REFERAT OSTEOGENESIS OSTEOGENES IS IMPERFEKT IM PERFEKTA A
PENDAHULUAN
Deformitas atau malformasi bawaan merupakan kelainan atau defek yang dapat terjadi ketika janin berada dalam kandungan, dan terlihat pada waktu lahir, maupun terjadi dalam perkembangan anak dikemudian hari akib ak ibat at adan adanya ya kelai elaina nan n biok biokim imia iawi wi atau atauhi hist stol olog ogik ik.. Insi Inside dens nsny nya a suli sulitt ditentuk ditentukan an kar karena ena kadang kadang kelainan kelainan yang ada sangat sangat minimal minimal sehingga sehingga tidak terdeteksi pada waktu lahir. 1 Osteogenesis imperfecta (OI) atau brittle bone disease adalah suatu kelai elaina nan n jari jaring ngan an ikat ikat dan dan tula tulang ng yang yang bers bersif ifat at her heredit editer er deng dengan an mani manife fest stas asii
kelai elaina nan n
klin klinis is
beru berupa pa
kerap erapuh uhan an
tula tulang ng,,
kelem elemah ahan an
persendian, kerapuhan pembuluh darah, sklera biru, serta gangguan kulit. elainan bentuk yang paling ringan biasanya ditandai dengan osteoporosis prema prematur tur,, pender penderita ita bisa bisa tidak tidak mengal mengalami ami patah patah tulang tulang sampai sampai masa masa dewasa dewasa,, sedang sedang untuk untuk kelaina elainan n OI yang yang berat berat adalah adalah ditand ditandai ai dengan dengan fraktur multipel dengan trauma ringan atau tanpa riwayat trauma sejak dalam kandungan. !," ETIOLOGI
#ampir #ampir $%& bentuk bentuk klinis klinis OI diseba disebabk bkan an oleh oleh ke kelai lainan nan strukt struktura urall atau produksi dari prokolagen tipe I ('O11 dan 'O1!), komponen protein protein utama matriks matriks ekstraselu ekstraselular lar tulang dan kulit. kulit. *ekitar *ekitar 1%& kasus klin klinis is yang yang tak tak jela jelas, s, tida tidak k dida didapa patt kelai elaina nan n biok biokim imia ia dan dan mole molek kul proko prokolagen. lagen. +idak +idak diketahu diketahuii dengan dengan jelas apakah apakah kasus kasus ini dikare dikarenak nakan an deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik yang heterogen. heterogen. ,-
EPIDEMIOLOGI
#anya "& kelainan bawaan musculoskeletal yang dapat diamati pada bayi baru lahir, dan pada usia satu tahun dapat mencapai &. Osteogenesis Imperfecta diturunkan secara autosomal dominan. ejadian OI diperkirakan 1
dari !%.%%%/%.%%%
kelahiran hidup. +idak ada
perbedaan menurut ras dan jenis kelamin. 0sia penderita saat gejala muncul berariasi, terutama gejala mudah patahnya tulang. !, PATOGENESIS
2rokolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun matriks tulang dan jaringan 3brous lainnya, seperti kapsul organ, fasia, kornea, sklera, tendon, selaput otak dan dermis. *ekitar "%& berat badan manusia terdiri dari prokolagen tipe I. *ecara struktural, molekul prokolagen tipe I berbentuk triple helix , terdiri dari ! rantai pro41(I) (disebut 'O11, dikode pada kromosom 15) dan 1 rantai pro4!(I) (disebut 'O1!, dikode pada kromosom 5). 6asing/masing rantai triple helix itu dibentuk oleh rangkaian "77 asam amino 8ly/9/: yang berulang.
2rolin sering berada di posisi 9, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi :. 8lisin (8ly) merupakan asam amino terkecil yang mempunyai struktur cukup padat dan berperan penting sebagai poros dari helix sehingga bila terjadi mutasi akan sangat mengganggu struktur dan
produksi helix . 2rokolagen yang abnormal akan membentuk cetakan yang tak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tak normal dan tersusun tak beraturan. ;eberapa protein bukan kolagen dari matriks tulang juga berkurang. #al ini menyebabkan adanya penurunan pembentukan tulang, osteopenia,
dan
terjadi
kerapuhan
sehingga
meningkatkan
angka
kepatahan (fraktur). ebih dari !%% mutasi yang berbeda mempengaruhi sintesis atau struktur prokolagen tipe I ditemukan pada penderita OI.
).
,,5
!
MANIFESTASI KLINIS
OI adalah gangguan yang sangat berariasi. *eseorang yang menderita OI mungkin hanya menunjukkan beberapa karakteristik umum. ;eberapa karakteristik merupakan age-dependent , yang tidak terlihat pada saat bayi atau anak/anak. arakteristik lain hanya ditemukan pada tipe OI tertentu. *elain itu, bayi atau anak/anak dengan bentuk ringan dari OI mungkin tidak memiliki kelainan tulang.7 *elain patah tulang, gambaran klinis OI dapat juga termasuk seperti berikut? 7 •
*klera dapat tampak lebih gelap dari normal, dengan warna biru atau
•
abu/abu. Dentogenesis
•
transparan, perubahan warna, rapuh, dan dengan mudah fraktur. 6alformasi tulang, termasuk tulang rusuk yang abnormal, pectus carinatum
imperfekta,
atau
pectus
yang
ditandai
e@caatum,
dengan
gigi
tulang/tulang
yang
panjang
melengkung, kompresi ertebral, spinal curves, skoliosis, kifosis •
ringan, dan bentuk tengkorang yang abnormal. Osteopenia yang dapat terlihat pada @/ray atau dengan pemeriksaan
•
kepadatan tulang. ingkar kepala lebih besar dari rata/rata, atau kepala relatif tampak
• • • • • •
lebih besar dibandingkan dengan tubuh yang kecil. Aontanel menutup lebih cepat dari biasanya. +ulang wormian terdapat pada tengkorak. ;entuk wajah tirangular, karakteristik pada bentuk yang lebih berat. #ilangnya pendengaran, dapat mulai terjadi pada usia dewasa muda. Disproporsi tubuh ;erat badan bayi lebih rendah dari usianya. nak yang lebih besar
•
seringkali overweight. ulit terasa lembut dan mudah memar. *endi lemah dan tidak stabil, dan kaki datar. *ebagian besar anak dengan OI memiliki massa otot yang menurun
•
dan kelemahan otot yang terkait. *ensitiitas terhadap panas dan dingin, dengan peningkatan jumlah
•
keringat. 2erkembangan motorik kasar mungkin tertunda akibat fraktur dan
•
atau hipotonia. ecerdasan intelektual normal.
• •
"
•
2embentukan extuberant callus, yang biasanya mengikuti fraktur atau prosedur pembedahan, menunjukkan OI jenis >. *ejak 1$5$, OI telah diklasi3kasikan berdasarkan tipe, sesuai dengan
skema yang dikembangkan oleh Daid *illence 6.D. *istem ini didasarkan pada cara pewarisan, gambaran klinis, dan gambaran radiologi. Deskripsi tipe OI memberikan beberapa informasi kepada klinisi dan keluarga mengenai prognosis sesorang, tetapi tidak dapat memprediksi hasil fungsional. 2enting untuk dicatat bahwa keparahan OI sangat berariasi, sehingga keparahan gangguan dapat berariasi sangat signi3kan diantara tiap orang yang memiliki tipe yang sama. *kema klasi3kasi OI terus menerus berkembang sebagaimana informasi baru tentang OI ditemukan. 7
8ambar 1? *kema lasi3kasi OI nenurut *illence Tipe I
;entuk OI paling ringan dan paling sering ditemukan, bahkan sering ditemukan dalam suatu pedigree keluarga yang besar. 6enyumbang sekitar -%& dari total populasi OI. Diturunkan secara autosomal dominan
dan disebabkan oleh menurunnya produksi= sintesis prokolagen tipe I (functional null alleles). ebanyakan penderita tipe I mempunyai sklera berwarna biru, fraktur berulang pada masa anak/anak tapi tidak sering, dan ketulian ("%/%& pada usia !%/"% tahun). Araktur terjadi karena trauma ringan B sedang dan menurun setelah pubertas. +erdapat dua subtipe yaitu subtipe bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe ; bila disertai dentinogenesis imperfecta. elainan lainnya yang bisa ditemukan antara lain mudah memar, kelemahan sendi dan otot, kifoskoliosis, dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga lainnya.",,7 Tipe II
2enderita sering lahir mati atau meninggal pada tahun pertama kehidupan dengan berat lahir dan panjang badan kecil untuk masa kehamilan. ematian terutama disebabkan karena distres pernafasan, juga karena malformasi atau perdarahan sistem saraf pusat.+erjadi karena mutasi baru yang diturunkan secara autosomal dominan (jarang resesif) akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen tipe I dengan asam amino lain. +ulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat rapuh.+erdapat fraktur multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat sebagai crumpled appearance pada radiogra3. *elain itu juga dapat terjadi pada tulang tengkorak dan atau ertebra. +ulang tengkorak tampak lebih besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela anterior dan posterior. Araktur multipel tulang iga membentuk gambaran manik/manik (beaded appearance), thoraks yang sempit ikut berperan dalam terjadinya distres pernafasan. 2enderita mungkin mempunyai hidung yang kecil dan= mikrognatia. *klera berwarna biru gelap/keabuan. ",,7
-
8ambar !? 6ata pada
2enderita OI
Tipe III
6erupakan
tipe
dengan
manifestasi
klinis paling berat namun tidak mematikan yang menghasilkan gangguan 3sik signi3kan, berupa sendi yang sangat lentur, kelemahan otot, nyeri tulang kronis berulang, dan deformitas tengkorak. +erjadi karena point mutation atau frame shift mutation pada prokolagen tipe I yang
diturunkan secara autosomal dominan atau resesif. ;erat badan dan panjang lahir sering rendah. Araktur sering terjadi dalam uterus. *etelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh dengan deformitas. ebanyakan penderita mengalami perawakan pendek ;entuk wajah relatif triangular dan makrosefali. *klera berariasi dari putih hingga biru. *ering dijumpai dentinogenesis imperfecta (7%& pada anak usia C 1% tahun). ,-,7
8ambar "? ;ayi dengan Osteogenesis Imperfecta
Tipe IV
+erjadi karena point mutation atau delesi kecil pada prokolagen tipe I yaitu pada rantai 'O1!, kadang pada 'O11. 6erupakan tipe OI yang paling heterogen karena memasukkan temuan/temuan pada penderita yang tidak tergolong dalam " tipe sebelumnya. Araktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang panjang bawah bengkok yang tampak sejak lahir. *ering terjadi fraktur berulang, kebanyakan penderita mempunyai tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami fraktur. Arekuensi fraktur berkurang setelah masa pubertas. ",,7
8ambar ? ;ayi dengan Osteogenesis Imperfecta *tudi mikroskopis dari tulang OI yang dipimpin oleh Arancis 8lorieu@ 6.D.,
2hD.
di
Shriners
Hospital
for
Children
di
6ontreal,
telah
mengidenti3kasi subset orang/orang yang secara klinis menderita OI tipe I> tetapi memiliki pola khusus pada tulang mereka. +injauan dari riwayat klinis orang/orang ini ditemukan sifat/sifat umum lainnya. *ebagai hasil dari penelitian ini, dua tipe (tipe > dan >I) ditambahkan ke dalam klasi3kasi *illence. 6engeani tipe/tipe ini, perlu diperhatikan hal/hal berikut? 7 • • •
6ereka tidak melibatkan de3cit tipe 1 kolagen 6asalah pengobatan mirip dengan OI tipe I> Diagnosis memerlukan pemeriksaan radiogra3k
dan tulang yang
spesi3k Tipe V
5
+ingkat keparahan OI tipe > adalah sedang. #al ini mirip dengan OI tipe I> dalam hal frekuensi patah tulang dan tingkat deformitas tulang. :ang paling mecolok dari tipe ini adalah hipertro3 calluses besar pada tulang terbesar pada daerah prosedur bedah. #ipertro3 calluses juga dapat muncul spontan. alsi3kasi membrane interoseus antara radius dan ulna membatasi rotasi lengan dan dislokasi caput radialis. anita dengan OI tipe > yang sedang menunggu kehamilan harus melakukan skrining hipertro3 callus pada tulang iliaka. OI +ipe > secaran dominan diwariskan dan mewakili - persen dari kasus OI sedang hingga berat. 7 Tipe VI
OI tipe >I sangat jarang. +ingkat keparahan tipe >I sedang, tampilan dan gejala mirip dengan OI tipe I>. +ipe ini dibedakan oleh cacat karakterisitk mineralisasi yang terlihat pada biopsy tulang. 2ewarisannya mungkin resesif, tetapi belum diidenti3kasi. 7 DIAGNOSIS
Diagnosis OI ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit yang sama pada keluarga dan atau manifestasi klinis yang berbeda/beda tiap penderita, dari tipe ringan sampai berat, ditambah dengan beberapa pemeriksaan penunjang. 6anifestasi klinis yang bisa ditemukan antara lain sering fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru, masalah gigi (dentinogenesis imperfecta), dan gangguan pendengaran yang makin progresif setelah masa pubertas. $ Laboratorium bioimia dan moleular
nalisa sintesa kolagen didapat melalui kultur 3broblas dari biopsi kulit terutama untuk mendeteksi osteogenesis imperfecta tipe I,III dan I>. nalisa mutasi DE prenatal dilakukan pada kehamilan dengan resiko OI, melalui kultur illus korion.
2emeriksaan kombinasi antara analisa DE
dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir $%& dari semua tipe mutasi gen pengkode prokolagen tipe I. !encitraan "adiogra# pada tulang seletal setelah lahir $bone surve%&
7
;entuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis, tidak tampak deformitas tulang panjang. ;isa menunjukkan gambaran ormian ('ormian bones) pada cranium. ;entuk sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik/manik ( beaded appearance) pada tulang iga, tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang panjang. ;entuk sedang dan berat (tipe III dan I>) tampak meta3sis kistik atau gambaran popcorn pada kartilago, tulang dapat normal atau melebar pada awalnya kemudian menipis, dapat ditemukan fraktur yang menyebabkan deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur ertebra. Densitas mineral tulang (bone densitometr% ) diukur dengan Dual/Fnergy 9/Gay bsorptiometry (DF9) yang menghasilkan nilai rendah pada penderita. 0ltrasonogra3 prenatal pada minggu 1-/17 kehamilan untuk mendeteksi kelainan panjang tulang anggota badan. :ang tampak dapat berupa gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan gambaran isi intrakranial yang sangat jelas karena berkurangnya mineralisasi tulang kalaria atau kompresi kalaria. *elain itu dapat juga ditemukan tulang panjang yang bengkok, panjang tulang berkurang (terutama tulang femur), dan fraktur iga multipel. 2ada foto rongen terlihat penipisan korteks tulang, dia3sis tulang mengecil tetapi ujung/ujung epi3sis melebar. 0*8 prenatal ini terutama untuk mendeteksi OI tipe II. 1%
8ambar -? 8ambaran Gadiologi +ulang pada ;ayi dengan OI (iopsi tulang
$
2ada prinsipnya tidak ada pengobatan khusus pada osteogenesis imperfecta. 2engobatan hanya bertujuan untuk ? ! 1. 6erawat bayi secara seksama sehingga komplikasi fraktur yang lebih lanjut dapat dicegah !. 6encegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan bidai yang baik ". 6obilisasi untuk mencegah osteoporosis . oreksi deformitas jika perlu dilakukan osteotomi dan 3ksasi interna 2enderita
dengan
OI
memerlukan
penanganan
tim
medis
multidisiplin ilmu. 2ada beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak lahir. Eamun karena penyakit ini didasari oleh kelainan genetik maka tidak didapatkan pengobatan yang efektif. +ujuan utama pengobatan OI adalah mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas tulang panjang dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional. ;eberapa penelitian menunjukkan bahwa bisfosfonat intraena (pamidronat) memberikan perbaikan bagi anak dengan OI. ;isfosfonat adalah analog sintetis dari pirofosfat, penghambat alami resorpsi tulang osteoklastik sehingga meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang. 6ekanisme kerjanya adalah dengan menekan aktiitas dan juga memperpendek usia hidup osteoklas. *alah satu penelitian oleh 8lorieu@ dkk. pada "% anak OI tipe III dan I>, berusia "/1 tahun yang diterapi dengan pamidronat dosis 1,-/" mg=kg berat badan=hari selama " hari berturut/turut, diulang tiap / bulan selama 1,- tahun. 2enelitian ini melaporkan pemakaian pamidronat menyebabkan densitas mineral tulang dan penebalan korteks metakarpal meningkat,
penurunan
insiden
fraktur
yang
dikon3rmasi
dengan
pemeriksaan radiologis, mengurangi rasa nyeri dan meningkatkan kualitas hidup. 2enggunaan bisfosfonat oral (alendronat) pada anak OI masih terus 1%
diteliti. aporan kasus di +urki setelah pemakaian alendronat - mg tiap hari selama " bulan pada anak laki/laki berusia 7 tahun menunjukkan peningkatan densitas mineral tulang dan menurunkan insiden fraktur secara signi3kan. 2enelitian yang membandingkan pemakaian bisfosfonat intraena dan oral oleh Dimeglio dkk. menunjukkan bahwa keduanya sama/sama meningkatkan densitas mineral tulang, menurunkan petanda biokimia
dari
pertumbuhan
(turnover )
tulang,
dan
mempercepat
pertumbuhan linear. 6ereka juga menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intraena dan oral pada anak OI sama efektifnya terutama pada tipe OI ringan. *elain itu pemakaian secara oral lebih diterima oleh anak/anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian intraena.
11/1"
2enderita OI yang rentan terhadap trauma dan memerlukan imobilisasi jangka lama akibat frakturnya sering menyebabkan de3siensi itamin D dan kalsium pada anak. arena itu diperlukan suplementasi itamin D %%/7%% I0 dan kalsium -%%/1%%% mg sebagai pro3laktik walau tidak memperbaiki penyakit OI sendiri. +erapi potensial lain yang sampai saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. da dua alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan dengan sel normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua memasukkan riboHym ke dalam sel untuk memecah gen mutan. +atalaksana ortopedi ditujukan untuk perawatan fraktur dan koreksi deformitas. Araktur harus dipasang splint atau cast . 2ada OI fraktur akan sembuh dengan baik, sedangkan cast diperlukan untuk meminimalkan osteoporosis akibat imobilisasi jangka lama. oreksi pada deformitas tulang
panjang
memerlukan
prosedur
osteotomi
dan
pemasangan
intramedullar% rod.1"
Gehabilitasi medic dan 3sik dimulai pada usia awal penderita sehingga penderita dapat mencapai tingkat fungsional yang lebih tinggi, antara lain berupa penguatan otot isotonik, stabilisasi sendi, dan latihan aerobik. PROGNOSIS
11
Osteogenesis imperfecta merupakan kondisi kronis yang membatasi tingkat fungsional dan lama hidup penderita. 2rognosis penderita OI berariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya. 2enyebab kematian tersering adalah gagal nafas. ;ayi dengan OI tipe II biasanya meninggal dalam usia bulanan / 1 tahun kehidupan. *angat jarang seorang
anak
dengan gambaran radiogra3 tipe
II
dan de3siensi
pertumbuhan berat dapat hidup sampai usia remaja. 2enderita OI tipe III biasanya meninggal karena penyebab pulmonal pada masa anak/anak dini, remaja atau usia % tahunan sedangkan penderita tipe I dan I> dapat hidup dengan usia yang lebih panjang= lama hidup penuh. 2enderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda. Dengan rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat memiliki ketrampilan transfer dan melakukan ambulasi sehari/hari di rumah. 2enderita OI tipe I> biasanya dapat memiliki ketrampilan ambulasi di masyarakat juga tak tergantung dengan sekitarnya. DAFTAR PUSTAKA
1. *jamsuhidajat G, arnadihardja , 2rasetyono +, Gudiman G. ;uku ajar ilmu bedah *jamsuhidajat B de
imperfecta.
iable
from
www.orpha.net=data=patho=8;=uk/OI.pdf -. Goot , Diamond
2hiladelphia? *aunders, !%%!, -5/7-. . Eussbaum G, 6cInnes GG, illard #A. +he molecular and biochemical basis of genetic disease. Dalam? +hompson and thompson genetic in medicine, edisi ke/. 2hiladelphia? *aunders, !%%, !!$/". 5. 0nal F, baci , ;ober F, ;uyukgebis . Oral alendronat in osteogenesis imperfecta. Indian !ed !%%-!?11-7/%1.
1!
7. 8uide to Osteogenesis Imperfecta for 2ediatricians and Aamily 2ractice 2hysicians. ailable from http?==www.oif.org=site=Doc*erer=pediatriciansJguide.pdfKdocIDL5$1 . $. 8lorieu@ A#, ;ishop E<, 2lotkin #, 'habot 8, anoue 8, +raers G. 'yclic administration of pamidronate in children with seere osteogenesis imperfecta. + ,ngl ed 1$$7""$?$5/-!1-. 1%.*mith G. *eere osteogenesis imperfecta? new therapeutic optionsK ( !%%1"!!?"/. /0. 11.Dimeglio , Aord , 6c'lintock ', 2eacock 6. comparison of oral and intraenous biphosphonates therapy for children with osteogenesis imperfecta. !ediatr ,ndocrinol etab !%%-17(1)?"/-"15. 1!.Dimeglio , 2eacock 6. +wo/year clinical trial of oral alendronate ersus intraenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. (one iner "es !%%!1(1)?1"!/% 1".2lotkin #, 2attekar 6. Osteogenesis
imperfecta.
Didapat
dari?
www.emedicine.com
1"
