METABOLISMO DE LOS LIPIDOS
Los lípidos constituyen un grupo heterogéneo de moléculas orgánicas insolubles en agua (hidrófobas). Dada su insolubilidad en disoluciones acuosas, los lípidos del organismo generalmente se encuentran compartimentalizados, como es el caso de los lípidos asociados a membranas o las gotas de triacilglicerol en adipocitos, o se transportan en el plasma asociados a proteínas. Los lípidos son las principales fuentes de energia para el organismo y proporcionan asimismo la barrera hidrófoba que permite distribuir el contenido acuoso de las células y de las l as estructurales subcelulares. Los lípidos desempeñan funciones reguladoras o coenzimas y las prostaglandinas o hormonas esteroideas subcelulares. Los lípidos también cumplen otras funciones en el organismo (ej. Algunas vitaminas liposolubles desempeñan funciones reguladoras o coenzimaticas y las prostaglandinas y hormonas esteroideas son importantes en el control de la homeostasis del organismo. No resulta sorprendente, pues, que deficiencias o desequilibrios en el metabolismo de lípidos pueden causar algunos de los principales problemas clínicos con los que se encuentran los médicos, como la arterioesclerosis, la diabetes y la obesidad.
DIGESTION, ABSORCION, SECRECION Y UTILIZACION DE LOS LIPIDOS DE LA DIETA
El consumo de lípidos en adultos más del 90% está constituido normalmente por triacilgliceroles o triglicéridos. El resto de la dieta se compone principalmente de colesterol, esteres de colesterol, fosfolípidos y ácidos grasos no esterificados o libres.
Procesamiento Procesamiento de los lípidos del alimento en el estómago
La digestión de los lípidos comienza en el estómago y es catalizada por una lipasa (lipasa lingual), que se produce en unas glándulas situadas en la parte posterior de la lengua.
Las moléculas de triglicéridos, especialmente las que contienen ácidos grasos de cadena corta o media (menos de 12 carbonos, como los que se encuentran en la grasa de leche), constituyen la diana principal de esta enzima.
Estos triglicéridos también son degradados por una lipasa gástrica separada, secretada por la mucosa gástrica.
Ambas enzimas, con valores de Ph optimos entre 4 y 6, son relativamente estables en medios acidos.
Estas lipasas acidas desempeñan un papel especialmente importante en la digestión de los lípidos en los neonatos, para quienes la grasa de la leche es la principal fuente de calorías.
También son enzimas digestivas importantes para las personas con una insuficiencia pancreática, por ejemplo, aquellos que padecen fibrosis quística.
Las lipasas lingual y gástrica ayudan a estos pacientes a degradar las moléculas de triglicéridos, pese a la ausencia completa o prácticamente completa de la lipasa pancreática.
Fibrosis quística Con una prevalencia de 1/3300 nacimientos Es la enfermedad genética letal más común de la población blanca de ascendencia noreuropea. La causa de este trastorno autosómico recesivo son mutaciones en el gen de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, que funciona como un canal de cloruro en el epitelio de páncreas, pulmón, testículos y glándulas sudoríparas. La alteración de la CFTR provoca una disminución de agua en la superficie de la célula que hace que las secreciones sean más espesas y obstruyan los conductos pancreáticos, lo que impide a las enzimas pancreáticas alcanzar el intestino, lo cual es causa de insuficiencia pancreática. El tratamiento consiste en terapia de reposición enzimática y suplementos de vitaminas liposolubles. La fibrosis quística causa también infecciones pulmonares crónicas con neumopatia progresiva e infertilidad masculina.
Emulsión de los lípidos del alimento en el intestino delgado
El proceso crucial de emulsión de los lípidos del alimento tiene lugar en el duodeno. La emulsión aumenta el área superficial de las gotitas lipídicas hidrófobas de manera que las enzimas digestivas, que intervienen en la interface entre la gotita y la disolución acuosa circundante, pueden actuar de forma eficaz. La emulsión se lleva a cabo mediante dos mecanismos complementarios: El uso de las propiedades detergentes de las sales biliares conjugadas y el proceso mecánico de mezcla de peristaltismo. Las sales biliares, producidas en el hígado, y almacenadas en la vesícula biliar, son derivados antipáticos del colesterol. Las sales biliares son conjugadas constan de una estructura esteroidea anular hidroxilada con una cadena lateral de 1 molécula de glicina o de taurina unida covalentemente a través de un enlace amida. Estos agentes emulsionantes interactúan con las partículas lipídicas del alimento y del contendio acuoso del duodeno, y así estabilizan las partículas a medida que se envuelven más pequeñas por el peristaltismo y evitan su coalescencia.
Degradación de los lípidos de los alimentos por enzimas pancreáticas
Los triglicéridos, los esteres de colesterol y los fosfolípidos procedentes de la dieta son degradados (digeridos) enzimáticamente por enzimas pancreáticas cuya secreción es controlada por hormonas.
Degradación de los triacilgliceroles Las moléculas de triglicéridos son demasiado grandes para ser absorbidas eficazmente por las células mucosas de las vellosidades intestinales. Por esta razón actúa una enterasa, la lipasa pancreática , que elimina con preferencia los ácidos grasos en los carbonos 1 y 3. Los productos principales de la hidrolisis constituyen una mezcla de 2monoacilglicerol y ácidos grasos libres. Esta enzima se encuentra en altas concentraciones en las secreciones pancreáticas y es muy eficaz catalíticamente. Una segunda proteína secretada también por el páncreas, es la colipasa . La colipasa restablece la actividad de la lipasa en presencia de sustancias inhibidoras como las sales biliares que unen las micelas. El ORLISTAT es un fármaco contra la obesidad, inhibe las lipasas gástrica y pancreática, lo que reduce la absorción de grasa y provoca una pérdida de peso.
Degradación de los esteres de colesterol La mayor parte del colesterol de la dieta está presente en la forma libre (no esterificada); entre un 10% y u 15% se encuentra en la forma esterificada. Los esteres de colesterol son hidrolizados por la hidrolasa de este res de colesterol pancreática (colesterol esterasa), que produce colesterol más ácidos grasos libres. La actividad de esta enzima aumenta de forma importante en presencia de sales biliares.
Degradación de los fosfolípidos El jugo pancreático es rico en la pro enzima de la fosfolipasa A2, que como la procolipasa, es activada por la Tripsina y como la hidrolasa de esteres de colesterol, requiere sales biliares para una actividad óptima. La fosfolipasa A2, elimina un ácido graso del carbono 2 de un fosfolípido, dando lugar a un lisofosfolipido. La fosfatidilcolina (fosfolípido predominante en la digestión) se transforma en lisofosfatidilcolina.
Control de la digestión de lípidos
La secreción pancreática de las enzimas hidrolíticas que degradan los lípidos del alimento en el intestino delgado está controlada por hormonas. Las células de la mucosa de la parte inferior del duodeno y del yeyuno producen una pequeña hormona peptídica, la colecistocinina, en respuesta a la presencia de lípidos y proteínas parcialmente digeridas que penetran en estas regiones del I.D.S. La colecistocinina actúa sobre la vesícula biliar (provocando su contracción y la liberación de bilis, una mezcla de sales biliares, fosfolípidos y colesterol libre y sobre las células exocrinas del páncreas (induciendo la liberación de enzimas digestivas).
Así mismo, reduce la motilidad gástrica, con el resultado de una liberación más lenta del contenido gástrico al intestino delgado. Otras células intestinales producen otra pequeña hormona peptídica, la secretina, una respuesta al Ph bajo del quimo que entra en el intestino. La secretina hace que el páncreas libere una disolución rica en bicarbonato, que ayuda a neutralizar el Ph del contenido intestinal ajustándolo al ph adecuado para que las enzimas pancreáticas puedan desarrollar su actividad digestiva.
Absorción de lípidos por las células de la mucosa intestinal o enterocitos Los ácidos grasos libres, el colesterol libre y el 2-monoglicerol son los productos principales de la digestión de lípidos en el yeyuno. Junto con las sales biliares y las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) forman células mixtas. Las sales biliares se absorben en el ileon terminal, con menos del 5% de perdida de las heces. Los eritrocitos absorben mal el colesterol en comparación con otros lípidos del alimento. El tratamiento farmacológico (por ej. Con ezetimiba) puede reducir aun mas con la absorción de colesterol en el intestino delgado. Los acidos grasos de cadena corta y media son solubles en agua y por tanto, no necesitan la ayuda de micelas mixtas para ser absorbidos por la mucosa intestinal.
Resíntesis de triacilgliceroles y esteres de colesterol La mezcla de lípidos absorbida por los eritrocitos migra hacia el retículo endoplasmatico, en que se produce la biosíntesis de lípidos complejos. Los ácidos grasos de cadena larga se convierten primero en su forma activada mediante la acil-coA sintetasa (tiocinasa). Usando los derivados acil-coA, los 2- monoacilgliceroles absorbidos por los eritrocitos se convierten en triglicéridos a través de reacilaciones secuenciales. Los lisofosfolipidos se vuelven a acilar para formar fosfolípidos mediante la acción de una familia de aciltransferasas y el colesterol es esterificado principalmente por la acil-coA: colesterol aciltransferasa para dar un ácido graso. Prácticamente todos los ácidos grasos de cadena larga que entran en los eritrocitos se aprovechan de esta manera para formar triglicéridos, fosfolípidos y éster de colesterol. Los ácidos grasos de cadena corta y media no se convierten en sus derivados CoA y no se vuelven a esterificar a 2- monoacilglicerol. En cambio, se liberan a la circulación portal, en la que la albumina sérica los transporta hasta el hígado.
Malabsorción de lípidos.
La existencia de alteraciones de la digestión o la absorción de los lípidos pueden causar una malabsorción de lípidos que provoca un aumento de estos (entre ellos las vitaminas liposolubles y los ácidos grasos esenciales), en las heces (una enfermedad denominada esteatorrea).
Estos trastornos pueden ser el resultado de varias afecciones, entre ellas, la fibrosis quística (que dificulta la digestión) y el síndrome del intestino corto (que reduce la absorción). Por su capacidad para ser absorbidos por los enterocitos sin la ayuda de micelas mixtas, los ácidos grasos de cadena corta y media se han metido en elementos importantes del tratamiento centrado en la dieta de individuos con trastornos de malabsorción.
Secreción de lípidos por los enterocitos
Los triglicéridos y los esteres de colesterol recién sintetizados son muy hidrófobos y se agregan en un entorno acuoso. Por tanto, es necesario empaquetarlos en forma de partículas de gotitas lipídicas rodeadas por una capa fina compuesta por fosfolípidos, colesterol no esterificado y una molecula de proteína, la apolipoproteina b-48. Esta capa estabiliza la particula y aumenta su solubilidad, evitando la fusion de multiples partículas. Los eritrocitos liberan las partículas lipoproteicas por Exocitosis a los quilíferos (vasos linfáticos que se originan en las vellosidades del intestino delgado). La presencia de estas partículas en la linfa después de una comida rica en lípidos le confiere un aspecto lechoso. Esta linda se denomina quilo. Los quilomicrones avanzan por el sistema linfático hasta el conducto torácico y después son transportados a la vena subclavia iz quierda, por la que penetran en la sangre. Una vez liberados al torrente sanguíneo, los quilomicrones captan las apolipoproteinas E y C-II.
Uso de los lípidos del alimento en los tejidos.
Los triglicéridos contenidos en los quilomicrones se descomponen principalmente en los capilares del musculo esquelético y cardiaco, y del tejido adiposo. Los triglicéridos de los quilomicrones son degradados a ácidos grasos libres y glicerol por la lipoproteína lipasa. Esta enzima se sintetiza principalmente en adipocitos y células musculares. Se segrega y se asocia con la superficie luminal de las células endoteliales de los lechos capilares de los tejidos periféricos. La deficiencia familiar de la LPL (hiperlipoproteinemia tipo I) es un trastorno autosómico recesivo infrecuente causado por una carencia de LPL o de su coenzima, la apolipoproteina C-II. El resultado es una quilomicronemia e hipertriacilglicerolemia en ayunas.
Destino de los ácidos grasos libres
Los acidos grasos libres procedentes de la hidrolisis de triglicéridos pueden entrar directamente en las células musculares o los adipocitos adyacentes, o pueden ser transportados por la sangre asociados a la albumina de suero hasta ser absorbidos por las células.
La albumina sérica es una glucoproteína grande segregada por el hígado. Transporta numerosos compuestos, principalmente hidrófobos, en la circulación, entre ellos los acidos grasos libres y algunos fármacos. La mayoría de las células son capaces de oxidar acidos grasos para producir energia. Los adipocitos también pueden reestificar los acidos grasos libres para producir moléculas de triglicéridos que se almacenan hasta que el organismo necesita acidos grasos.
Destino del glicerol
El glicerol liberado de los triglicéridos es recogido en el torrente circulatorio y fosforilado por la glicerol Cinasa Hepática para producir glicerol 3- fosfato, que puede entrar en la glucolisis o la gluconeogénesis por oxidación a dihidroxiacetona fosfato.
Destino de los restos de los componentes de los quilomicrones
Una vez eliminada la mayor parte de los triglicéridos, los quilomicrones remanentes (que contienen esteres de colesterilo, fosfolípidos, apolipoproteina, vitaminas liposolubles y una pequeña cantidad de triglicéridos) se unen a receptores del hígado (apolipoproteina E actúa como l igando) y son endocitados. Los remanentes intracelulares son hidrolizados a sus componentes. El organismo puede reciclar el colesterol y las bases nitrogenadas de los fosfolípidos. Si la eliminación de los quilomicrones remanentes por el hígado es defectuosa a causa de dificultad para unirse a su receptor, aquellos se acumulan en el plasma, lo que se observa en la poco frecuente hiperlipoproteinemia de tipo III (disbetalipoproteinemia familiar).
Degradación del colesterol Los seres humanos no pueden metabolizar la estructura en anillo del colesterol a CO2 y H2O. En lugar de ello, el nucleo de esterol intacto se elimina del organismo por la conversión en acidos y sales biliares, un pequeño porcentaje de cuales se excreta con las heces, y por sececion de colesterol a la bilis, que lo transporta al intestino para su eliminacion. ` Una parte del colesterol presente en el intestino es modificado por bacterias antes de su excreción. Los compuestos principales generados son los isómeros coprostanol y colestanol, que son derivados reducidos del colesterol.
Ácidos biliares y sales biliares
La bilis consta de una mezcla acuosa de compuestos orgánicos e inorgánicos. La fosfatidilcolina, o lectina y las sales biliares conjugadas son, cuantitativamente, los componentes orgánicos más importantes de la bilis. La bilis puede pasar directamente del hígado, donde se sintetiza, al duodeno a través del conducto biliar común, o bien puede almacenarse en la vesícula biliar cuando no se necesita inmediatamente para la digestión.
Síntesis de los ácidos biliares conjugados
Antes de abandonar el hígado, las sales biliares se conjugan con una molécula de glicina o de taurina (un producto final del metabolismo de la cisteína). Estas nuevas estructuras incluyen los ácidos glicolico y glicoquenodesoxicolico, así como los ácidos taurocolico tauroquenodesoxicolico. Las sales biliares proporcionan el único mecanism o significativo para la excreción del colesterol, ya sea como producto metabólico del colesterol o como se solubilizador del colesterol en la bilis.
Acción de la flora intestinal sobre las sales biliares Las bacterias del intestino pueden desconjugar (eliminar glicina y taurina) sales biliares. También pueden eliminar el grupo hidroxilo del carbono 7, produciendo sales biliares ‘secundarias’, tales como ácido desoxicolico a partir de ácido cólico y ácido litocolico a partir de ácido quenodesoxicolico.
Circulación enterohepatica Las sales biliares segregadas en el intestino son reabsorbidas de manera eficaz (en más del 95%) y reutilizadas. En el hígado segrega de manera activa sales biliares a bilis. El proceso continuo de secreción de sales biliares a la bilis, su paso a través del duodeno donde algunas son desconjugadas y a continuación deshidroxiladas a sales secundarias, su absorción en el íleon y su regreso posterior al hígado como combinación de formas primitivas y secundarias se denomina circulación enterohepatica. El hígado segregada cada día entre 15 g y 30 g de sales biliares al duodeno, pero solo se pierden unos 0,5 g (menos de 3%) a diario en las heces. En el hígado se sintetizan aproximadamente 0,5g/día a partir de colesterol para sustituir la cantidad perdida. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, se unen a las sales biliares en el intestino, evitan su reabsorción y promueven así su excreción. Se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia porque la eliminación de las sales biliares suprime la inhibición de la síntesis de ácidos biliare s en el hígado, desviando así el colesterol adicional a esa vía. La fibra procedente del alimento se une también a las sales biliares y aumenta su excreción.
Deficiencia de sales biliares: colelitiasis El desplazamiento del colesterol del hígado a la bilis debe ir acompañado de la secreción simultánea de fosfolípidos y sales biliares. Si este proceso se interrumpe y hay más colesterol en la bilis de lo que pueden solubilizar las sales biliares y la fosfatidilcolina presentes, el colesterol puede precipitar en la vesícula biliar, lo que provoca la aparición de la colelitiasis, la enfermedad de cálculos biliares de colesterol.
Este trastorno está causado normalmente por una disminución de los ácidos biliares de la bilis. La coleliatisis también puede ser debida a la ma yor secreción de colesterol a bilis, tal como se ha observado con la administración de fibratos para reducir el colesterol (y triacilglicerol) en la sangre.
Lipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas plasmáticas son complejos macromoleculares esféricos formados por lípidos y proteínas especificas (apolipoproteinas). Las partículas lipoproteicas son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Difieren en la composición, el tamaño, la densidad y el lugar de origen de los lípidos y proteínas. La función de las lipoproteínas es la de mantener sus componentes lipídicos solubles cuando los transportan por el plasma y de proporcionar un mecanismo eficaz para transportar su contenido lipídico a y desde los tejidos. En los seres humanos, el sistema transportador es menos perfecto que en otros animales y, en consecuencia, los seres humanos experimentan un deposito gradual de lípidos en los tejidos (especialmente de colesterol). Este fenómeno supone un riesgo potencial para la vida cuando el deposito de lípidos contribuye a la formación de placas, lo que causa el estrechamiento de los vasos sanguíneos (ateroesclerosis).
Composición de las lipoproteínas plasmáticas
Las lipoproteínas se componen de un nucleo lipídico neutro ( que contiene triacilglicerol y esteres de colesterol) rodeado de una capa de apolipoproteinas anfipaticas, fosfolípidos y colesterol no esterificado (libre). Los triglicéridos y el colesterol transportados por la lipoproteínas proceden de la dieta (exógeno) o de síntesis de novo (endógeno).
Tamaño y densidad de las partículas lipoproteínas
Los quilomicrones son las partículas de lipoproteínas de menor densidad y mayor tamaño y que contienen el mayor porcentaje de lípidos (como triglicéridos) y el menor porcentaje de proteínas. Las partículas de VLDL y LDL son sucesivamente más densas, presentando mayores cocientes de proteínas a lípidos. Las partículas de HDL son las más pequeñas y densas. Las lipoproteínas plasmáticas pueden separarse en función de su movilidad electroforética.
Apolipoproteina
Las apoliproteinas asociadas con las partículas li poproteínas presentan numerosas funciones diferentes, como la de proporcionar sitios de reconocimiento para
receptores de la superficie celular y la de servir de activadores o coenzimas para las enzimas que intervienen en el metabolismo de las lipoproteínas.
Metabolismo de los quilomicrones
Los quilomicrones se ensamblan en las células de la mucosa intestinal y transportan los triglicéridos exógenos, el colesterol, las vitaminas liposolubles y los esteres de colesterol alimentarios a los tejidos periféricos. Los triglicéridos constituyen cerca del 90% de los lípidos presentes en un quilomicrón.
Modificación de las partículas de quilomicrones nacientes
La partícula liberada por la célula de la mucosa intestinal se denomina quilomicrón “naciente” pues es funcionalmente incompleta. Cuando llega al plasma, la partícula se modifica rápidamente recibiendo apo E (que es reconocida por receptores hepáticos) y C. La apo C incluye la apo C-II, que es necesaria para la acti vación de la lipoproteína lipasa (LPL), la enzima que degrada el triglicérido contenido en el quilomicrón.
Degradación del triacilglicerol mediante la lipoproteína lipasa La lipoproteína lipasa es una enzima extracelular que se ancla a través del sulfato de heparan a las paredes capilares de la mayoría de los tejidos, pero predominantemente a las del tejido adiposo y de los músculos cardiaco y esquelético. Participa en la degradación de triglicéridos en los quilomicrones y VLDL y es particularmente importante en el metabolismo de las HDL. La LPL activada por la apo C-II de las partículas lipoproteínas circulantes, hidroliza el triglicéridos contenido en estas partículas para proporcionar ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos se almacenan (en el tejido adiposo) o se usan para la obtención de energia (en el musculo). Si no son captados inmediatamente por una célula, los ácidos grasos son transportados por la albumina sérica hasta que se produzca su captación. Los pacientes con una deficiencia de LPL o de la apo C-II (hiperlipoproteinemia de tipo 1 o carencia familiar de LPL) muestran, incluso en ayunas, una intensa acumulación (1000 mg/dl o más) de triglicéridos de quilomicrones en el plasma (hipertriacilglicerolemia). Estas personas corren un mayor riesgo de sufrir pancreatitis aguda.
Regulación de la actividad de la lipoproteína lipasa
La LPL es sintetizada por el tejido adiposo y los músculos cardiacos y esquelético. La expresión de isoenzimas tisulares específicas es regulada por el estado nutricional y la concentración hormonal. Después de comer (concentración elevada de insulina), la sínt esis de LPL aumenta en el tejido adiposo pero disminuye en el musculo.
En ayunas (disminución de la insulina) se favorece la síntesis de LPL en el musculo. La concentración más alta de LPL se encuentra en el miocardio, lo que refleja el uso de ácidos grasos para proporcionar mucha de la energia necesaria para la función cardiaca.
Formación de remanentes de quilomicrón
A medida que el quilomicrón circula, y más del 90% del triglicérido presente en su núcleo degradado por la LPL, la partícula disminuye de tamaño y su densidad aumenta. La partícula que queda, denominada “remanente” es rápidamente retirada de la circulación por el hígado, cuyas membranas celulares contienen receptores de lipoproteínas que reconocen la apo. Los remanentes de quilomicrón se unen a estos receptores y entran en los hepatocitos por endocitosis.
Metabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad
La VLDL se sintetizan en el hígado. Se componen predominantemente de triglicéridos endógeno (aproximadamente el 60%) y su función es la de transportar este lípido desde el hígado (sitio de síntesis) hasta los tejidos periféricos. Una vez allí, el triglicéridos es degradado por la LPL, como se ha comentado en relación con los quilomicrones. El hígado graso no alcohólico (esteatosis hepática) se produce en estados en los que existe un desequilibrio entre la síntesis hepática de triglicéridos y la secreción de VLDL. Estos estados incluyen la obesidad y la diabetes mellitus de tipo 2.
Liberación desde el hígado Las VLDL son segregadas directamente a la sangre por el hígado en forma de partículas nacientes que contienen apo B-100. La abetalipoproteinemia es una hipolipoproteinemia rara causada por un defecto en la MTP, lo que da lugar a una incapacidad para cargar la apo B con lípidos. En consecuencia, se forman pocas VLDL o quilomicrones y los triglicéridos se acumulan en el hígado y en el intestino.
Modificación en la circulación
Cuando las VLDL pasan a la circulación, los triglicéridos son degradados por la LPL, lo que reduce el tamaño de la VLDL y aumenta su densidad.
Conversión a lipoproteínas de baja densidad
Mediante estas modificaciones la VLDL se convierte en LDL en el plasma. Durante esta transición se observan partículas de tamaño intermedio, las lipoproteínas de densidad intermedia o los remanentes de VLDL. Los individuos muestran una hiperlipoproteinemia familia tipo III (disbetalipoproteinemia familiar o enfermedad de B ancha) con hipercolesterolemia y ateroesclerosis prematura.
Metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad
Las partículas de LDL contienen mucho menos de triglicéridos que sus antecesoras, las VLDL y presentan una alta concentración de colesterol y de esteres de colesterol.
Endocitosis mediada por receptores
La función principal de las partículas de LDL es la de suministrar colesterol a los tejidos periféricos (o de devolverlo al hígado). Una deficiencia de receptores de LDL funcionales causa un aumento significativo de colesterol de las LDL en plasma.
Efecto del colesterol endocitado sobre la homeostasis del colesterol celular
El colesterol procedente del remanente de quilomicrón de las IDL y LDL afecta el contenido celular de colesterol de varias maneras. En primer lugar, la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa es inhibida por altos niveles de colesterol, lo que provoca una disminución en la síntesis de novo del colesterol. Además, la degradación de la reductasa es acelerada. En segundo lugar, se reduce la síntesis de proteína receptora de LDL nueva por una disminución de la expresión del gen del receptor de LDL, limitando de este modo la entrada ulterior de colesterol procedente de las LDL en las células.
Captación de las LDL químicamente modificadas por receptores “barredores de macrófagos”
Para la captación de las LDL, los macrófagos poseen niveles elevados de actividad de receptores barredores. Estos son capaces de unir un amplio espectro de ligandos y median la endocitosis de las LDL químicamente modificadas por oxidación de los componentes lipídicos o de la apo B. Al contrario que el receptor de las LDL, los receptores barredores no disminuyen en respuesta a un aumento del colesterol intracelular. Los esteres de colesterol se acumulan en los macrófagos y provocan su transformación en células “espumosas” que participan en la formación de la placa aterosclerótica.
Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad
Las HDL constituyen una familia heterogénea de lipoproteínas con un metabolismo complejo que aún no se comprende del todo. Las partículas de HDL se forman en la sangre mediante la adición de lípido a la apo A-1, una apoliproteinas producida en el hígado y en el intestino y segregada a la sangre. Las HDL también se forman en el hígado y el intestino.
Absorción de colesterol no esterificado
Las HDL y las apo A, C y E, captan colesterol de tejidos no hepáticos (perifér icos) y lo devuelven al hígado como esteres de coleste rol. Las partículas de HDL son excelentes aceptores de colesterol no esterificado por su elevada concentración de fosfolípidos, que s on importantes solubilizadores del colesterol.
Esterificación del colesterol
Una vez captado por las HDL, el colesterol es inmediatamente esterificado por acción de la enzima plasmática lecitina: colesterol aciltransferasa.
Transporte inverso del colesterol La transferencia selectiva de colesterol desde las células periféricas a las HDL, desde las HDL, desde las HDL al hígado para la síntesis de acidos biliares o su eliminacion a través de la bilis, y a las células esteroidogenas para la síntesis de hormonas, es un componente clave de la homeostasis del colesterol. Este proceso de transporte inverso de colesterol es, en parte, la base de la relacion inversa observada entre la concentración plasmática de HDL y la ateroesclerosis y la razón por la que a las HDL se les denomina transportadoras de colesterol bueno. La enfermedad de tangier consiste en un carencia muy poco frecuente de la ABCA1 y e caracteriza por la ausencia prácticamente total de partículas de HDL.
Papel de la lipoproteína A en las cardiopatías
Las lipoproteínas A, es una partícula que, cuando está presente en grandes cantidades en el plasma, se asocia con un mayor riesgo de cardiopatías coronarias. La Lp A presenta una estructura casi idéntica a la de una partícula de LDL. La característica que distingue es la presencia de una molécula apoliproteica más, la apo A que está unida covalentemente a l a apo B-100 por un solo sitio.
METABOLISMO DE ACIDOS GRASOS, CUERPOS CETONICOS Y TRIACILGLICEROLES
los ácidos grasos existen libres en el organismo (es decir sin esterificar) y se encuentran en forma de esteres acilicos grasos en moléculas más complejas, como los triacilgliceroles. Todos los tejidos tienen niveles bajos de ácidos grasos libres (AGL), aunque a veces pueden encontrarse cantidades sustanciales en el plasma, especialmente en el ayuno. Los AGL plasmáticos (transportados en albumina sérica) están de camino entre su punto de origen (TAG de tejido adiposo o lipoproteínas circulantes) y su lugar de consumo (la mayoría de los tejidos). Los AGL pueden oxidarse en muchos tejidos, especialmente en el hígado y el musculo, para producir energia y en el hígado, para proporcionar el sustrato para la síntesis de los cuerpos cetónicos. Los ácidos grasos también son componentes estructurales de los lípidos de membrana, como los fosfolípidos y los glucolipidos. Los ácidos grasos esterificados, bajo la forma de triglicéridos almacenados en el tejido adiposo blanco, constituyen la principal reserva de energia del organismo. Las alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos están asociados a obesidad y diabetes.
Estructura de los ácidos grasos
Un ácido graso consta de una cadena hidrocarbonada hidrófoba con un grupo carboxilo terminal. A Ph fisiológico, el grupo carboxilo terminal (-COOH) se ioniza convirtiéndose en –COO-. En los ácidos grasos de cadena larga predomina la porción hidrófoba. Estas moléculas son muy insolubles en agua y deben ser transportadas por la circulación asociadas a proteínas. Más del 90% de los ácidos grasos que se encuentran en el plasma están contenidos en partículas lipoproteínas circulantes en forma de esteres de ácido graso (principalmente triglicéridos, esteres de colesterol y fosfolípidos). Los ácidos grasos no esterificados (libres) se transportan por la circulación asociados a albumina, la proteína sérica más abundante.
Regulación a largo plazo de la acetil-coenzima A carboxilasa
La ingestión prolongada de una dieta que contenga excesivas calorías (especialmente las dietas ricas en calorías y en hidratos de carbono) estimulan
la síntesis de ácidos de cadena corta, aumentado de este modo también en la síntesis de ácidos grasos. A la inversa, una dieta pobre en calorías o rica en grasa disminuye la síntesis de ácidos grasos por reducción de la síntesis de ácidos de cadena corta. La síntesis de carboxilasa es regulada por aumento de la insulina por medio de una proteína que se une a un elemento regulador. La ácido graso sintasa es regulada de modo similar por la alimentación y por PUERE-1. La metformina, que se emplea en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, reduce el triglicérido sérico por activación de AMPK, lo que inhibe la actividad de Ácidos cadena corta (por fosforilacion) e inhibe la expresión de ACC y acido grasa sintasa. La METFORMINA también reduce la glucemia incrementando la captación. Principales fuentes del equivalente reductor necesario para la síntesis de ácidos grasos
La vía de las pentosas fosfato es el suministrador principal de NADPH, el equivalente reductor necesario para la síntesis de ácidos grasos. Por cada molécula de glucosa que entra en esta vía se obtienen dos NADPH. La conversión citosolica de malato en piruvato, en la que el malato es oxidado y descarboxilado por la enzima málica citosolica (malato deshidrogenasa dependiente de NADP) también genera NADPH citosolico. Alargamiento ulterior de las cadenas de ácido graso
Aunque el palmitato, un ácido graso de cadena larga completamente saturado de 16 carbonos, es el principal producto final de la actividad ácido graso sintasa, se puede alargar aún más mediante la adición de unidades de 2 carbonos al extremo carboxilo del retículo endoplasmatico liso. El alargamiento requiere un sistema de enzimas separadas más que una enzima multifuncional. La malonil- CoA es el donante de 2 carbonos y el NADPH aporta los electrones. El cerebro posee una capacidad de alargamiento adicional que le permite producir los ácidos grasos de cadena muy larga (más de 22 carbonos) necesarios para la síntesis de los lípidos cerebrales.
Desaturación de las cadenas de ácido graso
Las enzimas desaturadas también presentes en el REL son las responsables de desaturar los AGCL. Las reacciones de Desaturación requieren O2, NADH, citocromo B5 y su reductasa unida a FAD. El ácido graso y el NADH se oxidan a medida que el O2se reduce a H 2O. El primer doble enlace suele insertarse entre los carbonos 9 y 10 y producen principalmente ácido oleico, así como pequeñas cantidades de ácido palmitoleico. Se pueden generar una variedad de ácidos grasos poliinsaturados combinado desaturaciones adicionales con alargamiento.
Los seres humanos poseen desaturasas para los carbonos 9, 6,5 y 4, pero carecen de la capacidad de introducir enlaces dobles entre el carbono 10 y el extremo w de la cadena. A ello se debe que los ácidos poliinsarturados linoleico y linolénico sean nutrientes esenciales. Almacenamiento de los ácidos grasos como componentes de los triacilgliceroles
Los monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles constan de 1,2 o 3 moléculas de ácido graso esterificadas en una molécula de glicerol. Los ácidos grasos se esterifican a través de su grupo carboxilo, lo que provoca la pérdida de la carga negativa y la formación de una grasa neutra.
Estructura
Los tres ácidos grasos esterificados en una molécula de glicerol para formar TAG normalmente no son del mismo tipo. El ácido graso en el carbono 1 normalmente está saturado, el del carbono 2 suele estar insaturado y el del carbono 3 puede ser cualquiera de las dos cosas.
Almacenamiento
Los TAG almacenados en los adipocitos pardos constituyen una fuente de calor a través de la termogénesis.
Síntesis de glicerol 3- fosfato
El glicerol 3-fosfato es el aceptor inicial de ácidos grasos durante la síntesis de los triglicéridos. Existen 2 vías para su producción, tanto en el hígado (el lugar principal de la síntesis de los TAG) como en el tejido adiposo puede producirse glicerol-3 fosfato a partir de glucosa, usando en primer lugar las reacciones de la via glucolitica para producir dihidroxiacetona fosfato. La dihidroxiacetona fosfato se reduce a glicerol 3- fosfato por acción de la glicerol 3- fosfato deshidrogenasa. Una segunda vía, presente en el hígado pero no en el tejido adiposo, utiliza la glicerol cinasa para convertir el glicerol libre en glicerol fosfato. Cuando los niveles de glucosa en plasma y por tanto, de insulina en plasma, son bajos, los adipocitos poseen una capacidad limitada para sintetizar glicerol fosfato y no pueden producir triglicéridos de Novo.
Diferentes destinos de los triacilgliceroles en el hígado y en el tejido adiposo
Sirven de depósito de grasa y están listos para ser movilizados cuando el organismo los necesite como combustible. En el hígado san se almacenan pocos TAG. La mayoría se exporta, empaquetados con otros lípidos y apoliproteinas, para formar partículas lipoproteicas denominadas lipoproteínas de muy baja densidad.
La VLDL tienen la función de distribuir los lípidos de origen endógeno a los tejidos periféricos.
Movilización de las grasas almacenadas y oxidación de los ácidos grasos
Los ácidos grasos almacenados en el TAB en forma de TAG neutros constituyen la mayor reserva de combustible almacenada del organismo. Los triglicéridos proporcionan almacenes concentrados de energia metabólica puesto que son reducidos y prácticamente anhidros. El rendimiento de la oxidación completa de los ácidos grasos a CO2 y H2O asciende a 9 kcal/g de grasa.
Liberación de ácidos grasos de la grasa
La movilización de las grasas almacenadas requieren la liberación hidrolítica de ácidos grasos y glicerol de su forma TAG. Este proceso de lipolisis es llevado a cabo por las lipasas. Lo inicia la triacilglicerol lipasa de tejido adiposo, que genera un diacilglicerol que constituye el sustrato preferido de la lipasa sensible a hormonas. El producto monoacilglicerol de las lipasas sensibles a hormonases atacado por la monoacilglicerol lipasa.
Regulación de la lipasa sensible a hormonas
La LSH es activa cuando es fosforilada por la PKA, una 3’5 proteínas cinasa dependiente del AMPc. El AMPc se produce en el adipocito cuando las catecolaminas se unen a los receptores b-adrenérgicos de la membrana celular y activan la adenilato ciclasa. El glicerol es transportado por la sangre hasta el hígado, donde puede fosforilarse. El glicerol 3- fosfato resultante puede usarse para formar TAG en el hígado o puede convertirse en DHAP invirtiendo la reacción de la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa. El DHAP puede participar en la glucolisis o en la gluconeogénesis.
Destino de los ácidos grasos
Los ácidos grasos libres (no esterificados) atraviesan la membrana celular del adipocito y se unen a la albumina plasmática. Son transportados a los tejidos, entran en las células, se activan convirtiéndose en sus derivados CoA y se oxidan para la obtención de energia en la mitocondria. Independientemente de sus niveles en sangre, los AGL en el plasma no pueden ser aprovechados como combustibles por los eritrocitos, que no poseen mitocondrias.
B- Oxidación de los ácidos grasos
La vía principal para el catabolismo de los ácidos grasos es una vía mitocondrial denominada b-oxidación, en la que se retiran sucesivamente fragmentos de 2 carbonos del extremo carboxilo de acil-CoA y se generan acetil-CoA, NADH y dinucleotido de flavina y adenina (FADH2).
Transporte de los ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias
Cuando un AGCL entra en una célula, se convierte en su derivado CoA en el citosol mediante la acción de la acil-CoA sintetasa de ácidos grasos de la cadena larga (tiocinasa), una enzima de la membrana mitocondrial. Puesto que la B-oxidación se desarrolla en la matriz mitocondrial, el ácido graso debe ser transportado a través de la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a la CoA. Por lo tanto, un portador especializado transporta el grupo acilo de cadena larga del citosol a la matriz mitocondrial. Este portador es la carnitina, y este proceso de transporte limitante de la velocidad se denomina lanzadera de la carnitina.
Inhibidor de la lanzadera de la carnitina
La malonil CoA inhibe la CPT-I impide con ello la entrada de grupos acilo de cadena larga a la matriz mitocondrial. Por lo tanto, cuando se sintetizan ácidos grasos en el citosol (lo que viene indicado por presencia de malonil-CoA), el palmitato recién producido no puede transferirse a la mitocondria ni ser degradado. La oxidación de ácidos grasos también ser regula mediante el cociente acetilcoA/ CoA.
Fuentes de carnitina
La carnitina puede obtenerse en la dieta; se encuentra principalmente en productos cárnicos. También puede sintetizarse a partir de los aminoácidos lisina y metionina mediante una vía enzimática presente en el hígado y en el riñón, pero no en musculo esquelético ni cardiaco. Por lo tanto, estos tejidos dependen totalmente de la captación de carnitina proporcionada por la síntesis endógena o por la dieta y distribución por la sangre. El musculo esquelético contiene aprox. El 97%de toda la carnitina presente en el organismo.
Deficiencias de carnitina
El resultado de este tipo de deficiencias es la reducción de la capacidad de los tejidos para utilizar los AGCL como combustible. La deficiencia primaria de carnitina está causada por alteraciones en un transportador de membrana que impide la absorción de carnitina por parte del musculo esquelético y cardiaco y el riñón. El tratamiento incluye los componentes de carnitina.
La deficiencia secundaria de carnitina tiene lugar principalmente como resultado de alteraciones en la oxidación de ácidos grasos causante de la acumulación de acilcarnitinas que son excretadas en la orina lo cual disminuye la disponibilidad de carnitina. La deficiencia secundaria adquirida de carnitina puede observarse, por ejemplo, en pacientes con hepatopatía (disminución de la síntesis de carnitina) o aquellos que toman el fármaco antiepiléptico ácido valproico (disminución de la reabsorción renal). Las alteraciones en la oxidación mitocondrial también pueden deberse a deficiencias en la CPT-I y CPT-II. La deficiencia por CPT-I afecta al hígado, donde una incapacidad para utilizar los AGCL como combustible altera aquella capacidad de los tejidos para sintetizar glucosa durante el ayuno. Esto puede llevar a hipoglucemia grave, coma y muerte. La deficiencia de CPT-II puede afectar al hígado y al musculo cardiaco y esquelético. Aparece como debilidad muscular con mioglobinemia tras el ejercicio prolongado. El tratamiento incluye evitar el ayuno y adoptar una dieta rica en hidratos de carbono y baja en grasas, pero complementada con TAG de cadena media.
Cuerpos Cetónicos
Las mitocondrias hepáticas poseen la capacidad de convertir la acetil-CoA procedente de la oxidación de los ácidos grasos en cuerpos cetónicos. Los compuestos clasificados como cuerpos cetónicos son el acetoacetato, el 3hidroxibutarato y la acetona. El acetoacetato y el 3-hidroxibutarato son transportados por la sangre hacia los tejidos periféricos. Ellos pueden convertirse en acetil-CoA, que puede oxidarse en el ciclo de los ATC. Los cuerpos cetónicos constituyen importantes fuentes de energia para los tejidos periféricos ya que: Son solubles en disoluciones acuosas y por lo tanto, no necesitan ser incorporados en lipoproteínas ni transportados por la albumina, como ocurre en los demás lípidos. Se producen en el hígado durante los periodos en los que la cantidad de acetilCoA presentes supera su capacidad oxidativa. Los tejidos extra hepáticos, como el musculo esquelético y cardiaco, la mucosa intestinal y la corteza suprarrenal, los utilizan en función de concentración en la sangre. Incluso el cerebro puede usar cuerpos cetónicos para contribuir a satisfacer sus necesidades energéticas si los niveles en sangre suben lo suficiente. Los cuerpos cetónicos ahorran glucosa, es importante en periodos de ayuno.
Los trastornos de oxidación de ácidos grasos se presentan como el cuadro general de hipocetosis e hipoglucemia. Síntesis de cuerpos cetónicos en el hígado: cetogénesis
Durante el ayuno, el hígado recibe una avalancha de ácidos grasos movilizados por el tejido adiposo. Los elevados niveles de acetil-CoA hepática resultante, producido principalmente por la oxidación de ácidos grasos, inhiben la piruvato deshidrogenasa y activan la piruvato carboxilasa. Uso de los cuerpos cetónicos en los tejidos periféricos: cetólisis
Aunque el hígado sintetiza constantemente niveles bajos de cuerpos cetónicos, su producción se vuelve mucho más significativa durante el ayuno, cuando se necesitan cuerpos cetónicos para suministrar energia a los tejidos periféricos. El 3-hidroxibutirato es oxidado a acetoacetato por la 3- hidroxibutirato deshidrogenasa, produciendo NADH. El acetato recibe después una molécula de CoA procedente de la succinil-CoA por acción de la succinil-CoA: acetoacetato-CoA transferasa. Los tejidos extra hepáticos, entre ellos el cerebro, pero no las células que carecen de mitocondrias, oxidan así con eficacia el acetoacetato y el 3hidroxibutarato. Por el contrario, el hígado, aunque produce activamente cuerpos cetónicos, carece de tioforasa y por tanto, es incapaz de utilizar los cuerpos cetónicos como combustible.
Producción excesiva de cuerpos cetónicos en la diabetes mellitus
Cuando la velocidad de formación de cuerpos cetónicos es mayor que la de su utilización, sus niveles comienzan a subir en la sangre (cetonemia) y finalmente también en la orina (cetonuria). Esto se observa más en casos de diabetes tipo 1 no controlada. En las personas con diabetes con una cetosis intensa, la excreción urinaria de cuerpos cetónicos puede ascender a nada menos que 5000 mg/24 h y la concentración en sangre puede alcanzar los 90 mg/dl. Un síntoma frecuente de cetoacidosis diabética es un aliento de olor afrutado que proviene de la mayor producción de acetona. El aumento de la concentración de cuerpos cetónicos en la sangre provoca acidemia. En la cetoacidosis diabética, la pérdida urinaria de glucosa y cuerpos cetónicos causa deshidratación. El mayor número de H+ que circula en menor volumen de plasma puede causar una acidosis grave (cetoacidosis). También puede observarse cetoacidosis en los casos de ayuno prolongado y consumo excesivo de etanol.
