar a todas las personas infestadas que convivan convivan con el enfermo. Toda Toda la ropa de vestir y de cama se debe lavar con agua muy caliente caliente o limpiar en seco. H. Verrugas. 1. Las verrugas comunes suelen responder de forma optima a la crioterapia con nitrógeno liquido, tratamiento que se puede repetir al cabo de varias semanas, si es necesario. El tratamiento diario con un preparado de ácido salicílico al 17% y ácido láctico al 17% en colodión flexible, suele dar resultado y no causa ningún ningún dolor, aunque produce una respuesta respuesta más lenta diaria de ácido salicílico salicí lico al 17 % y ácido láctico al 17 % en colodión colodión flexible resulta también eficaz.
FAMILIA
MEDICAMENTOS
Corticosteroides
Retinoides
Dipropionato de betametasona Diacetato de diflorasona Desoximetasona Acetidona de fluocinolona Fosfato sódico de dexametasona Hidrocortisona Acetato de metilprednisolona
Vitamina A Isotretinoina Etretinato
Fotoquimioterapia
Psoralenos (metoxsaleno y trisoxaleno)
Agentes varios
Alquitrán de carbón (hirocarburos policíclicos)
MECANISMO DE ACCIÓN
ESPECTRO / APLICACIONES
REACCIONES ADVERSAS
Unión a receptores intracitoplasmáticos (antiinflamatorio, inmunosupresor, catabólico, inhibe síntesis de colágeno)
Dermatitis atópica, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica Intralesional: acné vulgar, alopecia areata, liquen plano, lupus discoide, granuloma anular, necrobiosis lipídica diabética, sarcoidosis, escaras hipertróficas, queloides, mixedema pretibial
Supresión del eje hipotalámicosuprarrenal, atrofia, estrías, telangiectasia, púrpura, roséola, erupciones acneiformes, glaucoma, cataratas, infecciones por herpes y cándida, lesiones de rebote.
Acné, ictiosis, enfermedad de Darier, molusco contagioso, verrugas planas y psoriasis grave (etretinato)
Xerosis, queilitis, teratogenia, irritación conjuntival, disminución de la agudeza visual, opacidad corneal, seudotumor cerebral, mialgias, artralgaias, hiperostosis, calcificaciones tendinosas, hipertrigliceridemia, hepatoxicidad
Psoriasis, vitíligo, linfoma cutáneo de células T, dermatitis atópica, alopecia areata.
Náusea, prurito, eritema y formación de ampollas, cambios de pigmentación, cáncer y cataratas.
Psoriasis y dermatitis eccematosas
Escozor de alquitrán, foliculitis, carcinógeno.
Regulación de la transcripción genética por la activación de receptores nucleares de retinoides (RAR y RXR)
Formación de complejos con bases pirimídicas en cadenas de DNA y formación de sustancias reactivas de oxígeno. Efectos antimitóticos y fototóxico (UVA)
Agentes varios
Dapsona (sulfonas)
Antipalúdicos (coloroquina, hidroxicloroquina, quinacrina)
Antihistamínicos (residna de podofilo)
Antibióticos (eritromicina, penicilina, cefalosporinas, clindamicina, tetraciclina)
Antagonista competitivo del PABA en la síntesis del ácido fólico [dihidropteroato sintetasa] Inhibe la polimerización del grupo hem hacia emociona Citotóxico, antimitótico.
Lepra, P. carinni, paludismo; dermatitis bulosa crónica, dermatitis herpetiforme, vasculitis necrosante, granuloma facial. Lupus discoide, porfiria cutánea tardía, erupción polimorfa lumínica grave Condiloma acuminado
Inhibición de la síntesis de la pared (lactámicos); inhibición de la síntesis proteica en 50 S.
Acné vulgar papulopustuloso (eritromicina, clindamicina, tetraciclina)
Antivirales (aciclovir, interferón 2b)
Inhibición de la DNA polimerasa
Herpes simple (aciclovir), condiloma acuminado y verrugas no genitales (interferón 2b)
Fluorouacilo
Inhibición de la sintetasa de timidilato
Queratosis actínica
Azatioprina
Inhibe la síntesis de novo de la purina (metabolitos)
Pénfigo vulgar y penfigoide ampollar
Metotrexato
Inhibición de la reductasa de dihidrofolato.
Sarcoidosis, psoriasis, pancitopenia, neumonitis aséptica
Alquilación del DNA
Lupus eritematoso sistémico
Agentes varios
s e r e o s s e o r c i p x u ó s t o o n t i u C m n i
Ciclofosfamida
Inhibición del sistema PMN, hemólisis, anorexia, náusea y vómito.
Toxicidad ocular, cefalea y urticaria. Ulceraciones y neuropatía Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnson, entercolitis pseudomembranosa (clindamicina), malestar abdominal, rash, ototoxicidad (eritromicina) Náusea, diarrea, erupciones, neurotoxicidad Anorexia y náusea, estomatitis y diarrea, mielosupresión. Mielosupresión, anemia, leucopenia, trombocitopenia. Mielosupresión, hemorragia intestinal, alopecia, dermatitis, nefrotoxicidad. Náuseas, vómito, mielosupresión y alopecia
Antimicóticos
s o c i m é t s i S
Ciclosporina
Inhibe la inmunidad humoral y de linfocitos T
Psoriasis, pioderma gangrenoso
Vinblastina
Antimitótico (unión a tubulina)
Sarcoma de Kaposi, linfoma de células T Amplio espectro; H. capsulatum, C. neoformans, C. immitis, C. glabrata, Aspergillus, B. dermatidis, P. braziliensis, mucormicosis.
Anfotericina B (macrólido polienoico)
Unión a grupo esterol y ergosterol, lesión oxidativa, incrementa permeabilidad de membrana
Flucitosina (pirimidina fluorada)
Convertida a fluouracilo que inhibe la sintetasa de timidilato
C. neoformans, Candida, cromomicosis
Inhibición del ergosterol (proliferación de hongos) e incrementan la permeabilidad de la membrana
C. albicans, C. glabrata, C. neoformans, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. braziliensis y dermatofitos; Aspergillus y S. schenckii
s e l o z a d i m I
Antimicóticos
s o c S i E L m O é t Z s A s i S e l o z a i r T
Clotrimazol Miconazol Ketoconazol Econazol Sulconazol Oxiconazol
Fluconazol Itraconazol Terconazol
Nefrotoxicidad, temblor, hirsutismo, hipertensión, hiperlipidemia Leucopenia, insensibilidad, hormigueos, debilidad motora. Fiebre y escalofríos; hiperpnea, estridor, hipotensión, anafilaxia, hiperazoemia, acidosis tubular renal, anemia, cefalea, náusea, vómito, malestar general, hipopotasemia, leucopenia, trombocitopenia. Mielosupresión, erupciones, náuseas, vómito, diarrea, entercolitis, hepatotoxicidad Ketoconazol náuseas, anorexia, vómitos, erupción alérgica, prurito, alopecia, oligospermia, ginecomastia, teratogenia Fluconazol cefalea, náuseas, vómito, diarrea, hepatotoxicidad (TAS), necrosis hepática, Síndrome de StevensJohnson Itraconazol náusea y vómito, exantema, hepatotoxicidad, flebitis química, Síndrome de Stevens-Johnson
s e l a c o L
Griseofluvina
Antimitótico (fungistático) al interactuar con microtúbulos
Tintura de Castellani
Bactericida, funguicida y anestésico
Ungüento de Whitfield
Bactericida
Violeta de Genciana
Antiséptico tópico
Micosis superficiales (tiña cruris y pedis), antipruringoso y secante Tiña pedis, salicilemia, pitiriasis versicolor Infecciones por levaduras (grampositivos)
Hipersensibilidad, irritación y sensibilización de la piel
Hipersensibilidad
Inhibe la síntesis del ácido micólico (Bacteriostático, bactericida)
Mycobaterium tuberculosis, M. kansasii (atípica)
Neuritis periférica, erupciones, fiebre, hepatotoxicidad e ictericia [Piridoxina]
Rifampicina
Inhibe la subunidad de la RNA polimerasa
Grampositivas (S. aureus, H. influenzae, N. Meningitidis) y gramnegativas (E. coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella), micobacterias (excepto M. fortuitum)
Erupciones, fiebre, náuseas y vómitos, ictericia por hepatotoxicidad.
Etambutol
Bloquea la incorporación del ácido micólico a la pared bacteriana
Mycobacterium tuberculosis, M. kansasii, M. avium.
Neuritis óptica con disminución de la agudeza visual y daltonismo (rojo-verde), hiperuricemia
Isoniacida
Antituberculosos
Antituberculosos
Dermatofitos Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton
Cefalea, neuritis periférica, letargia, confusión psíquica, fatiga, síncope, vérgifo, visión borrosa, diarrea, náusea, pirosis, vómito, xerostomía y estomatitis, hepatotoxicida
Penicilinas
s o c i m á t c a l -
Mycobaterium tuberculosis
Hepatotoxicidad, hiperuricemia, artralgias, anorexia, náuseas, vómito, fiebre, disuria, malestar general
Estreptomicina
Inhibe la síntesis proteica al nivel de la subunidad 30 S
Tuberculosis miliar o meníngea
Nefrotoxicidad y ototoxicidad, bloqueo neuromuscular, disfunción del nervio óptico, hipersensibilidad
Pencilina cristalina Penicilina procaína Penicilna benzatínica Oral o V
Inhibe la síntesis de la pared (transpeptidasa), proteínas ligadoras de penicilina (PBP
Bacterias grampositivas
Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnson, nefrotoxicidad
Pirazinamida
Inhibe la síntesis del ácido micólico
Aminopenicilinas
Ampicilina Amoxicilina
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Penicilinas resistentes a penicilinasas
Meticilina Oxacilina Dicloxacilina Nafcilina
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Penicilinas antipseudomona
Ticarcilina Mezlocilina Azlocilina Piperacilina
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Cefalosporinas
N E G ª 1
Cefalotina Cefalexina Cefradina Cefazolina
Bacterias gramnegativas y grampositivas (E. coli, Shigella, Klebsiella, Salmonela, H. influenzae) Bacterias productoras de penicilinasa [vancomicinateicoplanina] Bacterias gramnegativas Ticarcilina P. Aeruginosa Piperacilina
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Klebsiella Bacterias grampositivas (staphylococcus meticilino resistente, streptococcus)
Rash, Síndrome de Stevens-Johnson
Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnson Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnson Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnosn Cefalotina
convulsiones
N E G ª 2
N E G ª 3
s o c i m á t c a l -
Cefonecid Cefuroxima Cefoxitima Cefaclor
Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefoperazona Moxolactam
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Bacterias gramnegativas (E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, M. catarrhalis) Bacterias gramnegativas (Enterobacteriae; Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae y S. pyogenes) CeftazidimaCefoperazona
(Pseudomonas, Klebsiella) Cefalosporinas
N E G ª 4
S E L A R O
Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnosn Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnosn Ceftriaxona
hepatotoxicidad Moxolactam nefritis, trombocitopenia, anemia hemolítica Cefoperazona efecto antabuse
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Amplio espectro (resistentes a lactamasas) [SNC]
Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnosn
Cefalexina Cefadroxil Cefradina Cefuroxime Axetyl-cefuroxima
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Streptococcus y Staphylococcus meticilino resistentes, N. gonorrhoeae y H. influenzae (Cefuroxime otorrino)
Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnosn
Cefixima Proactylcefpodosima Cefibuten
Inhibe la síntesis de la pared bacteriana
Enterobacterias
Hipersensibilidad, Síndrome de StevensJohnosn
Cefepime Cefpirona
Eritromicina
Macrólidos
Eritromicina Claritromicina Azitromicina
Inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad 50 S; bacteriostático
grampositivas y atípicas (Clamydia, Mycoplasma, B. pertusis, L. Monocytogena) Claritromicina M. catarrhalis Azitromicina H. influenzae, atípicos (Clamydia)
Quinolonas
Ácido nalidíxico Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Perfloxacina
Ihibición de la DNA girasa (E. coli) y topoisomerasa IV (S. aureus)
Bacterias gramnegativas (H. influenzae, E. coli, Shigella, Salmonela, Enterobacter, Neisseria y Campylobacter)
Tetraciclinas
Clortetraciclina Oxitetraciclina Metaciclina Doxiciclina
Inhibe la síntesis proteica en la subunidad 30 S
Amplio espectro; micoplasma, chlamydia
Hipersensibilidad, malestar abdominal, náusea, rash convulsiones, arritmias y ototoxicidad Estolato de eritromicina hepatotoxicidad Síndrome de StevensJohnson, náusea, vómitos y malestar abdominal; roptura del tendón de Aquiles; reacción dilfiram. [No utilizar en pediatría ni embarazo] Molestias gastrointestinales, fotosensibilidad, hepatotoxicidad, teratogenia.
